pag. 238-246

© Springer-Verlag 2002
Pathologica (2002) 94:238-246
A RT I C O L O O R I G I NA L E
G. Magro · A. Gurrera · N. Scavo · S. Lanzafame · M. Bisceglia
La fibromatosi della mammella: studio clinico, radiologico e patologico di
sei casi
Fibromatosis of the breast: a clinical, radiological and pathological study of a series
of six cases
Riassunto Vengono descritti gli aspetti clinici, radiologici
e patologici di sei casi di fibromatosi primitiva della mammella (FM). La maggior parte dei pazienti (5/6) era rappresentata da donne di età compresa tra i 22 ed i 58 anni, mentre soltanto un caso si riferiva ad un paziente di sesso maschile di 47 anni. Clinicamente i soggetti colpiti presentavano un nodulo solido, monolaterale, di consistenza dura, a
margini mal definiti. In tre casi, si associava anche retrazione cutanea e/o del capezzolo. Nessun caso osservato
rientrava in un contesto di patologia sindromica, in cui è
prevista l’insorgenza di fibromatosi a localizzazione multipla. All’esame ecografico e mammografico i noduli simulavano un carcinoma scirroso, presentandosi come masse
solide a margini irregolari, ma senza calcificazioni. Tutti i
casi sono stati trattati chirurgicamente con nodulectomia
(4/6) o quadrantectomia (2/6). Al follow-up variabile da 5
mesi a 13 anni non si è osservata sinora nessuna recidiva.
Istologicamente tutti i casi mostravano margini infiltrativi
di aspetto stellato, che si estendevano al parenchima mammario e al tessuto adiposo circostante. Gli aspetti più caratteristici erano la presenza di cellule fusate di aspetto blan-
G. Magro () • A. Gurrera • S. Lanzafame
Dipartimento F.G. Ingrassia,
Sezione di Anatomia Patologica,
Università di Catania,
Via S. Sofia 87, I-95123 Catania, Italia
e-mail: [email protected]
Tel.: +39-095-256024
Fax: +39-095-256023
N. Scavo
Dipartimento di Dermatologia,
Università di Catania, Catania, Italia
M. Bisceglia
Servizio di Anatomia Patologica,
IRCCS Ospedale “Casa Sollievo della Sofferenza”,
San Giovanni Rotondo, Foggia, Italia
do, con basso indice mitotico, organizzate in lunghi fasci
intersecantesi tra loro. In tutti i casi, si osservò una variabile coesistenza delle tre fasi morfologiche già individuate
nelle fibromatosi superficiali tipo Dupuytren: fase proliferativa, involutiva e residua. La natura fibro-miofibroblastica delle cellule fu confermata da una diffusa espressione di
vimentina e da una eterogenea espressione di α-actina muscolare liscia. Non si evidenziò espressione dei recettori per
gli estrogeni, per il progesterone e per gli androgeni, né della proteina estrogeno-correlata pS2. In questo articolo discutiamo la patogenesi della fibromatosi mammaria, indicando come presunti precursori morfologici le cellule stromali inter- e intra-lobulari, ed affrontiamo le problematiche
di diagnostica differenziale con le lesioni mammarie similtumorali e tumorali, benigne e maligne, a cellule fusate di
aspetto blando e monomorfo con cui la fibromatosi può essere facilmente confusa.
Parole chiave Fibromatosi • Mammella • Patogenesi •
Radiologia • Anatomia Patologica
Key words Fibromatosis • Breast • Pathogenesis • Radiology •
Surgical pathology
Introduzione
Le fibromatosi sono lesioni proliferative fibro-miofibroblastiche definite “simil-tumorali’’ o “tumorali a basso grado di malignità” perché presentano un comportamento clinico-biologico intermedio tra un tumore benigno ed un fibrosarcoma di basso grado [1]. Infatti, pur non metastatizzando, esse esibiscono aggressività locale con infiltrazione
dei tessuti circostanti e tendenza alla recidiva, anche dopo
completa asportazione chirurgica. A seconda della localizzazione, vengono distinte fibromatosi “superficiali”, dette
anche fasciali, e fibromatosi “profonde” dette anche “tu-
G. Magro et al.: Fibromatosi della mammella
mori desmoidi”. Le fibromatosi superficiali vengono ulteriormente distinte in “fibromatosi palmare” (malattia di
Dupuytren), “plantare” (malattia di Ledderhose) e “peniena” (malattia di Peyronie); le fibromatosi profonde si distinguono in “extra-addominali”, “addominali” ed “intraaddominali” [1]. Sebbene le fibromatosi superficiali e
profonde siano istologicamente ed immunofenotipicamente simili, esse differiscono per il loro comportamento clinico-biologico. Le prime raramente infiltrano i tessuti molli circostanti (tessuto adiposo sottocutaneo e muscolo) e
soltanto eccezionalmente recidivano dopo asportazione
chirurgica; le seconde hanno una percentuale variabile di
rischio di recidiva locale, dipendente dalla sede d’origine.
Si ritiene che le fibromatosi addominali recidivano più raramente, mentre quelle extra-addominali, soprattutto ad insorgenza dal cingolo scapolare e pelvico, hanno maggior
probabilità di recidivare [1].
Con il termine di “fibromatosi mammaria (FM)” si intende una lesione che insorge primitivamente nel parenchima mammario [2, 3], escludendo da tale definizione tutti
quei casi di fibromatosi che originano dalla fascia dei muscoli pettorali con infiltrazione secondaria, per contiguità,
della mammella. In letteratura, sono riportate soltanto quattro serie di FM [2, 4-6] e singole segnalazioni che complessivamente comprendono circa 150 casi. La maggior
parte di questi si riferisce a casi sporadici, mentre una minoranza si riscontra nel contesto di alcune sindromi genetiche ereditarie, come la sindrome di Gardner [7, 8], la fibromatosi familiare multicentrica [9] e la malattia desmoidea ereditaria [10]. Sebbene la FM si presenti per lo più come lesione monolaterale, rari casi di bilateralità sono stati
ben documentati [3, 6]. Il reperto clinico più frequente è la
presenza di una massa palpabile nel parenchima mammario,
di consistenza dura, che simula una neoplasia maligna. In
alcuni casi si associa a retrazione della cute sovrastante o
del capezzolo, se la massa ha sede retroareolare. Soltanto
raramente la FM è asintomatica e può essere scoperta casualmente con esami radiologici [11]. All’esame mammografico appare come massa iperdensa, a margini irregolari,
che simula un carcinoma scirroso [2, 5, 11-13]. Lo scopo
del presente lavoro è quello di presentare gli aspetti clinici,
radiologici e patologici di una serie di 6 casi di FM e di discutere le problematiche di diagnostica differenziale che il
patologo deve considerare davanti ad una lesione a cellule
fusate monomorfe, primitiva della mammella.
Materiali e metodi
Sei casi di fibromatosi mammaria primitiva, diagnosticati
presso l’Istituto di Anatomia Patologica dell’Università di
Catania e presso il Servizio di Anatomia Patologica,
dell’Ospedale “Casa Sollievo della Sofferenza” di S.
Giovanni Rotondo, sono stati inclusi nello studio. Alcuni di
239
questi casi sono già stati oggetto di singole segnalazioni
[14] o sono stati considerati in precedenti analisi relative a
lesioni a cellule fusate della mammella [15]. Tutto il materiale chirurgico è stato fissato in formalina tamponata al
10% e successivamente trattato routinariamente fino all’inclusione in paraffina. Sezioni seriate sono state tagliate
e colorate con ematossilina-eosina, acido periodico di
Schiff (PAS) con e senza trattamento con diastasi, tricromica di Masson, van Gieson per fibre collagene, impregnazione argentica secondo Gomori per il reticolo, Alcian
blu a PH 2.5. Le indagini immunoistochimiche sono state
condotte utilizzando la tecnica dell’immunoperossidasi indiretta, streptavidina-biotina (LSAB, Dakopatts), incubando le sezioni con gli anticorpi contro i seguenti antigeni:
vimentina (Immunotech; prediluito), pancitocheratina
(Immunotech; prediluito), desmina (Immunotech; prediluito), α-actina muscolare liscia (Dako; diluito 1:500), proteina S-100 (Dako; prediluito), CD34 (Immunotech; prediluito), recettori per gli estrogeni (ER) (Biogenex; prediluito), recettori per il progesterone (PR) (Biogenex; prediluito), recettori per gli androgeni (AR) (Biogenex; prediluito),
la proteina estrogeno-regolata pS2 (Immunotech; diluito
1:30). La perossidasi è stata evidenziata utilizzando tetraidroclorito di 0.05% 3,3’-diaminobenzidina (Sigma
Chemical Co, USA) come cromogeno per 10 minuti a temperatura ambiente. Sono stati anche inclusi controlli negativi, omettendo l’anticorpo primario e/o il secondario.
Risultati
Clinica, radiologia ed aspetto macroscopico
Gli aspetti clinico-radiologici e macroscopici di ciascun caso sono riassunti nella Tabella 1.
Gli esami ecografici e mammografici sono riportati in
Fig. 1.
Aspetto microscopico
L’esame microscopico su sezioni incluse in paraffina (nei
casi n. 1, 3 e 6 preceduto da analisi su sezioni criostatiche)
ha evidenziato una proliferazione a cellule fusate di aspetto
blando, per lo più senza attività mitotica, prive di atipie di
rilievo, organizzate in lunghi fasci variamente intersecantesi tra loro e variabilmente frammisti a tessuto fibroso denso (Fig. 2a, b). In un caso (caso n. 3) si riscontravano anche
aree di tessuto fibro-mixoide in cui le cellule erano disposte disordinatamente, talora con pattern di tipo storiforme e
mostravano anche aspetto ovoidale e atipie nucleari di grado lieve (Fig. 2c). In tutti i casi – compreso un caso in cui
la lesione appariva macroscopicamente nodulare e ben circoscritta (caso n. 1) – sono stati evidenziati margini di crescita di tipo infiltrativo con aspetto digitiforme nel paren-
240
G. Magro et al.: Fibromatosi della mammella
Tabella 1 Aspetti clinici, radiologici e macroscopici dei 6 casi di fibromatosi mammaria
Caso
(n.)
Età
(anni)
Sesso
Clinica
Radiologia
Macroscopico
1
22
F
Nodulo QSE sinistro
Margini regolari
Indolente
Natura dubbia
Nodulo solido
Margini ben definiti
No calcificazioni
Nodulo solido di 3 cm Nodulectomia
Margini ben definiti
No recidiva dopo
3 anni
2
23
F
Nodulo mammella destra
Margini irregolari
Indolente
Introflessione capezzolo
Nodulo solido
Margini irregolari
No calcificazioni
Sospetto carcinoma
Nodulo di 1.8 cm
Margini stellati
Nodulectomia
No recidiva dopo
13 anni
3
29
F
Nodulo QIE destro
Margini irregolari
Modicamente dolente
Retrazione cute areolare
Nodulo solido
Margini irregolari
No calcificazioni
Sospetto carcinoma
Nodulo di 2 cm
Margini stellati
+
Nodulo di 0.5 cm
fascia muscolo
grande pettorale
Quadrantectomia No recidiva dopo
+
3 anni
Frammento di
muscolo grande
pettorale
4
39
F
Dopo 6 mesi comparsa
di nodulo su pregressa
cicatrice chirurgica per
asportazione di lipoma
della mammella sinistra
Margini irregolari
Indolente
Nodulo solido
Margini irregolari
No calcificazioni
Sospetto carcinoma
Nodulo di 1.8 cm
Margini stellati
Nodulectomia
5
58
F
Nodulo QSE destro
Modicamente dolente
Retrazione cute areolare
Retrazione capezzolo
Nodulo solido
Margini irregolari
No calcificazioni
Sospetto carcinoma
Nodulo di 2.8 cm
Margini stellati
Quadrantectomia No recidiva dopo
8 mesi
6
47
M
Nodulo mammella destra
Margini irregolari
Indolente
–
Nodulo di 2.8 cm
Margini stellati
Nodulectomia
a
Fig. 1 a, b Caso n. 5. a Ecotomografia: area ipoecogena a margini sfumati con
attenuazione posteriore degli echi da notevole impedenza acustica. Reperto compatibile con malignità. b Mammografia: marcata disorganizzazione strutturale
del corpo ghiandolare mammario nei quadranti superiori da retrazione trabecolare a grossi fasci convergenti verso nucleo non ben definito. Ispessimento del disegno duttale in sede retroareolare con areola e capezzolo retratti. Reperto suggestivo per carcinoma di tipo scirroso
b
Trattamento
Follow-up
No recidiva dopo
9 anni
No recidiva dopo
5 mesi
G. Magro et al.: Fibromatosi della mammella
241
a
b
c
d
Fig. 2 a-c Caso n. 3; esame estemporaneo (a) e dopo inclusione in paraffina (b): fase proliferativa di FM con cellule fusate di aspetto
blando organizzate in lunghi fasci intersecantesi tra loro e inglobanti strutture duttali mammarie. c Caso n. 1. Esame estemporaneo: fase
proliferativa di FM con cellule di aspetto fusato e ovoidale, disposte disordinatamente. Notare le atipie nucleari nell’inset. d Caso n. 5.
Margine di fibromatosi con aspetto stellato o digitiforme infiltrante tessuto adiposo e parenchima mammario adiacenti. Fase involutivaresidua: notare l’ipocellularità e l’abbondante tessuto fibroso denso
242
chima mammario e nel tessuto adiposo circostante (Fig.
2d). Come già osservato nelle fibromatosi superficiali tipo
Dupuytren [16-19], a seconda del grado di cellularità e di
fibrosi delle diverse aree, è stato possibile riconoscere tre
diverse fasi morfologiche evolutive: proliferativa, involutiva
e residua. In tutti i casi, aree più cellulate con scarsa matrice extracellulare (fase proliferativa) (Fig. 2a, b, c) trapassavano impercettibilmente in aree ipocellulate con un maggior grado di fibrosi (fase involutiva) (Fig. 2d), che a loro
volta trapassavano in aree acellulate e marcatamente fibrotiche (fase residua) (Fig. 3), talora di aspetto simil-cheloidale. La coesistenza delle tre suddette fasi si documentava
in tutti i casi, anche se ciascuna fase era variamente rappresentata da caso a caso. Rari focolai di aggregati linfocitari erano presenti in tutti i casi, per lo più alla periferia della lesione (Fig. 3). Una significativa vascolarizzazione, rappresentata soprattutto da vasi simil-capillari, di forma piuttosto variabile, è stata riscontrata in ciascun caso. Soltanto
in due casi (n. 1 e 3) si sono riscontrati focali atipie nucleari
di grado lieve (Fig. 2b) e rare mitosi (<1×10 HPF). Non si
sono evidenziate emorragie o aree di necrosi. La presenza
di strutture lobulari e duttali, talora con aspetti di iperplasia
duttale di tipo usuale (Fig. 3), e di isole di tessuto adiposo
intrappolate dalla proliferazione fibromatosica è stato un
aspetto costante e caratteristico di ogni caso.
Profilo immunoistochimico
Le cellule fusate, indipendentemente della fase istologica
(proliferativa, involutiva, residua), mostravano una positività
diffusa alla vimentina ed una espressione piuttosto eterogenea di α-actina muscolare liscia nonché una focale positività
alla desmina, quest’ultima riscontrata soltanto in 3 casi.
Nessuna immunoreattività è stata osservata con anticorpi an-
G. Magro et al.: Fibromatosi della mammella
ti-CD34, proteina S-100, pan-citocheratine, ER, PR, AR e
anti- proteina pS2.
Discussione
La FM è una lesione fibro-miofibroblastica a basso grado di
malignità, che presenta aggressività locale, tendenza alla recidiva, soprattutto se incompletamente asportata, in assenza
di capacità metastatica. Insorge per lo più sporadicamente,
prevalentemente in donne giovani, durante la terza e quarta
decade di vita [3, 13]. Può presentarsi, anche se raramente,
nel sesso maschile, una evenienza riportata in letteratura solo in due casi [20, 21], cui si aggiunge il caso n. 6 della presente serie. Nei nostri casi, non è stata documentata alcuna
associazione con sindromi genetiche, come la sindrome di
Gardner, la fibromatosi multicentrica familiare e la malattia
desmoidea ereditaria, in cui spesso le lesioni sono multiple
e manifeste anche in sede extramammaria. Soltanto in un
caso (caso n. 3) è stato possibile documentare un’associazione tra FM e una fibromatosi extramammaria sincrona e
indipendente [14]; quest’ultima era localizzata sulla fascia
muscolo-aponeurotica del sottostante muscolo grande pettorale omolaterale in una paziente, clinicamente libera da segni delle patologie genetiche suddette. Sebbene esista la
possibilità che una fibromatosi del muscolo grande pettorale possa interessare secondariamente la mammella, simulando così una lesione primitiva di quest’organo [22, 23],
nel nostro caso l’indipendenza delle due lesioni era documentata da un’assenza di continuità sia macroscopica che
microscopica, a una distanza reciproca di 3 cm. Da un punto di vista nosologico e speculativo l’associazione tra FM e
fibromatosi del muscolo pettorale omolaterale in uno stesso
Fig. 3 Caso n. 5. Fase involutiva verso
fase residua di FM. Si noti il passaggio
da un’area moderatamente cellulata con
evidente matrice extracellulare fibrosa
densa ad un’area ipo-acellulata fibrosclerotica (a sinistra). Le strutture duttali
intrappolate dalla proliferazione a cellule
fusate mostrano iperplasia tipica cribriforme e micropapillare. Una modesta
componente linfocitaria è presente alla
periferia della lesione
G. Magro et al.: Fibromatosi della mammella
soggetto può essere casuale o inquadrabile nella categoria
delle “fibromatosi multicentriche”, caratterizzate dalla comparsa di lesioni a localizzazione multipla in uno stesso paziente, non affetto da alcuna sindrome genetica [1]. Nella
nostra serie tutti casi di FM furono monolaterali, confermando così la rarità della bilateralità, documentabile in letteratura soltanto in circa otto casi, uno dei quali nel contesto della sindrome di Gardner [3, 6, 8]. I casi di FM bilaterale riportati in letteratura risultarono per lo più sincroni alla diagnosi, anche se, in un caso, la seconda lesione (nella
mammella controlaterale) comparve circa due anni dopo
dall’asportazione chirurgica della prima [24]. Poiché non è
mai stato possibile dimostrare alcuna continuità anatomica
si ritiene che la bilateralità sia espressione di un processo
proliferativo indipendente nelle due mammelle.
L’eziopatogenesi della FM è sconosciuta. Circa la patogenesi delle fibromatosi in genere è ormai ampiamente accettato il concetto secondo cui le fibromatosi superficiali e
profonde insorgano dalle fasce muscolo-aponeurotiche in
seguito a stimolazione da parte di fattori di crescita e di citochine che inducono localmente un processo proliferativo e
differenziativo dei fibroblasti fasciali in miofibroblasti [19,
25, 26]. Tale ipotesi non è ovviamente valida per la mammella dove, come noto, non esiste tessuto fasciale intraparenchimale. Noi ipotizziamo che le cellule fusate vimentina+/CD34+ dello stroma mammario interlobulare ed intralobulare [27, 28] siano i precursori dei fibro-miofibroblasti
che costituiscono la FM. A favore di questa ipotesi esistono
evidenze che dimostrano come, in diverse patologie come il
fibroadenoma, i tumori filloidi, gli amartomi muscolari e i
tumori benigni stromali (miofibroblastoma, tumore solitario
fibroso, tumore simil-lipoma a cellule fusate) [27-30], le cellule stromali abbiano capacità differenziativa pluripotente
verso diverse linee cellulari mesenchimali (adipocitica, muscolare liscia, ossea e cartilaginea), qui compresa anche
quella fibro-miofibroblastica. In un caso di tumore filloide
è stato infatti ben documentato come lo stroma mammario
possa dare origine ad una proliferazione simile alla fibromatosi digitale infantile [31]. Pertanto è possibile speculare
come stimoli ancora sconosciuti, probabilmente in pazienti
con particolare predisposizione genetica, inducano una proliferazione delle cellule stromali mammarie (interlobulari
e/o intralobulari) ed una loro differenziazione verso la linea
fibro-miofibroblastica. Ciò si traduce nella perdita dell’espressione del CD34 da parte delle cellule stromali e nella
contemporanea acquisizione di un immunofenotipo miofibroblastico, come documentato dalla neoespressione di
α-actina muscolare liscia ed in minor misura della desmina.
L’eziologia della FM è ancora sconosciuta. In un nostro
caso (caso n. 4), la fibromatosi insorgeva nella stessa sede
di pregressa exeresi di un lipoma intrammario. Sebbene sia
noto che le fibromatosi possano originare come lesioni reattive in seguito a traumi o interventi chirurgici [1], soltanto in
11 casi di FM (incluso il nostro) è stato possibile correlare
l’insorgenza della patologia con un pregresso trauma mam-
243
mario [3, 6, 12, 32-36]; ciò evidentemente suggerisce come
la FM possa insorgere indipendentemente da traumi meccanici, i quali, come ampiamente noto, in questa sede sono per
lo più responsabili di focolai di citosteatonecrosi e/o di fibrosi di tipo cicatriziale.
L’evidenza che la mammella è un organo ormono-dipendente e che la fibromatosi extramammaria possa esprimere
recettori estro-progestinici [37-39] e anche andare incontro
a regressione, dopo trattamento con farmaci ad attività antiestrogenica [40], hanno fatto ipotizzare un’eziologia ormonale per la FM. Tuttavia, tutte le serie presenti in letteratura,
compresa la presente, che hanno studiato il profilo recettoriale, non hanno evidenziato espressione di recettori estroprogestinici né di proteine regolate dagli estrogeni (ad esempio, la pS2), né infine di recettori per gli androgeni, rendendo dubbia un’eziologia ormonale e l’efficacia di una terapia
anti-estrogenica [6, 15, 41].
Radiologicamente è noto che la FM frequentemente simula una neoplasia maligna [42]. In 5/6 dei nostri casi gli
esami radiologici eseguiti risultarono sospetti per carcinoma
invasivo. L’ecografia rivelò masse a margini irregolari ed
ipoecogene con attenuazione posteriore degli echi, mentre la
mammografia evidenziò masse iperdense, senza calcificazioni ed a margini irregolari. Soltanto in un caso (caso n. 1)
l’ecografia e la mammografia evidenziarono un nodulo a
margini ben definiti, rispettivamente iperecogeno e iperdenso, di natura dubbia, con orientamento diagnostico da parte
del radiologo rinviato all’esame istologico: dati questi che
suggeriscono come il radiologo debba includere anche la fibromatosi nella diagnostica differenziale delle lesioni mammarie con aspetti di malignità, soprattutto in giovani donne.
Sfortunatamente, non esistono segni radiologici specifici
della FM: l’assenza di calcificazioni nel contesto della lesione sembra essere un aspetto piuttosto costante, anche se
ovviamente aspecifico, poiché è possibile che lesioni preesistenti microcalcificanti (ad esempio, adenosi sclerosante)
possano venire inglobate dalla FM. Sotto il profilo istopatologico, la FM presenta un quadro morfologico identico a
quello osservabile nelle fibromatosi extramammarie superficiali e profonde. L’aspetto più caratteristico è la presenza
di cellule fusate organizzate in lunghi fasci intersecantesi tra
loro e variabilmente associati a tessuto fibroso denso. In tutti i nostri casi abbiamo evidenziato una coesistenza delle tre
fasi morfologiche che caratterizzano le fibromatosi extramammarie, soprattutto quelle superficiali [16-19]: fase proliferativa, involutiva e residua. Ciascuna fase era variamente
rappresentata da caso a caso e anche nel contesto di una stessa lesione. Rare e focali atipie nucleari di grado lieve e rare
mitosi (<1mitosi × 10 HPF) si riscontrarono in 2 casi. Le indagini immunoistochimiche, (positività diffusa alla vimentina, positività eterogenea per l’α-actina muscolareliscia, positività focale per la desmina), confermarono la natura fibromiofibroblastica delle cellule costituenti le FM. Risultati sovrapponibili si riscontrano anche nelle fibromatosi extramammarie [1, 17, 18].
244
La FM entra in diagnosi differenziale con lesioni similtumorali e tumorali (benigne e maligne), a cellule fusate, di
aspetto blando e monomorfo. Tra le prime si annoverano soprattutto la fascite nodulare e l’amartoma muscolare. La fascite nodulare primitiva della mammella è un’entità rara [43]
che si distingue dalla fibromatosi per la presenza di: (1) aree
mixoidi con un aspetto tipico di tessuto “simil-coltura”; (2)
un più elevato indice mitotico; (3) cellule in parte a morfologia “mioide” di forma poligonale e/o stellata (fibro-miofibroblasti attivati); (4) una significativa, anche se di grado variabile, componente infiammatoria (linfociti e macrofagi) ed
eritrocitaria tra le cellule fusate. L’amartoma muscolare o
mioide della mammella, al contrario della fibromatosi, è una
lesione nodulare, a margini ben circoscritti, costituito da cellule muscolari lisce mature che circondano strutture epiteliali di tipo duttale e lobulare [44].
Tra le neoplasie benigne che possono simulare la FM va
ricordato soprattutto il miofibroblastoma, neoplasia dello
stroma mammario caratterizzata dalla presenza di cellule fusate ad immunofenotipo fibro-miofibroblastico. La variante
lipomatosa del miofibroblastoma può presentare aspetti “simil-fibromatosi” che possono indurre in errori diagnostici, in
ragione dell’intrappolamento di isole di tessuto adiposo [30].
Va ricordato comunque come il miofibroblastoma si caratterizzi per la presenza di margini espansivi, corti fasci cellulari intersecantesi casualmente tra loro e separati da spesse
bande fibrotiche, nonché dall’espressione variabile di CD34,
di recettori estro-progestinici, e di recettori per gli androgeni,
che non si documenta nella FM [15, 27, 28]. Un’altra lesione che può essere confusa con la FM è il tumore miofibroblastico infiammatorio (anche detto pseudotumore infiammatorio o granuloma plasmocellulare), una lesione dalla natura ancora controversa, essendo ritenuta da alcuni Autori come reattiva simil-tumorale e da altri come sarcoma miofibroblastico di basso grado [45]. Probabilmente con il termine di “tumore miofibroblastico infiammatorio” si etichettano
entità clinico-patologiche piuttosto eterogenee con un comune tema istologico di base; ciò spiegherebbe come alcune di
queste lesioni si comportino in modo del tutto benigno mentre altre, istologicamente simili, soprattutto in particolari sedi, possano recidivare e, più raramente, metastatizzare rivelandosi clinicamente come sarcomi di basso grado. I rari casi riportati nella mammella [46-49] si presentavano clinicamente e radiologicamente come noduli per lo più a margini
ben circoscritti, talora irregolari, che simulavano lesioni maligne. L’aspetto morfologico più caratteristico, che aiuta a differenziare un tumore miofibroblastico infiammatorio da una
fibromatosi, è la presenza, nel primo, di cellule fusate immerse in uno stroma piuttosto variabile, da mixoide a più frequentemente fibroso denso con significativa componente infiammatoria, talora ad atteggiamento nodulare, costituita da
linfociti, plasmacellule ed istiociti. Lo studio immunoistochimico è di scarso ausilio poiché anche le cellule del tumore
miofibroblastico infiammatorio sono di natura fibro-miofibroblastica. Il comportamento clinico dei pochi casi di tumo-
G. Magro et al.: Fibromatosi della mammella
ri miofibroblastici infiammatori mammari riportati in letteratura è risultato generalmente benigno dopo completa asportazione chirurgica, con l’eccezione di un caso in cui la lesione, presente bilateralmente, recidivò in entrambe le mammelle dopo 5 mesi dal trattamento chirurgico [49].
Tra i tumori maligni, che entrano in diagnosi differenziale con la fibromatosi, ricordiamo soprattutto i sarcomi a
cellule fusate di basso grado (fibrosarcoma/fibroistiocitoma
maligno, leiomiosarcoma), il sarcoma stromale (di derivazione dallo stroma specializzato dell’organo), il carcinoma
a cellule fusate “simil-fibromatosi” di basso grado e il
mioepitelioma maligno a cellule fusate. I suddetti sarcomi si
distinguono dalla fibromatosi per una maggiore cellularità,
pleomorfismo cellulare, un più elevato indice mitotico e per
l’eventuale presenza di necrosi [3, 50, 51]. Particolarmente
impegnativo può risultare distinguere una fibromatosi da un
carcinoma a cellule fusate “simil-fibromatosi” di basso grado [52, 53]. Quest’entità, recentemente riconosciuta come
una variante del carcinoma metaplastico mammario, si caratterizza per la presenza di una componente a cellule fusate (non inferiore al 90-95% dell’intera neoplasia) di aspetto
blando, con basso indice mitotico (0-2 mitosi × 10 HPF), in
cui risulta solitamente presente una focale componente epiteliale (5-10% dell’intera neoplasia) di istotipo per lo più
squamoso che trapassa impercettibilmente nella componente fusata.
Come la stessa etichetta “simil-fibromatosi” lascia intendere, questo carcinoma presenta, nella maggior parte dei
casi, margini infiltrativi stellati e cellule fusate, alcune delle
quali positive esclusivamente all’α-actina muscolare liscia
ed organizzate in fasci intersecantesi tra loro; la costante positività per citocheratine, variabilmente espresse dal 20-80%
degli elementi cellulari nel carcinoma simil-fibromatosi,
mai espressa nella FM e l’assenza di fasci cellulari lunghi,
molto caratteristici della fibromatosi, aiutano nella diagnostica differenziale.
Il mioepitelioma mammario è una neoplasia costituita
esclusivamente da cellule fusate (accettabile una quota
epiteliale che non superi il 5-10% dell’intera neoplasia) ad
immunofenotipo ibrido, mioide ed epiteliale, coesprimente α-actina muscolare liscia, citocheratine e meno frequentemente proteina S-100. Tali neoplasie mostrano in
genere, al contrario della fibromatosi, atipie citologiche di
grado variabile, elevato indice mitotico e focolai di necrosi [13, 54].
In conclusione, i dati clinici, radiologici e patologici della presente casistica di FM, in accordo con quanto già rilevato da precedenti serie, suggeriscono che tale patologia rivesta notevole rilevanza pratica, riscontrandosi soprattutto in
giovani donne con lesioni clinicamente e radiologicamente
sospette per malignità. Il patologo deve includere anche la
fibromatosi nella diagnostica differenziale delle lesioni
mammarie a cellule fusate per evitare possibili misinterpretazioni con patologie maligne, quali soprattutto sarcomi e
carcinomi a cellule fusate di basso grado.
G. Magro et al.: Fibromatosi della mammella
Summary We describe the clinical, radiological and pathological features of a series of six cases of primary fibromatosis of the breast. Most patients (5 of 6) were women of
22-58 years of age; one case occurred in a 47-year-old
man. The fibromatosis of the breast in all cases presented
as a monolateral solid nodule, clinically suspicious for malignancy and in three cases was also associated with cutaneous and/or nipple retraction. None of the patients was affected by any genetic disorder characterized by fibromatoses involving multiple sites, including breast. Both
echographic and mammographic examinations revealed
solid masses with irregular margins but without calcifications, mimicking scirrous carcinoma. All cases were surgically treated by lumpectomy (4 of 6) or quadrantectomy (2
of 6), and after a follow-up period ranging from 5 months
to 13 years all patients are well and disease-free.
Histological examination revealed finger-like infiltrating
margins entrapping adjacent breast parenchyma and adipose tissue in all cases. The hallmark of the lesion was the
presence of bland-looking spindle cells, with a low mitotic
index, organized in long sweeping and intersecting fascicles. Three different morphological phases (i.e. proliferative, involutional and residual), identical to those observed
in Dupuytren’s superficial fibromatosis, variably coexisted
in each case. At immunohistochemistry the cells which comprised the lesion exhibited a diffuse expression of vimentin
and a heterogeneous immunoreactivity to a-smooth muscle
actin, thus confirming their fibro-myofibroblastic nature.
No expression of estrogen, progesteron or androgen receptors or of pS2 correlated-estrogen protein was observed. We
discuss both the pathogenesis of the mammary fibromatosis, pointing to the fibroblastic cells of the mammary stroma as the putative precursors, and the differential diagnosis versus the bland-looking, monomorphic spindle cell tumor-like or tumorous lesions of the breast.
Ringraziamenti Gli Autori ringraziano il Dr. Francesco Fiorentino
del Dipartimento di Radiologia e Diagnostica per Immagini (IRCCS
Ospedale “Casa Sollievo della Sofferenza’’, San Giovanni Rotondo,
Foggia) e Antonella Corsaro per l’eccellente assistenza tecnica.
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