follow up 09 04 - Bollettino Emilia

HPV-DNA test (HC2®) nel follow-up delle lesioni ad alto grado
(CIN2-3) trattate con escissione in radiofrequenza.
P. Garutti, A. Graziano, C. Bedoni, E. Mossuto, A. Patella
Azienda Ospedaliero-Universitaria di Ferrara, Clinica Ostetrica e Ginecologica,
Introduzione
La persistenza di Human Papillomavirus ad alto rischio (hrHPV) è un
fattore necessario per lo sviluppo e per la progressione delle CIN ad alto grado.
L’International Agency for Research on Cancer (IARC) ha dichiarato che i tipi 16
e 18 sono i principali agenti causali dei carcinomi cervicali (70%) assieme ai tipi
31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 e 88 (1, 2). Il test Hybrid Capture 2 (HC2®) è
in grado di distinguere 13 tipi di HPV a rischio medio/alto di cancerogenesi (16,
18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68) e 5 tipi a basso rischio associati a
lesioni di basso grado (6, 11, 42, 43, 44).
Il trattamento preferenziale delle lesioni di alto grado consiste in una
chirurgia di tipo escissionale che permette una guarigione fino al 90%
indipendentemente dalla tecnica utilizzata (3, 4).
Poichè si stima un rischio di recidiva (o di persistenza) della malattia pari al 525% prevalentemente nei primi 3 anni dal trattamento (5, 6, 7), tutti i protocolli
prevedono un periodo successivo di follow up.
Tra i fattori prognostici per individuare le pazienti a rischio di recidiva molta
attenzione ha ricevuto l’interessamento dei margini di escissione; attualmente
tale parametro non è più ritenuto un indicatore efficace in quanto sono state
riscontrate recidive di CIN in percentuale variabile dallo 0,3-23% in donne con
margini esenti da lesioni, e nel 6,9-84,8% in donne con margini positivi (8).
La presenza del genoma virale di hrHPV studiata con l’HPV-DNA test è stata
proposta come fattore predittivo di recidiva nelle lesioni di alto grado trattate ed
è stato dimostrato che la mancata clearance del virus si correla con un
aumentato rischio di malattia residua o di recidiva (9).
Il razionale dello studio è la valutazione dell’efficacia dell’HPV-DNA test applicato
nel follow up delle donne con lesioni di alto grado, trattate in un contesto di
screening.
Materiali e metodi:
I dati riguardano 102 pazienti su 227 che hanno avuto accesso al Centro di
Colposcopia della Clinica Ostetrica e Ginecologica dell’Azienda OspedalieroUniversitaria di Ferrara dal 1 Gennaio 2008 al 28 Febbraio 2011 e che vengono
seguite secondo il Protocollo di approfondimento diagnostico terapeutico dello
screening del cervicocarcinoma nella Regione Emilia-Romagna (RER) (3). Su un
totale di 227 pazienti con diagnosi di CIN 2-3 nel periodo osservato, sono state
reclutate nello studio 102 pazienti in cui il follow up variava da 6 a 24 mesi e che
avevano effettuato l’HPV-DNA test a 6 mesi.
Le pazienti con diagnosi di CIN di alto grado (displasia moderata, displasia grave
e carcinoma in situ) sono state sottoposte a trattamento escissionale mediante
ansa diatermica in radiofrequenza, in anestesia locale e in regime ambulatoriale.
Il follow up prevede un controllo con citologia e colposcopia ogni 6 mesi per 2 anni e,
se necessario, integrate da biopsie mirate, sondaggio del canale cervicale con
citobrush e/o curettage, eventuale ansa diagnostica; come opzione è stato introdotto
recentemente l’HPV-DNA test a sei mesi e un successivo controllo a 18 mesi in caso
di negatività dei tre test.
La diagnosi di recidiva/malattia residua (CIN2-CIN3) è stata sempre avvalorata
da un esame istologico. La citologia (Thin-Prep, Digene), l’HPV-DNA test (HC2®)
e l’istologia sono state refertate presso l’Istituto di Anatomia Patologica
dell’Azienda Ospedaliero-Universitaria di Ferrara.
I dati sono ricavati dal database Venere in Microsoft Office Access che registra
l’attività dell’ambulatorio colposcopico.
Risultati
Delle 102 pazienti presenti a 6 mesi dal trattamento il 50% (51/102) era
negativo all’HPV-DNA test ed il rimanente 50% (51/102) era positivo.
Le 51 pazienti con HPV-DNA test negativo presentavano come diagnosi iniziale
CIN2 in 16 casi e CIN3 in 35 casi; le 51 pazienti con HPV-DNA test positivo
presentavano come diagnosi iniziale 26 CIN2 e 25 CIN3.
Entrambi i gruppi sono stati suddivisi in 4 sottocategorie in base all’esito
citologico e colposcopico.
I risultati del follow up a 6, 12, 18, 24 mesi sono riassunti nella Figura 1.
Nei casi negativi all’HPV-DNA test non sono state riscontrate recidive di CIN 23 nel periodo di follow up considerato mentre soltanto in 11 casi è stata
riscontrata una lesione CIN1 che, secondo protocollo, non veniva trattata.
Nei casi positivi all’HPV-DNA test sono state riscontrate 5 recidive,
rispettivamente 1 CIN2 ed 1 CIN3 a 6 mesi, 2 CIN3 a 12 mesi, e 1 CIN3 a 18 mesi.
In particolare:
• Le due recidive diagnosticate a 6 mesi erano positive non solo all’HPVDNA test, ma anche alla citologia e alla colposcopia, e si trattava di due
casi di CIN3 iniziali.
• Le recidive diagnosticate a 12 mesi appartenevano entrambe alla
categoria con citologia a 6 mesi positiva e colposcopia negativa. Il primo
caso riguardava una paziente con displasia grave su cono iniziale che a 6
mesi presentava una citologia alterata (ASC-H del canale) ed una
colposcopia negativa e soddisfacente. La paziente, invitata a effettuare
ulteriori accertamenti, non si presentava a controllo e a 12 mesi è stata
fatta la diagnosi di recidiva (CIN3). L’altro caso riguardava una paziente
con diagnosi di focale displasia grave e margine endocervicale positivo. La
citologia a 6 mesi era alterata (H-SIL), la colposcopia soddisfacente e
negativa; al successivo controllo a 12 mesi è stata fatta diagnosi di CIN3
focale.
• Il caso recidivato a 18 mesi riguardava una paziente sottoposta a
conizzazione la cui diagnosi deponeva per focolaio di carcinoma in situ
esteso alle ghiandole presente nel margine endocervicale con apice del
cono negativo. Al controllo a 6 mesi presentava una citologia negativa e
una colposcopia soddisfacente e negativa. A 12 mesi presentava citologia
H-SIL, colposcopia soddisfacente e positiva (ATAG2), e biopsia con esito
CIN1 e curettage con rare atipie dell’epitelio ghiandolare endocervicale. A
18 mesi permaneva citologia H-SIL con colposcopia soddisfacente e
positiva (ATAG1) per cui la paziente veniva sottoposta di nuovo a
conizzazione con esito CIN3 in un quadrante.
Figura 1: Follow-up a 6, 12, 18, 24 mesi di 102 lesioni CIN2-3 (displasia moderata,
displasia grave e carcinoma in situ) trattate con escissione in radiofrequenza.
Follow-up
6 mesi
HpvDNA test
Citologia
Colposcopia
102 pazienti
Follow up
12 mesi
68 pazienti
Follow up
18 mesi
45 pazienti
Follow up
24 mesi
22 pazienti
Discussione e conclusioni
I risultati dello studio evidenziano la bassa probabilità di malattia
residua/recidiva delle lesioni di alto grado trattate con escissione chirurgica in
radiofrequenza (5/102 casi). Questo dato, pur riferendosi ad un follow-up non
ancora completato, appare nettamente inferiore rispetto al gold standard di
riferimento (4,9% vs 10%) (3, 7). E’ plausibile che i risultati favorevoli siano
dovuti al setting controllato in cui si svolge il percorso diagnostico-terapeutico
dello screening in cui per altro si riscontrano sempre più frequentemente lesioni
in fasi iniziali, di dimensioni ridotte, e quindi più favorevoli ad un trattamento
conservativo e, nello stesso tempo, radicale.
Data la scarsa frequenza di recidive dopo il trattamento delle CIN di alto
grado, sembra indicato modificare il piano dei controlli successivi alla terapia
per migliorare il follow up anche in termini di costo-beneficio.
Tali modifiche possono riguardare sia la cadenza che la modalità dei controlli.
Per quanto riguarda l’utilizzo della citologia, dai dati dello studio è emerso
che necessita di più controlli per rivelare tutti i casi di recidiva (1 caso negativo
inizialmente e segnalato poi a 12-18 mesi).
La colposcopia, del resto, non sembra aggiungere nulla alla accuratezza del
controllo; anzi nella nostra casistica è responsabile in parte di un ritardo di
diagnosi (3 dei 5 casi), per un problema di gestione o di probabile falsa negatività
(3,7,8).
Lo studio invece suggerisce l’utilità dell’HPV-DNA test perchè presenta
un’alta Sensibilità e un alto Valore Predittivo Negativo.
Come già dimostrato per la citologia ASC-US, anche in questo caso il test virale
permette di distinguere due gruppi di pazienti in base al rischio di recidiva. Ciò
consente di mantenere controlli intensificati nel gruppo con test virale positivo, e
di ridurli se il test virale risulta negativo.
Può essere ancora discutibile l’utilità di associare la citologia al test virale;
l’incertezza potrebbe essere chiarita con la prosecuzione del follow up in un
campione più numeroso.
Premesso che tutte le pazienti che hanno avuto diagnosi di lesione di alto grado
restano 5 volte più a rischio di sviluppare un carcinoma invasivo nei 10-20 anni
successivi, l’indicazione ad utilizzare l’HPV-DNA test almeno nei primi anni dopo
il trattamento è fortemente raccomandata in un setting controllato come lo
screening che garantisca la qualità del percorso.
Bibliografia
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