Farmacogenetica – Giornale italiano allergologia

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ISSN 1120-6373
Volume
22
Issue
03•04
September•December
2012
Articoli di aggiornamento
Reazioni da ipersensibilità a farmaci.
Parte II. Manifestazioni extracutanee
“Farmacogenetica applicata”: identificazione del polimorfismo G1846A nel gene
per il citocromo CYP2D6 in pazienti con reazioni avverse a farmaci
Periodico trimestrale Sped. in A.P. 45% - POSTE ITALIANE SPA - D.L. 353/2003 conv.in L.27/02/2004 n°46 art.1, comma 1, DCB PISA
Casi clinici
Sindrome di Kounis indotta da antibiotici: 2 casi clinici
Anaphylactic reaction after oral intake of lansoprazole: a case-report
Official Journal of
the Italian Society of
Allergy and Clinical Immunology
Volume
22
Issue
03•04
September•December
2012
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index
2012;22;03.04;September•December 2012
articoli di aggiornamento
Reazioni da ipersensibilità a farmaci. Parte II. Manifestazioni extracutanee
Drug hypersensitivity reactions. Part II. Extra-cutaneous manifestations
A. Cioffi, M.C. Siani, F. Rivellese, G. Spadaro, A. Genovese 45
The clinical patterns of drug hypersensitivity reactions are very heterogeneous. Drugs can actually elicit all types of immune reactions. The activation of the adaptive
immune system consists of a phase of sensitization followed by effector mechanisms corresponding to the type I to IV immune reactions (Gell and Coombs classification).
Mainly allergic reactions involve either drug-specific IgE (type I reaction) or T cells (type IV reaction). Type II reactions involve IgG-mediated cytotoxicity, determining drugrelated haematological disorders. Immune complexes are the base of type III reactions, rarely involved in drug hypersensitivity. Recently the understanding of pathogenesis
of drug hypersensitivity reactions was enhanced by the formulation of the p-i concept, suggesting that an offending drug can directly bind and activate T cells through TCR.
Drug hypersensitivity reactions show a great variety of clinical symptoms and diseases, where cutaneous eruptions represent the most common clinical presentation. This
review describes the mechanisms of drug-induced allergy and extra-cutaneous presentations of drug hypersensitivity reactions, involving blood, liver, kidney and lung.
“Farmacogenetica applicata”: identificazione del polimorfismo G1846A nel gene
per il citocromo CYP2D6 in pazienti con reazioni avverse a farmaci
“Applied pharmacogenetics”: identification of G1846A polymorphism in the cytochrome
CYP2D6 gene, in patients with adverse drug reactions
M. Minelli, S. Massari, F. Mazzei, P. De Rosa, D. Maio, L. De Santis, T. De Pasquale, E. Nucera, D. Schiavino, M.P. Bozzetti
55
casi clinici
Kounis syndrome induced by antibiotics: 2 case reports
G.F. Calogiuri, E. Nettis, E. Di Leo, A. Vacca, A. Ferrannini
61
The latest scientific research on human genome and proteins has been gradually changing medical practice, allowing an actual requalification of diseases, besides
through the more immediate recourse to a semiological evaluation of signs, symptoms and therapeutic results, also and above all through an analytical study of the
underlying processes that govern the biology of diseases. In particular, current genetic knowledge has allowed the implementation of in-depth analyses of the structure of
the genes involved in drug metabolism. On the other hand, due to the important role that drug metabolic transformations play in determining the kinetics and, therefore,
the therapeutic activity and possible side effects of an active principle, conducting an analysis of metabolism and related enzymatic systems becomes essential at an
early stage in the industrial development of every new pharmaceutical. Today, in fact, whole pathways that are relevant for subjective responses to drugs can be identified
at the levels of DNA, RNA and proteins. In this regard, two branches of genetic research, Pharmacogenetics and Pharmacogenomics, come into play. Pharmacogenetics
studies variability in drug response due to single genetic factors, with the aim of predicting individual reactions to an active principle. More recently, thanks to the progress
made in the study of human genome and its products, it is possible to analyse whole genomic regions, whose structure might be predictive of possible adverse responses
to several kind of pharmaceuticals. These latest analyses constitute the application substratum of Pharmacogenomics. These assumptions – possibly integrated within
shared practices between different subjects (Health Authorities, Physicians, Geneticists, Pharmaceutical Companies) – may result in the possibility to plan customized
therapeutic strategies for every single patient, based on individual drug response, thus avoiding useless consumptions of molecules with no potential therapeutic effect,
or even harmful to the patient’s health. In a preliminary study – conducted by the Operative “IMID Unit” at Campi Salentina, (Local Health Authority Lecce - Italy), by
the Allergology Service of Rome University Polyclinic “A. Gemelli”, and by the Genetics Laboratory of the University of Salento – patients reporting adverse reactions to
drugs metabolized by the cytochrome CYP2D6, were analyzed with specific reference to “G1846A” polymorphism, one of the most common polymorphisms identified
in Caucasians. Thanks to this study, by activating a relatively simple strategy of research, some patients could be identified as CYP2D6 “poor metabolizers” and/or as
“intermediate metabolizers”. The usefulness of such applications seems to be apparent especially when aimed at safeguarding the patients’ health and safety, thus saving
them unexpected effects (adverse reactions of different types and entities, that is, therapeutic ineffectiveness) apparently supported, rather than by immune-mediated
mechanisms, by altered metabolic processes, which, resulting from genetic polymorphisms, prove to be predictable and, therefore, easily avoidable.
Kounis-Zavras syndrome, or shortly Kounis syndrome, is the concurrence of an acute myocardial ischemia during an hypersensitivity reaction, usually an anaphylaxis. It
represents a fearful complication of an already life-threatening condition such as an anaphylaxis. Hereby we briefly describe two cases of Kounis syndrome induced by
antibiotics we have recently observed.
Reazioni anafilattiche in seguito ad assunzione orale di lansoprazolo: descrizione di un caso
A. Sacco, S. Capriata, A. Motolese
66
The proton pump inhibitors (PPI) are powerful drugs which have been widely used for many years in the treatment of peptic ulcer and GERD (gastro-esophageal
reflux disease). PPI’s have been reported to cause immunoglobulin (Ig) E hypersensitivity reactions with symptoms ranging from urticaria/ angioedema to
anaphylaxis. We report a case of a 52 year old woman who experienced two severe reaction with glottal edema, generalized erythema, edema of the skin, swelling
of lower and upper limbs and dysphagia after ingestion of lansoprazole. We classified this event as anaphylactic shock to PPI’s because of the acute onset of
symptoms and close temporal association with exposure to the drug.
discontinuation.
2013 Forthcoming International Congresses
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Indice del volume 22, 2012
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2012;22 • 45-54
articolo di aggiornamento
Parole chiave
Ipersensibilità a farmaci • Allergia a farmaci • Manifestazioni extracutanee
A. Cioffi, M.C. Siani, F. Rivellese, G. Spadaro, A. Genovese
Cattedra e Scuola di Specializzazione in Immunologia Clinica ed Allergologia, Centro Interdipartimentale di Ricerca in Scienze Immunologiche di Base
e Cliniche (CISI), Università di Napoli “Federico II”
Riassunto
L’estrema eterogeneità delle manifestazioni da ipersensibilità a farmaci riflette la complessità dei meccanismi patogenetici che ne sono alla base.
Le reazioni allergiche a farmaci sono determinate dall’attivazione dell’immunità adattativa. Esse prevedono quindi meccanismi di sensibilizzazione (sensibilizzazione di linfociti T, sensibilizzazione di linfociti B, cross-reattività) e meccanismi effettori, nella maggior parte dei casi riconducibili
ad un tipo specifico di reazione immunopatogena secondo la classificazione di Gell e Coombs. La maggior parte delle reazioni allergiche coinvolge
IgE anti-farmaco (reazioni di tipo I) o cloni cellulari T anti-farmaco (reazioni di tipo IV). Le reazioni di tipo II coinvolgono meccanismi di citotossicità
IgG-mediata e sono responsabili di discrasie ematiche farmaco-correlate. La formazione di immunocomplessi capaci di depositarsi nella parete
dei piccoli vasi con attivazione del complemento è alla base delle reazioni di tipo III, attualmente raramente responsabili di reazioni allergiche a
farmaci. Nell’ambito delle reazioni di tipo IV, relativamente recente è lo sviluppo del p-i concept, secondo cui l’attivazione dei linfociti T farmacospecifici avverrebbe per interazione diretta del farmaco con il TCR.
Dal punto di vista clinico le eruzioni cutanee rappresentano la manifestazione più frequente di ipersensibilità farmacologica. In questo articolo
vengono descritti i meccanismi patogenetici e le manifestazioni extra-cutanee di ipersensibilità a farmaci a prevalente espressione a carico di
crasi ematica, sistema epato-biliare, rene ed apparato respiratorio.
Introduzione
Secondo la definizione dell’Organizzazione Mondiale della Sanità, la
“reazione avversa a farmaci” è una risposta nociva, non intenzionale
ed indesiderata ad un farmaco che si verifica alle dosi normalmente
usate nell’uomo per la profilassi, la diagnosi o la terapia 1.
Le reazioni avverse a farmaci rappresentano un importante problema sociale e di sanità pubblica. Esse si presentano in circa il 10%
dei pazienti ospedalizzati e in circa il 7% di quelli ambulatoriali 2.
Le reazioni avverse a farmaci vengono distinte in reazioni dosedipendenti (tipo A) e dose-indipendenti (tipo B). Quelle del primo
gruppo (tipo A) costituiscono l’80% delle reazioni avverse, sono
conseguenza delle proprietà farmacologiche di un composto, sono
prevedibili e possono verificarsi in qualsiasi soggetto. Le reazioni
di tipo B sono invece più rare, imprevedibili e si presentano soltanto in soggetti predisposti. Le allergie a farmaci, in particolare, sono
reazioni avverse imprevedibili (di tipo B) sostenute da un meccani-
smo patogenetico immuno-mediato. Alla luce di questa definizione
le allergie a farmaci sono relativamente rare, costituendo appena
il 10% di tutte le reazioni avverse. Nel 30% delle reazioni avverse
a farmaci immunomediate le manifestazioni sono di tipo cutaneo.
Nel restante 70% possono essere sistemiche o colpire in maniera
specifica singoli organi e/o apparati. È impossibile prevedere lo
sviluppo di ipersensibilità a farmaci, tuttavia alcuni fattori sono
stati messi in correlazione con un’aumentata probabilità di sviluppare tali reazioni. Tali fattori di rischio possono essere correlati al
farmaco oppure al paziente (Tab. I) 3 4.
Meccanismi patogenetici delle
reazioni allergiche a farmaci
Le reazioni allergiche a farmaci sono reazioni di tipo B determinate
dall’attivazione dell’immunità adattativa nei confronti di un farmaco 5. Il paradigma secondo cui una reazione allergica ad un farma-
45
A. Cioffi et al.
Tab. I. Fattori di rischio di allergia a farmaci.
Correlati al farmaco
• Natura del farmaco
• Grado di esposizione (durata e frequenza di somministrazione)
• Modalità di somministrazione
Correlati al paziente
• Età e sesso
• Fattori genetici (aplotipo HLA, stato di acetilatore)
• Patologie concomitanti (infezione da Epstein-Barr o HIV, asma)
• Precedente reazione avversa a farmaci
• Allergia multipla a farmaci (Multiple drug allergy)
co possa manifestarsi clinicamente solo ad una riesposizione alla
molecola o per esposizione prolungata (almeno 3 giorni) deriva
dalla necessaria fase di sensibilizzazione, asintomatica, prevista
dall’attivazione dell’immunità specifica. In realtà recenti evidenze
sottolineano come l’esposizione ripetuta ad un farmaco non sia
prerequisito per il manifestarsi di reazioni di ipersensibilità 6 7.
Meccanismi di sensibilizzazione
Possono essere classificati in 3 tipologie: sensibilizzazione di linfociti T; sensibilizzazione di linfociti B; cross-reattività.
Un farmaco può essere immunogeno solo se legato ad una
proteina di maggiori dimensioni, in altri termini rappresenta un
aptene. La sensibilizzazione dei linfociti T avviene quando i complessi aptene-carrier (farmaco-proteina) sono fagocitati da una
cellula presentante l’antigene (CPA) e trasportati nei linfonodi locoregionali, dove vengono processati e presentati in associazione a
complessi MHC. Il complesso MHC-antigene può quindi essere
riconosciuto da linfociti T specifici, determinando l’espansione
clonale di almeno tre diversi subset: cellule T effettrici (Teff), cellule
T effettrici di memoria (Tem) e cellule T di memoria centrale (Tmc).
Alternativamente i peptidi antigenici presentati dalle CPA possono
essere riconosciuti da cellule B specifiche, determinando espansione clonale delle stesse e differenziazione in plasmacellule, con
produzione di anticorpi specifici anti-farmaco delle classi di IgE,
IgG o IgM.
Il terzo meccanismo di sensibilizzazione, la cross-reattività, spiega
la possibilità di reazioni anafilattiche in seguito alla prima esposizione ad un farmaco. L’ipotesi della cross-reattività è supportata
da alcune recenti evidenze. In 17 (68%) di 25 pazienti con anafilassi da cetuximab, sono state rilevate IgE anti-farmaco in campioni pre-trattamento. Le IgE erano specifiche per il galattosio-α-1,3galattosio, presente sul frammento Fab della catena pesante del
cetuximab e molto simile a molecole del sistema ABO 6.
46
Meccanismi effettori
La fase di sensibilizzazione è seguita, generalmente per seconda
esposizione al farmaco, da una fase effettrice in cui i linfociti T
sensibilizzati, o gli anticorpi prodotti da cellule B sensibilizzate,
determinano una reazione clinicamente rilevabile.
Gran parte delle reazioni immuno-mediate a farmaci riconosce
meccanismi di tipo I o IV secondo la classificazione delle reazioni
immunopatogene di Gell e Coombs. Di gran lunga meno frequenti
le reazioni di tipo II e III.
Quando la sensibilizzazione ad una molecola determina la sintesi
di IgE specifiche, una nuova esposizione, anche a minime quantità
del farmaco, può scatenare i sintomi. La straordinaria sensibilità
dei “sensori” IgE risiede nella presenza ubiquitaria nell’organismo
di mastociti che esprimono in superficie il recettore ad alta affinità
per le IgE (FcεRI), cui le IgE specifiche per l’allergene sono legate.
Il legame contemporaneo da parte del farmaco (allergene) di 2 o
più IgE “caricate” sull’FcεRI determina attivazione e degranulazione dei mastociti, con rilascio di numerose sostanze pro-infiammatorie e vasoattive, quali istamina, leucotrieni, prostaglandine e
citochine. Queste molecole determinano vasodilatazione, aumento
della permeabilità vasale, ipersecrezione di muco, broncocostrizione e reclutamento di eosinofili. Sebbene le reazioni IgE-mediate
si manifestino il più delle volte come orticaria-angioedema, esse
possono determinare sintomi respiratori e cardiovascolari, fino al
quadro severo dello shock anafilattico. Farmaci frequentemente
implicati in reazioni di tipo I sono le penicilline, le cefalosporine
ed i miorilassanti.
Le reazioni di tipo II coinvolgono meccanismi di citotossicità
IgG-mediata diretta contro le membrane di eritrociti, piastrine,
leucociti e probabilmente precursori midollari. Farmaci prototipici
sono eparina (piastrinopenia), metamizolo (neutropenia), metildopa (anemia emolitica). Le cellule bersaglio, rivestite di anticorpi,
vengono sequestrate nel sistema reticolo-endoteliale epatico
e splenico dal legame a recettori per Fc o per il complemento.
Meno frequentemente si verifica una distruzione intravasale da lisi
complemento-mediata 8 9.
La formazione di immunocomplessi capaci di depositarsi nella
parete dei piccoli vasi con attivazione del complemento è alla base
delle reazioni di tipo III, attualmente raramente responsabili di reazioni allergiche a farmaci. Il quadro clinico comprende la malattia
da siero (β-lattamici, ecc.), il LES da farmaci (chinidina, ecc.), le
vasculiti (minociclina, ecc.).
I meccanismi di tipo IV (mediati da linfociti T) non sono stati ancora
chiariti del tutto, ma possono essere spiegati dal concetto aptene/
proaptene e dal concetto dell’interazione dei farmaci con i recettori del sistema immunitario (p-i concept).
I farmaci ed i loro metaboliti sono chimicamente reattivi ed in
grado di legarsi covalentemente a proteine. Questi complessi
aptene-carrier (farmaco-proteina) vengono processati e presentati in forma stabile come complessi aptene-peptide dalle CPA
linfonodali e residenti nei tessuti. Alla riesposizione al farmaco i
complessi sono riconosciuti dalle Teff e Tem nei tessuti coinvolti o
dalle Tmc nei linfonodi drenanti il tessuto esposto al farmaco. Una
nuova stimolazione delle Teff e Tem si traduce in un’infiammazione
cellulo-mediata del tessuto esposto, mentre la ristimolazione
delle Tmc determina linfoadenomegalia, spesso presente in alcuni
quadri di severa reazione d’ipersensibilità sistemica a farmaci 10.
Il concetto aptene/proaptene non può comunque spiegare le reazioni di ipersensibilità indotte da somministrazione sistemica di un
farmaco. Secondo tale teoria infatti, il farmaco viene presentato
prevalentemente nel sito di somministrazione (farmaci aptene)
o nel sito di metabolizzazione (farmaci proaptene). In tal modo
il sistema gastroenterico (farmaci aptene) ed il fegato (farmaci
proaptene) dovrebbero rappresentare siti preferenziali di ipersensibilità T-mediata 10. Gastroenterite o epatite da ipersensibilità
T-mediata farmaco-indotta sono in realtà entità di raro riscontro
nella pratica clinica.
Studi condotti su cloni T-cellulari (CTC) farmaco-specifici, derivanti
da pazienti allergici a farmaci, hanno evidenziato reattività degli
stessi verso il farmaco responsabile in forma nativa, non processata o legata a proteine carrier. La piena reattività dei CTC veniva
osservata nell’arco di minuti solo in presenza di farmaco e CPA
con appropriato MHC 7. La valutazione combinata della reattività
immunologica di CTC farmaco-specifici e del meccanismo di riconoscimento del farmaco, ha portato allo sviluppo del p-i concept 11,
secondo cui l’attivazione dei linfociti T farmaco-specifici avverrebbe per interazione diretta del farmaco con il TCR. Se in vivo un
farmaco raggiunge una sufficiente concentrazione, può non solo
esplicare la sua azione farmacologica (bloccando un recettore o
un’attività enzimatica per esempio) ma anche interagire con cellule T dotate di un TCR altamente polimorfico. Secondo il p-i concept
le cellule T dovrebbero possedere 3 caratteristiche per essere attivate: esprimere un TCR che possa legare il farmaco e trasmettere
un segnale stimolatorio; avere una bassa soglia di attivazione, che
permetta la loro attivazione in risposta ad un segnale debole come
il legame del farmaco; interagire, attraverso il TCR, con molecole
dell’MHC espresse dalle CPA. L’esatto meccanismo dell’interazione farmacologica del farmaco in forma nativa con uno specifico
TCR non è stato comunque ad oggi definitivamente chiarito.
Aspetti clinici
Emopatie
Piastrinopenia, anemia emolitica e neutropenia costituiscono le
principali manifestazioni ematologiche di reazione da ipersensibilità a farmaci. Meno frequente è l’aplasia midollare.
Piastrinopenia
Le piastrine rappresentano il bersaglio preferenziale di distruzione
immunologica farmaco-indotta.
Esistono almeno sei meccanismi immunologici implicati nelle
trombocitopenia da farmaci 12 (Tab. II).
Il farmaco sensibilizzante si comporta da aptene, divenendo immunogenico solo dopo il legame covalente a glicoproteine della
membrana piastrinica. Il complesso aptene-carrier stimola la produzione di autoanticorpi responsabili della distruzione piastrinica.
Questo meccanismo è attualmente ritenuto responsabile solo di
una piccola percentuale di piastrinopenie da farmaci immuno-
Tab. II. Classificazione patogenetica delle piastrinopenie da farmaci immuno-mediate.
Denominazione
Meccanismo
Esempi
Anticorpi anti-aptene
Il farmaco (aptene) si lega covalentemente a proteine di membrana Penicilline, Cefalosporine
inducendo una risposta immune farmaco-specifica
“Quinine type”
Il farmaco induce anticorpi che si legano a proteine di membrana in Chinino, antibiotici sulfamidici, FANS
presenza di farmaco libero in circolo
Induzione di autoanticorpi
Il farmaco induce anticorpi anti-piastrine che agiscono anche in Sali d’oro, procainamide
assenza di farmaco in circolo
Piastrinopenia da Fibani
Il farmaco reagisce con la glicoproteina IIb/IIIa determinando, Tirofiban, eptifibatide
attraverso una modificazione conformazionale, l’esposizione di un
neoepitopo
Anticorpi farmaco-specifici
L’anticorpo riconosce la porzione murina di un frammento Fab chi- Abciximab
merico specifico per la glicoproteina di membrana III
Immunocomplessi
Il farmaco si lega al fattore piastrinico 4 generando anticorpi spe- Eparina
cifici per tale complesso; l’immunocomplesso derivante attiva le
piastrine attraverso i recettori Fc
47
A. Cioffi et al.
mediate, essendo implicato nei rari casi di piastrinopenia acuta da
antibiotici β-lattamici 12.
Almeno 100 diversi farmaci possono determinare una piastrinopenia acuta, spesso severa, in pazienti sensibilizzati da una precedente esposizione al farmaco per 6-8 giorni, o esposti in maniera
intermittente per un lungo periodo di tempo 13.
Il chinino, farmaco anti-malarico, è probabilmente la molecola più
frequentemente implicata in questa tipologia di piastrinopenia da
farmaci. Tuttavia numerosi altri farmaci possono esserne responsabili 14 15: antibiotici sulfamidici (Sulfametossazolo, Sulfisossazolo), antibiotici di altre classi (vancomicina, ceftriaxone, rifampicina,
levofloxacina, teicoplanina, trimethoprim, meticillina), farmaci
antinfiammatori non steroidei (ibuprofene, diclofenac, naprossene,
paracetamolo), farmaci anti-epilettici (fenitoina, carbamazepina,
diazepam), chemioterapici/immunosoppressori (oxaliplatino, irinotecano, ciclofosfamide, ciclosporina), anti-aritmici (amiodarone),
antistaminici anti-H2 (ranitidina).
Una volta avvenuta la sensibilizzazione, una nuova esposizione al
farmaco determina l’insorgenza di una sintomatologia caratterizzata da cefalea, vertigini, nausea e febbre accompagnata a brividi.
Le emorragie, nei casi severi interessanti la cute, la mucosa orale
ed i tratti gastro-enterico ed urinario, compaiono solitamente dalle
6 alle 24 ore dopo l’esordio della sintomatologia. Raramente
emorragie intra-craniche o polmonari possono determinare la
morte del paziente. La sospensione dell’agente causale determina
una graduale ripresa della conta piastrinica, generalmente nell’arco di 4-5 giorni. In rari casi la trombocitopenia può persistere per
1-2 settimane, anche nel caso di farmaci a rapida eliminazione.
Alcuni farmaci possono indurre la sintesi di autoanticorpi antipiastrine, determinando un quadro clinico indistinguibile dalla
piastrinopenia autoimmune idiopatica 16. I farmaci più frequentemente implicati includono: sali d’oro, molto utilizzati in passato
per la terapia dell’artrite reumatoide, levodopa, procainamide,
penicillamina e sulfametossazolo.
L’attivazione da parte di segnali intracellulari del complesso glicoproteico IIb/IIIa, espresso sulla membrana piastrinica, ne determina una variazione conformazionale che lo rende capace di legare
il fibrinogeno, promuovendo in tal modo l’aggregazione piastrinica,
una tappa essenziale nel normale processo coagulativo. I Fibani
esplicano azione anti-aggregante grazie alla capacità di legare il
complesso GPIIb/IIIa e di inibire in tal modo l’interazione con il
fibrinogeno.
Eptifibatide e Tirofiban, due farmaci appartenenti alla classe dei
Fibani, sono ampiamente utilizzati per prevenire recidive trombotiche in pazienti sottoposti ad angioplastica coronarica.
Una caratteristica unica di questa classe di farmaci è che lo 0,22% di pazienti trattati sviluppa una piastrinopenia acuta entro
poche ore dalla prima esposizione. La trombocitopenia da Fibani
può decorrere del tutto asintomatica o con lievi segni emorragici,
48
persino in caso di conta piastrinica estremamente ridotta. Sono
tuttavia descritti casi di gravi emorragie, talvolta fatali 17.
Abciximab è un frammento Fab chimerico (umano-murino) che,
analogamente ai Fibani, compete con il fibrinogeno per il legame con il complesso GPIIa/IIIb attivato. Abciximab è solitamente
somministrato in infusione endovenosa durante le 12-24 ore successive a un’angioplastica coronarica, al fine di ridurre il rischio
di recidiva della stenosi. Circa il 2% dei pazienti trattati con Abciximab per la prima volta, e più del 10% dei pazienti alla seconda
esposizione, sviluppa una piastrinopenia nell’arco di poche ore
dall’inizio del trattamento 18. La maggior parte dei pazienti, persino
in caso di severa trombocitopenia (conta < 10000/ μl), non presenta sintomi o segni di sanguinamento. Con la sospensione di
Abciximab, la conta piastrinica torna alla normalità in alcuni giorni.
Il 2-5% dei pazienti trattati con eparina non frazionata sviluppa
una piastrinopenia dopo 5-7 giorni di terapia. La caduta della
conta piastrinica è generalmente di grado moderato (fino a
50.000-100.000/ μl) e generalmente asintomatica. In alcuni
pazienti si manifestano tuttavia trombosi venose e/o arteriose 19. I
pazienti che sviluppano piastrinopenia da eparina hanno anticorpi
circolanti diretti contro il complesso eparina-fattore piastrinico 4.
Gli immunocomplessi che si formano sulla superficie piastrinica o
nelle vicinanze, legano i recettori Fc delle piastrine, causandone
la distruzione e in parte l’attivazione, responsabile dei fenomeni
trombotici.
Anemia emolitica
Analogamente alle piastrinopenie, l’anemia emolitica da farmaci
immuno-mediata si sviluppa in pazienti sensibilizzati da una precedente esposizione al farmaco stesso per 6-8 giorni, o esposti
in maniera intermittente per un lungo periodo di tempo. Il quadro
clinico è estremamente proteiforme, e va dall’assenza di sintomi
fino alla emolisi acuta, potenzialmente fatale, associata ad ipossia,
ipotensione, ematuria ed insufficienza renale acuta. Tipici reperti
laboratoristici sono rappresentati da anemia, elevata conta reticolocitaria, iperbilirubinemia indiretta, riduzione dei livelli sierici di
aptoglobina ed incremento dei livelli di LDH.
Similmente a quanto avviene per le piastrinopenie, esistono almeno tre meccanismi immunologici implicati nelle anemie emolitiche
da farmaci 20: formazione di anticorpi anti-aptene, “Quinine type”,
induzione di autoanticorpi. Il primo tipo di anemia emolitica da farmaci (penicilline, cefalosporine) è considerata attualmente molto
rara, essendo associata all’utilizzo di penicilline ad alti dosaggi,
non convenzionali. Più grave, talvolta letale, può essere l’emolisi
immuno-mediata indotta con meccanismo “Quinine type” (chinino, chinidina, ceftriaxone, etodolac, clorpropamide, carboplatino,
cisplatino, oxaliplatino, piperacillina, probenecid). In tal caso gli
anticorpi reagiscono con le emazie solo quando il farmaco sensibilizzante è presente in circolo. Con la sospensione del farmaco re-
sponsabile la maggior parte dei pazienti supera l’episodio in pochi
giorni. La riesposizione alla molecola implicata può determinare
crisi emolitiche di maggiore gravità, fino alla morte del soggetto.
Infine, numerosi farmaci (α-metildopa, levodopa, procainamide)
sono in grado di indurre la sintesi di auto-anticorpi capaci di
riconoscere gli eritrociti anche in assenza del farmaco stesso.
L’α-metildopa, molto utilizzata in passato per la terapia dell’ipertensione arteriosa, rappresenta il capostipite di questo gruppo
di farmaci. Circa il 2% dei pazienti trattati con tale molecola per
alcuni mesi sviluppa emolisi, solitamente di grado moderato.
Neutropenia
Circa il 75% delle neutropenie idiosincrasiche è causato da ipersensibilità a farmaci. Almeno due sono i meccanismi attualmente
conosciuti: uno non immunologico ed uno immunologico 21. Nel
primo caso il farmaco, in maniera più o meno dose-correlata,
interferisce con una funzione cellulare essenziale, come la sintesi
delle proteine o la mitosi: ne sono esempi la clozapina, un antipsicotico appartenente al gruppo delle fenotiazine, ed il farmaco
anti-tiroideo propiltiouracile.
I meccanismi immunologici, dose-indipendenti, sono probabilmente simili a quelli descritti per le piastrinopenie e le anemie
emolitiche: il farmaco propiltiouracile ne rappresenta un esempio.
Dal punto di vista clinico il paziente, dopo aver assunto il farmaco
responsabile per 1 settimana o più, si presenterà con infezioni di
varia gravità, da faringiti e stomatiti fino a polmoniti e sepsi.
Anemia aplastica
L’anemia aplastica farmaco-indotta è una condizione patologica
rara, ma spesso fatale, caratterizzata da insufficienza midollare
globale.
Così come per la neutropenia, i farmaci sembrano essere in grado
di causare anemia aplastica attraverso meccanismi non immunologici ed immunologici 22.
Il quadro clinico è caratterizzato da astenia associata ad anemia,
complicanze infettive legate alla neutropenia ed emorragie dovute
alla piastrinopenia. L’insorgenza dei sintomi è generalmente
preceduta da un’esposizione al farmaco “trigger” per settimane o
mesi. Nella Tabella III sono riportati i farmaci più frequentemente
responsabili di anemia aplastica.
Epatopatie
Il danno diretto dell’epatocita e l’attivazione di reazioni immunitarie
nel contesto dell’immunità innata e specifica sembrano essere i
principali meccanismi coinvolti nella patogenesi delle epatopatie
da farmaci. In genere la bioattivazione dei farmaci dà avvio al
danno dell’epatocita attraverso la produzione di metaboliti che interagiscono con macromolecole cellulari a livello epatico (proteine,
lipidi, acidi nucleici, ecc.) fino a condurre alla disfunzione cellulare
e alla conseguente alterazione della funzionalità d’organo. È piuttosto difficile, in taluni casi, distinguere tra azione tossica diretta
del farmaco e danno immunomediato: la disfunzione cellulare
indotta dal farmaco, infatti, può attivare risposte immunitarie sia
dell’immunità innata che dell’immunità specifica. In conseguenza
al danno cellulare l’epatocita rilascia dei segnali che stimolano
l’attivazione di cellule dell’immunità innata (cellule di Kupffer, NK,
NKT) e tali cellule contribuiscono alla progressione del danno
epatico con la produzione di citochine pro-infiammatorie e di chemochine. Più precisamente le cellule dell’immunità innata attivate
dal danno cellulare producono sia citochine ad azione antinfiammatoria quali IL-10 e IL-16 ed alcune prostaglandine con azione
epatoprotettiva, sia citochine proinfiammatorie come IL-12 e IL18 (in grado di attivare cellule NK e NKT), TNF-α, IFN-γ e IL-1β,
tipicamente prodotte in corso di “Drug-induced liver injury (DILI)”.
Un’alterazione del delicato equilibrio tra fattori pro-infiammatori ed
epatoprotettivi potrebbe quindi essere indotta da taluni farmaci, in
Tab. III. Farmaci responsabili di neutropenia idiosincrasica (non prevedibile) e anemia aplastica.
Classe farmacologica
Neutropenia
Anemia aplastica
Analgesici/antinfiammatori Diclofenac, ibuprofene, indometacina, fenilbutazone, Diclofenac, naprossene, indometacina, fenilbutazone,
sulfasalazina
sulfasalazina, piroxicam
Antibiotici
Ampicillina, cefotaxime, caftazidina, ciprofloxacina,
meticillina, sulfametossazolo
Cefalosporine, cloramfenicolo, meticillina, sulfamidici
Anti-epilettici
Carbamazepina, felbamato, fenitoina, valproato
Carbamazepina, fenitoina
Antistaminici
Cimetidina, ranitidina
Cimetidina, ranitidina, clorfeniramina
Antimalarici
Chinino, clorochina
Clorochina, chinacrina
Antipsicotici/sedativi
Clozapina, clorpromazina
Clorpromazina, procloperazina
Anti-tiroidei
Propiltiouracile
Propiltiouracile, metimazolo
Altri
Procainamide, sali d’oro, ticlopidina
Allopurinolo, clorpropamide, sali d’oro, penicillamina,
tolbutamide
49
A. Cioffi et al.
pazienti suscettibili, in seguito alla attivazione delle cellule dell’immunità innata. In merito al ruolo dell’immunità specifica nel danno
epatico indotto dai farmaci, l”ipotesi aptenica” e il “concetto p-i
(pharmacological interaction of drugs with immune receptors)”
precedentemente descritti sono oggi principalmente utilizzati per
spiegare il coinvolgimento dell’immunità specifica nelle epatopatie da farmaci. Suggeriscono tale coinvolgimento anche alcune
possibili caratteristiche cliniche della DILI (rash cutanei, febbre ed
eosinofilia), l’insorgenza ritardata dei sintomi ad 1-8 settimane,
la ricorrenza della tossicità con la riesposizione al farmaco. Per
alcuni farmaci, infine è stata dimostrata la capacità di indurre
forme “autoimmuni” di epatopatia che sono caratterizzate dalla
produzione di anticorpi specifici diretti contro proteine epatiche
native o modificate dal farmaco stesso. È il caso, ad esempio,
dell’alotano, in grado di indurre una forma di epatite caratterizzata
dalla produzione di anticorpi diretti contro proteine epatiche legate
al trifluoroacetato 23, il diclofenac 24, la diidralazina 25, l’acido tienilico 26, la fenitoina e la carbamazepina 27, caratterizzati dalla capacità di produrre autoanticorpi diretti contro proteine epatiche native.
Per quanto riguarda le caratteristiche cliniche, poiché il danno
può coinvolgere sia la parte parenchimale che non parenchimale
del fegato, le possibili manifestazioni cliniche sono estremamente
varie e vanno dall’epatite acuta e cronica alla cirrosi/fibrosi, alla
colestasi, alla steatosi e al danno vascolare. Le forme più frequenti
sono comunque rappresentate dall’epatite acuta, con riscontro
laboratoristico di aumento degli indici di necrolisi epatica, dalla
colestasi, dai pattern misti (epatite + colestasi). Le forme a carattere autoimmune per lo più variano da semplici alterazioni degli
indici di funzionalità epatica in assenza di altri segni o sintomi
(epatite acuta asintomatica), all’epatite acuta sintomatica, alla
sindrome colestatica, alla steatosi epatica, all’epatite granulomatosa, all’epatite cronica, all’epatite fulminante, fino all’insufficienza
epatica. In Tabella IV sono riportati i principali farmaci in grado
di indurre danno epatico (immuno- e non immuno-mediato) e le
forme cliniche correlate più frequenti 28.
Va ricordato, infine, anche l’interessamento epatico (da danno
immuno-mediato) in corso di reazioni sistemiche al farmaco
come nella Sindrome di Stevens-Johnson (sulfonamidi, fenitoina
e carbamazepina, phenobarbital, lamotrigina, penicilline e allopurinolo) 29 o nella DRESS (Drug rash with eosinophilia and systemic
symptoms) 30 31.
Nefropatie
Il coinvolgimento renale nelle reazioni allergiche ai farmaci varia
imprevedibilmente dalle isolate alterazioni degli indici di funzionalità renale al quadro clinico della nefrite interstiziale acuta (NIA)
a sindromi sistemiche da ipersensiblità (febbre, rash, eosinofilia,
Tab. IV. Forme di epatopatia da reazione avversa a farmaci.
Epatite acuta
Acetaminofene, salicilati
dose-dipendente
(ad alte dosi)
Epatite Acuta
Acebutolo, allopurinolo, carbamazepina*, dantrolene, diclofenac*, etambutolo, etionamide, enflurano, fenelzina,
dose-indipendente
fenindione, fenobarbital, fenitoina*, fenilbutazone, alotano*, ibuprofene, indometacina*, isoniazide, ketoconazolo,
labetalolo, maprotilina, metoprololo, mianserina, naprossene, acido para-amminosalicilico, piroxicam,
pirazinamide, chinidina, penicilline*, ranitidina, sulfonamidi*, sulindac, antidepressivi triiciclici, trimetoprimsulfametossazolo, acido valproico, verapamil
Steatosi epatica
Steroidi surrenalici, fenitoina*, salicilati, amiodarone, asparaginasi, ibuprofene, ketoconazolo, metildopa,
indometacina*, naprossene, nifedipina, acetaminofene, ferexelina, rifampicina, sulindac, tetracicline, acido
valproico, zidovulina
Sindrome colestatica
Amoxicillina-acido clavulanico, azatioprina, captopril, carbamazepina*, carbimazolo, cefalosporine,
clordiazepossido, clorpropamide, cloxacillina, ciclosporina, danazolo, disopiramide, enalapril, eritromicina,
flecainide, flucoxacillina, flurazepam, flutamide, sali d’oro, griseofulvina, gliburide, imipramina, aloperidolo,
ketoconazolo, megestrol, mercaptopurina, metimazolo, metiltestosterone, nifedipina, nitrofurantoina,
noretandrolone, FANS, contraccettivi orali, fenotiazina, fenitoina*, penicillamine, propoxifene, sulfonamidi*,
tamoxifene, tiabendazolo, tolbutamide, antidepressivi triciclici, trolenadomicina, verapamil
Granulomi epatici
Allopurinolo, aspirina, carbamazepina*, clorpromazina, diltiazem, Sali d’oro, idralazina, nitrofurantoina,
penicillina*, fenilbutazone, fenitoina*, pirazinamide, chinidina, sulfasalazina*
Tumori epatici
Steroidi anabolizzanti
Cirrosi/Fibrosi
Metotrexate,nitrofurantoina, terbinafina
Epatopatia cronica
Acetaminofene, dantrolene, isoniazide, metildopa, fenitoina*
Reazioni vascolari
Steroidi anabolizzanti, azatioprina, ciclofosfamide, dacarbazina, contraccettivi orali, tioguanina, vincristina
Epatite fulminante
Lamotrigina, nimesulide, carbamazepina*, levotiracetam, isoniazide, claritromicina, ecstasy
* Evidenza di possibile meccanismo immuno-mediato.
50
Tab. V. Farmaci potenzialmente responsabili di nefrite interstiziale acuta.
Antibiotici
ampicillina, ciprofloxacina 7, moxifloxacina (meticillina, penicillina, rifampicina, sulfonamidi
Farmaci antiinfiammatori non steroidei
acido acetil-salicilico, fenoprofene, ibiprofene, indometacina, naprossene, fenilbutazone,
piroxicam, tolmetin, zomepirac
Farmaci antiacidi
omeprazolo, pantoprazolo, rabeprazolo, cimetidina
Miscellanea
fenitoina, furosemide, allopurinolo, fenindione,etanercept
insufficienza renale). La più frequente manifestazione renale delle
reazioni avverse a farmaci è la nefrite interstiziale acuta. I farmaci
più spesso coinvolti sono le penicilline, le cefalosporine, i sulfonamidi e i farmaci antinfiammatori non steroidei (Tab. V) 32 33. Lo studio di
numerosi casi clinici ha permesso di definire alcune caratteristiche
tipiche della NIA: le manifestazioni renali si sviluppano in genere
entro 3 settimane dall’inizio della terapia; in circa il 25% per cento
dei casi viene descritta la comparsa di improvvisa compromissione
della funzionalità renale associata a proteinuria e alterazioni urinarie.
Dolore al fianco, pressione arteriosa normale e assenza di segni di
edema possono completare il quadro. Nei restanti casi le presentazioni cliniche sono varie come, ad esempio, incremento della creatininemia, malessere generale, nausea, alterazioni urinarie (poliuria,
polidipsia, proteinuria, piuria, ematuria, eosinofiluria). In alcuni casi,
come evidenziato da un’analisi retrospettiva condotta su 80 case
report, le manifestazioni cliniche della NIA hanno caratteristiche
specifiche legate al farmaco responsabile, come ad esempio nella
NIA FANS-indotta associata con sindrome nefrosica (SN) che può
svilupparsi in più del 70% dei casi in pazienti che hanno assunto
il farmaco per pochi mesi. Pochi casi di NIA associata a SN sono
stati riportati dopo somministrazione di ampicillina, rifampicina,
litio, interferone, difenilidantoina, o D-penicillamina 33 34. Per quanto
riguarda i meccanismi patogenetici della NIA, alcune osservazioni
sembrano suggerire la possibilità di una base immunologica del
danno renale: incidenza in una piccola percentuale di soggetti che
assumono il farmaco; meccanismo dose indipendente, possibile
associazione a manifestazioni extrarenali da ipersensibilità; possibile
recidiva dopo riesposizione accidentale al farmaco o ad un agente
dalla formula di struttura correlata. Il farmaco potrebbe indurre il
danno cellulare renale attraverso diversi meccanismi, legando ad
esempio una componente normale della membrana basale tubulare
(MBT) e fungendo da aptene; oppure mimando un antigene normalmente presente sulla membrana basale tubulare o nell’interstizio
ed inducendo quindi una risposta immunitaria diretta anche contro
tale antigene. Altra possibilità è che il farmaco agisca da antigene
legando direttamente la MBT o depositandosi nell’interstizio oppure,
infine, stimoli la produzione di anticorpi depositandosi in forma di
complesso immune.
Nella maggior parte dei casi sembra che l’immunità cellulomediata sia principalmente coinvolta nella patogenesi del danno.
In genere, infatti, le biopsie renali non evidenziano la presenza
di complessi immuni ma di infiltrati interstiziali contenenti una
discreta percentuale di cellule-T a volte formanti granulomi 34. Tuttavia nelle biopsie di pazienti con danno da rifampicina, meticillina,
fenitoina, allopurinolo 35 può essere osservata occasionalmente la
deposizione di anticorpi anti-membrana basale tubulare (MBT) o di
complessi immuni, a dimostrazione che in alcuni casi, l’immunità
umorale svolge un ruolo di rilievo nella genesi della malattia. Lo
studio delle biopsie di tessuto renale umano e di rene di animali
con NIA sperimentale hanno evidenziato che le reazioni infiammatorie interstiziali acute sono associate a danno delle cellule
tubulari. Studi sperimentali e analisi di biopsie renali hanno dimostrato che macrofagi, linfociti e cellule tubulari attivate possono
produrre citochine in grado di indurre proliferazione di fibroblasti
e/o incrementare la produzione in vitro di matrice extracellulare da
parte di tali cellule 34.
È stata, infine, riportata la presenza di eosinofili nel sedimento urinario e nell’infiltrato interstiziale dopo assunzione di cimetidina e
naprossene ed è documentato che pazienti con Artrite Reumatoide
trattati con Etanercept possono sviluppare patologie renali quali
nefriti lupus-like (proliferativa o membranosa), glomerulonefiti
(con o senza positivizzazione degli ANCA) nefropatia membranosa
e NIA 36.
Fig. 1. Biopsia renale di paziente con nefrite interstiziale da farmaci.
Nel riquadro è mostrato un dettaglio dello spazio interstiziale. Le frecce indicano alcuni eosinofili.
51
A. Cioffi et al.
Pneumopatie
L’interessamento respiratorio nelle reazioni avverse a farmaci,
per quanto meno comune di quello che coinvolge altri organi ed
apparati, è tipico delle reazioni clinicamente più gravi, che più
spesso danno esito fatale.
Studi epidemiologici mostrano che il 3-7% delle ospedalizzazioni
da reazioni avverse a farmaci ed il 12% di quelle gravi presenta
un coinvolgimento respiratorio.
L’interessamento dell’apparato respiratorio può avvenire a più
livelli, interessando le alte e le basse vie aeree, l’interstizio polmonare e la pleura e dando origine a quadri clinici polimorfi e di diversa gravità (Tab. IV). Tuttavia, tali reazioni si presentano con sintomi
poco specifici, quali tosse, sibili o dispnea. Allo stesso modo i
risultati delle indagini di funzionalità respiratoria e gli esami radiografici risultano altamente aspecifici; occorre pertanto un’attenta
vigilanza per riconoscere precocemente e trattare adeguatamente
le reazioni avverse a farmaci con interessamento delle vie aeree 37.
Broncospasmo
Il broncospasmo rappresenta la forma più comune di reazione
avversa a farmaco con interessamento respiratorio. Dispnea da
broncospasmo può insorgere a seguito dell’assunzione di aspirina
ed altri FANS. In soggetti suscettibili, i farmaci antinfiammatori non
steroidei possono provocare reazioni di ipersensibilità, configurando in alcuni casi una triade clinica denominata triade di Samter:
asma, poliposi nasale e reazione all’aspirina 38 39. La broncocostrizione in questi pazienti può essere severa, tale da richiedere
l’ospedalizzazione e, nei casi più gravi, la ventilazione assistita.
L’asma da acido acetilsalicilico è stato riconosciuto fin dal 1902,
immediatamente dopo l’introduzione dell’aspirina nella pratica clinica. Particolarmente a rischio sono risultati i pazienti asmatici: un
recente studio ha dimostrato che la incidenza di asma da aspirina
in tali soggetti è del 21%, indipendentemente dal rilievo anamnestico di precedenti reazioni avverse ad aspirina o FANS 40. La
cross-sensibilità con altri FANS è risultata essere quasi del 100%,
confermando l’ipotesi di un meccanismo non strettamente immunologico. Invero, è stato dimostrato che i FANS causano reazioni
avverse respiratorie da ricondurre prevalentemente all’inibizione
dell’enzima COX-1, che risulta in un incremento della produzione
di leucotrieni con conseguente comparsa di sintomi respiratori 41.
Crisi di asma bronchiale e reazioni anafilattiche sistemiche sono
state descritte anche dopo somministrazione di farmaci antinfiammatori non-steroidei che inibiscono selettivamente l’enzima
COX-2 (Coxib) 42 43. Pertanto, non sempre i Coxib rappresentano
una valida alternativa terapeutica per pazienti con intolleranza
all’ASA 44 45, a differenza di quanto avviene per il paracetamolo
che è classicamente l’alternativa più sicura, in quanto presenta
una cross-reattività più rara a dosi terapeutiche. Tuttavia, secondo
52
recenti studi, l’uso abituale di paracetamolo risulta direttamente
correlato a riacutizzazioni di asma bronchiale, probabilmente
a causa di uno squilibrio esistente nelle vie aeree dei soggetti
asmatici tra radicali liberi dell’ossigeno e sistemi antiossidanti 46 47.
Pur non riconoscendo un meccanismo fisiopatologico immunomediato, episodi di broncospasmo possono associarsi a terapia
con farmaci β-bloccanti. Per tale motivo essi sono generalmente
controindicati in pazienti con bronco-pneumopatia cronica ostruttiva (BPCO). A tal proposito, è utile ricordare che, secondo recenti
studi, i farmaci β-bloccanti selettivi per i recettori β-1 usati in
pazienti cardiopatici e con BPCO accuratamente selezionati, non
provocano peggioramento della patologia broncopolmonare né
della qualità di vita 48 9.
Tosse ed angioedema
Altro sintomo respiratorio comune nelle reazioni avverse a farmaci
è la tosse, tipicamente associata all’utilizzo di farmaci ACE-inibitori
(3-20% dei pazienti) 50 51.
Il meccanismo sembra in parte riconducibile all’inibizione delle
peptidasi coinvolte nel metabolismo della sostanza P e della bradichinina. La tosse da ACE-inibitori è tipicamente secca, persistente
e non produttiva. Si presenta in genere nelle prime settimane di
terapia, ma vi sono casi ad insorgenza ritardata fino ad un anno
dall’inizio della terapia. Tale sintomo scompare nel giro di alcuni
giorni dalla sospensione del farmaco implicato. In questi pazienti
è indicato l’utilizzo di sartani, che non inibiscono il metabolismo
della bradichinina.
Mentre la tosse rappresenta una reazione avversa prevedibile,
l’uso degli ACE-inibitori è stato anche associato, in soggetti
suscettibili, all’insorgenza di angioedema 52 53. L’angioedema acquisito da farmaci, ed in particolare da ACE-inibitori, rappresenta
circa un terzo dei casi di angioedema trattati in pronto soccorso,
con presentazione clinica variabile, dall’edema linguale e della
glottide fino al broncospasmo e al distress respiratorio 54 55. I
farmaci ACE-inibitori sono responsabili di circa il 56% dei casi
di angioedema da farmaci. In molti casi l’angioedema si osserva
in pazienti in polifarmacoterapia, i quali, pur tollerando l’assunzione di ACE-inibitori, ASA o FANS somministrati separatamente,
possono sviluppare angioedema in associazione ad altri farmaci.
L’associazione di ACE-inibitori con ASA/FANS è la causa più frequente delle gravi forme di angioedema da farmaci che richiedono
l’intubazione endotracheale 56.
Interessamento polmonare parenchimale
Le reazioni avverse a farmaci con interessamento polmonare
parenchimale costituiscono un gruppo eterogeneo di disordini
infiammatori, infiltrativi e fibrotici. I due meccanismi principali di
queste reazioni sono l’ipersensibilità e la fibrosi (quest’ultima costituente un quadro più franco di tossicità parenchimale diretta) 50.
Considerata la presentazione clinica spesso indistinguibile e le
Tab. VI. Interessamento respiratorio nelle reazioni avverse a farmaci.
ACE-inibitori
Anti-infiammatori non steroidei inibitori della COX-1
ASA
* Broncospasmo
β-bloccanti*
Cetuximab*
Paclitaxel
Pneumopatie
* tipicamente associati a polmonite interstiziale
# tipicamente associati a fibrosi polmonare
Amiodarone*#; Bleomicina#; Busulfan# Cetuximab; Ciclofosfamide#; Methotrexate*;
Minociclina; Nitrofurantoina*#; Penicillina; Paclitaxel; Penicillamina*; Sulfasalazina*#;
Sulfonamidi; Rapamicina
Tipicamente associati a polmonite interstiziale; # tipicamente associati a fibrosi polmonare.
caratteristiche radiologiche e fisiologiche simili, le polmoniti da
ipersensibilità (talvolta definite alveoliti) e le fibrosi polmonari farmaco-indotte, sono considerate patologie strettamente correlate.
In tabella VI sono elencati alcuni dei farmaci più frequentemente
associati a questi disordini.
Le polmoniti da ipersensibilità riconoscono un meccanismo immunomediato, hanno tipicamente una presentazione acuta (entro
una settimana dall’inizio della terapia), con una sintomatologia
caratterizzata da tosse, dispnea e talvolta broncospasmo. Data la
completa aspecificità dei suddetti sintomi, il riconoscimento di una
reazione avversa a farmaci in tali soggetti potrebbe non essere
facile. La presenza di infiltrati polmonari alla radiografia del torace
e di eosinofilia periferica all’esame emocromocitometrico possono
contribuire ad indirizzare correttamente la diagnosi e portare ad
una pronta sospensione della terapia in atto, onde assicurare un
completo recupero clinico-funzionale 57.
I quadri di fibrosi polmonare insorgono invece a distanza di alcuni
mesi dall’inizio della terapia e sembrano associati ad una tossicità
di tipo diretto del farmaco. A questo proposito è stato dimostrato
che alcuni dei farmaci indicati in tabella inducono la produzione di
radicali liberi dell’ossigeno a livello del parenchima polmonare 58.
Tuttavia, considerato che la maggior parte dei farmaci in tabella
è responsabile sia di reazioni acute (polmoniti da ipersensibilità)
sia di reazioni croniche (fibrosi) è ipotizzabile, come accennato in
precedenza, che tali manifestazioni cliniche non rappresentino
altro che i due aspetti estremi di una reazione avversa.
Bibliografia
1
Edwards IR, Aronson JK. Adverse drug reactions: definitions, diagnosis,
and management. Lancet 2000;356:1255-9.
2
Gomes ER, Demoly P. Epidemiology of hypersensitivity drug reactions. Curr
Opin Allergy Clin Immunol 2005;5:309-16.
3
Johansson SG, Bieber T, Dahl R, et al. Revised nomenclature for allergy for global use: Report of the Nomenclature Review Committee of
the World Allergy Organization, October 2003. J Allergy Clin Immunol
2004;113:832-6.
4
Gruchalla RS. Drug metabolism, danger signals, and drug-induced hypersensitivity. J Allergy Clin Immunol 2001;108:475-88.
5
Schnyder B, Pichler WJ. Mechanisms of drug-induced allergy. Mayo Clin
Proc 2009;84:268-72.
6
Chung CH, Mirakhur B, Chan E, et al. Cetuximab-induced anaphylaxis and IgE specific for galactose-alpha-1,3-galactose. N Engl J Med
2008;358:1109-17.
7
Harboe T, Johansson SG, Florvaag E, et al. Pholcodine exposure raises
serum IgE in patients with previous anaphylaxis to neuromuscular blocking
agents. Allergy 2007;62:1445-50.
8
Warkentin TE. Drug-induced immune-mediated thrombocytopenia - from
purpura to thrombosis. N Engl J Med 2007;356:891-3.
9
Gorbachev AV, Fairchild RL. Induction and regulation of T-cell priming for
contact hypersensitivity. Crit Rev Immunol 2001;21:451-72.
10
Zanni MP, von Greyerz S, Schnyder B, et al. HLA-restricted, processing-
and metabolism-independent pathway of drug recognition by human alpha
beta T lymphocytes. J Clin Invest 1998;102:1591-8.
Posadas SJ, Pichler WJ. Delayed drug hypersensitivity reactions - new
concepts. Clin Exp Allergy 2007;37:989-99.
Michelson AD. Platelets. 2nd Ed. Amsterdam - Boston: Academic Press/
Elsevier 2007.
Aster RH. Drug-induced immune cytopenias. Toxicology 2005;209:14953.
George JN, Raskob GE, Shah SR, et al. Drug-induced thrombocytopenia: a systematic review of published case reports. Ann Intern Med
1998;129:886-90.
Aster RH. Can drugs cause autoimmune thrombocytopenic purpura?
Semin Hematol 2000;37:229-38.
Bougie DW, Wilker PR, Wuitschick ED, et al. Acute thrombocytopenia
after treatment with tirofiban or eptifibatide is associated with antibodies
specific for ligand-occupied GPIIb/IIIa. Blood 2002;100:2071-6.
Curtis BR, Divgi A, Garritty M, et al. Delayed thrombocytopenia after treatment with abciximab: a distinct clinical entity associated with the immune
response to the drug. J Thromb Haemost 2004;2:985-92.
Davoren A, Aster RH. Heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis.
Am J Hematol 2006;81:36-44.
Arndt PA, Garratty G. The changing spectrum of drug-induced immune
hemolytic anemia. Semin Hematol 2005;42:137-44.
Cunha PD, Lord RS, Johnson ST, et al. Immune hemolytic anemia caused
11
12
13
14
15
16
17
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30
31
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33
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35
36
37
38
39
by sensitivity to a metabolite of etodolac, a nonsteroidal anti-inflammatory
drug. Transfusion 2000;40:663-8.
Bhatt V, Saleem A. Review: Drug-induced neutropenia - pathophysiology,
clinical features, and management. Ann Clin Lab Sci 2004;34:131-7.
Malkin D, Koren G, Saunders EF. Drug-induced aplastic anemia:
pathogenesis and clinical aspects. Am J Pediatr Hematol Oncol
1990;12:402-10.
Holt MP, Ju C. Mechanisms of drug-induced liver injury. AAPS J
2006;8:E48-54.
Aithal GP, Ramsay L, Daly AK, et al. Hepatic adducts, circulating antibodies, and cytokine polymorphisms in patients with diclofenac hepatotoxicity.
Hepatology 2004;39:1430-40.
Bourdi M, Tinel M, Beaune PH, et al. Interactions of dihydralazine
with cytochromes P4501A: a possible explanation for the appearance of anti-cytochrome P4501A2 autoantibodies. Mol Pharmacol
1994;45:1287-95.
Lecoeur S, Andre C, Beaune PH. Tienilic acid-induced autoimmune hepatitis: anti-liver and-kidney microsomal type 2 autoantibodies recognize a
three-site conformational epitope on cytochrome P4502C9. Mol Pharmacol 1996;50:326-33.
Cumbo-Nacheli G, Weinberger J, Alkhalil M, et al. Anticonvulsant hypersensitivity syndrome: is there a role for immunomodulation? Epilepsia
2008;49:2108-12.
Tarantino G, Di Minno MN, Capone D. Drug-induced liver injury: is it somehow foreseeable? World J Gastroenterol 2009;15:2817-33.
Greenberger PA. 8. Drug allergy. J Allergy Clin Immunol
2006;117(Suppl):S464-70.
Michel F, Navellou JC, Ferraud D, et al. DRESS syndrome in a patient on
sulfasalazine for rheumatoid arthritis. Joint Bone Spine 2005;72:82-5.
Liss G, Lewis JH. Drug-induced liver injury: what was new in 2008? Expert
Opin Drug Metab Toxicol 2009;5:843-60.
John R, Herzenberg AM. Renal toxicity of therapeutic drugs. J Clin Pathol
2009;62:505-15.
Ricketson J, Kimel G, Spence J, Weir R. Acute allergic interstitial nephritis
after use of pantoprazole. CMAJ 2009;180:535-8.
Rossert J. Drug-induced acute interstitial nephritis. Kidney Int
2001;60:804-17.
Dixit MP, Nguyen C, Carson T, et al. Non-steroidal anti-inflammatory
drugs-associated acute interstitial nephritis with granular tubular basement membrane deposits. Pediatr Nephrol 2008;23:145-8.
Sugimoto T, Yasuda M, Sakaguchi M, et al. Acute interstitial nephritis associated with etanercept. Rheumatol Int 2008;28:1283-4.
Rosenow EC 3rd, Myers JL, Swensen SJ, et al. Drug-induced pulmonary
disease. An update. Chest 1992;102:239-50.
Szczeklik A, Stevenson DD. Aspirin-induced asthma: advances in pathogenesis and management. J Allergy Clin Immunol 1999;104:5-13.
Samter M, Beers RF Jr. Intolerance to aspirin. Clinical studies and consideration of its pathogenesis. Ann Intern Med 1968;68:975-83.
40
41
42
43
44
45
46
47
48
49
50
51
52
53
54
55
56
57
58
Szczeklik A, Nizankowska E, Duplaga M. Natural history of aspirin-induced
asthma. AIANE Investigators. European Network on Aspirin-Induced
Asthma. Eur Respir J 2000;16:432-6.
Stevenson DD. Aspirin sensitivity and desensitization for asthma and
sinusitis. Curr Allergy Asthma Rep 2009;9:155-63.
Szczeklik A, Nizankowska E, Bochenek G, et al. Safety of a specific COX-2
inhibitor in aspirin-induced asthma. Clin Exp Allergy 2001;31:219-25.
Levy MB, Fink JN. Anaphylaxis to celecoxib. Ann Allergy Asthma Immunol
2001;87:72-3.
Bavbek S, Celik G, Ozer F, et al. Safety of selective COX-2 inhibitors in aspirin/nonsteroidal anti-inflammatory drug-intolerant patients: comparison
of nimesulide, meloxicam, and rofecoxib. J Asthma 2004;41:67-75.
Martin-Garcia C, Hinojosa M, Berges P, et al. Safety of a cyclooxygenase-2 inhibitor in patients with aspirin-sensitive asthma. Chest
2002;121:1812-7.
Fogarty A, Davey G. Paracetamol, antioxidants and asthma. Clin Exp Allergy 2005;35:700-2.
Lawrence J, Moore E, Port L, et al. Paracetamol as a risk factor for allergic
disorders. Lancet 2009;373:119. Author reply 120-1.
Shaw SM, Hasleton J, Williams SG. Beta-blocker use in heart failure
patients with airways disease. Clin Cardiol 2009;32:393-6.
van Gestel YR, Hoeks SE, Sin DD, et al. Beta-blockers and health-related
quality of life in patients with peripheral arterial disease and COPD. Int J
Chron Obstruct Pulmon Dis 2009;4:177-83.
Ozkan M, Dweik RA, Ahmad M. Drug-induced lung disease. Cleve Clin J
Med 2001;68:782-5, 789-95.
Israili ZH, Hall WD. Cough and angioneurotic edema associated with
angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy. A review of the literature
and pathophysiology. Ann Intern Med 1992;117:234-42.
Molinaro G, Cugno M, Perez M, et al. Angiotensin-converting enzyme
inhibitor-associated angioedema is characterized by a slower degradation
of des-arginine(9)-bradykinin. J Pharmacol Exp Ther 2002;303:232-7.
Sarkar P, Nicholson G, Hall G. Brief review: angiotensin converting enzyme inhibitors and angioedema: anesthetic implications. Can J Anaesth
2006;53:994-1003.
Banerji A, Clark S, Blanda M, et al. Multicenter study of patients with
angiotensin-converting enzyme inhibitor-induced angioedema who
present to the emergency department. Ann Allergy Asthma Immunol
2008;100:327-32.
Banerji A, Oren E, Hesterberg P, et al. Ten-year study of causes of moderate to severe angioedema seen by an inpatient allergy/immunology consult
service. Allergy Asthma Proc 2008;29:88-92.
Kampitak T. Recurrent severe angioedema associated with imidapril and
diclofenac. Allergol Int 2008;57:441-3.
Homma H, Todoroki Y. Drug-induced pneumonia and hypersensitivity
pneumonia. Nippon Rinsho 1983;41:519-25.
Camus P, Fanton A, Bonniaud P, et al. Interstitial lung disease induced by
drugs and radiation. Respiration 2004;71:301-26.
• Corrispondenza: Arturo Genovese, Cattedra di Immunologia Clinica e Allergologia, Università di Napoli “Federico II”, via S. Pansini 5, 80131 Napoli
E-mail: [email protected]
54
2012;22 • 55-60
articolo di aggiornamento
Parole chiave
Metabolismo di un farmaco • Polimorfismi CYP2D6 • Metabolizzatori deboli
“Farmacogenetica applicata”: identificazione
del polimorfismo G1846A nel gene
per il citocromo CYP2D6 in pazienti
con reazioni avverse a farmaci
M. Minelli, S. Massari*, F. Mazzei*, P. De Rosa*, D. Maio, L. De Santis, T. De Pasquale**, E. Nucera**, D. Schiavino**, M.P. Bozzetti*
U.O. “IMID Unit”, P.O. Campi Salentina, ASL/Lecce; * Dipartimento di Scienze e Tecnologie Biologiche ed Ambientali-Università del Salento, Lecce;
** Servizio di Allergologia, Policlinico A. Gemelli, Roma
Riassunto
Le numerose ricerche scientifiche sul genoma e sulle proteine stanno progressivamente trasformando la pratica della Medicina, rendendo concreta la possibilità di riqualificare le malattie, oltre che attraverso il più immediato ricorso alla valutazione semiologica di segni, sintomi ed esiti
terapeutici, anche e soprattutto attraverso lo studio analitico dei processi di fondo che ne governano la biologia.
Più in particolare, le attuali conoscenze genetiche hanno consentito di avviare ed approfondire le analisi sulla struttura di geni coinvolti nel metabolismo dei farmaci.
D’altro canto, l’importanza che le trasformazioni metaboliche di questi ultimi hanno nel determinare la cinetica e, dunque, l’attività terapeutica
e i possibili effetti collaterali dei vari princìpi attivi, rende essenziale l’analisi del metabolismo e dei relativi sistemi enzimatici già in una fase
precoce dello sviluppo industriale di ogni nuovo farmaco. È oggi possibile, infatti, identificare interi pathways rilevanti per la risposta soggettiva
ai farmaci, a livello di DNA, RNA e proteine.
A questo riguardo entrano in scena due branche della ricerca genetica: la Farmacogenetica e la Farmacogenomica.
La Farmacogenetica studia la variabilità nella risposta ai farmaci, dovuta a singoli fattori genetici, con la finalità di predire la risposta individuale
ad un principio attivo. Più recentemente, grazie ai progressi nello studio del genoma umano e dei suoi prodotti, si è reso possibile analizzare
anche intere regioni genomiche, la cui struttura potrebbe essere predittiva di una eventuale risposta avversa a più tipi di farmaci. Queste ultime
analisi costituiscono il substrato applicativo della Farmacogenomica.
Da tali premesse, eventualmente integrate all’interno di percorsi condivisi tra soggetti diversi (Enti Amministratori della salute, Medici, Genetisti,
Aziende farmaceutiche), potrà derivare la pianificazione di strategie terapeutiche personalizzate per il singolo paziente, basate sulla risposta
individuale ai farmaci, nell’intento di evitare assunzioni inutili di molecole potenzialmente prive di effetti terapeutici se non, addirittura, nocive.
In uno studio preliminare condotto dalla U.O. “IMID Unit” di Campi Salentina (ASL/Lecce), dal Servizio di Allergologia del Policlinico “A. Gemelli” di
Roma e dal Laboratorio di Genetica dell’Università del Salento, sono stati analizzati pazienti con descritte reazioni avverse a farmaci metabolizzati
dal citocromo CYP2D6, con particolare riferimento al polimorfismo “G1846A” tra i più riscontrati nei caucasici.
A seguito dello studio si son potuti individuare, attraverso l’attivazione di una strategia di ricerca relativamente semplice, alcuni pazienti “metabolizzatori deboli” e/o “metabolizzatori intermedi” per il CYP2D6.
Appare evidente l’utilità di tali applicazioni soprattutto quando finalizzate a salvaguardare la salute e l’incolumità del paziente, evitando a
quest’ultimo effetti non attesi (reazioni avverse di varo tipo ed entità ovvero inefficacia terapeutica) evidentemente sostenuti, più che da meccanismi immunomediati, da alterati processi metabolici che, conseguenti a polimorfismi genetici, risultano in tal senso predicibili e, dunque,
facilmente evitabili.
55
M. Minelli et al.
Introduzione
I farmaci, per definizione dell’OMS, sono “sostanze utilizzate per
modificare o esaminare funzioni fisiologiche o stati patologici, a
beneficio del paziente”. Nella pratica clinica, per la buona riuscita
di una terapia farmacologica, fondamentale è la consapevolezza
dell’esistenza di una possibile variabilità interindividuale nella
risposta ai farmaci. In sottopopolazioni di pazienti questa può portare, pur somministrando la stessa dose del medesimo farmaco,
a un minore o a un maggiore effetto terapeutico rispetto a quanto
atteso, ovvero all’instaurarsi di effetti collaterali o reazioni avverse
più o meno severe.
Biotrasformazione di un farmaco
La valutazione dei processi farmacocinetici e farmacodinamici di
determinati principi attivi, ossia rispettivamente il complesso delle
azioni che l’organismo produce sul farmaco e gli effetti biochimici
e fisici del farmaco sull’organismo, è alla base della comprensione
dei meccanismi attraverso i quali la variabilità individuale nella
risposta ad un principio farmacologico esercita i propri effetti certamente rilevanti sul piano clinico e terapeutico.
L’azione di un farmaco dipende sia dal raggiungimento di adeguate
concentrazioni che garantiscano efficacia alla sua azione terapeutica, sia dal mantenimento di quelle stesse concentrazioni nella sede
d’azione: in una sola parola, dalla sua biodisponibilità, ossia dai
meccanismi che intervengono nei processi di assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione di quel medicamento.
Durante le fasi di trasformazione metabolica, il farmaco, attraverso
il circolo portale, raggiunge il fegato dove trova enzimi deputati
alla sua modificazione in sostanza più idrosolubile; tale trasformazione è necessaria affinché possa più facilmente avvenirne
l’eliminazione.
Le reazioni farmaco-metaboliche possono essere distinte in
reazioni di fase 1, dette anche di funzionalizzazione, come l’ossidazione, la riduzione e l’idrolisi e reazioni di fase 2, dette anche
di coniugazione, che comprendono la glucurono-coniugazione,
l’acetilazione, la solfatazione, la metilazione.
Oltre la metà dei farmaci comunemente prescritti ed utilizzati
viene metabolizzata da enzimi di Fase I (Fig. 1), con reazioni
per lo più catalizzate dal complesso enzimatico del citocromo
P450 (CYP450) costituito da una serie di isoenzimi localizzati
sulle membrane microsomiali del reticolo endoplasmatico liscio,
principalmente a livello epatico, per quanto presenti anche lungo
il tratto gastro-intestinale, nel sistema nervoso centrale e nei
distretti renale, polmonare, cutaneo. Il suo nome deriva dal fatto
che l’enzima è legato ad un pigmento (P) rosso che, quando nella
56
Fig. 1. Diagramma a torta che rappresenta gli enzimi di fase I. Le
dimensioni di ogni spicchio corrispondono alla percentuale dell’attività
metabolica totale mediata da ogni enzima. Gli spicchi che sono posizionati fuori dal diagramma corrispondono a enzimi con polimorfismi
che hanno conseguenze cliniche per la risposta al farmaco.
forma ridotta (Fe2+) e complessata con CO, produce una banda
di assorbimento spettrofotometrico caratterizzata da un picco a
450 nm. La struttura è quella di una emoproteina formata da un
gruppo prostetico simile alla ferroprotoporfirina IX e da una proteina costituita da circa 500 residui amminoacidici. Il citocromo
è una “ossigenasi” a funzione mista perché, oltre a comportarsi
come vettore di elettroni, agisce anche da trasportatore di O2 molecolare. Gli organismi hanno sviluppato questi sistemi enzimatici
nel corso dell’evoluzione per metabolizzare, e quindi inattivare ed
eliminare, diverse sostanze naturali assunte più che altro con l’alimentazione; nel tempo, a questi xenobiotici naturali, altri sintetici
se ne sono aggiunti per lo più impiegati come farmaci. Appare
chiaro che funzioni così composite richiedano una elevata diversificazione degli enzimi interessati, soprattutto del citocromo P450.
La nomenclatura dei citocromi, relativamente alla precisa identificazione di ciascun singolo isoenzima, prevede l’utilizzo di una sigla
composta da una successione di numeri e lettere a seconda della
famiglia e del sottogruppo di appartenenza 1, da un asterisco e da
un numero che contraddistingue la variante allelica. Ad esempio:
CYP2D6*1
CYP – abbreviazione per citocromo P450
2 – famiglia (≥ 40% omologia di sequenza)
D – sottofamiglia (≥ 55% omologia di sequenza)
6 – gene specifico / enzima
*1 – allele specifico (variante)
“Farmacogenetica applicata”
Le diverse isoforme enzimatiche del citocromo P450 sono codificate da geni chiamati CYP. Esse sono state identificate e mappate,
suddivise in famiglie e sottofamiglie in base alla percentuale di sequenze amminoacidiche identiche. Inoltre, nell’ambito di ciascun
elemento, possono essere individuate diverse varianti genetiche
più spesso riguardanti un singolo nucleotide e, per questo, definite
“polimorfismi del singolo nucleotide” o SNP.
Nel genoma umano, per i citocromi P450, sono stati identificati 57
geni e 58 pseudogeni, ossia geni che hanno cambiato la propria
sequenza nucleotidica al punto da non essere più funzionali.
La famiglia dei citocromi CYP2 risulta essere la più interessante
nell’ottica delle possibili applicazioni cliniche, poiché coinvolta
nel metabolismo di molecole a larga diffusione, estremamente
polimorfica e geneticamente informativa. In particolare, gli enzimi
CYP2D6, CYP2C9 e CYP2C19 agiscono su oltre il 45% dei farmaci comunemente utilizzati nella pratica clinica e metabolizzano
princìpi attivi di uso comune comprendenti, fra gli altri, Fluoxetina, Sparteina, Codeina, Meperidina, Ossicodone, Debrisochina,
Fentformina (2D6); Fenitoina sodica, Warfarina, Glipizide (2C9);
Diazepam, Imipramina cloridrato, Omeprazolo (2C19).
Per ciascun gene sono state identificate numerose varianti
alleliche registrate, fra l’altro, in banca-dati al sito http://www.
cypalleles.ki.se/cyp2d6.htm ed in grado di alterare (riducendola o
aumentandola) l’attività del singolo enzima.
Sulla base di tali differenze è possibile definire quattro diversi
fenotipi: EM (Extensive Metabolizers o metabolizzatori normali);
PM (Poor Metabolizers o metabolizzatori deboli); IM (Intermediate Metabolizers o metabolizzatori intermedi); UM (Ultrarapid
Metabolizers o metabolizzatori ultrarapidi) 2. I soggetti noti come
“metabolizzatori normali” (65-80% della popolazione) hanno due
alleli regolarmente funzionanti. D’altro canto, i soggetti noti come
“metabolizzatori deboli” possono manifestare una ridotta attività
enzimatica ovvero, risultando totalmente sprovvisti dell’enzima,
non rispondere affatto alla terapia anche se trattati con dosi standard del farmaco metabolizzato da quel determinato citocromo
inadeguatamente espresso 3 4.
Il fenotipo metabolizzatore debole può essere determinato dalla
presenza di due alleli inattivi del gene corrispondente o dalla delezione, su entrambi gli omologhi, della regione contenente il gene.
I metabolizzatori intermedi, che invece metabolizzano ad un grado
intermedio, sono eterozigoti per un allele non funzionante o per
una delezione del gene, ovvero omozigoti per un allele con attività
ridotta. D’altra parte, i metabolizzatori ultrarapidi, che rappresentano il 5-10% della popolazione, sviluppano un metabolismo
accelerato di alcuni farmaci per la presenza di duplicazioni o copie
multiple del gene in grado di produrre, alle posologie normalmente
previste, livelli ematici sub-terapeutici dei loro substrati. Tali soggetti possono richiedere, per un’azione terapeutica ottimale, un
dosaggio farmacologico superiore a quello previsto nella ordinarietà5. Questo tratto viene ereditato in modo dominante.
Conseguenza ultima di tali presupposti sarà che, nonostante la
rassicurante certezza che la terapia di base nella cura di una
patologia venga sempre adottata tenendo conto di tutti i principali
fattori di rischio che ad essa potrebbero conseguire, il paziente di
fatto non è mai pienamente garantito circa l’efficacia del trattamento cui si sottopone. Da qui il ruolo strategico della Farmacogenetica, ovverossia lo studio dell’importanza delle differenze genetiche nella variabilità della risposta ai farmaci da parte dei singoli
pazienti. Tale disciplina sortisce importanti conseguenze cliniche
e indubbia rilevanza biologica: la sua corretta applicazione, infatti,
può consentire al medico di conoscere a priori se un particolare
farmaco sarà efficace, e a quale dose, escludendo in tal modo
l’impiego di quei princìpi attivi che potrebbero essere causa, oltre
che di fallimenti terapeutici, anche di reazioni avverse 6 (Adverse
Drug Reactions o ADR), ossia risposte nocive non intenzionali, che
possono verificarsi alle dosi normalmente usate nell’uomo per la
profilassi, la diagnosi o la terapia.
Già almeno 40 anni fa venne, per la prima volta, dimostrata una
ridotta disponibilità di CYP2D6 in una donna di 42 anni in trattamento con 100 mg/die di Nortriptilina per sindrome depressiva. A
tale posologia la paziente aveva sviluppato, tra l’altro, difficoltà di
accomodamento, ritenzione idrica, grave costipazione, alterazioni
dell’attività elettrica atriale (prolungato intervallo P-Q) e ventricolare
(allargamento del complesso QRS), che avevano condotto alla sospensione del trattamento. Il profilo genetico sovradescritto alla base
della rilevata farmacotossicità risultava associato alla condizione di
Metabolizzatore Debole (PM). Due mesi dopo l’ospedalizzazione, che
aveva sancito la transitoria sospensione della terapia, il trattamento
fu ripreso alla posologia di 25 mg/die di Nortriptilina, con scomparsa
completa della depressione e assenza di effetti collaterali 7. Disturbi
analoghi furono riscontrati, in quegli stessi anni, in diversi pazienti
sottoposti a terapie con farmaci dello stesso tipo.
Epidemiologia delle reazioni
avverse
Negli ultimi decenni si è certamente verificato un aumento del
consumo di farmaci e, conseguentemente, un aumento dei disturbi ad essi in qualche modo correlati.
Si calcola che, negli USA, dal 3 al 5% dei ricoveri ospedalieri
possa essere imputabile a reazioni a farmaci, per quanto solo una
minima quota di tali reazioni (6-14%) risulterebbe sostenuta da
meccanismi immuno-mediati 8 9.
Da uno studio osservazionale multicentrico, denominato “studio
HARM” (Hospital Admissions Related to Medication), condotto
in Olanda con follow-up prospettico, si è potuto rilevare che la
57
M. Minelli et al.
frequenza di ospedalizzazioni conseguenti a risposte avverse a
farmaci risultava pari al 5,6% dei ricoveri non programmati 10. A
confermare questo dato contribuivano, successivamente, i risultati
di uno studio condotto in Francia per un tempo complessivo di 6
mesi 11, secondo il quale il 3% dei ricoveri ospedalieri riveniva
da reazioni a farmaci con aggiuntivi riscontri, nel 6% dei pazienti
ospedalizzati, di eventi avversi ulteriormente subentrati in corso di
terapia farmacologica avviata in ambiente nosocomiale.
Si è inoltre stimato, più complessivamente, che le reazioni avverse
a farmaci rappresentano, nell’insieme, la quarta causa di morte
dopo malattie cardiovascolari, tumori ed ictus 8.
Infine, si è appurato che il rischio di eventi avversi sostenuti da
farmaci aumenta in seguito a regimi terapeutici polimedicamentosi cui possono risultare sottoposti soggetti anziani o, comunque,
pazienti affetti da patologie croniche o particolarmente gravi, tali
da richiedere protocolli farmacologici compositi e, a volte, infungibili. Dati recenti evidenziano come in una coorte di soggetti ospedalizzati, sottoposti in un’ampia percentuale di casi a trattamenti
terapeutici multipli con oltre cinque medicamenti diversi, è stato
possibile rilevare una forte correlazione tra numero di farmaci
somministrati ed eventi avversi da essi stessi evocati 12. Dunque,
le malattie croniche concomitanti ed il conseguente contemporaneo impiego di farmaci diversi per patologie incidenti, aumentano
certamente il rischio di reazioni avverse 13 14.
La farmacogenetica applicata
Il Gruppo di lavoro interdisciplinare che intorno a questo progetto
si è costituito (IMID-Unit di Campi Salentina – ASL/Lecce; Servizio
di Allergologia del Policlinico “A. Gemelli” di Roma; Laboratorio di
Genetica dell’Università del Salento), da oltre un anno è impegnato
ad effettuare una preliminare valutazione analitica finalizzata alla
determinazione dei polimorfismi dei citocromi in soggetti che presentino reazioni da ipersensibilità a farmaci.
Lo studio si propone di stabilire se eventi avversi, anche di lieve
entità (modeste reazioni cutanee o transitorie sensazioni di malessere), possano essere legati alla presenza di varianti genetiche dei
citocromi e, quindi, alla condizione fenotipica di IM o PM. In particolare, i risultati più significativi riguardano il CYP2D6, soprattutto
perché coinvolto nella trasformazione di molti farmaci di uso comune (analgesici, antidepressivi, antipertensivi, antivirali, antiallergici,
antitumorali). In tale studio ci si è occupati di verificare, in un gruppo
di ventisei soggetti con ADRs, la presenza – piuttosto frequente tra i
caucasici – di uno specifico polimorfismo nel gene CYP2D6.
Il gene per il CYP2D6 mappa sul braccio lungo del cromosoma
22, nella regione 22q13 ed è costituito da 9 esoni. Esso produce
un mRNA di 1544 basi che codifica per una proteina di 461
amminoacidi ed è localizzato vicino a due pseudogeni: il CYP2D7
ed il CYP2D8.
58
Fino ad oggi sono state descritte, nel gene per il CYP2D6, ben 109
sostituzioni nucleotidiche o SNPs (snips) corrispondenti a oltre 80
alleli differenti. Ventuno di questi codificano per un citocromo 2D6
privo di attività enzimatica (CYP2D6 *3-*8; *11-*17; *19-*21;
*31; *38; *40; *42; *44); sette alleli codificano per citocromi con
attività enzimatica ridotta o molto ridotta (CYP2D6 *9; *10; *18;
*29; *36; *41; *69); tre alleli mostrano un’aumentata attività enzimatica (CYP2D6*1XN, *2XN, *35X2) e corrispondono a duplicazioni del gene. Alcuni degli SNPs riportati in letteratura che hanno
effetti sulla proteina prodotta sono rappresentati nella Figura 2A.
Nella corso del nostro studio abbiamo riscontrato una frequenza
piuttosto significativa di un dato polimorfismo tra i pazienti presentatisi presso i nostri Centri per gli esiti di reazioni avverse a farmaci
metabolizzati dal CYP2D6. In particolare, ci siamo interessati della
sostituzione nucleotidica in posizione 1846 del gene, che mostra
una transizione da G ad A (G1846A) e che corrisponde alla posizione 3465 della sequenza genomica (Ac. n° M33388) presente
in banca dati. Il polimorfismo è riportato genericamente in letteratura come “allele *4” (CYP2D6 *4). La sostituzione nucleotidica
oggetto del nostro studio altera un sito accettore di splicing “AG”
che viene, quindi, trasformato in “AA” dallo snip tra l’esone 3 e
l’esone 4 del gene. L’effetto di questa sostituzione è uno splicing
non corretto in ragione della attivazione di un sito accettore
criptico posizionato a livello del nucleotide successivo, ciò che
provoca la formazione di un mRNA con la delezione di una base e
la conseguente creazione, subito a valle, di un sito di terminazione
della traduzione in corrispondenza del codone 182. La proteina
prodotta è, quindi, molto più corta (181 amminoacidi invece di
497) e risulta priva di attività enzimatica 15.
Per l’identificazione di questa sostituzione nucleotidica abbiamo
utilizzato una strategia relativamente semplice, resa possibile dal
fatto che il nucleotide oggetto della variazione è presente all’interno di un sito di restrizione [CC(A/T)GG] per l’enzima BstNI; in
ragione della sostituzione nucleotidica, quel sito viene trasformato
in CCAAG e, come tale, non è più tagliato dall’enzima.
Pertanto, dai circa 2,5 ml di sangue periferico prelevato dai
ventisei pazienti giunti alla nostra osservazione per riferite reazioni avverse a farmaci di vario genere, abbiamo estratto il DNA
genomico per poi sottoporlo ad amplificazione con una coppia di
primers costruiti a monte (BstNI-UPPER) e a valle (BstNI-LOWER)
della regione interessata alla variazione. I due primers scelti, indicati nella Fig. 2B, amplificano una regione di 431 bp compresa
tra l’esone 3 e l’esone 4 che, tra l’altro, presenta due ulteriori siti
di restrizione per l’enzima BstNI. Il frammento di DNA amplificato
viene, dunque, sottoposto all’azione dell’enzima BstNI e il prodotto
della digestione viene successivamente controllato su un gel di
agarosio al 2%. Se, dopo trattamento con l’enzima BstNI, si producono quattro frammenti di 108 bp, 279 bp, 25 bp e 19 bp, il
soggetto, non presentando la variante ricercata, viene considerato
“Farmacogenetica applicata”
A
B
C
D
normale; se, invece, è presente il polimorfismo (G1486A), il frammento amplificato sarà tagliato solo in tre frammenti di 387 bp,
25 bp e 19 bp (Fig. 2C).
Fig. 2. Polimorfismi del citocromo CYP2D6.
A) Struttura del gene CYP2D6: nella parte superiore della figura sono
indicati i principali SNPs, mentre nella parte inferiore sono evidenziate
le sostituzioni amminoacidiche corrispondenti; con due freccette sono
anche indicati i primers utilizzati nell’amplificazione del DNA descritta
nel testo.
B) Sequenza del gene CYP2D6 (M33388) dalla posizione 3355 alla
posizione 3786; gli esoni sono indicati con la lettera maiuscola
e gli introni con la lettera minuscola; in grassetto e sottolineate
sono indicate le regioni corrispondenti ai primers utilizzati per
l’amplificazione, sono indicati i siti per l’enzima di restrizione
BstNI e, evidenziato da un circoletto, il nucleotide che corrisponde
al polimorfismo G1846A in corrispondenza del sito accettore di
splicing AG.
C) Schema del frammento amplificato con l’indicazione del peso molecolare dei frammenti attesi dopo digestione con l’enzima BstNI nella
condizione normale ed in quella con il polimorfismo in esame
D) Gel di agarosio all’2% su cui sono stati analizzati i DNA di 6 pazienti (pozzetti 2-7); nel pozzetto a sinistra del gel è stato caricato un
marcatore di peso molecolare. Ai due lati del gel sono indicati i pesi
molecolari di tutte le bande osservate.
Un esempio relativo al risultato di sei dei ventisei pazienti analizzati,
è riportato in Fig. 2D (i due frammenti più piccoli di 25 e 19 bp non
sono evidenti nel gel) dalla quale si evince la presenza, nei pozzetti 2
59
M. Minelli et al.
e 7, della sola banda di 387 bp riferita a due soggetti evidentemente
omozigoti per tale polimorfismo. Nei pozzetti 3 e 4 si osservano,
invece, le bande di 279 bp e 108 bp chiaramente relative a soggetti che non presentano il polimorfismo e, infine, nei pozzetti 5 e 6
sono presenti contemporaneamente le bande di 387 bp, 279 bp e
108 bp, ad indicare la presenza di due condizioni di eterozigosità.
Dall’analisi di tutti i pazienti da noi esaminati è stato possibile
riscontrare, dunque, la presenza di 2 soggetti omozigoti recessivi
e di 9 soggetti eterozigoti per l’allele *4, rispettivi fenotipi PM e IM
per il citocromo CYP2D6. La frequenza allelica del polimorfismo
G1846, nei nostri pazienti, è risultata pari al 25% (13/52). La
frequenza dei metabolizzatori deboli (PM) si è attestata al 7,7%
(2/26), ed al 34% (9/26) quella dei metabolizzatori intermedi (IM).
La frequenza da noi rilevata, superiore alla frequenza massima
riscontrata nella popolazione europea e stimata intorno al 20%,
depone per una chiara correlazione tra polimorfismi nel citocromo
CYP2D6 (con particolare riferimento a quello relativo a G1846A) e
predisposizione alle reazioni avverse a farmaci.
Il passo successivo sarà quello di verificare se, nei pazienti risultati privi di questo polimorfismo, possono essere presenti altre
variazioni relative al CYP2D6, ovvero variazioni nei geni per altri
citocromi, tra i quali soprattutto il CYP2C9 e il CYP2C19.
Conclusioni
Le analisi eseguite, grazie ad una apposita strategia messa a
punto nei nostri laboratori, su ventisei pazienti con riferite proBibliografia
1
Nelson DR, Koymans L, Kamataki T, et al. P450 superfamily: update on
new sequences, gene mapping, accession numbers and nomenclature.
Pharmacogenetics 1996; 6:1-42.
2
Wilkinson GR. Drug metabolism and variability among patients in drug
response. N Engl J Med 2005;352:2211-21.
3
Wagner F, Jahnchen E, Trenk D, et al. Severe complications of antianginal
drug therapy in a patient identified as a poor metabolizer of metoprolol,
propafenone, diltiazem, and spartein. Klin Wöchenschr 1987;65:1164-8.
4
Lennard MS, Silas JH, Freestone S, et al. Defective metabolism of metoprolol
in poor hydroxylators of debrisoquine. Br J Clin Pharmacol 1982;14:301-3.
5
Gasche Y, Daali Y, Fathi M, et al. Codein intoxication associated with
ultrarapid CYP2D6 metabolism. N Engl J Med 2004;351:2827-31.
6
Johnson EF. The 2002 Bernard B. Brodie Award lecture: deciphering substrate recognition by drug-metabolizing cytochromes P450. Drug Metab
Dispos 2003;31:1532-40.
7
Gelzer J. Limits to chemotherapy of depression. Psychopathology 1986;Suppl 2:108-17.
8
Lazarou J, Pomeranz BH, Corey PN. Incidence of adverse drug reactions in hospidalized patients. A meta-analysis of prospective studies. JAMA 279:1200-5.
blematiche correlate all’assunzione di farmaci, hanno permesso
di identificare, relativamente all’attività metabolica espletata dal
citocromo CYP2D6, due soggetti definiti “metabolizzatori deboli” e
nove soggetti definiti “metabolizzatori intermedi”.
A seguito delle nostre indagini e dell’inquadramento complessivo
da noi prodotto, ai medici di base di quei pazienti è stato fornito
un elenco di farmaci “a rischio”, da escludere (per i PM), o da
somministrare a dosi più contenute (per gli IM) al fine di evitare
reazioni nocive di varia intensità, ovvero – qualora si trattasse di
molecole fornite in forma di profarmaco eventualmente attivate dal
metabolismo mediato dal citocromo CYP2D6 – da sovradosare o,
semmai, da sostituire nell’intento di garantire il risultato terapeutico cercato. Tali variazioni hanno indubbiamente prodotto concreti
benefìci ai pazienti.
Di certo, al di là degli interessanti risultati fin qui preliminarmente
conseguiti e grazie ai quali è oggi possibile identificare pathways
affidabili per la risposta soggettiva ai farmaci, molti sforzi scientifici e culturali dovranno continuare a concentrarsi intorno alla
auspicabile opportunità di “personalizzare” la terapia medica.
L’applicazione pratica di tali presupposti non potrà evidentemente non coinvolgere soggetti diversi, variamente interessati
(Aziende Farmaceutiche, Medici, Genetisti, Enti amministratori
della salute), nell’intento ultimo di unificare razionalmente gli
sforzi dei singoli in un interesse comune e condiviso: quello di
stabilire l’effettiva efficacia di un medicamento sulla salute del
paziente, evitando nel contempo sprechi di farmaci che possano
risultare, per taluni individui, senza effetti terapeutici se non,
addirittura, nocivi.
Muehlberger N, Schneeweiss S, Hasford J. Adverse drug reaction monitoring - cost
and benefit considerations, part I. Frequency of adverse drug reactions causing
hospital admissions. Pharmacoepidemiol Drug Safety 1997;6 (Suppl 3):S71-S77.
10
Leendertse AJ, et al. for the HARM Study Group. Frequency of and risk
factors for preventable medication-related hospital admissions in the
Netherlands. Arch Intern Med 2008;168:1890-6.
11
Moore N, Lecointre D, Noblet C, et al. Frequency and cost of serious
adverse drug reactions in a department of general medicine. Br J Clin
Pharmacol 1998;45:301-8.
12
Viktil KK, Blix HS, Moger TA, et al. Polypharmacy as commonly defined is
an indicator of limited value in the assessment of drug-related problems.
J Clin Pharmacol 2007;63:187-95.
13
Zhang M et al. Comorbidity and repeat admission to hospital for adverse drug reactions in older adults: retrospective cohort study. BMJ
2009;338:a2752 doi: 10.1136/bmj.a2752.
14
Morgan S. Readmissions as a result of adverse drug reactions in older
people. BMJ 2009;338 a2436 doi: 10.1136/bmj.a2436.
15
Meyer UA, Zanger UM. Molecular mechanism of genetic polymorphisms of drug
metabolism. Annual review of pharmacology and toxicology 1997;37:269-96.
9
• Corrispondenza: M. Minelli, U.O. “IMID Unit”, P.O. Campi Salentina, ASL/Lecce- E-mail: [email protected]
60
2012;22 • 61-65
caso clinico
Parole chiave
Anafilassi • Orticaria • Ischemia miocardica • Sindrome di
Kounis • Antibiotici
Sindrome di Kounis indotta da antibiotici:
2 casi clinici
G.F. Calogiuri*, E. Nettis*, E. Di Leo*, A. Vacca **, A. Ferrannini*
4a Divisione Ospedale Pneumologico A. Galateo, San Cesario di Lecce (LE); * Cattedra di Allergologia ed Immunologia Clinica, Università di Bari;
** Dipartimento di Medicina Interna e Oncologia, Università di Bari
Riassunto
La sindrome di Kounis è una entità clinica caratterizzata da un’ischemia miocardica acuta in corso di una reazione allergica sistemica, solitamente
una anafilassi. Tale entità clinica rappresenta una condizione temibile che complica un quadro clinico già di per sé potenzialmente letale. Descriviamo
2 casi clinici di Sindrome di Kounis indotta da antibiotici pervenuti alla nostra osservazione.
Introduzione
La sindrome di Kounis è caratterizzata dalla comparsa di un’ischemia miocardica acuta in corso di una reazione d’ipersensibilità di
tipo immediato, solitamente una reazione anafilattica o anafilattoide.
Tale entità clinica venne descritta per la prima volta nel 1991 da
Kounis e Zavras, che la definirono come un’angina pectoris allergica
con un potenziale evolutivo verso l’infarto miocardico allergico 1.
La responsabilità delle manifestazioni cardiologiche di tipo ischemico è da imputarsi ai numerosi mediatori dell’anafilassi, soprattutto amine vasoattive, quali istamina, dopamina, serotonina e bradichinina, rilasciate massivamente dai mastociti cardiaci durante
l’episodio allergico acuto ed in grado di determinare un intenso
vasospasmo coronarico 2. La sindrome di Kounis è stata descritta
in corso di reazione anafilattica da puntura di Imenottero 3 4 e
da allergia alimentare 5, ma più frequentemente è secondaria a
farmaci quali antibiotici beta-lattamici 6 e farmaci antinfiammatori
non steroidei 7 8. Descriviamo 2 casi di pazienti che hanno presentato una sindrome di Kounis indotta da antibiotici.
1° caso clinico
Uomo di 62 anni, obeso, viene ricoverato presso la 4a Divisione
Pneumologica per un focolaio broncopneumonico dal Pronto Soc-
corso del Presidio Ospedaliero Vito Fazzi di Lecce. All’ingresso il
paziente presenta una leucocitosi neutrofila (G.B.: 12.200/mm3),
una immagine radiografica suggestiva di un focolaio broncopneumonico basale destro ed una lieve iperglicemia. L’emogasanalisi
risulta nei limiti e la saturimetria nella norma (97-98%). All’ECG si
rileva un ritmo sinusale. All’esame obiettivo toracico si riscontrano
fini rantoli basali a sinistra con dolore puntorio nella stessa sede.
Il paziente non presenta febbre o dispnea ma una tosse stizzosa
e una sensazione di malessere da alcuni giorni. Nega allergie a
farmaci o altre sostanze e viene avviato a terapia con teofillinici,
corticosteroidi, diuretici e Tazobactam/Piperacillina 4,5 gr per due
volte al dì per via endovenosa.
Pochi minuti dopo l’inizio della terapia antibiotica, il paziente appare agitato e dispnoico e inizia a sudare e tremare visibilmente,
la saturimetria scende a 78-80%. Il paziente diviene tachicardico
mentre un eritema diffuso gli compare sul tronco e sul viso.
La pressione arteriosa scende a valori di 80/40 mmHg e il
paziente porta le mani al petto con espressione sofferente. Dal
momento che al Pronto Soccorso al paziente è stato posizionato
un catetere venoso periferico, si somministra 1 grammo di Idrocortisone succinato per via endovenosa in bolo ed 1 fl di Trimeton
in 100 ml di fisiologica. Si effettua un tracciato ECG in urgenza che
evidenzia una tachicardia sinusale con frequenza di circa 110/m
con frequenti extrasistoli sopraventricolari e un’onda T negativa
in sede laterale (V4-V5-V6) da sofferenza ischemica, alterazioni
61
G.F. Calogiuri et al.
non presenti nel tracciato ECG effettuato al Pronto Soccorso qualche ora prima. Al paziente viene somministrato O2 ad alti flussi
(10 lt/m), ma nonostante il primo bolo di Idrocortisone, questi
continua ad accusare un forte dolore retro-sternale associato
a senso di costrizione toracica. Dal momento che la pressione
arteriosa è leggermente aumentata (90/60 mmHg), su consiglio
del cardiologo chiamato in urgenza al letto del paziente, non si
procede alla somministrazione di adrenalina e si somministra in
doppia via Venitrin 2 fl in 250 ml di fisiologica a goccia lenta e
1 grammo di Idrocortisone succinato per sostenere il circolo e
come antiallergico.
Gli enzimi cardiaci effettuati in urgenza non mostrano modificazioni significative, ad eccezione di una lattico deidrogenasi e
di una mioglobina lievemente aumentate Lentamente il dolore
retrosternale cessa, sebbene la pressione arteriosa resti bassa
(100/60), per cui il Venitrin viene sospeso. La saturimetria ritorna
nella norma.
L’indomani mattina viene ripetuto il dosaggio degli enzimi cardiaci, che mostrano un ulteriore incremento della mioglobinemia
(414 mg/ml – v.n. < 72 mg/ml) e della creatinfosfochinasi
miocardica (7,63 ng/ml – v.n. < 5.00), mentre non è presente alcuna modifica della troponina. Le IgE sono nella norma
(54 IU/ml v.n. < 100 IU/ml), ma un RAST per antibiotici betalattamici evidenzia la presenza di IgE specifiche per Ampicillina
(0,23 kUA/l v.n. < 0.1 kUA/l), con negatività per amoxicillina,
Penicillina G e Penicillina V (metodica ImmunoCap – Phadia). La
triptasi mastocitaria non viene dosata, tuttavia a distanza di 3
giorni dall’episodio acuto si ripete il dosaggio delle IgE totali che
presentano un notevole incremento (556 IU/ml), le IgE specifiche
risultano invariate e gli enzimi cardiaci si riducono come evidenziato nelle Tabelle I e II. A distanza di 9 giorni dall’episodio acuto
le IgE totali iniziano a diminuire (519 IU/l).
Dalla storia anamnestica del paziente e dall’esame delle cartelle
dei precedenti ricoveri, che il paziente esibisce su nostra richiesta
alcuni giorni dopo, risulta un ricovero in urgenza in Cardiochirurgia
nel 2002 per aneurisma dissecante dell’aorta toracica e intervento di incamiciamento e protesizzazione del tratto ascendente e
dell’arco aortico con un ricovero di oltre un mese durante il quale
il paziente era stato trattato con Sulbactam/Ampicillina ad alte dosi
(3 gr. x 3 volte al dì) nel decorso post-operatorio.
Nel 2005, il paziente era stato inoltre ricoverato in Chirurgia
Toracica per uno pneumotorace spontaneo e trattato con antibioticoterapia di copertura con Tazobactam/Piperacillina 4,5 gr due
volte al dì per 12 giorni. In entrambi i precedenti ricoveri la terapia
antibiotica con betalattamici era stata perfettamente tollerata dal
paziente. Dopo 10 giorni di degenza presso il nostro reparto il paziente veniva dimesso al proprio domicilio con gli enzimi cardiaci
e i neutrofili rientrati nella norma e con la diagnosi di polmonite
basale destra e sindrome di Kounis. A un controllo ambulatoriale
62
Tab. I.
Enzimi cardiaci 0 8 ore dopo 9 giorni dopo
Latticodeidrogenasi 599 U/l 712 462
LDH (v.n. 266 – 500)
Creatinfosfochinasi 145 U/l 404 51
CPK (v.n. < 180)
Creatinfosfochinasi Miocardica
CK-MB (v.n.< 5) 4 ng/ml 7.63 2.2
Mioglobina 211 ng/ml 414 68
(v.n. < 72 ng/ml)
Troponina I < 0,10 ng/ml <0,10
(v.n. < 0.10)
Tab. II. Esami Immunologici 8 ore dopo 3 giorni dopo 9 giorni dopo
45 giorni dopo
Triptasi mastocitaria non effettuata non effettuata
IgE totali 54 IU/ml 556 IU/ml 519 IU/ml 503 IU/ml
(v.n.< 100 IU/ml)
Penicillina G 0,04 kUA/l 0,05
Penicillina V 0,07 kUA/l 0,06
Ampicillina 0,23 kUA/l 0,25
Amoxicillina 0,03 kUA/l 0,04
Concentrazioni di IgE specifiche > 0,1kUA/l sono suggestive di
sensibilizzazione.
successivo, le IgE effettuate a distanza di 45 giorni dall’episodio
acuto di anafilassi permangono elevate pur confermando il trend
in discesa (503 IU/l). Data la storia clinica, la peculiarità delle
manifestazioni allergiche e l’indisponibilità del cardiologo non si
procedeva a effettuare tests allergologici cutanei per Piperacillina/
Tazobactam, né test di tolleranza orale con Amoxicillina o altri
antibiotici betalattamici alternativi.
2° caso clinico
Giovane di 28 anni ricoverato in 4a Divisione per un focolaio
broncopolmonare a sinistra confermato da una Rxgrafia del torace
con febbre, malessere e lieve dispnea con un’EGA lievemente
ipossiemica normocapnica (pO2: 64, pCO2: 32 pH7,44). Presenta
inoltre asma allergico per polline di Graminacee, ma nega allergia
a farmaci.
Viene instaurata una terapia con Piperacillina Tazobactam 4,5 mg
e.v. e Levofloxacina 500 mg per os; 30 minuti dopo l’assunzione
della sola Levofloxacina orale il paziente presenta un’orticaria
generalizzata con prurito e iniziale angioedema del volto. Inizia
inoltre ad accusare stridore laringeo e dolori all’emitorace sinistro,
dapprima attribuiti al focolaio broncopolmonare, ma poi, memori
della precedente esperienza, si predispone un ECG urgente che
dimostra alterazioni ischemiche in V1 e V2 con lieve sopraslivellamento del tratto ST-T senza abbassamento della P.A. Il cardiologo
chiamato in consulenza ne effettua l’immediato trasferimento in
un’Unità di Terapia Intensiva Coronarica dove il paziente viene
dimesso 7 giorni dopo aver effettuato una ecocardiogramma, un
test da sforzo e il dosaggio seriato degli enzimi cardiaci, risultati
nella norma. Il paziente veniva dimesso con la generica raccomandazione di evitare i fluorchinolonici, ma senza aver effettuato
alcuna visita allergologica.
Discussione
La sindrome di Kounis o angina allergica è un’ischemia miocardia
acuta associata, o meglio, scatenata da un reazione d’ipersensibilità di tipo immediato, di solito una reazione anafilattica, che complica così notevolmente il decorso, l’esito ed il trattamento della
reazione anafilattica stessa, la quale già di per sé rappresenta una
emergenza clinica impegnativa e potenzialmente letale.
I numerosi mediatori infiammatori rilasciati durante l’episodio
allergico acuto quali bradichinine, leucotrieni, istamina, Platelet
Activating Factor (PAF) e chemochine sono in grado di indurre in
taluni soggetti un potente vasospasmo coronarico responsabile
della ischemia cardiaca acuta 2.
Il vasospasmo è stato evidenziato alla Tomografia assiale Computerizzata (TAC) durante una coronarografia, allorché il paziente
(un coreano di 54 anni) sviluppò una reazione avversa al mezzo
di contrasto impiegato per la coronarografia durante l’esecuzione
dell’esame stesso 9.
Esistono due varianti della sindrome di Kounis descritte recentemente 10: la I° variante interessa i pazienti con coronarie
apparentemente indenni, che non presentano fattori di rischio
predisponesti per malattie ischemiche del miocardio in cui la reazione allergica acuta determina uno vasospasmo coronario che
può indurre, ma non necessariamente, alterazioni ECGgrafiche e
incremento degli enzimi cardiaci e della troponina fino a progredire verso l’infarto miocardico acuto. Questa prima variante può
rappresentare una manifestazione di una disfunzione endoteliale
o di angina microvascolare. La II° variante comprende pazienti
con lesioni ateromatose coronariche pre-esistenti in cui la reazione allergica acuta può favorire l’erosione o la rottura della
placca ateromatosa, evolvendo così verso l’infarto miocardio
acuto 10.
Un dolore toracico che compare durante un episodio acuto di ipersensibilità immediata accompagnato da modificazioni elettrocardiografiche suggestive di ischemia ma con enzimi cardiaci normali
o aumentati e troponina nella norma depongono per la variante I°
della sindrome, come nel caso del nostro primo paziente.
Un breve periodo d’ischemia reversibile non può infatti modificare
sostanzialmente la liberazione in circolo di troponine cardiache,
che vengono liberate con la necrosi dei cardiomiociti 11.
La sindrome di Kounis può colpire a qualunque età, interessando
sia pazienti anziani 12 che pazienti in età pediatrica 13 14. Finora non
sono stati identificati fattori di rischio certi, sebbene la sindrome di
Kounis sembra più frequente nei pazienti sottoposti in precedenza
a interventi cardiochirurgici 15, soprattutto nel caso vengano impiegati stent coronarici. Il posizionamento di corpi estranei nelle
coronarie può probabilmente favorire la proliferazione dei mastociti
nell’intima dei vasi cardiaci 15. Questo ha portato alcuni Autori a
suggerire l’esistenza di una 3° variante della sindrome di Kounis,
caratterizzata dall’occlusione silente di vasi coronarici già sottoposti
a rivascolarizzazione con stent medicati e slatentizzata nel corso
della reazione allergica 16. I trombi che occludono i vasi presentano
eosinofili ed altre cellule infiammatorie al loro interno 16, né si può
escludere che gli stent stessi favoriscano la conseguente occlusione
tramite un meccanismo di ipersensibilità di IV° tipo 17.
La sindrome di Kounis è stata inoltre riscontrata anche in pazienti
giovani con le coronarie apparentemente indenni 18 e, sebbene più
raramente, può comparire anche in corso di una reazione allergica
cutanea di entità minore rispetto all’anafilassi, come ad esempio
una sindrome orticaria-angioedema 19 20 evenienza che si è verificata nel caso del nostro secondo paziente.
Per quanto riguarda l’impiego dell’adrenalina, che in corso di reazione anafilattica è fortemente raccomandato dalle linee guida 21,
nel caso della sindrome di Kounis è estremamente controverso 22.
In taluni casi essa sembra precipitare l’ischemia miocardica,
aumentando la frequenza e il consumo di ossigeno da parte
del muscolo cardiaco 22 o peggiorare eventuali aritmie indotte
dall’ischemia, senza contare che l’improvviso rialzo pressorio
può comportare la rottura di pre-esistenti lesioni ateromatose dei
vasi cardiaci nella 2° variante della sindrome 22. È stato invece
suggerito che gli alti dosaggi dei corticosteroidi sistemici risultino
più efficaci nel contrastare il vasospasmo coronarico 23. Nel nostro
primo paziente abbiamo effettuato infatti la somministrazione
contemporanea di nitrati e glucocorticoidi sistemici, monitorando
costantemente la pressione arteriosa.
Finora in letteratura sono stati segnalati più di una ventina di casi
di sindrome di Kounis indotta da antibiotici betalattamici 6 e nella
maggior parte dei casi l’amoxicillina era la molecola più frequentemente coinvolta, seguita da varie cefalosporine, dalla penicillina e
dal sulbactam/ampicillina, ma il nostro è il primo caso di sindrome
di Kounis dovuto all’impiego di piperacillina/tazobactam 24.
L’associazione piperacillina, una penicillina semisintetica, e tazobactam, un inibitore delle betalattamasi è un associazione molto
efficace che trova largo impiego nelle infezioni polmonari.
63
G.F. Calogiuri et al.
Le IgE specifiche effettuate con metodica ImmunoCAP (Phadia)
risultavano negative per la penicillina G (determinante maggiore),
la penicillina V (determinante minore) e l’amoxicillina, mentre IgE
specifiche per l’ampicillina, farmaco che era già stato somministrato al paziente nel precedente ricovero del 2002 erano ancora
presenti e dosabili, sia pure a bassi livelli, confermando l’esistenza
di una sensibilizzazione allergica all’ampicillina e presumibilmente
anche alla piperacillina, che era stata somministrata al paziente
nel ricovero del 2005 in Chirurgia Toracica.
Le IgE sembravano inoltre selettive e specifiche per la catena
laterale, che nella piperacillina, una ureidopenicillina derivata
dall’ampicillina, è rappresentata da una ariglicina.
Romano et al. avevano già segnalato la possibilità di una
sensibilizzazione selettiva verso la piperacillina 25; infatti nel
paziente da noi seguito non si evidenziava un incremento delle
IgE specifiche per i determinanti maggiori (Penicilloile G) e
minori (Penicilloile V) della penicillina, per l’ampicillina o l’amoxicillina, suggerendo che non vi era cross-reattività allergenica
con tali penicilline.
La selettività delle IgE specifiche rivolte verso le catene laterali
delle beta-lattamine piuttosto che verso l’anello betalattamico è
stata evidenziata da numerosi studi in vivo e in vitro 26 27.
Recentemente IgE specifiche per la piperacillina sono state isolate
in vitro con l’impiego di un coniugato piperacillina-albumina 28. Per
la complessità della manifestazione clinica, anafilassi associata ad
ischemia miocardia acuta da vasospasmo, non si è ritenuto opportuno procedere ai test allergologici in vivo in tale paziente, per i
potenziali rischi connessi alla loro esecuzione, già segnalati da alcuni autori 29 30 e capaci di determinare non solo una nuova pousseè anafilattica, ma anche l’ischemia miocardia 31. Nel caso del
primo paziente, il meccanismo IgE-mediato è stato evidenziato in
Bibliografia
1
Kounis NG, Zavras GM. Histamine induced coronary artery spasm: the
concept of allergic angina. Br J Clin Pract 1991;45:121-8.
2
Patella V, Triggiani M, Florio G, et al. Cardiovascular diseases and
anaphylaxis: the role of cardiac mast-cells. Ital J Allergy Clin Immunol
2007;17:135-42.
3
Taggar JS, Watson T, Musarrat K, et al. Kounis syndrome presenting as
ST-segment elevation myocardial infarction following a hymenoptera (bee)
sting. Int J Cardiol 2009;135:e30-3.
4
Kogias JS, Sideris SK, Anifadis SK. Kounis syndrome associated with
hypersensitivity to hymenoptera stings. Int J Cardiol 2007;114:252-5.
5
Zavras GM, Papadaki PJ, Kokkininis SE, et al. Kounis syndrome secondary to allergic reaction following shellfish ingestion. Int J Clin Pract
2003;57:622-4.
6
Ridella M, Bagdure S, Nugent K, et al. Kounis syndrome following the betalactam antibiotics use: review of literature. Inflamm Allergy Drug Targets
2009;8:11-6.
7
deGroot JW,Gosselink AP, Ottervanger JP. Acute S-T segment elevation
myocardiac infarction associated with diclofenac induced anaphylaxis:
case report. Am J Crit Care 2009;18:386-7.
64
maniera indiretta tramite l’incremento delle IgE totali, non avendo
il nostro laboratorio il kit per il dosaggio della triptasi mastocitaria.
In precedenza Blanca et al. avevano infatti dimostrato, in un
paziente con anafilassi da cefuroxime, la presenza delle IgE specifiche per cefuroxime 3 giorni dopo la reazione acuta. L’incremento
delle IgE specifiche si rifletteva su quelle totali (554 IU/ml) tramite
una risposta “esplosiva” delle IgE e tali livelli continuavano a
rimanere elevati a un controllo in 51° giornata (624 IU/ml) prima
di iniziare a decrescere, pur rimanendo presenti dopo 115 giorni
dallo shock anafilattico 32.
Per quanto riguarda il secondo paziente, i Cardiologi si limitarono
a raccomandargli di evitare l’assunzione di fluorchinolonici, senza
effettuare alcuna indagine allergologica.
Anche per altri fluorchinolonici quali la ciprofloxacina è stata segnalata la possibilità di indurre una sindrome di Kounis 33.
Conclusioni
La sindrome di Kounis rappresenta una emergenza clinica potenzialmente letale e misconosciuta, il cui trattamento richiede una
terapia d’urgenza di tipo intensivistico con competenze cardiologiche che, per la sua formazione culturale, non sempre l’allergologo
ed immunologo clinico padroneggia adeguatamente. Tuttavia, dal
momento che la sindrome di Kounis viene riconosciuta e segnalata sempre più frequentemente in letteratura 34 è opportuno che lo
specialista in Allergologia ed Immunologia Clinica sia a conoscenza che ogni reazione anafilattica può essere complicata nel suo
decorso da un vasospasmo coronarico in grado ed evolvere verso
l’infarto miocardio acuto anche in soggetti giovani e senza fattori
di rischio per coronaropatie.
Cistero A, Urias S, Guindo J, et al. Coronary artery spasm and acute
myocardial infarction in naproxen associated anaphylactic reaction. Allergy
1992;47:576-8.
9
Park JM, Cho J, Cung SP, et al. Kounis syndrome captured by coronary
angiography. Am Journ Emerg Med 2010;28:e645-e648.
10
Nikolaidis LA, Kounis NG, Grandman AH. Allergic angina and allergic
myocardial infarction: a new twist on an old syndrome. Can J Cardiol
2002;18:508-11.
11
Fishbein MC, Wang T, Matijasevic M, et al. Myocardial tissue troponin T
and I. An immunohistochemical study in experimental models of myocardial ischemia. Cardiovascul Pathol 2003;12:65-71.
12
Biteker M, Duran NE, Biteker FS, et al. Kounis syndrome secondary to
cefuroxime-axetil use in an octuagenarian. J Am Geriat Soc 2008;56:1757-8.
13
Atay O, Radhakrishnan K, Arruda J, et al. Severe chest pain in a pediatric
ulcerative colitis patient after 5-aminosalicylic acid therapy. World J Gastroenterol 2008;14:4400-2.
14
Biteker M, Duran NE, Biteker FS, et al. Allergic myocardial infarction in
childhood: Kounis syndrome. Eur J Pediatr 2010;169:27-9.
15
Kounis NG, Hahalis G, Theoharides T. Coronary stents, hypersensitivity
reactions and the Kounis syndrome. J Interv Cardiol 2007;20:314-23.
8
Tsigkas G, Chouchoulis K, Theopoulos K, et al. Allergic reaction reveals a
non-lethal late stent thrombosis. A new subtype of Kounis syndrome? Int
J Cardiol 2011;149:281-2.
17
Svedmann C, Ekqvist S, Moller H, et al. A correlation found between
contact allergy to stent materials and restenosis of the coronary arteries.
Contact Dermatitis 2009;60:158-64.
18
Gikas A, Lazaros G, Konotou-Fili K. Acute ST segment elevation myocardial
infarction after amoxycillin induced anaphylactic shock in a young adult
with normal coronary arteries. Heart Views 2004-2005;5:89-94.
19
Gupta MK, Gupta K, Rezai F. Histamine - can it cause an acute coronary
event? Clin Cardiol 2001;24:258-9.
20
Vaswaani SK, Plack RH, Norman PS. Acute severe urticaria and angioedema leading to myocardial infarction. Ann Allergy Asthma Immunol
1996;77:101-4.
21
Liebermann P. The diagnosis and management of anaphylaxis: an updated
practice parameters. JACI 2006;115(Suppl 2):S483-523.
22
Cevik C, Nugent K, Shome GP, et al. Treatment of Kounis syndrome. Int
Journ Cardiol 2010;143:223-6.
23
Takagi S, Goto Y, Hirose E, et al. Successful treatmentof refractory vasospastic angina with corticosteroids. Coronary arterial hyperreactivity
caused by local inflammation? Circul J 2004 68:17-22.
24
Calogiuri GF, Nettis E, Di Leo E, et al. Kounis Syndrome induced by intravenous administration of piperacillin/tazobactam: a case report. Int J Cardiol
2012;155:e42-4.
16
Romano A, Di Fonso M, Viola M, et al. Selective hypersensitivity to piperacillin. Allergy 2000;55:787.
26
Baldo BA. Penicillins and cephalosporins as allergens: structural aspects
of recognitions and cross-reactions. Clin Exp Allergy 1999;29:744-9.
27
Antunez C, Fernando T, Blanca-Lopez M, et al. IgE antibodies to betalactams: relationship between the triggering hapten and the specifity of the
immune response. Allergy 2006;61:940-6.
28
Kim JE, Kim SH, Kim JH, et al. A case of piperacillin-induced occupational
anaphylaxis: detection of serum IgE to piperacillin-HSA conjugate. J Korean Med Sci 2011;26:682-5.
29
Weber-Mani U, Pichler WJ. Anaphylactic shock after intradermal testing
with betalactam antibiotics. Allergy 2008;63:785.
30
Riezzo I, Bello S, Neri M, et al. Ceftriaxone intradermal test-related anaphylactic shock: a medico-legal nightmare. Allergy 2010;65:130-1.
31
Moreno-Ancillo A, Dominguez-Noche C, Gil-Adrados AC, et al. Acute
coronary sindrome due to amoxicillin allergy. Allergy 2004,59:466-7.
32
Saenz de SanPedro B, Mayorga C, Torres MJ, et al. Boosted IgE response
after anaphylaxis reaction to cefuroxime with cross-reactivity with cefotaxime. Ann Allergy Asthma Immunol 2002;89:101-3.
33
Almpanis G, Siahos S, Karogiannis NC, et al. Kounis syndrome: two extraordinary cases. Int J Cardiol 2011;147:e35-8.
34
Gazquez V, Dalmau G, Gaig P, et al. Kounis syndrome: report of 5 cases.
J Investig Allerol Clin Immunol 2010;20:162-5.
25
• Corrispondenza: Gianfranco Calogiuri, via Archita da Taranto 8, 73100 Lecce - E-mail: [email protected]
65
2012;22 • 66-67
Case report
Key words
Proton pump inhibitors • Anaphylaxys • Urticaria
Anaphylactic reaction after oral intake
of lansoprazole: a case-report
A. Sacco, S. Capriata, A. Motolese
Department of Dermatology, Macchi Hospital, Varese, Italy
Summary
The proton pump inhibitors (PPI) are powerful drugs which have been widely used for many years in the treatment of peptic ulcer and GERD
(gastro-esophageal reflux disease). PPI’s have been reported to cause immunoglobulin (Ig) E hypersensitivity reactions with symptoms ranging
from urticaria/ angioedema to anaphylaxis. We report a case of a 52 y.o. woman who experienced two severe reaction with glottal edema, generalized erythema, edema of the skin, swelling of lower and upper limbs and dysphagia after ingestion of lansoprazole. We classified this event
as anaphylactic shock to PPI’s because of the acute onset of symptoms and close temporal association with exposure to the drug.
Introduction
The proton pump inhibitors (PPI) are powerful drugs which have
been widely used for many years in the treatment of peptic ulcer
and GERD (gastro-esophageal reflux disease).
Since they were introduced in the clinical pratice in 1980, great
progress has been made in managing the gastroesophageal
symtomps. Several studies have been performed to evaluate the
risk of side effects during or after the treatment with PPI. They
showed clinical adverse reactions are rare and they mainly involve
the central nervous system and the gastrointestinal symptoms.
However PPI’s have been reported to cause immunoglobulin (Ig)
E hypersensitivity reactions with symtomps ranging from urticaria/
angioedema to anaphylaxis, toxic epidermal necrolysis, leukocytoclastic vasculitis, and drug rash with eosinophilia.
Many reports have also demonstrated a presence of crossreactivity among different PPI’s, although the importance of this
event is still not clear.
Case description
We report a case of a 52 year old. woman who received a prescription of lansoprazole from his general practitioner for GERD:
66
she had to take a tablet once a day for one month. This patient
never took any PPI in the past.
After about 1 hour from the ingestion of one capsule, while she
was driving her car, she developed a serious reaction characterized by abdominal pain, sweating, nausea, vomiting, itch and urticaria mainly on the scalp but also on her whole body. Again, after
few minutes she experienced severe view deficit, edema of the
skin, shortness of breath and she got shiver all across her body.
The patient came immediately to our unit where she was fully
recovered from these symptoms after an immediate intravenous
treatment with adrenaline, methylprednisolone and chlorpheniramine. During the hospitalization an X-Ray of the abdomen was
performed with negative result.
After six months from the first adverse reaction, because of persystent symptoms of gastroesophageal reflux disease, the patient
took another tablet of lansoprazole, without paying care to the
previous experience.
After about 30 minutes, she experienced an even more severe
reaction with glottal edema, generalized erythema, edema of the
skin, swelling of lower and upper limbs and dysphagia.
Again she came immediately to our unit where she had the same
treatment as the last time. Afterwards the patient was treated with
an H2 receptor antagonist instead of PPI.
Three months later she came to us again for a follow up. We
found her in good conditions, and she refused to have any further
examination. We classified this reaction as anaphylactic shock to
PPI’s because of the acute onset of symptoms and close temporal
association with exposure to the drug.
Anaphylaxis is a severe allergic reaction which involves often more
than one body system (e.g. skin, respiratory, cardiovascular, gastrointestinal). This events usually occurs within few minutes in the
presence of a trigger and it can rapidly endanger life. As a group,
PPI’s can cause anaphylactic reaction, but, to our knowledge, this
is a quite rare event.
So far, only seven patients, with a story of anaphylaxis to PPI, have
been described in literature.
Several studies have also showed a presence of cross-reactivity
between different member of the group.
Since anaphylaxis is a potentially very serious reaction, more
specific information are required concerning its frequency; furthermore, healthcare professionals should be aware of this when
prescribing these drugs.
Selected references
Confino-Cohen R, Goldberg A. Anaphylaxis to omeprazole: diagnosis and
desensitization protocol. Ann Allergy Asthma Immunol 2006;96: 33-6.
Demirkan K, Bozkurt B, Karakaya J. Anaphylaxic reactions to drugs commonly
used for gastrointestinal system diseases: 3 casereports and review of the
literature. J Invest Allergol Clin Immunol 2006;16:203-9.
Garrido S, Cumplido JA, Ràbano A. Allergy to proton pump inhibitors: diagnosis and assessment of cross-reactivity. J Investig Allergol Clin Immunol
2008;18:140-1.
Sobrevia Elfau MT, Garcés Sotillos M, Ferrer Claveria L. Study of crossreactivity between proton pump inhibitors. J Investig Allergol Clin Immunol
2010;20:157-61.
Conclusions
• Corrispondenza: Alberico Motolese, Department of Dermatology, Macchi Hospital, viale Borri 57, 21100 Varese, Italy - E-mail: alberico.motolese@
ospedale.varese.it
67
2012;22 • 68
congressi
2013 Forthcoming International Congresses
FAAM 2013, Food Allergy and Anaphylaxis Meeting
Date: February 7-9, 2013
Place: Nice, France
Website: www.eaaci-faam.org/
Winter School SIAIC
Place: San Gimignano (SI), Italy
Website: www.regiacongressi.it
2013 AAAAI Annual Meeting
Place: San Antonio, Texas, USA
Website: www.visitsanantonio.com/aaaai2013/index.aspx
SERIN 2013, Symposium on Experimental Rhinology
and Immunology of the Nose
Date: March 21-23, 2013
Place: Leuven, Belgium
Website: www.eaaci-serin.org/
Scuole di Specialità SIAIC
Date: April 4-6, 2013
Place: Montesilvano (PE), Italy
Website: www.centercongressi.com
68
Congresso annuale Sezione Toscana-Umbro-Marchigiana
SIAIC
Date: April 12-13, 2013
Place: Firenze, Italy
Website: www.oic.it
EAACI – WAO World Allergy & Asthma
Congress 2013
Date: June 22-26, 2013
Place: Milan, Italy
Website: www.eaaci-wao2013.com
SIS - SIAIC Interactive School
Date: October 4-6, 2013
Place: Chia (CA), Italy
Website: www.centercongressi.com
PAAM 2013, Pediatric Allergy & Asthma Meeting
Date: October 17-19, 2013
Place: Athens, Greece
Website: www.eaaci-paam2013.com
2012;22 • 69-71
indice del volume 22, 2012
Indice per Titoli
Anaphylactic reaction after oral intake of lansoprazole: a casereport
Reazioni anafilattiche in seguito ad assunzione orale di lansoprazolo:
descrizione di un caso
66
“Farmacogenetica applicata”: identificazione del polimorfismo
G1846A nel gene per il citocromo CYP2D6 in pazienti con reazioni
avverse a farmaci
“Applied pharmacogenetics”: identification of G1846A
polymorphism in the cytochrome CYP2D6 gene, in patients with
adverse drug reactions
55
Il cuore nelle vasculiti
The heart in vasculitis
35
Le reazioni allergiche indotte dai tatuaggi temporanei all’henna
e dai loro componenti occulti: una sensibilizzazione dalle
conseguenze sottovalutate
Allergic reactions to temporary henna tattoos and their components:
a sensitization with undervalued consequences
27
L’immunoterapia specifica con allergeni inalanti
Specific immunotherapy with inhalant allergens
1
L’importanza della corretta comunicazione tra medico e paziente
asmatico ed il ruolo dei social networks
The correct communication between physician and asthma patient
and the role of social networks
21
Long lasting effects of local nasal immunotherapy in severe
respiratory allergy due to parietaria: case report
Effetti di lunga durata dell’immunoterapia nasale locale nell’allergia
respiratoria grave a causa di parietaria: caso clinico
42
Reazioni da ipersensibilità a farmaci. Parte II. Manifestazioni
extracutanee
Drug hypersensitivity reactions. Part II. Extra-cutaneous
manifestations
45
Kounis syndrome induced by antibiotics: 2 case reports
61
69
Indice per Autori
Bozzetti M.P., 55
Calogiuri G.F., 27, 61
Canonica G.W., 1
Capriata S., 66
Casto A.M., 27
Cecchi L., 21
Cioffi A., 45
Colombo G., 1
D’Amato G., 21
D’Amato M., 21
De Pasquale T., 55
De Rosa P., 55
De Santis L., 55
Di Leo E., 27, 61
Ferrannini A., 27, 61
70
Fiocchi A., 1
Genovese A., 35, 45
Incorvaia C., 1
Landi M., 1
Liccardi G., 21
Maio D., 55
Marogna M., 42
Marone G.C., 35
Massari S., 55
Mazzei F., 55
Minelli M., 55
Motolese A., 66
Muratore L., 27
Nettis E., 27, 61
Nucera E., 55
Passalacqua G., 1, 42
Pellegrino F., 21
Pucino V., 35
Rivellese F., 45
Russo M., 21
Sacco A., 66
Salzillo A., 21
Schiavino D., 55
Siani M.C., 45
Spadaro G., 35, 45
Stanziola A., 21
Triggianese P., 35
Tripodi S., 1
Vacca A., 27, 61
Indice per Argomenti
Allergeni inalanti
Inhalant allergens
1
Allergia a farmaci
Drug allergy
45
Anafilassi
Anaphylaxys
Antibiotici
Antibiotics
Asma
Asthma
Asma bronchiale
Bronchial asthma
61, 66
61
1
21, 42
Ipersensibilità a farmaci
Drug hypersensitivity
27, 45
Ischemia miocardica
Myocardial ischemia
61
Manifestazioni extracutanee
Extra-cutaneous manifestations
45
Metabolismo di un farmaco Drug metabolism
55
Metabolizzatori deboli Poor metabolizers
55
Orticaria
Urticaria
61, 66
Asma psicogeno
Psychogenic asthma
21
Parafenilediamina
Paraphenylenediamine
27
Cardiomiopatia Cardiomiopathy
35
Polimorfismi CYP2D6 CYP2D6 polymorphisms
55
Counseling nell’asma
Counseling in asthma
21
Psiche e asma
Psyche and asthma
21
Cross-reattività
Cross-reactivity
27
Reattività nasale eosinofilia
Nasal eosinophilia reactivity
42
Danno valvolare Coronary angiitis
35
Rinite
Rhinitis
Dermatite da contatto
Allergic contact dermatitis
27
Sindrome di Kounis Kounis syndrome
61
Diagnostica per immagini
Cardiac imaging
35
Social network e asma
Social network and asthma
21
Effetti di lunga durata
Long lasting effects
42
Sottocutanea
Subcutaneous
1
Immunoterapia nasale locale
Local nasal immunotherapy
42
Sublinguale
Sublingual
1
Immunotherapia specifica
Specific immunotherapy
Inibitori di pompa
Proton pump inhibitors
1
66
1, 42
Tatuaggi all’henna
Henna tattoos
27
Vasculite coronarica Valvular involvement
35
71
Editoriale
Il futuro della diabetologia. Una prospettiva storica
M. Porta
Experience what’s possible.
Numero Verde per avere assistenza tecnica sull’utilizzo
dei prodotti della linea Accu-Chek e per richiedere
la sostituzione gratuita degli strumenti in garanzia.
0
2
12
Periodico bimestrale. Poste Italiane Spa - Spedizione in abbonamento Postale - d.l. 353/2003 conv.in l.27/02/2004 n°46 art.1, comma 1, dcB PISa
aut. trib. di Firenze n. 4387 del 12-05-94 - Ir - IP - contiene Supplemento
Tinea
6
5-ARI e LUTS/IPB
Ipertrofia ventricolare sinistra (IVS)
Dicembre
www.simg.it
Tabagismo
Periodico bimestrale - POSTE ITALIANE SPA - Spedizione in Abbonamento Postale D.L. 353/2003 conv.in L.27/02/2004 n. 46 art.1, comma 1, DCB PISA - Contiene supplemento.
4 fascicoli / anno
ITAlIA:
ESTERo:
199
È possibile predire il rischio di diabete
mediante marcatori genetici?
A. Doria
205
Caso clinico
Un’adolescente con iperglicemia occasionale
e quadro di acanthosis nigricans estesa
F. Cerutti, P. Coppo, E. Gioia, S. Sicignano, D. Tinti, I. Rabbone 213
EditoriAlE
361 Psychotherapy and psychiatric drugs in
psychiatry: what relationship, and what
hierarchy?
Articoli
originAli
365 Anxiety and bipolar disorders: epidemiological and clinical aspects
376 Il suicidio e Internet: una ricerca sui siti web
italiani
383 Disturbo borderline di personalità e spettro bipolare: dati preliminari sull’assetto temperamentale e sugli aspetti psicopatologici nucleari
in un campione di pazienti borderline
389 Impulsività e aggressività reattiva: un’analisi
fattoriale in pazienti con disturbo borderline
di personalità
396 Alterazioni delle risposte immuno-infiammatorie nei pazienti affetti da disturbo depressivo maggiore
404 Neuroni specchio e autismo
413 Risultati del Social Skills Training applicato
a pazienti con sindromi psicotiche
425 La valutazione delle variabili impulsività,
aggressività e personalità negli automobilisti mediante STAXI, BIS-11 e TCI
435 A case study of young patients affected by
Turner syndrome: competency and psychopathology
cAsi
clinici
445 Psychogenic polydipsia: a mini review with
three case-reports
450 �enlafaxine and C�P2D6 in clinical practice: a case report
Aggi
orn
45 �
85 �
GIOrNALE DI
PsIcOPATOLOGIA
Organo ufficiale SOPSI
VOLUME
17
amento
e
ti
alat
ia e M
Formazione in Diabetolog
ic
bol
eta
eM
4 fascicoli / anno
ITAlIA:
ESTERo:
he
60 �
75 �
PrOsPETTIvE
IN PEDIATrIA
Vol. 41 • N. 164
DICEMBRE
2011
Rivista della SIP
Ottobre-Dicembre 2011
NUMERO
4
allergologia (a cura di Riccardo Troncone)
I nuovi scenari delle allergie alimentari in età pediatrica
Strategie di prevenzione dell’allergia alimentare: stato dell’arte
Terapie innovative per le allergie alimentari
eNDoCriNologia (a cura di Sergio Bernasconi)
Novità in endocrinologia pediatrica
Sequele endocrine e metaboliche del bambino nato piccolo per l’età gestazionale.
Indicazioni alla terapia con GH
Interferenti endocrini
Organo Ufficiale della
Società Italiana di Psicopatologia
Official Journal of the
Italian Society of Psychopathology
Fondatori:
Giovanni B. Cassano, Paolo Pancheri
Editor-in-chief:
Alessandro Rossi
Citato in
EMBASE - Excerpta Medica
Database
Index Copernicus
PsycINFO
SCOPUS
4 fascicoli / anno
ITAlIA:
ESTERo:
FroNTiere (a cura di Antonio Cao, Luigi D. Notarangelo, Achille Iolascon)
Osteopetrosi autosomica recessiva: ripartiamo dalla diagnosi molecolare
FoCUS (a cura di Generoso Andria)
70 �
85 �
Towards a minimal risk society? Verso una società a minimo rischio
Pacini
EditorE
MEdicina
Periodico trimestrale POSTE ITALIANE SPA - Spedizione in Abbonamento Postale - D.L. 353/2003 conv.in L.27/02/2004 n°46 art.1, comma 1, DCB PISA
Aut. Trib. di Milano n. 130 del 17/03/1971 - Stampa a tariffa ridotta - tassa pagata - Aut. Dirpostel Pisa n. 1/36131/4/1 del 10/09/1993 - Taxe perçue - Italia
GIOrNALE DI
NEurOPsIchIATrIA
DELL’ETà EvOLuTIvA
OrgANO UffICIALE DELLA SOCIETà ITALIANA
DI NEUrOPSIChIATrIA DELL’INfANzIA E DELL’ADOLESCENzA
Organo ufficiale
della Società Italiana
di Gerontologia e Geriatria
GIORNALE DI
Organo ufficiale SInPIA
GERONTOLOGIA
SENZA AROMA.
PER TUTTI I GUSTI.
31/2, 115-192, 2011
3 fascicoli / anno
ITAlIA:
ESTERo:
Con le nuove presentazioni
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pazienti che desiderano
poter scegliere il modo
per loro più piacevole
di assumere il farmaco.
65 �
75 �
Stress ossidativo e invecchiamento cellulare
Ottobre 2011
Misure di funzione fisica in oncogeriatria
Volume LIX
Metiloma negli ultralongevi e nei loro figli
60 �
70 �
Organo ufficiale SIGG
Numero 5
Prevenzione del rischio di caduta
Rischio operatorio e gestione terapeutica
dei pazienti anziani con cancro del retto
Disturbi dell’umore in età geriatrica
L’analogo del GLP-1 liraglutide
Indexed in Embase, Excerpta Medica Database
and Scopus Elsevier Database
CONTRO LA STIPSI CRONICA, GIORNO DOPO GIORNO
Vol. 31 • N. 2
Agosto 2011
4 fascicoli / anno
ITAlIA:
ESTERo:
GIOrNALE DI
GErONTOLOGIA
ISSN 0017-0305
OGGI L’EFFICACIA DI MOVICOL®
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ISSN 0392-4483
dell ’ età evolutiva
75 �
85 �
A. Porzio, S. Poggio, E. Repetti, G. De Corrado, P. Viglione,
E. Molina, M. Trento, M. Porta, L. Gentile
Rassegna
www.gipsicopAtol.it
ottobre - dicembre 2012 • anno XXVI
6 fascicoli / anno
ITAlIA:
ESTERo:
192
Accoglienza e presa in carico dei giovani
con diabete di tipo 1. Analisi preliminare
del valore di un intervento psicoeducativo
N europsichiatria
Organo ufficiale SIAIP
G. Papa, C. Degano, P. Iurato, C. Licciardello, R. Maiorana,
C. Finocchiaro
GiorNale di
Organo Ufficiale della Società Italiana di Allergologia ed Immunologia Pediatrica
6 fascicoli / anno
ITAlIA:
100 �
ESTERo:
110 �
rIvIsTA DI
IMMuNOLOGIA
E ALLErGOLOGIA
PEDIATrIcA
223
Efficacia e sicurezza di detemir vs glargine
in aggiunta a metformina e repaglinide in pazienti
con diabete mellito di tipo 2 non adeguatamente
controllati dagli ipoglicemizzanti orali
'HSRVLWDWRSUHVVR$,)$LQGDWD
Organo ufficiale SIMG
MEDIA -
AGGIOrNAMENTO
E FOrMAzIONE IN
DIABETOLOGIA E
MALATTIE METABOLIchE
Organo ufficiale SIMG e AMD
undi
ci
Attività Diabetologica e Metabolica in Italia
ISSN 1592-1107
GIORNALE ITALIANO DI PSICOPATOLOGIA, 17 (4), 361-460, 2011
SPECIALISTI IN PSICHIATRIA
MEDIcINA
GENErALE
ISSn 1724-1375
Società Italiana di
MedIcIna Generale
i Numeroquattro Dicembreduemila
185
POSTE ITALIANE SPA - Spedizione in Abbonamento Postale D.L. 353/2003 conv. in L. 27/02/2004 n° 46 art. 1, comma 1, DCB PISA
* Ricerca “European Experience” effettuata su circa 4.000 persone con diabete; archivio Roche.
219
221
c
eu n d i
Volum
Ottobre-Dicembre 2011 • Vol. 41 • N. 164 • pp. 171-224
Grazie alla semplicità d’uso, Accu-Chek Mobile può aiutare a migliorare il controllo glicemico.
Il 97%* dei pazienti ha valutato Accu-Chek Mobile più semplice da usare.
Questo perché non ci sono singole strisce e lancette da maneggiare e da smaltire dopo ogni test.
Accu-Chek Mobile definisce un nuovo standard nell’autocontrollo della glicemia e può, quindi,
aiutare i pazienti a migliorare l’aderenza alla frequenza di autocontrollo raccomandata.
Dalla Letteratura
ISSN 2037-6618
GIORNALE DI GERONTOLOGIA, LIX/5, 261-310, 2011
Una cassetta, 50 test su nastro:
l’autocontrollo senza striscia.
Periodico bimestrale. Poste ItalIane spa - spedizione in abbonamento Postale - D.l. 353/2003
conv. in l. 27/02/2004 n. 46 art. 1, comma 1, DCB PIsa. aut. trib. Roma n. 14690 del 1972
A. Da Porto, D. Basile, A. Kleiner, E. Fabbro, V. Pavan,
D. Gasparini, L.A. Sechi, A. Cavarape
La Ricerca in Italia
Riassunti del Congresso AMD-SID
Sezione Veneto-Trentino Alto Adige
Angioplastica degli arti inferiori in diabetici
e non diabetici con arteriopatia obliterante
degli arti inferiori: dati di follow-up a 5 anni
6 fascicoli / anno
ITAlIA:
100 �
ESTERo:
125 �
notiziario Siot
regolamento Siot per la concessione di Patrocini
per eventi congressuali e corsi
181
Lavori originali
GIOrNALE
ITALIANO DI
DIABETOLOGIA E
METABOLIsMO
&2'06$$'9
VOL. XXXVII • Fasc. 6 • DicEMBrE 2011
angolo DElla Storia
guido lerda e l’anestesia locale per le fratture:
un patrimonio italiano oscurato dal tempo
Dicembre 2011 • Volume 31 • Numero 4 • pp. 181-232
Destinato esclusivamente ai Professionisti Sanitari
Organo ufficiale SIOT
articoli Di aggiornaMEnto
il profilo del clodronato nel trattamento
dell’osteoporosi
la gestione farmacologica del dolore artrosico
ISSN 1593-6104
GIORNALE ITALIANO di DIABETOLOGIA e METABOLISMO
POSTE ITALIANE SPA - Spedizione in Abbonamento Postale - D.L. 353/2003 conv. in L. 27/02/2004 n° 46 art. 1, comma 1, DCB PISA
articoli originali
Stimolazione elettrica dell’osteogenesi:
efficacia e tecnologie a confronto
l’allineamento sagittale segmentale come fattore
predittivo di degenerazione dei livelli adiacenti
dopo procedura di cloward
Dicembre 2011 • Volume 31 • Numero 4
Periodico trimestrale POSTE ITALIANE SPA - Spedizione in Abbonamento Postale - D.L. 353/2003 conv.in L.27/02/2004 n°46 art.1, comma 1, DCB PISA - Aut. Trib. di Pisa n. 9 del 03/06/95
Accu-Chek Mobile: più semplicità,
migliore aderenza all’autocontrollo.
Fondato da Giorgio Monticelli nel 1974
Periodico quadrimestrale POSTE ITALIANE SPA - Spedizione in Abbonamento Postale - D.L. 353/2003 conv.in L.27/02/2004 n°46 art.1, comma 1, DCB PISA
GIOrNALE
ITALIANO
DI OrTOPEDIA E
TrAuMATOLOGIA
ISSN 0390-0134
Cod. 00056004593
ABBONAMENTI 2013
Pacini
EditorE
MEdicina
Periodico bimestrale - POSTE ITALIANE SPA - Spedizione in Abbonamento Postale
D.L. 353/2003 conv.in L.27/02/2004 n°46 art.1, comma 1, DCB PISA - Taxe perçue - Tassa riscossa - Pisa (Italy)
Aut. Trib. di Firenze n. 705 del 29 gennaio 1953
6 fascicoli / anno
ITAlIA:
125 �
ESTERo:
160 �
BIO-OPTICA PAG. EXACT 2011_BIO-OPTICA PAG. Path Ottobre 18/02/11 16.20 Pagina 1
Rinite allergica stagionale
e perenne(2)
Poliposi nasale(2)
Rhinology
Clinico-pathological profile of sinonasal masses:
a study from a tertiary care hospital of India
Vestibology
Vestibular and stabilometric findings in whiplash injury
and minor head trauma
Case report
Late recovery with cyclosporine-A of an auto-immune
sudden sensorineural hearing loss
die (1 spuzzo per narice) MONOSOMMINISTRAZIONE GIORNALIERA(2)
x (momentasone furato). Riassunto delle caratteristiche del prodotto,
): 272-279. 4. Arnaboldi L. et al. Farmaci 2009; 33(1): 3-14.
6. Small CB, et al. J Allergy Clin Immunol 2008; 121(4): 928-932
Pacini
EditorE
MEdicina
o
it
ISSN 1120-6373
Volume
22
Issue
01•02
March•June
2012
Gruppo di Studio - Immunoterapia
L’immunoterapia specifica con allergeni inalanti
Periodico trimestrale Sped. in A.P. 45% - POSTE ITALIANE SPA - D.L. 353/2003 conv.in L.27/02/2004 n°46 art.1, comma 1, DCB PISA
Continuing medical education
L’importanza della corretta comunicazione tra medico e paziente asmatico
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Vol. 18 • No. 1 • March 2011
Journal of the Italian Society of Anatomic Pathology
and Diagnostic Cytopathology,
Italian Division of the International Academy of Pathology
ORIGINAL ARTICLES
271 Primary synovial sarcoma of the kidney. A case report with pathologic appraisal
investigation and literature review
A. Pitino, S. Squillaci, C. Spairani, M.F. Cosimi, E. Feyles, D. Ricci, F. Bardari,
M. Graziano, F. Morabito, F. Cesarani, M. Garruso, M. Belletti, K. Beierl, K.M. Murphy
279 Oncocytic carcinoma of the parotid gland: case report and review of the literature
T. Pusiol, D. Morichetti, M.G. Zorzi
Vol. 103 October 2011
SPECIAL ARTICLE
290 Epidemiological changes in breast tumours in Italy:
the IMPACT study on mammographic screening programmes
IMPACT Working Group
GUIDELINES AND CHECK LISTS
Articoli di aggiornamento
Le reazioni allergiche indotte dai tatuaggi temporanei all’henna e dai loro componenti occulti:
una sensibilizzazione dalle conseguenze sottovalutate
Case report
Long lasting effects of local nasal immunotherapy in severe respiratory allergy
due to parietaria: case report
Organo ufficiale SIAPEC
Organo ufficiale SI0eChF
Clinical techniques and technology
The natural evolution of endoscopic approaches
in skull base surgery: robotic-assisted surgery?
Letter to the Editor-in-Chief
Role of H.E.L.P.-apheresis in the treatment of sudden sensorineural
hearing loss in a group of 230 patients
CONTENTS
294 Breast cancer and primary systemic therapy. Results of the Consensus Meeting
on the recommendations for pathological examination and histological report
of breast cancer specimens in the Marche Region
A. Santinelli, M. De Nictolis, V. Mambelli, R. Ranaldi, I. Bearzi, N. Battelli, C. Mariotti,
L. Fabbietti, S. Baldassarre, G.M. Giuseppetti, G. Fabris
CASE REPORTS
299 Histogenetic and taxonomic considerations on a case of post-traumatic bizarre
parosteal osteochondromatous proliferation (BPOP)
M. Filotico, A. Altavilla, S. Carluccio
304 Reactive pseudo-glandular mesothelial hyperplasia in testis tunica vaginalis:
a case report
N. Di Naro, G. Puliga, L. Olla, G.A. Tolu
307 Incidental finding of peripheral B-cell non-Hodgkin lymphoma, lymphocytic/CLL type,
of the gallbladder in a patient with chronic cholecystitis
H. Imenpour, M. Castagnola, G. De Silva, S. Zupo, M. Truini, E. Merlo, L. Anselmi
311 Nodular hidradenoma in a 19-year-old woman
R. Benmously-Mlika, M. Jones, H. Hammami, N. Labbene, A. Debbiche, I. Mokhtar,
S. Fenniche
6 fascicoli / anno
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Società Italiana di Anatomia Patologica e Citopatologia Diagnostica,
Divisione Italiana della International Academy of Pathology
ISSN 1121-2233
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Otology
Overlay versus underlay myringoplasty: report of outcomes
considering closure of perforation and hearing function
ISSN 2035-3901
Vol. 18 • No. 1 • March 2011
Periodico trimestrale - POSTE ITALIANE SPA - Spedizione in Abbonamento Postale - D.L. 353/2003 conv. in L. 27/02/2004 n° 46 art. 1, comma 1 DCB PISA
Finito di stampare presso le Industrie Grafiche della Pacini Editore SpA, Pisa - Novembre 2010
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POSTE ITALIANE SPA - Spedizione in Abbonamento Postale - D.L. 353/2003 conv. in L. 27/02/2004 n° 46 art. 1, comma 1, DCB PISA - Iscrizione al tribunale di Pisa al n. 10 del 30-07-93 – Contiene I.E.
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Periodico semestrale - POSTE ITALIANE SPA - Spedizione in Abbonamento Postale - D.L. 353/2003
conv. in L. 27/02/2004 n° 46 art. 1, comma 1, DCB PISA
Official Journal of the Italian Society of Otorhinolaryngology
Head and Neck Surgery
Organo Ufficiale della Società Italiana di Otorinolaringologia
e Chirurgia Cervico-Facciale
Volume 31
Cited in Index Medicus/MEDLINE, BIOSIS Previews, SCOPUS
the original document of hippocrates’ oach
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OTOrhINOLArINGOLOGIcA
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Periodico bimestrale – POSTE ITALIANE SPA - Spedizione in Abbonamento Postale - D.L. 353/2003 conv. in L. 27/02/2004 n° 46 art. 1, comma 1, DCB PISA
Aut. Trib. di Genova n. 75 del 22/06/1949
Sintomi oculari
ISSN 0392-100X
Otorhinolaryngologica
Italica
Periodico trimestrale. Poste ItalIane sPa - spedizione in abbonamento Postale - D.l. 353/2003 conv.in l.27/02/2004 n°46 art.1, comma 1, DCB PIsa - aut. trib. di Genova n. 507 del 6/10/60
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Rivista fondata da Giuseppe Fatati e Giuseppe Pipicelli
Associazione Italiana di Dietetica e Nutrizione Clinica
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Journal articles
Cazzola M, Mattina A, Mattera MG. Alterazioni immunologiche nella sindrome di Kawasaki.
Arch Dis Child 1989;64:360-2.
Books
Smith DW. Allergy and Inflammation. Third Edition. Phildelphia: WB Saunders Co. 1981.
Chapters from books or material from conference proceedings
Krmpotic-Nemanic J, Kostovis I, Rudan P. Platelets as effectors of hypersensitivity reactions.
In: Smith DW, ed. Allergy and Inflammation. Third Edition. Philadelphia: WB Saunders Co.
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subjects under analysis, the kind of treatment and of statistical analysis used. In the Results
section are reported the results of the study and of the statistical analysis. In the Discussion
section is reported the significance of the results with regard to clinical implications.
4. Short communications comprise short works (the text should not exceed 3 pages) analogous
in content to the original articles, and sub-divided in the same manner. A maximum of 2 tables
or figures and 10 bibliographic references is allowed. Galley proofs of short communications
will not be sent to authors for correction.
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of particular didactic interest. The presentation should include a clear exposition of the case
and a discussion of the differential diagnosis. The text must be concise, and furnished with
no more than 1 or 2 figures or tables, and with a few essential bibliographic references. The
abstract should be approximately 50 words in length.
6. Diagnostic and Laboratory Research: original articles or reviews facing topics on research
and diagnostic of allergic and immune diseases from the point of view of the laboratory. Original
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They must be structured as described for Reviews or Original articles.
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the journal (in which case the authors of the original article will be invited to write a reply for
simultaneous publication), or may be used to present original scientific data. The body of the
letter, preceded by a suitable title, must not exceed two typewritten pages; it may be illustrated
with one table or figure, and include 2 or 3 essential bibliographic references.
8. Continuing Medical Education are original articles or reviews (followed by a series of test
questions) that provide CME credits in accordance with the Guidelines of the Unione Europea
Medici Specialisti. The scope of the CME program is to maintain, up-date and constantly
improve the professional preparation of the specialist, thereby guaranteeing the highest possible level of care to the patient, by making available regular and systematic didactic activities
during the course of the specialist’s career.
9. Bulletin provides information of interest under various headings to SIAIC members, such
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union news, etc. Any text published in this section should not exceed 10 typewritten pages.
10. Allergy and Immunology Forum: this part is dedicated to a specific topic, in the form of a
processual discussion.
11. Regional section: provide reports of conferences, courses and meetings organised by
the SIAIC various sections. In addition, the abstracts of works of particular interest presented
at section conferences may be published. Reports should not exceed 10 typewritten pages.
12. Information on recently published books and articles, up-coming conferences, and other
significant significant news in the fields of allergology and clinical immunology.
The editor remains at the complete disposal of those with rights whom it was impossible to
contact, and for any omissions.
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Italian Journal of Allergy and Clinical Immunology
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is sent free of charge to all members of the Italian Society of Allergy and Clinical Immunology upon
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This issue € 25. Back issues when available € 50.
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June 2003, n. 196 – by means of computers operated by personnel, specifically responsible.
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Farmacogenetica – Giornale italiano allergologia

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