Trapianto ortotopico di fegato: indicazioni e risultati - D

ORTHOTOPIC LIVER
TRANSPL4,VTATION:
INDICATIONS AND RESULTS
Abstract:
The first clinical affemRt at orthotopic liver
transplantation was performed 32 years afJo.
Although the initial results were poor, /tver
transplantation has now become the treatmentofchoice for most (non-neop.lastic) endstage liver diseases, and possibly for a Few
well-selected neoplastic conditions. The longest survivor recently celebrated her quartercentury anniversary of receiving her transplanted liver. Almost 5,000 liver transplants,
representing one-fifth of the overall world
experience, have been performed at the Pittsburgh Transplantation Institute_ Based on
this uni9,ue single experience, unlikely to ever
be duplICated, the authors describe the indications and results of liver transplantation. In
the first p,arl of this article all possible indications for liver replacement are analyzed, with
an extensive review of the results obtained
with liver transplantation. The second part is
dedicated to the results of ] 50 1 liver transplants performed at the Pittsburgh Transplantation Institute during 4 years, with specific affention to the patient and graft survival
according to the primary diagnosis and the
severity of the disease.
Keywords:
liver transplantation, indications, risk factors,
outcome.
The potential usefulness of orthotopic liver
transplantation (OLTx) in the treotmen/ofendstage liver diseoses was recognized in the
1950s, and the first clinical attempt was carried out at the University of Colorado in Denvert on March 1, 7963 [7]. It was unsuccessfu: the 3 year old patient, affected by extrahepatic biliary atresia, exsanguinated on
the operating table. Among the next 8 patients, transplanted in Denver (6 patients) [2J,
Trapianto
ortotopico
di fegato:
indicazioni
e risultati
IgnazioR. Marino, Howard R. Doyle,
Luca A. Aldrighetti"Thomas E.St~~zl
•••
;,.'e-~",
L
a potenziale utilito del trapianto ortotopico di Fegato (Orthotopic Liver Transplantation OLTx-) nel trattamento delle
malattie epatiche con insuFFicienza epatica terminale venne
riconosciuta negli anni '50, ed il primo
tentativo clinico venne eseguito 0110 University of Colorado, a Denver, ill 0 marzo
1963 [1]. Non ebbe successo: il paziente,
un bambino dell' eta di tre anni aFFetto da
atresia biliare extraepatica, mori peremorragia irreFrenabile sui tavolo operatorio.
Tra gli otto pazienti operati successivamente,di cui 6a Denver [2], 1 a Boston [3],
e 1 a Parigi [4], 10 sopravvivenza piG lunga
Fu di 23 glorni [2]. II primo coso di sopravvivenza a lungo termine rappresentato
da un bambino sottoposto a OLTx per
epatocarcinoma il 23 luglio 1967, che
morl 400 giorni dopo per carcinomatosi
e
• ,,- >; .•
[5] .
La fine degli anni '60 e gli inizi degli anni
70 han no registrato un progresso molto
lento nel campo della trapiantologia epatica, con pazienti che andavano incontro a
complicanze frequenti e mutilanli e con
una sopravvivenza complessiva ad 1 anna
pari a solo il 35% [6]. in quegli anni, ~Ii
aspetti -tecnici dell'intervento erano 910
stati descritti con precisione e la tecntca
chirurgica attualmente utilizzata 01 Pittsburgn Transplantation institute, come peraltro nella maggiar parte dei centri internazionali di trapianto epatico, corrisponde essenzialmente a guella sviluppata alia
University of Colorado nel corso degli anni
'60 [1,7]. D' altra parte Ie indicazioni
all'OLTx erano allore mo(to piu ristrette, e
la lista delle malattie trattate con questa
Tabella-1
NATIVE" UVER DISEASE" IN 215 PEDIATRIC AND 1,286 ADULT
RECIPIENTS WHO UNDERWENT ORTHOTOPIC UVER TRANSPLANTS AT
THE" P'msBURGH- TRANSPLANTATION INSTITUTE
BETWEEN JANUARY T, 1990 AND DECEMBER 31, 1993
DISEASE
Parenchymal
Cholestatic
NUMBER OF CASES
Postnecrotic cirrhosis
Alcoholic cirrhosis
::Autoimmune hepatitis
''''<>'.J:ulminant and subfulminant
hepatic failure
Buac:l-C_hiari_syndrome-:~~J:
Cystic fibrosIs
"t"''f",
Congenital hepatic fibrosis"'
Neonatal hepatitis
Primary biliary cirrhosis
Biliary atresia
Sclerosing cholangitis
Secondary biliary cirrhosis
Familial cholestasis
";'if'
487"
293**
, 53***'''''~
42+
15++
10
9
6
116 0
103
99 00
21 000
8e
58ee
2
Benign
Primary malignant
Metastatic
107
13
5geee
Miscellaneous
1,501
6 patients also had HCC
1 patient also had HCC, 1 patient
also had gallbladder cancer, and
" JJl, 1 patient also had metastatic cancer
.. 2patients also had HCC
"I patient also had HCC
2 patients also had HCC
2 patients also had HCC
...
+
++
e
TABELLA 1:
Eliologia tiel/a malattia epatica in 215 parienti
pediatri~i e !286 adulti so!top!,sti a trapianto
ortotoplC" til legato presso il Pittsburgh Transplantation Institute tra il , gennaio 1990 e il
3' dicembre 1993
TABLE 1: Native liver disease in 215 pediatric and
1,286 adult recipients wha underwent oi-thotopic liver
transplants at the Pittsburgh Transplantation Institute
between January " 1990 and December 31, 1993_
(From: Marino IR, Doyle HR, Rokelo J, Fung JJ, Slarzl
TE: Uver Transplantation, Indications and Results, In:
Diseases of the Biliary Tract and the Pancreas, Hess W,
Grenei A, Rohner A, Akovbiantz A(Eds), Piecin Publishing, Padua, 1995 - Used by permission -)
e
proceduro andata considerevolmente incrementandosi negli ultimi 30 anni. Per
esempio, 10 cirrosi post-necrotica di qualsiasi eziologia coshtuisce attualmente I'indicazione piu frequente all'OLTx nella
maggior parte dei cenlri eli trapianto di
fegato, mentre, nella serie originale di
Denver [8], solo un paziente era affetto da
cirrosi post-necrotica, La regione della
scarsa rappresentazione della cirrosi (con
I' eccezione dell' atresia biliare) nelle prime
eSl?erienze diniche consisteva nella difficoHo a definire con precisione 10 prognosi
di un paziente affetto do cirrosi, mentre il
destino dei pazienti con neoplasia epatica
o atresia biliare extraepatica era facile do
predire_ In considerozione della incerta
affidabilita della procedura chirurgica, I'indicazione 01 trapianto veniva posta, nella
maggior partedei casi, quando i candidati
erano gia moribondi, general mente in seguito ael emorragia, pregressa 0 in atto,
do varici esofagee e 10 maggior parte di
essi morivano durante I' altesa di un donatore idoneo. II conseguimento di una routina ria soprawivenza a lunge termine (il
ricevente con 10 massima soprawivenza
state sottoposto a trapianto piu di 25 anni
fa), i numerosi e significativi progressi nel
settore della immunologia [9-20J e Ie ac-
e
Boston (1 patient) [3], and Paris (7 Ea/ient) r41
the longest survival was 23 days 12]. The First
long-term survivor was a child transplanted For
hepatoma on July _23, 7967, who died of
carcinomatosis 400 days later [5].
The late 7960's and early 7970's saw very
slow /?rogress in this field, with patients suFFering tram Frequent and disablmg complications, and an overall one-y'ear patient survival
oFonly35%[6}, By then, ihelechnicalstepsoF
the standara procedure had already been
precisely described, and the surgica{ technique that is currently used at the Pittsburgh
Transplantation Institute, and in most of the
world transplant centers, is essentially the one
developed at the University of Colorado in the
1960's [/ ,71- On the other hand, the indications forOLTxweremuch more limited in those
early days, and the list of the diseases bein9
treated with this Rrocedure has grawn significantly in the past 30years, For example, postnecrotic cirrhosis of any etiology is ioday the
most common indication forOLTx in most liver
transplant centers, while only one patient in
the oriflinal Denver series had post-necrotic
cirrhOSIS [8]. The reason for tlie paucity of
cirrhotic patients {other than biliary atresia} in
the early trials was that, while the Fate of
patients with a liver malignancy or extrahepatic biliary atresia was easy to predict, the
prognosIs of a stable patient with cirrhosis
courd not be predicted as readily. Therefore,
given the uncertainty surrounding the operation, most candidates were first considered
only when they were already moribund, usually
as a consequence of recentor ongoing variceal hemorrhage and most died while awaiting
for a suitable donor_ It was the routine achievement of long-term survival {the longest surviving recipient was transplanted 25 years
ago}, several maior immunological advances
[9- 20], and the progress in donor surgery [2] 23J and organ preservation [24-26}, wliat led
to an expansion of the indications for OLTx.
As a conse~uence, diseases that were not
considered before are now successfully treated with OLTx, and the procedure could be
used for virtually any patient suffering from a
lethal hep'atic disease. In 1982 it was estimated that ihe annual need For OLTx was 15 per
million population [/2J, but this is probably
now hIgher, as tlie advances of the past
decade allow us to treat patients that not long
ago would have been considered not transplantable, In fact, depending on the criteria
used to determine what are appropriate indications, we can estimate that oetween 4,000
and 50,000 OLTx may be needed in the
United States every year, with a similar number in Europe [ 14]. But, while in the past the
app'ropriateness of the decision to p'roceed
with transplantation was ;udged largely on the
basis of technical and medical factors related
to the recipient, nowadpys it is the supply of
organs that increasingly shapes these decisions, If substantial growth is to occur, there
will have to be a re-evaluation of the policies
that surround organ donation [27-301_
INDICA nONS
FOR UVER TRANSPLANTAnON
The indications for OL Tx were mostly deFined
at the National Institutes of Health {NIH}
Consensus Development Conference on Liver
9
,
,,
1
Transplantation, held in June 1983 [31]
There are four main groups: p'arenchymal
liver diseases, cholestatic lIVer disease; congenital errors of metabolism, and hepatic
tumors (Table 1),_
Parenchimal Liver Diseases
There are many causes of parenchymal liver
iniury that may lead to acute or chronic liver
failure that grossly impairs the quality of life
or poses an acute obstacle to survival. The
choice of OLTx is predicated on the knowledge that other tlierapies are ineffective in
decreasing morbidity, or in simply rescuing
the patient's life.
Post Necrotic Cirrhosis
The most common indication forOLTx in adults
is post necrotic cirrhosis. The main etioloc;Jy is
chronic viral hepatitis. which may result trom
hepatitis B virus (HBV), with or without coinfection with hepatitis delta virus (HOV), from
hepatitis C virus (HCV), or from other, not yet
characterized viral agents, The other large
group is formed by p'atients with cryptogenic
disease; which is a heterogeneous group in
whom no defined etiology can be identified, /I
should be noted that the true incidence ot
hepatitis C (and the risk for reinfection I in the
population presented below IS not known.
because the test for the antibody' against this
agent was not routinely available until May,
1990, In many areas of the world infection
with HBV is endemic, and the most common
cause of advanced liver disease and hepatocellular carcinoma. Recurrence of infection
after transplantation is high in HBsAg+ patients. Efforts to reduce the incidence and severity
of reinfection, with the use of T-interferon and
active and passive immunization, have been
done at many institutions. A large series of
patients were analy'zed in a retrospective multicenter study performed in Europe. Three
hundred and seventy-/vvo HBsAg positive patients underwent OLTx at 17 centers [32].
Patients were stratified as to the ser070gic
markers for hepatitis B; acute fulminant versus
chronic, co-existent HOV inFection, and the
length of hepatitis B immune globulin Ireotment. The mean three year actuarial risk of
recurrence of HBV was 50%. Eighty three
percent of HBII DNA positive developed recurrence; 6696 of the HBeAg positive, DNA
negative recurring; and 58% of HBV DNA
negative, HbeAg n~ative recurring (usually
wifhin 24-30 months after surgery). Patients
who had co-existent HDV infection in chronic
phose, had a 32% incidence of recurrence,
and those with fulminant hepatic failure rela·
ted to hepatitis B virus had a 17% recurrence
rate. Recurrence as related to hepatitis B immune globulin therapy reveoled that no therapy was associated with 75% rate of recurrence, while those with short term therapy' (less
than 6 months of hepatitis B immune globulin)
had a 7496 recurrence rate. Those who had
longer than 6 months of hepatitis B immune
globulin hod a 36% recurrence rate, At the
Pittsburgh Transplantation Institute, 69 patients who underwent OLTx belween 1988 and
1992, where analyzed accordin~ to the HBeAg status, and the length of hepatitis B immune
grobulin treatment. The mean Iwo year recurrence rate For this group of patients was 677'6.
Those who received the long term hepatitis B
guisizioni nella chirurgia del donatore [2123] e nella preservazione degli organi
[24- 26 J, hanna eortato all' espansione delle
indicazioni all'OLTx. Conseguentemente,
malattie che inpossato non venivano considerate per l'OLTx, vengono oggi lrattate
con successo attraverso la procedura di
trapianto, che potrebbe essere virtuolmente Indicata per ogni paziente affetto da
malattia epatica a prognosi infausta.
Nel19821eesigenzeannuali di trapianto
epatico erano state stimate pari a 15 casi
per milione d,i popolazione [121, .m,! son?
oggi probabdmente ~ol.to sUp'enorr,'pol~
cFie I progressl dell ultimo decennlo CI
consentono di trattare p'azienti che fino a
poco tempo fa saretibero stati esclusi
dalla possibilita del trapianto. In effetti,
possibile stimare che siano necessari ogni
anna negli Stati Uniti da 4.000 a 50.000
OLTx, a seconda dei criteri utilizzati per
stabilire Ie indicazioni appropriate, con
necessita dello stesso ordine di grandezza anche in Europa [14]. Ma, mentre in
passato la decisione di procedere al trapianto si basava prevalentemente su fattori tecnici e medici dipendenti dalle ca'
ratteristiche del ricevente, oggi 10 disponibilita degli organi che sempre pi~ spesso condiziona questa scelta. Se Sl vuole
realizzare un incremento sostanziale delI' attivita di trapianto, si dovra senza dubbio procedere alia revisione delle attuali
strategie riguardanti 10 do nazi one di organi ['L7·30].
e
e
INOICAZIONI PER
IL TRAPIANTO 01 FEGATO
La maggior parte delle indicazioni aWOLTx sono state definite dalla Nationallnstitutes of Health (NIH) Consensus Development Conference on Liver Transplantation,
svoltasi nel giugno del 1983 [31]. Vengono distinti quattro gruppi princip'ali; patologia epGtica parenchimale, potologla epatica colestalica, errori congenili del metabolismo e tumori epatici (Tab. 1).
PATOlOGIA EPATICA PARENCHIMALE
Numerose sono Ie cause di lesione parenchimale epatica che possono port?re alI'insufficienza epatica acuta 0 cronlca che
danneggia considerevolmente la qualita
della vita 0 comp'romette significativamente Ie possibilita eli soprawivenzc:" L'indicazione all'OLTx si basa sulla nozlone che Ie
altre terapie so no inefficaci nel diminuire
la morbid ita 0 semplicemente nel salvare
la vila del paziente.
Cirrosi Post-Necrotica
L'indicazione pill comune per l'OLTx negli adulti e la cirrosi post-necrotica. L' eziorogia principale raRpresentata ~all' epatite virale cronica, die puC> derlvare dal
virus dell' epatite B (HBVL con 0 senza
e
coinfezione dal virus dell' epatite delta
(HDV), dal virus dell'epatite C (HCV), 0
da altri agenti virali non ancora definiti.
L' altro ampio gruppo e rappresentato dai
pazienti con malattia criptogenetica e
costituisce una categoria eterogenea nella quale non possibile identihcare alcuna eziologia specifica,
E; da sottolineare che I'incidenza delI' epatite C (e i rischi di reinfezione) non
nota can certezza, poiche il test per la
determinazione dell' anticorpo contro questo agente non era disponibile nella routine clinica fino al ma,.ggio 1990.
In molte aree geogratlche I'infezione da
HBV e endemica e rappresenta la causa
pill frequente di malania epatica avanzata e di carcinoma epatocellulare. La recidiva dell'infezione dopo trapianto e elevata nei pazienti positivi per la presenza
dell'antigene di superficie circolante (HBsAg). In molti istituti sono stati fatti sforzi
per ridurre I'incidenza e la gravita della
reinfezione, con I'utilizzo di T-interferone
e I'immunizzazione attiva e passiva.
Un' ampia serie di pazienti e stata ana lizzata in uno studio retrospettivo multicentrico condotto in Europa. Trecentosettantadue pazienti HBsAg positivi sono stati
sottoposti a OLT x in 17 centri [32]. I
pazienti sono stati stratificati a secondo
dei marcatori sierologici per I' epatite B,
dell'infezione acuta fulminante 0 cronica,
della concomitante infezione da HDV, e
della durata del trattamento con immunoglobuline anti-epatite B. II rischio medio
attuariale di ricorrenza dell'HBV a 3 anni
dal trapianto e stato del 50%. L'83% dei
pazienti HBV-DNA positivi ha sviluppato
recidiva di epatite, mentre I'incidenza di
ricorrenza e stata del 66% nei pazienti
HBeAg positivi/DNA negativi, e del 58%
nei pazienti DNA-HBV negativi/HbeAg
negativi (di solito entre 24-30 mesi dalI'intervento). I pazienti con coesistente
infezione da HDV; in fase cronica hanno
avulo un'incidenza di ricorrenza deI32~~,
e quelli con insufficienza ep'atica fulminante da virus dell' epatite B hanno avuto
un'incidenza di ricorrenza del 17%. L'analisi della ricorrenza di epatite in relazione
0110 terapia con immunoglobuline antiepatite B ha rivelato chel'incidenza di
stata del 75% in assenza di
recidiva
ogni terapia, mentre trattamenti a breve
termine (meno di 6 mesi di immunoglobuline anti-epatite B) si sono accompagnati
0174% di recidiva. Nei casi di trattamento
con immunoglobuline per pill di 6 mesi
I'incidenza di recidiva stata del 36%.
Presso il Pittsbur[Jh Transplantation Institute, 69 p,azienh sottoposti a OLTx tra il
1988 e Ii 1992 so no stati analizzati in
relazione alia presenza 0 menD di HBeAg
ed alia durata del trattamento can immunoglobuline anti-epatite B. L'incidenza
media di ricorrenza a 2 anni in ~uesto
gruppo di pazienti
stata del 67%. I
pazienti sottoposti a trattamento a lunge
e
e
e
e
e
termine con immunoglobuline anti-epatite B hanno avuto una incidenza di flcorrenza del 60%, mentre quelli can trattamento inferiore ai 6 mesi hanno avuto
una incidenza di ricorrenza del 75%. Un
ristretto gruppo, non sottoposto a trattamento con immunoglobuline anti-epatite
B (9 pazienti), ha presentato una incidenza dl ricorrenza dell 00%. L'incidenza di
ricorrenza a 3 anni nei pazienti HBeAg
positivi e HBeAg negativi stata rispettivamente dell'80% e del 46%.
Nonostante I' elevata frequenza di ricorrenza, non crediamo che sia valido abolire di principio il trapianto di fegato nei
pazienti aHetti da infezione HBV. Allo
state attuale riteniamo che il trapianto sia
giustificato per quei pazienti die presentano un basso rischio di recidiva di infezione da HBV (vale a dire HBeAg e HBVDNA negativi). Per quanta riguarda i
pazienti ad elevato rischio di recidiva,
piuttosto che accettare la sconfitta, riteniamo si debbano studiare gli effetti di
nuovi e tlromettenti agenti farmacologici,
quali il 3-TC, la timosina 0 il famciclovir,
conlinuando gli sforzi per sviluppare nuove strategie per la prevenzione 0 il trattamento della recidiva di epatite B.
e
Cirrcsi Alec/ica
Circa il 1O~b della popolazione adulta
degli Stati Uniti ha un'anamnesi positiva
per abuso alcolico [33] e I' epatopatia
alcolica costituisce la causa piG comune
di malattia epatica cronica nello societe
occidentale. L' epatopotia alcolica rop-
FIGURA 1:
Sopravvivenze attuariali, secondo il metodo di
Kaplan-Meier, del paz;ente e del legato trapiantoto nella popo/az;one de;
1501 paz;ent; sottopost;
a 1690 trapianti di fegato presso il Pittsburgh
Transplantation Institute tra il
1 gennaio 1990 e il31
dicembre 1993
FIGURE I: Kaplan-Meier actuarial patient and allograft
survival For I! 50 I patienls
who receiveD 1,690 liver
allografts at the Pittsburgh
Transplantation Institute
between January " 1990,
and December 31, 1993.
(From: Morino IR, Doyle HR,
Rokela J, Fung JJ, Starzl TE:
Uver Transplantation. Indications and Results. In: Diseases of the Biliary Traet ond
the Pancreas, Hess Wb Cirenei A, Rohnur A, Akov iantz
A(Edsl. Pieein Publishing,
Padua, 1995 -Used by permission)
presenta un tipico esempio di malattia Rer
10 quale, solo 10 anni ~a, i'OLTx sarebbe
stato escluso 0 fortemente controindicato.
Con un approccio multidiscipinare ail' abuso alcolico, casi ben selezionati di
cirrosi alcolica presentano risultati successivi al trapianto paragonabili 0 quelli
di altre malattie benigne [34]. Presso il
Pittsburgh Transplantation Institute, I' accettazione di questi pazienti come candidati per trapianto richiede il completamento di un programma di riabilitazione
con documentata astinenza. Tuttavia, non
riteniamo che si possa lasciare procedere
verso I' exitus pazienti troppo compromessi per aHrontare un periodo arbltrariamente stabilito di astinenza ed in circostanze simili valutiamo Ie strulture sociali
e familiari di supp'orto prima di prendere
una decisione definitiva. Questo processo decisionale richiede il coinvolgimento
attivo di assistenti sociali, psicoloQi, psichiatri ed altre competenze professlonali.
Epatite Autoimmune
L' epatite autoimmune si presenta piG comunemente nelle donne eli eta compresa
tra i 15 e i 25 anni, con un secondo picco
dopo la menopausa. La terapia corticoste. roidea efficace nei modificare la prognosi quoad vitam (soprawivenza a 5 anni
pari 011'85% dei pazienti sottoposti a trattomento risJ)etto al 40% del gruRpo di
controllo) [35]. Comunque, quando la funzione epatica seriamente compromesso
e 10 qualita della vita significativamente
influenzata, I'opzione dell'OLTx deve essere considerata.
E' da sottolineare che recentemente abbiamo descritto un nuovo approccio per 9uesto gruppo di pazienti con risultati prellminan molto incoraggianti. Un gruppo di 21
e
e
.
immune globulin treahnent had a recurrence
rate of 60%, while those who had a treatment
lasting for less than 6 months had a recurrence
rate of 75%, and a small subset that did not
receive any hepatitis B immune globulin treatment (9 patients) had a recurrence rate of
100%. Patients that were HBeAgpositive had
a three year recurrence rate or 80%, while
those who were HBeAg negative had a three
year recurrence rate of 46 %. Despite the high
rate of recurrence, we do not believe that there
should be an across the board ban on liver
transplantation in patients with HBV infection.
At this time, we believe it is iustiFied to transplant those patients that are at low risk for
recurrent HBV infection (i.e., HBeAg and HBV
DNA nefJative). As for those pptients that are
at high nsk for recurrence, rather than simply'
declaring defeotwe should study the effects of
new ana promising afJents, such as 3-TC,
thymosin or Famciclovlr, as we continue to
strive to develop new strategies for the prevention or treatment of recurrent hepatitis B.
Alcoholic Cirrhosis
About 10% of the adult poRulation in the
United States have a history of alcohol abuse
[33J, and alcoholic liver disease is the most
common cause of chronic liver disease in
western society. Alcohol-induced liver injury
is a p'rime example ofadisease in which OLTx
might have been precluded, or strongly discouraged, 10 years ago. With a murtidisciplinarr approach to substance abuse, properly selected cases of alcoholic cirrhosis nave
outcomes after transplantation that are comparable to those of other non-malignant diseases [34]. At our institution, the acceptance of
these patients as candidates for transplantation usually requires a previous successful
rehabilitatIon, with documented abstinence.
However, we do not believe that patients
should be allowed to die if they are too sick to
meet an arbitrary period of sobriety and in
circumstances such as these we shoufd evaluate the patient's familial and social sUP/20rl
structures before makinfl a determination. This
process requires an acftve involvement on the
part of social workers, psychologists, psychiatrists, and other professionals.
Autoimmune Hepatitis
Autoimmune hepatitis mos~ commonly presents in women between the ages of T5 and
25, with a second peak in eost-menopause.
Corticosteroid therapy is effective in pro/onginfJ life (5-year survival of 85% in treated
patIents, vs. 40% in the control group) [35].
However when liver fundion lias been seriously c~mpromised, and qualifY. of liFe i.s
significantly affected, OLTx should be consIdered. We should mention that recently we
described a new appro.ach for. th!s group of
patients with encouragmg preltmmary results. A gr~up of 21 pa~ients ,,:,ith biops(:proven
autoimmune chrOniC adlve hepatItIs were
given the new immunosupp'ressive drug tocrolimus (formerly FK506) [16]. After 3 months of therapy the serum AL T level was reduced by 80%, and the AST by 70% [36 J. These
data suggest that tacrolimus should be compared to prednisolone in a randomized trial,
to identifY. the best available medical treatment. If these preliminary results are conFirmed, it is conceivable that the natural history
FIGURA 2:
of autoimmune hepatitis will be changed such that liver Failure might be
averted.
Fulminant HeP.9tic Failure
A diagnosis of fulminant hepatic failure can be made when jaundice and
hepatic encEphalopathy develop within
8 weeks ot onset of the illness in a
patient that was previously healthy
[37,38]. Some patients may develop
encephalopathy after 8 weeks from the
onset of symptoms, in the absence of
pre-existing liver disease. This subset
of patients has been described as "late
onset hepotic Failurel/by the English
literature [39/, or "subfulminant hepatic failure" by the French literature
[38]. The prognosis is very grim in both
conditions, with a mortality greater
than 70% when the patient progresses
10 grade 4 encephalopathy [.d0-44].
The leading causes are hepatitis viruses and drug hepatotoxicity caused by
a variety or agents. The prognosIs
changes in relation to the etiology, with acetaminophen-induced liver injury having the best
rate of recovery with medICal treatment alone
(approximately 50% survival in a series of 32
cases) [44], and fulminant non-A non-B viral
hepatitis and other drug hepatotoxicity (i.e.
halothane) having the worst outcome. Before
1982, results witli OLTx could not justify advocating it For this patient population [12J, especially since recovery without liver replacement
occurred in 5 to 20% of cases [37, 38J.
However, the results with transplantation have
steadily improved in the past decade, and in a
recently' reported series of more than 600
cases of OLTx for fulminant hepatic fai/ure r the
one-year survival rate was 63?1o [45]. In tight
of this progress, OLTx has become WIdely
accepted as therapy For this indication (4649]. The decision to replace an acutely Fo'/lng
liver is a most difficult one, and must often be
made within a Few hours. A systematic assessment can help establish whether the p.otient
belongs to the subset that has a good chance
of recovery, or identify those who have a h!gh
probability of dying without transplantatIon
[50,51 J. As mentioned before, the etIology IS
an important Rfognostic determinant /39),
with fUlminant hepatitis B and non A non B
(most of which, at least in Western countries,
have later been shown not to be due to HCV)
having the worst prognosis. Other features
that predict imminent Cleath include relentless
progression to grade 3 or 4 coma, severe
coagulop.othy, rapid liver necro~is,. acid,?~is,
renal failure, and hemodynamIC Instabt/,ty.
The perioperative mortality is often related to
brain-stem herniation during or just after the
OLTx, sometimes desp'ite the continuous monitoring of intracranial pressure. In general,
reFerral to a liver transplant pr99ram should
be done os early as possible, because is the
only treatment modality for a significant pe~­
centage of patients with fulminant hepatIC
failure {45}.
Budd-Chiari Syndrome
The Budd-Chiari syndrome, caused by obstruction of the main hepatic veins, can be
Found in association with a wide variety of
disorders, such as paroxysmal nocturnal he-
i1~):~-(~1t
l·....·:'l.·~.
"','12
Sopravvivenze attuarial, secondo il metoda di
Kaplan-Meier, del paziente nelle popo/azioni di palienti pediatric; «!.§ anni: 215 palienti), e iii
palienti adulti (> 18 anni: I286raz,enti) sottopOSli
a trapianto di fegato presso i Pittsburgh Transplantation Institute tra ill gennaio 1990 e il3 ,
dicembre 1993 (p=O,298) .
FIGURE 2: Kaplan-Meier actuarial patient survival for children ~1 8 years: 215 patients), and adults (> 18 years:
1,286 patients) who underwent liver transplantation at the
Pittsburgh Transplantation Institute between January I,
1990, and December 31, 1993 (p=O.29B).
(From: Marino IR, Doyle HR, Rakela J, Fung JJ, Storzl TE:
liver Transplantation. Indications and Results. In: Diseases
of the Biliary Trod and the Pancreas, Hess W, Cirene; A,
Rohner A, Akovbiontz A(Eds), Piccin Publishing, Padua,
1995· Used by permissian)
sopravvivenza in una serie di 32 casi)
[44], mentrel' epatitevirole fulminante nonpazienti con epatite autoimmune cronica
attiva, confermata do biopsia epatica,
stato sottoposto a trattamento con il nu~vo
Farmaco Immunosol?pressore tacro/imus
(I?recedentemente denominato FK-506)
[16 J. Dopo tre. mesi di t.erapi~ i livelli sierici
di ALT eAST Sl erano ndottl nspettlvamente dell'80% e del 70% [36]. Questi dati
suggeriscono 10 necessita di studi randomizzati di confronto tacrolimus versus prednisolone p'er identificare il migliore trattamento medico attualmente disponibile. Se
guesti preliminari risultati venissero confermati, ipotizzabile che 10 storia naturale dell' epatite autoimmune verra modificato in maniera tanto significativa do evitarne 10 progressione verso I'insufficienza
epatica.
e
e
A non-S e danni do altri formaci (per
esempio I' alotano) sono gravati dalla mortaiita piG elevata.
Prima del 1982 i risultati dell'OLTx non
potevano giustificare 10 sua indicazione
per questa popolazione di pazienti [12],
speciaimente In considerazlone del fatto
che 10 guarigione senza trapianto era
compresEl tra il 5% ed il 20% dei casi
[37,38J. D'a1tra parte, i risultali del trapianto di fegato sono migliorati progressivamente negli ultimi dieci anni e, In una
serie recentemente pubblicata di piG di
600 casi di OLTx per insufficienza epatica
fulminante, la percentuale di s0,Rrawivenza ad 1 anna risultata del 6390 [45]. Alia
luce di questi progressi, l'OLTx
oggi
ampiamente accettato come terapia per
questa condizione [46-49J.
La decisione di sostituire un fegato con
insufficienza funzionale acuta estremamente difficile e spes so deve essere presa
nel giro di poche ore. Una valutazione
sistematica puo aiutare a stabilire se il
paziente appartieneal gruppo che presenta buone possibilita di recupero 0 Identificare quelli che hanno un' elevata Rrobabilito di exitus in assenzadi trapianto [50,51].
Come menzionato in precedenzo, I'eziologia costituisce un fattore importante [?er
determinare 10 prognosi [39J: I' epatite hJlminante do virusS e non-A non-S (10
maggior parte delle quali, nei Raesi occidentali, si sonG rivelate non legate 01I'HCV)
caratterizzata dalla prognosi
peg~iore. Altri elementi predittivi di exitus
Immlnente includono la progressione irreversibile ai gradi III 0 IV di coma, 10
coagulopatia grave, 10 rapida necrosi epatica, I'acidosi, I'insufficienza rena Ie e I'instabilita emodinamica. La mortalita perioperatoria in genere secondaria ad erniazione del tronco encefalico durante 0 nelI'immediato post-OLTx, talvolta nonostante il monitoraggio continuo della pressione
endocranica. In genera Ie, il ricovero del
paziente presso un centro di trapianto di
e
e
e
Insufficienza Epatica Fulminante
La diagnosi di insufficienza epatica fulminante puo essere posta quando ittero ed
encefalopatia epatica si sviluppano entr~
Ie otto settimane dall'insorgere della malattia in un paziente p;ece:dentemente ~ano
[37,38]. Alcuni pazlenh possono sVllup'p~re I' encefalop?ti<? dop? 8. settimane dal:
I'lnsorsenza del Slntoml, In assenza dl
malattla epal-ica preesistente. Questo grupI?o di pazlenti stato descritto come mS!lf-
e
ficienza epatica ad insorgenza tardlVa
nella letteratura inglese p9 J 0 come msufficienza epatica subfu/mmante nella letteratura Francese [381, La pr?~no~i molto
severa in entrambe e condlzlonl, con una
mortalita superiore 01 70% quan:1o il p'aziente progredisce al grado.IV. dl ~ncefa:
lopatia [40-44]. Le cause principal. sonG I
virus dell' epatite e I~ tosslcita epa.ti<:a do
R?rte di v?ri farmacl. L~ progn?SI .nsulta
dlfferente In rapporto all eZlologla: II danno do acetaminofene presenta ra migliore
percentuale di gU<;Jrigi?ne con s~la terapi~
medica (approsslmatlvamente II 50% dl
e
e
e
FIGURA 3:
~ attnriaIe ,secamloilmefoflo.
K"'"
-Meier, tiel pozieote nello
,50' fH¢enti sottopasti tropimlto tIi fegato
~.
II
pm.so i1 PittsJ-gh T.L tro ill geIIIIIIio 1990
e II 31 dice.In 1993. I ~ SOIIO sfllli
tIivisi ;" 4
. ;" , _ _ . . ..,.,." . .
colestati., ciTosi
aIcrJiuI,. pat%giiJ pareiJJimali e metrrWiclre
""""'"':::;pat.
(escIusii""'7,drrosiposfrleaatictlsetDfHla-
ria a lJ'IfI!sit!si tipo • epatite • Ie patologie
coIestlitiche ""., mas"atll /II1II ~ert­
Zll
~ aIW aItre Cllte~ tficrgrIostide, aqoGlsiasi dislaza. t,..
sigItifKativ...,.
fegato dovrebbe verificarsi il piu precocemente possibile, rappresentando I'unica
terapia per una percentuale consistente di
pazlenh con insufficienza epatica fulminante [45].
Sindrome di sudd-Chiari
la sindrome di Budd-Chiari, causata dalI' ostruzione delle vene sovraepatiche, si
pue Irovare associata a un' ampia gamma
oi patologie, quali I'emoglobinuria parossistica notturna, la I?olicitemia vera ed altre
malattie mieloproliferative, tumori delle
ghiandole surrenali 0 dei reni, epatomi,
ascessi amebici, setti congenili della vena
cava, contraccettivi, gravidanza, deficit
FIGURA 4:
Soplavvivenza attuarlale, secondo it metoda di
Kaplan-Melel, del pazlent, nella popoIazion, di
'501 IH.'zlenti sottoposti a traplllnto di "gato
I',esso ;ll'lttsburgh T.I. tla il , gennoio 1990 e il
3' Die,mb,e 19~3. Ipazlentl sana statl dlvlsi In
quattro gluppl in relazlOn. all',vid,nzlI preoperatoria di neaplasia epatlca mallgna. L. curv, mastrona
I, percentuall camp/.lSlv. di "p,avvi"nza di:
')pazlenti ton n,nuna ,videnta pr""",atoria di
tumare ("no tumor"); 2Jpazlentf con un fumare
m.tast,tl,a a livella 'patlca, dklgnastlcata prim,
de/I'OLTx; 3J patl.ntl con '/1fIlamo nola prima
deII'OLTx;. 4} pazl,ntl con ctilanglocartlnama
dlagnostlcato prima d,II'OLTx. Come atteso, I
paz/,nti can n.ssuna .vld.nza preaperala,;a di
fumo" hanno mosfrata una percentual, di sapravvlv.nza pili elevata.
FIGURE 4: Kaplan·Meier actuarial patient survival
for 1,50 I patients who underwent liver transplantation aI/he Pittsburgh Transplantation Institute befween January 1,1990, and December 31,1993. The
patients were divided into four groups according to
preoperative evidence of aliver tumor. The curves
show the overall slJrvival rates of: I} patients with
no preoperative evidence of atumor (no tumor); 2}
patients with atumor metastatic to the liver, diagnosed before OLTx; 3) patients with aknown hepatoma before OLTx; and 4} l1atients with a cholanglo- .
carcinoma diagnosed before OLTx. As expedea,
patients with no known tumor before OLTx had: ;,
higher survival rates. (from: Morino IR, Doyle HR,
Rakela J, Fimg JJ, Starzl TE: Liver Transplantation.
Indications anil Results. In: Diseases of the Biliary
Tract and the Pancreas, Hess WCirenei A, Rohner A,
Akovbiantz A(Eds), Piedn publishing, Padua, J995
- Used by permission· )
po t/allrrlpiallta.
FIGURE 3: Kaplan·Meier actuarial patient survival for
'{50 I patients who underwent liver tronsp'lantation at
tne Pittsburgh Transplantation Institute between January 1,1990, andOeeember 31,1993. Thep'atienls
were divided into four groups according to the liver
disease: alconolic cirrhosis, parenchymal and metabolic diseases (excluding tumors), post necrotic cirrhosis
related to any type of hepatitiS, and enolestatic diseases.
The latter show asignificantly better survival at any given
interval.
(From: Morino IR, Doyle HR, Rakela J, Fung JJ, Starzl TE:
Liver Transplanlalion.lndicationsand Results. In: Diseases
of the Biliary Trod and the Pancreas, Hess W, Cirenei A,
Rohner A, Akovbiantz A(Eds), Piecin Publishing, Padua,
1995 -Used by permission)
dell'antitrom6ina III [52,53]_
So no stati descritti almeno 23 differenti
tecniche chirurgiche per il trattamento della
sindrome di BUdd-Chiari [54] ed i risultati
variano ampiamente [55]. le procedure
chirurgiche piu frequentemente utilizzate
negli Stati Uniti sono Ie derivazioni portocavali e meso-cavali latero-Iatera/i, quando 10 vena cava inferiore e la vena porta
sono p'ervie e la derivazione meso-atriale
quando 10 vena cava inferiore stenotica
od occlusa per trombosi ma la vena poria
pervia. [e p'ercentuali di successo di
gueste metodiche variano da130% al92%,
nsultando piu freguentemenle comprese
Ira il 60% ed il 75% [56]. Comunque, se
sussiste un'insufficienza epatica progressiva e nessuna malattia neoplastica concomilante, 10 sindrome di Budd-Chiari Rue
essere trattata con successo attraverso l'Ol-
e
e
moglobinuria, polycYthemia vera and other
my,eloproliferarive diseases, tumors of the
adrenal glands or kidneys, hepatomas amoebic abscesses, congenital vena cova' webs,
contraceptives, p'regnancy, antithrombin 11/
deficiencies, anp IURUS anticoogulants [52,53).
The number ot different surgIcal procedures
that hove been proposed to treat Budd-Chiari
syndrome has been reported to be as high as
23 [54/, and the results vary greatly r55} The
(Jrocedures most commonly used in ihe United
States are the side-to-side portocaval and
mesocaval shunts, when the inferior vena
cava and portal vein are Ratent, and the
mesoatrial shunt when the inferior vena cava
is stenosed or thrombosed and the portal vein
is potent. Success rates with these procedures
range from 30<;; to 92%, with the maiorily
being in the 60°610 75% range [56]. However, it there is progressive liver fciilure, and no
concomitant neaplastic disease, Budd·Chiari
syndrome can be successfullx managed by
OLTx. The first liver transplant for this disorder
was performed by our group on November
28, 7974 [57]. This patient is still olive and
well 21 years after Ihe procedure, and has
hod two children. Since that time, a number
of patients with Ihis condition have been
treated with liver transplantation at many
institutions r56,58). Based on our eXF?erience,
and that of the Cambridge group {58}, it is
clear that liver tronsplantation is indicated for
the Budd-Chiari syndrome once it has progressed to end-stage liver disease. Whether
to transplant or shunt those patients with
intermediate degrees of liver Failure is currently uncertain. An interesting point is that the
Budd-Chiari syndrome can recur after liver
transplantation, as it happened to 3 of the
patients we reported recently, all of whom
died (56].
Other Parenchymal Diseases
There are many other hepatic p'arenchymal
diseases for which liver transplantation has
been successfully performed, including, but
not limited to, cystic Fibrasis [591, congenital
hepatic fibrosis, and neanatol hepatitis. Liver transplantation once seemed so drastic a
measure that it was used only as a lost
resort For "benign" hepatic disease (60).
Today, on the contrary, aI/owing a patient
to deteriorate to the point that life-support
devices are required before considering
transplantation is unacceptable.
Cholestetic Liver Diseases
Cho/estatic liver diseases are a group of
conditions characterized by bile ductin;u'Y.
which results in a severe impairment of
bile excretion and hepatoce/{ular dysfunction. These events may ultimately lead to
cirrhosis. Livertransp{antation has provided patients with these disorders a chance for near-normallong-Ierm survival.
Primary Biliary Cirrhosis
Primary biliary cirrhosis [PBCT, or chronic
non~upp'urative de.strucfive Cholangitis is
a d,soraer that primarily affects middleaged women, with a ratio of women to
men of approximately 10: I [6 I]. The 5year surv!va'. of patients with PBC, not
treated WIth ',ver transplantotion, ranges
fram 30% to 70% [62,63}. The fact that
the natural history of PBC is reasonably
13
well characterized has allowed to study
the influence of the stage of the disease on
the outcome after liver transplantation
[64,65]. In one such investigation [64},
the survival following liver transplantation
was markedly b~fter than that predicted
(assuming no transplantation) using survival analxsis [66/. It is clear that in PBC the
timing of transp7antation is critical, and it
shoufCl be carried out before the stage of
catastrophic deterioration is reachecf The
quality of liFe of individuals transplanted
for PBC has been very good, with ninety
eercent of the long-term survivors being
fully rehabilitated [67]. However, we
should note here that, while the I-year
survival rates after transplantation were
83%, 75%, and 58%, according to the
candidate risk category (low, medium,
and high, respectively), the actual gain in
survival is particularly significant in tfie highrisk candidates {64]. In fact, if we compare
these survival rates with the ones predicted
by the Mayo prognostic model For PBC [66},
there is a 58% gam in survival at I-year in the
high-risk candidates, 55% in the mediumrisk candidates, and only 14% in theiow-risk
candidates [68]. These data should be kept
in mind when establishing candidacy and
liver transplantation priority for this category
of patients.
Biliary Atresia
Biliary atresia is by For the most common
indication for liver transplantation in children {69,70]. The disease is already obvious
in the neonate, characterized by mcreasingly severe chorestasis during the first 90 days
of life and, unless treated, it is universally
fatal. Children with this anomaly are often
treated with a portoenterostomy (Kasai operation) [71}. However, only a small subset
has been actually cured by this procedure,
and most children die of liver failure that
continues to progress after surgery. It is
estimated that 7556 of the patients suffering
from biliary atresia will eventually require a
liver transplant, regardless of any previous
surgical treatment 133]. Long term survival
after liver transplantation is excellent, ranging between 8mb and 85% in most series,
with an essentially flat survival curve after the
first 6 months. Tfie quality of life of the lon9term survivors is excellent, and the majoflty
of these children have a very satisfactory
growth and intellectual development [72}.
Sclerosing Cholangitis
Prim or;: sclerosing cholangitis [PSC] is a chronic cholestatic liver disease which is extremely
difficult to define accurately [73,74]. It 15
recognized by liver dysfunction and a characteristic radiologic appearance (with multiple localized strictures and dilatation, in the
absence of known causes of cholangitis, such
as operative trauma, calculus disease, or
congenital anomalies), which is related to
portal tract inflammation, bile duct proliferation, and periductal fibrosis involving small
intrahepptic and large extrahepatic ducts.
The etiology is still unknown, and no curative
medical treatment has been identified [74]. In
contrast with PBC, PSC affects mainly men
[sex ratio 4: I] who are 30 to 50 years old.
Until recently, patients with PSC offen unde-
.;/~.1
14
FIGURA 5:
Tx. II primo trapianto di fegato per questa
patologia state effettuato aal nostro gruppo il 28 novembre 1974 [57]. Questa
paziente e tuttora in vita, gode di buona
salute a ben 21 anni dol trapianto ed ha
ancheavuto due bambini. Do allora, molti
istituti hanno iniziato a trattare con trapianto di fegato pazienti affetti do questa
condizione l56,58].
Con riferimento alia nostra esperienza ed
a quella del gruppo di Cambridge [581,
risulta chiaro die il trapianto dl fegato
trova indicazione per la sind rome di BuddChiari nel momenta in cui si verificata la
progressione all'insufficienza epatica terminale. Non tuttora definito se sottoporre
a trapianto 0 a derivazione porto-sistemica quei pazienti che presentano gradi
intermedi di insufficienza epatica. Un elemento interessante e rappresentato dalla
nozione che la sindrome di Budd-Chiari
puc ricorrere do po trapianto di fegato,
come in 3 casi della sene do noi recentemente descritta, tutti evoluti successivamente all'exitus [56J.
e
e
e
Altre Malattie Parenchimali
Numerose so no altre potologie epatiche
parenchimali per Ie quali il trapianto di
tegato stato eseguito con successo, inclusela fibrosi cistica [59], la fibrosi epatica
congenita e I' epatite neonatale. In passato, il trapianto di fegato appariva come
una misura COS! drastlca do essere utilizzata, nelle malottie epatiche "benigne", solo
come risorso estrema r60]. Attualmente, 01
controrio, inaccettabile lasciare che un
paziente possa deteriorare fino 01 ricorso
al supporto mecconico delle funzioni vitali
prima che il trapianto vengo preso in
considerazione,
e
e
PATOlOGIA EpAncA COLESTAnCA
Le malattie epatiche colestatiche costituiscono un gruppo di condizioni carotterizzate do lesione 0 carico delle vie biliari che
esitano nella severa compromissione delI' escrezione biliaree nella disfunzione epatocellulare. Questi elementi possono infine
condurre allo sviluppo della cirrosi. II tra-
SoprllVVivenza al"'arial, secondo it melodo di Kaplan-M,ier, del paz;enle nella popolazion, di 150' pazienli 50ttoposli a Irap'io,,'o di "gOlo presso il Pittsbulgh T.I. 110
III gennoio 1990 e il31 dicem6re 1993_
1 pozie,,'i sana stali divisi ;n Ire glupp;,
secondo 10 dassiliCllzio"e United Network
for Orga" Sharing (UNOS}. UNOS eI'organizZflziOflfl ehe geslisce /'olloeaz;one IIi
orgoni negH Siali Unil;. UNOS 2=paziente
stabile che pUG attendere it momenlo de'
frapionto a rosa; UNOS 3=paziente inslabile ehe necessita IIi continua ospedalinanone; UNOS 4=pazienle crilico, che neeessifa del sastegno meccanieo delle fonzion;
vitali.
FlGUKE 5: Kaplan·Meieraduarial potientsurvival for 1,50 1
patients who underwent liver transplantation at the Pitt·
sburgh Transplantation Institute between January I, 1990,
and December 31, 1993. The patients were divided into 3
groups, according to the United Network for Organ Sharing
(UNOS) classification. UNOS is the organization managing
organ al/ocation in the United States. UNOS 2 = stable
patient wha can wait for the transplant at home; UNOS 3
=unstable patient who needs to wait for the transplant in
the hospital; UNOS 4 =critically iI/ patient, who needs life
support.
(From: Morino IR, Doyle HR, Rokelo J, Fung JJ, Storzl TE:
liver Transplontation.lndicotions and Results. In: Diseases
of the Biliary Tract and the Pancreas, Hess W, (irenei A,
Rohner A, Akovbiontz A(Eds), Pie(in Publishing, Padua,
1995 - Used by permission)
pianto di fegato ha fornito ai pazienti affetti
dO queste patologie la possibilita di una
soprowivenza a lungo termine con qualita
di vita quasi normole.
Cirrosi Biliare Primaria
LC! cirro~i biliare primaria (primary Biliary
CirrhoSIS -PBC-), 0 colonglte cronica destruente ~on suppurativa, euna patologia
che colpisce p,nncipalmente soggetti di
sesso femminde di eta adulta, con un
rapporto femmine-maschi di circa 10: 1
[~l j .. La sORrawivenza 0 5 anni dei pazlenh affettl do PB(, non sottoposti 0
tropianto di fegato, varia dal 30% 0170%
[62,63].
II fotto che 10 storia noturale della PBC sia
abbastanza ben carotterizzata, ha consentito di studiore I'influenza dello stadio
d~lIa malattia sui risultati dopo trapianto
dl fegato [64,65]. In uno di questi studi
f641,-la soprawivenza do po trapianto di
fegato
multata significativamente migllore rispetto a 9uanto stimato con I' analisi della soprawlvenza in assenza di trapianto J66 J. E' chiaro che nella PBC il
timing el trapianto assume un'importanza cntica e questa non dovrebbe essere
effettuoto prima che 10 malattio abbia
raggiunto uno stadio molto avanzato di
compromissione funzionale. La qualita
della vita dei pazienti sottoposti a trapianto (Jer PBC e risultata molto buona, con il
90% dei soprawissuti a lunge termine
e
totalmente riabilitati [67).
Tuttavia, e do notare che, mentre Ie percentuali di sopravvivenza ad 1 anna dal
trapianto era no dell'83%, 75% e 58%, a
secondo della categoria di rischio del
candidato (rispettivamente basso, medio
e alto), I' effettivo miglioramento in termini di sopravvivenza risulta particolarmente significativo nei candidati ad alto
rischio [64]. In effetti, conFrontando queste percentuali di sopravvivenza con quelle
previste dol modello prognostico "Mayo"
per 10 PBC [66], si evidenzia un incremento della sopravvivenza ad 1 anna del
58% nei candidati ad elevato rischio, del
559b nei candidati a media rischio, e solo
del 14% nei candidati a basso rischio
[68]. Questi dati vanna considerati nella
definizione della candidatura e della priarita del. trapiantc? di. fegato per que$ta
categona di pazlentl.
Atresia Biliere
L' atresia biliare costituisce di gran lunga
I'indicazione piu frequente 01 trapianto
di fegato in eta pediatrica [69, 70]. La
malattia gia evidente nel neonata, caratterizzata do colestasi in~Jfavescente
durante i primi 90 giorni di vita e se nan
tra tta 10 , risulta inevitabilmente (atale. I
bambini con questa anomalia vengono
spessa trattati con portoenterostomia (operazione di Kasai) [71]. Tuttavia, solo una
percentuale minore di casi stata efficacemente curata can questa pracedura,
mentre 10 ma~giar parte dei bambini
muoiona per Imsufficienza epatica che
continua a progredire dopa I'mterventa.
E' stimato che il 75% dei p'azienti affetti
do atresia biliare richieaano infine il
trapianto di fegata, indipendentemente
do agni precedente trattamento chirurgico [33]. La sopravvivenza a lunga termine dopa trapianta di fegata eccellente,
variando dall'80% a1l'85% nella maggior parte dei casi, con una curva di
sapravvivenza essenzialmente piatta
dapo i primi 6 mesi. La qualita delia vita
del sopravvissuti a lunge termine eccellente e 10 maggior parte di questi bambini hanna una crescita e uno sviluppo
intellettuale molto soddisfacenti [72].
e
e
e
e
Colangite Sclerosante Primaria
La colangile sclerosante primaria [Prima!)' Sclerosing Cholangitis -PSC-] una
malattia epatica cronica colestatica che
risulta estremamente difficile da definire
accuratamenle [73,74]. Viene riconasciuto per 10 disfu~zione eRotica secondoria e per un asr ''J radialo.9ico caratteristico (con str . losi multiple ~ocali alternate a dilate .ioni, in assenza di cause
note di colangite( quali traumi oReretori,
calcoli 0 anoma ie congenitel, che secondo ria a flogosi dello spazio porta Ie,
proliferazione outtale e fibrosi peridutta-
e
e
Ie a carico dei piccoli dotti intraepatici e
dei dotti extraepatici maggiori. L eziologia e ancora sconosciuta e non e state
Identificato alcun trattamento medico curativo [74).
Contrariamente 0110 PBC, 10 PSC colfisce
principalmente maschi [rapporto 4: L di
eta compresa tra i 30 e i 50 anni. Fino a
poco tempo fa, i pazienti affelti do PSC
venivano spesso sottoposti a vari interventi sullo via biliare a scopo diagnostico 0
Ralliativo (quali I' esplorazione chirurgica
dell' albere biliare, posizionamento di orenaggio a T, il posizionamento di stent
endobiliare e/o 10 derivazione biliodigestiva). Tutte queste procedure chirurgiche
non hanno determinato particolari 5enefici a lungo termine [75], mentre hanno
incrementato 10 sviluppo di episodi colangitici e di tenaci aderenze a livello
dell'ilo epatico. II trapianto di fegato offre
I' unica prospettiva dl cura e sopravvivenza a lunge termine per i pazienti affetti do
PSC nella fase terminale della malattia, e
tutti ali altri approcci invasivi dovrebbero
essere abbandonati (ad eccezione della
colangiografia endoscopica retrograda e
della biopsia epatica percutanea).
Recentemente, 10 sopravvivenza di 216
pazienti trepianlati per PSC stata confrontata con un modello di previsione statistica del decorso della malattia (anche in
questa coso considerando I' assenza di trapianto) [76). II modello, che considera
reperti fisici obiettivi, caratteristiche biochimlche e istopatologiche della PSC, state
sviluppato in uno studio su 426 pazienti
affetti do PSC e condotto in 5 istituti in
Europa ed in Nord America [77]. La sopravvivenza attuariale a 5 anni (KaplanMeier) dopo trapianto di fegato stata del
73% rispetto do una sopravvivenza prevista del 28% secondo il modello menzionato
piu sopra. Analogamente a quanta osservato nei pazienti affetti da PBC [68], I'incremento pili rilevante nella soprovvivenza
dei pazienti affetti da PSC si everificato nel
gruppo a rischio piu elevato. Se paragoniamo Ie percentuali di sORravvivenza con
9uelle ,previste dol modello prognostico
'Mayo per la PSC [77], I'incremento nella
sopravvivenza ad un anna successiva a
trapianto di fegato solo del 7% nei f'azienti a basso rischio e raggiunge il 40%
nel gruppo a rischio elevato l68). Anche in
questa coso, questa elemento dovrebbe
essere tenuto in serio considerozione 01
momenta della definizione delle strategie
per 10 selezione del candidato e dei criteri
oi priorita per il trapianto.
e
e
e
e
Altre Malattie Colestatiche
e
II trapianto di fegato
indicato come
trattamento chirurgico anche per altre patologie colestatiche. La cirrosi biliare secondaria, 10 malattia di Caroli {condizione caratterizzata do dilotazione biliare
intraepatica congenita associata a colan-
rwent different biliary operations for diagnostic or palliative purposes (such as suraical
exploration of the btliary tree, T-tube pTacement, biliary stenting or reconstruction, or
both). All tnese procedures failed to achieve
long-term benefits [75/, and iust served to
promote episodes of cholangitis and strong
adhesions in the hepatic hilum. Liver transplantation offers the only prospect for cure
and lonG term survival to patients with PSC in
the terminal stage of the disease, and 0/1 other
surgical approaches {with the exception of
endoscopic retrograde cholangiography and
percutaneaus liver biopsy} should be abandoned. Recently, the survival of 216 patients
transplanted for PSC was compared to the
pred,ctions made by' survival anotsis (again,
assuming no transplantation) {76 . The model
incorporates physical finding? iochemical
and histopathoiogic features ot PSC, and was
developed in a study of 426 patients affected
by PSC and managed conservatively at 5
institutions from Europe and North America
[77].
The 5-year Kaplan-Meier actuarial
survival after liver transplantation was 73~6,
compared to 28% expected survival according to the above mentioned model. Similarly
to what is observed with PBC patients {68}, the
most important gain in survival in patients with
PSC corresponds to the high-risk group. If we
compare the survival rates with the ones predicted by the Mayo prognostic model for PSC
[77J, the gain in 7-year survival rate with liver
transplantation is only 7% in the low-risk
patients, and as high as 40% in the high-risk
group {68]. Again, this information should be
seriously consIdered when Formulating policies for candidate selection and transplantation priority criteria.
Other Cholestatic Diseases
Liver transplantation is indicated as surgical treatment of a number of other cholestatic diseases.
Secondary biliary cirrhosis, Caroli's disease {a
condition charoclerized by congenital intrahepatic biliary dilatation associated either with recur'
rent cholangitis or cirrhosis}, familial cholestasis,
and Alogillii's syndrome are the most important
diseases in this group. In a series of 70 fX!tients
transplanted For Caroli'5 disease at the Pittsburgh
Transplantation Institute, 7 patients were alive
from 2. 1 ta 7. 6 rec!rs after liver transplantation
(mean =4.8 yea"rs) [78]. TheroleoFtransp'lanta·
tion was also studied in a series of 75 children
affected by familial cholestasis. Eleven children
were alive andgrowing well From 7.8ta6.2years
aftertronsplantation [79]. A/q/ille's disease is on
autosomic disorder charoctertzed by intrahepatic cholestasis and peripheral pulmonary artery
stenosis. Liver transplantation is indicaied in a
subset of these patients {usually about 12%} who
develop cirrhosis, and in the ones with prr;>gressi'
veporlo/ fibrosis, severeandpermanentchOlestasis pror:;ressive liver dvsfunction, and growth
retardation. In a series of 13 potients transplanted
for A/ogille's disease, the 1 and 7 year survival
rate was 52%. Of the 6 mortalities 4 occurred
within 11 doys of transplant, and the other 2
before the efeventh postoperative month. All
survivinf} children were growing well and participating In normal childliOOd a--tivities [80].
Congenital Errors of Metabvlism
Several studies showed in the early 7960's
that liver allografts retain their metabolic spe-
15
cificity offer transfer to a new host fBI ,82]. It
was obvious already at that time that a p'ractical implication of this foctis that certain liverbased metabolic disorders can be cured by
liver transplantation. The resolution of gout,
naturallypresenf in Dalmatian dogs, after liver
transplantation using mongrel canine donors
conclusively proved/his hypothesis [83]. The
fact that the graft maintained its phenotype
resulted in tlie cure of congenital errors of
metabolism in many patients treated by liver
transplantation for end-stage liver diseases
f59,84-94/, and anatomically normal livers
have also been replaced to correct congenital
metabolic defects [95- 99]. As the other side of
the coin, there is at least one reported case
where a coagulation defect of the donor was
transferred to the recifJient by liver transplantation {1 00 I. At least 16 distinct inborn errors
of metabofism have been treated with liver
transplantation, including T-I-antitrypsin deficiency', Wilson's disease, tyrosinemia and
hemochromatosis [14]. Manyother cannot
be cured by liver transplantation and might
benefit from allogeneic bone marrow transplantation [701/. The guidelines for decision
making in speciFic metabolic errors became
increasingly clear in the past decode, allowing
better care of these patients [93, 10 I].
Tumors
Primary hepatic malignancies were originally
considered "the indication" for liver transplantation. Removal of the diseased organ was
seen as the best treatment for hepatic lesions
that could not be treated with conventional
fechniques of subtotal liver resection [60].
As a consequence of this concept, II out of
the first 25 patients transplanted at University of Colorado [8] had a hepatocellular
carcinoma. However, the resufts with malignant tumors did not fulfill these expectations, with high mortality rates due to recurrence [2]. The prognosis proved to be
different in small, incidental tumors. The \
longest survivor in this group is a patient who
underwent liver transplantation for biliaIY.
atresia on January 22, 1970. The removed
liver hod a 3 cm hepatoma, and the patient
is still alive and well, 25 years after the
surgery.
Benign Tumors
.
The experience with liver transf?lantation for
benign tumors of the liver is stdllimited, and
has yet to be defined. We have previously
reported a small series of patients transplanted for hepatocellular adenomatosis and
focal nodular hyperfJlasia, with 4 out of 5
patients alive from 4. I to 9.6 years after liver
transplantation. All of these p'atients were
activated as transplant candidates because
of progressive liver failure related to multiple
lesions that occupied at least 80% ofthe hver
parenchyma, and that were not resectable
by subtotol hepatectomy [102].
Primary Malignant Tumors
In spite of disapP<?intments due to the poor
long-term results, liver malignancies are still
treated with transp'lantation in many centers. We believe ihat two points should be
made clear when treating these patients.
First, the uncertainty of the proenosis must
be openlr.discussed with the p,c!hent. Secondly, possible metastases should be aggressi-
~1_16
gite ricorrente 0 cirrosi), la colestasi famiIlare e la sindrome di Alagille sono Ie
malattie piu importanti in questa gruppo.
In una serie di 10 pazienti trapiantati per
10 malattia di Caroli 01 Piffsburgh Transplantation Institute, 7 pazienti sono sopravvissuti (con un follow up da 2.1 07.6
anni dal trapianto di fegato: media =4.8
anni) [781. II ruolo del trapianto state
anche studiato in un gruppo di 15 bambini affetti do colestasi ~amiliare. Undici
bambini sono sopravvissuti e sono cresci uti normalmente (follow up da 1.8 a
6.2 anni dal trapianto) [79]. La malattia
di Alagille un disturbo autosomico caratterizzato do colestasi intraepatica e
stenosi all' arteria polmonare. II trapianto
di fegato indicato nel gruppo di questi
pazienti (circa il 12%) che sviluf?pano
cirrosi ed in quelli che presentano fibrosi
portale progressiva, colestasi grave permanente, dlsfunzione epatica progressiva e ritardo nella crescita. In un gruppo di
13 pazienti trapiantati per malattla di
Alagille, Ie percentuali dl sopravvivenza
sono risultate del 52% (can un follow up
do 1 a 7 anni). Dei 6 decessi, 4 si sono
verificati entr~ i primi 11 giorni dal trapianto, e gli altri 2 prima dell'undicesimo
mese postoperatorlo. Tutti i bambini sopravvissuti sono cresciuti normalmente e
e
e
e
FIGURA 6:
Sopr.avvivenla altll"rl,,19i secomlo il ntftodo rli
Kaplan-Meier del eazi...te per trapianto ortotopi(0 iii 'egato esegu,to "ell'era Jel/a azatloprina e
nella successlv" er" rlell" clclosp'orina, nell" serif
consecutiv" D.nver-Plttsburgh (1963-1 988).
170 paz/.ntl SO/IO st"tl sottopost' " trapianto tra
111 marzo 1963. il3 lebbraio 1980, • sono statl
curat' con "zat/oprl.a, m."t,.
1612 pari.nt' sono stat/so"opost' a trallanto tra 119 maflO 1980
; 1130 dicemb,. 1988. sana st"t'
curati con delospOIlno. I num."
sull. curv.lnd/cono I" popo/ozlon.
a rlschio
FIGURE 6: Kaplan·Meieractuarial p¢ient
slJrvival for orthotopiC liver transplantation in the azathioprine and cyclosporine
eras, in the single consecutive OenverPittsblJrgh series (1963-1988). One hlJndred and seventy patients were transplanted between March " 1963, and
Febroary 3, 1980, and were treated with
azathiaprinerwMe 1,672 papents were
transplanteo between March 9, 1980,
and December 30, 1988, and were treated with cyrlasporine. The numbers an
the clJrves indicate the population at
risk. (From: Marino IR, Doyle HR: (on-
hanno partecipato aile normali attivita
dell'infanzia [80].
ERRORI CONGENm DEl METABOUSMO
Nei primi anni '60, parecchi studi avevano
dimostrato che i fegati trapiantati mantengono 10 loro speci~icita metabolica dopo il
trasferimento nel nu~vo ospite [81,82].
Gia a quel tempo risulto chiaro che un'implicazione pratica di questa dato cansiste
nel fatto che alcuni disturbi del metabolismo dipendenti dol fegato possono essere
curati can il trapianto di fegato. La guarigione della gotta, malattia congenita nei
coni Dalmata, dopo trapianto di fegato
usando donatori canini di razza mista, ha
dimostrato in maniera conclusiva questa
ipotesi [83]. La conservazione do parte
dell' organo trapiantato del fenotipo nativo
ha portato 0110 cura di errori congeniti del
metabolismo in molti pazienri soltoposti a
trapianto di fegato per insufficienza epatico terminale [59,84-94] ed anche ~ati
anatomicamente normali sonO stati soshtuiti per correggere difetti congeniti del metabolismo [95-99]. D'altra parte, stata
descritto almeno un coso in cui un difelto di
coagulazione del donatore state trasferito 01 ricevente mediante un trapianto di
fegato [100]. Almeno 16 diversi tipi di
errori congeniti del metabolismo sono stati
curati mediante trapianto di fegatot inclusi
il deficit di T-l-antltripsina, la malattia di
Wilson, 10 tirosinemla e I'emocromatosi
[14]. Molte altre condizioni non J?qssono
essere curate mediante trapianto di fegato
e potrebbero beneficiare del trapianto di
mldollo osseo [101). Le linee guida eer
I' approccio terapeutico agli errori speclfici
del metabolismo sono dlventate sempre
piu precise nell'ultimo decennio, permet-
e
e
ventional immunosuppressive drugs: In:
Immunosuppressive Drugs. Develop.menls In Anti-rejection Therapy [AWThomson and TE Starzl, eds], pp. 1-14, Edward Arnold, 1994, london. Used by
permission ).
...
tendo un migliore traltamento di questi
pazienti [93,101].
TUMORI
I tumori primitivi del fegato sona stati
considerati originariamente I'indicazione
aI trapianta di fegato. L' aSRortazione delI' organo malata era consiClerata come la
miglior cura per lesioni epatiche che non
potevano essere traltate can tecniche convenzionali di reseziane subtatale del fegato [60]. Come conseguenza di questa concelta, 11 dei primi 25 pazienti sottaposti a
trapianta alia University of Colorado [8)
erano affelti da carcinoma epatocellulare.
Tuttavia, i risultati del trapianto eRotica per
tumori maligni non hanno sodClisfatto Ie
aspettative, a causa dell' elevata incidenza
di mortalita secandaria a recidiva neaplastica [2]. La prognosi
risultata invece
molto migliore per i tumori incidentali di
piccole dlmensioni. La piG lunga soprawivenza in questo gruppo stata registrata in
una paziente soltoposta a trapianto di
fegato p'er atresia biliare il 22 gennaio
1970. II fegato rimosso presentava un
epatoma di 3 em di diametro: la paziente
tultora viva e sana, 25 anni do po il
trapianto.
e
e
e
Tumori Benigni
L' esperienza con il trapianto di fegato per
limitata e deve ancora
tumori benigni
essere definlta. Abbiamo in precedenza
descritto una serie di pazienti sottoposti a
trapianto di fegato per adenomatosi epatocellulare e iperplasia nodulare focale,
con 4 pazienti su 5 vivi do 4.1 a 9.6 anni
dopo il trapianto. Tulti questi pazienti erano candidati a trapianto per insufficienza
epatica progressiva secondaria a lesioni
multiple che sostituivano almeno 1'80% del
parenchima epatico e non erano susceltibili di resezione mediante epatectomia
subtotale [102].
e
Tumori Maligni Primitivi
Nonostante il disappunto dovuto agli scarsi risultati a lunge termine, in numerosi
centri i tumori primitivi del fegato vengono
ancora traltati con il trapianto. Ritenlamo
che due elementi dovrebbero risultare ch iari
nel traltamento di questi pazienti. Innanzitulto, I'incertezza della prognosi deve essere discussa apertamente con il paziente.
In secondo luogo, 10 presenza di eventuali
metastasi deveessere indagata in maniera
aggressiva prima della candidature 01 traplanto.
I pazienti affelti do tumore del fegato con
fUnzione epatica conservata possono essere spesso trattati con resezioni epatiche.
In uno studio che ha analizzato I' outcome
di pazienti affetti da epatoma, 76 dei quali
trettati con resezione epatica subtotale e
105 sottoposti a trapianto di fegato, Ie
percentuali di soprawivenza ad 1 e 5 anni
nel gruppo soltoposto a resezione sono
state rispettivamente del 71 % e del 33%
mentre nel ~ruppo sottopasto a trapianto
so no state nspettivamente del 66% e del
36% [103]. Nonostante una aggressiva
valutazione preoperatoria per escludere
malattia extraepatica, la recidiva neaplastica dopo il trapianta di fegato per tumari
malisni invariabilmente elevata [2, 104108 j. Allo state attuale associamo routinaria mente il trattamento chirurgico can 10
chemioterapia adiuvante che, in linea di
principio, presenta una maggiore efficacia terapeutica con la somministrazione
loco-regionale (attraverso il ramo dell' arteria epatica afferente alia neoplasia). II
razionale della chemioterapia intra-arterio so epatica rappresentato dalla considerazione che il parenchima normale dispone di una doppia vascolarizzazione,
mentre I' epatoma nceve I' apporto ematico
principalmente attraverso la neovascolarizzazione arteriosa [109]. La p'ossibilita
che questi vantaggi tearici al:ibiano un
impatto nella realta clinica resta ancora do
verificare.
Alcuni tipi di tumori maligni del fegato
presentano un outcome mlgliore rispetto
ad altri. Mentre i tumori di Klatskin hanno
10 soprawivenza a lunge termine piG inFausta (con nessuna soprawivenza a 4.5
anni in una serie di 10 pazienti) (109], gli
emangiaendoteliomi epitelioidi presentano una soprawivenza attuariale a 5 anni
del 67% [11,112].
e
e
Tumori metastatici
e
II trapianto di fegato stata utilizzato per
il trattamento di un numero molto limitato
di tumori metastatici a livello epatico [105107,113-116J. Abbiamo recentemente
riesaminato (dati non pubblicati) una serie
di 5 pazienti sottoposti a trapianta di
fegato presso il Pittsburgh Transplantation
institute nel Reriodo 1981 - 1987 per tumore neuroendocrino metastatico al Feaato
[116]. Tre di questi 5 pazienti sono deceCluti in menD di 9 mesi dal trapianta. Gli
altri due pazienti, soprawissuti a lunge
termine, rianno presentato recidiva neoplastica, con un paziente deceduto 76
mesi dopo il trapianto e I' altro vivo (giugno
1994) a distanza di 9 anni dal trapianto.
Ouest'ultimo paziente era stato soltoposto
esclusivamente a trapianto di fegato con
linfoadenectomia {possibile tumore primitivo a livello pancreaticoj. Ouesta limitata
esperienza non consente la definizione di
linee-guida.
RISULTATI DEL TRAPIANTO
01 FEGATO AL pmS8URGH
TRANSPLANTATION INSTITUTE
Abbiamo analizzato I'outcome di 1501
Razienti consecutivi soltoposti a trapianto
CJi fegato in un periodo di 4 anni (1 genna-
vely searched for before candidacy' for transplantation is established. Individuals with
hepatic tumors and normal liver function can
offen be treated with liver resections. In a study
that analyzed the outcome of p?tients with
hepatoma, 76 treated by subtotal liver resection and 105 with liver transplantation, one
and Five year survival rates In the resection
eroup were 71 % and 33%, resp'ectively, and
In the transplant group 66% and 36%, respectively [I 03J. In spite of aggressive preop'erative evaluation to rule out extrahepatic disease, recurrence after liver transp.lantation for
malienant tumors is invariably high [2, 104108 j. Today, we routinely combine the surgical treatment with ad;uvant chemotherapy
which, theoretically, should work better when
administered r~ionally' (through the hepatic
artery branch reeding the tumor). The principle underlying this concept is that normal
parenchyma has a dual blOod supply' whereas hefX!tomas receive their blood suppfy mainr
through the arterial neo-vasculature [/09 .
Whefher these theoretical benefits will translate into reality remains to be seen. Certain types
of malignant liver tumors have a better outcome than others. While Klatskin tumors have
the poorest long-term survival (with no survivors at 4.5 yeors in a previous series of 10
patients) [I 09}, epithelioid hemangioendotheliomas have a 5-year actuarial survival rate of
67% {II 7, 772].
Metastatic Tumors
Liver transplantation has been used in the
treatment of a velY, limited number of tumors
metastatic to the liver {lOS-I 07 I 73-1161.
We have recently updated (unpub{;shed data)
the follow-up at 5 patients who underwent
liveriransp'lantation atour institution, between
1981 and 1987, for a neuroendocrine tumor
metastatic to the liver{116J. Three out of these
5 patients died in less than 9 months. The other
two, long term survivors, also had recurrence,
with one patient dy'ing 76 months after transplantation, and the other still alive (June,
1994) 9 years after the transplant. This last
pptient had only' a liver transplant plus node
dissection (passible primary tumor in the BOncreos). This small experience makes it difficult
to derive any guidelines.
RESULTS OF UVER TRANSPLANTATION AT
THE PITTSBURGH TRANSPlANTATION INSnTUTE
.
We analyzed the outcome of 1,501 consecutive patients who underwent liver transplantation in a 4year period (January I, 1990December 31, 1993). Actuarial survival curves were estimated using the Kaplan-Meier
method. ComPCJrisons between groups were
made using fhe Bre~low test, wi/f! a Bonferr~ni
ad;ustment for multIple comp~tnsons. The etloIqgy of the liver disease in this papulation is
snown in Table 1. There were 1,286 adults
and 215 children at the time of their first liver
transp.lant(there were 189 retranplants in this
series), with 934 males and 567 females. The
mean age was 43.3 +/- 19.1 y'ears (range
0.1 to 76.2), and the mean fOllow-up was
2.15 years (range: 0 to 4.5 years). The overall
actuarial patient survival rates were 81 %,
77%, 74%. and 73%, at 1 2, 3, and 4 years,
res~tiv~fy [Figure ]). The overall actuarial
graft surviva rates were 72%,68%,65%, and
I
17_'~1I
I
64%, at /, 2, 3, and 4 yeors, respectively
(~igure /). Traditionally, patient survival after
lIVer transplantation IS reported separately for
adults and.. children, with the latter usuallx
showing significantly better survival. The 275
children « 78 yeors) had overall actuarial
survivals of82%, 87%, 80%, and 80%, at /r 2,
3, and 4 yeors, respectively (Figure 2), wnile
the 7,286 adults (> 78 years) hod overall
actuarial survival of 87%, 77%, 73%, and
77 %, at 7, 2, 3, and 4 years, respectively
(Figure 2). This difference however, is not
significant (p = 0.298). When the entire pa'
tient population is analyzed according to the
diagnosis, after collapsing them into four brood
ca~ories (cholestatic, alcoholic, parenchymal and metabolic diseases, hepatitides) as
expected, the cholestatic diseases showed superior results (Figure 3). The actuarial survival
rates for chorestatic liver diseases were 90%,
88%, 87% and 87~6, at 7, 2, 3 and 4 years,
respective& (FffJure 3); for the alcoholic group
they were 82?o, 8m6, 75;6, and 70%, at 7,2,
3, and 4 years respectively (Figure 3); for the
parenchymal and metabolic disease group,
which included all the other parenchymal
diseases (excluding tumors), the survival rates
were 78%, 75%, 72%, and 77 %, at 7, 2 3,
and 4 yearsf respectively (Figure 3); and for
the hepotitiaes they were 79%, 73%,70%, and
70%, at 7, 2, 3, and 4 years, respectively
(Figure 3J. When compared with each other,
patients undergoing lIVer trans~/antation for
cholestatic diseases fared signtficantly better
(cholestatic vs hepatitides: p <O.OOOT; cholestatic vs alcoholic cirrhosis: p <0.0007; chofestatic vs parenchymal and metabolic diseases:
p <0.00/). The patients who underwent transplantation for a malignant primary or secondary liver tumor were also analr.zed separatelY. and their survival compared with the rest
ofthe patients (a number of these patients - see
Table /- had on incidental tumor; however,
they are not included with the "tumor" patients
because their p,rognosis has been found in the
post to be similar to that ofpotients with benign
'disease). The actuarial survival rates for patients undergoing tron~/antation for cholangiocarcinoma were 70%, 50%, 50%, and
50%, at 7, 2, 3, and 4 years respectively
(Figure4-only 7Ratientatriskat4years). The
actuarial survival rates for patients with a
known hepatoma before liver transplantation
were 74%, 65%, 58%, and 58%, at 7, 2, 3,
and 4 years, respectively (Figure 4- only 7
patients at risk at 4 years). The actuarial
survival rates for patient undergoing OLTx as
treatment for a tumor metostatic to the liver
were 86%, 68% and 68%, at 7, 2, and 3
years, respectively (Figure 4 -only 2 patients at
risk at 3 yeors). These suprisingfy gOod results
might justbe related to the foctthatmostofthe
tumors listed as metastatic were neuroendocrine lesions, which have a peculiar biological
behavior. Finallrf actuarial survival rates for
those patients wim no preoe.erative evidence
ofa tumor were 82%,79%,77%, and 75%, at
7, 2, 3, and 4 years, respectively (Figure 4 759 patients at risk at 4 years). As expected,
patients with no known tumor before transplantation hod hi9hf!~ survival rates. Th~se
differences were slgntficant when compartryg
their survival rates with those of potients With
io 1990- 31 dicembre 1993). Le curve di
soprawivenzo ottuoriole sana state definite secondo il metodo Kaplan-Meier. L' analisi comparativa tra i diversi gruppi e stata
esefluita utilizzando il test di Breslow, can
asglustamento secondo Bonferroni nel coso
dl comparazioni multiple.
.
L' eziologia della malattia epatica In ~ue­
sta popolazione e indicata nella Tabella 1.
La popolazione era composta da 1286
pazienti adulti e 215 pazienti pediatrici 01
momenta del lora primo trapianto di fegato (in questa serie ci sono stati 189 retrapianti), con 934 maschi e 567 femmine.
L'eto media era 43.3+1_19.1 anni (range
0.1-76.2 anni) ed il periodo media oi
follow up stato di 2.15 anni (range 0-4.5
anni).
La soprawivenza attuariale del paziente e
stata del81 %,77%,74% e 73%, rispeltivamente ad 1, 2, 3 e 4 anni (Fig.l). La
soprawivenza attuariale del f~ato trapiantatoe statadel72%, 68%, 6576e64%,
rispeltivamente ad 1,2,3 e 4 anni (Fig. 1).
In accordo con una distinzione tradizionalmente effeltuata, 10 soprawivenza del
paziente dopo trapianto di fegato viene
aescritta separatamente p'er pazienti adulti e pediatrici; questi ultimi, in g.enere,
hanno sempre avuto una soprawlvenza
significativamente superiore. Nella nostra
popolazione in esame, 10 soprawivenza
attu£:lfiale dei 215 pazienti pediatrici
(eto<18 anni) stata deIl'82%, 81%, 80%
e 80%, rispettivamente a 1, 2, 3 e 4 anni
(Fig.2), mentre i 1286 adulti (et~> 18 anni)
hanno presentato una sOj?rawlvenza attuariale dell'81 %, 77%, 73% e 71 %, rispettivamentea 1,2,3 e4anni (Fig.2). Questa
differenza non e risultata statisticamente
significativa (p=0.298).
Quando I'intera popolazione e stata analizzata in relazione alia diagnosi, dopo la
dassificazione dei p'azienti in quattro categorie (patologie colestatiche, cirrosi aleolica, patologle parenchimali e metaboliche, ep'atiti), Ie malaltie colestatiche, come
p-revedibile, hanna avuto i risultati migliori
(Fig.3).
Per Ie malaltie colestatiche, la soprawivenza altuariale stata del 90%, 88%, 87% e
87% rispeltivamente ad 1 2 3 e .4 anni
(Fig.' 3); per 10 cirrosi afcofico e stata
de",S2%, 80%, 75% e 70%, rispettivamente ad 1, 2, 3 e 4 anni (Fig.3)· RSr Ie
patologie parenchimali e metaboliche,
comprendenti tutte Ie altre malattie parenchimali \esdusi i tumori), la soprawlvenza
attuaria e e stata del 78%, 75%, 72% e
71 %, rispettivamente ad 1, ~! ~ e 4 onni
(Fig. 3) mentre per Ie epallh e stata del
79% 73% 70% e 70%, rispettivamente ad
1, 2; 3 e onni (Fig.3).
AII' analisi comparotiva tra i diversi gruppi, i pazienti sottoRosti C! tropianto di ~a­
to per molattie colestahche hanno dlmostrato un outcome significativamente migliore (c!,lestasi ~ersu.s epa!ite: p<0.OO01;
colestasl versus ClrrOSI aleollCa: p<O.OOO 1;
e
e
e
4
colestasi versus malattie parenchimali e
metaboliche: p<O.OOl).
Sono stati inoltre analizzati separatamente i pazienti sottoposti a trapianto per
neoplasia maligna primitiva a metastatica
del ~egato e la loro soprawivenza stata
confrontata con Ie altre categorie di pozienti (alcuni pazienti - come indicato nella
Tab. 1 - presentavano un tumore incidentaIe, tuttavia non sana indusi nel gruppo dei
pazienti neoplastici poiche la loro prol;lnosi si rivelata simile a quella dei pazlenti
can patologia benigna). La soprawivenza
altuariale dei pazienti sottoposti a trapianto di fegato ~er colangiocarcinoma e stata
del 70%, 50 Ib, 50% e 50%, rispeltivamente
ad 1,2,3 e 4 anni (Fig.4: solo 1 paziente
a rischio a 4 ann i). La soprawivenza
attuariale dei pazienti con epatoma diagnosticato prima del trapianto e stata del
74%, 65%, 58% e 58%, rlSp'ettivamente ad
1, 2, 3 e 4 anni (Fig.4: solo 7 pazienti a
rischio a 4 anni).
La soprawivenza attuariale dei pazienti
sottoposti a OLTx per il trattamento di una
neoBlasia metastatica al fegato
stata
dell 86%,68% e 68% rispettivamente ad 1,
2,3 anni (Fig.4: solo 2 pazienti a rischio a
3 anni).
Questi risultati, sorprendentemente positivi, potrebbero dipendere dol falto che la
maggior parte dei tumori metastal'ici sono
stah eli natura neuroendocrina, che e caratterizzata da un comp'ortamento biologico peculiare. Infine, la soprawivenza
attuariale dei pazienti senza aleuna evidenza ,ereoperatoria di epatoma e stata
dell'sn, 79%, 77% e 75%, risRettivamente ad 1, 2, 3 e 4 anni (Fig.4: 159 pazienti
a rischio a 4 onni). Come previsto, i pazienti con tumore epatico primitivo non
evidenziabile prima del trapianto hanna
presentato percentuali di soprawivenza
molto piu elevate.
Queste differenze sana risultate significative confrontando Ie percentuali di sopravvivenza di questa gruppo con quelle dei
pazienti affelti do epatoma diagnosticato
prima del trapianto (p=0.OOO6) e da colangiocarcinoma (p=0.04). La differenza
di sOflrawivenza tra i pazienti con tumore
primltivo del fegato non evidenziabile prima del trapianto e neoplasia metastatica
non
risultata significativa (dato molto
probabilmente legato al fatto che il camp'ione di popolazlone in esame e stato di
aimensioni molto piccole).
L' outcome nella nostra popolazione di OlTx
e stato ineltre analizzato in rapporto alia
dassificazione della United Network for
argon Sharing (UNOS). L'UNOS e I'organizzazione che gestisce la distribuzione
degli organi n~li Stati Uniti.
Quando un pazlente inserito nel sistema
come candidato 01 trapianto gli viene assegnato un punteggio che
indice della
gravita della progressione della malattia.
ONOS 2 indica che il paziente e stabile e
puo aspettare il trapianto a casa.
e
e
e
e
e
e
,
CURRICULUM VITAE
IGNAZIO ROBERTO MARINO
,~,,,
Nato dGenova i{-1Omarzo 1955,
eanche Associate Director della- .
sie'/aureato'in Medicina e ChirurTransplant Division del ,(eterans
'. gia con if massimo de; voti e 'ode il
Affairs Medical Center dr Pitt30"offobre 1979: Specia/ista in
sburgh, /' unica divisionepertraCbirurg;a.Generalee Vascolare, e
piantid'organoappartenenteal
stato;da/1980a/1990, assistente
Governo deg{i StatiUniti. .
..
uni~ersitarlo presso I'lstituto di Pa-'
Ha una .casistica personale, eli .
tologia Chirurgica dell'Universitci - oltre 200trapianti difegafo'ede
Catto/ica (Policlinico-A Gemelli,
stato uno dei componentic!.el
Roma), dir~tto dal Prof. AurelianbJ team che ha eseguito, il28 giuPuglioni~i"""":"f.,..~,~~i\;}\t:;t
gno 1992 ed il 10 gennaio'
NellostE]ssO -peridCfo;:ha·trascorso~ . 7993, gli unici 2 xenotrapiCmtr>;:,-l
3 annTnei~piu.p':estigiosi):entr(di
di fegato dababbuino ad uomQ ;~
trapianfodel mondo:.. il rransplanf della storia.';~~':"i1
Centerdella UniversitybfCamb'ri-- Membro di 14 Sociero ScientiF;:;:::~
dge, dire~o' .d(1t~fl.oF:~$ijj.Royy.
.c~e e socio fonda.to:e .di .2, ha I;'~
CaIne ed II Pittsburgh Transplanta~ . (/cevuto 76 prestlglosl (/cono- :~
tion Institute, d,irefto,daLCC(),f:.iJk8.~,i~~>,; scimenti internazionaJi.
'1
mas E. Starz,-.:.,,{.. <~. ~. '-~;~':i~<':'~.: __ E' autore di 309 pubb/icazioni
Dol 1990IavQr:ii.;stabilm.en!eRr~~~:'/~~.cientifiche e di 1 libro.
so fa ulJrversit9,ofeiJt~EY:igh':(gf.tt0'~h:;~"E~~Iroltre Professore nel Corso di .
sburgb., . ~c(.tt§~),.~{do;;e·:e;·at(Ucjb~i;;~tf~1UreaHella Facolta diMedici,-;,~
mente::Ass()ciat~~j-of~ssoi::ofSur-·· . . ·· na eChirurgia deJ/'Uniyersitcidi
gery. PrirfJB~~c?ldi:;;;r'rtCiClelleDiy!~j(»-, . Perugia, oltre ad essereproFes~:.
nr di Chir;v;gia:.'a~l Deparfment'~h~:: ~.' sore a Contrattopresso {'Un iSurgerydelra.fJ~[v~;s,tYotPittsbJr:~'!> versitci di Milanci.·::~'
.
gh Med; ". $r,irprof.Marino--
'~/
. ~t"'"
UNOS 3 signifiea che 10 condizione del
paziente instabile e necessita di continua
ospedalizzazione. UNOS 4 indica che Ie
condizioni cliniche sono cosi compromesse do richiedere il sostegno meccanico
delle funzioni vitali.
La sORrawivenza attuariale per Lpazienti
UNOS 2 risultata de1l'85%, 82%, 79% e
79%, rispettivamentea 1,2, 3 e4anni. Per
i pazienti UNOS 3 stata de1l'86%, 82%,
78% e 78%, rispettivamente a 1, 2, 3 e 4
anni.
Infine, per i pazienti UNOS 41a soprawivenza attuariale
stata del 75%, 72%,
69% e 67%, rispettivamente a 1, 2, 3 e 4
anni (Fig.S).
Non stata evidenziata aleuna differenza
statisticamente si.fjnificativa tra pazienti
UNOS 2 e UNOS 3.
Tuttavia, sia i pazienti UNOS 2 che UNOS
3 hanno mostrato un outcome significativamente migliore rispetto ai pazienti UNOS
4 (UNOS 2 versus UNOS 4: p=O,005;
UNOS 3 versus UNOS 4: p<O.OOOl).
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CONSIDERAZIONI
PARTICOlARI
Ci 50no aleuni altri aspetti riguardanti 10
candidatura 01 trapianto di f~ato che
richiedono aleune considerazionl specifiche. Nella maggior parte dei centri in
Europa ed in morti neg Ii Stati Uniti, viene
attuato II principio di stabilire un limite 0110
candidatura in rapporto all'eta del ricevente,
AI Pittsburgh Transplantation Institute non
viene conslderato singolarmente un limite
superiore d'eta, in quanto nella nostra
esperienza dimostrato che i pazienti piu
anziani presentano percentuali di sopravvivenza a 5 anni simili a ~uelle dei gruppi
di pazienti piu giovani [117,1181.
La trombosl delle vena porta e70 delle
vene mesenterica e splenlca, costituivano
in passato una controindicazione al traRianto di Feaato.
Questi problemi sono stati quasi interamente superati doll' utilizzo di grafts venosi
del donatore [119,l22J. Inoltre, una pre-
e
previously kno~n hepatomas (p=O. 0006) and
cholanglocarcrnomas (p=O. 04). The difference in survival rate between patients with no
known tumor and metastatic disease was not
signiFicant (most likely the result of the small
sample size). Outcome was also anaJyzed
according .to the United Network for Organ
Sharing (UNOS) classification. UNOS is the
organization managing organ al/ocation in
the United States. When a patient is entered
into the system as a transplant candidate he is
given a score according to the severity to
which the disease has progressed. UNOS 2
indicates that the patient is stable and can wait
for the transplant at home. UNOS 3 means
that the patient is medically unstable and
needs continuous hospitalization. UNOS 4
indicates that the potient's condition has deteriorated to the point at which life-support
systems are required. Actuarial survival rates
for UNOS 2 patients were 85%, 82%, 79%,
and 79%, ot T, 2, 3, and 4 years, respectivelv.
For UNOS 3 patients they were: 86%, 82%,
78%, and 78%, at I, 2, 3, and 4 years,
respedively. Finally, For UNOS 4 patients they'
were 75%,72%, 69%,and67%, at I, 2, 3ana
4 years, resp'ectively (Figure 5). There was no
statistical difference between UNOS 2 and
UNOS 3 p'atients. However, both UNOS 2
and UNOS 3 patients had significantly better
outcome than UNOS 4 patients (UNOS 2 vs
UNOS 4: p=0.005; UNOS 3 vs UNOS 4: p
<0.000 I).
SPECIAL CONSIDERAnONS
There are few other issues regarding candidacy to liver transplantation that snould be
discussed. It is a policy in most centers in
Europe, and in many in the United States, to
limit candidacy based on the age of the recipient. A simple upper age limit is not used at
our Institute, since It has been our experience
that older patients have 5-xear survIVal rates
that are similar to that of y'ounger groups
[117,178J. Thrombosis of the portal vem,
and/or the mesenteric and splemc vein, were
in the past considered as contraindication ta
liver transplantotion. These problems were
almost completely eliminated by the use of
cadaveric vein grafts {7 19-122}. Also, previous abdominal surgery can seriously complicate the transplant operation, and it was
once considered a contraindication to liver
transplantation by' many liver transplant centers. Nowadays, these technical issues are not
considered an obstacle at any mal'or transplant center. The last issue we wou d like to
address is related to the question ofcandidacy
to liver transRlantation for the patients carrying antiboClies to the human immunodeficiencyvirus (HIV). After the screening enZ)'(TIe
immunoassax fOr detecting HIV antibOdies
became avaIlable in Marcn 1985, a number
of positive kidney, heart, and liver recipients
were quicklX reported [123, 124J. However,
the extent of the problem was clearlY defined
only after a large study' was completed at the
Umversity of Pittsburgh. The stored sera of
1,043 trpnsplanted patients were tested for
HIV antibodies, and 1.1% were found ta be
pqsitive[l25j. Uvertransplantpotientsshowed
a higher rislY, with an incidence of 2.6%. One
thirdofthese liverpa/fents '.It1;Jrepositive before the
transplant. Fifteen liver patients were then foI-
lowed, oIong with 5 heart and 5 kidneytransplant
recipients [r26]. The survival of the 15 liver HIV+
patIents was compared to a group of 1,303 HIVpatients who undelWent liver transplanlotion ~u­
ring the same years. Kaplan-MeIer aduanal
survival was idenncal at one yeqr. Survival rales
at 2,4, and 5 years was lower in the HIV+patients,
althaugh it never reached slotistical significance. It
is our belief that HIV+ patients should not be
excluded a priori From candidacy to liver transplanlo.tion . f:lowever, in the present organ ~hor­
loge CrISIS, dIS obVIOUS that HIV+ p'atients w'/I not
be considered as transplants candidates at many
institutions, both in the United Stales and In
Europe.
CONCLUSIONS
Indications for liver transplantation have been
substantially expanded in the last 30 years.
Many factors thar were previously consdered
as contraindications, like an upper age limit of
50, alcoholic cirrhosis, multiple upper abdominal operations, and HIV antibcidy cc:rrier
status are not any longer preventl.ng candIdacy
for liver transo/antatlOn. In patIents suffenng
from any ena~stage live~ diseas~ that i~ know'}
not to recur m the transplanted allogratt candIdacy is no longer debatable. On the other
hand, it is controversial what role should liver
transplantation have in the treatment of disea·
ses with high rec;urrence rates, such as hepa!itis
B and most malignant tumors. However, lIver
transp/antallon should not arbitrarily be refused to any of these patient groups. Patients at
high risk for recurrent disease should be evaluated and entered into new protocols that
may, eventually, improve their prognosis. Prime examples are the preoperative treatment of
candidates carrying a primary hepatic malignancy with mtra-arterial and/or systemIc
chemotherapy, and the use of novel antiviral
agents for preven tion or treatment of recurrent
vIral hepatitis B. In June, 1983 the Consensus
Development Conference of the Nationallnstitutes of Health concluded that: "liver transplantation is a therapeutic modality for end-stage
liver disease that deserves broader applIcation". This sentence had a tremendous impact
on the expansion of liver transplantation as a
routine surgical service. Long-term survival
I> 10 years}, which was uncommon until the
bfiginning of the 1980s" increased tremendously with the introduction of new immunosuppressive agents IFigure 6), and technical refinements of the procedure [127J. Nevertheless,
liver transplantation is still viewed as a hightechnology procedure that society can do
without. ThIS view is surprisingly common in
the United States and Euro~. In 1991,75
Directors of the British health s)'.stem were
interviewed about the priority of 72 given
health care treatments. Liver transplantation
ranked eleventh, and anly the treatment For
advanced lung cancer ranked lower.
The treohnent of AlDS and dialysisranked significant higher (seventh and Fourth, respectiVely)
(I2B. We believe such notions are wrong, and
not supparted by the current long-term resuhs.
Liver transplanlotion is cerIoinly a safe procedure,
and the only curative treatment for mary people
suffering frOm end-sfoge liver disease. The costof
the proCedure and the organ shOl'ltme are the two
main problems that should be adJressed in the
coming years.
,11'-20
...
gressa chirurgia addominale puc compl!care significativamente la procedura chlrurgico edin passato era considerata, do
parte di numerosi centri, una conlroindicazione al trapianto di fegato,
Oggi ques~i elemenii lecnici non -:engono
consideratl un ostacolo aI traplanto In
nessuno dei principali centri trapianto.
L' ultimo aspetto che va considerato nguarda 10 questione della candidatura a trapianto di fegato per i pazienti portatori
degli anticorpi per il virus dell'.immu.n'?9~­
ficienza umana (HIV). Con la d,spon,bd,ta,
nel marzo 1985, della determinazione
immunoenzimatica degli anticorpi per
I'HIV, sana stali presto descritti soggelti
HIV positivi trapiantati di rene, cuore e
fegato [123 124].
Tuttavia Ie dimensioni del problema sana
state definite con precisione solo dopo il
completamento di un ampio studio presso
10 University of Pittsburgh. I sieri storati di
1043 pazienti trapianlati sana stati analizzati per la rice;ca di anticorpi per.I:f-!I'(
ed
stata evidenzlata una posltlvlta
nell' 1,79b dei sieri [125]. I pazienti sottoposti a lrapianto di fegato mostravano un
rischio maggiore, con un'incidenza di
positivita del 2,69b. Un terzo di questi
pazienti erano HIV-positivi prima del trapianto.
Quindici pazienti trapiantati di fegato, con
5 riceventi di cuore e 5 di rene, sono stati
successivamente seauiti nel tempo [1 261.
La sopravvivenza dei 15 trapiantati di
fegato HIV-posilivi s.tata confro~tat.a con
quella di un gruppo dl 1303 pa~lenh HI\(negativi sottoposh a traplanto dl fegato In
quegli stessi anni. La sopravvivenza alluanale ad 1 anno, secondo il metodo di
Kaplan-Meier, risultata identica. Le per~
centuali di sopravvivenza a 2, 4 e 5 ann I
sono risultate inferiori nei pazienti HIVpositivi, sebbene non si sioraggi.unto una
significativila slatistica. NOI crea,amo che
i pazienti HIV-positivi non dovrebbero essere esclusi a priori dalla candidatura a
trapianto di fegato. Tuttavia, in considera~
zione della cmi attuale di moncanza dl
organi, ovvio che i pazienti HIV-positivi
non verranno considerati candidati 0 trapianto in molti istituti, sia negli Stati Uniti
che in Europa.
e
e
e
e
CONCLUSIONI
Le indicazioni 01 trapianto di fegato sono
state sostanzialmente ampliate negli ultimi
30 anni. Molti fattori che venivano precedentemente considerati controindicazioni,
come I'eta superiore ai 50 anni, 10 cirrosi
alcolica, 10 presenza di pregress.e operazioni multiple all'addome supenorl7 e 10
p'ositivita per gli anticorpi HIV, n0!1lmpe~
discono p") 10 candidatura al trap'I~!1to d,
fegato. Nei pazienti affetti d? ir:suffl.c,en~a
epatica terminale di qualslas, eziOlogla
n~)O suscettibile d] recidiv~ nell' ?rgano t~a­
p,antato la candldatura e fuon discusslo-
e
ne. D' altra parte, controverso il ruolo che
il trapianto di fegalo dovrebbe avere nel
trattamenlo di patologie con elevata incidenza di ricorrenza, quoli I'epatite Bela
maggior parte dei tumori maligni.
Tuttavia, il trapianlo di fegato non dovrebbe essere rifiulato di princlpio a nessuna di
queste categorie di pazienti. I p'azienti ad
elevato riscnio per ncorrenza della malattia originaria dovrebbero essere volutati
per I'inserimento in nuovi protocolli di
terapia che possano migliorarne la prognosi. Tipici esempi so no rappresentolt dal
trattamento preoperatorio di candidati affetti do tumore maligno primitivo del fegato con chemioterapia intra-arteriosa e/o
sistemica, e I'utilizzo di nuovi agenti antivirali per la prevenzione 0 il trattamento
della ricorrenza di epatite B.
Nel giugno 1983 la Nationa/lnstitutes of
Healih (NIH) Consensus Development ConFerence on Liver Transoiantatlon ha con-
e
cluso che: nil trapianto del fegato
una
procedura terapeutica per I'insufficienza
epotica terminale che merita una piG esteso applicazione". Questa frase na avuto
un impotto tremendo sullo diffusione del
trapianto di fegato come attivita' chirurgica routinaria. La sopravvivenza a lungo
termine (> 10 annil, che era infrequente
fino agli inizi degli anni '80, aumentata
considerevolmente con I'introduzione di
nuovi agenti immunosoppressori (Fig.6)
ed i rerfezionamenti tecnlci della procedura [ 27). \I trapianto di fegato peraltro,
ancora considerato una procedura di elevata tecnologia della quale la societa puo
fare a meno.
Quest'opinione sorprendentemente comune negli Stati Unili ed in Europa. Nel
1991,75 direttori sanitori britannici sono
statl intervistati suII' ordine di priorita di 12
diversi trattamenti rimborsoti dol sistema
sanitario nozionale britannico. II trapianto
di fegato veniva messo all'undicesimo posta, seguito solo dol trattamento del cancro
avanzato del polmone.
La curo dell' AIDS e la dialisi venivano
poste significativamente piu in alto (rispettivamente al settimo e quarto posta) (128).
Riteniamo che queste considerazioni siano
errate e non supportabili dOfili attuoli risultati a lunge termine del traplanto epatico.
II trapianto di fegato
certamente una
procedura sicura e rappresenta I' unico
trattomento curativo per i molti pozienti
affetti do insufficienza epotica terminale. I
costi del trapianto e la carenza di organi
sonG i due problemi principali da affrontare nei prossimi anni.
e
e,
e
e
Ignazio Roberto Marino,
Howard R. Doyle, Luca A. Aldrighetti,
Thomas E. Starzl
Pittsburgh Transplantation Institute.
University of Pittsburgh Medical Center and the
Veterans Administration Medical Center.
Pi ttsburgh - PA - liSA
•
B
I
B
L
I
o
G
R
l.Starzl TE, Marchioro TL, Von Kaulla KN, Her220: 297-309,
21.Starzl TE, Hakala TR, Shaw BW Jr, Hardesty RL,
mann G, Brittain RS, Waddell WR: Homotronsplantation of the liver in humans. Surg Gynecol
Rosenthal TJ, Griffith BP, Iwatsuki 5, Bahnson HT: A
Obstet 117:659-676, 1963.
flexible procedure for multiple cadaveric organ
procurement.Surg Gynecol ObstetI58:223-230,
2.Starzl TE (with the assistance C.W. Putnam):
Experience in Hepatic Transplantation WB Saun1984.
ders Company, Philadelphia, 1969.
22.Starzl TE, Miller C, Broznick B, Makowka L An
3.Moore FD, Birtch AG, Dagher F, Veith F, Krisher
improved technique for multiple organ harvesting.
JA, Order SE, Shucart WA, Dammin GJ, Couch NP:
Surg Gynecol Obstet 165:343-348, 1987.
Immunosup'pression and vascular insufficiency in
23.Marino lR, Doyle HR, Kang Y, Kormos Rl, Starzl
TE: Multiple organ pro:urement. In: Textbaak of
livertronsplantation. Ann NY Acad Sci 120:729738, 1964.
Critical Care, 3rd Eeliticn, (Ayres eM, Grenvik A,
4.Demirleou, Noureddine, Vignes, Prawerman, ReHalbrook PR, Shoemaker WC, eds), Section XIV,
ziciner, Larraud, Louvier. Tentative d'homogreffe
(Transplantation: Chapter 3), WB Saunders Comhepatique. Mem Acad Chir (Paris) 90: 177·179,
pony, Philadelphia, PA, 1995, pp.161 0-1625
1964.
.
_ 24.Jamieson VN, Sundberg R, Lindell S, laravuso Rj
5.Starzl TE, Groth CG, Brettschneider l, Penn I,
Kalayoglu M, Soutyhard JR, Belzer OF: Successfu
Fulginiti VA, Moon JB, Blanchard H, Martin AJ Jr,
24 to JO hour preservation of the canine liver: A
preliminary report. Transplant Proc 20(51 1): 9 45Porter KA: Orthotopic homotransplantation of the
947, 1988.
human liver. Ann Surg 168:392-415, 1968.
25.Kalayoglu M, Sollinger WH, Stratta RJ j D'Ales6.Starzl TE, Ishikawa M, Putnam CW, Parter KA,
Picache R, Husberg BS, Halgrimson CG, Schroter
sandro AM, Hoffman RM Pirsch JD, Be zer OF:
G: Progress in and deterrents ta orthotopic liver
Extended preservation of ihe liver for clinical Irantransplontation, with special reference to survival,
splantation. Lancet 1 (8586):617-619, 1988.
resistance to hyperacute rejection, and biliary
26. Todo S, Nery J, Yanaga K, Podesta l, Gordan RD,
duct reconstruction. Transplantation Proc' 6: 129Starzl TE: Extended ~reservation of human liver
139, 1974.
grafts withUW solullOn. JAMA 261 :711-714,
1989.
7.Starzl TE: The recipient operation inman, In:.
Experience in Hepatic Transplantation, Slc;lrzl TE,. .
27.Garrison RN, Bentley FOR,. Raqt.ieGH, Polk HC
(ed), WB Saunders Company, Philadelphia, 1969,
Jr, Sladek lC, EvaniSko MJ,lucas BA: There is an
I'p. 112-143.
,
answer to the shorta.ge of arBon do. nors. Surg
8.SfarzITE: Appendix of case material and bibliaGynecol ObstetI73(!l1:391-396, 1991.
grap'hy In: Experience in Hepatic Transplantation
2a.Orians CE, Evans RW, Ascher Nl: Estimates of
WB Saunders Company, Philadelphia, 1969, pp,
organ-specific donor availability far the United
528-545.
States. Transplant Proc 25(1): 1541-1542, 1993.
9.Borel J~I Feurer C, Gubler HU, Stahelin H: Bio29.Marino IR, Doyle HR, Doria C, Aldrighetti L,
logical errects of cyclosparin A: new antilymGay'owski T, Scotti-Foglieni C, Furukawa H, fung JJ,
pli~cagent.AgentsActions 6:468-475, 1976.
Tzakis AG; Starzl TE. Oukome of livertransplanta1O.Calne RY, Rolles K, White DGJ, White DJ, Thiru
tion usinJi donors 60 ta 79 )lears of age. Transplant
S,EvansDB,McMasterP,DunnDC,CraddackGN,
Proc (2711): 1184-1185, 1995.
30.Marino IR, Doyle HR, Aldrighetti l, Daria C
Henderson RG, Aziz S, lewis P:Cydosporin A
initially as the only immunosuppressant in. 32
McMichaelJ,GayowskiT,FungJJ, TzakisAG,Starzi
recipients of cadaveric organs: 32 kidneys, 2'TE. Effect of donor age and sex on·the outcome of
pancreases, .and.. 2 livers. [Oncet 2: 1033- T036,
liver transplantation. Hepatology, 1995, in press
. . '
31.Nationallnstitutes of Health Consensus Develop1979.
11 .Starzl TE, Klintmalm GBG, Porter KA, Iwatsuki
ment Conference Statement: Liver transplantation - .'
S, SchroterGPJ: Liver tronsplantationwith use of
June 20-23, 1983, Hepatology 1983: Supl: 107S~
cyclosporin A and prednisone. New Engl J Med
1105.;;,
. • '.'•.... , ' , . ; . ' ; '
32.Somuel D, MulierR, Alexonder'G, Fossotit,
305:266-269,1981.
12.StorzITE, Iwotsuki S, Van Thiel DH, GartnerJC,
Ducot B, BenhamauJP',BismuthH;ondihe Investi90Zitelli BJ, Malatack JJ, Schade RR, Shaw BWlr?
tors of iheEvropeon.Concerted Action-on Viral
~!~a~aT~;p~~.:'t~l. JTH~:~I~: ~~ll;~'3~
1982.
'
13.Colne RY: liver trans~antation: The Cambridge-King's College Hospital experience, Second
Edition, Grune & Stratton, Inc, Orlando, Fl, 1987."
14.Starzl TE, Demetris AJ, Von Thiel DH~ Medical
progress: liVer transplanlatio.n •...N.,_ Eng.Il. M.ed
._..
Part I 321:1014-1022,1989. " " " , . > •• ,., 15.Starzl TE,DemetrisAJ, Van Thiel DH:Medicaf,'
progress: liver transplantation. New Engl J Med , .
Part \I 321: 1092,1099, 1989.
..
. ;.' .':
F
A
A
I
adults. Hepatalogy 7:484-489, 1987.
44.0'Grady JG, Gimson AES, O'Brien 0, Pucknell A, Hughes RD, Williams R: Controlled trials
afcharcoalhemoperfusionandprognasticfactors
in fulminant hepatic failure. Gastroenterology
94: 1186-1192 1988.
4S.Detre K, Belle 5, Beringer K, Daily DP: Liver
transplantation for fulminant hepahc failure in
the United States October 1987 throu9_h December 1991. Clin Transplantation 8:276-280, 1994.
46.1watsuki S, Esquivel CO, Gardon RD, Shaw
BW Jr, Starzl TE, Schade RR, Van Thiel DH: LiYer
tronsplantation for fulminant hepatic failure_
Semin Liver Dis 5:325-328, 1985.
47.Rin(le B, Pichlmayr Rj Louchart W, Muller R:
Indications and results or liver transplantation in
acutehepaticfailure. Transplant Proc 18:(Suppl
3):86-88, 1986.
48.Bismuth H, Samuel D, Gugenheim J, Castaing
D, Bernuau J, Rueff B, Benhamou JP: Emergency
livertransplantationrorfulminanthepatitis. Ann
Intern Mad 107:337-341, 1987.
49,O'Gradv JG, Alexander GJM, Thick M, Potter
D, Caine Ri', Williams R: Outcome of orthotopic
liver transplantation in the aetiologial and dlOical variants of acute liver failure. Q J Med
. 69:817-824, 1988.
SO.Christensen E, Bremmelgard A, Bahnsen M,
Andreasen PB, Tygtstrup, N: Prediction of fatality
. infulminanthepaticfollure. ScandJGastroenterol 19:90-96, 1984.
51.0'Grady JG, Schalm SW, Williams R. Acute
liver failure: redefining the syndromes. lancet
342(8866):273-275, 1993.
52.Porker R: Occlusion of the hepatic veins in
man_ Medicine 38:369-402, 1959.
53.Mitchell MB, Boilnaff JK, Koufmans S, Cameron Jl, Maddrey WC: Budd-Chiari syndrome:
etiology, diagnosis, and management_ Medicine
61:19'1-218, 1982.
S4.Ahn SS, Yellin A, Sheng FC Colonna JO,
Galdstein U, Busutil RW: Serective surgical therapy of the Budd-Chiari syndrome provides superlor survivor rates than conservative medical
management_ J Vase Surg 5(1 ):28-37 1987.
55.B9Yer TO: Portal hypertensian and bleeding
esophageal varices. In: H!!(JCItalogy, ( Zakim 0
'and Boyer TO, eds]2nd edition, WB Saunders
Company, Philadelphia, 1990, pp.572-615.
S6.HalffG, Todo S, TzakisAG, GardonRD, Storzi
TELiver transplantation for the Budd-chiari
~~~3~itis Sru,~Y. ~"E~~U.M~~3291251:1842-1847, ;' 57~~::~ ~ ~~k ~S.t~R4~; ~~~OHAS,
33.Pimstane NR, Goldstein'U~WardR,~bnerBH:
Starzl TE: Liver tronsp/antotion for the Buddliver tronsplantatian, , In.: ,l:Iepato~y ,(Zaki~ D"
Chiari sytldrome. lAMA 236: 1142,1143, 1976,
Boyer TO ed's)!. '.2hd."EdItI... o. ".' w. ~Sau.nders. Cam...,. " 58. Campbell OA, Rolles K,Jamieson N, O'Grady
-pany, Phcilade phio,.PA;,.1990rpf:J.T'459-14'l'5..;. J;.: Wight, D;Wiliiams R, CaIne R: Hepatic tran. 34.Starzl TE, Van TflieID;TzakisA,Jwat5ukiS,Todo' splantation"with perio~. and long term
. S, Marsh W, Kanem B, Staschak 'S, Stieber iii,
anti"C~lation as treatmentforthe Budd-ChiaGardan R: O"rthatupic,liver' transplantation fol" -' risyndrome.. SurgGrnecol Obstet 166:511.·alcoholic cirrhosis_ JAMA 260:2542.c2544, 1985.
5T8, 1988.
c. •
3S.Kirk AP, Jain S, Pocock S, Thomas HC, SherIocic S:
S9.Mieles LA, Orenstein D, Tepermon l, Podesta l, .
.; late results of'the Royal Free' Hospital PrOspective·
Koneru B, Starzl TE Liver tronsplantation in
~*=~~~~~~~o~~~f~FJ5g6.1r~~~'!~; ~~: ···.~*)~;t~~~~i~~~F~i~~~~~~f!. ····~~t~::cysticea:~:~I:llci~:~~~~~
17.Starzl TE and Demetris AJ: Liver tronsplanta-36.Va ll ThietDH; WrightH;Cam:i1l P AOlHlmagd K,
Hepatic TransplantaHon( TE Starzl, ed.) WB Sountion: A 31 year perspective. Curr Probl Surg Port..
Rodriguez'Rilo... H, . MC!'Aic.hoel,J;.Ir;ishw.,Starzl TE:
ders Compony; Philodelp\lia, 1969, pp. 3-15.
I 27:49-116, 1990; Part 1\ 27: 117-178, 1.990r< . FKS~:Cf treatment far autoimmu~·~Jironic. active
61J<oplan MM: Primcnybiliary cilTllOSl5. ;New
Part III ~7:181-240, T990. .
•
• .>:;(~."Et;heoatifls;resuhs~anopenlabelpn~hml~~InaL,~,
Engl J ~ed 316:521-528,- T~7.,
18.Manno IR Doyle HR: •. COnventionallmmUno-,y ;zJGostroenterol, InpreSs...•,;';l ';', . '':''''':i¥'; . c·' .....•<; 62_0mstensen E, Neuberger J, Crowe 1, Allmon';
'S.UPPressiwdrugs: !n: .Im~unasu. ppres.Si.ve Drugs;..
'i 3J:..Tr.~.
i;C;.Dav!dson
.... C.S...~. ?TIi
.. e'ma~..
.. . .Of fu.'.mi;;.L.,.,.'·.. ···.··· DG,P9P.'.p.·.. er:H, Pa!lmann,~;... Do
. nia~ 0, Ronelk l.
Develop.mentslnAnti-releclioriTherap)o'(AWThomnthep.:itic.follu~e,;I% (P
H;~erF.,edsL:" Tygs!r!lP' !",WililOms~R::. ,f!eneficia'~' '!',
'.'.'; son
anCiTE-Sta
.
.
rzI,
ed
...•
s~.~
...
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.
.
dw.
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..
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...
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rogres.J.,.nl
.
.
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Dlseo.5e.
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.
.
.
.......
~~.;,.;<:;rurie.
....... ,..,&
....
;
.
'
.
•
,
.
'
.
.
•
,
•...
azoth.!OPI1
.•
n.e
..
?nd
P!"ec!
..
idion
... of. Jlrogres~ In pn.,":
1994, pp.- H 4.;~ ':t!' ,. J .·Y··A"·
tratton,:)970; PI? 28Z~";~'1'~;ir;'''t;,t;,// '!lory: bi\!a!Y.cirrhoSis- Final ~Its of an Interna- .'. .
. t 9.Apu:Elmagd K; Bro,:!stherO! Join A; lri .'
. 8,Bern~all' J! ~ueIj".~<!,Be!!~md!:.fliIiri,"ant aRd~\( .' tianalli;!~."~;Go~~ogy::~,9,}084: 109,1;~ .
•,". Fun g.JJ\ Ramos .t!, Mann.a'IR.
so..n F,,~I~
u~\m.in.an.. t ....'IV. .er\C
.. ,. .
:;)!1a-efiniliOlt'mid. . cause
...""'.'~. . . . . .'..:.'.:'. .~. 1985,.' .'f;'.';.·'·;:'~""~<;~'{f.;jk"?i"'~"""'''''';' ';;v ; .•••. :..•
....Doyle H, Fu.rukowo H.;Ga.)I..·a.wsk'.1i~.'.N.o. U'I"'. B,R.'
. .'.~.cL.iV.'!'" DIS."9:97..,!,!10... .
. "~;'~~~. .:.;c.r
.",
....·.~. •· ·. ·....•63.Rolfc Y;.:.~.Jt,c'Barry-. p.~. Klatsktn ·9c~~, ~
.:': J~ Pinna,A, Ro.a Akron.te. s Pl'CasOvllla )..! JObbO.'. .
_0.~p. rooy;.'.'~I~dl.er.... .
. . . e~.;YVil~.'.'.'.'· . . ~.'. . r.rog~ portance..~ cIi!,lCa.'
h'stoloa.
. iICC....
ms, EarlY mdicalon' o f c l I J > mlnant ,.', eatures II!,aSY'!'ptomafic pntnary b.11Qry cirrlio',' N; Marsh W; 1m IS A; Toao S, lWO!suklSi 5tO
~ TE: ~ent#tan?"in~c ~sp!clntation at;
. ticfailuie.GastroeriterolOiw~Zlf):99;445;l989/~}'sis. New'tngI ~ Mad 308: 1-7, 1983. ->;~.",~
:,.·theUnlVersltyof.. Plttsburglt.l.n'.' d.lnt.c. aITron~.la
.. !"!",.,.
. .• R.epa
.. ~..~.'?Ill
... theE.u,~o. 'pea.1n.
.•.•iWOC
.. _ lotiOn...foi
.. . the... <!Y. . . . . ••.. . . . •. 64.MarkusB.,~ER,Grambsc:hp,F.lemmgT, ... :.'
".". Is, 1993, (PC Te.r.asaki, .ed),U.ClA....TISS
...ue. T.Y.p. r~.9..
a.f.'th8'l,."l.'IeI'"..... (EA,Sl.I:.. . .•./,..Raridoll11
..Z..ed . triaI
..:.:.of ~roiiI
....•'.>... : . . ;.Mazz
..oferro.'V,. Kllntmalm G, "'felsner~~( VOlt·.':
; . taboratalY" losA. n~e. 5, CA
. ; ."P... 1;3.7.-..1. 52:;>.\."J;.';~
thera
..1'.WmiamS"~Glmsbn<AESllAn:assessmentafQrtho,.
ra.p!
.. "n.~
.. u.tel!V8
... rfci
. II.ul'"e.•.. Gut20:.'6. 2<r6
... ;.23,.J97
.....9.c. .•.{.· ...... ·. . })lIelpH,~TE:
.. '. EffiC«;ICYofl~
.. transpo
.• !a~-.:
/;.20.Todo S; Fungo:JJ, StarzlTE,TmkkA,
eH
; ..\;i~lian In P!llienls ~1!m.lCl!}' bill<Jry· 0.,...0515•... '
'Abu-Elmagd K,loin-A, SelbyR, BroiistllerO; . . . .
topic livertrCinsplciniotion iri«ule.livei:faaure, H~",!;';:'~New En~:JMed 3fU\261: 1709-1713, 198~~:',
• W. ' Ramos H, Reyes;rtGayo.wskiT. .,.~a.SOY. ilfo.·..~A
toIogy")4f}:SlI:22S;24S,."<. 1984:';~:"';"1:l*''''''i¥;;~~~~.,. ~;:i~;I(6.5.t:l eu . . . ~JiAitman. !)G, Christensen E\T}'9"' .','
, Dodson F, furukaWa .n, MOririo IR;'finnoMN
2_TY9SIru~N; ~an~k t: :'~sfl!8nl ~ .
5 m,';""
N~ 1,loms R:,Use of a JlfC!9nostici~x In' .
"n?d..
fii.. 1.1Ure.
IRI.
cmc!
Stu.
.• ~; ~~fa~~~:n~;~R~~;:;~~'~~iL~ ·..~J'36~,~~:tu~:!:;;~~£1st~ff",
..•..
~~~~~~~~ter.soIa~~
~~~~~~¥E:n~.
~'~.~iI
tra
FK506 nnmunosu~; ~:An",Su "spIantatiOn for acute and subacute IJepGtic lUI ure
strur.
~~r~=lr7f3~~~ ..,
9~~~~E~~~~~~r~!~'fR:'fi~t,
ngwot1hy k Prognosis m pnmary IHTlQry..
.
I·
I
B'
I
B
L
I
o
F
.
cirrhosis: model for deCision making. Hepotology 10:1-7 1989.
67.Esquivel CO, Demetris A, lwatsuki S, Gordon
RD, Makowka l, Van Thiel D and StorzITE: Liver
transplantation for primary bili.o!Y cirrhosis. (Abstractl Hep<!tology 6: 155, 1986." .' .
68.EghtesOd B, Bronsther 0, Irish W, Casavilla A,
Abu-Elmaad K, Von Thiel D\ Tzakis A, Fung JJ,
Slorzl TE: tsiseQse gravity ana urgencY, af neeCI as
gui~in~ for liver allocation. Hepotology20( 1),
Pt.2.56S 625, 1994. .
. '.'
69.Ala$Jilie D: liver transplantation in childrenindicattons in cholestasis states.Transplant Proc
19:3242-3248, 1982.
.
.
70.A1agille D: ExtraheJxnic biliary alresia. HepotoJogy4:7S-lOS, 1984.
71.KasaiM, KimusaS,Asokura Y~Suzuki H, Taira
Y,OhashiE: SU!:9icaltreotmentorbiliaryatresia.
J Pediatr Surg 3(6):665-675, 1968.
n.Urboch AH, Gortner JC Jr, Malatack JJ, Zitelli
~~ lwolsuki s, Show BW, Starzl TE: Linear growth
rotlo~ pediatric liver tranSJIlantation. Am J
DisChildren 141:547-.549, 1987.
73.LaRusso NF, Wiesener RH, ludwig J, MocCarty RL: Primal')' sclerosing cholangitis. New Engl
J Med 310:899-903,1984.
74.Martin FM, Braasch JW: Primary sclerosing
cholangitis.Current Problems in Surgery,
29(3}: 134-193, 1992.
7S.Morsh JW, Iwolsuki S, Makowka L, Esquivel
CO, Gordon RD, Todo S, TzakisA,MilierC, Von
Thiel D, Storzl TE: Orthotopic river transplantation for primary sclerosing cholangitis.Ann Surg
207:2125, 1988.
76.Abu-Elmagd KM, Malinchoc M, Dickson ER,
fung JJ, Murtouah
lan9"':orthy AL, Demetris
AJ, l(rom RAF, Starz TE: Efficocy of hepatic
transPlantation in patients with_primary $c\ero·
$ing Cholangitis. Surg Gynecal Obstet 177:335·
344,1993.
77.Dickson ER Murtaugh PA, Grambsch PM,
Fleming TR, Ludwig J, LaRussc NF, Molinchoc M,
Chapman RW, Kaplan MM, Maddrey WC, Wil·
Iiams R, Farrant M, Langworthy A: Primary
sclerosing cholangitis: refinement and validation
of survival model.Gastroenterology 103: 1893·
1901,1992.
78.Morino IR, Zetti G, Doyle HR, Madariaga JR,
Tzakis AGf Todo S, Dorio C, fung JJ, Starzl TE:
Cofl9t!nita intrahepatic biliary dilatation cured
by artnotopic liver trans~ntation. Second Congre~ of the Intemotional liver Transplantation
Socll!iy, Abstract book, p.129, October 6-8,
1993, Toronto, Canada.
79.Esquivel CO, Marsh JW, Von T1iiel DH: Liver
transplantation for chronic cholestatic liver disease in adults and children. Gastroenterol Clin
North Am 17(1}: 145-155, 1988.
SO.Marino IR, Chapchap' P, E~uivel CO, Zetti G,
CaroneE, Borland L, TzakisAG, TodoS, RoweMI,
Slorzl TE: Liver transplantation for ar1eriohepatic
dysPlasia (Alaaille's syndrome). Transplant Int
5:61-64, 199:2'.
81.Koshiwagi N{ yroth CG, Starzl TE: Changes
in serum hapiogloDin and group spe.c:ific component after 'ortliotopic liver transplantation in
humans.Proc Soc Exp Bioi Med T28:247-250,
1968.
82.Kashiwogi N: Special immunochemical studies. In: ExP.erience in Hepatic TransRlantation,
rrE Starzl, ed) WB Sounders, Philadelphia, PA,
1969, pp.394·407.
83.Kusler G, Shorter RG, Dowson MB, Hollenbeck
GA: Effect of allogeneic hepatic transplantation
between Dalmatian and mongrel dogs on urinary excretion of uric acid. Surg Forum 18:360362,1967.
84.Groth CG, Dubois RS, Cormon J, Gustalsson
A, lwatsuki S, Rodgerson DO, Halgrimson CG,
Starz! TE: MetaboflC effects of hepatic rep~
menlin W~son'sdiseose. Transplant Proc 5:829833, 1973.
8S.HoadJM, KoeRU, PetersRL,SchroterGP, Wei I
RIII, Redeker AG, Storz! TE: Livertral)5plantation
for advanced liver disease with alpha-l-antitrypsin de&iency.N Engl J Med 302:272-275,
1980.
86.Malotock JJ, Fin"9!\'ld DN, Iwalsuki S Show
BW Jr, Gartner JC1 Zitelli BJ, Roe T, Starzl it Liver
transplantation fOr type t glvcogen storage
disease.Lancet 1: 1013'-1 075, 1"83.
Alr
,!
.:1
.'
22
'
A
.
87.lewisJH, Bontempo fA, Sp!!roJA, Ra.sni MV, Storz!
TE: Liver transplantation in a he.maphihoc. New Engl
JMed 312:lT89-1190,1985.
1I8.StarzITE, Zitelli BJ, ShawBW Jr, Iwalsuki 5, Gartner
JC, Gardon RD, MalatackJJ, Fox U, Urbach AH, Von
Thiel DH: Chan!jing concep'ts: liver replocement for
hereditary tyrosinemia ani:lhepatoma.J .Pediatrics·
106:604-60'6, 1985.
. ..'
89.Gartner JC Jr, Bergman I, Molatack JJ, Zitelli BJ,
Joffe R, Watkins JB, Snow BW, lwotsuki S, Slorzl TE:
Progression of neuravisceralslorage disease with
supranuclear ophthol~lepia follOwing orthotopic
liver transplantation PediatriCS 77: 104·1 06, 1986.
90.Merian RM, Delius RE, Campbell DA Jr, Turcotte
JG: Orthotol'ic liver tronsplantation totallY carrects
factor IX deficiency in hemophilia 8. Surgery104:929·
931, 1988.
91.PoIson RJ/lim CK Rolles K, Caine RY, Williams R:
The effect or liver transplantation in a 13'~r-old
boy with erythropoietic pro
... ta. parphyrin. Tronsplantatian 46:386-389 1988.
92.Samuel D, Boboc B, BernuauJI Bismuth H, 8emhamau JP: Liver transplantation rorl!rotoJX!rphyrin:
evidence for the predaminant rale ofille eiythropoie'
tic tissue in p'rotoparphyrin over production. Gastroenterology 95:816-819,1988.
.
93.Slorzl TE: Surgery formetobolic liver disease. In:
Surgery of the Liver C#V McDermott and ABathe, ed5),
BlacKwell Scientific Publications, Inc, .1986,. pp. 127136.
.'
94.Selby R, Slorzl TE, Yunis E, Brown BI, Kendall RS,
Tzakis A: Liver transPlantation for Type IV glycogen
storage disease. N tngl J Med 324:39-42, T99T..
95.Doloze P, Delvin EE, Glorieux FH, Corman.JL,
Bettez P, Toussi T: Replacement therapy for inherited
enzyme deficie~: liver or1hotapic transplantation in
Niemann-PickdiseasetypeA.AmJMedGenet 1:229·
239,1977.
96.Bilheimer DW, Goldstein JL, Grundy SC, Storzl
TE, Brown MS: Liver transplantation pravides lowdensity-lipoprotein receptors and lowers plasma
cholesterol In a child with homozygous familial
hypercholesterolemia. N Engl J Med 311: 16581664,1984.
97.Wolf H, Otto G, Giest H: Liver transplantation
in Crigler-Najjar syndrome: a case repart Tronsplanlotion 42:84,1986.
98.Watts RWE, Caine RY, Rolles K, Danpure 0,
Morgan SH, Mansell MA, Williams R, Purkiss P: Successful treatment of primary hyperoxaluria type I by
combined hepatic and renal transplantation. lancet
2:474-475, 1987.
99.CasellaJF, LewisJH, Bontempo FA,Zitelli B, Markel
H, Starzl TE: Successful treatment of homozygous
pratein C deficiency by hepatic transplantation. lancet 1:435-438, 1988.
l00.Dzik WH, Arkin CF, Jenkins RL: Transfer of connital factor XI deficiency from a donor 10 a recipient
liver transplantotion NEngl J Med 316:12171 18,1987.
101.Parkman R: The application of bone marrow
transplantation ta the treatment of genetic diseases.
Science 232: 1373-1378, 1986.
102.Marino IR, Scantlebury VP, Bronsther 0, Iwatsuki
S, Starzl TE: Tolol hepotectomyand liver transp'lant
for hepatocellular adenomatosis and focal noilular
hyperPIasia.T ransplantlnt5(Sl1 }:S201-S205, 1992.
103.lwatsuki S, Starzl TE, Sheahan DG, Yokoyama I,
DemetrisAJ, Tado 5, TzokisAG, Von Thiel DH,CorrB,
Selby R, Madariaga J: Hepatic resection versus tran'
splantation for h80atocellular carcinoma. Ann Surg
214:221-229,199l.
l04.Samuel D, Benhamou JP, Bismuth H, Gugenheim
J, Ciardullo M, Saliba F: Criteria of selection lor liver
transPlantation. Transjllant Proc 19: 2383-2386, 1987.
10S.fwatsuki S, StarzITE, TodaS,Gardon RD, Escuivel
COr Tzakis AG, Mokawka L\ Marsh JW, Koneru B,
Stieoer A, Klintrnolm G, Husoerg S: Experience in
1,000 liver transplants under cyclo5pC!rine-steroid
therapx:Asurvival reportTransplant Proc 2O(SI1 }:498504,1988.
106.0'Grady JG, Williams R: Liver transplantation
for malignant diseases. Results in 93 consecutive
patients. Ann Surg 207:373-379, 1988.
107.Pichlmayr R, Ringe B, Wittekind C, Bunzendahl H,
Gubernatis G, Grote R, Mauz S, Grosse H: Liver
grafting for malignant tumors. Transplant Proc
21 :2403·2405, 1989.
108.Farmer DG, Rosove MH, Shaked A, Busuttil RW:
Current treatment modalities for hepatocellular ca....
cinoma. Ann Surg 219(3}:236' 247, 1994.
~
I
109_Carr BI, Iwalsuki S, Starzl TE, Selby R, Madariaga J: Regional cancer chemotherapy for advanced stage liepatacellular carcinoma. J Surg Oncol
SUjlpl 3:100·103, 1993.
110.Esquivel CO, Iwalsuki S, Morino IR, Markus
B, Von Thiel D, Starzl TE: Liver transplantation for
hep'otoceliular carcinoma and other primary hepatic malignancies. In: New Trends In Gastroenterology, Tex1baok of the Second International
Sy'mposium of the Japanese Society of Gastreente·
rolClQy (K Sugaharo, ed) Japan, 1987, pp. 323·
332.
111.Morino IR, Tada S, Tzakis AG, Klintmalm G,
Kelleher M, lwotsuki S, Starzl TE, Esquivel CO:
Treatment of hej)!ltic epithelioid hemangioen'
dothelioma with liver transplantation. Cancer
62(10):2079-2084, 1988.
112.Madariaga JR, Marino IR, Karavias DD, Nalesnik MAl DOyle HR, Iwatsuki 5, Storzl TE: Long
term resu ts fOllowing liver transplantation for
primary hepatic epithelioid hemangioendothelioma. Ann Surg Oneal, in press.
113.Huber C, Niederwieser D, Schonitzer D,
Grotwohl A, Buckner D Margreiter R: Liver
transplantation followed by high-dose cyclopho'sphamide, tatal-body irradiation, and autologous bone morrow transplantation for treat·
mentof metastotic breast cancer. A case report.
Transplantation 37:311-312, 1984.
114.Margreiter R: Indications for liver tran·
splantatian for primary and secondary liver
tumors. Transplant Proc 18(SI3}:74-77, 1986.
115.Mulbacher F, Piza F: Orthotopic livertransplantation for secondary malignancies of the
liver. Transplant Prac 19:2396-2398, 1987.
116.Makowka L, Tzakis AG, Mazzaferro V,
Teperman L, Demetris AJ, Iwatsuki 5, Starzl TE:
Transplantation of the liver for metastatic endocrine tumors _of the intestine and pancreas.
Surg Gynecol Obstet 168: 107 -111, 1989.
117.Storzl TE, Todo S, Gardan R, Makawka L,
Tzakis A, lwotsuki S, Marsh W, Esguivel C, Von
Thiel D: . Liver transplantation in older _patients.
(Letter to the Editor) New Engl J Med 316:484485, 1987.
118.Stieber AC Gordon RD, Todo S, Tzakis AG,
Fung JJ, Casovina A, Selby RR, Mieles l, Reyes J,
Starzl TE: Liver transplantation in (XItients over
sixty years of age. Transplantation 51 :271,273,
1991.
119.Starzl TE, Halgrimson CG, Koep U, Weil Rill,
Taylor PD: Vascular hamografts from cadaveric
orgon donors.Surg Gynecol Obstet 149:737,
1979.
120.shiel AGR, Thompson JF, Stevens MS, Eyers
M, Graham JC, Bool<allil MJ: Mesoportol graft
for thrombosed partol vein in liver transplantation. Clin Transpfontatien 1: 18· 20, 1987.
121.TzakisA/ TadaS,StieberA,StarzITE: Venous
jump grafts fOr liver transplantation in patients
willi porlal vein thromoosis.T ransplantatian
48:530-531,1989.
122.Stieber AC, Zetti G, Todo 5, TzakisAG, Fung
J, Morino I, Casavilla A, Selby' R, Starzl TE: The
sfl!lClrum of portol vein thrombosis in liver transplantation. Ann Surg 213(3}:199-206, 1991.
123.L' age-Stehr J, ScliwarzA, Offerman G, Long·
maack H, Bennhold I, Niedris M, Koch MA: HTLVIII infection in kidney transpklnt recipients. Lancet
2:1361-1362, 1985.
124.Prompt CA, Reis MM, Grillo FM, Kapstein J,
Kraemer E, Manfro RC, Maio MH, Camiren JB:
~ronsmission of AIDS virus at renal transplantation. Lancet 2:672, 1985.
12S.Dummer JS, Siegfried E, Ha M, Breinig MK,
Gupta P, Rinaldo .CR, Ragni MV, Tzakis AG,
Makowka L, Von Thiel D, Starzl TE: Infection with
human immunodeficiency virus in the Pittsburgh
transDiant population: A study of 583 donors and
1043 recipients, 1981-198'6. Transplantation
47: 134-139, 1989.
126.Tzokis AG, Cooper M, Dummer JS, Ragni M
Word JW, Starzl TE: Transplantation in HIV(+)
patients. Transplantation 49:354-358 1990.
, 27.Storzl TE, Groth CG, Makowka L: The human
trials: the first cases. In: Liver Transf>lantation (TE
Starzl, CG Groth LMokowka edsl, Clio Chirurgi·
co, (voLl5), Si(vergirl, Inc., Austin, TX,1988,
1'1'.163-9.
128.Deon M: Is your treatment economic, effeclive, efficient? LOncet 337:480·481, 1991.