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QUALE CORRELAZIONE TRA MALATTIE REUMATICHE AUTOIMMUNI
(MRA), METABOLISMO E RISCHIO CARDIOVASCOLARE?
Tecla Marchese* Antonio Ferrero#, Maria Teresa Spinnler# *Geriatria e Malattia metaboliche; Clinical Investigator Diabetologia ALTO5 # S.C.Cardiologia ASLTO5 ; C.d.L Professioni Sanitarie Università di Torino Le malattie reumatiche autoimmuni (MRA) , sono un gruppo eterogeneo di patologie infiammatorie comprendenti l’artrite reumatoide (AR) , l'Artrite Psoriasica, le Spondiliti, il Lupus Eritematoso Sistemico, la Sclerodermia, la Sindrome di Sjögren n e molte altre. L’ ipotesi patogenetica più accreditata prevede una predisposizione genetica del sistema immunitario che, interagendo con fattori ambientali , può innescare una reazione infiammatoria cronica diretta verso strutture biologiche dello stesso organismo, mediata da fenomeni autoimmunitari con formazione di autoanticorpi e immunocomplessi i quali a loro volta determinano liberazione di citochine da parte delle cellule del sistema immunitario: tra queste le interleuchine ( IL-­‐1 IL-­‐36), il gruppo dei TNF tra cui il TNFα. Queste proteine si legano a recettori specifici localizzati sulle membrane cellulari delle cellule bersaglio amplificando e perpetuando la risposta infiammatoria. Tra le MRA l’ Artrite Reumatoide (AR) è quella con prevalenza maggiore , a cui fanno seguito la Psoriasi e la sua manifestazione artritica, il LES. L’AR colpisce il sesso femminile con un rapporto pari a circa 3:1 rispetto ai maschi e il profilo prognostico della malattia è determinato, fra l’ altro, dalla possibilità di associare al quadro clinico, già spesso multi-­‐sistemico ed insidioso, il coinvolgimento dell’apparato cardiovascolare (ACV) con incremento dell’ incidenza di eventi. D’altra parte è noto che il ‘fenomeno aterosclerotico’ può anche essere considerato come una risposta di tipo immunitario – infiammatorio dell’intima a una forma di danno tissutale; il quadro flogistico accelera la formazione e la complicazione della placca aterosclerotica con una serie di meccanismi di tipo autoimmunitario e cellulare. In questo caso è stata documentata , a livello dell’ endotelio e dell’intima arteriolare, l’attivazione monocitaria e di linfociti CD4-­‐CD28, la già descritta produzione di citochine e prostaglandine, l’attivazione di molecole di adesione monocitaria e macrofagica, la produzione di amiloide, tutti induttori di disfunzione endoteliale con incremento della permeabilità e facilitazione al transito di macromolecole aterogene ( LDL ox). (Fig1) L’endotelio, soggetto all’aggressione infiammatoria cronica, modifica alcune sue caratteristiche regolatorie e protettive producendo proteine di superficie come l’interleuchina-­‐1 (IL-­‐1), molecole di adesione (chemochine), fattori di crescita cellulare, l’inibitore dell’attivatore del plasminogeno (PAI-­‐1) e il fattore di Von Willebrand, in grado di favorire la genesi e lo sviluppo della placca aterosclerotica. L’attivazione cronica e la perdita di regolazione del sistema immunitario, tipica di questa malattie, determina quindi uno stato infiammatorio permanente che agisce come fattore amplificante sulla condizione infiammatoria a bassa intensità tipica dell’aterosclerosi. A questi meccanismi se ne possono aggiungere altri di tipo infettivo che, congiuntamente alla presenza e all’ azione dei classici Fattori di rischio cardiovascolare (FRCV) e ai potenziali effetti aterogeni di alcuni farmaci anti-­‐infiammatori ( di cui poi si dirà), possono dar conto della maggiore morbilità e mortalità cardiovascolare (CV) nei pazienti con malattie infiammatorie sistemiche. Per tali ragioni si ritiene che il rischio di sviluppare malattie cardiovascolari sia cerca tre volte maggiore nei soggetti affetti da malattie infiammatorie sistemiche , rispetto a quelli esenti da tali patologie con una diminuzione della durata della vita di 10-­‐15 anni rispetto alla popolazione generale. Circa il 50% della mortalità nei pazienti con AR è riferibile a cause cardiovascolari, soprattutto a infarto miocardico acuto , insufficienza cardiaca e vasculopatia periferica. Un’ ulteriore spiegazione di questa associazione patologica è stata individuata oltre che nell’accelerata aterosclerosi , nella maggiore vulnerabilità delle placche aterosclerotiche, causata in particolare da sovra espressione di TNF e l’interferone g (INF-­‐g). L’apparato CV può essere coinvolto con pericardite, miocardite, disturbi della conduzione, forme particolarmente aggressive di valvulopatia e naturalmente coronaropatia con un rischio 3 volte maggiore di sviluppare infarto miocardico in età giovanile rispetto alla popolazione generale. Anche in questo caso sembra essere il danno infiammatorio , più dei comuni fattori di rischio CV, a favorire il processo aterosclerotico; infatti l’alterazione dei marcatori di infiammazione quali aPL, fibrinogeno, bassi livelli di albumina plasmatica , aumentati livelli di proteina C reattiva (PCR) , interleuchina (IL)-­‐1, IL-­‐6, IL-­‐2, IL-­‐18, di proteina chemiotattica dei monociti, di INF-­‐g e TNF-­‐a sono stati associati con lo sviluppo di aterosclerosi precoce. Da ricordare, inoltre, che il TNF-­‐a è in parte secreto dal tessuto adiposo viscerale, fenomeno che spiegherebbe, anche se non completamente, il legame tra insulino-­‐resistenza e AR o Psoriasi. Da studi in vivo, emerge che l’insulino-­‐resistenza potrebbe essere causata da una particolare proteina: Receptor activator of nuclear factor kappa-­‐B ligand (RANKL), anche nota come tumor necrosis factor ligand superfamily , codificata dal gene TNFSF11, in grado di provocare , fra l’altro uno stato di infiammazione cronica a livello epatico. Tale proteina era già stata individuata in altri processi infiammatori in cui sembra svolgere un ruolo fondamentale: l’AR e la Psoriasi. La proteina RANKL è una citochina appartenente alla stessa famiglia del TNF. Le cellule epatiche e le Beta cellule pancreatiche possiedono recettori per questa proteina ; l’interazione tra recettore e RANKL innesca una cascata di eventi che determina l’attivazione dei geni deputati alla sintesi dei mediatori dell’infiammazione. A livello epatico questo si traduce in un aumento dell’insulino-­‐
resistenza e a livello pancreatico nell’induzione dell’apoptosi delle Beta cellule, quindi la concentrazione plasmatica di RANKL correlerebbe con il grado di insulino-­‐resistenza e con il rischio di sviluppare diabete. Infine nei pazienti con LES e AR è stato evidenziato uno stato di iperomocisteinemia con relativo rischio di cardiopatia ischemica, ictus cerebrale e aterosclerosi carotidea. A questo proposito è bene ricordare che il metotrexate comunemente impiegato nel trattamento dei pazienti con AR, può ridurre i livelli plasmatici di folati, con conseguente aumento dei livelli di omocisteina per la riduzione dell’attività della metilen-­‐tetraidrofolato reduttasi. Non meno importante è l’azione dei farmaci impiegati per il trattamento delle MRA, alcuni dei quali posseggono un effetto pro-­‐aterogeno, altri un effetto insulino-­‐sensibilizzante (Infliximab) I corticosteroidi sono infatti associati a ipertensione arteriosa, alterazione del profilo lipidico e glicidico ed aumento ponderale. Gli immunosoppressori (Ciclofosfamide e azatioprina) riducono la tolleranza glicidica, il colesterolo LDL e hanno effetti pro coagulanti. Interferenze sulla coagulazione sono anche segnalate per metotrexate, idrossiclorochina oltre che per i farmaci antiinfiammatori non steroidei, dotati , in più di azione ipertensivante. Da uno studio retrospettico, pubblicato su JAMA nel 2011, si evidenziava come tra i pazienti affetti da AR o Psoriasi, il rischio di sviluppare diabete era ridotto per quegli individui che iniziavano una terapia con inibitori del TNF-­‐a o idrossiclorochina, rispetto ad altri DMARDs (differenti farmaci anti-­‐reumatici) non biologici. Per concludere, è quindi necessario che ogni Medico abbia ben presente queste condizioni e consideri il paziente con MRA a maggior rischio CV e dismetabolico e agisca di conseguenza, cercando di individuare e correggere tutti gli altri FRCV e mettendo in opera, ove necessario , provvedimenti di tipo diagnostico, al fine di individuare precocemente il danno d’organo. BIBLIOGRAFIA •
www.reumatoide.it •
Il rischio cardiovascolare nelle patologie infiammatorie ...www.cardiolink.it/articoli/index.php?option=com_content...id. •
I farmaci di fondo per artrite reumatoide e psoriasi riducono l’incidenza di diabete. Pharmastar, rivista online, 27 giugno 2011 1. Ledford DK Immunologic aspects of vasculitis and cardiovascular disease. JAMA 1997;278:1962-­‐1971 2. Ruiz-­‐Irastorza G, Khamashta MA, Castellino G, Hughes GRV Systemic lupus erythematosus. Lancet 2001;357:1027-­‐1032 3. Schattner A, Liang MH The cardiovascular burden of lupus: a complex challenge. Arch Intern Med 2003;163:1507-­‐1510 4. Moder KG, Miller TD, Tazelaar HD Cardiac involvement in systemic lupus erythematosus. Mayo Clin Proc 1999;74:275-­‐284 5. Asanuma Y, Oeser A, Shintani AK, Turner E, ET AL. Premature coronary-­‐artery atherosclerosis in systemic lupus erythematosus. N Engl J Med 2003;349:2407-­‐2415. 6. Roman MJ, Shanker BA, Davis A, Lockshin MD, ET ALSammaritano L, . Prevalence and correlates of accelerated atherosclerosis in systemic lupus erythematosus. N Engl J Med 2003;349:2399-­‐2406 7. Maradit-­‐Kremers H, Crowson CS, Nicola PJ, Ballman KV, Roger VL, Jacobsen SJ, Gabriel SE Increased unrecognized coronary heart disease and sudden deaths in rheumatoid arthritis: a population-­‐based cohort study. Arthritis Rheum 2005;52:402-­‐411 8. Solomon DH, Karlson EW, Rimm EB, Cannuscio CC, Mandl LA, Manson JE, ET AL. Cardiovascular morbidity and mortality in women diagnosed with rheumatoid arthritis. Circulation 2003;107:1303-­‐1307 9. Gonzalez-­‐Gay MA, Gonzalez-­‐Juanatey C, Martin J Rheumatoid arthritis: a disease associated with accelerated atherogenesis. Semin Arthritis Rheum 2005;35:8-­‐17. 10. Ferri C, Valentini G, Cozzi F, Sebastiani M, Michelassi C, La Montagna G, et al ; Systemic Sclerosis Study Group of the Italian Society of Rheumatology (SIR-­‐GSSSc). Systemic sclerosis. Demographic, clinical, and serologic features and survival in 1012 Italian patients. Medicine 2002;81:139-­‐153 11. Van Doomum S, McColl G, Wicks IP. Accelerated atherosclerosis : an extraarticular feature of rheumatoid arthritis? Arthritis Rheum 2002; 45: 862-­‐73 12. Sattar N, McCarey DW, Capell H, McInnes IB. Explaining how “high-­‐grade” systemic inflammation accelerates vascular risk in rheumatoid arthritis. Circulation 2003; 108: 2957-­‐
63 13. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012) The Fifth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and … J Perk, G De Backer, H Gohlke, I Graham, ET AL -­‐ European heart J 2012 -­‐ Eur Soc Cardiology 14. Gonzalez-­‐Gay MA, Gonzalez-­‐Juanatey C, Martin J. Rheumatoid arthritis:a disease associated with accelerated atherogenesia. Semin Arthritis Rheum 2005;35:8-­‐17. 15. Popa C, Netea MG, van Riel PL, van der Meer JW, Stalenhoef AF. The role of TNF-­‐alpha in chronic inflammatory conditions, intermediary metabolism, and cardiovascular risk. J Lipid Res 2007;48:751-­‐62. 16. F.Ursini-­‐ Reumatismo, 2009; 61 (4):254-­‐259 17. JAMA 2011; 305 (249: 2525-­‐2531 WHAT RELATIONSHIP BETWEEN AUTOIMMUNE RHEUMATIC DISEASES (MRA),
METABOLISM AND CARDIOVASCULAR RISK?
The autoimmune rheumatic diseases (MRA) are a heterogeneous group of
inflammatory diseases including rheumatoid arthritis (RA), psoriatic arthritis, the
spondylitis, systemic lupus erythematosus, scleroderma, Sjogren's syndrome and
many others.
L 'most accepted pathogenetic hypothesis provides a genetic predisposition of the
immune system by interacting
with environmental factors can trigger a chronic inflammatory reaction directed
towards biological structures of the same organism,
mediated autoimmune phenomenon with the formation of autoantibodies and
immune complexes which in turn determine
release of cytokines by cells of the immune system: between these interleukins
(IL-1 IL-36), the group of TNF between
where TNFa. These proteins bind to specific receptors located on the cell
membrane of target cells and amplifying
perpetuating the inflammatory response.
Among the MRA 'Rheumatoid Arthritis (RA) is the one with higher prevalence,
which is followed by the Psoriasis and its manifestation arthritis, SLE.
RA affects females with a ratio of about 3: 1 compared to males and prognostic
profile of the disease is determined, among 'other things, the ability to associate
with the clinical picture, already often multisystem and insidious, the involvement of
'cardiovascular (ACV) with increase of' incidence of events. On the other hand it is
known that the 'phenomenon atherosclerotic' can also be considered as a type of
immune response - inflammatory intima to a form of tissue damage; the framework
of inflammation accelerates the formation and the complication of atherosclerotic
plaque with a series of mechanisms of autoimmune and Cell.
In this case has been documented at the level of 'endothelium and' underwear
arteriolar, the monocyte activation and CD4-CD28, already described the
production of cytokines and prostaglandins, the activation of monocyte and
macrophage adhesion molecules, the production of amyloid, all inducers of
endothelial dysfunction with increased permeability and facilitate the transit of
macromolecules atherogenic (ox LDL). (Fig1)
The endothelium, subject to 'aggression chronic inflammatory, change some of its
characteristics producing regulatory and protective surface proteins such as
interleukin-1 (IL-1), adhesion molecules (chemokines), cell growth factors, the
inhibitor 'plasminogen activator (PAI-1) and the Von Willebrand factor, able to favor
the genesis and development of the atherosclerotic plaque.
Chronic activation and loss of regulating the immune system, typical of this disease,
therefore results in an inflammatory state, which acts as a permanent factor
amplifying the inflammatory condition of low intensity typical of atherosclerosis.
These mechanisms may be added to other infectious that, together with the
presence and to 'action of classical cardiovascular risk factors (FRCV) and potential
atherogenic effects of some anti-inflammatory drugs (of which I will tell you), may
give account the increased cardiovascular morbidity and mortality (CV) in patients
with systemic inflammatory diseases.
For these reasons it is believed that the risk of developing cardiovascular disease is
seeking three times greater in patients with systemic inflammatory diseases,
compared to those free of such diseases with a decreased life span of 10-15 years
compared to the general population. About 50% of mortality in patients with RA is
attributable to cardiovascular causes, especially in acute myocardial infarction,
heart failure and peripheral vascular disease.
A 'further explanation of this pathological association has been identified as well as
the accelerated atherosclerosis, the greater vulnerability of atherosclerotic plaques,
caused in particular by over-expression of TNF and interferon-g (IFN-g).
The apparatus CV can be involved with pericarditis, myocarditis, conduction
disturbances, particularly aggressive forms of valvular disease and coronary artery
disease course with a three times greater risk of developing myocardial infarction at
a young age than the general population. Also in this case appears to be
inflammatory damage, the most common of CVD risk factors, to promote the
atherosclerotic process; In fact, the alteration of the markers of inflammation such
aPL, fibrinogen, low levels of plasma albumin, increased levels of C-reactive protein
(CRP), interleukin (IL) -1, IL-6, IL-2, IL-18 protein monocyte chemotactic, INF-g and
TNF-a have been associated with the development of early atherosclerosis.
Remember, also, that TNF-a is partially secreted by visceral adipose tissue, which
would explain the phenomenon, although not completely, the link between insulin
resistance and RA or psoriasis.
From in vivo studies indicate that insulin resistance may be caused by a particular
protein: Receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand (RANKL), also known
as tumor necrosis factor ligand superfamily, encoded by the gene TNFSF11, able to
cause, among other things, a state of chronic inflammation in the liver. This protein
had already been identified in other inflammatory processes in which appears to
play a crucial role: the RA and psoriasis.
The RANKL protein is a cytokine belonging to the same family of TNF. Liver cells
and pancreatic beta cells have receptors for this protein; the interaction between
RANKL receptor and triggers a cascade of events that results in the activation of
genes Members to the synthesis of mediators of inflammation. In the liver this
results in an increase in insulin resistance and pancreatic level in the induction of
apoptosis of beta cells, and then the plasma concentration of RANKL correlerebbe
with the degree of insulin resistance and the risk of developing diabetes.
Finally, in patients with SLE and RA was highlighted a state of
hyperhomocysteinemia with relative risk of ischemic heart disease, stroke and
carotid atherosclerosis. In this regard it is worth remembering that the methotrexate
commonly used in the treatment of patients with RA, may reduce the plasma levels
of folate, resulting in increased levels of homocysteine to reduce the activity of
methylene-tetrahydrofolate reductase.
No less important is the action of the drugs used for the treatment of the MRA,
some of which possess a pro-atherogenic, other insulin-sensitizing effect
(Infliximab)
Corticosteroids are in fact associated with high blood pressure, abnormal lipid
profile and glucose and weight gain.
Immunosuppressants (azathioprine and cyclophosphamide) reduce glucose
tolerance, LDL cholesterol and have effects pro coagulants.
Interference on coagulation are also reported for methotrexate, hydroxychloroquine
well as for NSAIDs, with, in most action ipertensivante.
One retrospective study, published in JAMA in 2011, as was evident among
patients with RA or psoriasis, the risk of developing diabetes was reduced for those
individuals who began treatment with TNF-a or hydroxychloroquine compared with
other DMARDs (different anti-rheumatic drugs) non-organic.
To conclude, it is therefore necessary that every doctor has in mind these
conditions and consider the patient with MRA at increased CV risk and
Dysmetabolic and act accordingly, trying to find and fix all other FRCV and
implementing, where appropriate, measures diagnostic, in order to detect early
organ damage.