Nuova Nota 13 - Ordine dei Farmacisti della Provincia di Teramo

158 > medicina pratica
Dialogo sui farmaci • n. 4/2011
La Nota 13 è evidence-based?
criticità della nuova Nota AIFA
La nuova Nota 13 introduce forti cambiamenti alle modalità di trattamento dei pazienti con iperlipidemie/ipercolesterolemia. Dopo anni d’implementazione delle carte del rischio cardiovascolare
per la rilevazione del rischio cardiovascolare globale, questo strumento scompare nella nuova Nota e ne vengono modificati gli obiettivi in base a delle linee guida del 2004. Ma le raccomandazioni
della nuova Nota sono evidence-based? L’articolo analizza in chiave EBM, le principali criticità
della nuova Nota.
The new limitative note 13 introduces major changes in the management of patients with
hyperlipidemia/hypercholesterolemia. For many years cardiovascular risk chart had been used
to assess the overall cardiovascular risk profile: this tool is no longer included in the new limitative note; its aims are hence modified. However, are the recommendations of the new limitative
note evidence-based? This article analyses the main critical points of the new limitative note in
terms of evidence-based medicine.
A BATTAGGIA1
La nuova Nota AIFA 13
Il 16 Luglio 2011 è entrata in vigore la nuova Nota 13 che
ridefinisce le categorie di pazienti aventi diritto alla prescrizione in fascia A degli agenti ipolipemizzanti: esse sono essenzialmente 4.
• La prima categoria riguarda i soggetti con ipercolesterolemia poligenica (IP) caratterizzati da <rischio moderato>, quelli caratterizzati da <rischio alto> (con malattia
coronarica o rischio equivalente) e quelli caratterizzati da
<rischio molto alto> (con malattia coronarica e altri fattori
di rischio o condizioni patologiche associate).
La nuova Nota identifica nella presenza d’ipercolesterolemia
LDL (LDLc) non corretta della dieta la condizione necessaria per la rimborsabilità del trattamento. Sono considerati
fattori di rischio l’età (>50 anni nei maschi, >60 anni nelle
femmine), l’abitudine al fumo, valori di pressione sistolica
>135 mmHg e diastolica >85 mmHg, trattamento antipertensivo in atto, valori di HDL colesterolo <40 mg/dl nei maschi
e <50 mg/dl nelle femmine o storia familiare di cardiopatia
ischemica prematura in un familiare di primo grado (prima
di 55 anni nei maschi e 65 anni nelle femmine).
• La seconda categoria è costituita dai soggetti con dislipidemie familiari (concretamente le ipercolesterolemie autosomiche dominanti, le autosomiche recessive, la disbetalipoproteinemia, l’iperlipidemia familiare combinata e infine
le iperchilomicronemie e gravi ipertrigliceridemie).
• La terza categoria corrisponde ai pazienti con iperlipidemie associate a insufficienza renale cronica (IRC).
• La quarta categoria, infine, è costituita dai soggetti con
iperlipidemie indotte da farmaci (immunosoppressori,
antiretrovirali e inibitori delle aromatasi).
Per i pazienti con ipercolesterolemia poligenica e per quelli
1. MMG, ULSS 20 di Verona.
con iperlipidemia e IRC sono definiti precisi target terapeutici di colesterolemia LDL da raggiungere.
Per ciascuna delle categorie sono infine specificati il farmaco o i farmaci prescrivibili a carico del SSN. Tra gli agenti
ipolipemizzanti le statine sono adesso classificate in <statine di primo livello> (simvastatina dai 10-40 mg, pravastatina, fluvastatina e lovastatina) e in <statine di secondo livello> (simvastatina 80 mg, atorvastatina e rosuvastatina);
queste ultime vengono indicate come farmaci di prima scelta nei pazienti con ipercolesterolemia associata a <rischio
molto alto>, in quasi tutte le dislipidemie familiari e nelle
iperlipidemie di pazienti con IRC.
Quali differenze rispetto alla Nota precedente
• Nei pazienti con ipercolesterolemia non corretta dalla
sola dieta, ai fini della rimborsabilità del farmaco, la nuova
Nota non tiene più conto di un valore ‘cut off’ di rischio cardiovascolare determinato attraverso il calcolo del rischio
cardiovascolare attraverso le carte del rischio del ProgettoCuore1. Non c’è neppure un valore soglia di LDL colesterolo oltre il quale iniziare il trattamento. I pazienti
<con rischio moderato> (quelli con ipercolesterolemia non
corretta dalla sola dieta e almeno 2 tra i fattori di rischio
sopra elencati) possono iniziare il trattamento con statine
di primo livello. Ciò comporta nei fatti un notevole allargamento della popolazione sottoposta a prevenzione primaria
con statine.
• Diversamente dalla Nota precedente i soggetti in prevenzione secondaria <con rischio molto alto> devono essere trattati
fin dall’inizio con statine di secondo livello (ed eventualmente
con l’aggiunta di ezetimibe) con il preciso obiettivo di raggiungere valori di colesterolemia LDL inferiori a 70 mg/dl.
• Per i pazienti con pregresso infarto del miocardio, che assumevano finora etilesteri degli acidi grassi omega 3, da adesso
in poi la prescrizione di questi farmaci non è più rimborsabile.
Nella Nota precedente il loro utilizzo (1 g/die) era giustificato
dai risultati di uno studio italiano che aveva dimostrato per
Dialogo sui farmaci • n. 4/2011
queste molecole un dimezzamento del rischio di morte improvvisa. Il vantaggio del trattamento in questi soggetti non
si dimostrava, tra l’altro, strettamente legato alla necessità di
abbattere una <ipertrigliceridemia significativa>. Nella nuova Nota l’uso degli acidi omega 3 è invece previsto solo in
alcune dislipidemie familiari e precisamente nella iperlipidemia familiare combinata in associazione a statine di secondo
livello, nelle iperchilomicronemie e gravi ipertrigliceridemie,
associati a fibrati (l’unico gruppo per il quale è previsto l’uso
dei fibrati) e nelle iperlipidemie in pazienti con IRC che presentino livelli di trigliceridi > 500 mg/dl.
• L’utilizzo di statine di primo livello (tutte senza brevetto
tranne lovastatina) viene sostanzialmente molto ridimensionato dalla nuova Nota 13 a favore dell’ utilizzo di statine di
secondo livello e di ezetimibe. Nel 2010, l’utilizzo a livello nazionale di statine ha determinato una spesa di circa 1,2 miliardi. Rosuvastatina e atorvastina rappresentano il 60% circa del
consumo mentre l’utilizzo di ezetimibe, con o senza simvastatina è simbolico. E’ prevedibile che, con l’entrata in vigore
della nuova Nota, aumenti fortemente la spesa, sia per l’allargamento della popolazione trattata, sia per lo spostamento
della prescrizione verso le statine con brevetto ed ezetimibe.
• L’uso di fibrati è invece limitato alle dislipidemie familiari
con iperchilomicronemie e gravi ipertrigliceridemie.
Criticità della nuova Nota
1. Le linee guida di riferimento
La nuova Nota 13 abbraccia in pieno le disposizioni della
linea guida ATP III2 , che nell’update del 2004 aveva modificato in modo sostanziale i target terapeutici di colesterolo
LDL precedentemente abbracciati (questi ultimi definiti dalla soglia 130 mg/dl per i pazienti <a rischio moderato> e a
<rischio moderatamente alto> e dalla soglia 100 mg/dl per
i pazienti <a rischio elevato>). Le modifiche 2004 interessavano appunto le categorie a <rischio moderatamente alto> e
a <a rischio elevato> definendo per la prima un nuovo target
di colesterolemia LDL pari a 100 mg/dl e per la seconda un
nuovo target pari a 70 mg/dl.
Nel 2006 l’American Heart Association e l’American College
of Cardiology (AHA/ACC)3 pubblicavano altre linee guida per
la prevenzione secondaria (parimenti citate dalla nuova Nota
13) abbracciando identici valori target per la colesterolemia
LDL. Non risulta però comprensibile perché una Commissione Ministeriale come l’AIFA non abbia fatto riferimento a documenti internazionali di qualità migliore.
Un’analisi qualitativa delle linee guida pubblicate sul management dell’ipercolesterolemia è stata infatti recentemente condotta da un’altra agenzia pubblica dell’Istituto Superiore di
Sanità (universalmente considerata primo riferimento nazionale per la metodologia delle linee guida: Sistema Nazionale
per le Linee Guida-SNLG)4. In un pool di 15 documenti passati
al vaglio con il filtro AGREE la linea guida ATP III risulta infatti al 5° posto in termini di Rigore della elaborazione e solo
all’11° in termini di Indipendenza Editoriale.
2. Popolazione target ed efficienza del trattamento nelle ipercolesterolemie poligeniche
La nuova Nota 13 amplia la prescrizione delle statine
ai soggetti con rischio moderato: questa scelta comporta,
nelle strategie di prevenzione primaria e secondaria, un’efficienza terapeutica pari a circa la metà rispetto a quella garantita dalle disposizioni della vecchia Nota 13 (tabella 1).
Prendiamo come esempio i 231.642 cittadini ULSS 20 del Ve-
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neto di età compresa tra 35 e 74 anni (la stessa fascia di età
del campione randomizzato di 3.144 cittadini veronesi considerato nello studio epidemiologico Progetto Verona5, utilizzato come base delle proiezioni in una elaborazione post-hoc
del dataset originale6). Le proiezioni sono state effettuate prevedendo una compliance del 70% da parte dei pazienti e una
percentuale di soggetti “non a goal” in condizioni basali pari
al 30%. Queste percentuali sono ovviamente assolutamente
approssimative ma qualsiasi combinazione non inficerebbe la
sostanza del confronto tra vecchia e nuova strategia6.
a. Il numero di soggetti affetti da ipercolesterolemia
poligenica potenzialmente interessati dagli interventi contemplati dalla nuova Nota 13 supera del 229% il numero
di soggetti che sarebbero stati coinvolti continuando
ad applicare la vecchia Nota (tabella 17-11).
b. Il numero di eventi cardiovascolari potenzialmente evitati applicando per 10 anni gli interventi contemplati
dalla nuova Nota 13 supera - all’opposto - solo del 73% il
numero di eventi potenzialmente evitati applicando per
10 anni i trattamenti previsti dalla vecchia Nota. Infatti, in
base alle disposizioni della vecchia Nota, su 21.065 soggetti
potenzialmente candidabili al trattamento è possibile prevenire 383 eventi (efficienza media: un evento evitato ogni 55
pazienti target), mentre in base alle disposizioni della nuova
Nota, su 69.382 soggetti potenzialmente candidabili al trattamento è possibile prevenire 662 eventi CV (efficienza media:
un evento evitato ogni 105 pazienti target). L’ adozione della
nuova Nota presenta, in altri termini, solo la metà dell’efficienza associata all’adozione della vecchia Nota 13.
3. Il ruolo di ezetimibe nelle ipercolesterolemie monogeniche
La nuova Nota 13 impone nelle ipercolesterolemie monogenetiche omozigoti ed eterozigoti, l’adozione di statine di
secondo livello a dose massima associate ad ezetimibe. Non
è chiaro in ogni caso se le statine utilizzabili in questi
pazienti possano essere eventualmente associate ad
ezetimibe o in realtà debbano essere sempre associate ad ezitimibe. Almeno due criticità emergono per questa
raccomandazione:
a. risulta incredibile a chi scrive la carenza di letteratura
sull’efficacia delle statine nella prevenzione di eventi cardiovascolari nei pazienti con ipercolesterolemie monogeniche.
Una semplice ricerca su Medline12 ha prodotto infatti: 1) cinque metanalisi, tutte pertinenti l’efficacia delle statine su outcome surrogati (modifiche dei livelli lipidemici, variazioni di
spessore dell’intima); 2) nessun RCT; 3) un solo studio osservazionale sull’efficacia delle statine su end-point coronarici;
b. un recente articolo sottolinea peraltro la non efficacia
dell’associazione simvastatina/ezetimibe rispetto alla simvastatina usata da sola nell’indurre maggiori diminuzioni di
spessore dell’intima arteriosa, outcome sicuramente meno
‘surrogato’ della variazione della colesterolemia LDL: “In
pazienti con ipercolesterolemia familiare, l’associazione
ezetimibe più simvastatina non ha prodotto differenze
significative dello spessore della intima-media rispetto a
quanto ottenuto con simvastatina da sola, malgrado il calo
nei livelli di LDL-colesterolo e della proteina C reattiva”13.
4. Criteri diagnostici e prevalenza delle ipercolesterolemie monogeniche
Le ipercolesterolemie monogeniche sono caratterizzate nella popolazione generale da una prevalenza molto più bassa
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tabella 1
Prevalenza nella popolazione ULSS 20 (35-74 aa) degli strati di rischio contemplati dalla vecchia e nuova Nota 13 ed eventi
potenzialmente evitabili applicando la strategia della vecchia e della nuova Nota 13.
NB: i numeri riportati rappresentano arrotondamenti al numero intero più vicino
TOTALE
9,09%
Malattia Coronarica o
arteriopatia periferica o
aneurisma aorta addominale
o disturbo cerebrovascolare
con ipercolesterolemia
eventi evitati
in 10 anni
Pazienti
con eventi
cardiovascolari
(prevenzione
secondaria)
3,49%6
eventi attesi
in 10 anni
3
drop-out
Pazienti diabetici Diabete mellito con
ipercolesterolemia senza
in prevenzione
eventi CV
primaria
4,10%6
NNS(b)
2
NNT
Strato 35-69 anni con
ipercolesterolemia senza
eventi CVD e senza diabete
con rischio cuore superiore al
20% in primaria
RR(a)
Pazienti non
diabetici ad
alto rischio in
prevenzione
primaria
1,49%6
Rischio Basale di
eventi CV a 10 anni
1
n. soggetti attesi
nell’ULSS 20
Note
Definizione /
Prevalenza nella
popolazione
Strato
Vecchia NOTA 13 (Ipercolesterolemia non corretta dalla sola dieta)
3.462
25,7%6
0,79
19
62
30%
891
50
9.501
25,0%7
0,79
20
65
30%
2.337
130
8.102
44,9%8
0,79
11
35
30%
3.639
203
6.868
383
21.065
Nuova NOTA 13 (Ipercolesterolemia poligenica - IP)
1
Pazienti a rischio IP associata ad almeno 2
moderato
fattori di rischio maggiori (*)
22,35%6
51.779
8.42%6
0,79
57
213
30%
4.365
244
2
Pazienti a rischio IP associata a diabete mellito
elevato diabetici senza eventi CV
senza eventi
4,10%6
9.501
25.0%7
0,79
20
73
30%
2.337
130
3
Pazienti a rischio
elevato con
eventi
1,36%6
3.167
44.9%8
0,79
11
40
30%
1.423
79
4
Pazienti a rischio IP associata a Malattia
coronarica più:
elevatissimo
almeno due fattori di rischio,
2,13%6
fattori di rischio scarsamente
controllati, sindrome
metabolica, diabete mellito,
sindrome coronarica acuta 6
4.935
75.5%9
0,79
7
24
30%
3.727
208
11.851
662
TOTALE
29,95%
IP associata a Malattia
Coronarica o arteriopatia
periferica o aneurisma
aorta addominale o disturbo
cerebrovascolare (esclusi i
pazienti dello strato 4)
69.382
(*) età > 50 anni nei maschi e 60 nelle femmine, abitudine al fumo, pressione arteriosa sistolica > 135 e diastolica > 85, o trattamento
antipertensivo in atto, bassi valori di colesterolo HDL (< di 40 mg/dl nei maschi e < di 50 mg/dl nelle femmine), storia familiare di cardiopatia ischemica prematura in un familiare di 1° grado (prima di 55 anni nei maschi e prima di 65 anni nelle femmine).
(a) RR pertinente l’outcome < ogni evento CV > fonte: metanalisi di trial individuati da varie metanalisi10
(b) Il Number Needed To Screen è un NNT aggiustato per la percentuale di pazienti non adeguatamente trattata per l’ esposizione al
fattore di rischio oggetto dell’ intervento11
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rispetto alla più comune ipercolesterolemia poligenica (ad
esempio l’ipercolesterolemia familiare eterozigote è caratterizzata da una prevalenza pari a 1/500 soggetti). Una rapida analisi del bacino di utenza in carico a 30 medici veneti
toscani e siciliani (circa 50.000 cittadini – elaborazione della
casistica presentata al Congresso SIMG 200914), ha rilevato
che l’esenzione ticket per ipercolesterolemia presenta sul
territorio una prevalenza pari a 9,3 soggetti ogni 500 pazienti
afferenti agli studi professionali. In base alle disposizioni del
DM 01.02.199115, l’esenzione ticket con il codice 025 è attribuita a varie forme di dislipidemia monogenica ma anche alla
cosiddetta “ipercolesterolemia primitiva poligenica15”. La diagnosi delle forme monogeniche è solitamente di pertinenza
specialistica, come l’attribuzione del codice di esenzione.
Chi scrive ha seri dubbi che la maggior parte delle diagnosi codificate dal codice 025 sia stata operata nei
diversi centri nazionali con criteri univoci: per cui la
semplice attribuzione del codice 025 da parte della Pubblica
Struttura non garantirà certo l’individuazione precisa di pazienti affetti da dislipidemia monogenica. Qualora – data l’incertezza diagnostica – il medico utilizzasse in tutti i pazienti
con esenzione 025 le disposizioni <Nota 13> rivolte alle dislipidemie monogeniche, si verificherebbe una prescrizione a
tappeto di statine ad alto dosaggio + ezetimibe a circa il 2%
della popolazione generale (nella casistica appena menzionata l’1,87% degli assistibili risulta in possesso del codice 025).
Tutto ciò non contribuirebbe certo a migliorare il rapporto
rischio/efficacia di questi trattamenti: la somministrazione
inutile di farmaci aggressivi in pazienti dislipidemici con diagnosi sbagliata di dislipidemia monogenica comporterà
problemi di safety e di deontologia prescrittiva.
5. I livelli target di colesterolemia LDL
La nuova Nota 13 abbraccia in pieno la filosofia dei valori
‘soglia’o target di colesterolemia2,3. Questa posizione non è
condivisa da linee guida di qualità migliore4 come la NICE
200816 che per gli interventi dedicati alla prevenzione primaria consiglia per esempio di somministrare simvastatina 40
mg/die senza preoccuparsi di raggiungere valori soglia.
Chi scrive ha tentato di fornire un contributo alle conoscenze sui rapporti tra colesterolemia LDL ed incidenza di eventi
cardiovascolari attraverso una ricerca sistematica su Medline delle metanalisi pertinenti questo argomento17.
L’obiettivo era analizzare la correttezza dei singoli percorsi
e integrare le analisi stesse con ulteriori spunti di riflessione applicando Analisi per sottogruppi, Sensitivity Analysis e
Tecniche di Metaregressione ai dati estratti dai trial considerati dalle metanalisi (recuperati in full text).
Abbiamo al momento analizzato il rapporto: variazioni LDLc:
eventi CV, considerando l’outcome <mortalità generale> meno
passibile di misclassificazione rispetto ad altri end-point; è
stato escluso per questo outcome l’esistenza di publication
bias attraverso l’utilizzo di tecniche statistiche adeguate18.
Ecco i risultati
1. Solo otto metanalisi19-26 (sulle 31 pubblicate negli ultimi 10
anni), hanno affrontato esplicitamente il problema tra l’associazione tra LDL-colesterolo e mortalità generale. Tre di
queste negano l’esistenza di una associazione log-lineare tra
le due variabili19,21,22. Una di queste22 ha provato l’esistenza di
questa associazione in un modello di metaregressione monovariata, ma non è riuscita a dimostrarla usando la metaregressione multivariata. Quattro metanalisi (tra cui la CTT 2005
integrata 201026, documento di riferimento delle linee guida
ATP III2 usate dall’AIFA) sono invece a favore dell’ esistenza di un rapporto log-lineare20,24-6. Una, infine ha dimostrato
un’associazione inversa tra valori di LDL-c e mortalità23.
2. L’associazione eventi-cardiovascolari- LDL-c è stata in genere studiata attraverso modelli statistici di metaregressione. Tra le otto metanalisi che hanno affrontato la relazione
incremento di LDLc/mortalità, solo tre20-22 hanno utilizzato
modelli di metaregressione random effect based, considerati più idonei a questo scopo16. Altre tre24-26 compresa la Cholesterol Treatment Trialist (CTT) 200526, hanno utilizzato
modelli fixed effect based. Un’altra metanalisi ha utilizzato
un modello di metaregressione elementare23 e un’altra non
ha specificato il modello19.
3. Esiste una grande variabilità delle modalità con cui i metanalisti avevano estratto dai trial stessi i valori di LDLc. A
volte veniva utilizzata la media rilevata durante tutto il follow-up; a volte solo il valore rilevato alla fine del follow-up;
altre volte la media ponderata dei valori rilevati in diversi
punti del follow-up. In ogni caso, solo tre metanalisi19,25,26 su
otto riportano in tabella valori di LDLc rilevati dai singoli
trial e solo quattro su otto19,23,25,26 hanno indicato con precisione le modalità utilizzate per rilevarli.
Una misclassificazione di questo outcome surrogato, o meglio: una diversa scelta delle modalità con cui i dati che si
riferiscono a questa variabile vengono estratti dagli RCT originali, può condizionare pesantemente l’outpout delle singole analisi di meta regressione15.
In conclusione
Data la sostanziale confusione esistente in letteratura, non
ci sentiamo di abbracciare la posizione AIFA su questo importante e scottante argomento, anche se condiviso da Linee Guida molto popolari2,3. L’esistenza o meno di una associazione lineare tra morbi-mortalità cardiovascolare e LDLc
riveste una fondamentale rilevanza allocativa.
Le statine comportano indubbiamente vantaggi in termini
di mortalità (almeno in prevenzione secondaria), ma in prevenzione primaria cominciano ad affiorare i primi dubbi19.
In assenza di chiarezza sulla precisa natura della relazione
matematico-statistica tra variazioni di LDLc ed eventi CV, la
classe medica dovrebbe essere orientata, non tanto verso il
raggiungimento di target rigidi di LDLc, quanto piuttosto verso l’individuazione del rischio cardiovascolare globale e verso l’adozione di terapie ipolipemizzanti rappresentate dalle
molecole e dalle dosi utilizzate nei trial che hanno dimostrato
efficacia su pazienti simili a quelli verso cui dovrebbe essere
orientata la prescrizione. E’ chiaro in quest’ottica che i farmaci potenti ma senza studi di eventi (vedi statine di secondo
livello e l’associazione simvastatina/ezitimibe), dovrebbero
essere sempre proposti come farmaci di seconda scelta.
Nota di Redazione. Secondo comunicazione telefonica con il servizio “Farmaci-line” dell’AIFA, le numerose
richieste di chiarimento sulla nuova Nota 13 verranno
sottoposte al vaglio della Commissione Tecnico Scientifica a metà settembre p.v. Ciò potrebbe comportare variazioni di alcuni punti evidenziati dal nostro articolo.
Bibliografia
Disponibile in www.dialogosuifarmaci.it