Epidemiologia e varianti cliniche

Clinica e
stadiazione del
Melanoma
Cutaneo
Prof. E. Colombo
Dott.ssa B. Miglino
Dott.ssa L. Gironi
SCDU - Clinica Dermatologica dell’Università del
Piemonte Orientale – Novara.
Melanoma Cutaneo:
definizione e istotipi.
Il melanoma é la neoplasia maligna derivante dalla trasformazione dei melanociti,
cellule che sintetizzano i melanosomi, organuli citoplasmatici di melanina. Tale
neoplasia può presentarsi in 4 diverse forme primitive e come melanoma su nevo
Acrolentigginoso
Lentigo maligna M.
Nodulare
Superficial Spreading
Prevalenza
• Il melanoma cutaneo rappresenta oggi il 5%
di tutte le nuove diagnosi di neoplasia
nell’uomo e il 4% nella donna.
• Nella popolazione non indigena dell’Australia,
dove si registra la più alta incidenza
mondiale, occorrono oggi una media di quasi
40 nuovi casi ogni 100.000 abitanti all’anno.
• In Piemonte il tasso di incidenza nel triennio
2004-2006 era negli uomini di circa il
26/100.000 abitanti e del 20,7/100.000
abitanti per anno nelle donne.
Mortalità
• Il tasso di mortalità, osservato tra il 2004-2006
nella nostra Regione, si aggira sui 2,3 casi per
anno su 100.000 abitanti per le donne e sui 3,1
per gli uomini.
• Il dato Nazionale è in accordo con il dato
regionale piemontese, che vede un aumento
globale dell’incidenza di melanoma in entrambi i
sessi, ma con prevalenza, specie delle diagnosi
precoci, nel sesso femminile. Tale fenomeno è
dovuto ad una maggiore sensibilizzazione alle
campagne preventive nelle donne.
I tre tumori cutanei più frequenti
Carcinoma
Spinocellulare
Carcinoma
Basocellulare
Melanoma
a diffusione
superficiale
I cinque tumori più frequenti
Tab. AIRTUM,
incidenza 20032003-2005.
Percentuale rispetto ai
tumori diagnosticati.
AIRTUM incidenza.
incidenza. Percentuale rispetto al totale dei tumori diagnosticati nel periodo
1993/1995 e 2003/2005,per sesso.
Distribuzione per sesso e totale di numero di diagnosi di melanoma cutaneo primitivo suddivisa per anni: dal 1 gennaio
1983 al 30 giugno 2009
80
70
60
N Casi
50
40
30
20
10
0
1983 1984 1985 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 30giu09
Anni
Uomini
Donne
Totale
DATI STATISTICI ATTIVITA’ CHIRURGICA
ONCOLOGICA CLINICA DERMATOLOGICA DI
NOVARA
2012 – 2013 - 2014
2012
2013
2014
Melanoma
133
141
159
Linfonodo sentinella
41
45
50
Carcinomi squamosi
112
122
130
Carcinomi
basocellulari
550
602
654
Distribuzione della nostra
casistica per sesso (19832009)
Distribuzione della nostra
casistica per età
Sesso ed età
• Recenti studi hanno riportato come negli ultimi
anni ci sia un incremento delle diagnosi di
melanoma nel sesso femminile, in tutti i paesi
europei, in contrasto con i dati australiani e
nord-americani, nei quali si riscontra un tasso di
incidenza più elevato negli uomini.
Sede
• In Italia il 61,5% degli uomini e nel 25,3% delle
donne, la neoplasia insorge al tronco, mentre
agli arti inferiori si presenta nel 14,2% negli
uomini e nel 47,8% nel sesso femminile
• Uno studio israeliano ha correlato il valore dello
spessore e la sede del melanoma, dimostrando
che le sedi non visibili al paziente (dorso e
pianta dei piedi) sono associate ad uno
spessore > 2,50 mm. *
* Hemo Y. , Gutman M. , Klausner JM. Anatomic site of primary melanoma is associated with depth
invasion. Arch Surg 1999 Feb; 134(2): 148-150.
Distribuzione della nostra
casistica per sede (1983-2009)
La Clinica
FORME CLINICHE
Melanoma SU LENTIGO MALIGNA lesione maculosa di forma irregolare, con
tenedenza all’espansione a pigmentazione disomogenea.
Melanoma A DIFFUSIONE SUPERFICIALE 70% di tutti i melanomi. Lesione
maculosa o maculosa palpabile, di forma irregolare, dimensioni > 6mmm,
colore bruno nerastro e pigmentazione disomogenea. Se diagnosticato
precocemente prognosi buona.
Melanoma ACRALE-LENTIGGINOSO lesione piana o a pigmentazione
disomogenea e irregolare di colorito nero-bluastro , su cui possono
isorgere papule o noduli.
Insorge generalmente in sede ungueale, palmare o plantare.
Forma clinica aggressiva.
Melanoma NODULARE 25 al 30% di tutti i melanomi. Formazione nodulare a
base sessile, conformazione regolare, superficie convessa, a limiti netti.
Può ulcerarsi in superficie e ricoprirsi di squamo-croste emorragiche.
Melanoma tipo
Lentigo Maligna
Melanoma a diffusione superficiale al tronco
Melanoma acrale
Melanoma nodulare
Melanoma nodulare
Melanoma nodulare amelanotico
Storia naturale del
melanoma e delle
sue differenti forme
anatomo-cliniche
FATTORI DI RISCHIO
-Anamnesi familiare e personale di melanoma
-Fotoesposizione intensa intermittente con scottature,
specie se in età infantile
- Fototipo cutaneo di tipo 1 o 2 e in particolare soggetti
con anamnesi di intensa e prolungata esposizione solare
in gioventù
- Nevo melanocitico congenito
- Nevo melanocitico di recente comparsa in età adulta
- Numerosità dei nevi
- Fumo
FAMILIARITA’
• I pazienti con melanoma familiare rappresentano circa il
8-13%di tutti i pazienti con melanoma.
• I soggetti con parenti di primo e secondo grado affetti da
melanoma costituiscono una categoria ad alto rischio,
questi pazienti hanno di solito hanno un’insorgenza in
giovane età della neoplasia e hanno un maggior rischio
di sviluppare multipli melanomi primari e nevi displastici
in confronto a soggetti senza storia familiare.
• Studi genetici hanno identificato un gene responsabile
della familiarità per il melanoma cutaneo sul cromosoma
9p21, il gene in questione è CDKN2A e la proteina di
riferimento è p16ink4a inibitore di una chinasi ciclicadipendente, questo é stato implicato come gene oncosoppressore ed è stata riscontrata la sua mutazione in
circa il 40% dei pazienti con melanoma familiare.
LE BASI GENETICHE DEL MELANOMA
IL MELANOMA FAMILIARE
8-13% DEI PAZIENTI AFFETTI DA MC PRESENTANO FAMILIARITÀ PER
QUESTO TUMORE
LA FAMILIARITÀ PER MC È CONSIDERATA ATTUALMENTE IL PRINCIPALE
FATTORE DI RISCHIO IL RISCHIO AUMENTA IN MODO DIRETTAMENTE
PROPORZIONALE AL NUMERO DI MEMBRI DELLA FAMIGLIA AFFETTI
DIVERSI GENI COINVOLTI (ONCOSOPPRESSORI, ONCOGENI , GENI
IMPLICATI NELLA RIPARAZIONE DEI DANNI A CARICO DEL DNA)
I PRINCIPALI
SONO …
GENI
AD
ALTA
SUSCETTIBILITÀ
CDKN2A, CDK4, POT1
GENI A MEDIA SUSCETTIBILITÀ MITF
GENI A BASSA SUSCETTIBILITÀ MC1R,
promotore del gene TERT
FOTOTIPI
NEVOMATOSI MULTIPLE
Solo circa il 20 % dei melanomi prende origine da un nevo
preesistente di tipo congenito o acquisito.
NEVI MELANOCITARI CONGENITI
La Dermoscopia e
l’ Istologia
Dermatoscopia Manuale
Monoculare, ingrandimento fisso 10X,
che permette un esame rapido
con una buona qualità dell’immagine.
Melanoma a
diffusione
Superficiale.
A
B
C
D
D) Immagine microscopica confocale di
derma che mette in luce nidi cerebriformi
(frecce) associati ad allargamento dei
diametri dei vasi (asterischi).
A) Dermoscopia di un’area
nodulare mostra vasi atipici
(frecce).
B) Immagine microscopica
confocale dell’epidermide
che evidenzia un pattern
disordinato e molte grandi
cellule dendritiche
atipiche.(Vivascope 1000,
475 x 350 µm field of view;
Lucid Inc, Rochester, New
York)
C) sezione istologica del
derma che dimostra una
densa e profonda
proliferazione di cellule
epitelioidi atipiche, con
presenza di vasi dilatati
(frecce) (ematossilinaeosina, x100).
Melanoma nodulare
A
C
B
D
D) Immagine microscopica confocale del
derma in cui si evidenziano spazi scuri con
piccole cellule all’interno (asterisco) che
corrispondono alla circolazione sanguigna
nei vasi dermici.
A) esame clinico e
dermoscopico dimostrano un
pattern globulare, con
mancanza di aree strutturate,
punti irregolari e la presenza
di un velo bianco-blu.
B) Reflectance-mode
confocal microscopic image
dell’epidermide (Vivascope
1000, 475 x 350 µm field of
view; Lucid Inc, Rochester,
New York) mostra un pattern
a nido d’ape a maglie
allargate con cellule poligonali
con nuclei iperpigmentati e un
margine. C) Area di
ipercheratosi senza crescita
pagetoide. (ematossilinaeosina , x200). In dettaglio,
aggregate dermici di
melanociti atipici con vasi
dilatati (x200).
GLI STRUMENTI
Videomicroscopio
Sistema ottico costituito da una
microvideocamera montata su un
manipolo flessibile dotato di varie lenti
d’ingrandimento (da 10X a 500X)
che appoggiato sulla cute trasmette
l’immagine della lesione pigmentata
su un monitor a colori.
Tecnologia digitale applicata
all’epiluminescenza
L’applicazione della tecnologia digitale
ai diversi strumenti per
epiluminescenza ha reso possibile
lo sviluppo di importanti applicazioni
Sia per l’uso clinico che per l’uso di
algoritmi specifici di supporto alla
Valutazione delle lesioni. L’impiego di tali
applicazioni soprattutto per la diagnosi
ed il monitoraggio (mappatura) delle
lesioni pigmentate richiede tuttavia
un approccio prudente; per tale
motivo si suggerisce l’invio dei pazienti
in centri esperti.
Strutture Epimicroscopiche
SEGNI PRINCIPALI:
-Reticolo pigmentario
-Digitazioni radiali e
pseudopodi
-Globuli pigmentati
SEGNI SECONDARI
-Punti pigmentati
-Velo bianco
-Aree grigio bluastre
-Aree blu acciaio
-Depigmentazione
SEGNI NON SPECIFICI
-Pseudocisti cornee
-Ostii follicolari pseudocomedonici
-Lacune nere a riflessi rossi
La Diagnosi
La diagnosi è fondata sui seguenti cardini:
• Esame clinico “ABCDE”(esperienza
dell’operatore)
• Esame dermatoscopico
• Esame Istologico
I Fattori Prognostici
Spessore di Breslow e livello di Clark
Più di 50 studi hanno condotto
all’identificazione di parametri clinici e
istologici specificatamente prognostici per il
melanoma. I fattori prognostici generalmente
inclusi sono:
età
sesso
sito di localizzazione del tumore
spessore della lesione in mm (Breslow)
ulcerazione
regressione
-
risposta del paziente
satellitosi microscopica
invasione vascolare
indice mitotico
Quasi tutti gli studi hanno confermato come
sia di fondamentale importanza suddividere i
pazienti affetti da melanoma nei diversi
Stadi
SLNB
= sentinel lymph node biopsy.
biopsy
Ovvero l’asportazione del primo (o anche più di
uno) linfonodo della regione interessante la
neoplasia, cioè il primo che drena la linfa di quella
zona anatomica e quindi anche le eventuali cellule
metastatiche. La frequenza della presenza di
metastasi linfonodali (positività del linfonodo
sentinella) è strettamente correlata con lo
spessore del melanoma primitivo.
In uno studio italiano eseguito nel 2000
vengono riportate le percentuali di positività
della biopsia del linfonodo sentinella
rapportate allo spessore della lesione, su un
totale di 450 pazienti sottoposti a tale
intervento:
Spessore sec. Breslow
Num. Pazienti con SLNB +
Totale Pazienti
0.76-1.99
18 (9.2%)
195
2.00-2.99
19 (25.3%)
75
3.00-3.99
9 (25.7%)
35
≥ 4.00
29 (38.7%)
75
Stadiazione AJCC
2009
Final Version of 2009 AJCC
Melanoma Staging and
Classification
Charles M. Balch, Jeffrey E. Gershenwald, Seng-jaw Soong, John F. Thompson, Michael
B. Atkins, David R. Byrd, Antonio C. Buzaid, Alistair J. Cochran, Daniel G. Coit, Shouluan
Ding, Alexander M. Eggermont, Keith T. Flaherty, Phyllis A. Gimotty, John M. Kirkwood,
Kelly M. McMasters, Martin C. Mihm, Jr, Donald L. Morton, Merrick I. Ross, Arthur J.
Sober, and Vernon K. Sondak
J Clin Oncol. 2009 December 20; 27(36): 6199–6206.
Published online 2009 November 16. doi: 10.1200/JCO.2009.23.4799
PMCID: PMC2793035
*Clinical
staging
Include il “microstaging” del melanoma
primario e la valutazione clinico/radiologica
per la ricerca di metastasi. Per convenzione,
dovrebbe essere usata dopo l’escissione
completa del melanoma primario con
valutazione clinica delle metastasi regionali
e a distanza.
†Pathologic
staging
Include il “microstaging” del melanoma
primario e le informazioni patologiche circa
lo stato linfonodale dopo parziale( es:biopsia
linf sentinella) o completa linfoadenectomia.
Lo stadio patologico 0 e IA sono eccezioni;
tali pazienti non richiedono la valutazione
linfonodale.
Categorie TNM Staging per il Melanoma
Cutaneo
Classificazione
Spessore (mm)
Ulcerazione/Mitosi
T
Tis
NA
NA
T1
≤ 1.00
a: Without ulceration and
mitosis < 1/mm2
b: With ulceration or
mitoses ≥ 1/mm2
T2
1.01-2.00
a: Without ulceration
b: With ulceration
T3
2.01-4.00
a: Without ulceration
b: With ulceration
T4
> 4.00
a: Without ulceration
b: With ulceration
No. of Metastatic
Nodes
Nodal Metastatic
Burden
N0
0
NA
N1
1
a: Micrometastasis*
N
b: Macrometastasis†
N2
2-3
a: Micrometastasis*
b: Macrometastasis†
c: In transit
metastases/satellites
without metastatic
nodes
N3
*Micrometastases
4+ metastatic nodes, or
matted nodes, or in
transit
metastases/satellites
with metastatic nodes
are diagnosed after sentinel lymph node biopsy.
are defined as clinically detectable nodal metastases
confirmed pathologically.
†Macrometastases
M
Site
Serum LDH
M0
No distant metastases
NA
M1a
Distant skin,
subcutaneous, or nodal
metastases
Normal
M1b
Lung metastases
Normal
M1c
All other visceral
metastases
Normal
Any distant metastasis
Elevated
Abbreviations: NA, not applicable; LDH, lactate dehydrogenase.
STADIO I e II
Stadi che raggruppano pazienti con
melanomi da“sottili”a “molto spessi” e con
una sopravvivenza a 5 anni che oscilla dal
93% (stadio IA) al 39% (stadio IIC).
STADIO III
Stadio rappresentato dalla maggior parte dei
pazienti con micrometastasi identificate
dopo biopsia del linfonodo sentinella e
linfoadenectomia completa. Il numero di
linfonodi positivi è il più importante fattore
prognostico per questi pazienti.
La loro sopravvivenza decresce con
l’infiltrazione linfonodale (N2c) e a 10 anni si
assesta circa al 52%.
STADIO IV
Stadio che rappresenta i pazienti con metastasi a distanza;
i siti di metastasi e i livelli di LDH suddividono lo stadio M1
in 3 sottocategorie: M1a, M1b, M1c. Allo sviluppo di una
metastasi a distanza, la sopravvivenza media è di 6 mesi
circa. Il solo fattore che modifica la prognosi è il numero di
metastasi e la loro localizzazione.
La sopravvivenza sarà più lunga in chi ha solo una
metastasi piuttosto che due o più, la localizzazione singola
di metastasi polmonare, intestinale o cerebrale è a
prognosi migliore rispetto ad altri organi. La sopravvivenza
a un anno comunque è abbastanza bassa e si avvicina al
33% per stadi M1c.
PROGNOSI
Metastasi
• Metastasi satellite e in-transit: sono
considerate entrambe metastasi locoregionali
che interessano la zona di cute intorno al sito
del melanoma primario o tra il melanoma
primario e la prima stazione linfonodale
• Metastasi Nodali: sono definite come metastasi
nei primi linfonodi regionali che drenano la linfa
vicino alla neoplasia. Il rischio di avere questo
tipo di metastasi è correlato allo spessore del
melanoma cutaneo primitivo
METASTASI CUTANEE DA
MELANOMA
METASTASI LINFONODALE DA
MELANOMA
• Metastasi a Distanza: questa altra tipologia di
metastasi è anche chiamata “viscerale” e
colpisce cute, linfonodi e/o organi “distanti” dalla
sede del melanoma primario.
• La neoplasia diffonde nel 42-57% dei casi in
zone “non viscerali”: cute, tessuto sottocutaneo,
linfonodi a distanza.
• Le metastasi più frequenti agli organi viscerali
colpiscono il polmone (18-36%), il fegato (1420%), l’encefalo (12-20%), il tessuto scheletrico
(11-17%), e l’intestino tenue (1-7%).
La TERAPIA
EXERESI CHIRURGICA con margini di escissione corrrelati allo spessore
secondo Breslow:
a 0,5-1 cm se melanoma in situ, a 1 cm se spessore < 2 mm e 2-3 cm. se
spessore > 2 mm.
Biopsia del linfonodo sentinella se spessore sec. Breslow >0,75, se presente
ulcerazione e se IV e V livello di Clark o se è presente ulcerazione o elevato
indice mitotico, seguita da eventuale svuotamento linfonodale in caso di
metastasi linfonodale.
•
In caso di metastasi cutanee e d’organo è congliata l’asportazione delle
medesime.
•
Eventuale chemioterapia o immunochemioterapia quando il paziente presenta
metastasi d’organo diffuse.
•
E’ oggi discusso l’utilizzo di IFN-alfa ed IL 2 in caso di melanomi ad elevato
spessore.
TERAPIA MEDICA STORICA:
Chemioterpia e Immunomodulanti
•
E’ una terapia adiuvante, che viene usata in caso di secondarismi,
soprattutto ad organi viscerali (isolati o multipli) vengono usate terapie con
immunomodulanti (IFNa) o cicli di chemioterapia.
•
La chemioterapia è in particolar modo usata negli stadi IV e in metastasi
singole non resecabili. I chemioterapici più usati sono la dacarbazina, le
nitrosouree (lamustina) e gli alcaloidi della vinca (cisplatino e carboplatino).
Alcuni studi hanno dimostrato come ci sia una risposta clinica alla
chemioterapia in pazienti con malattia avanzata, benché non ci sia un
aumento della sopravvivenza globale.
•
Un’altra tecnica è rappresentata dall’elettrochemioterapia; essa é
applicabile talvolta nelle forme agli arti con recidiva locale e/o satellitosi e
nelle metastasi in transit e/o regionali. Si tratta comunque di un trattamento
palliativo perché cura localmente e in modo poco invasivo le metastasi
altrimenti non più trattabili, migliorando in modo significativo la qualità della
vita dei pazienti.
•
In alcuni pazienti al trattamento chemioterapico è stato aggiunto l’IFN a,
esso ha un’azione antiproliferativa, con una responsività del 10/20% e di
circa 6 mesi.
LE BASI GENETICHE DEL
MELANOMA
IL MELANOMA CUTANEO, COME TUTTE LE NEOPLASIE MALIGNE, POSSIEDE
PECULIARITÀ FENOTIPICHE (ECCESSIVA CRESCITA, INVASIVITÀ LOCALE,
CAPACITÀ DI METASTATIZZARE) ACQUISITE IN MODO GRADUALE ATTRAVERSO
UN PROCESSO DI TUMOROGENESI MULTISTEP (PROGRESSIONE TUMORALE)
ACCUMULO DI MUTAZIONI «ATTIVANTI» A CARICO DI GENI ONCOGENI (che
promuovono la crescita autonoma della cellula tumorale) e DI MUTAZIONI
«DISATTIVANTI» A CARICO DEI GENI ONCOSOPPRESSORI (che frenano la
proliferazione della cellula) e DEI GENI IMPLICATI NELLA RIPARAZIONE DEL DNA
Questi eventi genetici possono avvenire:
a LIVELLO SOMATICO (più frequentemente)
a LIVELLO GERMINALE (meno frequentemente)
TUMORE SPORADICO
TUMORE EREDITARIO
(SINDROMI ONCOLOGICHE
FAMILIARI)
Biologia Molecolare
-Nuove Prospettive
Prospettive-Ricerca nelle metastasi di melanoma di:
• C-KIT, correato al melanoma insorto in sedi non
fotoesposte(melanomi acrali e mucosi)
• B-RAF ( melanomi insorgenti in sedi
fotoesposte)
• N-RAS
Questi ultimi correlati a melanoma insorto in sedi
fotoesposte
Target Therapy - Alcuni Farmaci
• Vemuranefib : agisce su Braf (mutazione di
V600e), viene somministrato per os 2vv/die
(Effetti collaterali maggiori: fotosensibilità,
insorgenza di NMSC e resistenza al farmaco)
• Dabrafenib: simile al precedente, ma ancora
in studio di fase 3
• Imatinib: ancora in studio di fase 2. Ottimi
risultati nel 23 % dei pazienti.
• Trametinib: inibitore Mek(via Ras e Braf). Ha
elevata attività e prolunga la sopravvivenza.
• Altri farmaci in fase di studio.
TARGET TERAPY
• Si usa nel melanoma in stadio 4 in alcuni
centri di riferimento. Purtroppo però sono
state riscontrate numerose resistenze ai
farmaci utilizzati, per cui gli studi di ricerca
di altri farmaci prosegue.
LE BASI GENETICHE DEL MELANOMA:
NUOVI APPROCCI TERAPEUTICI
•
La recente caratterizzazione delle alterazioni molecolari implicate nella
tumorogenesi del melanoma hanno portato a sviluppare nuovi approcci
terapeutici, le Terapie Target disegnate e progettate sulla base dell’eterogeneità
molecolare del melanoma.
INIBITORI DI BRAF la mutazione attivante a carico dell’oncogene BRAF nel
70-80% dei melanomi cutanei. La mutazione più frequente di BRAF (in >
dell’80% dei casi) è la V600E.
SORAFENIB aspecifico, inibitore multichinasico di BRAF (wild type o V600E), ma
anche di VEGFR, PDGFR, Ckit e FLT3. Ha mostrato in realtà scarsa efficacia nel
melanoma metastatico e inoperabile.
VEMURAFENIB (ZELBORAF), il primo inibitore selettivo per BRAFV600E privo o
quasi totalmente privo di effetti sulla forma BRAF wild type, che ha ottenuto
l’approvazione dell’FDA nel 2011. È un inibitore orale, che il paziente può
assumere al domicilio, fino a progressione di malattia o allo sviluppa di un livello
inaccettabile di tossicità. Buona risposta. Effetti collaterali: spinaliomi, reazioni
oftalmologiche (uveiti, iriti..), prolungamento del QT, carcinoma squamocellulare
non cutaneo (viscerale), nuovi melanomi cutanei, epatotossicità, fotosensibilità.
LE BASI GENETICHE DEL MELANOMA:
NUOVI APPROCCI TERAPEUTICI
INIBITORI DI BRAF
DABRAFENIB (TAFINLAR) ha ricevuto l’approvazione dalla FDA nel 2013.
Commercializzato anche in Europa. È anch’esso un inibitore selettivo di BRAFV600E
e agisce come Vemurafenib, ma sembra, rispetto a questo, più efficace nelle
metastasi cerebrali. Presenta un profilo di effetti collaterali sovrapponibile al
Vemurafenib.
INIBITORI DI MEK Potenti inibitori specifici di MEK1/2 che hanno mostrato
un’efficacia nel 20% dei melanomi mutati in BRAF.
TRAMETINIB (MEKINIST) è un inibitore di MEK approvato dalla FAD per il melanoma
inoperabile o metastatico positivo a mutazione BRAFV600E (o V600K). Inibitore
orale, viene assunto al domicilio, fino a progressione di malattia o allo sviluppa di
un livello inaccettabile di tossicità. Effetti colllaterali: disfunzione ventricolare,
ipertensione arteriosa, malattia interstiziale polmonare, eventi emorragici,
rabdomiolisi, rash cutanei, complicanze oftalmologiche, epatotossicità.
BINIMETINIB (non ancora approvato) ha dimostrato attività promettente negli studi di
fase 2 e 3
TERAPIE COMBINATE INIBITORI DI BRAFBRAF-MEK
LE BASI GENETICHE DEL MELANOMA:
NUOVI APPROCCI TERAPEUTICI
INIBITORI DI cc-KIT Mutazioni attivanti KIT nel 36% dei melanomi acrali, nel 39%
dei mucosi, nel 28% dei melanomi lentigginosi/associati a cute con danni attinici
cronici e solo nel 2-6% dei restanti melanomi cutanei
IMATINIB e NILOTINIB, non ancora approvati.
INIBITORI DI CDK4 Mutazioni diasattivanti CDKN4 nel 90% dei melanomi
cutanei
PALBOCICLIB (PD0332991) rappresenta l’inibitore selettivo di CDK4 più studiato. È in
grado di inibire e ridurre la fosforilazione di RB, determinando l’inibizione della
proliferazione cellulare. Presenta come tossicità dose-limitante la mielodepressione.
Altri inibitori CDK4/CDK6 in studio sono LEE011, LY2835219 e P276-00: hanno tutti
mostrato negli studi preclinici buona selettività per CDK4.
LE BASI MOLECOLARI DEL MELANOMA:
NUOVI APPROCCI TERAPEUTICI
IMMUNOTERAPIA
INTERLEUCHINA 2 Approvata nel 1998 dalla FDA, non approvata in Europa. Molti
effetti collaterali. Scarsa efficacia.
IPILIMUMAB Anticorpo monoclonale diretto verso CTLA4 (somministrato ev), un
recettore presente sui linfociti T attivati e che regola normalmente la risposta
immunitaria. Il legame del CTLA4 con il suo ligando B7 avvia un segnale di anergia
nei linfociti e disattiva l’attivazione immunitaria. Il legame dell’Ab anti-CTLA4 alla
molecola impedisce l’innesco del segnale che si traduce in un potenziamento delle
difese immunitarie.Effetto collaterale più frequente: diarrea.
LAMBROLIZUMAB e NIVOLUMAB Anticorpi monoclonali inibitori di PD-1, un recettore
inibitorio espresso dai linfociti T attivati. Quando PD-1 lega PDL.1, espressa dalle
cellule tumorali, l’attivita anti-tumorale dei linfociti T viene inibita. Recentemente
queste molecole hanno mostrato risultati incoraggianti nel 38% dei pazienti affetti da
melanoma metastatico e non operabile. Nivolumab è stato somministrato anche in
combinazione con Ipilimubab, con efficacia nel 53% dei casi.
SCREENING E PREVENZIONE
PRIMARIA (1)
• Non esistono evidenze scientifiche certe e non sono stati condotti
sufficienti studi sulla popolazione che dimostrino l’efficacia dello
screening nella prevenzione e limitazione dei tumori cutanei.
• Altri sostengono che promuovere l’auto-esame mensile della propria
cute e la visita annuale dermatologica , come metodologia abituale di
screening così come avviene per altre patologie tumorali (vd
mammografia, pap test, psa, etc), aumentando la prevenzione,
ridurrebbero il tasso di mortalità per melanoma fino al 63%. * e
aumenterebbero le diagnosi di tumori cutanei agli stadi iniziali, a cui
farebbero seguito interventi chirurgici meno invasivi.
* Tolpinrud WL, Viola KV et al. Nondermatologists’ use of predictive terms for a potentially malignant lesion. South Med
J.2011;104:477-81.
SCREENING E PREVENZIONE
PRIMARIA (2)
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Sensibilizzazione al problema
Invito all’auto-esame
Controllo annuale specialistico
Limitazione della fotoesposizione
Individuazione dei soggetti a rischio
(portatori di nevi displasici, fototipi II e III,
famigliarità per melanoma, numerosità dei
nevi)
• Campagne formative per MMG
• Perdita media di anni di vita:
- melanoma: 15 anni
- non melanoma skin cancer: 10 anni
Guy GP, Ekwueme DU. Years of potential life lost and indirect costs of melanoma and
non-melanoma skin cancer: a systematic review of the literature.
Pharmacoeconomics. 2011;29(10):863-74.
GRAZIE PER L’ATTENZIONE !