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Donna ed epilessia: gravidanza
O. C. San Bortolo Vicenza Epilessia e gravidanza Gianola Stenta Centro Epilessie O.C. San Bortolo Vicenza, 9 maggio 2012 L’epilessia è la patologia neurologica più frequente in gravidanza dopo l’emicrania 1/200 donne gravide è affetta da epilessia L’epilessia nella donna pone problemi specifici in relazione alle diverse tappe della vita, che possono essere affrontati in modo ottimale solo tramite un approccio multidisciplinare con neurologi, ostetrici, ginecologi, neonatologi e anestesisti Linee guida epilessia e gravidanza Delgado-Escueta AV e Janz D, Neurology 1992 International League Against Epilepsy Epilepsia 1993 American College of Obstetricians and Gynecologist Int J Gynaecol Obstet 1997 American Accademy of Neurology Neurology 1998 UK WWE Guidelines Development Group Seizure 1999 Scottish Intercollegiate Guideline Network 2003 UK National Institute for Clinical Excellece 2004 • L’importanza di assicurare un buon controllo dell’epilessia in gravidanza è sostenuta dall’osservazione di una maggiore mortalità materna tra le donne con epilessia rispetto alla popolazione generale (Adab 2004) • Le crisi convulsive possono causare bradicardia fetale grave e persistente (Teramo 1982) • Gli stati di male epilettico possono determinare morte endouterina del feto (EURAP, 2006) Temi più dibattuti • Frequenza delle crisi durante la gravidanza • Effetto delle crisi sulla gravidanza e sul feto • Effetto dei farmaci antiepilettici (FAE) sullo sviluppo fetale • Modalità del parto • Allattamento Gravidanza e frequenza delle crisi • Aumento di crisi: 15-37% • Diminuzione di crisi: 13-15% • Invariata: 50-80% Fattori predittivi di incremento delle crisi • La correlazione tra peggioramento del controllo clinico e tipo di crisi sembra esistere soprattutto in pazienti con crisi focali (EURAP, Neurology 2006) • Crisi frequenti prima della gravidanza tendono a peggiorare il rischio di crisi in percentuali variabili fino a circa la metà dei casi Aumento della frequenza delle crisi Modificazioni ormonali proprie della gravidanza Modificazioni metaboliche Variazione di farmacocinetica dei FAE Disturbi del sonno Ridotta compliance • Un buon controllo delle crisi prima della gravidanza, soprattutto se protratto, ha un effetto protettivo nei confronti del rischio di peggioramento • Alcuni studi riportano crisi durante il travaglio o nell’immediato post-parto (2.5% dei casi) • La frequenza dello stato di male durante la gravidanza è stimata intorno all’1% Fattori che influenzano la farmacocinetica dei FAE in gravidanza Aumento di peso Ritenzione di liquidi Aumento del volume plasmatico Riduzione della protidemia Aumento dell’escrezione renale Aumento della capacità metabolica epatica Possibile metabolismo fetale e placentare dei FAE Variazioni di concentrazione dei FAE in gravidanza RIDUZIONE QUOTA TOT. RIDUZIONE QUOTA LIBERA CBZ -30% -10% PHT -60% -20% VPA -30% MINIMA PB -30% -20% LEV -40-50% / OXC -30-50% / LTG -30-75% / TPM -30-35% / FAE Epilessia e complicanze ostetriche L’epilessia è stata associata in passato ad un aumento di complicanze ostetriche: • • • • • • Abortività Ipertensione arteriosa Preeclampsia Emorragie antepartum Parto pretermine Taglio cesareo Epilessia e complicanze ostetriche • L’incidenza di complicanze ostetriche, in donne con epilessia che assumono FAE, è sovrapponibile a quello della popolazione generale • Le donne con epilessia che fumano hanno un sostanziale aumento del rischio di contrazioni premature e di parto prematuro Harden, 2009 Effetti delle crisi sul feto FAE e rischio di malformazioni congenite • L’epilessia materna è associata a un rischio globale di difetti alla nascita 2-3 volte superiore rispetto alla popolazione generale • L’incidenza di malformazioni congenite nella popolazione generale è del 2-3 % • Nelle donne in monoterapia: 4-6 % • Nelle donne in politerapia: 8-10% FAE e rischio di malformazioni congenite • Il rischio di malformazioni aumenta se vi è una storia familiare positiva per malformazioni (suscettibilità genetica all’effetto teratogeno dei FAE) • L’assunzione di FAE non rappresenta una controindicazione a iniziare e portare a termine una gravidanza FAE e rischio di malformazioni congenite FAE e rischio di malformazioni congenite • Registri nazionali generici (data base di prescrizione farmaci-Finlandia/registri delle nascite) • Registri dedicati Epilessia e ai FAE - industrie farmaceutiche - Indipendenti: UK 6200 Eurap 16.000 Nordamericano 6.100 Australiano 1.300 FAE e malformazioni più frequenti • Cardiopatie congenite • Schisi oro-facciali • Ipospadie e difetti di riduzione degli arti • Difetti del tubo neurale (DTN) FAE e malformazioni più frequenti Tipo di malformazione e farmaco FAE e rischio di malformazioni congenite • Nessuno dei FAE può essere ritenuto sicuro • Segnalato un maggior rischio per VPA rispetto a CBZ e altri FAE • Rischio specifico di DTN del 1-2 % con acido valproico e di 0,5-1% con CBZ • Maggior rischio di cardiopatie per esposizione a barbiturici • Il rischio di anomalie è maggiore in donne che assumono una politerapia e se la politerapia comprende il VPA FAE e rischio di malformazioni congenite • Effetto teratogeno dose dipendente per alcuni FAE: VPA (dosi >1000 mg/die) LTG ( dosi > 300 mg/die) Rischio teratogenesi cognitiva: sviluppare un QI verbale ai limiti inferiori della norma in bambini esposti in gravidanza (VPA-DTH-PB e politerapia) FAE – effetti sull’accrescimento fetale • Segnalato un rischio due volte superiore a tassi attesi per SGA (neonati piccoli per epoca gestazionale) • Il rischio di ritardo di crescita è segnalato per PTH, PB, Primidone, CBZ e politerapie • Segnalazione di correlazione tra dose di PB e < di accrescimento fetale FAE e rischio di morte perinatale • Non c’è un sostanziale aumento di rischio di morte perinatale in neonati di donne con epilessia (da Harden 2009) FAE e punteggio Apgar • I neonati di donne con epilessia esposti a FAE hanno un aumento di rischio, due volte superiore al tasso atteso, di avere un punteggio Apgar < a 7 al 1° minuto Nuovi FAE e malformazioni • Caratteristiche più favorevoli • Basso o nessun legame con le proteine plasmatiche • Basso potenziale di interazione con gli altri farmaci • Non hanno dimostrato un potenziale teratogeno negli animali (tranne topiramato e vigabatrin) • Esperienza clinica è in evoluzione IL FARMACO MIGLIORE E’ QUELLO CHE MEGLIO DI OGNI ALTRO E’ IN GRADO DI EVITARE LE CRISI, SOPRATTUTTO QUELLE DI TIPO CONVULSIVO Raccomandazioni – Linee guida • Epoca pre-concezionale • Gravidanza • Parto • Puerperio Fase I° - epoca preconcezionale • Rivalutare la diagnosi • Programmare la gravidanza nelle donne che assumono FAE • Assicurare il counseling • Ottimizzare la terapia (FAE più efficace, possibilmente in monoterapia, alla dose minima efficace) • Individuare la concentrazione plasmatica individuale ottimale di riferimento del FAE • Valutare rapporto rischio beneficio prima di sostituire una eventuale terapia efficace con VPA con un FAE di efficacia comparabile • Evitare l’impiego di acido valproico in donne con anamnesi familiare di DTN • Sospensione graduale della terapia: valutare rischio/beneficio di una sospensione della terapia in donne che non presentino crisi da almeno due anni o presentino solo rare crisi e non convulsive • Prescrive acido folico a tutte le donne esposte alla possibilità di una gravidanza • Dose ottimale varia tra 0,4-0,5 mg /die a 5 mg / die (in donne che assumono acido valproico e CBZ) Fase II: gravidanza monitoraggio • Il piano sanitario nazionale prevede: Tre esami ecografici del feto di primo livello: alla 10°- 13° settimana alla 20°- 22° settimana alla 30°- 34° settimana Fase II: gravidanza monitoraggio Si suggerisce di considerare anche i seguenti controlli ecografici di II° livello: - Entro la 13° settimana: Translucenza nucale (TN): come indicatore di rischio di cardiopatia, DTN, cromosomopatie - Alla 18-20° settimana: Ecografia morfologica con particolare attenzione al massiccio facciale, alla colonna vertebrale e al cuore - Dopo la 20° settimana eseguire eco-color doppler cardiaco Fase II: gravidanza monitoraggio • Determinare mensilmente le concentrazioni plasmatiche: lamotrigina, monidrossiderivato della oxcarbazepina e fenobarbitale derivato da primidone • Ogni tre mesi e nell’ultimo mese di gravidanza quello degli altri FAE • Determinare la concentrazione libera di fenitoina e acido valproico Fase II: gravidanza monitoraggio • Controllare la concentrazione plasmatica dei FAE: scarsa compliance variazioni cliniche rilevanti modificazioni di posologia Fase II: gravidanza monitoraggio • Frazionare la posologia giornaliera dei farmaci in diverse assunzioni nell’arco delle 24 ore • Aumentare la dose dei FAE solo se necessario per fronteggiare un peggioramento delle crisi o se si ritiene che un abbassamento delle concentrazioni plasmatiche, esponga la paziente a un rischio significativo di recidiva di crisi Fase II: gravidanza monitoraggio • Somministrare 10 mg die di Vitamina K alle gestanti che assumono FAE induttori nell’ultimo mese di gravidanza per prevenire rischi emorragici nel neonato • Somministrare alle gestanti che assumono FAE induttori beclometasone (48 mg) se sussiste rischio di una nascita prematura come prevenzione della sindrome da distress respiratorio neonatale PARTO ED EPILESSIA LA PRESENZA DI SOLA EPILESSIA NON DEVE ESSERE CONSIDERATA UNA CONTROINDICAZIONE ALL’ESPLETAMENTO DEL PARTO PER VIE NATURALI Parto ed epilessia • Alla donna epilettica possono essere offerti gli stessi metodi di riduzione del dolore in travaglio che vengono proposti alle altre donne compresa l’anestesia peridurale Parto ed epilessia • I FAE devono essere presi regolarmente durante il travaglio e dopo il parto • Non esistono controindicazioni all’analgesia peridurale • Non vi sono indicazioni specifiche riguardanti il tipo di anestesia in caso di taglio cesareo • Non vi sono controindicazioni all’uso di prostaglandine per l’induzione del parto e in caso di aborto terapeutico Indicazioni al taglio cesareo • Indicazioni elettive o d’urgenza valide per la popolazione generale • Crisi generalizzate o crisi parziali complesse subentranti che riducano la collaborazione della paziente • Malformazioni vascolari cerebrali a rischio di sanguinamento Puerperio - raccomandazioni • Evitare le carenze di sonno • Suggerire misure preventive per la cura e il trasporto del bambino • Determinare le concentrazioni plasmatiche dei FAE alla 2°- 4°-12°settimana dopo il parto • Lamotrigina, monidrossiderivato della oxcarbazepina e fenobarbitale devono essere monitorati ogni 4-5 gg per 2-3 settimane Epilessia ed allattamento Incentivare l’allattamento L’assunzione di FAE non deve essere considerata una controindicazione assoluta all’allattamento Epilessia ed allattamento La quantità di farmaco che dal plasma passa nel latte dipende da: - Concentrazione plasmatica nella madre - Proprietà chimico fisiche del farmaco - Entità del legame proteico La quantità di farmaco trasferita attraverso il latte è inferiore rispetto a quella trasferita per via placentare Concentrazione FAE Latte/Plasma FAE [L] / [P] PB 0.4-0.6 PRM 0.8 ESM 0.8 PTH 0.13 CBZ 0.2-0.6 VPA 0.1 OXC 0.5 LTG 0.6 TPM 0.8 LEV 1 Epilessia ed allattamento • Carbamazepina, fenitoina, valproato: sicuri • Fenobarbital/primidone: non sicuri • Lamotrigina: cautela • Levetiracetam: non segnalati effetti tossici • Topiramato, oxcarbazepina, zonisamide: non sicuro Epilessia ed allattamento • Se concentrazioni dei FAE devono essere mantenute alte per ottenere il controllo delle crisi potrebbe essere utile alternare l’allattamento materno con latte artificiale • Attenzione a: sedazione, irrequietezza, scarsa suzione e accrescimento, danno epatico, tremore, piastrinopenia • Astinenza per alcuni FAE se l’allattamento è interrotto bruscamente CONCLUSIONI La maggior parte delle donne con epilessia partorisce bambini perfettamente sani CONCLUSIONI Per permettere una gravidanza tranquilla e un regolare decorso neonatale nella maggior parte delle donne con epilessia è importante un consapevole coinvolgimento della donna e la presenza di un team di specialisti che lavorino in stretta comunicazione “Essere una donna con epilessia non è come essere un uomo con epilessia” P. Crawford, Epilepsia 2005 Grazie per l’ascolto
