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Interazioni tra farmaci
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L'assunzione di contraccettivi ormonali rappresenta la metodica più diffusa per il controllo della fertilità 1. I
meccanismi d'azione dei contraccettivi orali (CO), i loro effetti benèfici anche al di fuori della contraccezione, i
possibili effetti avversi gravi e gli effetti collaterali sono ampiamente noti 1,2.
Esistono tuttavia numerose nuove proposte - sia nelle molecole ad azione progestinica sia in formulazioni
innovative (anello vaginale, cerotto transdermico) - e vanno diffondendosi inoltre schemi di somministrazione
prolungata di "pillole" che vanno molto oltre il consueto periodo delle tre settimane di trattamento.
Ai possibili quesiti su queste novità e su argomenti di interesse per il medico pratico (rischio tromboembolico,
necessità di controlli prima o durante il trattamento) cercheremo di fornire risposte alla luce delle evidenze
disponibili.
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Le pillole "leggere" tra possibili vantaggi e svantaggi reali
Esistono evidenze a sostegno di una maggiore sicurezza delle pillole "leggere rispetto alle
formulazioni classiche"? Diminuendo la dose, si modifica l'efficacia contraccettiva?
L'analisi della evoluzione nel tempo delle formulazioni dei CO dagli anni '60 ad oggi ha mostrato una
progressiva riduzione delle dosi di estrogeno e progestinico nell'intento di limitare i potenziali effetti collaterali,
mantenendo l'affidabilità contraccettiva. Ovviamente il pubblico delle utilizzatrici ha espresso una chiara
preferenza per le pillole più "leggere" che - soprattutto in Europa - sono saldamente in testa nelle statistiche di
impiego. Tuttavia sorgono alcuni interrogativi: quali evidenze sostengono questa maggiore sicurezza,
apparentemente ovvia, nel preferire prodotti a dosi inferiori rispetto alle formulazioni "classiche"? ed inoltre,
con la diminuzione della dose, esistono uguali garanzie di sicurezza contraccettiva?
Deve innanzitutto essere sottolineata la diversità tra la categorizzazione comune delle cosiddette pillole
"leggere" - che comprende i prodotti con le dosi di 20 µg di etinilestradiolo (EE2) ed inferiori (vedi Box) - e la
definizione ufficiale di "low dose contraceptives" che viene attribuita a formulazioni con contenuto di EE2
inferiori ai 50 µg (quindi anche 30 e 35 µg) dotate di un basso rischio cardiovascolare.
Contraccettivi orali in commercio in Italia contenenti dosi di etinilestradiolo (EE2) di 20 µg o
inferiori
Composizione
Securgin
Mercilon
21 cpr
EE2
20 µg
desogestrel
150 µg
Loette
Miranova
21 cpr
EE2
20 µg
levonorgestrel
100 µg
Fedra
Estinette
Harmonet
21 cpr
EE2
20 µg
gestodene
75 µg
Arianna
Minesse
24 cpr + 4 cpr placebo
EE2
15 µg
gestodene
60 µg
Al momento attuale la scelta ricade in massima parte su prodotti "low dose": le uniche formulazioni contenenti
50 µg di EE2 sono Novogyn e Microgynon, prescritte quasi esclusivamente per la contraccezione post-coitale
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secondo il metodo di Yuzpe (oggi oramai soppiantata dalle formulazioni con solo progestinico: Levonelle®,
Norlevo®, con minori effetti collaterali e prive di controindicazioni).
Gli studi registrativi, anche per le formulazioni con solo 15 µg di EE2 + gestodene 60 µg,3 forniscono dati di
efficacia anticoncezionale non dissimili da quelli ottenuti con prodotti contenenti dosi superiori. Nel trasferire i
dati sperimentali alla pratica deve essere ricordato che la compliance di adesione negli studi è normalmente
superiore a quella della realtà "sul campo" e, nello stesso tempo, non è possibile trascurare il fatto che - in
teoria - con dosi basse la dimenticanza o il ritardo di una pillola può avere effetti più importanti rispetto alle
formulazioni tradizionali.
I dati riportati da 18 studi selezionati in una revisione Cochrane 4 sono stati giudicati inadeguati per giungere a
conclusioni significative su eventuali differenze nell'indice di fallacità tra CO contenenti 20 µg o meno di EE2 e le
formulazioni contenenti oltre 20 µg.
Un numero maggiore di donne che impiegavano prodotti a dosi di 20 µg o inferiori lamentavano problemi legati
alla regolarità del ciclo mestruale (spotting, amenorrea), con un significativo aumento nell'interruzione del
trattamento4.
L'impiego dei prodotti a bassa dose di EE2 ha indotto un minor numero di episodi di nausea o mastodinia, ma
parallelamente anche amenorrea in una maggiore percentuale di donne rispetto ai CO contenenti oltre 20 µg di
EE25.
Per quanto riguarda gli effetti avversi più severi (ictus, infarto miocardico, TVP/EP), la loro bassa incidenza non
consente a tutt'oggi di potersi pronunciare in modo affidabile su un minor rischio legato all'impiego dei farmaci
a dose di estrogeno di 20 µg o inferiore.
Non sono disponibili nemmeno dati a lungo termine sul rischio carcinogenetico, per cui l'impiego preferenziale di
prodotti a dosi di EE2 di 20 µg o inferiori non è supportato da alcun dato di maggiore sicurezza e la scelta di
queste formulazioni rispetto a quelle contenenti 30 µg di EE2 si fonda attualmente su basi esclusivamente
teoriche ed emotive.
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Formulazioni monofasiche, bifasiche o trifasiche?
Le "pillole" trifasiche sono tuttora abbastanza diffuse: esistono motivi per preferirle alle
formulazioni monofasiche "classiche"?
I contraccettivi nascono come somministrazioni monofasiche; l'introduzione di schemi di associazione
estroprogestinica con due o più frequentemente tre diversi dosaggi di associazione tra estrogeno e progestinico
aveva il significato di mimare con maggiore fedeltà l'alternanza delle fasi ormonali tipiche del ciclo mestruale
"naturale" e nello stesso tempo diminuire la quantità di progestinico somministrata. È bene sottolineare che la
riduzione della dose di farmaco non è riferita alla componente estrogenica, compresa tra 30 e 40 µg e quindi
normalmente superiore a quella contenuta nelle pillole a basso dosaggio, che ne contengono 15, 20 o 30 µg
(vedi Box).
Contraccettivi orali non monofasici disponibili in Italia
Schema di trattamento
Gracial
Dueva
DSG 25 µg
EE2 40 µg
DSG 125 µg
EE2 30 µg
Milvane
Tri Minulet
GST 50 µg
EE2 30 µg
6 gg.
5 gg.
10 gg.
Lucille
DSG 50 µg
EE2 35 µg
DSG 100 µg
EE2 30 µg
DSG 150 µg
EE2 30 µg
7 gg.
7 gg.
7 gg.
7 gg.
15 gg.
GST 70 µg
EE2 40 µg
GST 100 µg
EE2 30 µg
EE2 Etinilestradiolo, GST gestodene, DSG desogestrel
Una revisione Cochrane ha valutato gli studi che analizzavano le differenze tra gli effetti di preparazioni
monofasiche e trifasiche in relazione all'efficacia contraccettiva ed alla risposta della donna in termini di
benessere o effetti collaterali6.
In 18 studi esaminati le formulazioni monofasiche e trifasiche non differivano significativamente come efficacia
contraccettiva.
Diversi studi hanno riportato una migliore risposta in termini di controllo del ciclo e minor sanguinamento
intermestruale o amenorrea nelle donne che impiegavano preparazioni trifasiche7,8 , anche se la meta-analisi
non è stata possibile per la diversità delle formulazioni studiate e per le differenze nella valutazione dei sintomi.
Non sono state comunque rilevate differenze tra pillole mono e trifasiche nel numero di donne che
abbandonavano il trattamento per disturbi del ciclo o effetti avversi6.
Una porzione variabile di donne dichiara negli studi di preferire le formulazioni trifasiche, ma queste pillole dallo
schema di assunzione più complicato, possono presentare problemi di compliance, soprattutto nelle ragazze più
giovani.
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Schemi di somministrazione "a ciclo lungo"
Pur non ancora introdotti in modo "ufficiale", gli schemi a ciclo lungo di trattamento stanno
diffondendosi in Italia. Quando è giustificato il loro impiego?
Nell'allestimento delle primissime formulazioni contraccettive, gli ideatori della contraccezione ormonale furono
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indecisi sulla prosecuzione delle sperimentazioni su larga scala con formulazioni a somministrazione
continuativa o con l'alternanza di un periodo di trattamento e di sospensione con conseguente flusso da
carenza. L'indecisione fu risolta a favore delle somministrazioni per 3 settimane con una settimana di sosta
proprio per consentire una "mestruazione" che, anche se artificiale, rappresentava un distacco meno stridente
dal concetto di naturalità della espressione della ciclicità ormonale femminile.
Ora si stanno diffondendo schemi diversi, nei quali il trattamento prosegue per periodi più lunghi, in alcuni casi
continuativamente senza interruzione, in altri osservando una settimana di sosta nella quale si verifica una
emorragia da carenza.
L'obiettivo di queste proposte è di limitare i problemi legati all'emorragia da carenza in situazioni cliniche
diverse, mantenendo l'efficacia contraccettiva senza aumentare i rischi legati al trattamento.
La prosecuzione della assunzione delle pillole oltre le tre settimane comporta che non si verifichi il flusso su
base mensile, evitando di fatto numerose manifestazioni ad esso correlate quali l'anemizzazione, la dismenorrea
o le crisi cefalalgiche che solitamente si manifestano alla sospensione della "pillola", appena prima o durante il
ciclo.
Numerosi schemi di trattamento sono stati valutati e sono di fatto impiegati nella pratica, dalla assunzione
continua senza interruzione alla assunzione per periodi che vanno dalle 6 alle 12 settimane; recentemente l'FDA
ha approvato la commercializzazione di due formulazioni (Seasonale e Seasonique) contenenti 30 µg di EE2 e
150 µg di levonorgestrel con schemi di assunzione di 13 settimane. La differenza tra le due specialità è nella
presenza di placebo nelle ultime sette pillole di colore diverso nel Seasonale, mentre nel Seasonique le ultime 7
pillole contengono EE2 in dose di solo 10 µg, per minimizzare ulteriormente i sintomi da carenza
dell'estroprogestinico. La ditta produttrice raccomanda l'assunzione del prodotto a partire dalla prima domenica
dopo l'inizio del ciclo (anche la sera stessa se dovesse iniziare di domenica) e di continuare regolarmente, senza
interrompere
la
pillola
anche
qualora
dovessero
verificarsi
perdite
durante
l'assunzione.
L'efficacia
contraccettiva è garantita a partire dalla prima settimana dopo l'inizio del primo ciclo di trattamento.
In Italia queste confezioni non sono disponibili, ma possono essere ovviamente assemblate diverse confezioni di
prodotti equivalenti: per esempio Seasonale verrebbe ottenuto con l'assunzione ininterrotta di 4 confezioni di
Egogyn® 21 pillole seguite da una settimana di sospensione (corrispondente alle pillole bianche senza ormoni
del Seasonale).
Una revisione Cochrane 9 si è occupata di valutare la affidabilità anticoncezionale di questa modalità di
somministrazione, identificando sei studi con caratteristiche idonee che analizzavano diversi schemi di
trattamento e concludendo che non esistevano differenze sulla affidabilità contraccettiva, elevata e senza
differenze rilevabili tra i due gruppi.
Il controllo sul sanguinamento è stato ritenuto soddisfacente, essendosi ottenuta l'emorragia similmestruale
esclusivamente alla sospensione del trattamento. In uno studio che impiegava lo schema commercializzato poi
nel Seasonale, nelle donne in trattamento continuativo veniva riscontrato un maggior numero di spotting (OR
1,6; 95% IC 1,2 - 2,3) nei primi mesi: questo portava ad una frequenza di abbandono del trattamento
leggermente superiore rispetto alle donne che seguivano lo schema ciclico classico10 .
In due studi 10,11 è stato monitorato ecograficamente lo spessore endometriale e/o è stata eseguita una biopsia
endometriale in caso di incertezza: non è stato riscontrato alcun caso di iperplasia e lo spessore endometriale si
manteneva, anche nei casi con sanguinamenti protratti, al di sotto dei 5 mm.
A parità di effetti collaterali gravi, il livello di soddisfazione delle donne era maggiore nei gruppi trattati con
schema continuativo per fastidi genitali, cefalea, gonfiore addominale, dolore mestruale.
Gli estensori della revisione concludono per una affidabilità della contraccezione mediante trattamenti prolungati
e per la presenza di alcuni vantaggi che potrebbero essere utili in donne con problemi particolari (cefalea,
dismenorrea, endometriosi).
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Indicazioni "specifiche" per formulazioni particolari: distinguere tra benefici rilevanti ed esche
commerciali
Esistono differenze clinicamente rilevanti tra i diversi progestinici impiegati? Vi sono
situazioni cliniche nelle quali uno specifico progestinico risulta preferibile o da evitare?
Il tipo di progestinico utilizzato è in grado di caratterizzare alcuni effetti clinici delle formulazioni contraccettive;
il profilo farmacologico delle possibili interazioni coi recettori per gli androgeni, per i glucocorticoidi o per i
mineralcorticoidi può tradursi in una particolare espressione clinica del prodotto, al di là dei suoi effetti
anticoncezionali.
Non sempre tuttavia ad una interazione recettoriale in vitro corrisponde una azione clinicamente rilevante:
chiarificatore in questo senso l'esempio del gestodene, del quale in fase di lancio erano state magnificate
proprietà anti-mineralcorticoidi alle quali non hanno fatto seguito adeguati riscontri nella realtà12,13. Diviene
quindi importante individuare quanto delle caratteristiche "in vitro" possiede una rilevanza clinica.
Yasmin® e Yasminelle®
Nel 2000 è stato commercializzato in Italia un preparato contenente un progestinico non steroideo: il
drospirenone, analogo dello spirolattone, dotato di debole attività anti-mineralcorticoide ed antiandrogena. Per
tale motivo è stato coniato il termine di contraccettivo di quarta generazione (come se le ultime generazioni,
fossero sempre le migliori).
Il prodotto è stato oggetto di una promozione tendente a sottolineare l'effetto favorevole sui segni di iperandrogenismo e sul peso corporeo: in realtà gli effetti di riduzione del peso erano evidenti solo a 6-7 mesi di
trattamento e non venivano mantenuti successivamente14,15.
Gli studi condotti sui benefici asseriti nei disturbi della sindrome premestruale non sono conclusivi. Un piccolo
studio controllato, randomizzato versus placebo ha esaminato 82 donne con disordine disforico premestruale,
riportando un miglioramento dei sintomi nelle donne che assumevano drospirenone/EE rispetto al placebo. Lo
Noi aderiamo ai
studio non confronta, però, la preparazione contenente drospirenone con altri CO16 .
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Altri studi non controllati hanno riportato miglioramenti dei sintomi della sindrome premestruale17-19 , ma uno
studio multicentrico di confronto tra due CO contenenti rispettivamente desogestrel o drospirenone non ha
riportato un significativo miglioramento della sindrome premestruale durante i mesi di assunzione del CO
contente drospirenone14 .
L'efficacia sui segni di androgenizzazione è stata dimostrata in studi comparativi con altri CO contenenti derivati
del 19 nor-testosterone ed in uno studio su 128 donne è stata giudicata analoga a quella del Diane® contenente
ciproterone acetato20,21 .
Il prodotto non sembra incidere sfavorevolmente sui livelli pressori15,21,22 e sul rischio tromboembolico venoso
dopo gli allarmismi iniziali vengono riportati rischi analoghi a quelli degli altri preparati contraccettivi di terza
generazione, con 20-40 casi di TVP su 100.000 donne anno23 .
Dato l'effetto antimineralcorticoide, corrispondente a quello di 25 mg di spirolattone, il produttore raccomanda
di controllare la potassiemia durante il primo mese di terapia, se associata a farmaci risparmiatori di potassio.
Da novembre 2006 è commercializzata anche in Italia Yasminelle®, 21 pillole contenenti sempre 3 mg di
drospirenone, ma solo 20 µg di EE2. Su questa formulazione a 21 giorni, che si allinea con le cosiddette pillole
"leggere", è disponibile al momento un'esperienza limitata. I dati pubblicati riguardano principalmente lo
schema a 24 giorni di trattamento24 , per lo schema in uso in Italia, previsto per 21 giorni, i dati sono di qualità
modesta 25 .
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Belara ®
Belara ® è un CO monofasico con schema per 3 settimane: ogni "pillola" contiene 30 µg di etinilestradiolo e 2
mg di clormadinone. Dopo l'introduzione come contraccettivo in diverse nazioni europee, Belara® è stato
commercializzato in Italia nel 2005. Nonostante non sia incluso nelle indicazioni registrate, il prodotto è
caratterizzato dalla attività antiandrogena del clormadinone che era stato impiegato in passato anche nel
trattamento della pubertà precoce del maschio. Questa azione è legata ad un antagonismo recettoriale con
inibizione della 5 alfa-reduttasi (l'enzima che converte il testosterone nel più potente 5 alfa-diidrotestosterone)
26
.
I dati sulla efficacia contraccettiva del Belara® sono soddisfacenti: uno studio in aperto, non controllato (su
1.655 donne per un totale di 22.337 cicli) ha mostrato un indice di Pearl "grezzo" (gravidanze per 100
donne/anno) di 0,65; tenendo conto di errori di assunzione (comprese le assunzioni inefficaci per nausea e
vomito), l'indice di Pearl si riduceva a 0,2727 .
L'efficacia sui problemi androgeno-dipendenti è stata valutata in pochi studi: in uno studio prospettico non
controllato il giudizio delle donne sulla riduzione della seborrea era favorevole nell'86% dei casi28.
In uno studio comparativo in pazienti affette da acne papulopustolosa lieve-moderata, Belara® ha mostrato una
modesta superiorità rispetto all'associazione etinilestradiolo/levonorgestrel, che non rappresenta certo uno
standard di riferimento per la terapia dell'acne visti gli effetti androgenizzanti del levonorgestrel29 . Mancano
studi di confronto con l'associazione etinilestradiolo/ciproterone acetato (Diane®), l'unico contraccettivo orale
registrato per il trattamento dell'acne papulopustolosa e nodulocistica, o con le associazioni estroprogestiniche
contenenti progestinici privi di effetti androgenizzanti.
Il controllo del ciclo sembra meno soddisfacente rispetto agli altri CO28-30 , con perdite di sangue intermestruali
ed amenorrea segnalate agli inizi rispettivamente nel 30%-34% e nel 16,1% delle donne e progressivamente
ridottesi col proseguo del trattamento.
Gli effetti indesiderati riportati sono quelli tipici dei contraccettivi orali: dolore mammario (3%-5%), cefalea
(2,5%), aumento del peso (1%), nausea/vomito (1%), depressione, stanchezza. Il 9-13% delle donne ha
sospeso il trattamento per la comparsa di effetti indesiderati28,29,31 .
Sulla base degli scarsi dati disponibili, gli effetti sui parametri della coagulazione e sul profilo lipidico osservati
con Belara ® non sembrano diversi da quelli degli altri contraccettivi orali a basso dosaggio estrogenico: sono
stati sinora complessivamente riportati 4 casi di trombosi venosa profonda e un caso di embolia
polmonare28,29,31 .
Per tutti questi motivi i giudizi della Revue Prescrire31 e di una recente revisione Cochrane32 su Belara® non la
ritengono preferibile agli altri prodotti a disposizione.
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Anelli e Cerotti
E' possibile praticare una contraccezione efficace anche con un cerotto transdermico o con
un anello vaginale? Queste nuove modalità di cessione degli ormoni sono in qualche modo
migliori della pillola?
Due nuove formulazioni ormonali contraccettive sono state introdotte negli ultimi anni attirando interesse ed
attenzione: i cerotti trans-dermici e l'anello vaginale.
Per entrambe, la via di somministrazione non orale porta ad evitare l'effetto di primo passaggio epatico, ma per
entrambe, oltre alla esperienza relativamente scarsa rispetto alle formulazioni orali tradizionali, esistono
problemi che meritano di essere affrontati.
Contraccezione transdermica
Il primo contraccettivo sotto forma di cerotto transdermico (commercializzato negli USA: Evra®) conteneva 750
µg di EE2, successivamente ridotti a 600, e 6 mg di norelgestromin (il principale metabolita attivo del
norgestimato) su una matrice di circa 4 cmq in grado di rilasciare in circolo 20 µg di EE2 e 150 µg di
norelgestromin al giorno33 . Circa l'80% del contenuto ormonale resta nella matrice del cerotto con imprevedibili
rischi di inquinamento.
Le concentrazioni di estrogeno e progestinico raggiungono il plateau dopo circa 48 ore dall'applicazione e si
mantengono costanti per i 7 giorni di impiego34 . Ogni cerotto va mantenuto in sede per 7 giorni e quindi deve
essere rimosso e sostituito con uno nuovo. Lo schema posologico prevede la somministrazione di 3 cerotti
consecutivi, realizzando - in analogia coi CO - la consueta somministrazione monofasica di 21 giorni con 7 giorni
di sospensione.
principi HONcode. Verifica qui
L'efficacia contraccettiva di Evra® è buona nelle donne normopeso, essendovi un tasso di fallimento del cerotto
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pari a 0,7 ogni 100 donne-anno (95% IC 0,31-1,10)35-37 ; in donne con peso di 90 kg ed oltre l'efficacia
contraccettiva di Evra® risulta ridotta38 .
L'applicazione del cerotto deve essere fatta con cura, con una pressione protratta della mano sulla sede di
applicazione, ma nonostante questo sono descritti distacchi parziali nel 3% e totali nel 2% delle donne 39.
Nel 20% dei casi viene riportata una reazione locale eritematoso-pruriginosa.
Tra gli altri effetti avversi, vengono descritti più frequentemente con Evra® che con gli altri CO tensione
mammaria (18,7% vs. 5,8%, p<0,001) e dismenorrea (13,3% vs. 9,6%, p=0,04)37. Le donne che utilizzano il
cerotto registrano una durata superiore della mestruazione e lamentano perdite intermestruali più frequenti
rispetto a quelle che assumono un CO37 . Nonostante uno studio40 riporti un maggiore indice di adesione e di
gradimento del cerotto rispetto ai preparati orali, i disturbi descritti portano ad un tasso di abbandono del
cerotto del 2,6%, superiore a quello dei CO37 . Uno studio caso-controllo non ha mostrato differenze nel rischio
di trombosi venosa tra donne utilizzanti la formulazione di Evra® con 750 µg di EE2 e donne che assumevano
un CO contenente 35 µg di EE2 e norgestimato41 .
Non è noto se il rischio oncogenico e cardiovascolare associati all'uso di Evra® siano diversi rispetto ai CO, deve
essere comunque ricordato che con la formulazione originaria da 750 mg l'esposizione complessiva
all'estrogeno risulta del 60% superiore a quella di una pillola tradizionale con 30 µg di EE242.
Secondo il giudizio della Revue Prescrire43 e di una revisione Cochrane44 , il limitato periodo di utilizzo e di
osservazione del cerotto contraccettivo non consentono di stabilire se Evra® offra qualche vantaggio
clinicamente significativo rispetto ai CO, a fronte di aree "grigie" e problematiche che comunque ne limitano la
tollerabilità.
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Contraccezione con anello vaginale
Gli anelli anticoncezionali sono dispositivi in materiale polimerico inerte, flessibile, che rilasciano ormoni con
cinetica costante; gli ormoni vengono assorbiti dalla mucosa vaginale evitando così l'effetto di primo passaggio
epatico.
In Italia esiste attualmente una sola formulazione in commercio in grado di rilasciare nell'arco delle 24 ore 15
µg di EE2 e 120 µg di etonogestrel (ENG), la forma attiva del desogestrel. L'anello viene inserito in vagina dalla
donna stessa entro il 5° giorno di un ciclo mestruale, lasciato in sede per tre settimane e quindi rimosso; un
nuovo anello viene inserito dopo una settimana di sospensione. La cessione di ormoni avviene rapidamente ed
entro due ore dall'inserimento dell'anello viene registrato il picco; il trasferimento avviene successivamente in
modo uniforme indipendentemente dalla sede in cui viene posizionato l'anello45.
Gli studi clinici sull'efficacia contraccettiva del metodo riportano risultati soddisfacenti con un indice di Pearl tra
1 e 246-48 sovrapponibile a quello dei CO. L'uso concomitante di anello vaginale e tamponi non compromette
l'efficacia del metodo contraccettivo49.
I dati disponibili mostrano una buona tollerabilità con una incidenza di sanguinamenti in corso di trattamento
tra 2,6 e 6,4 % 46,47; uno studio controllato randomizzato ha fatto registrare spotting nel 2,0-4,6% delle donne
che utilizzavano l'anello vaginale con EE2/ENG, mentre era superiore (3,5-12,6%) nel gruppo che assumeva un
contraccettivo orale contenente 150 µg di levonorgestrel (LNG) e 30 µg di EE250.
Altri eventi avversi riscontrati con una certa frequenza sono stati: cefalea (5,8-6,6%), leucorrea (4,8-5,3%),
nausea (2,8-3,2%), incremento di peso (2,2-4,0%).
Localmente non sono registrati problemi importanti: viene descritta una vaginite nel 5,0-5,6 % delle donne e
non vi sono interferenze con la citologia vaginale o con la flora microbica. Il sistema induce sensazione di corpo
estraneo e problemi legati ai rapporti sessuali nel 3,8-4,4% dei casi, costituendo la causa maggiore di
sospensione del trattamento (2,5% e 2,6% delle donne)46-47. Per evitare questo disturbo, l'anello può essere
momentaneamente rimosso, ma non per oltre due ore: se la sospensione del trattamento avviene per un
periodo più lungo, infatti, occorre utilizzare un metodo contraccettivo addizionale per i 7 giorni successivi. In
uno studio randomizzato le donne trattate con l'anello dichiaravano migliori desiderio e soddisfazione sessuale
rispetto alle donne che assumevano CO contenenti gestodene o levonorgestrel51 .
Poco si conosce sulle possibili interazioni con altri trattamenti concomitanti:
la
contemporanea
somministrazione di antimicotici per via topica non ha apparentemente determinato effetti sull'efficacia e la
tollerabilità52 .
La contraccezione mediante anello intravaginale, nonostante la modalità inconsueta, sembra bene praticata ed
accettata dalle donne e possiede efficacia e tollerabilità analoghe a quella dei preparati orali: finché non
saranno disponibili dati da studi a lungo termine, le controindicazioni e i possibili problemi (con l'eccezione di
quelli locali, da ingombro) dovrebbero essere ritenuti sovrapponibili a quelli dei CO.
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Quando cambiare contraccettivo
Se esistono problemi con una formulazione contraccettiva, è possibile ricorrere ad un altro
prodotto o ad un'altra modalità di somministrazione con tollerabilità migliore?
I contraccettivi ormonali sono generalmente ben tollerati, ma al di là di situazioni emergenti impegnative (come
un evento cardiovascolare oppure la diagnosi di una neoplasia della mammella) o possibili effetti avversi gravi
(come patologie emocoagulative) che ne impongono la sospensione, possono esservi disturbi che portano la
donna a richiedere al medico un prodotto diverso.
Le diversità tra i CO risiedono essenzialmente:
1. nella quantità dell'estrogeno
2. nelle caratteristiche del progestinico
3. nella modalità di associazione, soprattutto del progestinico (mono-, bi- o tri-fasica)
4. nelle modalità di somministrazione dei principi attivi (orali, vaginali, transdermiche, iniettive).
Se durante il trattamento compare o peggiora una sindrome cefalalgica, fatte salve le controindicazioni legate
alla emicrania con aura o con segni focali neurologici, possono essere conseguiti risultati migliori utilizzando gli
schemi a somministrazione protratta53 .
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La comparsa di perdite intermestruali viene vissuta spesso come una "anomalia" che richiede un aggiustamento
posologico o il cambio del contraccettivo. Le donne fumatrici presentano il problema con maggior frequenza e la
sospensione del fumo è in grado di limitare o risolvere il problema54 . Il confronto tra le varie preparazioni
mostra per tutte frequenze analoghe e maggiormente elevate nei primi 2 3 mesi di utilizzo: nelle donne che
hanno iniziato da poco il trattamento è indicata la rassicurazione e la prosecuzione almeno fino al terzo mese.
Il controllo del ciclo potrebbe migliorare passando da una pillola monofasica ad un prodotto trifasico o
utilizzando una formulazione con una dose di estrogeno leggermente superiore.
Soprattutto coi prodotti contenenti basse dosi di estrogeno è possibile che la dose non sia sufficiente per
stimolare la crescita endometriale e quindi causare amenorrea. Questo si traduce spesso nel timore di una
gravidanza, che può essere necessario escludere mediante un test o la rassicurazione se non si sono verificate
dimenticanze o anomalie nella assunzione. Può rivelarsi utile passare ad un preparato monofasico contenente
una quantità leggermente superiore di estrogeno (sino a 30 µg di EE2), oppure ad una formulazione bifasica o
trifasica, ma non esistono documentazioni univoche di efficacia in tal senso55 .
In caso di comparsa di disturbi della libido dovrebbero essere preferite le formulazioni con progestinici di 2°
generazione
piuttosto
che
prodotti
contenenti
progestinici
a
scarso
effetto
androgeno
o
addirittura
antiandrogeno. In uno studio comparativo, le donne che utilizzavano l'anello vaginale presentavano un profilo di
soddisfazione sessuale migliore rispetto alle donne che facevano uso di contraccettivi orali con progestinici di
seconda o di terza generazione51 .
La comparsa di disturbi dell'umore con un prodotto contenente progestinici a basso effetto androgenico
(drospirenone, clormadinone, ciproterone acetato) potrebbe essere affrontata con preparati contenenti
levonorgestrel che sono accompagnati da sintomi depressivi con minore frequenza 55. Anche la riduzione delle
fluttuazioni ormonali sembra avere un effetto favorevole, mediante il passaggio da una trifasica ad una
monofasica oppure utilizzando schemi a ciclo protratto56 .
Al contrario, in caso di comparsa o aggravamento di acne o seborrea, potrebbe essere più utile passare ad un
prodotto ad azione antiandrogena (con ciproterone acetato, drospirenone o clormadinone)57.
Se in trattamento compaiono edemi l'impiego di un prodotto contenente drospirenone potrebbe portare ad un
migliore controllo del sintomo22 .
Anche in caso di comparsa di disturbi mammari o peggioramento di mastodinia, descritti con maggiore
frequenza nelle donne che fanno uso dei cerotti contraccettivi, viene indicata la riduzione della dose di
estrogeno57 .
^ Top
I controlli
Quali controlli - esami prima e durante?
Quali esami devono essere eseguiti prima di iniziare un trattamento contraccettivo? Quali
esami sono necessari durante il trattamento e con quale cadenza?
Prima della prescrizione di un CO è importante eseguire una valutazione anamnestica rivolta ad identificare
eventuali situazioni di rischio legate a predisposizioni familiari o condizioni individuali accertate.
La maggior parte delle donne può quindi iniziare con ragionevole sicurezza il trattamento con CO dopo una
visita ambulatoriale (misurazione di peso, altezza, pressione arteriosa, valutazione possibili segni di pregressa
TVP e valutazione mammaria nelle donne adulte), completata da un'adeguata indagine anamnestica senza la
necessità di analisi di laboratorio preliminari58-60.
L'efficacia delle pur diffusissime procedure di screening di laboratorio ai fini di evitare effetti avversi non è mai
stata documentata nella popolazione generale e le raccomandazioni più recenti non le ritengono prerequisito
essenziale nella valutazione pre-trattamento ne' tantomeno da controllare regolarmente in corso di trattamento
in donne peraltro sane 58 -61 . Secondo il parere di esperti può essere indicata almeno una volta, magari dopo la
prima consultazione e l'inizio del CO55 , la valutazione di emocromo, glicemia, transaminasi, colesterolo totale,
HDL e trigliceridi.
La richiesta di indagini di laboratorio è invece indicata in particolari categorie ritenute "a rischio", in base
all'anamnesi, per la presenza di una diatesi trombofilica o di patologie dismetaboliche note, nelle quali la
prescrizione ed il monitoraggio del CO divengono di competenza specialistica.
Poiché i CO non accelerano la comparsa di neoplasia cervicale o di patologia ginecologica, il test di Papanicolau
e la valutazione pelvica non sono requisiti indispensabili per la prescrizione di un anticoncezionale, ma
dovrebbero rientrare in una politica ordinaria di garanzia della salute della donna.
Una riflessione particolare sul rischio tromboembolico associato ai CO. L'assunzione di CO si associa ad un lieve
aumento del rischio di trombosi venosa profonda (TVP), che nelle donne (di età compresa tra 15 e 44 anni) che
non assumono CO è di 5 episodi su 100.000 donne/anno, mentre per le donne che assumono CO di 2° e 3°
generazione è rispettivamente di 15 episodi su 100.000 donne/anno e di 25 episodi su 100.000 donne/anno62 .
Il rischio di TVP risulta ulteriormente aumentato nelle donne affette da diatesi trombofilica. Le donne portatrici
della mutazione per il fattore V di Leiden in terapia con CO presentavano un Odds Ratio per lo sviluppo di TVP di
15,62 (95% IC 8, 66 28,15) rispetto alle donne non affette. Un lieve incremento di rischio è descritto anche
per i difetti di antitrombina III e per l'incremento dei livelli di fattore VIIIc63 .
Nonostante alcune proposte favorevoli64 , la bassa incidenza della TVP fa si comunque che l'incremento di
rischio riscontrato non costituisca una motivazione sufficiente, in termini costo/efficacia, per uno screening della
popolazione generale prima di assumere un estroprogestinico63 .
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Quando iniziare un contraccettivo orale dopo una gravidanza?
Quanto bisogna aspettare dopo il parto prima
comportamento tenere se è in corso l'allattamento?
di
iniziare
con
la
"pillola"?
Quale
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Per effetto dell'aumentato rischio trombofilico si suggerisce di iniziare il CO estroprogestinico almeno sei
settimane dopo il parto. Se la donna non allatta l'attesa minima può scendere a 3 settimane, dopo avere
escluso una nuova gravidanza. Nelle donne che praticano l'allattamento al seno soprattutto se esclusivo - si
suggerisce di attendere fino a sei mesi per l'effetto di riduzione del volume di latte materno e per le possibilità
di un trasferimento degli steroidi al bambino attraverso il latte59. La pillola con solo progestinico potrebbe
essere iniziata immediatamente dopo un parto57-59. In caso di interruzione di gravidanza la contraccezione può
essere iniziata immediatamente57-59.
^ Top
Criteri per la scelta di una metodica contraccettiva: indicazioni e controindicazioni
Quali condizioni controindicano una contraccezione con estroprogestinici? Quali alternative
sono disponibili alla classica "pillola" anticoncezionale?
Condizione
Estroprogestinici
combinati
Progestinico da solo
Orale
Iniettivo
IUD
IUD-rame
Anemia
falciforme
2
1
1
1
2
Anemia
sideropenica
1
1
1
1
2
Familiarità per
tumore al seno
1
1
1
1
1
Diagnosi recente
di tumore al
seno
4
4
4
4
1
Diagnosi di
tumore al seno,
nessuna
evidenza di
malattia da
almeno 5 anni
3
3
3
3
1
Mastopatia
benigna
1
1
1
1
1
Neoplasia
cervice
intraepiteliale
2
1
2
2
1
Diabete mellito
gestazionale
1
1
1
1
1
Diabete mellito
senza
complicanze
2
2
2
2
1
Diabete con
complicanze o
durata > 20
anni
3
2
3
2
1
Trattamento con
antiretrovirali
2
2
2
2
2
Trattamento con
carbamazepina,
dintoina,
gardenale
3
3
2
1
1
Trattamento con
rifampicina
3
3
2
1
1
Trattamento con
antibiotici in
genere
1
1
1
1
1
Endometriosi
1
1
1
1
2
Colelitiasi
asintomatica
2
2
2
2
1
Colelitiasi
sintomatica
3
2
2
2
1
Postcolecistectomia
2
2
2
2
1
Colostasi da
steroidi in
passato
3
2
2
2
1
Cefalea
muscolotensiva
1
1
1
1
1
Emicrania con
aura
4
2
2
2
1
Emicrania senza
aura < 35 anni
2
1
2
2
1
Emicrania senza
aura > 34 anni
3
1
2
2
1
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HIV positiva
1
1
1
2
2
AIDS (senza
interazioni coi
farmaci)
1
1
1
3
3
Ipertensione in
gravidanza
2
1
1
1
1
Ipertensione ben
controllata
3
1
2
1
1
PAS 140-159 o
PAD 90-99
mmHg
3
1
2
1
1
PAS > 160 o
PAD < 100
mmHg
4
2
3
2
1
Ipertensione con
patologia
d'organo
4
2
3
2
1
Presenza di
malattia
coronarica Ictus
4
2
3
2
1
Cirrosi epatica
lieve
3
2
2
2
1
Cirrosi epatica
grave
4
3
3
3
1
Epatite virale
portatrice sana
1
1
1
1
1
Epatite virale
attiva
4
3
3
3
1
Obesità
2
1
1
1
1
Fumo età < 35
anni
2
1
1
1
1
Fumo età > 35
anni (< 15
sigarette/die)
3
1
1
1
1
Fumo età > 35
anni (> 15
sigarette/die)
4
1
1
1
1
Chirurgia minore
1
1
1
1
1
Chirurgia
maggiore - non
prevista
immobilizzazione
protratta
2
1
1
1
1
Chirurgia
maggiore prevista
immobilizzazione
protratta
4
2
2
2
1
Fibromi uterini
1
1
1
1
1
Fibromi uterini
con distorsione
cavità
1
1
1
4
4
Valvulopatia
cardiaca non
complicata
2
1
1
1
1
Valvulopatia
complicata
4
1
1
1
1
Varici venose
1
1
1
1
1
Trombosi venosa
profonda in
familiari
2
1
1
1
1
Flebite
superficiale
2
1
1
1
1
TVP pregressa
4
2
2
2
2
TVP in corso
4
3
3
3
1
Categorie:
1. utilizzabile senza restrizioni
2. Rapporto beneficio/rischio generalmente favorevole
3. Di base non raccomandato, utilizzabile in caso altri metodi non siano graditi o disponibili
4. Da evitare
TVP Trombosi Venosa Profonda
PAS pressione arteriosa sistolica
PAD pressione arteriosa diastolica
Da Medical Eligibility criteria for contraceptive use 3rd ed. Geneva: WHO, 2004: 13, 173-180 mod.
http://www.informazionisuifarmaci.it/database/fcr/sids.nsf/pagine/0E5E2307F08DEA... 12/01/2012
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Interruzioni periodiche: si o no?
Ogni quanto tempo è indicato fare una sospensione del trattamento contraccettivo? Esiste un
termine di tempo oltre il quale la contraccezione deve essere interrotta?
Tra le modalità di assunzione suggerite in passato figurava spesso la sospensione di 12 mesi all'anno e la
sospensione per "congrui periodi" ogni 4-5 anni di trattamento con CO. Si trattava di comportamenti
prudenziali, derivanti dalla disponibilità di prodotti confezionati con dosi decisamente superiori a quelle attuali,
basate sul concetto di non sopprimere troppo a lungo l'asse ipotalamo-ipofisi-ovaie e sulle osservazioni di un
incremento dei lipidi sierici e su un conseguente ipotetico - rischio cardiovascolare. Non esistono dati a favore di
una riduzione del basso rischio cardiovascolare o dei casi di amenorrea post-pillola grazie all'interruzione
periodica del CO55 . L'interruzione periodica dell'estroprogestinico si traduce in ovulazioni imprevedibili e rende
maggiormente possibili gravidanze indesiderate, per cui la sospensione del CO, soprattutto coi preparati
attualmente disponibili, non dovrebbe essere praticata61 .
^ Top
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Informazioni sui Farmaci, Anno 2007, n. 2
Emilio Maestri, Daniela Spettoli, Vittorio Basevi
Francesca Borghi, Alessia Sanguanini, Nicola Magrini
CeVEAS Modena, Servizio Endocrinologia - Ospedale di Guastalla
L'indice di questo numero
Editoriale
La vicenda del Ketek
Albano Del Favero
La Bussola
Natalizumab, posaconazolo
Rassegne
La contraccezione ormonale oggi
Emilio Maestri, Daniela Spettoli, Vittorio Basevi
Francesca Borghi, Alessia Sanguanini, Nicola Magrini
CeVEAS Modena, Servizio Endocrinologia - Ospedale di Guastalla
Il punto su
Immunoterapia specifica nelle allergie respiratorie
Tempo di ripensamenti
Gianluigi Rossi
Il punto su
Somministrazione di farmaci per via sottocutanea
a cura della Redazione
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