Indice - Radiologia Diagnostica e Interventistica

Indice
1.
Introduzione
1.1 La Sindrome di Sjögren
Definizione ed epidemiologia
Patogenesi
Clinica
Criteri diagnostici
1.2 Ecografia delle ghiandole salivari maggiori
1.3 Ecografia delle ghiandole salivari maggiori nella Sindrome di
Sjögren
1.4 Score ecografici
2.
Scopo
23
3.
Materiali e metodi
3.1 Disegno dello studio
3.2 Criteri di eleggibilità dei pazienti
3.3 Analisi statistica
25
4.
Risultati
28
4.1 Caratteristiche demografiche e clinico-sierologiche dei pazienti
4.2 Ecografia delle ghiandole salivari maggiori nei pazienti con
Sindrome di Sjögren
Disomogeneità del parenchima ghiandolare
Ecogenicità del parenchima ghiandolare
Linfonodi intraghiandolari
4.3 Performance diagnostica dell’ecografia delle ghiandole salivari
maggiori nella Sindrome di Sjögren
4.4 Ruolo dell’ecografia delle ghiandole salivari maggiori nel
follow-up dei pazienti con Sindrome di Sjögren primitiva
5.
Discussione
44
6.
Conclusioni
50
7.
Acronimi, sigle e abbreviazioni
52
8.
Bibliografia
54
9.
Ringraziamenti
61
1
2
1.
Introduzione
1.1 La Sindrome di Sjögren
Definizione ed epidemiologia
La Sindrome di Sjögren (SS) è una malattia autoimmune sistemica a
patogenesi multifattoriale che colpisce prevalentemente le ghiandole esocrine
salivari e lacrimali con conseguente progressivo deficit funzionale delle stesse.
Il corredo sintomatologico, traduzione clinica della flogosi cronica cellulomediata a carico delle ghiandole suddette, è quello di una tipica sindrome sicca
orale e oculare. La malattia può presentarsi in forma isolata (SS idiopatica o
primitiva) o in associazione ad altri disordini autoimmuni, quali l’artrite
reumatoide, il lupus eritematoso sistemico e la sclerosi sistemica (SS
secondaria) [1].
La SS primitiva è diffusa in tutto il mondo prevalentemente tra i soggetti di
sesso femminile (rapporto M:F = 1:9) e presenta una curva di incidenza
bimodale con un primo picco tra la seconda e la terza decade e un secondo
picco dopo la quinta decade di vita [2].
I dati epidemiologici emergenti sono tuttora discordanti poiché esistono
differenze tra i criteri classificativi adottati nei vari studi; se si prendono come
riferimento i criteri elaborati nel 2002 dall’American European Consensus Group
2
(AECG), la prevalenza stimata della malattia è dello 0.5% nella popolazione
adulta [3].
Patogenesi
Nella patogenesi della malattia, che appare tuttora non del tutto chiarita,
concorrono diversi fattori; in particolare è noto che alla base esiste un
background genetico predisponente rappresentato in primo luogo dai geni del
sistema maggiore di istocompatibilità (HLA): è stata infatti dimostrata una stretta
associazione con l’HLA-DR3 e i geni B8 e DQ2 ad esso correlati. Tale
associazione è particolarmente evidente nei soggetti con positività agli anticorpi
anti-Ro/SSA [4].
Tra gli agenti ambientali chiamati in causa si riconoscono:
-
fattori ormonali (gli androgeni svolgerebbero un ruolo protettivo, gli
estrogeni un ruolo pro-infiammatorio);
-
agenti virali scialotropi (il virus dell’epatite C, il virus di Epstein-Barr e
il retrovirus-I della leucemia umana a cellule T) [5].
Diversi sono i modelli patogenetici proposti che tentano di spiegare il ruolo degli
elementi cellulari nel danno ghiandolare e che cercano di far luce sull’eziologia
della SS. Il modello maggiormente condiviso è quello dell’“epitelite autoimmune”
secondo il quale alla base del danno esisterebbe un’interazione tra cellule
endoteliali e linfociti B e T. Il quadro istopatologico è infatti dominato da infiltrati
linfocitari localizzati o diffusi costituiti prevalentemente da linfociti B e T attivati
3
[6,7] che coinvolgono i tessuti epiteliali delle ghiandole esocrine. Inizialmente
essi si localizzano a livello periduttale determinando quadri di adenite focale,
successivamente si portano ad interessare anche il parenchima delle ghiandole
salivari e lacrimali, con conseguente perdita dell’integrità architetturale. Tali
infiltrati, tuttavia, possono essere localizzati a livello di qualunque organo o
apparato (p. es. epitelio tubulare renale, epitelio bronchiale, epitelio dei
colangioli epatici, etc.) causandone un danno anatomico, funzionale con
manifestazioni extraghiandolari di malattia quali gastrite atrofica, nefrite
interstiziale, polmonite interstiziale, cirrosi biliare e vasculite.
Secondo tale modello patogenetico, le cellule epiteliali, a seguito del contatto
con un ipotetico agente esogeno, andrebbero incontro ad attivazione con
successiva secrezione di elevate quantità di citochine pro-infiammatorie ed
espressione di alti livelli di HLA-DR; in tal modo, funzionando da cellule
presentanti l’antigene (APC), richiamerebbero in situ le cellule linfocitarie Th1
che potrebbero, a loro volta, interagire con i linfociti B innescando la risposta
autoimmune [8].
Clinica
Il quadro clinico caratteristico della SS è dominato dalla sintomatologia
ghiandolare orale e oculare, mentre solo in una minoranza di pazienti si assiste
a manifestazioni sistemiche con coinvolgimento di altri organi e apparati [9].
4
La sintomatologia orale è caratterizzata da persistente xerostomia con difficoltà
nell’eloquio, nella masticazione e dalla necessità di assumere frequentemente
liquidi soprattutto in seguito ad ingestione di alimenti secchi. I pazienti spesso
riferiscono
disgeusia
e
nicturia,
quest’ultima
secondaria
all’eccessiva
assunzione di liquidi. Sono inoltre riportati casi di danno a carico dei processi di
mineralizzazione dentaria e di alterazione della flora microbica orale con
aumento relativo dei batteri “cariogeni” e delle diverse specie di Candida [10].
La sintomatologia oculare tipica è quella della cheratocongiuntivite sicca con
ipolacrimazione, arrossamento congiuntivale e sensazione di corpo estraneo
nell’occhio. Infezioni oculari ricorrenti e abrasioni della superficie corneale
possono insorgere nei casi più gravi [11].
Meno frequente è il coinvolgimento di altre ghiandole esocrine con quadri di
[12]:
-
secchezza delle mucose nasale, faringea e tracheale (xerotrachea)
che determina sintomi quali tosse secca e disfagia per i solidi;
-
atrofia della mucosa dell’esofago e dello stomaco;
-
pancreatite subclinica.
Le manifestazioni extraghiandolari sistemiche si riscontrano in un terzo dei
pazienti affetti dalla forma primitiva di SS e sono rappresentate da sintomi
costituzionali (p. es. febbre, astenia, malessere generale), interessamento
renale con nefrite interstiziale, interessamento neurologico con quadri di
polineuropatia sensitivo-motoria e quadri di vasculite cutanea con porpora agli
arti inferiori [12].
5
Il tasso di mortalità della malattia è piuttosto basso tuttavia, in una percentuale
che si attesta intorno al 5% dei pazienti, il decorso è complicato dall’insorgenza
di una malattia linfoproliferativa; numerosi studi longitudinali hanno infatti
evidenziato un aumentato rischio di linfoma non Hodgkin a cellule B nei pazienti
con SS il più delle volte a localizzazione parotidea. Generalmente esso
compare in una fase tardiva di malattia [13].
Criteri diagnostici
Per la diagnosi di SS attualmente i criteri universalmente più utilizzati sono
quelli dell’AECG riassunti nella tabella 1; per formulare una diagnosi certa di
malattia almeno quattro dei sei criteri riportati devono essere soddisfatti e di
questi almeno uno deve essere rappresentato dalla positività degli autoanticorpi
anti-Ro/SSA o anti-La/SSB o dalla positività dell’esame istologico delle
ghiandole salivari minori.
6
1. Sintomi oculari (una risposta positiva ad almeno una delle seguenti
domande):
- ha sensazione quotidiana di occhi secchi da oltre tre mesi?
- ha sensazione di sabbia/corpo estraneo negli occhi?
- utilizza lacrime artificiali per più di tre volte al giorno?
2. Sintomi orali (una risposta positiva ad almeno una delle seguenti
domande):
- ha sensazione quotidiana di bocca secca da oltre tre mesi?
- ha tumefazione ricorrente o persistente delle ghiandole salivari?
- deve bere molto per deglutire alimenti secchi?
3. Segni oculari:
- Schirmer Test positivo (< 5 mm in 5 minuti)
- Captazione dell’epitelio congiuntivale o corneale con il Rosa Bengala
positivo
4. Istopatologia
- Focus score > 1 (focus: aggregato di almeno 50 cellule mononucleate
adiacente ad un acino intatto; focus score: numero di foci per 4 mmq)
5. Impegno delle ghiandole salivari
- Scintigrafia salivare
- Scialografia parotidea
- Riduzione del flusso salivare (< 1.5 ml in 15 minuti)
6. Autoanticorpi
- anti-Ro/SSA o anti-La/SSB
Tabella 1: criteri dell’AECG
Criteri di esclusione: radioterapia, HCV, AIDS, linfoma preesistente,
sarcoidosi, GVHD, uso di farmaci anticolinergici.
Al momento dunque, nei soggetti con profilo autoanticorpale negativo, non è
possibile diagnosticare la SS senza effettuare una biopsia delle ghiandole
salivari minori, metodica invasiva e pertanto non sempre eseguibile per
controindicazioni o scarsa compliance del paziente. Pur essendo, infatti, una
7
procedura di facile esecuzione, il prelievo del campione a livello del labbro
inferiore può accompagnarsi a complicanze acute quali sanguinamento, episodi
sincopali, ematomi e tardive quali dolore persistente, alterazioni locali della
sensibilità, granulomi [14].
È in questo contesto che nell’ultimo decennio l’attenzione si è spostata verso
metodiche
meno
invasive
con
un
crescente
interesse
nei
confronti
dell’ecografia.
1.2 Ecografia delle ghiandole salivari maggiori
L’ecografia è una metodica non invasiva, rapida, ripetibile e relativamente poco
costosa;
tuttavia,
essendo
fortemente
operatore-dipendente,
richiede
esperienza da parte di chi la esegue.
Le ghiandole salivari maggiori meglio valutabili con l’indagine ultrasonografica
sono le ghiandole parotidi e sottomandibolari che possono essere visualizzate
nella loro interezza, fatta eccezione per la porzione della ghiandola parotide
nascosta dall’ombra acustica del ramo della mandibola [15].
Le sonde utilizzate sono sonde lineari atte allo studio di strutture superficiali e le
frequenze maggiormente impiegate risultano essere quelle comprese tra 7.5-13
MHz. Il paziente viene valutato in posizione supina, con il collo leggermente
iperesteso e con la testa ruotata verso il lato opposto a quello indagato, in modo
da consentire una più completa visualizzazione delle ghiandole [16]. L’esame è
eseguito in modo comparativo a destra e a sinistra attraverso l’acquisizione di
scansioni ecografiche lungo il piano longitudinale e trasversale [17]; una
8
scansione obliqua viene spesso utilizzata per visualizzare la porzione della
ghiandola parotide nascosta dall’ombra acustica del ramo della mandibola [15].
Le ghiandole salivari maggiori sono: la parotide, la sottomandibolare e la
sottolinguale; esse sono tre grosse ghiandole extramurali pari, annesse alla
bocca, responsabili della produzione della saliva. Il corredo ghiandolare della
bocca è completato dalle ghiandole salivari minori che prendono il nome dalla
loro localizzazione: ghiandole labiali, malari, palatine, linguali. Le ghiandole
salivari maggiori derivano dal rivestimento epiteliale della bocca primitiva e,
durante lo sviluppo, si accrescono localizzandosi al di fuori della parete del
canale alimentare: la parotide e la sottomandibolare a livello di due logge del
collo, mentre la sottolinguale nel pavimento della cavità buccale propriamente
detta, al di sotto del solco sottolinguale. Nel corso dello sviluppo non vengono
perdute le connessioni di tali ghiandole con la parete che sono consentite dai
dotti escretori che si aprono nella bocca stessa dove si riversa il secreto. La
parotide è annessa al vestibolo della bocca, dove si apre il suo dotto escretore;
la sottomandibolare e la sottolinguale sono annessi della cavità buccale
propriamente detta, dove si aprono a livello del solco sottolinguale. Le parotidi
sono collocate al di sotto del padiglione auricolare e del meato acustico esterno,
dietro il ramo della mandibola e al davanti del muscolo sternocleidomastoideo
[18].
Ciascuna
ghiandola
parotidea
presenta
un
processo
anteriore
(masseterino) e due posteriori; di questi ultimi uno si localizza tra la mastoide e
il muscolo sternocleidomastoideo e l’altro, non esplorabile ecograficamente, è
situato nel retrofaringe [16].
9
Allo studio ecografico il parenchima si presenta omogeneo e costituito da echi
fini e disomogenei (figura 1). Questi ultimi presentano un’intensità superiore
rispetto ai muscoli circostanti tra cui sono riconoscibili, soprattutto nelle
scansioni assiali, il massetere, lo sternocleidomastoideo e il digastrico
[19,20,21]. In condizioni fisiologiche l’ecogenicità della ghiandola parotide è
influenzata dalla quantità di tessuto adiposo intraghiandolare cui corrispondono
aree iperecogene [22].
Figura 1 - L’immagine ecografica mostra una ghiandola parotide normale
L’ecostruttura della parotide è dunque simile a quella della tiroide, rispetto alla
quale mostra un maggior assorbimento acustico posteriore che rende
difficoltosa la visualizzazione delle porzioni più profonde [19,20,21] (figura 2).
10
a
b
Figura 2 - L'immagine ecografica mostra come in un soggetto sano l'ecostruttura della ghiandola
tiroide (a) e quella della parotide (b) siano simili
Spesso nella porzione anteriore della ghiandola è possibile individuare il dotto
di Stenone, soprattutto quando dilatato; esso presenta caratteristico aspetto a
“binario” dovuto all’ipoecogenicità del lume che contrasta con l’iperecogenicità
delle pareti. Con sonde ad alta frequenza, nel 30% dei soggetti, è visualizzabile
la porzione intraghiandolare del nervo faciale che appare generalmente come
una stria iperecogena che suddivide la ghiandola da un punto di vista anatomochirurgico in un lobo superficiale e in uno profondo [16].
Lungo il decorso del dotto di Stenone si può talvolta repertare una parotide
accessoria, unilateralmente o bilateralmente, possibile sede di processi morbosi
benigni o maligni [23,24].
Anche nei soggetti sani è infine comune il riscontro di linfonodi all’interno del
parenchima ghiandolare [25,26], localizzati soprattutto a livello dei poli
superiore e inferiore; tali linfonodi di significato non patologico presentano
generalmente un ilo iperecogeno e una forma ovalare o allungata con un
11
rapporto asse corto/asse lungo maggiore di 0.5 nel 60% circa dei casi [26,27]
(figura 3).
Figura 3 - L'immagine ecografica mostra la presenza di un linfonodo reattivo (freccia) nel contesto
di una ghiandola parotide normale
Nonostante la sua delimitazione capsulare, agli ultrasuoni i margini ghiandolari
non sempre appaiono facilmente apprezzabili, soprattutto nell’anziano in cui si
assiste alla progressiva sostituzione adiposa del parenchima ghiandolare [16].
Le ghiandole sottomandibolari si trovano nelle regioni sopraioidee e sono
avvolte da una capsula connettivale all’interno delle proprie logge. Ciascuna
ghiandola pesa circa 7-8 g e ha la forma di un prisma triangolare. Il dotto
escretore di Wharton ha una lunghezza di 4-5 cm e un calibro superiore rispetto
a quello del dotto di Stenone; esso emerge dalla faccia mediale della ghiandola
e si porta obliquamente in avanti, in alto e medialmente fino a sboccare nel
solco sottolinguale, all’apice della caruncola [18].
12
Le sottomandibolari presentano un’ecostruttura simile a quella delle parotidi,
senza presentare però l’assorbimento acustico posteriore; il dotto di Wharton in
condizioni di normalità non è visualizzabile ecograficamente [16] (figura 4).
Figura 4 - L'immagine ecografica mostra una ghiandola sottomandibolare nella norma
1.3 Ecografia delle ghiandole salivari maggiori
nella Sindrome di Sjögren
Ad oggi non esiste una standardizzazione circa i parametri ecografici da
valutare nello studio delle ghiandole salivari maggiori. L’esperienza e la
conoscenza approfondita delle modificazioni cui tali ghiandole vanno incontro in
corso di malattia guidano il radiologo nello studio ecografico delle stesse e nella
formulazione di una possibile diagnosi di malattia.
Nell’ultimo decennio si è assistito ad un crescente interesse per lo studio
ultrasonografico delle ghiandole salivari maggiori quale strumento non invasivo
13
e riproducibile per la diagnosi e il follow-up dei pazienti affetti da SS. Tali
caratteristiche della metodica la rendono candidata ideale per entrare a far
parte dei criteri diagnostici della SS.
I parametri ultrasonografici maggiormente presi in esame nei pazienti con SS
sono [16,28,29,30]:
-
le dimensioni delle ghiandole
-
l’ecogenicità del parenchima
-
la disomogeneità del parenchima
-
la presenza di linfonodi intraghiandolari
-
la vascolarizzazione
In riferimento alle dimensioni, esistono differenze significative tra un paziente e
l’altro anche nella popolazione generale, soprattutto per quello che riguarda la
ghiandola parotide che presenta una forma irregolare. Con l’indagine ecografica
è possibile valutare i diametri maggiori nelle diverse scansioni e ottenere una
stima del volume totale (espresso in ml); i range di normalità riportati in
letteratura sono piuttosto ampi. Nello studio di Wernicke et al. [29] i valori di
volume misurati sono i seguenti:
-
volume delle ghiandole sottomandibolari nella donna = 4.8 ± 1.5 ml
-
volume delle ghiandole sottomandibolari nell’uomo = 6.1 ± 1.7 ml
-
volume delle ghiandole parotidi nella donna = 14.4 ± 5.2 ml
-
volume delle ghiandole parotidi nell’uomo = 18.2 ± 5.1 ml
Cornec et al. [7] nel loro lavoro hanno calcolato l’area delle ghiandole salivari
maggiori con la seguente formula: lunghezza x larghezza/2. Lunghezza e
larghezza sono state misurate nei piani longitudinale e trasversale.
14
Nella SS quello che più comunemente si osserva è una riduzione delle
dimensioni delle ghiandole nelle fasi tardive di malattia in cui dominano l’atrofia
e la perdita di parenchima ghiandolare; è stata dimostrata, infatti, una
correlazione inversa tra la durata di malattia e le dimensioni ghiandolari
soprattutto delle ghiandole sottomandibolari [7,29]. Nei casi più tipici, nelle fasi
acute di malattia, si osserva viceversa un aumento delle dimensioni,
evidenziabile clinicamente come tumefazione o come senso di “tensione” del
collo riferito dal paziente [16].
Per la valutazione dell’ecogenicità si tiene conto, come detto, del confronto con
il parenchima tiroideo e, nel caso in cui questo fosse sede di processi morbosi,
quali ad esempio tiroiditi, con l’ecogenicità delle strutture muscolari adiacenti
[19,20,21]. I dati a nostra disposizione, concernenti tale parametro ecografico
nella SS, pongono l’accento su due aspetti differenti: alcuni studi sottolineano
come l’impegno di malattia correli maggiormente con una diminuita ecogenicità
conseguente alla presenza di aree multiple ipo o anecogene nel contesto del
parenchima [31], secondo altri a prevalere sono i quadri caratterizzati da un
incremento
dell’ecogenicità
legato
all’aumentata
componente
fibrotica
ghiandolare e all’infiltrazione adiposa, tipiche dei quadri più avanzati di malattia
[29] (figure 5, 6).
15
a
b
Figura 5 - L'immagine ecografica mostra una ghiandola sottomandibolare con multiple aree
ipoecogene (b) che presenta, nel complesso, una riduzione dell’ecogenicità rispetto alla tiroide (a)
Figura 6 - L'immagine ecografica mostra una ghiandola sottomandibolare caratterizzata da un lieve
incremento dell'ecogenicità dovuto alla presenza di fibrosi intraparenchimale
Il parametro apparentemente più significativo ai fini diagnostici sembra essere
la disomogeneità [32,33] che esprime il grado di sovvertimento dell’ecostruttura
ghiandolare. Nella SS il quadro tipico è rappresentato da ghiandole fortemente
disomogenee per la presenza di multiple piccole aree ipoecogene o anecogene
16
sparse, di solito a margini netti, talvolta confluenti; a queste si possono
associare spot o bande iperecogene che contribuiscono ad aumentare il grado
di disomogeneità [34] (figura 7).
Figura 7 - L'immagine ecografica mostra una ghiandola parotide caratterizzata da una marcata
alterazione della normale architettura per la presenza di molteplici e diffuse aree ipoecogene e strie
fibrotiche
Tali quadri sono stati valutati comparativamente in studi di RM con l’evidenza di
foci multipli costituiti da aree ipointense, alternate ad altre a segnale iperintenso
e disseminate in tutta la ghiandola (aspetto cosiddetto a “sale e pepe”) [34,35].
Nell’ambito della SS è comune il riscontro di linfoadenopatie reattive,
espressione dello stato infiammatorio acuto o cronico tipico della malattia.
Come detto in precedenza linfonodi intraparenchimali possono essere
riscontrati anche nei pazienti sani con le tipiche caratteristiche di benignità
(forma ovalare, corticale omogenea e ilo centrale iperecogeno) [28]. Essi
possono localizzarsi ai poli superiore e inferiore della parotide o nella
compagine del parenchima ghiandolare [15,16,36] (figura 8).
17
Vista l’aumentata incidenza di malattie linfoproliferative che si registra nei
pazienti affetti da SS, particolare attenzione va riservata alla valutazione dei
linfonodi nel follow-up.
Figura 8 - L'immagine ecografica mostra una ghiandola parotide che presenta quadro
ultrasonografico caratteristico di SS, si noti la presenza di un linfonodo reattivo intraparenchimale
(freccia)
Infine, un ulteriore parametro che il radiologo può prendere in considerazione è
la vascolarizzazione delle ghiandole. Al momento pochi sono gli studi che
hanno indagato l’utilità di tale valutazione nei pazienti con SS. Nella maggior
parte dei casi essi si avvalgono della tecnica Power Doppler; nella pratica
quello che si fa è contare gli spot vascolari all’interno della ghiandola.
L’alterazione del normale pattern vascolare delle ghiandole salivari sembra
essere un quadro comune alle malattie infiammatorie croniche in generale e
quindi probabilmente non specifico per la SS [30] (figura 9).
18
Figura 9 – L’esame Power Doppler evidenzia la presenza di spot vascolari nel contesto della
ghiandola sottomandibolare
1.4 Score ecografici
Al fine di uniformare i dati ottenuti dagli studi ultrasonografici e, allo stesso
tempo,
di
aumentare
il
più
possibile
l’accuratezza
della
metodica
ultrasonografica nella diagnosi e nel follow-up della malattia, sono stati proposti
e adottati diversi sistemi di scoring ecografici, tuttora in corso di validazione.
L’ecografia, infatti, si presta ad un’analisi semiquantitativa delle alterazioni
strutturali cui le ghiandole salivari maggiori vanno incontro.
Il bisogno di ricorrere a sistemi di scoring deriva dalla necessità di quantificare
le alterazioni ecografiche in modo da poterle correlare ai parametri demografici,
clinici, laboratoristici e prognostici di malattia.
19
In termini pratici disporre di un valore numerico corrispondente a ciascun
parametro permette di migliorare sensibilità, specificità, valore predittivo positivo
e negativo della metodica, prerogative fondamentali di uno strumento valido di
diagnosi e follow-up.
Nelle tabelle 2, 3, 4 sono riassunti i sistemi di scoring maggiormente impiegati
negli studi al momento disponibili.
Score
Definizione
Score 0
Ghiandola normale
Score 1*
Disomogeneità lieve
Score 2
Aree ipoecogene sparse, di dimensioni variabili, non
uniformemente distribuite e/o multiple aree di
iperecogenicità puntiformi o lineari senza cono d’ombra
Score 3
Ampie aree ipoecogene circoscritte o confluenti e/o aree
iperecogene a disposizione lineare e/o aree cistiche
multiple o calcificazioni multiple
Tabella 2: Score di De Vita et al. riguardante la disomogeneità ghiandolare [32].
* Alla disomogeneità lieve delle ghiandole sottomandibolari viene attribuito un
punteggio di 0.
Se i punteggi di una ghiandola sono discordanti rispetto a quelli della
controlaterale si tiene conto di quello più alto.
20
Grado di disomogeneità
Reperto ecografico
0 (parenchima omogeneo)
Ghiandole normali (assenza di aree
ipoecogene)
1 (disomogeneità lieve)
Piccoli spot ipoecogeni
2 (disomogeneità moderata)
Multiple aree ipoecogene e sparse di
dimensioni < 2 mm
3 (disomogeneità evidente)
Multiple aree ipoecogene (2-6 mm)
4 (disomogeneità grave)
Multiple aree ipoecogene (> 6 mm)
Tabella 3: Score di Salaffi et al. [37]
21
Parametri ecografici
Grado
Ecogenicità del parenchima
0 (Normale)
1 (Ridotta rispetto alla tiroide/strutture
circostanti)
Disomogeneità del parenchima
0 (Assente)
1 (Lieve)
2 (Moderata)
3 (Grave)
Aree ipoecogene
0 (Assenti)
1 (Poco numerose, sparse)
2 (Multiple)
3 (Numerose, diffuse)
Bande iperecogene
Da 0 a 3 nella parotide: 0 (assenti) e 3
(numerose) e da 0 a 1 nella ghiandola
sottomandibolare
Margini
salivari
posteriori
delle
ghiandole 0 (ben definiti)
1 (lievemente sfumati)
2 (mal definiti)
3 (non visibili, indistinti)
Tabella 4: Score di Milic et al. [31]
Tali sistemi di scoring differiscono tra loro per diversi aspetti e sono stati
utilizzati in popolazioni ristrette di pazienti; da qui la necessità di elaborare un
nuovo sistema standardizzato, che tenga conto dei risultati finora ottenuti, al
fine di disporre di uno strumento di diagnosi validato e universalmente
accettato.
22
Scopo
2.
Di recente diversi sono stati gli autori che si sono dedicati all’applicazione dello
studio ultrasonografico delle ghiandole salivari maggiori nei pazienti con SS,
suggerendo la possibilità di utilizzare tale metodica per una diagnosi non
invasiva
di
malattia.
Ad
oggi
tuttavia
l’accuratezza
diagnostica
dell’ultrasonografia non è stata ancora valutata su larga scala. In particolare,
sono scarsi i dati relativi all’utilità dell’ecografia nel differenziare i pazienti con
SS primitiva rispetto ai soggetti affetti da altre malattie reumatiche e sindrome
sicca. Inoltre, solo un numero limitato di studi clinici ha analizzato il ruolo
dell’ecografia delle ghiandole salivari maggiori nel follow-up dei pazienti con SS
e le possibili correlazioni tra le alterazioni ecografiche e i dati bioumorali e clinici
indicativi di attività di malattia.
Scopi della tesi sono:
A. confermare l’accuratezza dell’ecografia delle ghiandole salivari maggiori
nella diagnosi differenziale della SS rispetto alla sindrome sicca non
immunomediata in pazienti di nuova diagnosi;
B. indagare l’accuratezza dell’ecografia delle ghiandole salivari maggiori
nella
diagnosi
differenziale
della
SS
rispetto
alla
Connettivite
Indifferenziata (UCTD), condizione clinica caratterizzata, spesso, da
xerostomia/xeroftalmia e da un profilo autoanticorpale frequentemente
indistinguibile rispetto a quello dei pazienti con SS (positività degli
anticorpi antinucleo, ENA SSA e Fattore Reumatoide);
23
C. dimostrare eventuali correlazioni tra le alterazioni ecografiche e gli indici
di attività di malattia nel follow-up dei pazienti con malattia di più lunga
durata.
24
3.
Materiali e metodi
3.1 Disegno dello studio
Si tratta di uno studio caso-controllo che è stato condotto nel periodo compreso
tra 1 Marzo 2011 e 1 Marzo 2013 in collaborazione con l’U.O. di Reumatologia
di Pisa. Sono stati inclusi consecutivamente soggetti con diagnosi di SS
primitiva e come gruppi di controllo pazienti con sindrome sicca non
immunomediata e soggetti affetti da UCTD. Tutti i pazienti sono stati sottoposti
a studio ultrasonografico delle ghiandole salivari maggiori, previa acquisizione
di consenso informato.
3.2 Criteri di eleggibilità dei pazienti
Nello studio sono stati inclusi soggetti con SS diagnosticata in accordo ai criteri
dell’AECG del 2002 e durata variabile di malattia. Pazienti con sindrome sicca
soggettiva ma con un profilo clinico, sierologico e istologico non suggestivo per
esocrinopatia autoimmune, hanno rappresentato il primo gruppo di controllo
(sindrome sicca non immunomediata). Pazienti con diagnosi di UCTD [38]
xerostomia/xeroftalmia hanno rappresentato il secondo gruppo di controllo
patologico.
25
I dati demografici e clinici sono stati raccolti attraverso la somministrazione di
un questionario comprensivo delle sei domande attinenti la sintomatologia
oculare e orale incluse nei criteri dell’AECG.
Accanto alle indagini bioumorali routinarie, in tutti i pazienti sono stati dosati,
presso lo stesso laboratorio di riferimento, i seguenti autoanticorpi non organospecifici: anticorpi antinucleo (immunofluorescenza indiretta), ENA SSA/SSB
(controimmunoelettroforesi ed ELISA), Fattore Reumatoide (nefelometria).
Il test di Schirmer e la colorazione con Verde di Lissamina sono stati eseguiti
dallo stesso oculista secondo i criteri standard previsti.
In tutti i pazienti il flusso salivare non stimolato è stato ottenuto mediante
scialometria e misurato al mattino a distanza di almeno due ore dall’ingestione
di alimenti solidi e liquidi in un intervallo di tempo di 15 minuti; un valore di
flusso è stato considerato patologico se inferiore a 1.5 ml/15min.
L’esame istologico delle ghiandole salivari minori è stato condotto dallo stesso
anatomopatologo che ha fornito il referto in termini di Focus Score (FS).
L’attività di malattia è stata quantificata mediante l’utilizzo dell’indice ESSDAI
(EULAR Sjögren’s Syndrome Disease Activity Index).
L’esame ecografico delle ghiandole salivari è stato eseguito dallo stesso
operatore non a conoscenza della diagnosi clinica di ciascun paziente,
mediante apparecchiatura Technos MPX Esaote equipaggiata con sonde lineari
7.5-12.5 MHz.
Le immagini sono state ottenute con il paziente in posizione supina, con collo
leggermente iperesteso e testa ruotata dal lato opposto a quello esaminato. Le
ghiandole parotidi e sottomandibolari sono state studiate con scansioni assiali e
26
longitudinali. Per ciascuna ghiandola sono stati presi in considerazione i
seguenti parametri: ecogenicità, disomogeneità strutturale, presenza di linfonodi
intraparenchimali. Per quanto attiene alla disomogeneità, il sistema di scoring
adottato è quello di De Vita et al. [32] già ampiamente utilizzato in precedenti
studi di letteratura. Il cut-off utilizzato è stato quello di uno score globale ≥ 1.
3.3 Analisi statistica
Le variabili continue sono state espresse come media (± deviazione standard).
L’analisi delle variabili nominali è stata condotta mediante test del chi quadrato;
l’analisi delle variabili continue è stata effettuata mediante t-test (variabili
parametriche), ANOVA e test di Mann-Whitney (variabili non parametriche). Le
correlazioni tra le variabili continue sono state stimate mediante Coefficiente di
correlazione per ranghi di Spearman. La performance diagnostica dell’ecografia
delle ghiandole salivari è stata valutata in termini di sensibilità, specificità,
valore predittivo positivo e negativo.
27
4.
Risultati
4.1 Caratteristiche demografiche e clinicosierologiche dei pazienti
Nel periodo 1 Marzo 2011 - 1 Marzo 2013 sono stati arruolati consecutivamente
242 soggetti: 132 affetti da sindrome di Sjögren primitiva (54 arruolati al
momento della diagnosi e 78 con malattia nota e durata di follow-up compresa
tra 1 e 11 anni), 57 affetti da sindrome sicca non immunomediata e 53 affetti da
Connettivite Indifferenziata (UCTD). Le caratteristiche demografiche, cliniche e
sierologiche dei pazienti sono riassunte in tabella 5.
28
S. di Sjögren
S.
sicca
UCTD
pvalue
Nuova
diagnosi
Malattia
nota
Sesso (M:F)
2:52
1:77
2:55
4:49
n.s.
Età all’inclusione
(anni ± ds)*
49.4
(±13.8)
62.7
(±11.2)
53.4
(±11.6)
53.9
(±10.6)
0.000
Tumefazione delle
ghiandole salivari **
29/54
34/78
8/57
7/53
0.000
Biopsia delle
ghiandole salivari
(FS ± ds) **
2.9
(±2.3)
1.4
(±2.4)
n.a.
n.a.
0.023
Flusso salivare
(ml ± ds) ***
2.7
(±2.2)
1.2
(±2.8)
4
(±2.4)
2.5
(±1.8)
0.000
ENA SSA ****
35/54
50/78
0/57
11/53
0.000
ENA SSB *****
13/54
17/78
0/57
0/53
0.000
Fattore Reumatoide **
27/54
37/78
4/57
9/53
0.000
Anticorpi antinucleo ****
49/54
72/78
23/57
34/53
0.000
Ipergammaglobulinemia****
24/54
34/78
2/57
6/53
0.000
Tabella 5 - I valori di p-value sono ottenuti dal confronto tra i pazienti con SS (di
nuova diagnosi e vecchia data) e la popolazione di controllo (sindrome sicca e
UCTD). (*) Il gruppo degli SS con diagnosi nota ha un’età all’inclusione
significativamente più alta degli altri gruppi; (**) Le variabili contraddistinte da
questo simbolo sono quelle che risultano significativamente diverse negli SS di
nuova diagnosi non solo rispetto ai gruppi di controllo, ma anche rispetto al
gruppo dei pazienti con diagnosi di SS già nota; (***) I pazienti con sindrome
sicca hanno un flusso salivare significativamente più alto rispetto ai gruppi presi
in esame. I pazienti con UCTD hanno un flusso più alto di quelli con SS di lunga
durata (p = 0.01) mentre non differiscono dagli SS di nuova diagnosi; (****) Le
variabili contraddistinte da questo simbolo sono significativamente diverse nei
pazienti con SS di nuova diagnosi e con diagnosi di più lunga durata rispetto
agli altri due gruppi di controllo; (*****) La prevalenza degli ENA SSB è
significativamente più alta nei pazienti con SS con diagnosi nota rispetto a tutti
gli altri gruppi presi in esame.
29
4.2 Ecografia delle ghiandole salivari maggiori
nei pazienti con Sindrome di Sjögren
Disomogeneità del parenchima ghiandolare
La tabella 6 riassume i dati relativi al grado di disomogeneità strutturale delle
ghiandole parotidi e delle sottomandibolari nei soggetti arruolati e gli score
relativi alla disomogeneità strutturale stessa, valutati in accordo con lo score di
De Vita et al. [32]. Nei pazienti con SS primitiva rispetto ai controlli si osserva
che la disomogeneità strutturale delle parotidi e delle sottomandibolari, sia di
grado lieve (score di De Vita ≤ 2) che di grado moderato-grave (score di De Vita
> 2), è significativamente più alta (p = 0.000), non vi è invece una differenza
significativa tra il gruppo dei pazienti con sindrome sicca non immunomediata e
quelli con UCTD. Comparando i pazienti di nuova diagnosi con quelli con
malattia nota di più lunga durata si osserva che lo score di De Vita è
significativamente più alto nei primi (p = 0.000) (figure 10, 11, 12, 13).
30
S. di Sjögren
S. sicca
UCTD
p-value
Nuova
diagnosi
Malattia
nota
Disomogeneità
(grado lieve)
10/54
16/78
0/57
5/53
0.000
Disomogeneità
(grado moderatograve)
26/54
17/78
1/57
0/53
0.000
Sottomandibolari
score (punti ± ds)
1.2 (±1.1)
0.6 (±0.9)
0 (±0.3)
0 (±0.3)
0.000
Parotidi
score 0.94
(punti ± ds)
(±0.94)
0.51
(±0.83)
0
(±0.1)
0
(±0.3)
0.000
Score
globale 2.1
(punti ± ds)
(±1.8)
1.1
(±1.6)
0
(±0.4)
0.1
(±0.4)
0.000
Tabella 6 - I valori di p-value sono ottenuti dal confronto tra i pazienti con SS (di
nuova diagnosi e vecchia data) e la popolazione di controllo (sindrome sicca e
UCTD). La disomogeneità strutturale sia di grado lieve che di grado moderatograve è significativamente più alta nei pazienti con SS rispetto ai controlli. Non
vi sono differenze significative per quanto concerne la prevalenza della
disomogeneità di grado lieve tra pazienti con SS di nuova diagnosi e pazienti
con malattia nota. Nei pazienti con SS di nuova diagnosi la prevalenza di
alterazioni di grado grave è significativamente più alta che nei pazienti con SS
già nota (p = 0.002). Lo score ecografico globale è significativamente più alto
nei pazienti con SS di nuova diagnosi sia rispetto ai pazienti con malattia nota
(p < 0.0001) che rispetto ai controlli (p < 0.0001). Gli score relativi alla
disomogeneità strutturale delle parotidi e delle sottomandibolari sono anch’essi
significativamente più alti nei pazienti con SS di nuova diagnosi sia rispetto ai
pazienti con malattia nota (p < 0.001) che rispetto ai controlli (p < 0.0001). Non
vi sono differenze significative tra sindrome sicca non immunomediata e UCTD.
31
a
b
Figura 10 - L'immagine ecografica (a) riguarda una ghiandola parotide normale di destra (D) che
viene messa a confronto con l'immagine ecografica di una parotide che presenta un lieve
incremento della disomogeneità (disomogeneità lieve)
Figura 11 - L'immagine ecografica mostra una ghiandola parotide con disomogeneità di grado
moderato/grave nel cui contesto sono presenti calcificazioni
32
a
b
Figura 12 - L'immagine ecografica mette a confronto una ghiandola sottomandibolare normale (a)
con una ghiandola sottomandibolare che presenta disomogeneità di grado lieve (b)
Figura 13 - L'immagine ecografica mostra una ghiandola sottomandibolare sinistra (S) con
disomogeneità grave caratterizzata da un sovvertimento dell'architettura ghiandolare
33
Ecogenicità del parenchima ghiandolare
La tabella riassume i dati riguardanti l’ecogenicità delle ghiandole salivari nei
pazienti in studio. I dati raccolti (tabella 7, figure 14, 15, 16, 17) documentano
che nei pazienti con SS rispetto ai controlli l’alterazione dell’ecogenicità delle
ghiandole salivari maggiori è significativamente più frequente (figure 18, 19). In
particolare,
seppure
non
statisticamente
significativo,
un
aumento
dell’ecogenicità suggestivo per fibrosi ghiandolare è risultato più comune nei
soggetti con malattia di più lunga durata.
S. di Sjögren
S. sicca
UCTD
p-value
Nuova
diagnosi
Malattia
nota
Parotidi
- aumentata
- diminuita
9/54
22/54
17/78
19/78
4/57
1/57
7/53
2/53
0.000
0.000
Sottomandibolari
- aumentata
- diminuita
13/54
23/54
22/78
20/78
0/57
2/57
6/53
3/53
0.000
0.000
Tabella 7 - I valori di p-value sono ottenuti dal confronto tra i pazienti con SS (di
nuova diagnosi e vecchia data) e la popolazione di controllo (sindrome sicca e
UCTD)
34
Aumento ecogenicità parotidi
% pazienti
Aumento
ecogenicità
parotidi
SS nuova
diagnosi
SS
malattia
nota
Sindrome
sicca
UCTD
Figura 14 – L’istogramma rappresenta la percentuale dei pazienti (SS nuova diagnosi, SS malattia
nota, Sindrome sicca, UCTD) per cui si è registrato un aumento dell’ecogenicità delle parotidi
Diminuzione ecogenicità parotidi
% pazienti
Diminuzione
ecogenicità
parotidi
SS nuova
diagnosi
SS malattia
nota
Sindrome
sicca
UCTD
Figura 15 – L’istogramma rappresenta la percentuale dei pazienti (SS nuova diagnosi, SS malattia
nota, Sindrome sicca, UCTD) per cui si è registrata una diminuzione dell’ecogenicità delle parotidi
35
Aumento ecogenicità
sottomandibolari
% pazienti
SS nuova
SS malattia
Sindrome
diagnosi
nota
Sicca
Aumento
ecogenicità
sottomandibolari
UCTD
Figura 16 – L’istogramma rappresenta la percentuale dei pazienti (SS nuova diagnosi, SS malattia
nota, Sindrome sicca, UCTD) per cui si è registrato un aumento dell’ecogenicità delle
sottomandibolari
Diminuzione ecogenicità
sottomandibolari
% pazienti
SS nuova
SS malattia
Sindrome
diagnosi
nota
sicca
Diminuzione
ecogenicità
sottomandibolari
UCTD
Figura 17 - L’istogramma rappresenta la percentuale dei pazienti (SS nuova diagnosi, SS malattia
nota, Sindrome sicca, UCTD) per cui si è registrata una diminuzione dell’ecogenicità delle
sottomandibolari
36
a
b
Figura 18 - L'immagine ecografica mette a confronto una ghiandola parotide che presenta nel
complesso una riduzione dell'ecogenicità (a) con una ghiandola parotide sinistra (S) caratterizzata
da un incremento dell'ecogenicità per la presenza di un’importante fibrosi intraghiandolare (b)
a
b
Figura 19 - L'immagine ecografica mette a confronto una ghiandola sottomandibolare che nel
complesso presenta una lieve riduzione dell'ecogenicità (a) con una ghiandola sottomandibolare
che presenta un'ecogenicità complessivamente aumentata (b) per la presenza di bande
iperecogene al suo interno
37
Linfonodi intraghiandolari
La presenza di linfonodi intraghiandolari è stata documentata più
frequentemente nei pazienti con SS rispetto ai controlli (tabella 8, figure 20,
21, 22).
S. di Sjögren
Linfonodi
intraghiandolari
Nuova
diagnosi
Malattia
nota
24/54
24/78
S. sicca
UCTD
p-value
9/57
11/53
0.000
Tabella 8 - I valori di p-value sono ottenuti dal confronto tra i pazienti con SS (di
nuova diagnosi e vecchia data) e la popolazione di controllo (sindrome sicca e
UCTD)
% pazienti
Linfonodi intraghiandolari
SS nuova
diagnosi
SS malattia
nota
Sindrome
Sicca
UCTD
Figura 20 – L’istogramma rappresenta la percentuale di pazienti (SS nuova diagnosi, SS malattia
nota, Sindrome sicca, UCTD) che presenta linfonodi intraghiandolari
38
Figura 21 - L'immagine ecografica mostra una ghiandola parotide sinistra (S) con ecostruttura
disomogenea per la presenza di aree ipoecogene anche confluenti e di componente fibrotica; in
alto linfonodo reattivo intraghiandolare (freccia)
Figura 22 - L'immagine ecografica mostra una ghiandola sottomandibolare con lieve alterazione
dell'architettura ghiandolare e con un linfonodo reattivo intraparenchimale (freccia)
39
Le alterazioni descritte (disomogeneità strutturale, ecogenicità e presenza di
linfonodi intraghiandolari) sono risultate più frequenti nei soggetti con esordio di
malattia più precoce (r = - 0.185, p = 0.004). Un’associazione significativa è
inoltre emersa tra lo score ecografico globale ≥ 1 e la presenza di autoanticorpi
antinucleo (p = 0.000), ENA SSA/SSB (p = 0.000), fattore Reumatoide (p =
0.000), di ipergammaglobulinemia (p = 0.000) e ipocomplementemia (p =
0.004). Lo score ecografico correla inoltre con il FS della biopsia (r = 543, p =
0.000) e inversamente con il flusso salivare (r = - 0.229, p = 0.02).
4.3 Performance diagnostica dell’ecografia
delle ghiandole salivari maggiori nella Sindrome
di Sjögren
Limitando l’analisi ai pazienti di nuova diagnosi e considerando come cut-off
valori dello score ecografico di De Vita ≥ 1, la performance diagnostica
dell’ecografia delle ghiandole salivari è stata valutata nei tre gruppi arruolati alla
diagnosi (SS alla diagnosi, sindrome sicca e UCTD). L’accuratezza diagnostica
è stata espressa in termini di sensibilità, specificità, valore predittivo positivo e
negativo e confrontata con gli altri test attualmente parte dell’algoritmo
diagnostico della malattia come sintetizzato nelle tabelle di seguito riportate.
La tabella 9 è una tabella di confronto dell’accuratezza diagnostica
dell’ecografia delle ghiandole salivari maggiori nella diagnosi differenziale tra
SS e sindrome sicca non immunomediata.
40
Sensibilità
Specificità
VPP
VPN
Ecografia
67%
98%
97%
75%
Biopsia
95%
100%
92%
93%
ENA SSA
65%
100%
100%
75%
Test di Schirmer
60%
59%
60%
59%
Flusso salivare <1.5 31%
ml/15 min
77%
55%
55%
Tabella 9
L’ecografia delle ghiandole salivari si dimostra come il test più specifico dopo la
biopsia delle ghiandole salivari minori e gli ENA SSA per la diagnosi di SS. La
sensibilità del test è paragonabile a quella degli autoanticorpi ENA SSA che
sono gli autoanticorpi marker della malattia.
L’accuratezza diagnostica dell’ecografia è stata valutata anche nella diagnosi
differenziale tra SS e UCTD. I dati ottenuti mostrano che l’ecografia delle
ghiandole salivari ha una sensibilità simile agli autoanticorpi anti-Ro/SSA ma
una specificità maggiore nel differenziare la SS da altre malattie autoimmuni
(tabella 10).
41
Sensibilità
Specificità
VPP
VPN
Ecografia
67%
91%
88%
72%
Biopsia
95%
100%
100%
91%
ENA SSA
65%
79%
76%
69%
Test di Schirmer
60%
47%
57%
50%
Flusso salivare <1.5 31%
ml/15 min
86%
67%
59%
Tabella 10
4.4 Ruolo dell’ecografia delle ghiandole salivari
maggiori nel follow-up dei pazienti con
Sindrome di Sjögren primitiva
Comparando il quadro ecografico delle ghiandole salivari nei pazienti con SS di
nuova diagnosi rispetto ai pazienti con malattia di più lunga durata si osserva
che i primi presentano un grado di disomogeneità più alto (2.1 (±1.8) vs 1.1
(±1.6), p = 0.000) mentre i pazienti con malattia di più lunga durata tendono a
presentare un’ecogenicità aumentata, indice di fibrosi ghiandolare.
Analizzando
le
caratteristiche
di
tutti
i
pazienti
con
SS
primitiva,
indipendentemente dalla durata di malattia, è stato possibile documentare una
correlazione significativa tra lo score globale ecografico e l’ESSDAI, indice
internazionale che esprime l’attività di malattia (r = 0.577, p = 0.000). In
particolare lo score ecografico mostra una correlazione statisticamente
42
significativa con i parametri bioumorali che riflettono l’attività della SS primitiva e
nello specifico la leucopenia (r = - 0.311, p = 0.004), l’ipergammaglobulinemia
(r= 0.393, p = 0.001) e la riduzione del C4 (r = - 0.428, p = 0.000). Lo score
correla inoltre inversamente con il flusso salivare (r = - 414, p = 0.000) e
direttamente con il grado di infiltrazione linfocitaria delle ghiandole (r = 0.571, p
= 0.000) e con la beta-2 microglobulina (r = 0.554, p = 0.000). In particolare nei
pazienti con FS alla biopsia ≥ 3 (elemento predittivo di possibile evoluzione in
senso linfoproliferativo) lo score ecografico è significativamente più alto (2.6
(±1.9) vs 0.6 (±1.4), p = 0.000) suggerendo un potenziale ruolo prognostico
dell’ecografia nella stratificazione dei pazienti a rischio di complicanze
linfoproliferative.
43
5.
Discussione
La SS è una malattia autoimmune complessa, nell’ambito della quale l’impegno
cronico e persistente delle ghiandole salivari è uno degli elementi chiave. In tale
scenario l’indagine ultrasonografica ha assunto sempre più rilevanza in quanto
metodica con elevato potere diagnostico, non invasiva, ampiamente diffusa, di
basso costo e dotata di ottima accettabilità da parte del paziente.
In questa tesi l’ecografia si è confermata una tecnica relativamente sensibile e
altamente specifica nel differenziare la SS dalla sindrome sicca non
immunomediata ma anche da altre malattie autoimmuni come l’UCTD che
possono mimare una SS per profilo autoanticorpale e presenza di secchezza
orale e oculare. I dati ottenuti riflettono quelli della letteratura esistente e
riportano per l’ultrasonografia delle ghiandole salivari maggiori un’elevata
specificità e una buona sensibilità. Nella tabella 11 sono indicati il numero di
pazienti reclutati, la sensibilità e la specificità dell’indagine ultrasonografica
riportati in ogni studio [7,17,29,36,39,40].
44
Studio
Numero
reclutati
di
pazienti Specificità
Sensibilità
Niemela et al. (2004)
[36]
81
94.0%
78.0%
Hocevar et al. (2005)
[17]
218
98.7%
58.8%
Wernicke et al.
(2008) [29]
316
93%
48%
Takagi et al. (2010)
[39]
360
73%
82%
Milic et al. (2012) [40]
190
94.0%
91.4%
Cornec et al. (2013)
[7]
158
95.0%
62.8%
Tabella 11
Tra i parametri ecografici presi in esame la disomogeneità strutturale si
conferma come quello più indicativo di SS. Nei pazienti di nuova diagnosi, in
particolare, il grado di disomogeneità strutturale è significativamente più alto
che in quelli con malattia già conclamata; questi ultimi tendono a presentare un
aumento della fibrosi del tessuto ghiandolare con conseguente incremento
dell’ecogenicità. Il rilievo di una disomogeneità di grado maggiore nei pazienti di
nuova
diagnosi
giustifica
almeno
parzialmente
l’elevata
sensibilità
dell’ultrasonografia che ho potuto documentare nella prima parte della mia tesi.
I valori di sensibilità raggiunti dai miei dati possono infatti essere giustificati dal
fatto che i pazienti arruolati erano pazienti di nuova diagnosi, con durata dei
sintomi soggettivi generalmente inferiore ai cinque anni e malattia attiva. Il dato
45
peraltro è in linea con quanto riportato recentemente da Cornec et al. [7] che
evidenziano un aumento della sensibilità della metodica dal 62.8% al 65.8%
quando l’ultrasonografia è applicata a pazienti con sintomatologia orale e
oculare insorte da meno di cinque anni. I dati ottenuti dunque supportano la
possibilità di utilizzare la metodica per una diagnosi precoce di malattia.
L’utilizzo dell’ecografia delle ghiandole salivari maggiori per la diagnosi di SS è
ulteriormente incoraggiata dalla performance della metodica in altre malattie
immunomediate. Un dato importante della mia analisi è che la sensibilità e la
specificità della metodica rimangono significative anche nel differenziare i
pazienti con SS rispetto ai soggetti con UCTD. Questi ultimi rappresentano un
gruppo di soggetti con profilo autoanticorpale spesso sovrapponibile a quello
dei pazienti con SS, ponendo nella pratica clinica problemi di diagnosi
differenziale. Il dato relativo all’accuratezza diagnostica della metodica in questi
pazienti assume particolare rilievo dal momento che solo un numero limitato di
studi ha valutato la performance diagnostica dell’ultrasonografia in pazienti con
altre patologie reumatiche [29].
Un altro aspetto preso in esame nel lavoro di tesi è quello concernente le
correlazioni tra l’ecografia delle ghiandole salivari e alcune delle indagini
diagnostiche non strumentali previste per la diagnosi di malattia (p. es. profilo
autoanticorpale, biopsia delle ghiandole salivari minori e scialometria).
I dati della letteratura finora esistenti hanno focalizzato l’attenzione sulle
correlazioni tra l’ecografia e le altre indagini di imaging o strumentali in genere
(p. es. scialografia, scintigrafia e RM delle ghiandole salivari maggiori)
documentando una buona correlazione tra le metodiche comparate [31,41]. In
46
particolare Salaffi et al. [41] hanno messo a confronto l’ultrasonografia delle
ghiandole salivari maggiori con la scialografia e la scintigrafia delle stesse,
concludendo che l’ecografia è dotata di una soddisfacente sensibilità e
specificità e, in ragione dei diversi vantaggi che essa offre rispetto alle altre
metodiche di diagnosi, essa va sempre più affermando il suo ruolo. Ad
analoghe conclusioni ha portato anche lo studio di Milic et al. [31] proponendo
gli ultrasuoni come alternativa alla scialoscintigrafia.
Makula et al. [42] ed El Miedany et al. [15], confrontando l’ecografia delle
ghiandole salivari maggiori con la RM, hanno riportato che l’ecografia e la RM
sono ambedue strumenti sensibili per la diagnosi di SS e che quest’ultima non è
necessaria come esame di prima linea ma va considerata come seconda
opzione nel caso di normalità ecografica nei pazienti con SS.
In questa tesi ho preso in esame, invece, le correlazioni dell’ecografia con le
altre indagini diagnostiche non strumentali previste dai criteri AECG
focalizzando in particolare l’attenzione sul profilo autoanticorpale presentato dai
pazienti, sulla biopsia delle ghiandole salivari minori e sulla scialometria. I
risultati ottenuti hanno documentato una correlazione significativa tra la
presenza di alterazioni ecografiche e la positività autoanticorpale presentata
dai pazienti. I soggetti con positività degli anticorpi antinucleo, del Fattore
Reumatoide e degli ENA SSA hanno presentato una maggiore prevalenza di
alterazioni dei parametri ecografici presi in esame. Considerando che gli ENA
SSA sono relativamente comuni nelle connettiviti, tale dato enfatizza il valore
aggiunto dell’ecografia nel distinguere precocemente la SS rispetto alle altre
malattie reumatiche a parità di profilo autoanticorpale. Dalla mia casistica si
47
evince una correlazione significativa anche con il quadro istopatologico delle
ghiandole salivari minori dei pazienti esaminati. Ho osservato che nei soggetti
con focus score ≥ 3 (indice prognostico sfavorevole per comparsa di
manifestazioni
linfoproliferative),
l’indice
di
De
Vita
et
al.
[32]
è
significativamente più alto. Questi due dati ovvero la correlazione con il FS e le
implicazioni prognostiche potenziali dell’ecografia delle ghiandole salivari
maggiori ne suggeriscono ancora una volta l’utilizzo come metodica diagnostica
di prima linea nella SS, potenzialmente in grado di porsi come alternativa,
almeno in casi selezionati, alla biopsia delle ghiandole salivari minori. Infine, le
correlazioni documentate tra ecografia e scialometria rendono utile la metodica
non solo per una valutazione del danno anatomico ghiandolare ma anche
indirettamente per una stima del danno funzionale indotto dall’esocrinopatia
autoimmune.
Nella seconda parte di questa tesi sono stati esaminati pazienti già seguiti
presso l’U.O. di Reumatologia di Pisa per una SS, al fine di comprendere il
ruolo degli ultrasuoni nel follow-up.
Dall’analisi dei dati ottenuti è stato possibile confermare la correlazione tra i
parametri ecografici e molti dei fattori prognostici sfavorevoli associati ad un
aumento
del
rischio
ipergammaglobulinemia,
linfoproliferativo
riduzione
del
nei
pazienti
con
C4,
leucopenia).
SS
Le
(p.
es.
alterazioni
ultrasonografiche sono risultate statisticamente correlabili all’attività della
malattia nel follow-up, stimata attraverso l’uso dell’indice ESSDAI e ai singoli
parametri bioumorali inclusi nello score.
48
L’impiego dell’ecografia nel follow-up dei pazienti con SS ad oggi ha visto come
principale applicazione lo studio delle eventuali complicanze linfoproliferative a
carico del parenchima ghiandolare (linfomi non Hodgkin di tipo MALT delle
ghiandole salivari) mentre la metodica non è stata utilizzata routinariamente per
studiare le variazioni morfostrutturali del parenchima ghiandolare nel tempo. Ciò
sostanzialmente perché i dati finora disponibili hanno mostrato score ecografici
più elevati nei pazienti di nuova diagnosi ma allo stesso tempo anche una
sostanziale stabilità del danno ecografico una volta che questo si fosse
instaurato, fatta eccezione per un modesto incremento del grado di fibrosi [7]. I
dati ottenuti sono completamente in linea con quanto riportato in letteratura.
Infatti, lo score ecografico nei pazienti di nuova diagnosi risulta più alto che in
quelli con malattia di più lunga durata e questi ultimi tendono a presentare una
maggiore quota di fibrosi ghiandolare. Il disegno dello studio ha permesso di
documentare una chiara correlazione tra lo score ecografico e la presenza di
quei parametri di attività di malattia che depongono per un’espressione grave
della SS a livello sistemico. Se confermati su vasta scala, i dati raccolti
sembrerebbero pertanto poter fornire un’ulteriore possibilità applicativa della
metodica nel follow-up dei pazienti con SS e nella stratificazione della gravità di
malattia.
49
6.
Conclusioni
Questo lavoro di tesi ha permesso di dimostrare come l’ecografia delle
ghiandole salivari maggiori sia una tecnica sensibile e specifica per la diagnosi
differenziale della SS non solo nei confronti delle sindromi sicche non
immunomediate ma anche rispetto ad altre connettivopatie. In considerazione
della non invasività della metodica è pertanto auspicabile che l’ecografia possa
presto entrare nell’armamentario diagnostico della SS, specie per favorirne una
diagnosi precoce. Ciò è ancora più verosimile in considerazione del fatto che la
disomogeneità strutturale delle ghiandole salivari, documentabile mediante
ultrasonografia, è maggiore nelle prime fasi di malattia mentre nel tempo
prevalgono
le
alterazioni
fibrotiche
con
conseguente
incremento
dell’ecogenicità. Nel follow-up dunque l’utilizzo della metodica ha sicuramente
un posto di rilievo nel valutare il danno ghiandolare instauratosi nel tempo.
Inoltre dal punto di vista della stratificazione prognostica, i dati raccolti mostrano
una buona correlazione tra i reperti ecografici e i dati bioumorali, il quadro
istologico delle ghiandole salivari minori, la compromissione del flusso salivare
e
l’attività
sistemica
di
malattia
rendendo
l’ecografia
una
metodica
indispensabile nell’assessment dei pazienti con SS. L’utilizzo routinario della
metodica non può però prescindere da un consensus internazionale sui criteri
ecografici da utilizzare per la diagnosi di SS e per la valutazione del
coinvolgimento delle ghiandole salivari in corso di malattia. A questo proposito è
stato costituito un gruppo di studio europeo per la definizione di nuovi criteri
50
ecografici per la diagnosi di malattia che una volta validati permetteranno di
chiarire il ruolo dell’ecografia delle ghiandole salivari nell’algoritmo diagnostico
della SS e nella stratificazione prognostica dei pazienti.
51
7.
Acronimi, sigle e
abbreviazioni
AECG: American European Consensus Group
AIDS: Acquired immune deficiency syndrome
ANOVA: Analysis of Variance
Anti-Ro/SSA: vd. ENA SSA
Anti-La/SSB: vd. ENA SSB
APC: Antigen-Presenting cell
C3: frazione C3 del complemento
C4: frazione C4 del complemento
D: Destro/a
ds: deviazione standard
ELISA: Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay
ENA SSA: Extractable nuclear antigens (SSA)
ENA SSB: Extractable nuclear antigens (SSB)
ESSDAI: EULAR Sjögren’s Syndrome Disease Activity Index
etc.: eccetera
F: Femmina/e
FS: Focus Score
GVHD: Graft Versus Host Disease
HCV: Hepatitis C Virus
HLA: Histocompatibility Leukocyte Antigen
M: Maschio/i
MALT: Mucose-Associated Lymphoid Tissue
52
MHz: MegaHertz
ml: millilitro/i
mm: millimetro/i
mmq: millimetro/i quadro/i
n.a.: non applicabile
n.s.: non significativo
p: p-value
p. es.: per esempio
r: indice di correlazione di Pearson
RM: Risonanza Magnetica
S: sinistro/a
SS: Sindrome di Sjögren
Th1: T helper 1
UCTD: Undifferentiated Connective Tissue Disease
U.O.: Unità Operativa
VPN: Valore predittivo negativo
VPP: Valore predittivo positivo
53
8.
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and follow-up
of
primary Sjögren's syndrome. Rheumatology
(Oxford). 2000;39(1):97-104
60
9.
Ringraziamenti
Desidero ringraziare i Medici Reumatologi che hanno contribuito al mio lavoro di
tesi. In particolare un sentito grazie alle Dottoresse Chiara Baldini e Nicoletta
Luciano.
Grazie anche alla Dottoressa Rachele Pascale che ha contribuito alla raccolta e
interpretazione delle immagini ecografiche.
61