Presentazione di PowerPoint

XXV CONGRESSO NAZIONALE FCSA
13-15 Ottobre 2014
Hotel Savoia Regency - Bologna
Assemblea dei Centri
Relazione annuale
Francesco Marongiu
Sommario
1 DOAC e Centri FCSA
2 OpenAIFA-FCSA
3 Ruolo dei Centri FCSA
4 Documento Eparine FCSA
5 Situazione economica FCSA 2014
10000
AVK
1000
100
Log scale
10
57 Centri
Totale pazienti: 95666
Pazienti seguiti per Centro:
Mediana: 1250
95 % IC: 869-1819
Range: 20-7000
D’agostino: p<0.0001
30
Percentuale NOAC
25
20
15
10
5
0
N=57
Range: 0-30 %
Mediana: 2.1 %
95 % IC: 1.6-3.7 %
D’Agostino: p<0.0001
Perché i Centri hanno passato pochi pazienti ai DOAC ?
Almeno fino ad ora.
1 Paura dei NOAC (eventi avversi, sanguinamento).
2 Rifiuto dei pazienti dopo le informazioni sui pro e
contro.
3 Tempo necessario per farlo (oltre un’ora per
paziente).
4 Paura di perdere i pazienti.
5 Alto TTR dei Centri (~70 %).
6 Scarso interesse dei Centri per i NOAC
I DOAC devono essere utilizzati ?
1 I DOAC devono essere utilizzati perchè rappresentano
un’occasione di crescita culturale importante per i Centri.
Valutare un paziente è un atto clinico che va ben al di là
della sorveglianza della TAO «classica».
2 Ma bisogna farlo bene e non in modo disinvolto come
abbiamo visto fare.
Le complicanze le abbiamo viste e le vedremo noi e non
chi prescrive i DOAC.
Incontro Open AIFA-FCSA
Roma, 25 settembre 2014
Ore 13.00
FCSA:
Federazione Centri per la diagnosi della trombosi
e per la Sorveglianza delle terapie Antitrombotiche
Scopo della richiesta di incontro Open AIFA
1) Richiesta di riesame dei criteri per la prescrivibilità
degli anticoagulanti orali non antagonisti della vitamina K
(NOAC).
2) Possibilità di inserire all’interno delle Aziende
ospedaliere italiane i test per il dosaggio dell’attività
anticoagulante dei NOAC.
Prof. Francesco Marongiu (Cagliari), Presidente FCSA
Dottor Cesare Manotti (Parma), Past President FCSA
Dottoressa Sophie Testa (Cremona), Direttore del Dipartimento di
Medicina di Laboratorio-Centro Emostasi e Trombosi, Ospedale di
Cremona
Prima richiesta
a) Richiesta di riesame dei criteri per la prescrivibilità degli
anticoagulanti orali non antagonisti della vitamina K (NOAC).
In particolare si richiede l’inserimento degli specialisti operanti nei Centri
Trombosi a prescindere dal tipo di specializzazione del personale medico
che vi lavora. Questo sulla base dell’esperienza maturata in 25 anni.
Rationale 1: I Centri Trombosi in Italia (circa 300), distribuiti su tutto il
territorio nazionale operano da anni nel trattamento della terapia
anticoagulante utilizzando criteri volti all’accreditamento del personale,
della struttura e dei risultati clinici.
Rationale 2: La precedente decisione CTS di limitare la prescrivibilità dei
NOAC ai soli specialisti ematologi operanti nei Centri Trombosi sta
creando delle importanti differenze regionali, che andrebbero sanate, in
quanto hanno provocato grande confusione anche all’interno di alcune
Regioni.
Seconda richiesta
b) Possibilità di inserire all’interno delle Aziende ospedaliere
italiane i test dedicati ai NOAC (dosaggi plasmatici dell’attività
anticoagulante) per garantire la sicurezza maggiore possibile ai
pazienti avviati ai NOAC.
I test sono da ritenere importanti soprattutto in occasione di
interventi chirurgici in elezione o in emergenza, in occasione di
sanguinamento maggiore o di procedure invasive.
Possono poi essere utili utili anche nella valutazione dei livelli di
farmaco in una condizione di stabilità anche alla luce del recente
report di Boheringer I. (J American College Cardiology 2014; 63:
321-8) sull’ampia variabilità dei livelli di farmaco (dabigatran) nella
popolazione dello studio clinico RE-LY.
Ampia variabilità di risposta al dabigatran
Le concentrazioni plasmatiche di dabigatran riferite a 8.449
pazienti dello studio RE-LY mostravano una concentrazione media a
valle (12 ore dopo la precedente dose) di 64.7 and 91.0 ng/ml per
dabigatran 110 mg e per dabigatran 150 mg rispettivamente.
Le concentrazioni variavano molto:
dal 10°al 90°percentile:
28.2 -155 ng/ml per dabigatran 110 mg
e da 39.8 a 215 ng/ml per dabigatran 150 mg.
Una variazione da 5 a 5.5 volte.
J Am Coll Cardiol 2014; 63: 321-8
Questo ha prodotto un rischio importante sia per sanguinamento maggiore sia
per cardioembolismo.
La percentuale di eventi
emorragici maggiori risultava
doppia ad una concentrazione
di dabigatran di 210 ng/ml.
Il rischio per ictus ischemico
cardioembolico aumentava del
50 % per una concentrazione
di 28 ng/ml se confrontato con
una concentrazione di 59 ng/m.
J Am Coll
Cardiol
2014;
63: 321-8
Sanguinamento maggiore (sinistra) e ictus ischemico (destra) versus le concentrazioni di
dabigatran a valle in pazienti con fibrillazione atriale (età: 65, 75 e 85 anni).
Covariate: sesso (nelle donne concentrazione maggiore del 30 %), precedente ictus
ischemico e diabete.
Come si vede l’età (concentrazione di dabigatran 68 % maggiore a 75 anni rispetto a chi
ha < 65 anni), correlata alla funzione renale e alla concentrazione plasmatica di
dabigatran, ha un peso significativo nell’indurre un aumentato rischio emorragico o
cardioembolico.
J Am Coll Cardiol 2014; 63: 321-8
Da qui nasce l’esigenza di effettuare i test relativi non solo alla
concentrazione plasmatica-attività anticoagulante di dabigatran
ma anche a quelli di rivaroxaban e apixaban (che dovrebbero
essere resi ugualmente disponibili).
I test, già presenti in commercio ed implementati nella
maggioranza dei nostri Centri sono: il tempo di trombina diluito e
la determinazione dell’attività ant-Xa per rivaroxaban e apixaban.
Questa conclusione è anche supportata, nel luglio scorso, dal
British Medical Journal (testo pdf allegato) che quest’anno ha
affrontato il problema, relativo a dabigatran, indicando nel
dosaggio plasmatico la possibilità di individuare la dose ma,
secondariamente, anche il farmaco ideale nel singolo paziente
(vedi diapositiva successiva).
Verbale dell’incontro Open-AIFA
del 25 settembre 2014 (ancora da validare da parte di AIFA)
Il Prof. Marongiu, a nome dei 299 Centri Trombosi italiani (FCSA), ricorda il ruolo svolto da
FCSA nei precedenti 25 anni nell’assistenza e nella ricerca nell’ambito della terapia
anticoagulante e della trombosi. L’esperienza maturata da FCSA pone oggi l’Italia al primo
posto in Europa per la qualità della terapia anticoagulante (dimostrata da anni attraverso
l’esecuzione annuale obbligatorio del Controllo della Qualità del trattamento, valutazione
del TTR da parte di ognuno dei Centri aderenti ad FCSA).
Egli chiede, come primo punto, che la prescrivibilità degli anticoagulanti diretti (DOAC) sia
estesa a tutti i Centri a prescindere dalla specializzazione di chi ci lavora. In particolare
propone che la precedente determina di AIFA sulla prescrivibilità dei DOAC sia modificata
inserendo anche gli specialisti in Patologia Clinica e Biochimica Clinica che lavorano nei
Centri Emostasi e Trombosi, dal momento che hanno maturato una esperienza importante
nell’ambito della terapia anticoagulante. E quindi la determina di AIFA potrebbe essere
modificata nel modo seguente:
DOAC: medicinali soggetti a prescrizione medica limitativa, vendibili al pubblico su
prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti - cardiologo, internista, neurologo,
geriatra, ematologi, patologi clinici e biochimici clinici che lavorano nei centri di trombosi
ed emostasi.
Il DG di AIFA, Prof. Luca Pani, recepisce la richiesta e si impegna a portare questa istanza in
sede di CTS.
Verbale dell’incontro Open-AIFA
del 25 settembre 2014 (ancora da validare da parte di AIFA)
Come secondo punto all’OdG dell’incontro, il Prof. Marongiu chiede che i test
specifici per la misurazione dell’attività anticoagulante dei DOAC (tempo di
trombina diluito, (ecarin clotting time) attività anti.fattore Xa) siano resi
disponibili negli Ospedali italiani in considerazione dall’ampia variabilità di
risposta dei pazienti ai DOAC, per ora dimostrato con uno studio dedicato per
Pradaxa (Reilly et al, JACC 2014), ma ricordando che esistono prove anche della
variabilità individuale per gli altri DOAC.
I test possono possono trovare indicazione in queste circostanze:
a) in preparazione ad interventi chirurgici in elezione o in emergenza,
b) in preparazione a manovre invasive
c) in caso di eventi avversi (emorragici o tromboembolici
d)in caso di inizio o termine di farmaci potenzialmente interferenti
e) nel singolo paziente, in trattamento stabilizzato, per una valutazione della sua
risposta.
Il DG di AIFA, Prof. Pani, recepisce la richiesta e si impegna a portare questa
istanza in sede di CTS.
Proposta relativa alla prescrivibilità e rimborsabilità
delle eparine a basso pm (EBPM)
Oggetto: Richiesta di prescrivibilità e rimborsabilità delle EBPM
nelle seguenti condizioni:
a) gravidanza e puerperio a rischio per tromboembolismo.
b) trattamento del tromboembolismo nel paziente neoplastico.
c) sospensione degli anti-vitamina K (AVK) per manovre chirurgiche
e/o invasive (bridging).
d) pazienti in terapia con AVK nelle circostanze in cui l’INR non è
nell’intervallo terapeutico (2.0-3.0).
e) aumentato rischio emorragico.
f) trattamento del tromboembolismo venoso in alternativa agli
AVK e DOAC.
Non sono stati inclusi
i ricavi provenienti dalle
sovvenzioni delle Industrie
per questo Congresso, come
da contratto.
I proventi (circa 72.000 Euro)
arriveranno dopo la chiusura
del Congresso.
Conclusioni
1 Le richieste portate in AIFA possono avere buone
probabilità di successo.
2 La richiesta di prescrivibilità delle eparine spera di
colmare un vuoto amministrativo che ci trasciniamo da
anni.
3 Non è facile ottenere quanto chiediamo, ci vogliono
anni ma occorre insistere.
4 La situazione economica di FCSA può definirsi buona.
Gravidanza e puerperio a rischio per tromboembolismo.
Motivo della richiesta:
Garantire, attraverso una profilassi anti-trombotica con EBPM per tutta la gravidanza e il puerperio, la
sicurezza massima possibile alle donne ad alto rischio tromboembolico o con aborti ripetuti in
presenza o meno di trombofilia.
Documentazione a supporto della richiesta
Le EBPM non attraversano la placenta, sono sicure e non teratogene. Il trattamento del
tromboembolismo in gravidanza è previsto da AIFA (www.farmaciegravidanza.gov.it).
La profilassi con EBPM è raccomandata dalle linee guida della Società Italiana per lo Studio
dell’Emostasi e della trombosi (SISET) e dal British Committe for Standards in Haematology per tutta
la gravidanza e il puerperio nelle donne positive per precedenti eventi tromboembolici venosi non
provocati o in corso di trattamento con estro-progestinici indipendentemente dalla presenza di
trombofilia.
Nel caso in cui sia presente una condizione trombofilica, la profilassi è raccomandata da SISET in
donne con deficit di Antitrombina, Proteina C, Proteina S e presenza confermata di anticorpi antifosfolipidi, fattori di rischio importanti per tromboembolismo venoso.
Arya R. How I manage venous thromboembolism in pregnancy. Br J Haematol 2011;153:698-708.
Lussana F, Dentali F, Abbate R et al. Screening for thrombophilia and antithrombotic prophylaxis in pregnancy: Guidelines of the Italian
Society for Haemostasis and Thrombosis (SISET). Thromb Res 2009; 124: e19–e25.
Baglin T, Gray E, Greaves M, et al. British Committee for Standards in Haematology. Clinical guidelines for testing for heritable
thrombophilia. Br J Haematol 2010; 149: 209-220.
Lussana F, Michiel Coppens M, Cattaneo M et al. Pregnancy-related venous thromboembolism: Risk and the effect of thromboprophylaxis.
Thromb Res 2012; 129: 673–680.
Gravidanza e puerperio a rischio per tromboembolismo
Documentazione a supporto della richiesta
Nel caso dei polimorfismi più comuni e più deboli come fattori di rischio (fattore V Leiden e
mutazione della protrombina G20210A) la profilassi è raccomandata se sono presenti una
familiarità per tromboembolismo venoso o altri fattori di rischio (obesità, età >35 anni,
immobilizzazione etc). In tutte le precedenti condizioni la profilassi è raccomandata nel puerperio (6
settimane).
La profilassi con EBPM è raccomandata da SISET nel caso di precedenti aborti ricorrenti altrimenti
non spiegabili (definiti come un numero ≥ 3, o di 2 in presenza di almeno un cariotipo fetale
normale) in presenza di documentata trombofilia congenita o acquisita, almeno una morte
endouterina del feto (MEF), definito come una perdita fetale occorsa dalla 20a settimana di
gestazione in poi di un feto morfologicamente normale.
In casi selezionati la prescrizione di EBPM in gravidanza può essere indicata in presenza di
precedente preeclampsia, ritardo di crescita intrauterino e distacco di placenta normalmente
inserita.
L’utilizzo delle eparine a basso pm è anche una possibile scelta nelle donne in gravidanza che siano
portatrici di valvole cardiache meccaniche.
Tormene D, Grandone E, De Stefano V et al. Obstetric complications and pregnancy-related VTE: effect of LMWH in carriers of factor V Leiden or prothrombin
G20210A mutations. Thromb Haemost 2012; 107:477-84.
Rodger MA(1), Carrier M, Le Gal G et al. Meta-analysis of low-molecular-weight heparin to prevent recurrent placenta-mediated pregnancy complications. Blood
2014; 123:822-8.
Bates SM, Gree IA, Middeldorrp S et al. VTE, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy. Antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed.
ACCP Guidelines. Chest 2012; 141:691S-736S.
Trattamento del tromboembolismo nel paziente neoplastico
Motivo della richiesta:
Permettere l’uso delle EBPM in pazienti con neoplasia e tromboembolia venosa.
Documentazione a supporto della richiesta
Il trattamento a lungo termine con EBPM del tromboembolismo venoso nei pazienti con
neoplasia risulta statisticamente più efficace rispetto agli AVK in termini di recidive (HR
0.47; 95% CI 0.32 to 0.71) come risulta da una recente revisione sistematica su 10 studi
clinici controllati per un totale di 1981 pazienti.
La difficoltà nel mantenere i pazienti all’interno dell’intervallo terapeutico (2.0-3.0),
quando si utilizzano gli AVK, rende non facile la gestione della terapia anticoagulante. Per
un trattamento anticoagulante a breve termine (fino a 3 mesi) o per un periodo più lungo
(oltre i tre mesi), le EBPM sono preferite agli AVK secondo le linee guida internazionali
recentemente pubblicate sul trattamento e la profilassi del tromboembolismo venoso nei
pazienti con neoplasia.
Akl EA, Kahale L, Barba M et al. Anticoagulation for the long-term treatment of venous thromboembolism in patients with cancer. Cochrane
Database Syst Rev. 2014 Jul 8;7:CD006650.
Farge D, Debourdeau P, Beckers MJ et al. International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous
thromboembolism in patients with cancer. Thromb Haemost 2013;11:56-70.
Utlizzo delle EBPM nella sospensione egli AVK per manovre
chirurgiche e/o invasive (bridging), in pazienti in terapia con AVK
nelle circostanze in cui l’INR non è nell’intervallo terapeutico (2.03.0) e in pazienti con aumentato rischio emorragico.
Motivo della richiesta
Utilizzo delle EBPM nella sospensione degli AVK per manovre
chirurgiche e/o invasive (bridging), in pazienti trattati con AVK
quando l’INR non è nell’intervallo terapeutico (2.0-3.0) e in pazienti
con aumentato rischio emorragico.
Poter utilizzare le EBPM in queste condizioni per aumentare il più
possibile la sicurezza dei pazienti ad alto-moderato rischio
tromboembolico.
Documentazione a supporto della richiesta
Uno studio italiano prospettico e multicentrico, pubblicato su Circulation nel
2009, ha dimostrato come la procedura del bridging, cioè la sostituzione degli
AVK con EBPM prima e subito dopo un intervento chirurgico o una procedura
invasiva, sia sicura ed esponga il paziente a rischi emorragici e trombotici
minimi.
FCSA che ha indicato la possibilità di utilizzare il bridging, quando il valore di
INR sia sub-terapeutico, soprattutto nei pazienti ad alto rischio
tromboembolico.
E’ pratica comune utilizzare le eparine a basso pm in tutti i pazienti con FA che
devono iniziare un trattamento anticoagulante con AVK.
Le EBPM sono poi utili nelle situazioni di aumentato rischio emorragico in cui la
TAO risulti non indicata (es. sanguinamenti gastrointestinali, sanguinamenti
intracranici recenti ecc).
Pengo V, Cucchini U, Denas G et al. for the Italian Federation of Centers for the Diagnosis of Thrombosis and Management of
Antithrombotic Therapies (FCSA), Standardized Low–Molecular-Weight Heparin Bridging Regimen in Outpatients on Oral Anticoagulants
Undergoing Invasive Procedure or Surgery. An Inception Cohort Management Study. Circulation 2009;119;2920-2927
Douketis JD, Spyropoulos AC, Spencer FA et al. Perioperative management of antithrombotic therapy: Antithrombotic Therapy and
Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012;141(2
Suppl):e326S-50S.
Trattamento con EBPM a lungo termine del tromboembolismo venoso
Motivo della richiesta
Poter trattare con EBPM a lungo termine (fino a 6 mesi) pazienti non eleggibili per AVK o
DOAC tenendo conto delle preferenze dei pazienti.
Documentazione a supporto della richiesta
Le EBPM hanno dimostrato simile efficacia nel trattamento a lungo termine del
tromboembolismo venoso quando confrontate con gli AVK (OR 0.80, 95% IC 0.54 - 1.18)
secondo una recente revisione sistematica che ha preso in considerazione 15 studi clini
controllati per un totale di 3197 pazienti .
A vantaggio delle EBPM è risultato una riduzione importante del sanguinamento maggiore
(OR 0.50, 95% IC 0.31 - 0.79). Questi risultati rafforzano il concetto, già presente in
letteratura , che le EBPM possono rappresentare una valida alternativa agli AVK ma anche
ai DOAC anche in considerazione delle preferenze dei pazienti.
Andras A, Sala Tenna A, Crawford F. Vitamin K antagonists or low-molecular-weight heparin for the long term treatment of symptomatic
venous thromboembolism. Cochrane Database Syst Rev. 2012 Oct 17;10:CD002001.
Hull RD, Pineo GF, Brant RF et al. Self-managed long-term low-molecular-weight heparin therapy: the balance of benefits and harms. Am J
Med. 2007;120:72-82.
Kearon C, Akl EA, Comerota AJ et al. Antithrombotic therapy for VTE disease: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th
ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012;141(2 Suppl):e419S-94S.
Nota finale
Tutte queste particolari situazioni richiedono una valutazione con il supporto di un
medico esperto in Trombosi ed Emostasi.
Le EBPM hanno dimostrato sicurezza ed efficacia nel trattamento anticoagulante del
tromboembolismo venoso.
Questa considerazione vale anche per la gravidanza secondo le recenti determine di AIFA.
Infine, l’utilizzo off-label delle EBPM * (comma 4-bis dell’articolo 1 del decreto legge 21
ottobre 1996, n 536 convertito in legge 23 dicembre 1996, n 648, aggiunto dalla recente
legge 16 maggio 2014, n. 79 di conversione del decreto-legge 20 marzo 2014, n. 36) in
alcune situazioni come quelle che abbiamo riportato, in analogia ad altri presidi
terapeutici, potrebbe risolvere le problematiche sopra-esposte.
«4-bis. Anche se sussista altra alternativa terapeutica nell'ambito dei medicinali autorizzati, previa valutazione dell'Agenzia italiana
del farmaco (AIFA), sono inseriti nell'elenco di cui al comma 4, con conseguente erogazione a carico del Servizio sanitario nazionale, i
medicinali che possono essere utilizzati per un'indicazione terapeutica diversa da quella autorizzata, purché' tale indicazione sia
nota e conforme a ricerche condotte nell'ambito della comunità medico-scientifica nazionale e internazionale, secondo parametri di
economicità e appropriatezza. In tal caso l'AIFA attiva idonei strumenti di monitoraggio a tutela della sicurezza dei pazienti e
assume tempestivamente le necessarie determinazioni.» .