Iperomocisteinemia and Recenti Prog Med (PDF Available)

Editoriale
Vol. 95, N. 7-8, Luglio-Agosto 2004
Iperomocisteinemia nelle malattie neurologiche
Antonio Siniscalchi
Riassunto. L’omocisteina è un aminoacido solforato che si forma dalla metilazione della metionina, un aminoacido essenziale introdotto con la dieta. Essa viene metabolizzata attraverso due vie, quella della transulfurazione e quella della rimetilazione, che utilizzano come cofattori l’acido folico, la vitamina B6 e la vitamina B12. I fattori genetici o
acquisiti che determinano una riduzione dei livelli di acido folico, di vitamina B6 e di vitamina B12 provocano elevati livelli plasmatici di omocisteina. Numerosi studi clinici
hanno dimostrato una relazione tra l’iperomocisteinemia, le malattie cerebrovascolari e
la malattia di Alzheimer. Un’iperomocisteinemia è stata anche riscontrata in pazienti affetti da morbo di Parkinson in trattamento con levodopa ed in pazienti epilettici in trattamento con farmaci anticonvulsivanti. Tuttavia, ancora oggi, non è del tutto chiaro quanto sia significativa la relazione tra l’iperomocisteinemia e le suddette malattie neurologiche.
Parole chiave. Iperomocisteinemia, malattie neurologiche.
Summary. Hyperhomocysteinemia in the neurological diseases.
Homocysteine is a thyol amino acid resulting from a methylation of methionine, an essential amino acid derived from dietary proteins. Homocysteine is metabolized through
two pathways: remethylation and transsulfuration, which use as confactors folic acid, vitamin B6 and vitamin B12. The genetic and acquired factors that induce a reduction of
levels of folic acid, vitamin B6 and vitamin B12 cause an increase of plasma levels of homocysteine. Numerous clinical studies showed a relationship between hyperhomocysteinemia, cerebrovascular diseases and Alzheimer disease. The hyperhomocysteinemia is
also demonstrated in patients with Parkinson disease treated with levodopa and in the
epileptic patients treated with anticonvulsant drugs. Nevertheless, so far it is not fully
clear how significant is the relationship between the hyperhomocysteinemia and the
above-mentioned neurological diseases.
Key words. Hyperhomocysteinemia, neurological diseases.
Introduzione
Negli ultimi dieci anni, numerosi studi clinici
ed epidemiologici hanno dimostrato che spesso l’iperomocisteinemia, oltre alla dislipidemia, all’ipertensione, al diabete mellito ed al fumo, rappresenta un importante fattore di rischio nelle malattie cerebrovascolari, in particolare modo nelle
ischemie giovanili 1-4. Elevati livelli plasmatici di
omocisteina possono essere normalizzati in seguito alla somministrazione di diete ricche di acido folico, di vitamina B6 e di vitamina B12 5. Tale possibilità potrebbe rappresentare nel futuro un mezzo economico ed efficace per ridurre la frequenza di
insorgenze di malattie cerebrovascolari. Inoltre l’iperomocisteinemia è stata riscontrata anche in pazienti affetti da malattie neurodegenerative 6 ed in
pazienti epilettici in trattamento con farmaci anticonvulsivanti 7. In questo lavoro descriveremo
dapprima la via metabolica dell’omocisteina, in seguito i fattori congeniti ed acquisiti responsabili di
un’ alterazione della via metabolica stessa, poi le
malattie neurologiche in cui è presente un’ iperomocisteinemia ed infine le terapie polivitaminiche
atte a determinare una riduzione dei livelli plasmatici di omocisteina.
Metabolismo dell’omocisteina
L’omocisteina è un aminoacido solforato che si
forma dalla metilazione della metionina, un aminoacido essenziale derivato dalle proteine animali
introdotte con la dieta 8.
U.O. di Neurologia, Dipartimento di Neuroscienze, Azienda Ospedaliera, Cosenza.
Pervenuto il 9 giugno 2003.
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Recenti Progressi in Medicina, 95, 7-8, 2004
L’omocisteina è presente nel plasma: per l’80% è
legata alle proteine plasmatiche e nella restante forma libera si ossida a formare il di dimero omocistina e il disolfuro misto cisteina-omocisteina. L’omocisteina plasmatica rappresenta la somma dell’omocisteina legata alle proteine e dell’omocisteina
libera. L’omocisteina è metabolizzata attraverso
due vie maggiori: la rimetilazione e la transulfurazione. La scelta alternativa della via di rimetilazione o di transulfurazione è fatta in funzione dei livelli intracellulari di S-adenosil metionina (e quindi di metionina). Il processo di rimetilazione viene
attivato dai bassi livelli di metionina ed è primariamente responsabile dei livelli basali di omocisteina.
Esso è governato essenzialmente da due enzimi: la
metionina sintetasi (MS) e la metiltetraidrofolato
reduttasi (MTHFR). In questo processo l’omocisteina è convertita in metionina da una reazione catalizzata dalla MS. Questo enzima utilizza la vitamina B12 come cofattore e l’N-metiltetraidrofolato come donatore di gruppi metilici. La MTHFR è
responsabile della produzione del gruppo metile.
L’omocisteina viene metabolizzata attraverso il processo di transulfurazione, quando un eccesso di metionina è presente o se è richiesta una sintesi di cisteina. Nel ciclo della transulfurazione, l’omocisteina è dapprima condensata con la serina a formare
la cistationina (reazione catalizzata dalla cistationina-β-sintetasi (CBS), un enzima che usa la vitamina B6 come cofattore e la cistationina è in seguito idrolizzata a formare la cisteina, una reazione catalizzata dalla gamma-cistationasi. La cisteina può
essere incorporata nel glutatione o forse metabolizzata a sulfato ed essere escreta nelle urine. Quindi
una carenza di folati, vitamina B12 e B6, utilizzati
nelle due vie metaboliche come coenzimi/co-substrati può determinare un aumento dei livelli plasmatici di omocisteina.
Fattori congeniti e acquisiti che aumentano
i livelli plasmatici di omocisteina
Diversi fattori genetici ed acquisiti possono determinare elevati livelli plasmatici di omocisteina
(tabella 1).
FATTORI GENETICI
I casi più severi di iperomocisteinemia associati
ad omocisteinuria sono causati da difetti omozigotici nei geni che codificano per gli enzimi coinvolti nel
metabolismo dell’omocisteina. Il difetto genetico più
frequentemente rappresentato è il deficit dell’enzima cistationina -β- sintetasi (CBS). L’omozigosi di
questa forma si riscontra in 1 caso su 200.000 ed è
associato ad un aumento dei livelli di omocisteina
superiore a 200 µmol/L. Clinicamente tale difetto genetico è associato a ritardo mentale, tromboembolismo, epilessia, arteriosclerosi precoce e deformità
scheletriche 9. La forma eterozigotica si riscontra
nell’1-2% della popolazione ed è associata a lieve iperomocisteinemia con aumentato rischio di prematura arteriosclerosi vasale 10. La condizione di omozigosi della MTHFR è rara ed è associata a grave iperomocisteinemia e a morte precoce 11.
Tabella 1. - Fattori che causano un aumento dei livelli
plasmatici di omocisteina.
Fattori genetici
Deficit dell’enzima cistationina-β-sintetasi (CBS)
Deficit dell’enzima metionina sintetasi (MS)
Deficit dell’enzima metiltetraidrofolato reduttasi
(MTHFR)
Fattori acquisiti
Età avanzata
Sesso maschile
Deficit di acido folico
Deficit di vitamina B6
Deficit di vitamina B12
Aumentata assunzione di proteine animali (> 75 g/die)
Eccessivo consumo di caffè
Insufficienza renale
Ipotiroidismo
Psoriasi
Neoplasie (leucemia linfoblastica acuta, carcinoma
della mammella, dell’ovaio e del pancreas)
Farmaci antifolici (metrotexate)
Teofillina
Fibrati
Contraccettivi orali
Farmaci antiepilettici (fenitoina, carbamazepina,
fenobarbital, acido valproico)
Levodopa
La condizione più frequente è la mutazione CT nel codone 677 del gene MTHFR che comporta la
sostituzione di alanina con valina. Questo polimorfismo si presenta in omozigosi nel 5%-10% della popolazione bianca e comporta una lieve alterazione dei livelli di omocisteina che comunque sembra associata ad un aumentato rischio di precoci
patologie vascolari 12,13. Inoltre, i pazienti con questo genotipo MTHFR677C-T richiedono quantità
maggiori di acido folico rispetto ad individui con
genotipo normale 13.
FATTORI ACQUISITI
Tra i più importanti fattori acquisiti i più frequenti sono la deficienza di acido folico, di vitamina B6 e di vitamina B12. Uno studio clinico condotto da Selhub et al. (1993) aveva dimostrato che
i 2/3 dei casi di ipermocisteinemia sono dovuti a
bassi livelli di queste vitamine 14. Dal punto di vista epidemiologico, i bassi livelli di folati sono maggiormente responsabili dell’iperomocisteinemia.
Pertanto, la Food and Drug Administration ha deciso dal 1 gennaio 1998 di arricchire alcuni alimenti, quali riso, pasta, grano, mais con folati, al
fine di raggiungere in questi alimenti concentrazioni di almeno 140µg/100 g 15. Tale supplementazione porta ad una dose giornaliera nella maggior
parte degli adulti di 100 µg/die. Questa dose è stata in grado di ridurre del 7% i livelli di omocisteinemia nella popolazione generale, e nei soggetti
con livelli superiore a 13 µmol/L il decremento è risultato essere del 50% 16. L’aggiunta è risultata essere efficace nella prevenzione dei difetti di chiusura del tubo neurale.
A. Siniscalchi: Iperomocisteinemia nelle malattie neurologiche
Non così nella prevenzione delle malattie vascolari, dove è richiesta una supplementazione di
500 µg/die 17.Oltre ad una deficienza di vitamine,
uno dei fattori responsabili dell’ipermocisteinemia
è l’età. I livelli di omocisteina sono relativamente
stabili fino al quarto decennio di vita e risalgono
rapidamente dopo i 70 anni, e il sesso maschile è
maggiormente coinvolto 14,17. L’iperomocisteinemia
è stata riscontrata in un eccessivo consumo di
caffè 18, nell’eccessiva assunzione di proteine (più
di 75 g/die) 18 e in diverse patologie quali l’insufficienza renale, l’ipotiroidismo, la psoriasi, il carcinoma della mammella, dell’ovaio, del pancreas e la
leucemia linfoblastica acuta 19,20. Inoltre, numerosi farmaci determinano un aumento dei livelli plasmatici di omocisteina. Tra questi sono da annoverare: farmaci antifolici (metotrexate), teofillina,
contraccettivi orali, fibrati 21 e recentemente molti dei farmaci antiepilettici (fenitonia, carbamazepina, fenobarbital, acido valproico) 7,22.
Omocisteina e malattie vascolari
Studi clinici ed epidemiologici hanno dimostrato
una relazione tra elevati livelli plasmatici di omocisteina e malattie vascolari. È stato stimato che circa il 10% del rischio vascolare in una popolazione
generale è dovuto alla iperomocisteinemia 23. Nelle
malattie cerebrovascolari, l’iperomocisteinemia è
responsabile maggiormente di un danno a carico
delle piccole arterie cerebrali piuttosto che a carico
delle grandi arterie 24. Recentemente, uno studio clinico ha messo in evidenza che i pazienti affetti da
iperomocisteinemia presentano un rischio quattro
volte superiore alla norma di andare incontro ad
episodi di trombosi dei seni venosi cerebrali 25.
I meccanismi fisiopatologici attraverso i quali
l’iperomocisteinemia causa l’aterosclerosi non sono
ancora del tutto chiari. Diversi meccanismi sono
stati proposti anche se l’ipotesi prevalente sembra
essere lo stress ossidativo. L’omocisteina nel plasma va rapidamente incontro ad autossidazione
formando omocistina, disulfidi misti e omocisteina-lactone. Durante tale reazione si producono radicali liberi dell’ossigeno (come il superossido e il
perossido d’idrogeno), che sono stati implicati nello sviluppo dell’aterosclerosi, attraverso una alterazione delle cellule endoteliali cui segue un’attivazione delle piastrine e della coagulazione 9,26.
Inoltre, alcuni prodotti tossici derivati dalla suddetta reazione sembrerebbero anche implicati nello sviluppo di patologie neurodegenerative 27.
La validità di un meccanismo ossidativo nella
patogenesi della disfunzione endoteliale, indotta
dall’omocisteina, è sostenuta dai dati ottenuti da
numerosi studi che evidenziano come la somministrazione di antiossidanti quali la vitamina E e l’acido ascorbico contrasta gli effetti dell’iperomocisteinemia 28,29.
Oltre a quanto già detto, nella patogenesi della
disfunzione endoteliale da iperomocisteinemia sono stati riportati un aumento dell’attività dei fattori XII e V della coagulazione e della protrombina
e, al contrario, una riduzione dell’attività della
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proteina C e dell’espressione della trombomodulina sulla membrana endoteliale, fenomeni che possono concorrere a facilitare la formazione di trombina, determinando uno stato di ipercoagulabilità 30,31.
Inoltre, diversi studi hanno evidenziato un effetto dell’omocisteina sulla produzione endoteliale
dell’ossido nitrico (NO). In condizioni fisiologiche
lo NO reagisce con l’omocisteina circolante formando S-nitroso-omocisteina (SNOHO), che svolge un potente effetto vasodilatatore e antipiastrinico. In condizioni di elevati livelli plasmatici di
omocisteinemia, le quantità di NO disponibile sono saturate e l’omocisteina in eccesso produce un
danno endoteliale con conseguente ridotta produzione del NO e del SNOHO 32.
Omocisteina e malattie neurodegenerative
Una grave carenza di vitamina B12 può causare
stato confusionale, demenza, atassia e una neuropatia periferica. Anche una carenza di acido folico è
stata associata con demenza e disturbi neuropsichiatrici 33. In due studi clinici condotti su una popolazione anziana, rispettivamente da Goodwin et al.
1983 34 e da Riggs et al. 1996 35, si è evidenziata una
significativa correlazione tra deficit neuropsichiatrici e bassi livelli di acido folico, di vitamina B6 e di vitamina B12. Successivamente, in diversi studi prospettici, elevati valori di omocisteina plasmatica sono stati associati non soltanto a una demenza
multinfartuale ma anche ad una demenza degenerativa di Alzheimer 36. Riguardo a quest’ultima, tre
studi clinici, condotti rispettivamente due in Inghilterra 37,38 e uno in Svezia 39, avevano dimostrato una
correlazione tra l’iperomocisteinemia e la malattia di
Alzheimer. In particolare, nello studio clinico di
Clarke et al., sono stati riscontrati aumentati livelli
plasmatici di omocisteina ancora più elevati in quei
pazienti nei quali la diagnosi di malattia di Alzheimer era stata confermata neuropatologicamente 37.
Livelli plasmatici di omocisteina di due volte
superiori alla norma sono stati riscontrati in pazienti affetti da morbo di Parkinson in trattamento con levodopa, rispetto ai pazienti non trattati e
ai pazienti di controllo età-correlati 40. In questi
pazienti in trattamento farmacologico, l’iperomocisteinemia è dovuta probabilmente ad una maggiore produzione di S-adenosilomocisteina durante il metabolismo della levodopa. Ancora oggi non
è del tutto chiaro quanto l’iperomocisteinemia nei
pazienti affetti da morbo di Parkinson rappresenti un fattore di rischio vascolare o determini un declino cognitivo, anche se, in un recente studio clinico, è stata riscontrata una significativa relazione tra iperomocisteinemia e malattie vascolari in
pazienti in trattamento con levodopa 41.
Omocisteina ed epilessia
Circa il 20% dei pazienti affetti da deficit dell’enzima CBS manifestava crisi convulsive con elevati
valori di omocisteinemia che potrebbero essere responsabili delle crisi convulsive stesse 42.
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A sostegno di tale ipotesi, la somministrazione sistemica di elevate dosi di omocisteina in animali da
esperimento è in grado di indurre crisi convulsive 43.
Diversi meccanismi sono stati descritti per spiegare
l’attività proconvulsivante dell’omocisteina. In effetti, l’omocisteina, in particolare modo l-isomero, e il
suo prodotto di ossidazione, l’acido omocisteico, sono
potenti agonisti del recettore postsinaptico glutammatergico eccitatorio NMDA 44. Un’altra ipotesi, invece, suggerisce che l’omocisteina sequestri adenosina, un potente anticonvulsivante endogeno, riducendo così la soglia dell’attacco 45.
In pazienti epilettici in trattamento farmacologico con farmaci anticonvulsivanti, sono stati dimostrati bassi livelli plasmatici di acido folico ed
elevati livelli di omocisteina 7,22,46. Non è ancora
del tutto chiaro, però, quanto l’iperomocisteinemia
in questi pazienti rappresenti un fattore di rischio
per patologie vascolari oppure determini un abbassamento della soglia della scarica convulsiva.
In donne gravide che assumono farmaci antiepilettici, in particolare nel primo trimestre di gestazione, si evidenziano bassi livelli plasmatici di
acido folico ed un maggiore rischio di malformazioni fetali 47. Tuttavia, quale sia il meccanismo
con cui i bassi livelli plasmatici di folati possono
avere un effetto teratogeno non è ancora del tutto
chiaro, anche se recenti studi lo attribuiscono all’iperomocisteinemia 48. In effetti, elevati livelli di
omocisteina sono stati riscontrati nel liquido amniotico di donne in gravidanza che hanno dato alla luce neonati con un difetto di chiusura del tubo
neurale 49. Quindi una supplementazione di acido
folico è richiesta in donne in gravidanza che assumono farmaci antiepilettici 47 e comunque quanto
la supplementazione di acido folico possa ridurre i
livelli plasmatici di omocisteina o possa ridurre
l’incidenza di un difetto di chiusura del tubo neurale non è stato ancora studiato. Inoltre, resta ancora dubbia se, oltre ad una supplementazione di
acido folico, sia necessaria una supplementazione
di vitamina B6 e di vitamina B12.
Effetti di una terapia polivitaminica
nel ridurre i livelli plasmatici di omocisteina
Recentemente, un grande interesse è stato rivolto all’impiego di una terapia polivitaminica nel ridurre i livelli plasmatici di omocisteina, anche in
soggetti che non presentano carenza di tali sostanze 50. Sebbene le tre vitamine vengano somministrate contemporaneamente, una maggiore efficacia è
stata attribuita all’acido folico che da solo è in grado
di ridurre i livelli plasmatici di omocisteina 15,51. La
somministrazione di acido folico, a dosi variabili fra
0,5 e 5 mg/die, riduce significativamente i livelli plasmatici di omocisteina (25%) 15. Ciò indica che l’ipermocisteimenia è reversibile con una terapia poco costosa e ben tollerata. A tutt’oggi sono in corso diversi trial clinici rivolti a valutare un’efficacia della
riduzione dei livelli plasmatici di omocisteina nel
prevenire eventi aterosclerotici in pazienti affetti da
TIA o ictus 52. Tuttavia, al momento, non è stato accertato quanto importante possa essere il ruolo di
elevati livelli plasmatici di omocisteina nell’insorgenza e/o nel peggioramento clinico delle suddette
malattie neurologiche.
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Indirizzo per la corrispondenza:
Dott. Antonio Siniscalchi
Azienda Ospedaliera di Cosenza
Dipartimento di Neuroscienze
U.O. di Neurologia
Via F. Migliori
87100 Cosenza
E-mail: [email protected]