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Cod. 01819128
22-01-1970
La vertigine vascolare: elementi
anamnestico-clinici di sospetto diagnostico
Giorgio Guidetti
Alterazione della oculomotricità verticale:
spia di malattia, possibili correlati fisiopatologici
Domenico Tozzi
Gli effetti vestibolari associati all’impianto
cocleare multicanale
Maurizio Negri, Giorgio Guidetti, Paola Benincasa,
Massimo Contartese, Stefano Galli
depositato presso il Ministero della Salute in data 04/02/2004
Copertina-Dicembre
Copertina-Dicembre
22-01-1970
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Effetti farmacodinamici: studi volti ad evidenziare eventuali altri effetti, oltre a quelli sopra descritti, che
sono alla base dell’efficacia terapeutica, hanno permesso di confermare che la somministrazione di
VESSEL non mostra effetti anticoagulanti.
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE:
VESSEL® 250 ULS CAPSULE MOLLI
VESSEL® 600 ULS/2 ML SOLUZIONE INIETTABILE
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA:
Capsule molli: Sulodexide ULS 250
Fiale: Sulodexide ULS 600
Per gli eccipienti, vedere 6.1
3. FORMA FARMACEUTICA:
Capsule molli
Soluzione iniettabile per somministrazione intramuscolare ed endovenosa
4. INFORMAZIONI CLINICHE:
4.1 Indicazioni terapeutiche:
Ulcere venose croniche.
4.2 Posologia e modo di somministrazione:
VESSEL® 250 ULS CAPSULE MOLLI: 1 capsula 2 volte al dì, lontano dai pasti.
VESSEL® 600 ULS/2 ML SOLUZIONE INIETTABILE: 1 fiala al dì, per via i.m. od e.v.
Orientativamente si consiglia di iniziare la terapia con le fiale e, dopo 15-20 giorni, proseguire con le
capsule per 30-40 giorni. Il ciclo terapeutico completo va ripetuto almeno due volte l’anno.
A giudizio del medico, la posologia può essere variata in quantità e frequenza.
4.3 Controindicazioni:
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti, verso l’eparina e gli eparinoidi.
Diatesi e malattie emorragiche.
4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego:
VESSEL, per le sue caratteristiche farmaco-tossicologiche, non presenta particolari precauzioni d’uso.
Comunque, nei casi in cui sia anche in atto un trattamento con anticoagulanti, è consigliabile controllare
periodicamente i parametri emocoagulativi.
Tenere fuori dalla portata dei bambini.
4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione:
Essendo Sulodexide una molecola eparino-simile può aumentare gli effetti anticoagulanti dell’eparina
stessa e degli anticoagulanti orali se somministrato contemporaneamente.
4.6 Gravidanza e allattamento:
Per motivi cautelativi, se ne sconsiglia l’uso in gravidanza, anche se gli studi di tossicità fetale non hanno
messo in evidenza effetti embrio-feto-tossici.
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari:
VESSEL non influisce o influisce in modo trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
4.8 Effetti indesiderati:
Segnalati occasionalmente:
Capsule molli: disturbi dell’apparato gastroenterico con nausea, vomito ed epigastralgie.
Fiale: dolore, bruciore ed ematoma in sede di iniezione.
Inoltre, in rari casi, si può avere sensibilizzazione con manifestazioni cutanee o in sedi diverse.
4.9 Sovradosaggio:
L’incidente emorragico è l’unico effetto ottenibile da un sovradosaggio. In caso di emorragia occorre
iniettare, come si usa nelle ‘emorragie epariniche’, solfato di Protamina all’1% (3 ml i.v. = 30 mg).
5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE:
L’attività del Sulodexide si esplica mediante una spiccata azione antitrombotica sia sul versante arterioso che venoso.
5.1 Proprietà farmacodinamiche:
Categoria farmacoterapeutica: Sulodexide è classificato tra i farmaci antitrombotici eparinici Codice ATC: B01AB11.
Meccanismo d’azione:
Numerosi studi clinici condotti somministrando il prodotto per via parenterale ed orale, dimostrano che
l’attività antitrombotica del Sulodexide è dovuta all’inibizione dose-dipendente di alcuni fattori coagulativi tra cui, in primo luogo, il fattore Xattivato, mentre l’interferenza con la trombina, restando a livelli
poco significativi, evita in genere le conseguenze di una azione anticoagulante.
L’azione antitrombotica è sostenuta anche dall’inibizione della adesività piastrinica e dall’attivazione del
sistema fibrinolitico circolante e di parete.
Il Sulodexide, inoltre, normalizza i parametri viscosimetrici che di solito si ritrovano alterati in pazienti
con patologie vascolari a rischio trombotico: tale attività si esercita principalmente mediante la riduzione dei valori di fibrinogeno.
Il profilo farmacologico sin qui descritto per Sulodexide, è completato dalla normalizzazione dei valori lipidici alterati, ottenuta mediante attivazione della lipoproteinlipasi.
5.2 Proprietà farmacocinetiche:
a) caratteristiche generali del principio attivo
Sulodexide presenta un assorbimento attraverso la barriera gastrointestinale dimostrabile in base agli
effetti farmacodinamici dopo somministrazione per via orale, intraduodenale, intraileale e rettale nel
ratto di Sulodexide marcato con fluoresceina. Sono state dimostrate le correlazioni dose-effetto e
dose-tempo nel ratto e nel coniglio previa somministrazione per le vie sopraelencate. La sostanza marcata si accumula inizialmente nelle cellule dell’intestino per poi essere liberata dal polo sierico nel circolo sistemico. La concentrazione della sostanza radioattiva aumenta nel tempo significativamente a
livello di cervello, rene, cuore, fegato, polmone, testicolo, plasma.
Prove farmacologiche eseguite nell’uomo con somministrazioni i.m. e i.v. hanno dimostrato relazioni
lineari dose-effetto. Il metabolismo è risultato principalmente epatico e l’escrezione principalmente urinaria.
L’assorbimento dopo somministrazione orale nell’uomo, studiato con il prodotto marcato, ha evidenziato che un primo picco ematico si determina alle 2 ore ed un secondo picco tra la quarta e la sesta
ora, dopo di che il farmaco non è più determinabile nel plasma e ricompare verso la dodicesima ora,
rimanendo quindi costante fin verso la quarantottesima ora. Questo costante valore ematico riscontrato dopo la dodicesima ora è probabilmente dovuto al lento rilascio del farmaco da parte degli organi di captazione ed in particolare dell’endotelio dei vasi. Escrezione urinaria: utilizzando il prodotto marcato, si è registrata una escrezione urinaria media del 55,23% della radioattività somministrata, nell’arco delle prime 96 ore. Tale eliminazione mostra un picco attorno alle 12 ore, con un valore medio
urinario, nell’intervallo 0-24 ore, del 17,6% della dose somministrata; un secondo picco attorno alla
36ma ora, con eliminazione urinaria tra le 24-48 ore del 22% della dose; un terzo picco attorno alla
78ma ora con un’eliminazione di circa il 14,9% nel periodo 48-96 ore. Dopo 96 ore non è più rilevabile la radioattività nei campioni raccolti. Escrezione fecale: la radioattività totale recuperata nelle feci è
del 23% nelle prime 48 ore, dopo di che non è più rilevabile la sostanza marcata.
b) caratteristiche di particolare interesse per il paziente
L’attività terapeutica di VESSEL è stata sempre valutata in pazienti affetti da patologie vascolari con
rischio trombotico, sia sul versante arterioso che venoso.
Il farmaco ha dimostrato particolare efficacia in pazienti anziani ed in pazienti diabetici.
5.3 Dati preclinici di sicurezza:
- Tossicità acuta: somministrato nel topo e nel ratto, non provoca alcuna sintomatologia tossica sino alle
dosi di 240 mg/kg per os; la DL50 nel topo è di >9000 mg/kg/os e 1980 mg/kg/i.p.; nel ratto la DL50 è
sempre >9000 mg/kg/os e 2385 mg/kg/i.p.
- Tossicità subacuta: somministrato per 21 giorni os alla dose di 10 mg/kg nel cane, non ha dato luogo
a fenomeni di intolleranza, a variazioni dei parametri ematochimici ed a modificazioni anatomo-patologiche dei principali organi.
- Tossicità cronica: somministrato per os per 180 giorni alla dose di 20 mg/kg nel ratto e nel cane, non
ha presentato al termine del trattamento alcuna variazione di rilievo del quadro ematologico, dei parametri urinari e fecali e dei parametri istologici a carico dei principali organi.
- Tossicità fetale: alle prove di tossicità fetale nel ratto e nel coniglio (25 mg/kg per os) è risultato privo
di effetti embrio-feto-tossici.
- Mutagenesi: risulta sprovvisto di attività mutagena nei seguenti tests: Ames; sintesi riparativa non
programmata di DNA in linfociti umani (UDS); non disgiunzione in Aspergillus; crossing over in
Aspergillus; soppressori di metionina in Aspergillus.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE:
6.1 Elenco degli eccipienti:
VESSEL® 250 ULS CAPSULE MOLLI
Sodio laurilsarcosinato, silice precipitata, trigliceridi, gelatina, glicerolo, sodio p-ossibenzoato di etile,
sodio p-ossibenzoato di propile, biossido di titanio E 171, ossido di ferro rosso E 172.
VESSEL® 600 ULS/2 ML SOLUZIONE INIETTABILE
Sodio cloruro, acqua per preparazioni iniettabili.
6.2 Incompatibilità:
Sulodexide, essendo un polisaccaride acido, se somministrato in associazioni estemporanee può reagire complessandosi con tutte le sostanze basiche. Le sostanze in uso comune incompatibili nelle associazioni estemporanee per fleboclisi, sono: vitamina K, vitamine del complesso B, idrocortisone, jaluronidasi, gluconato di calcio, sali di ammonio quaternario, cloramfenicolo, tetracicline, streptomicina.
6.3 Periodo di validità:
A confezionamento integro: 5 anni.
6.4 Speciali precauzioni per la conservazione:
Nessuna speciale precauzione per la conservazione.
6.5 Natura e contenuto del contenitore:
VESSEL® 250 ULS CAPSULE MOLLI: Astuccio di cartone contenente 2 blister da 25 capsule molli
cadauno.
VESSEL® 600 ULS/2 ML SOLUZIONE INIETTABILE: Astuccio di cartone contenente vaschetta di polistirolo da 10 fiale di soluzione iniettabile in vetro scuro.
6.6 Istruzioni per l’uso:
Nessuna istruzione particolare.
7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO:
ALFA WASSERMANN S.p.A.
Sede legale: Contrada S. Emidio, s.n.c. - 65020 ALANNO (Pescara)
Sede amministrativa: Via Ragazzi del ‘99, 5 - 40133 BOLOGNA
8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI) ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO:
50 capsule molli 250 ULS: A.I.C. n° 022629113
10 fiale 600 ULS: A.I.C. n° 022629101
9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE:
24/02/1982 - 01/06/2000.
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO: Decreto N° 339 del 23/7/2003.
otoneurologia
2000
Serie editoriale:
CLINICAL CASE
MANAGEMENT
Aggiornamento periodico:
OTONEUROLOGIA 2000
Dicembre 2005 / n. 22
Coordinamento Scientifico:
Dr. Giorgio Guidetti
Audio-Vestibologia e
Rieducazione Vestibolare
Azienda Unitaria Sanitaria Locale
di Modena
Università degli Studi di Modena
e Reggio Emilia
e-mail: [email protected]
Coordinamento editoriale:
Mediserve
otoneurologia
2000
Dicembre 2005 / n. 22
SOMMARIO
La vertigine vascolare: elementi
anamnestico-clinici di sospetto diagnostico . . . . 3
G. Guidetti
Alterazione della oculomotricità verticale:
spia di malattia, possibili correlati
fisiopatologici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
D. Tozzi
Gli effetti vestibolari associati all’impianto
cocleare multicanale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18
M. Negri, G. Guidetti, P. Benincasa, M. Contartese, S. Galli
© 2005 MEDISERVE S.r.l
Milano - Firenze - Napoli
OTONEUROLOGIA
.
.
otoneurologia 2000 | numero 22 | DICEMBRE 2005
LA VERTIGINE VASCOLARE:
ELEMENTI ANAMNESTICO-CLINICI DI SOSPETTO
DIAGNOSTICO
Giorgio Guidetti
Audio-Vestibologia e Rieducazione Vestibolare - Azienda Unitaria Sanitaria Locale di Modena
E-mail: [email protected]
Introduzione
Le vertigini, i disturbi dell’equilibrio, i ronzii auricolari sono spesso i primi sintomi di
una difficoltà di circolazione nel cervello o
nel labirinto ed occorre identificare la malattia che provoca la riduzione della portata
sanguigna nei vasi cerebrali o dell’orecchio
interno (lesioni o placche nelle arterie del
collo, problemi cardiaci, malattie varie delle
arterie o del sangue, aumento del colesterolo, ipertensione, ecc.), per evitare un peggioramento della malattia che potrebbe provocare nel tempo danni maggiori, non
ultimo un ictus.
La scelta della terapia e la sua efficacia risentono molto della precisione diagnostica,
soprattutto nel paziente anziano che può
presentare diverse cause concomitanti, e
che spesso fa uso di molti farmaci, alcuni
dei quali potrebbero a loro volta causare le
vertigini.
La certezza della diagnosi richiede spesso
la collaborazione di molti specialisti, perché
possono essere necessari numerosi esami
e consulenze (esami di sangue, accertamenti cardiologici, internistici, angiologici,
oftalmologici, neurologici e otorinolaringoiatrici, TC o Risonanza Magnetica, esame
Doppler, ecc.) (vedi “La vertigine vascolare:
il razionale della diagnosi e della terapia”.
Otoneurologia 2000 n.21 - Giugno 2005).
L’identificazione di una linea guida razionale, tale da consentire una buona preci-
sione diagnostica senza eccedere in accertamenti, rappresenterebbe un fondamentale ausilio per i diversi specialisti coinvolti
nella diagnosi e nella terapia dei disturbi
dell’equilibrio di natura vascolare.
A tale scopo, è stato messo a punto il nuovo
protocollo diagnostico-terapeutico illustrato
in questo articolo. Presentato lo scorso giugno a Roma in una tavola rotonda dedicata
alle vertigini vascolari, in occasione del XVIII
IFOS World Congress della Federation of
Otorino-laryngological Societies, il protocollo è stato successivamente oggetto di
una Consensus Conference nazionale (“La
Vertigine Vascolare - Consensus Conference
sui Criteri Diagnostici”, Modena, 25-26
novembre 2005).
L'obiettivo del protocollo è ottimizzare il percorso diagnostico e ridurre il numero di esami
ai quali i pazienti vengono sottoposti.
Protocollo diagnosticoterapeutico di vertigine
vascolare in base allo studio
VascVert
Nei disturbi dell’equilibrio l’identificazione
della causa è spesso difficile; in particolare
l’ipotesi eziologica vascolare è formulata
frequentemente in base solo a dati anamnestici o a markers bioumorali e neuroradiologici. Quando poi il sospetto diagnostico
si restringe a disturbi del microcircolo ter-
.
4
otoneurologia 2000
minale labirintico, la diagnosi eziologica
rimane spesso più un’ipotesi che una certezza (vedi Box Fisiopatologia del microcircolo terminale labirintico).
Ipotizzata l’eziologia vascolare, si rende
necessario attuare una terapia causale con
farmaci che agiscono sulla aggregazione
piastrinica, la trombogenesi, il microcircolo
e la viscosità ematica.
L’elaborazione del nuovo protocollo diagnostico dei disturbi dell’equilibrio di natura
vascolare è scaturito nell’ambito di una
indagine retrospettiva condotta su pazienti
con sindrome vertiginosa di verosimile origine vascolare, studio i cui risultati sono in
corso di pubblicazione (Guidetti G. La terapia della vertigine vascolare nella pratica
ambulatoriale: esperienza multicentrica Studio VascVert. Otorinolaringologia, in
press). Nello studio VascVert sono stati coinvolti 46 Centri italiani di Vestibologia, con il
coordinamento del Servizio di Vestibologia
e Rieducazione Vestibolare dell’ Azienda
USL di Modena.
La casistica considerata, inerente al periodo
luglio 2002-febbraio 2003, è stata di 315
pazienti ambulatoriali con disturbi cronici
dell’equilibrio (44,1% di sesso maschile,
55,9% di sesso femminile, con età media di
66 anni).
Scopo della valutazione è stato verificare:
1) l’affidabilità dei criteri abitualmente utilizzati per la diagnosi di vertigine vascolare
e 2) l’efficacia di alcuni farmaci largamente
utilizzati in questo campo per la loro attività
antiaggregante piastrinica o antitrombotica.
Criteri clinico-anamnestici per la
diagnosi di vertigine vascolare
I fattori di rischio più rappresentati nella
casistica VascVert sono risultati: ipertensione arteriosa (71,7%), ipercolesterolemia
(64,1%), patologia carotidea documentata
.
con esame doppler (45,7%) e familiarità per
malattie cardiovascolari (59,7%). La diversa
incidenza di fattori di rischio ha permesso
di individuare un gruppo ad alto (AR) ed
uno a basso (BR) rischio vascolare.
La prevalenza dei fattori di rischio è risultata in questi soggetti nettamente superiore
rispetto alla distribuzione del rischio cardiovascolare globale nella popolazione italiana (sulla base dei dati dell’Osservatorio
Epidemiologico Cardiovascolare).
Questo dato, che emerge da una indagine
retrospettiva, in cui è possibile che talune
prevalenze risultino sottostimate in quanto
soprattutto anamnestiche, suggerisce che
i criteri clinico-anamnestici abitualmente
utilizzati per la diagnosi di vertigine di natura
vascolare possano essere considerati affidabili.
Efficacia dei trattamenti adottati
nella vertigine vascolare
Nella casistica dello studio VascVert sono
stati oggetto di valutazione: le caratteristiche cliniche della vertigine e la sua evoluzione nel tempo; gli effetti dei trattamenti
adottati: antitrombotico (gruppo SDX: sulodexide) e antiaggregante (gruppo AAG:
aspirina, ticlopidina).
La casistica è stata suddivisa in base al trattamento antitrombotico o antiaggregante
effettuato: gruppo trattato con sulodexide
(SDX) 162 casi (51,4%); gruppo trattato con
antiaggregante (AAG) 153 casi (48,6%), di
cui 114 (74,5%) con acido acetilsalicilico e
39 (25,5%) con ticlopidina.
I fattori di rischio erano distribuiti in modo
omogeneo tra i gruppi tranne alcuni (eventi
cerebrovascolari, cardiopatia ischemica,
arteriopatia periferica, familiarità per disturbi
cardiovascolari, ipertensione arteriosa) più
frequenti nel gruppo AAG, che delineavano
un pregresso maggior rischio per patologia
La vertigine vascolare:
elementi anamnestico-clinici di sospetto diagnostico
5
FISIOPATOLOGIA DEL MICROCIRCOLO TERMINALE LABIRINTICO
Il sistema circolatorio cerebrale è definibile come una rete vascolare terminale multianastomotica,
la cui regolazione è assicurata da vari meccanismi fisiologici che tendono a mantenere costante il
flusso ematico nei diversi distretti. La caratteristica emodinamica peculiare della microcircolazione cerebrale è l’autoregolazione del flusso, che si traduce nel controllo delle resistenze vascolari
intracraniche.
La circolazione cerebrale è peraltro complessa e tuttora non ben conosciuta in alcuni dei suoi
aspetti, soprattutto per quanto riguarda il circolo posteriore o Vertebro-Basilare, che irrora la maggior parte delle strutture neurali coinvolte nella funzione dell’equilibrio statico e dinamico. Infatti,
le arterie del circolo vertebro-basilare provvedono alla vascolarizzazione del tronco dell’encefalo,
del cervelletto e dell’orecchio interno.
La circolazione posteriore ha una portata di circa 200 ml/min, cioè circa il 30% della portata del circolo carotideo. Il flusso in rapporto alla quantità di sostanza nervosa alla quale esso è destinato,
però, nel distretto VB è di 59 ml/100 g/min, mentre nel sistema anteriore carotideo è di circa 50
ml/100 g/min. Nel distretto cerebrale posteriore vi è dunque una maggior necessità di metaboliti e
ciò implica indirettamente una maggiore vulnerabilità di queste aree all’ischemia. L’insufficienza
circolatoria si esprime più precocemente a carico dei distretti irrorati dall’arteria uditiva interna, a
causa delle scarse capacità di adattamento della vascolarizzazione di tipo terminale del labirinto.
L’arteria uditiva interna (Figura 1) ha un calibro non superiore a 0.1 mm e nasce dall’ACAI nell’80%
dei casi e nel restante 20% dall’ACPI o direttamente dall’arteria basilare.
c. semicircolare anteriore
c. semicircolare posteriore
arteria cerebellare antero-inferiore
sacco endolinfatico
dotto endolinfatico
nervo utricolare
utricolo
arteria uditiva interna
nervo vestibolare
nervo cocleare
seno endolinfatico
dotto cocleare
apice
base
c. semicircolare
orizzontale
ampolla
sacculo
nervo sacculare
ganglio spirale
Figura 1. Decorso dell’arteria uditiva interna nel meato acustico e vascolarizzazione dell’orecchio interno.
.
6
otoneurologia 2000
Disturbi del microcircolo labirintico
Sede occlusione
Schema
Sintomi
Vertigini Sordità
Acufeni
Dopo l’origine dell’arteria vestibolare
anteriore (che irrora la macula dell’utricolo, il canale semicircolare superiore e quello orizzontale) prende il
nome di arteria cocleare comune
(ACC) e si biforca nell’arteria cocleare
Arteria Labirintica
(a. Uditiva Interna)
propria (del calibro di 0.06 mm e che
irrora i 3/4 superiori della coclea) e
nell’arteria vestibolo-cocleare (del
calibro di 0.07 mm e che irrora la
macula del sacculo ed il canale poste-
Arteria Cocleare
Comune
riore con la sua branca vestibolare e il
1/4 basale della coclea con la sua
branca cocleare). L’ultima anastomosi
importante è perciò quella tra arteria
cocleare propria e branca cocleare
dell’arteria vestibolo-cocleare, dalle
quali partono arterie radiate di tipo
Arteria Cocleare
Propria
Arteria Vestibolare Anteriore
Arteria Cocleo
Vestibolare
Figura 2. Schema dei disturbi otoneurologici in rapporto alla
sede di occlusione del microcircolo labirintico.
.
terminale. Una certa importanza ha
anche l’arteria subarcuata, che nasce
dall’ACAI subito dopo l’arteria uditiva
interna, si porta nell’antro mastoideo
e stabilisce rapporti con la circolazione dell’orecchio interno attraverso la
capsula labirintica, rappresentando
un possibile circolo anastomotico
suppletivo in caso di deficit dell’irrorazione labirintica. Questa rete arteriosa presenta comunque notevoli
variazioni interindividuali.
In Figura 2 sono schematizzate le più
frequenti cause di danno vestibolare,
prodotte da occusione in sedi differenti del microcircolo labirintico, che
determinano disturbi di interesse otoneurologico: vertigini, sordità, acufeni.
La vertigine vascolare:
elementi anamnestico-clinici di sospetto diagnostico
vascolare cerebrale e cardiaca tale da richiedere già in precedenza una profilassi secondaria con acido acetilsalicilico o, nei casi di
intolleranza, con ticlopidina.
Per quanto riguarda il sintomo vertigine
rotatoria è stata analizzata la gravità della
sintomatologia (lieve, media, intensa), la
durata nel tempo (acuta, subacuta ricorrente
e cronica) e il tipo (soggettivo od oggettivo).
In un terzo dei casi si trattava di episodi
ricorrenti di vertigine (34,6%), seguivano le
forme subacute (29,2%), meno frequenti
quelle croniche (16,9%) e acute (10,3%).
Non vi erano inizialmente differenze statisticamente significative tra i gruppi.
Dopo due mesi di terapia, i trattamenti
antiaggregante e antitrombotico (sulodexide), insieme considerati, hanno determinato riduzione significativa dei casi di vertigine (da 90% a 61,1%) e di instabilità (da
88,9% a 54%), ridotta incidenza dei sintomi
neurovegetativi (da 45,7% a 20,6%), cefalea
(da 34,6% a 19,7%) e miglioramento degli
esami di bedside examination: test di Unterberg (da 17,1% a 7,3%), head shaking test
(da 23,5% a 9,5%), prova indice-naso (da
4,8% a 2,2%, nistagmo spontaneo (da 15,9%
a 4,4%).
Non sono stati sostanzialmente modificati
altri sintomi come ipoacusia e acufeni.
La valutazione dell’handicap nella vita quotidiana è stata realizzata con due scale autocompilate.
Dopo la terapia si sono significativamente
ridotti lo score medio complessivo del DHI
(Dizziness Handicap Inventory) da 52 a 39 e
l’indice di Disability da 0,44 a 0,33. Il miglioramento si è avuto per ambedue i trattamenti, con una differenza significativa a vantaggio della terapia con sulodexide (p<0,01)
nel confronto tra i gruppi complessivi e nel
sottogruppo BR, mentre nel gruppo AR non
vi erano differenze tra trattamento antitrombotico ed antiaggregante.
7
migliorano i sintomi soggettivi, ad eccezione
dell'ipoacusia, legata ad una degenerazione
neuronale cocleare e delle vie acustiche centrali non modificabile o compensabile da
altri organi o strutture.
Antitrombotico o antiaggregante?
Particolarmente importante per la valutazione dell’efficacia della terapia è l'andamento soggettivo dei disturbi dell’equilibrio, cioè dei sintomi per i quali il paziente
si è rivolto allo Specialista. La vertigine e
l’instabilità migliorano in modo statisticamente significativo con entrambi i trattamenti.
A parità di caratteristiche iniziali dei sintomi,
l’efficacia di sulodexide risulta comunque
maggiore e tale effetto è più significativo
nei soggetti a minore rischio vascolare.
Quest'ultima osservazione è confermata
dalle risposte ai questionari sull’impatto
della patologia vertiginosa sulla vita quotidiana.
Nel complesso, appare evidente che il trattamento con sulodexide o con antiaggregante riduce significativamente sia il livello
di handicap nella vita quotidiana (analizzato
da DHI), che il numero delle situazioni in
grado di scatenare o peggiorare la sintomatologia (analizzato da Disability).
I farmaci utilizzati risultano efficaci. La maggioranza dei parametri studiati migliora
infatti dopo il trattamento: in particolare
Flow-Chart diagnostico-terapeutica
in base allo studio VascVert
Dalla valutazione della casistica VascVert è
emersa la proposta del nuovo protocollo
diagnostico-terapeutico della vertigine
vascolare, illustrato nella Figura 3.
I risultati dell’indagine VascVert inducono a
ritenere che identificare fattori di rischio
vascolari all’anamnesi o mediante esami di
laboratorio e strumentali possa supportare
un’ipotesi di vertigine vascolare e che sia
ragionevole trattarla farmacologicamente
con farmaci antitrombotici o antiaggreganti.
.
8
otoneurologia 2000
VERTIGINE VASCOLARE
Flow-Chart Diagnostico-Terapeutica
Punteggi
Tratto da:
La terapia della vertigine vascolare nella pratica ambulatoroale: esperienza multicentrica
(Studio VascVert).
G. Guidetti, Otorinolaringologia
Dic.2005 (in press)
Figura 3. Protocollo diagnostico-terapeutico realizzato in base ai risultati dello studio VascVert.
.
La vertigine vascolare:
elementi anamnestico-clinici di sospetto diagnostico
In particolare non appare necessario modificare la terapia con antiaggreganti nei
pazienti con maggior rischio vascolare. Il
trattamento con sulodexide pare invece più
indicato nei soggetti a rischio vascolare
medio-basso.
Nei casi, non infrequenti, di incertezza diagnostica, l’impiego come terapia ex adjuvantibus può, nei casi di risposta favorevole, comprovare la correttezza diagnostica.
Questi promettenti risultati derivati dalla
pratica clinica pongono le basi per successive indagini, che potranno dare ulteriori
conferme sulle strategie da applicare per
un corretto inquadramento diagnostico e
terapeutico della vertigine vascolare.
9
Bibliografia
- Barbanti M, Guizzardi S, Calanni F, Marchi E,
Babbini M. Antithrombotic and thrombolytic
activity of sulodexide in rats. Int J Clin Lab
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.
otoneurologia 2000 | numero 22 | DICEMBRE 2005
ALTERAZIONE DELLA OCULOMOTRICITÀ VERTICALE:
SPIA DI MALATTIA, POSSIBILI CORRELATI
FISIOPATOLOGICI
Domenico Tozzi
Reparto ORL P.O. Termini Imerese ASL 6 Palermo
E-mail: [email protected]
Introduzione
L’oculomotricità verticale “NOC verticale”,
test poco usato in clinica, fa parte dell’indagine otoneurologica nel nostro laboratorio ed è alla base di questa esperienza.
Il frequente riscontro nella pratica clinica di
anomalie del nistagmo otticocinetico (NOC)
verticale ha suggerito il presente studio.
Allo scopo sono state esaminate le ultime
100 schede nosologiche, relative al periodo
2003/2004.
L’analisi per età e per presenza della anomalia in oggetto “deficit del NOC verticale”
ha delineato 4 classi: IA e IIA (pazienti inferiori e superiori a 60 anni) con presenza
della anomalia ed IB e IIB (pazienti inferiori
e superiori a 60 anni) con assenza.
Questi dati sono stati crociati con la presenza o meno di due correlati:
1. correlato A (CR.A): presenza di nistagmo
.spontaneo, rivelato od evocato battente
.sul piano verticale (a significato incerto);
2. correlato B (CR.B): presenza di anomalie
.dell’ABR, preponderanza direzionale (PD),
.del test di soppressione visiva (VST) e dei
.riflessi stapediale (RS), patognomonici di
.sofferenza centrale.
La presenza dei correlati “A” (CR.A) è risultata bassa in tutte le classi.
Molto significativa è risultata l’incidenza dei
correlati centrali (CR.B) nelle classi IA e IIA
(57% e 50%), rispetto alle classi IB e IIB (23%
e 20%).
Lo studio conferma lo scarso valore topodiagnostico del nistagmo verticale isolato
e documenta, in relazione all’elevata incidenza di correlati centrali nelle classi con
deficit del NOC verticale, l’alta sensibilità ed
utilità del test per il miglioramento della
topodiagnosi della vertigine centrale.
Lo studio, prevalentemente retrospettivo,
condotto sulle schede nosologiche dei
pazienti afferiti al nostro ambulatorio di
Audiovestibologia, ha lo scopo di valutare
l’incidenza delle alterazioni del NOC verticale, di verificare l’eventuale presenza di
altri segni, vestibolari e/o audiologici, significativi di sofferenza centrale, di ricercare
correlati semeiologici, spontanei-rivelati evocati o provocati, a significato fisiopatologico specifico.
Un sistema molto complesso di vie nervose
consente la rappresentazione a livello corticale dello spazio e dei movimenti, permettendo attraverso meccanismi soprattutto riflessi, e in parte volontari, l’ottimizzazione della visione.
Input provenienti da recettori retinici, vestibolari e propriocettivi, prevalentemente del
collo, per vie diverse raggiungono stazioni
comuni o comunque molto integrate, da cui
.
12
otoneurologia 2000
partono risposte efficaci per il raggiungimento dello scopo.
È a livello del collicolo superiore che verosimilmente si realizza l’integrazione degli
input polisensoriali. La reticolare pontina
paramediana (PPRF) e il nucleo preposito
dell’ipoglosso (NPI) presiedono al controllo
dei movimenti sul piano orizzontale, mentre il nucleo premotore del mesencefalo
rostrale (riFLM) è considerato il generatore
dei movimenti verticali.
L’attività di inseguimento è provocata da
informazioni che originano a livello della
retina “fovea” e vengono trasmesse e integrate nel collicolo superiore, nella corteccia occipitale, nel cervelletto che, a loro
volta, forniscono alla reticolare pontina e a
quella mesencefalica informazioni inerenti
la posizione del bersaglio e dei globi oculari, il piano, la direzione e la velocità di spostamento.
La PPRF e la riFLM provvedono ad integrare
questi dati e a fornire ai muscoli oculari l’attività fasica o tonica adeguata.
La stabilità dell’asse visivo viene raggiunta
attraverso movimenti dei bulbi oculari o
della testa/bulbi che, a seconda del grado e
velocità di spostamento, saranno lenti (pursuit) o rapidi (saccadici) ripetitivi (NOC) nel
movimento dell’ambiente (1,2).
L’indagine otoneurologica nel nostro laboratorio di audiovestibologia segue attualmente questa strategia.
Sono previsti tre step diagnostici:
I livello: anamnesi, studio in videoscopia
del ny spontaneo, rivelato ed evocato, DST;
eventuale es. audio-impedenzometrico (nel
sospetto di malattia di Ménière, di acufeni/ipoacusia improvvisa); es. VEMPs (neuroniti).
II livello: esame cocleo-vestibolare (audioimpedenzometrico, videonistagmografia:
Ny spontaneo, Ny rivelato, prove caloriche);
.
III livello: es. ABR ed oculomotricità.
Il ricorso al terzo livello si attua nei
pazienti che presentano segni di
sospetta sofferenza centrale, e tutte le
volte che permangono dubbi circa la
sede della sofferenza.
Frequente è stato il riscontro, nella pratica
clinica, di “alterazioni dell’oculomotricità
verticale”, spesso isolate, rappresentate da
riduzione marcata del gain per lo più in una
sola direzione e prevalentemente verso il
basso.
Tutte le volte che si è fatto ricorso all’esame
per immagine “RMN del tronco-encefalo
con mezzo di contrasto” non si è avuto
riscontro di conferma.
Da qui la domanda: si tratta di segnale di
sofferenza minima del tronco?
Nasce così l’idea dello studio attuale retrospettivo, condotto sulle schede nosologiche dei pazienti che hanno effettuato l’approfondimento diagnostico, III livello, nel
periodo che va dal 12/01/03 al 24/11/04.
La ricerca bibliografica sull’argomento del
resto, ha dato risultati contrastanti.
Se da un lato sono numerosi gli studi che
correlano alterazioni dei saccadici del pursuit, e talora del NOC, a patologie maggiori
del tronco-encefalo, cervelletto, nuclei della
base e corteccia, la maggior parte dei lavori
utilizzano solo il NOC orizzontale (3).
In un lavoro effettuato su una popolazione
di bambini affetti da patologie dismetaboliche congenite viene valutato anche il NOC
verticale con evidenza di alterazioni, talora
esclusive sul piano verticale (4).
In un momento in cui “l’immagine” la fa da
padrona, viene da chiedersi se ha senso
curare la clinica dei danni subclinici, per finire
nella palude dell’area grigia che caratterizza
il confine inestricabile tra patologia ed involuzione!Di contro abbiamo esperienza quotidiana di “dossier ricchissimi di immagine senza diagnosi”!
Alterazione della oculomotricità verticale:
spia di malattia, possibili correlati fisiopatologici
Lo studio si divide in due parti:
Analisi retrospettiva, su campioni del 2003
e del 2004.
Presentazione di alcuni casi clinici recentemente venuti all’osservazione, utili ai
fini della discussione.
13
profondimento diagnostico di terzo livello.
Il campione è stato diviso per presenza/
assenza della alterazione in esame “riduzione del gain del NOC verticale” e per età,
confine fissato a 60 anni.
Si sono determinate in questo modo quattro classi:
Materiali
Per lo studio dei potenziali evocati uditivi e
dei VEMPs utilizziamo MK 22 dell’Amplaid.
Per lo studio vestibolare e dell’oculomotricità
utilizziamo il sistema VNG della Synapsis.
Metodi
Nell’uomo è stato identificato un NOC corticale e sottocorticale. Il NOC corticale, indicato come “look”, sembra utilizzare vie
genicolo-striate ed è correlato col meccanismo del pursuit; il sottocorticale, indicato
come “stare” sembra utilizzare vie ottiche
accessorie ed è correlato con l’attivazione
dei recettori periferici della retina.
Il primo è più influenzato dall’attenzione,
mentre il secondo ha più carattere riflesso
ed è maggiormente influenzato dalle vie
vestibolari (3).
Studio dell’oculomotricità verticale verso
l’alto e verso il basso per 20 secondi.
Classe IA = inferiore a 60 anni
NOC alterato, 34 pazienti.
Classe IB = inferiore a 60 anni
NOC normale, 36 pazienti.
Classe IIA = superiore a 60 anni
NOC alterato,18 pazienti.
Classe IIB = superiore a 60 anni
NOC normale, 12.pazienti.
Si è proceduto quindi alla ricerca di “correlati” (CR.) utili ai fini dello studio:
CR.A = presenza di nistagmo spontaneo/rivelato/evocato battente sul piano
verticale;
CR.B = presenza di rilievi otoneurologici
indicativi di patologia centrale
- potenziali evocati uditivi (ABR),
preponderanza direzionale (PD)
- test di soppressione visiva (VST) e riflesso
stapediale (RS).
Velocità del Target = 16°/s.
Nella classe IA il correlato CR.A si è riscontrato nell’8% dei casi, mentre il CR.B nel 57%
dei casi (Tabella 1).
Patologici = gain < 0.3, gain differenziale
alto/basso > 0.3.
Nella classe IB il correlato CR.A si è riscontrato nel 9%, mentre il CR.B nel 23% dei casi.
Analisi retrospettiva
Procedendo a ritroso sono state esaminate
100 schede nosologiche relative a pazienti
che con indicazioni varie erano giunti all’ap-
Nella classe IIA il correlato CR.A si è riscontrato nel 2% mentre il CR.B nel 50% dei casi
(Tabella 2).
Nella classe IIB il correlato CR.A non si è
riscontrato, mentre il CR.B nel 20% dei casi.
.
14
otoneurologia 2000
TABELLA 1. Correlati CR.A e CR.B nella classe IA
RIDUZIONE DEL
NOC VERTICALE
ABR
PD
VST
RS
INFERIORE
7
2
1
1
SUPERIORE
1
BIDIREZIONALE
1
1
DIFFERENZIALE
2
1
TOTALE
11
4
CR.A
ASSENZA DI
CORRELATI
5
3
1
1
4
2
2
2
14
TABELLA 2. Correlati CR.A e CR.B nella classe II A
RIDUZIONE DEL
NOC VERTICALE
INFERIORE
ABR
PD
3
2
VST
3
1
1
2
1
6
3
I dati anamnestici e/o il bilancio semeiologico-strumentale che hanno suggerito l’approfondimento di terzo livello sono risultati:
- Classe IA = trauma: 1; correlati di sospetta
- centralità: 26; imprecisati: 7;
- Classe IB = trauma: 14; VPPB atipica: 4;
rilievi semeiologici per vertigine propriocettiva: 2; neuronite: 2; imprecisati: 14;
.
ASSENZA DI
CORRELATI
4
DIFFERENZIALE
TOTALE
CR.A
1
SUPERIORE
BIDIREZIONALE
RS
1
8
- Classe IIA = PD: 4; anisocoria: 1; imprecisati: 13;
- Classe IIB = trauma: 1; imprecisati: 11.
Da segnalare, infine, che nella classe IA e
IB non si sono riscontrate alterazioni del
NOC orizzontale, dei saccadici e del pursuit.
Nelle classi IIA e IIB sono risultati normali i
saccadici ed il NOC orizzontale con frequente riscontro di riduzione del guadagno
del pursuit.
Alterazione della oculomotricità verticale:
spia di malattia, possibili correlati fisiopatologici
15
Casi clinici recenti
Caso 1
Paziente M.L. maschio di anni 49 affetto
da emicrania oftalmica.
L’esame NOC verticale in crisi, fase prodromica, ha evidenziato riduzione del gain
Figura 2. Paziente con emicrania oftalmica (vedi
Figura 1). Reperto di normalità all’esame effettuato a
24 ore circa di distanza da una crisi.
nelle due direzioni prevalentemente verso
il basso (Figura 1).
Un controllo lontano dalla crisi ha documentato test di normalità.
Il controllo longitudinale, esame a 24 ore
circa da una crisi, ha confermato il reperto
di normalità (Figura 2).
Caso 2
Paziente M.A., femmina, anni 30.
All’APR = Episodi comiziali in trattamento
con carbamazepina.
Dato anamnestico: vertigini posizionali
“posizione supina”.
Figura 1. Paziente con emicrania oftalmica. L’esame
NOC verticale in fase prodromica evidenzia riduzione
del gain nelle due direzioni prevalentemente verso
il basso.
I livello:
- Ny spontaneo = verticale superiore;
.
16
otoneurologia 2000
nestico”. Il paziente C.L., anni 23, viene
all’osservazione per vertigini soggettive
metatraumatiche secondarie a “colpo di frusta”. Nega precedenti di rilievo.
I livello:
- Ny spontaneo = orizzontale 1° a sinistra;
II livello:
- Prove caloriche = iporeflettività
vestibolare destra;
- Audio-impedenzometrico = ipoacusia neu
rosensoriale bilaterale, test di Metz ed
Anderson negativi.
III livello:
- ABR = normale;
- Oculomotricità =
pursuit gain ridotto bilateralmente;
NOC orizzontale = normale;
NOC verticale = ridotto bilateralmente, pre-
Figura 3. Paziente con vertigini posizionali in “posizione supina”.
- Ny rivelato = mono-direzionale verticale
superiore, non parossistico (Figura 3).
II livello:
- Prove caloriche: VST alterato; PD sin;
- Audio-impedenzometrico: differenza
interaurale di soglia Dx > sin;
III livello:
- ABR = normale
- NOC verticale gain
(superiore 0.5; inferiore 0.1).
- NOC orizzontale nella norma:
sinistro 0.6; destro 0.8.
- Pursuit gain ridotto prevalentemente
a destra (0.7 – 0.4 rispettivamente).
Caso 3
Questo potremmo definirlo “cieco anam-
.
Figura 4. Paziente con vertigini soggettive metatraumatiche secondarie a “colpo di frusta”. NOC verticale ridotto bilateralmente, prevalentemente verso
il basso.
Alterazione della oculomotricità verticale:
spia di malattia, possibili correlati fisiopatologici
valentemente verso il basso (Figura 4).
N.B. = Solo a questo punto vengono fornite le integrazioni anamnestiche relative
all’anno 2002 di: RMN positiva per “cisti
temporo-polare sinistra” ed EEG positiva
per“sofferenza sottocorticale diffusa”.
Discussione
L’analisi dei risultati ha evidenziato notevole
differenza percentuale tra il campione che
presentava i correlati centrali (CR.B), classe
IA e IIA (57% e 50%) rispetto al campione
che non conteneva tali correlati classe IB,
IIB (23% e 20%).
Questo documenta l’attendibilità e l’alta sensibilità del test per lo studio delle patologie
centrali.
Come si evince dalle Tabelle 1 e 2, le alterazioni più frequenti sono risultate a carico
dell’ABR, prevalentemente come alterazioni
della morfologia della III e V onda “scarsa
ripetibilità al test-retest”.
I correlati nistagmo spontaneo/rivelato/evocato (CR.A), scarsamente rappresentati nelle
classi IA ed IB (10% e 9%), non si sono evidenziati nelle classi IIA e IIB.
Meritevole di segnalazione, pur nell’esiguità
del campione, è la correlazione inversa
riscontrata tra Ny diretto in alto e deficit del
gain diretto in basso.
Altro dato significativo è la prevalenza nel
campione a NOC normale (IB) di traumi cervicali “colpo di frusta”, verosimilmente normali, o di altre patologie non centrali
(VPPB/neuronite, propriocettive o extravestibolari), rispetto al campione a NOC alterato. Un dato meritevole di approfondimento è la correlazione tra NOC verticale
ed alterazioni dello smouth pursuit che in
questa indagine è risultata bassa.
Lo studio suggerisce queste considerazioni:
La riduzione del gain del NOC verticale
isolata, orienta per “possibile” patologia
retrococleare a livello indefinibile.
L’alterazione accompagnata da correlati
17
centrali, orienta per patologia “definita”
retrococleare tronco-encefalica, in caso di
positività dell’ABR e/o dei RS, a livello
indefinibile nella positività del VST e PD.
La diatriba nell’interpretazione del significato della positività del test tra segno di
sofferenza/patologia o fisiologica involuzione, in relazione ai rilievi dei casi clinici
1 e 2, credo volga a favore della “sofferenza/screzio”.
I nistagmi verticali senza riscontri di positività al bilancio otoneurologico restano
di dubbia interpretazione.
In conclusione, si può affermare che anomalie del “NOC verticale”, soprattutto se
con correlati centrali, senza riscontro di
positività dell’RMN, orientano per “sofferenza/involuzione o screzio “delle vie vestibolari tronco-encefaliche alte, non altrimenti documentabili!
Il “NOC verticale” rappresenta un test sensibile, affidabile, di semplice esecuzione
e costituisce un arricchimento degli strumenti a disposizione dell’otoneurologo
per il miglioramento della topodiagnosi.
Studi longitudinali per patologia potranno,
eventualmente, verificarne l’utilità soprattutto nel monitoraggio clinico delle patologie vascolari. Si rimanda ad altri studi la
conferma della prevalenza del deficit del
NOC verso il basso ed il suo eventuale significato fisiopatologico.
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.
otoneurologia 2000 | numero 22 | DICEMBRE 2005
18
otoneurologia 2000
GLI EFFETTI VESTIBOLARI ASSOCIATI
ALL’IMPIANTO COCLEARE MULTICANALE
Maurizio Negri, Giorgio Guidetti, Paola Benincasa, Massimo Contartese, Stefano Galli
Centro Impianti Cocleari - U.O. ORL AUSL Modena
Ospedale “B. Ramazzini” Carpi (MO) - Direttore S. Galli
E-mail: [email protected]
Un “orecchio bionico”per il
trattamento di elezione della
sordità grave-profonda:
l’impianto cocleare
multicanale
L’Impianto Cocleare (IC) multicanale o
“Orecchio Bionico” è un dispositivo protesico che, attraverso una adeguata stimolazione elettrica delle terminazioni nervose acustiche, consente di riabilitare casi
selezionati di ipoacusia neurosensoriale
grave-profonda, quando la sordità abbia
colpito l’orecchio interno: rappresenta pertanto un vero e proprio organo sensoriale
artificiale (Figura 1).
Il bambino affetto da ipoacusia profonda
bilaterale utilizza l’IC come ausilio protesico che garantisca la detezione, la discriminazione, l’identificazione del linguaggio, affinché si organizzino le strutture corticali per il riconoscimento del messaggio
verbale prima, e in un secondo momento,
per lo sviluppo della produzione linguistica.
L’adulto sordo post-verbale utilizza l’IC
per ricevere, processare, decodificare e
comprendere il messaggio in arrivo,
avendo integre le abilità linguistiche a
livello espressivo.
La stimolazione elettrica del nervo acustico prevede l’inserimento chirurgico di
.
Figura 1. Schema delle componenti extra-corporee
e interne di un impianto cocleare multicanale.
elettrodi nella coclea; per questo motivo
la metodica chirurgica prende il nome di
impianto cocleare (Figura 2)
L’IC è costituito da un’unità esterna e da
una interna che viene inserita chirurgicamente nell’osso temporale: le due unità
sono tra loro collegate da un sistema di
induzione elettromagnetica transcutanea.
Gli effetti vestibolari associati all’impianto cocleare multicanale
A
19
La parte esterna (Figura 3) è costituita da:
un microfono che capta gli stimoli sonori,
li trasforma in energia elettrica e li invia
al processore;
un processore vocale che riceve e amplifica l’energia elettrica, seleziona e codifica
gli elementi del messaggio sonoro più utili
per la comprensione del linguaggio, e li
invia alla parte interna attraverso l’antenna;
un’antenna che trasmette, per via transcutanea, le informazioni ricevute al
sistema di ricezione impiantato nell’osso
temporale.
B
Scala tympani
La parte interna (Figura 4) è costituita da:
un ricevitore-stimolatore che viene inserito chirurgicamente nella regione mastoidea al di sotto del piano muscolo-cutaneo
ed è a sua volta diviso in un’antenna ricevente e in circuiti elettronici che inviano il
segnale agli elettrodi (Figura 5);
gli elettrodi che sono generalmente inseriti in un supporto di silicone (array) che
viene impiantato nella coclea.
Scala media
Scala vestibuli
Organo del Corti
Membrana
di Reisiner
Membrana
basilare
Cellule ciliate
Elettrodi
Fascio di elettrodi
Nervo acustico
Organo del Corti
Cellule ciliate
Elettrodi
Fascio di elettrodi
Nervo acustico
Membrana basilare
Membrana di Reisner
Scala vestibuli
Scala media
Scala tympani
Figura 2. Impianto cocleare multicanale (A) di array
di elettrodi, con inserimento (B) del supporto in silicone nei giri basale e medio della scala timpanica.
Con il termine di IC si intende però, oltre al
dispositivo protesico e all’atto chirurgico
del suo inserimento nell’osso temporale
anche l’insieme delle procedure per la
selezione dei candidati, il fitting e la riabilitazione post-chirurgica dei pazienti
impiantati.
L’evoluzione in campo tecnologico dell’IC
e il continuo miglioramento delle strategie
di mappaggio hanno contribuito negli
ultimi anni ad estendere l’indicazione all’IC
anche a pazienti in età avanzata o che presentano condizioni anatomiche un tempo
definite sfavorevoli, come la presenza di
malformazioni o ossificazioni parziali dell’orecchio interno e la presenza di alcuni
multi-handicaps associati alla sordità.
In particolare, in questi ultimi pazienti viene
data molta importanza alla reale necessità
di voler comunicare attraverso il canale
uditivo-verbale, quando le protesi acustiche non abbiano dato risultati favorevoli.
.
20
otoneurologia 2000
3
2
1
2
1
1
4
3
3
A
B
1. Microfono retroauricolare: viene agganciato al padiglione auricolare e ha la funzione di rilevare i suoni e
inviarli al processore vocale.
2. Processore vocale (con modello a scatola o retroauricolare, con telebobina integrata): riceve i segnali dal
microfono, analizza i suoni e li digitalizza, convertendoli in segnali codificati, che vengono poi inviati, tramite
l'antenna, al ricevitore/stimolatore e quindi, come impulsi elettrici, agli elettrodi intracocleari e al nervo.
3. Antenna del trasmettitore: telebobina direttamente a contatto con il cuoio capelluto, contiene un magnete
che ne assicura il corretto posizionamento rispetto alla parte impiantata. Invia il segnale codificato, attraverso
la cute, al ricevitore/stimolatore interno, tramite radiofrequenze.
4. Impianto interno: ricevitore/stimolatore interno, che converte il codice in segnali elettrici.
Figura 3. Componenti esterne dell’impianto cocleare: (A) con processore a scatola; (B) con processore
retroauricolare.
1
2
5
4
Figura 4. Componenti interne dell’impianto cocleare.
.
1. Antenna di ricezione.
2. Magnete: calamita che assicura il contatto tra componente esterna e interna dell’impianto cocleare.
3. Ricevitore/stimolatore: impiantato in una nicchia
dell’osso temporale, decodifica il segnale ricevuto
dall'antenna trasmettitrice in un piccolo impulso
elettrico, che viene trasmesso agli elettrodi attraverso i cavetti.
4. Array degli elettrodi: supporto in silicone su cui
sono posizionati gli elettrodi (in numero variabile,
a seconda del modello impiantato).
5. Elettrodo a sfera negativo (reference electrode).
Gli effetti vestibolari associati all’impianto cocleare multicanale
21
a. Rilevazione del suono.
b. Invio dell’informazione al processore.
c. Analisi dell’informazione e conversione in codice
elettronico.
d. Il segnale codificato viaggia via cavo fino al
trasmettitore nella cuffia ricevente. Onde radio
dal trasmettitore trasportano il segnale attraverso
la cute all’impianto sottostante.
e. L’impianto interno decodifica il segnale con
l’informazione che determina quanta corrente
elettrica deve pervenire ai differenti elettrodi.
f. L’appropriata quantità di corrente elettrica
raggiunge gli elettrodi selezionati.
g. La posizione degli elettrodi stimolatori nella
coclea determina frequenza o tono dei suoni. La
quantità di corrente elettrica modula la forza del
suono.
h.Quando le terminazioni nervose nella coclea
sono stimolate, il messaggio è inviato al cervello
lungo il nervo acustico. Il cervello allora interpreta
la stimolazione come suono significativo.
Figura 5. Funzionamento dell’Orecchio Bionico. Ogni elaboratore vocale è programmato in base alle esigenze
uditive del singolo paziente. Il cervello riceve le informazioni dal microfono che rileva il suono in microsecondi,
per cui i suoni sono uditi in tempo reale.
Complicanze nel
post-operatorio
L’intervento chirurgico di IC presenta globalmente una bassa morbilità, come
mostrato nelle Tabelle 1 e 2, che fanno
riferimento ad una popolazione di oltre 10
mila pazienti con IC (1); tra le complicanze
minori viene descritta la possibilità di
insorgenza di vertigine o disturbi dell’equilibrio. Solitamente, la comparsa di vertigini o disturbi dell’equilibrio avviene
nelle prime 24-48 ore dopo l’intervento; i
disturbi non sono invalidanti e scompaiono nel giro di pochi giorni. La sintomatologia vertiginosa è presente globalmente
in meno del 5% degli operati (1), anche se
è stata stimata dal 30% (2,3) al 75% (4) l’incidenza di un danno labirintico vestibola-
TABELLA 1. Complicanze chirurgiche intraoperatorie
Gusher
Lesioni del nervo facciale
Malposizionamenti dell’array elettrodico
- Parziale introduzione dell’array nella rampa timpanica
- Elettrodo fuori sede
- Danno all’elettrodo
.
22
otoneurologia 2000
TABELLA 2. Complicanze postoperatorie e percentuale di comparsa su 10004 pazienti impiantati con Nucleus 22‚ o Clarion‚ (5443 adulti e 4561 bambini) come riportato da Roland (1).
NUCLEUS 22 R
CLARION R
COMPLICAZIONI
% SUL TOTALE
COMPLICAZIONI
% SUL TOTALE
STIMOLAZIONE
NERVO FACCIALE
206 (2,05%)
Infezione cutanea
87 (0,87%)
PROBLEMI DI
CICATRIZZAZIONE
DELLA FERITA
141 (1,41%)
Lesioni del nervo facciale
41 (0,41%)
VERTIGINI-DISTURBI
DELL’EQUILIBRIO
133 (1,33%)
Necrosi della cute
transitoria
85 (0,85%)
MIGRAZIONE DELL’
ARRAY ELETTRODICO
40 (0,4 %)
Acufeni
116 (1,16%)
DANNI ALL’ARRAY
ELETTRODICO
33 (0,33 %)
Danni all’array elettrodico
113 (1,13%)
ESTRUSIONE DELL’
ARRAY ELETTRODICO
18 (0,18%)
Estrusione del
ricevitore-stimolatore
91 (0,91%)
FISTOLA PERILINFATICA
16 (0,16%)
Meningite postoperatoria
7 (0,07%)
re. Alcuni pazienti necessitano di una terapia medica con farmaci vestibolo-soppressori o di programmi di riabilitazione vestibolari personalizzati, in particolare i soggetti anziani.
L’IC bilaterale espone ad un rischio maggiore di insorgenza di disturbi vestibolari e
ad una più alta probabilità di persistenza
nel tempo di questi sintomi, così come la
presenza di malformazioni dell’orecchio
interno o con patologie associate dell’apparato muscolo-scheletrico (propriocettivo) e dell’apparato visivo (5).
Nei soggetti giovani, e in particolare nei
bambini, la scomparsa dei sintomi vestibolari è agevolata dalla presenza di meccanismi di adattamento e di compenso
.
molto più efficaci rispetto all’adulto-anziano, con riduzione dell’utilizzo della terapia
medica e riabilitativa (6).
La comparsa di vertigini o disturbi dell’equilibrio nel post-operatorio è in generale
una complicanza poco frequente.
Vertigini e disturbi dell’equilibrio:
condizioni predisponenti
Patologie malformative
dell’orecchio interno
Circa il 20% dei bambini con ipoacusia
neurosensoriale bilaterale grave-profonda
Gli effetti vestibolari associati all’impianto cocleare multicanale
23
hanno associate anomalie dell’osso temporale dimostrate radiologicamente (8):
common cavity (CC) deformity, incomplete partition (IP) o displasia di Mondini,
hypoplastic cochlea (HP), vestibular aqueduct enlargement (VAE).
Nella Figura 6 vengono riportate: una
displasia di Mondini (4A-4B), e una common cavity (4C).
Gravi disturbi della vista
Nei pazienti affetti dalla cosiddetta
Sindrome di Usher è presente contemporaneamente retinite pigmentosa, ipoacusia neurosensoriale e spesso si associa
anche ipo-areflessia vestibolare (9).
Età avanzata
Negli anziani (10,11) la comparsa di sintomi vestibolari in percentuale non si discosta da quella riportata per i soggetti più
giovani, ma può richiedere un periodo più
lungo di terapia vestibolare.
Fenomeno di Tullio
Raramente la comparsa di vertigini può
verificarsi per la somministrazione di una
quantità di carica elevata durante il mappaggio (fenomeno di Tullio) (12).
Impianto cocleare bilaterale
La realizzazione di un IC bilaterale (5)
potrebbe determinare una compromissione della funzione vestibolare mono o bilaterale; in questi casi la rieducazione vestibolare può richiedere più tempo.
Figura 6. A. TC in proiezione assiale che evidenzia
una displasia di Mondini. B. RMN pesata in T2 in
proiezione assiale, che evidenzia una displasia di Mondini. C. TC in proiezione assiale che evidenzia una
common cavity (freccia bianca e freccia nera).
Ipofunzione vestibolare bilaterale
pre-operatoria
In presenza di ipofunzione vestibolare
bilaterale pre-operatoria (pregressa meningite, dopo farmaci ototossici, malattia di
Ménière bilaterale, ipoacusia da patologia
.
24
otoneurologia 2000
autoimmune) (13), i disturbi dell’equilibrio e
l’oscillopsia possono peggiorare dopo l’intervento di IC e richiedere una rieducazione
vestibolare personalizzata.
Vertigine parossistica posizionale benigna
In alcuni pazienti sia nell’immediato postoperatorio che tardivamente è possibile la
comparsa di vertigine parossistica posizionale benigna (14) che richiede una terapia riabilitativa con manovre liberatorie.
Fistola perilinfatica
Occasionalmente in presenza di una fistola perilinfatica (11,15) documentata con
una TAC che mostra la presenza di aria nel
vestibolo, le vertigini sono persistenti e
possono scomparire spontaneamente con
la chiusura della fistola (alla TAC di controllo non è più presente aria nel vestibolo) oppure richiederne la chiusura chirurgica con muscolo e colla di fibrina (16)
dopo timpanotomia esplorativa.
È per questo motivo che si enfatizza,
durante l’intervento di IC, l’importanza
dell’introduzione dell’array elettrodico
nella rampa timpanica (Figura 7) e la chiusura della cocleostomia con frammenti di
muscolo o fascia e colla di fibrina (Figura
8) per prevenire l’insorgere di una fistola
perilinfatica e per evitare infezioni dell’orecchio interno.
Figura 7. A. Accesso alla rampa timpanica cocleare. B. Cocleostomia promontoriale. C. Cocleostomia fenestrale. D. Array in situ nella coclea
.
Gli effetti vestibolari associati all’impianto cocleare multicanale
25
Muscolo + Colla di Fibrina
DACRON R
Figura 8. A. Chiusura della cocleostomia con frammenti di muscolo più colla di fibrina. B. Diagramma della
procedura.
Importanza di una accurata
selezione dei candidati a IC
Durante la selezione per valutare l’idoneità del candidato all’IC, soprattutto nel
soggetto adolescente o adulto, è importante lo studio della funzione vestibolare
completata dall’analisi dell’oculomotricità
estrinseca (riflesso vestibolo-oculomotore) e dall’analisi posturale (riflesso vestibolo-spinale).
È importante una corretta valutazione
del candidato durante la selezione
all’IC da parte di un vestibologo per
l’inquadramento diagnostico di eventuali patologie vestibolari già presenti,
per una diagnosi differenziale e per la
programmazione di un adeguato trattamento medico-riabilitativo nel postoperatorio.
L’esame della reflettività vestibolare
durante la selezione è importante in
quanto le patologie che portano a dege-
nerazione la funzione cocleare colpiscono spesso anche l’apparato vestibolare
con una ipo-areflessia vestibolare alla
stimolazione termica secondo la metodica di Fitzgerald-Hallpike (nel 25-30% dei
casi) (5).
Alcuni autori (4,7) hanno esplorato la
funzione vestibolare pre- e post-IC,
dimostrandone un deterioramento nel
post-operatorio in oltre il 50% dei casi a
fronte di una minima percentuale di
pazienti (< 5%) che hanno riferito disturbi
vestibolari dopo l’intervento, con un
miglioramento della sintomatologia
entro pochi giorni.
Conclusioni
L’IC, dopo un lungo periodo di sperimentazione, viene oggi utilizzato con successo
in tutto il mondo e rappresenta una delle
più importanti innovazioni nel campo biomedico degli ultimi tempi, poiché si tratta
dell’utilizzazione di un vero e proprio organo sensoriale artificiale.
.
26
otoneurologia 2000
L’IC costituisce il trattamento di elezione
della sordità grave-profonda quando le
protesi acustiche tradizionali non abbiano
dato risultati favorevoli. La tecnica di IC
presenta globalmente una bassa morbilità; tra le complicanze minori viene
descritta la possibilità di insorgenza di vertigine e disturbi dell’equilibrio.
I pazienti durante la selezione devono
essere sottoposti a tutti quegli esami
(bilancio vestibolare calorico, posturografia, studio del sistema visuo-oculomotore
ed otolitico) necessari ad inquadrare il
paziente dal punto di vista otoneurologico. Importante è la valutazione neuroradiologica (TAC e RMN) preoperatoria perché il 20% dei bambini con ipoacusia neurosensoriale grave-profonda presenta
anomalie di sviluppo dell’orecchio interno
e osso temporale (es. decorso anomalo
del nervo facciale, rischio di Gusher, etc.)
con possibile insorgenza di complicanze
nel post-operatorio tra cui la sintomatologia vertiginosa.
La sintomatologia vestibolare postoperatoria tipicamente si risolve spontaneamente in poco tempo. Alcuni pazienti
necessitano di una terapia medica con farmaci vestibolo-soppressori o con programmi di riabilitazione vestibolare personalizzata (soprattutto nei pazienti anziani),
con l’obiettivo di raggiungere nel più
breve tempo possibile un miglioramento
del controllo visivo e posturale, con una
riprogrammazione dell’equilibrio, modellato sui fabbisogni quotidiani del paziente.
I pazienti con vestibolopatia monolaterale
post IC generalmente ottengono un buon
recupero funzionale, a differenza dei soggetti con patologia bilaterale (es. IC bilaterale) che, sebbene traggano beneficio
dalla terapia riabilitativa, generalmente
continuano a manifestare lievi disturbi
dell’equilibrio.
La terapia dei disturbi dell’equilibrio dopo
IC in età infantile non si discosta significativamente da quella dell’adulto; occorre
comunque sottolineare che i meccanismi
.
di adattamento e di compenso sono generalmente molto efficaci, data la notevole
plasticità neuronale tipica di quest’età.
Nelle forme periferiche, con deficit stabilizzato della reflettività labirintica, il recupero funzionale è generalmente rapido ed
efficace con riduzione dell’utilizzo della
terapia medica e riabilitativa.
Bibliografia
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implant surgery. En: Waltzman SB, Cohen N,
eds. Cochlear Implants. New York: Thieme
2000;171-5.
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after cochlear implantation. Otol Neurotol
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implantation. Acta Otolaryngol Suppl
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implantation. Laryngoscope 2004;114:1-22.
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implant on vestibular function. Otolaryngol
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Syndrome in Sweden: a nationwide epidemiological and clinical survey. Audiological
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associated with implantation of a multiple
channel cochlear prosthesis. Am J Otol
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16.Kusuma S, Liou S, Haynes DS.
Disequilibrium after cochlear implantation
caused by a perilymph fistula. Laryngoscope
2005;115:25-6.
.
.
Copertina-Dicembre
22-01-1970
1:25
Pagina 2
Effetti farmacodinamici: studi volti ad evidenziare eventuali altri effetti, oltre a quelli sopra descritti, che
sono alla base dell’efficacia terapeutica, hanno permesso di confermare che la somministrazione di
VESSEL non mostra effetti anticoagulanti.
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE:
VESSEL® 250 ULS CAPSULE MOLLI
VESSEL® 600 ULS/2 ML SOLUZIONE INIETTABILE
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA:
Capsule molli: Sulodexide ULS 250
Fiale: Sulodexide ULS 600
Per gli eccipienti, vedere 6.1
3. FORMA FARMACEUTICA:
Capsule molli
Soluzione iniettabile per somministrazione intramuscolare ed endovenosa
4. INFORMAZIONI CLINICHE:
4.1 Indicazioni terapeutiche:
Ulcere venose croniche.
4.2 Posologia e modo di somministrazione:
VESSEL® 250 ULS CAPSULE MOLLI: 1 capsula 2 volte al dì, lontano dai pasti.
VESSEL® 600 ULS/2 ML SOLUZIONE INIETTABILE: 1 fiala al dì, per via i.m. od e.v.
Orientativamente si consiglia di iniziare la terapia con le fiale e, dopo 15-20 giorni, proseguire con le
capsule per 30-40 giorni. Il ciclo terapeutico completo va ripetuto almeno due volte l’anno.
A giudizio del medico, la posologia può essere variata in quantità e frequenza.
4.3 Controindicazioni:
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti, verso l’eparina e gli eparinoidi.
Diatesi e malattie emorragiche.
4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego:
VESSEL, per le sue caratteristiche farmaco-tossicologiche, non presenta particolari precauzioni d’uso.
Comunque, nei casi in cui sia anche in atto un trattamento con anticoagulanti, è consigliabile controllare
periodicamente i parametri emocoagulativi.
Tenere fuori dalla portata dei bambini.
4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione:
Essendo Sulodexide una molecola eparino-simile può aumentare gli effetti anticoagulanti dell’eparina
stessa e degli anticoagulanti orali se somministrato contemporaneamente.
4.6 Gravidanza e allattamento:
Per motivi cautelativi, se ne sconsiglia l’uso in gravidanza, anche se gli studi di tossicità fetale non hanno
messo in evidenza effetti embrio-feto-tossici.
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari:
VESSEL non influisce o influisce in modo trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
4.8 Effetti indesiderati:
Segnalati occasionalmente:
Capsule molli: disturbi dell’apparato gastroenterico con nausea, vomito ed epigastralgie.
Fiale: dolore, bruciore ed ematoma in sede di iniezione.
Inoltre, in rari casi, si può avere sensibilizzazione con manifestazioni cutanee o in sedi diverse.
4.9 Sovradosaggio:
L’incidente emorragico è l’unico effetto ottenibile da un sovradosaggio. In caso di emorragia occorre
iniettare, come si usa nelle ‘emorragie epariniche’, solfato di Protamina all’1% (3 ml i.v. = 30 mg).
5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE:
L’attività del Sulodexide si esplica mediante una spiccata azione antitrombotica sia sul versante arterioso che venoso.
5.1 Proprietà farmacodinamiche:
Categoria farmacoterapeutica: Sulodexide è classificato tra i farmaci antitrombotici eparinici Codice ATC: B01AB11.
Meccanismo d’azione:
Numerosi studi clinici condotti somministrando il prodotto per via parenterale ed orale, dimostrano che
l’attività antitrombotica del Sulodexide è dovuta all’inibizione dose-dipendente di alcuni fattori coagulativi tra cui, in primo luogo, il fattore Xattivato, mentre l’interferenza con la trombina, restando a livelli
poco significativi, evita in genere le conseguenze di una azione anticoagulante.
L’azione antitrombotica è sostenuta anche dall’inibizione della adesività piastrinica e dall’attivazione del
sistema fibrinolitico circolante e di parete.
Il Sulodexide, inoltre, normalizza i parametri viscosimetrici che di solito si ritrovano alterati in pazienti
con patologie vascolari a rischio trombotico: tale attività si esercita principalmente mediante la riduzione dei valori di fibrinogeno.
Il profilo farmacologico sin qui descritto per Sulodexide, è completato dalla normalizzazione dei valori lipidici alterati, ottenuta mediante attivazione della lipoproteinlipasi.
5.2 Proprietà farmacocinetiche:
a) caratteristiche generali del principio attivo
Sulodexide presenta un assorbimento attraverso la barriera gastrointestinale dimostrabile in base agli
effetti farmacodinamici dopo somministrazione per via orale, intraduodenale, intraileale e rettale nel
ratto di Sulodexide marcato con fluoresceina. Sono state dimostrate le correlazioni dose-effetto e
dose-tempo nel ratto e nel coniglio previa somministrazione per le vie sopraelencate. La sostanza marcata si accumula inizialmente nelle cellule dell’intestino per poi essere liberata dal polo sierico nel circolo sistemico. La concentrazione della sostanza radioattiva aumenta nel tempo significativamente a
livello di cervello, rene, cuore, fegato, polmone, testicolo, plasma.
Prove farmacologiche eseguite nell’uomo con somministrazioni i.m. e i.v. hanno dimostrato relazioni
lineari dose-effetto. Il metabolismo è risultato principalmente epatico e l’escrezione principalmente urinaria.
L’assorbimento dopo somministrazione orale nell’uomo, studiato con il prodotto marcato, ha evidenziato che un primo picco ematico si determina alle 2 ore ed un secondo picco tra la quarta e la sesta
ora, dopo di che il farmaco non è più determinabile nel plasma e ricompare verso la dodicesima ora,
rimanendo quindi costante fin verso la quarantottesima ora. Questo costante valore ematico riscontrato dopo la dodicesima ora è probabilmente dovuto al lento rilascio del farmaco da parte degli organi di captazione ed in particolare dell’endotelio dei vasi. Escrezione urinaria: utilizzando il prodotto marcato, si è registrata una escrezione urinaria media del 55,23% della radioattività somministrata, nell’arco delle prime 96 ore. Tale eliminazione mostra un picco attorno alle 12 ore, con un valore medio
urinario, nell’intervallo 0-24 ore, del 17,6% della dose somministrata; un secondo picco attorno alla
36ma ora, con eliminazione urinaria tra le 24-48 ore del 22% della dose; un terzo picco attorno alla
78ma ora con un’eliminazione di circa il 14,9% nel periodo 48-96 ore. Dopo 96 ore non è più rilevabile la radioattività nei campioni raccolti. Escrezione fecale: la radioattività totale recuperata nelle feci è
del 23% nelle prime 48 ore, dopo di che non è più rilevabile la sostanza marcata.
b) caratteristiche di particolare interesse per il paziente
L’attività terapeutica di VESSEL è stata sempre valutata in pazienti affetti da patologie vascolari con
rischio trombotico, sia sul versante arterioso che venoso.
Il farmaco ha dimostrato particolare efficacia in pazienti anziani ed in pazienti diabetici.
5.3 Dati preclinici di sicurezza:
- Tossicità acuta: somministrato nel topo e nel ratto, non provoca alcuna sintomatologia tossica sino alle
dosi di 240 mg/kg per os; la DL50 nel topo è di >9000 mg/kg/os e 1980 mg/kg/i.p.; nel ratto la DL50 è
sempre >9000 mg/kg/os e 2385 mg/kg/i.p.
- Tossicità subacuta: somministrato per 21 giorni os alla dose di 10 mg/kg nel cane, non ha dato luogo
a fenomeni di intolleranza, a variazioni dei parametri ematochimici ed a modificazioni anatomo-patologiche dei principali organi.
- Tossicità cronica: somministrato per os per 180 giorni alla dose di 20 mg/kg nel ratto e nel cane, non
ha presentato al termine del trattamento alcuna variazione di rilievo del quadro ematologico, dei parametri urinari e fecali e dei parametri istologici a carico dei principali organi.
- Tossicità fetale: alle prove di tossicità fetale nel ratto e nel coniglio (25 mg/kg per os) è risultato privo
di effetti embrio-feto-tossici.
- Mutagenesi: risulta sprovvisto di attività mutagena nei seguenti tests: Ames; sintesi riparativa non
programmata di DNA in linfociti umani (UDS); non disgiunzione in Aspergillus; crossing over in
Aspergillus; soppressori di metionina in Aspergillus.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE:
6.1 Elenco degli eccipienti:
VESSEL® 250 ULS CAPSULE MOLLI
Sodio laurilsarcosinato, silice precipitata, trigliceridi, gelatina, glicerolo, sodio p-ossibenzoato di etile,
sodio p-ossibenzoato di propile, biossido di titanio E 171, ossido di ferro rosso E 172.
VESSEL® 600 ULS/2 ML SOLUZIONE INIETTABILE
Sodio cloruro, acqua per preparazioni iniettabili.
6.2 Incompatibilità:
Sulodexide, essendo un polisaccaride acido, se somministrato in associazioni estemporanee può reagire complessandosi con tutte le sostanze basiche. Le sostanze in uso comune incompatibili nelle associazioni estemporanee per fleboclisi, sono: vitamina K, vitamine del complesso B, idrocortisone, jaluronidasi, gluconato di calcio, sali di ammonio quaternario, cloramfenicolo, tetracicline, streptomicina.
6.3 Periodo di validità:
A confezionamento integro: 5 anni.
6.4 Speciali precauzioni per la conservazione:
Nessuna speciale precauzione per la conservazione.
6.5 Natura e contenuto del contenitore:
VESSEL® 250 ULS CAPSULE MOLLI: Astuccio di cartone contenente 2 blister da 25 capsule molli
cadauno.
VESSEL® 600 ULS/2 ML SOLUZIONE INIETTABILE: Astuccio di cartone contenente vaschetta di polistirolo da 10 fiale di soluzione iniettabile in vetro scuro.
6.6 Istruzioni per l’uso:
Nessuna istruzione particolare.
7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO:
ALFA WASSERMANN S.p.A.
Sede legale: Contrada S. Emidio, s.n.c. - 65020 ALANNO (Pescara)
Sede amministrativa: Via Ragazzi del ‘99, 5 - 40133 BOLOGNA
8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI) ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO:
50 capsule molli 250 ULS: A.I.C. n° 022629113
10 fiale 600 ULS: A.I.C. n° 022629101
9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE:
24/02/1982 - 01/06/2000.
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO: Decreto N° 339 del 23/7/2003.
1:25
Pagina 1
Cod. 01819128
22-01-1970
La vertigine vascolare: elementi
anamnestico-clinici di sospetto diagnostico
Giorgio Guidetti
Alterazione della oculomotricità verticale:
spia di malattia, possibili correlati fisiopatologici
Domenico Tozzi
Gli effetti vestibolari associati all’impianto
cocleare multicanale
Maurizio Negri, Giorgio Guidetti, Paola Benincasa,
Massimo Contartese, Stefano Galli
depositato presso il Ministero della Salute in data 04/02/2004
Copertina-Dicembre