il protocollo in pdf

V
I
C
O
ASODILATORY
MPAIRMENT IN
AROTID
CCLUSION
REGISTRO MULTICENTRICO
Giambattista Vico
Napoli, 1668 - 1744
“VERUM IPSUM FACTUM”
1
Con il Patrocinio :
Società Italiana di Neurosonologia ed Emodinamica Cerebrale – SINSEC
www.sinsec.org
Associazione Lotta Ictus Cerebrale – ALICe onlus Campania
www.alicecampania.org
[email protected]
Comitato Promotore:
Giuseppe Russo,
Simone Sampaolo,
Michele Rotondo,
Vincenzo Androne,
Mario Muto,
neurochirurgo – AORN “A.Cardarelli”, Napoli
neurologo – II Università di Napoli
neurochirurgo – II Università di Napoli
neurologo – AORN “A.Cardarelli”, Napoli
neuroradiologo – AORN “A.Cardarelli”, Napoli
Comitato Scientifico :
Massimo Del Sette,
Massimiliano Visocchi,
Paolo Limoni,
Claudio Baracchini,
Marina Diomedi,
Gerardo Iacopino,
Francesco Lucenti,
Marinella Marinoni,
Sara Mazzucco,
Piero Oppido,
neurologo – Genova
neurochirurgo – Roma
neurochirurgo – Bologna
neurologo – Padova
neurologa - Roma
neurochirurgo – Palermo
neuroanestesista – Lecco
neurologa – Firenze
neurologa – Verona
neurochirurgo - Roma
Responsabile Scientifico:
Dott. Giuseppe Russo – Neurochirurgo, AORN A. Cardarelli – Napoli
[email protected]
tel. 081 7472821 – 2813 - 2828
2
PREMESSA
L’ictus cerebrale è la terza causa di morte nei paesi occidentali1.
Circa 26.500 uomini e 39.400 donne muoiono ogni anno per ictus nel nostro paese2.
L’occlusione della carotide interna (ICA) è associata ad un alto grado di mortalità e di disabilità
nei sopravvissuti, i quali presentano un alto rischio di stroke recidivanti3.
Il rischio annuale di ictus nei pazienti con occlusione sintomatica dell’arteria carotide (CAO) e
compromissione della reattività vasomotoria (CVR) è approssimativamente 10-14 % vs. 4-6 % in
quelli con CVR preservata 4,5.
E’stato dimostrato che la misurazione di una elevata frazione di estrazione di ossigeno (OEF)
alla Tomografia ad Emissione di Positroni (PET)6 con inalazione di O15 , aumenta il rischio di ictus
ischemici ricorrenti. L’Ultrasonografia Doppler Transcranica (TCD) ha dimostrato in questi stessi
pazienti la presenza di una ridotta “reattività cerebrovascolare”7,8 .
Per i pazienti con CAO sintomatica le attuali opzioni terapeutiche “evidence based”, includono:
a. controllo della pressione arteriosa
b. trattamento con statine e farmaci antiaggreganti, nei pazienti sintomatici
c. trattamento dei fattori di rischio cardiovascolari associati (il trattamento con
anticoagulanti degli embolismi di origine non cardiaca, resta controverso)
L’opzione terapeutica chirurgica prevede la realizzazione di un bypass extra-intracranico
(EC/IC) tra l’arteria temporale superficiale (STA) e l’arteria cerebrale media (MCA), realizzato per
la prima volta nel 1967 da Yasargil & Yonekawa9.
L’efficacia del bypass tra l’arteria temporale superficiale (STA) e l’arteria cerebrale media (MCA)
nel prevenire l’ischemia cerebrale nei pazienti con CAO sintomatica, a confronto con il migliore
trattamento medico, non fu confermato dallo studio internazionale randomizzato EC/IC Bypass
Study, nel 1985, e da allora in pratica abbandonato10,11.
Successive revisioni dell’EC/IC bypass Study, sollevarono numeroso obbiezioni, a partire
dall’errata inclusione dei pazienti, in assenza di dati relativi alle condizioni cliniche ed al flusso
ematico cerebrale (CBF)12,13.
Negli ultimi 10 anni si è assistito ad un rinato interesse per la rivascolarizzazione cerebrale
chirurgica, dovuto sia ai progressi della tecnica chirurgica, che alla disponibilità di più avanzate
metodologie diagnostiche14,15.
Varie tecniche chirurgiche sono oggi utilizzate per la realizzazione di bypass: a basso flusso (tra
STA e tratti M2-M3 della cerebrale media) o ad alto flusso (tra ECA e porzione distale della ICA,
oppure segmento M1 della MCA) 19,20,21
La difficoltà nell’identificazione di un sottogruppo di pazienti con ischemia cerebrale
“emodinamica”, e compromissione della riserva cerebrovascolare, resta uno dei problemi principali
nel rendere disponibile la rivascolarizzazione chirurgica mediante bypass EC/IC ad una più ampia
popolazione, sebbene dai dati della letteratura tale gruppo sembra raccogliere circa il 40% dei
pazienti con CAO22.
3
Attualmente la PET rappresenta il “gold standard” per una affidabile valutazione quantitativa
del flusso ematico e del metabolismo regionale cerebrale6. Purtroppo, la sua difficile disponibilità,
gli alti costi di gestione, e le difficoltà legate alla produzione continua di O15, la pongano nei fatti al
di fuori dell’armamentario diagnostico, in ambito clinico.
L’efficacia dell’ EC/IC bypass nei pazienti con CAO sintomatica ed aumento dell’OEF è stata
dimostrata da Derdeyn et al13.
Altri autori riportano un incremento del CBF regionale e del metabolismo dell’ossigeno cerebrale
regionale (rCMRO2) in seguito a bypass EC/IC 16,17 capace di ridurre anche la compromissione
cognitiva nei pazienti con stroke18.
Oltre alla PET, altre tecniche diagnostiche quali la tomografia computerizzata (CT) con
somministrazione di 133Xe, la perfusion CT, la single photon emission computer tomography
(SPECT) e la near infrared spectroscopy (NIRS) sono state utilizzate per la valutazione della
CVR23,24,25.
L’Ultrasonografia Doppler Transcranica (TCD) è stata anch’essa utilizzata per la valutazione
della Riserva CerebroVascolare (CVR), descritta anche come Reattività Vasomotoria 26,27.
La Reattività Vasomotoria è definita dalla variazione del CBF o della Velocità del flusso
ematico registrato nella MCA (VMCA), prima e dopo la somministrazione di un potente stimolo
vasodilatatorio “paired measurements” quale:
a.
b.
c.
d.
L’ apnea – con la determinazione di un indice “breathholding index” (BHI).
L’inalazione di una concentrazione standard di CO2 al 5%.
La somministrazione in vena di Acetazolamide (ACZ)
Il test di re-breathing - con la misurazione di un Indice di Reattività sido-to-side (RIrel)
Il “Breath-holding”test è più rapido e meglio tollerato rispetto all’inalazione di CO2 , ma la sua
riproducibilità risulta inferiore28.
Per quanto riguarda l’ACZ invece, la migliore via di somministrazione, la dose totale e
l’intervallo di monitoraggio, risultano ancora non ben definiti29.
Il test di re-breathing, in cui il paziente respira in un circuito chiuso, consente la registrazione
continua on-line della end-tidal CO2 (ETCO2) ed una immediata identificazione dello “steady
state”. Nella nostra esperienza questo test risulta ben tollerato e di facile e rapida esecuzione30.
In conclusione esistono numerose evidenze sulla possibilità che il bypass EC/IC possa offrire
significativi benefici in casi selezionati di occlusione sintomatica dell’arteria carotide.
Ad ogni modo, i criteri di selezione di tali pazienti sono ancora argomenti di discussione, data la
persistenza di numerosi problemi quali: la indisponibilità della PET; la non definita sensibilità di
tecnologie alternative (SPECT, XeCT etc); la mancanza di protocolli standardizzati relativi alla
valutazione della CVR mediante TCD con stimolo vasodilatatorio.
Ulteriori studi indirizzati alla selezione su basi emodinamiche dei pazienti con CAO sintomatica,
sono auspicabili.
Riteniamo pertanto utile proporre la raccolta di dati clinico-strumentali relativi a tali pazienti in
un Registro Multicentrico.
4
CONSIDERAZIONI EMODINAMICHE
La più significativa evidenza di una associazione tra compromissione emodinamica ed ictus
ischemico nei pazienti con CAO, è stata riportata dal Saint Louis Carotid Occlusion Study
(SLCOS)6,31, il quale ha individuato nell’aumento dell’ OEF, un potente fattore di rischio
indipendente, per successivi ictus omolaterali.
La misurazione PET di rCBF, rCBV, ed rOEF sono stati utilizzati per classificare le variazioni
regionali dell’emodinamica cerebrale in tre “stages of hemodynamic failure”31,32.
a. Stage 0: riflette i limiti fisiologici di CPP; a questo livello CBV regionale, rCBV/rCBF ratio,
ed rOEF risultano tutti normali.
b. Stage 1: corrisponde ad un livello moderato di riduzione di CPP, laddove i vasi cerebrali a
resistenza si vasodilatano per mantenere costante il CBF. A tale livello il CBF regionale
risulta normale o lievemente ridotto (regolato dalla richiesta metabolica), rCBV risulta
elevata ed rOEF normale.
c. Stage 2: la CPP si reduce ulteriormente, la capacità di vasodilatazione del microcircolo
raggiunge un livello limite ed rCBF inizia a diminuire; CBV, rCBV/rCBF ratio, ed rOEF
risultano tutti aumentati.
La capacità del cervello di aumentare l’estrazione di O2 dal sangue, per mantenerlo nei limiti
fisiologici, misurata come aumento della rOEF, è indice di un maggiore decremento della CPP.
Il test che proponiamo per i pazienti arruolati nel presente Registro, utilizza la tecnologia TCD
per la misurazione delle variazioni della Velocità media del flusso ematico che attraversa l’arteria
cerebrale media (VMCA).
Le variazioni relative della VMCA registrate in tale arteria possono essere, con buona
approssimazione, equiparate alle variazioni percentuali della quantità di flusso (CBF) da essa
condotto, mantenendo costante l’angolo Φ (nell’equazione di Doppler) tra fascio di ultrasuoni ed
asse principale del vaso, dal momento che la MCA può essere considerata dal punto di vista
emodinamico una arteria “terminale”.
Tale considerazione vale anche per quanto riguarda le variazioni della VMCA registrate durante
l’induzione di vasodilatazione mediante ipercapnia; dal momento che la CO2 non influisce
significativamente sul diametro delle arterie intracisternali, essendo la sua azione specificamente
limitata al livello arteriolare e meta-arteriolare.
In un precedente lavoro30 è stato misurato un indice di Reattività Cerebrovascolare (RI) in un
gruppo di pazienti con CAO unilaterale sintomatica, registrando simultaneamente la VMCA
bilateralmente e la ET CO2, in condizioni di normocapnia e durante una ipercapnia massimale
ottenuta mediante un test di Re-Breathing.
Dall’analisi comparata dei valori di RI misurati omolateralmente alla occlusione di carotide e
controlateralmente ad essa, veniva calcolato un indice RI “side-to-side”: assoluto e relativo.
Quest’ultimo (RI rel), posto un cut-off pari al 32%, era capace di separare i 20 soggetti
considerati nel gruppo controllo, dalla maggior parte dei pazienti con CAO (17/19).
5
I pazienti, sintomatici e portatori di CAO, presentavano i valori di RIrel qui riportati:nel 90%
dei casi RIrel >32; nel 47% dei casi RIrel > 70; nel 23,5 % dei casi RIrel > 100, espressione di
“risposta paradossa”.
Per cercare di interpretare le ragioni di un tale ampio range dei valori di RIrel misurati nei nostri
pazienti, al fine di verificare l’auspicabile esistenza di un valore “soglia” oltre il quale intravedere
l’esistenza di una maggiore compromissione emodinamica e quindi una più appropriata indicazione
alla rivascolarizzazione chirurgica, i dati sono stati confrontati con quelli simulati da un originale
modello matematico proposto da Ursino et al 33. Il quale suggerisce che i diversi valori individuali
di RIrel potrebbero esprimere un diverso grado di compromissione della capacità vasodilatatoria
del microcircolo, sino al raggiungimento di una condizione di “vasodilatazione massimale”,
riscontrata nei 4 casi di “risposta paradossa”.
La simulazione identificava quale elemento centrale della “compromissione emodinamica”
registrata come “risposta paradossa”, l’aumento della pressione venosa e del volume ematico
cerebrale (CBV); insieme alla riduzione della pressione intravasale controlaterale, risultante dalla
vasodilatazione indotta dall’ipercapnia.
Tale condizione si realizza quando la pressione intravasale nella MCA omolaterale è vicino al
limite inferiore di autoregolazione e quindi il letto microvascolare, massimamente vasodilatato.
Sugimori et al. hanno dimostrata l’esistenza di una significativa correlazione tra CVRI misurato
al TCD ed rMTT misurato alla PET (P< 0.02 to P<0.0001)34.
Ciò nonostante al momento non è possibile stabilire a quale “Stage” della “Hemodynamic failure”,
corrispondono i diversi valori di RIrel registrati con il test di ipercapnia al TCD.
Sembra stimolante ipotizzare che entrambe le metodiche siano in grado di misurare diversi gradi
di compromissione della capacità vasodilatatoria, utilizzando diversi parametri emodinamici; la
PET attraverso dati quantitativi “diretti”: rCBV ed rOEF (metabolico), il TCD dati “dinamici”
indiretti RIrel.
OBIETTIVI
VICO è uno studio italiano multicentrico, osservazionale, prospettico.
L’obiettivo primario è l’identificazione di un range di valori di RIrel entro il quale i pazienti con
CAO, sintomatici, sono a maggiore rischio di successivi episodi ischemici omolaterali.
Tali pazienti potrebbero maggiormente beneficiare di una procedura di rivascolarizzazione
cerebrale chirurgica mediante by-pass.
Saranno registrati e messi a confronto i nuovi eventi ischemici sopravvenuti durante il periodo di
follow-up nei pazienti con RIrel > 70% ed in quelli con RIrel 32-70%.
Le decisioni circa il trattamento (medico e/o chirurgico) per i pazienti arruolati, saranno prese
autonomamente dai singoli centri partecipanti.
In corso di valutazione dei risultati, i paziente saranno raggruppati tenendo anche in
considerazione il trattamento terapeutico ricevuto.
6
CRITERI DI INCLUSIONE
1) Occlusione dalla Carotide Interna dimostrata con indagini NeuroVascolari
2) Stenosi carotidea controlaterale, < 50%
3) TIA o Stroke Ischemico omolaterale alla carotide occlusa
4) Pazienti con TIA o Stroke recente, in grado di offrire la loro perfetta collaborazione per la
corretta esecuzione del Test TCD
5) Età compresa tra 18 e 75
Prima della valutazione TCD, saranno registrati i valori pressione arteriosa sistemica ed
effettuato un prelievo ematico per la valutazione dell’ematocrito, paCO2, paO2, HbCO2.
Le condizioni neurologiche di tutti i pazienti saranno valutate utilizzando la mRankin Scale.
I sintomi focali ischemici omolaterali alla occlusione carotidea saranno classificati come: TIA ( <
24 ore), infarto cerebrale (> 24 ore) o eventi retinici; saranno registrati gli episodi singoli o
ricorrenti, così come il tempo intercorso dal primo e dall’ultimo episodio ischemico.
I dati relativi alle indagini già effettuate in seguito al primo episodio ischemico (CT, RMN, ECD,
Angio) saranno valutati e registrati; ed eventualmente integrati secondo necessità.
CRITERI DI ESCLUSIONE
1)
Patologia non-aterosclerotica dell’arteria carotide
2)
Steno-occlusione delle arterie intracraniche
3)
Assenza di “finestra” ultrasonografica
4)
Discrasie Ematiche
5)
Malattie Cardiache note, possibile causa di eventi ischemici cerebrali
6)
Ogni condizione capace di condurre a morte entro due anni
FOLLOW-UP
Ogni sei mesi e per la durata di 24 mesi dall’arruolamento, i pazienti saranno rivalutati
mediante:
a. Esame TCD (allegato 1)
b. mRankin Scale
c. Test Neuropsicologici
d.
Test Neuropsicologici
o
MMSE
o
Blessed Dementia Scale
o
15 Parole di REy
o
10/36 Spatial Recall Test
7
e.
o
Symbol Digit Test
o
World List
o
Frontal Assessment Battery
RMN encefalo per la individuazione di nuove aree infartuali e/o esame
dell’evoluzione di quelle già note, classificate come35:
o
external border zone infarct
o
internal border zone infarct
o
cortical infarct
o
lacunar infarct
o
periventricular infarct
La necessità di ulteriori indagini strumentali sarà valutata singolarmente in base alle necessità.
MISURA DEL CAMPIONE
In base ai dati della letteratura, in Italia circa 186.000 persone presentano ogni anno un ictus
“first-ever” o ricorrente. Il 10-15% (18.600 - 27.900) di essi presentano una occlusione completa di
carotide (CAO) ed un rischio annuale di presentare uno stroke omolaterale, pari al 12,5%.
Le persone per le quali questo rischio è più elevato, sono comprese in un gruppo pari a circa il
40% dei portatori di CAO (7440 – 11160) che presentano un diverso grado di compromissione
emodinamica diagnosticabile con le diverse tecniche strumentali.
In considerazione della elevata “dispersione” di tali pazienti, del range di età scelto (18-75), del
limitato numero di centri attualmente attrezzati per la realizzazione del test TCD, e della durata
complessiva del periodo di arruolamento (24 mesi), la dimensione realistica del campione è stato
definito in n° 400-500 pazienti.
ELEGGIBILITÀ DEI CENTRI PARTECIPANTI
La nostra proposta di Registro Multicentrico è indirizzata a tutti i centri italiani di: neurologia,
neurochirurgia, neuroradiologia e chirurgia vascolare, con documentata esperienza nella
diagnostica TCD.
I responsabili del Registro presso ciascun centro partecipante sarà garante della competenza
tecnica degli operatori (preferibilmente 1 per ciascun centro partecipante) nella esecuzione del test
di “CO2 Reactivity”. (Allegato 2)
COLLEZIONE DEI DATI
Ciascun test TCD sarà memorizzato su supporto magnetico ed inviato, insieme alla scheda dei
dati clinici, al centro di elaborazione dati localizzato presso l’UOSS di Neurochirurgia Vascolare
della AORN “Antonio Cardarelli” di Napoli.
8
Bibliografia
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10
ALLEGATO 1
METODICA DI ESAME TCD PER LA MISURAZIONE DELLA REATTIVITÀ VASOMOTORIA
RE-BREATHING
MEDIANTE TEST DI
1. Strumentazione necessaria
a.
b.
c.
Sistema Doppler Transcranico provvisto di caschetto per la registrazione
simultanea bilaterale del segnale Doppler dalle arterie cerebrali medie
Capnografo per la registrazione della ETCO2 interfacciato al sistema TCD
Maschera da anestesia e “pallone” da 1 lt
2. Metodo di esame
I pazienti con CAO e stenosi carotidea controlaterale < 50% vengono esaminati mediante esame
Doppler Transcranico per la misurazione dell’ Indice “Relativo” di Reattività alla CO2 (RI-rel),
con le seguenti modalità:
a. paziente in posizione supina in camera silenziosa e scarsamente illuminata
b. posizionamento del caschetto DIAMON – DWL con sonde 2MHz
c. prelievo del segnale Doppler dal tratto M1 delle MCA ad una distanza dalla teca cranica
compresa tra 48 e 55 mm bilateralmente e fissaggio delle sonde
d. posizionamento della maschera anestesiologica, in modo da includere la bocca ed il naso del
paziente, collegata al capnografo ed al TCD. In questa fase il paziente respira aria
ambiente attraverso un connettore a T collegato alla maschera.
e. adattamento del paziente alla posizione per almeno 10 minuti
f. inizio della registrazione on-line “basale” -t0- del segnale Doppler dalle MCA e dell’ETCO2
per almeno 3 min
g. si invita quindi il paziente ad una profonda-moderata inspirazione e quindi si collega il
pallone anestesiologico al connettore a T della maschera.
h. Il paziente continua a respira l’aria contenuta nel pallone (re-breathing) sino a quando
inizia a percepire una sgradevole sensazione di “fame d’aria” che segnalerà all’operatore,
senza agitazione, essendo stato precedentemente adeguatamente istruito, con un cenno
della mano (questa fase dura in media circa 3 min)
Usualmente in questa fase la ETCO2 raggiunge un valore medio di 47,1 mmHg (35 -53)
i. L’operatore stacca rapidamente il pallone dalla maschera.
j. Il paziente continua a respirare aria ambiente attraverso la maschera per altri 2 minuti
11
3. Analisi off-line dei dati registrati
Dalle curve relative ai valori di velocità di flusso nella MCA omolaterale alla occlusione
(VMCAocc); della MCA dal lato “sano” (VMCAnorm); ed a quelli della end-tidal pCO2, vengono
estrapolati i seguenti valori, registrati su un foglio elettronico:
a. Registrazione basale (t0)
1. VMCAocc
2. VMCAnorm
3. ETCO2
N.B. il valore misurato è quello più alto registrato in t0
b. Registrazione durante Ipercapnia (t1)
1. VMCAocc
2. VMCAnorm
3. ETCO2
Anche in questa fase vanno considerati i valori più alti, tenendo conto che il massimo valore di
ETCO2 precede di alcuni secondi quello più alto di VMCA.
c. Misurazione delI’indice di Reattività dal lato occluso
RIocc =
VMCAocc t1 – VMCAocc t0
---------------------------- x 100 / (ETCO2 t1 – ETCO2 t0)
VMCAocc t0
d. Misurazione delI’indice di Reattività controlaterale
RInorm =
(VMCAnorm t1 – VMCAnorm t0)
--------------------------------- x 100 / (ETCO2 t1 – ETCO2 t0)
VMCAnorm t0
e. Misurazione dell’Indice di Reattività “relativo” (side-to-side)
(RInorm – RIocc)
RIrel = --------------------- x 100
RInorm
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ALLEGATO 2
“VASODILATION IMPAIREMENT IN CAROTID OCCLUSION”
REGISTRO MULTICENTRICO V.I.C.O.
MODULO DI PARTECIPAZIONE
Nome dell’Ospedale / Università
Responsabile del Registro Locale
Unità Operativa
Indirizzo E-mail
N° presuntivo di occlusioni carotidee osservate /anno
Sono praticati interventi di by-pass EC-IC
E’ presente un Laboratorio di Neurosonologia
Firma Responsabile Registro
Locale
Data
SI PREGA DI SPEDIRE IL PRESENTE MODULO COMPILATO AL SEGUENTE INDIRIZZO:
[email protected]
081 7472821 – 2813 - 2828
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