riassunto delle caratteristiche del prodotto

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Zoely
RIASSUNTO DELLE
CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Zoely 2,5 mg/1,5 mg compresse rivestite con film.
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Compresse attive bianche rivestite con film: ogni compressa rivestita con film contiene
2,5 mg di nomegestrolo acetato e 1,5 mg di estradiolo (come emiidrato).
Compresse placebo gialle rivestite con film: la compressa non contiene principi attivi.
Eccipiente:
– ogni compressa attiva bianca rivestita con film contiene 57,71 mg di lattosio monoidrato;
– ogni compressa placebo gialla rivestita con film contiene 61,76 mg di lattosio monoidrato.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICA
Compressa rivestita con film (compressa).
Compresse attive rivestite con film: bianche, rotonde, con la scritta “ne” impressa su
entrambi i lati.
Compresse placebo rivestite con film: gialle, rotonde, con la scritta “p” impressa su
entrambi i lati.
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1 Indicazioni terapeutiche
Contraccezione orale.
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Deve essere assunta una compressa ogni giorno, per 28 giorni consecutivi. Ogni confezione inizia con 24 compresse attive bianche, seguite da 4 compresse placebo
gialle. Una volta terminata una confezione si inizia immediatamente la confezione
successiva, senza interrompere l’assunzione giornaliera delle compresse e indipendentemente dalla presenza o assenza del sanguinamento da sospensione. Il sanguinamento da sospensione inizia generalmente dopo 2-3 giorni dall’assunzione
dell’ultima compressa bianca e può non essere ancora terminato all’inizio della nuova
confezione. Vedere “Controllo del ciclo” nel paragrafo 4.4.
Popolazioni particolari
Compromissione renale
Benché non siano disponibili dati in pazienti con compromissione renale, è improbabile che la compromissione renale abbia effetti sull’eliminazione di nomegestrolo
acetato ed estradiolo.
Compromissione epatica
Non sono stati condotti studi clinici in pazienti con insufficienza epatica. Poiché il
metabolismo degli ormoni steroidei può essere compromesso nelle pazienti con malattia epatica grave, l’uso di Zoely non è indicato in queste donne fino a che i valori
di funzionalità epatica non siano ritornati normali (vedere paragrafo 4.3).
Modo di somministrazione
Uso orale.
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Riassunto delle caratteristiche del prodotto - Zoely
Come prendere Zoely
Le compresse devono essere assunte ogni giorno approssimativamente alla stessa
ora, indipendentemente dai pasti. Le compresse devono essere assunte con un po’
di liquido, secondo necessità, nell’ordine indicato sul blister. Alla confezione sono allegate etichette adesive che recano l’indicazione dei 7 giorni della settimana. La
donna deve scegliere l’etichetta che inizia con il giorno in cui comincia ad assumere
le compresse e applicarla sul blister.
Come iniziare a prendere Zoely
In assenza di una contraccezione ormonale precedente (nel mese passato)
La prima compressa deve essere assunta il primo giorno del ciclo naturale (cioè il
primo giorno delle mestruazioni). In tal caso non è necessario adottare ulteriori misure contraccettive.
Passaggio da un contraccettivo ormonale combinato
[contraccettivi orali combinati (COC), anello vaginale o cerotto transdermico]
La donna deve assumere Zoely preferibilmente il giorno successivo all’ultima compressa
attiva (l’ultima compressa contenente i principi attivi) del suo COC precedente, al più
tardi il giorno successivo all’intervallo senza assunzione di compresse o con assunzione
di compresse placebo del suo COC precedente. In caso di anello vaginale o cerotto transdermico, la donna deve iniziare ad assumere Zoely preferibilmente il giorno della rimozione del dispositivo, al più tardi il giorno previsto per l’applicazione successiva.
Passaggio da un metodo a base di solo progestinico (minipillola, impianto, iniettabile)
o di un dispositivo intrauterino ormonale (Intra Uterine System, IUS)
Il passaggio dalla minipillola può avvenire in un giorno qualsiasi e Zoely deve essere
assunto il giorno successivo. Un impianto o IUS può essere rimosso in un giorno qualsiasi e Zoely deve essere assunto il giorno della rimozione. Nel caso di un contraccettivo iniettabile, Zoely deve essere assunto il giorno nel quale sarebbe stata prevista
l’iniezione successiva. In tutti questi casi, alla donna deve essere consigliato di utilizzare un metodo di barriera aggiuntivo fino a che siano trascorsi 7 giorni di assunzione ininterrotta delle compresse attive bianche.
Dopo un aborto nel primo trimestre di gravidanza
L’assunzione può essere iniziata immediatamente. In tal caso non è necessario adottare ulteriori misure contraccettive.
Dopo un parto o un aborto nel secondo trimestre di gravidanza
Alla donna deve essere consigliata l’assunzione tra i giorni 21 e 28 dopo un parto o
dopo un aborto nel secondo trimestre di gravidanza. In caso di inizio più tardivo, alla
donna deve essere consigliato l’uso di un metodo di barriera aggiuntivo fino a che
non siano trascorsi 7 giorni di assunzione ininterrotta delle compresse attive bianche.
Tuttavia, se sono già avvenuti rapporti sessuali, prima di iniziare l’uso del COC deve
essere esclusa una gravidanza, oppure la donna deve attendere la comparsa del
primo ciclo mestruale. Per l’uso durante l’allattamento vedere paragrafo 4.6.
Come comportarsi in caso di dimenticanza di una o più compresse
Le raccomandazioni seguenti si riferiscono esclusivamente alla dimenticanza delle
compresse attive bianche:
– in caso di ritardo inferiore a 12 ore nell’assunzione di una qualsiasi compressa
attiva, la protezione contraccettiva non è ridotta. La donna deve assumere la compressa dimenticata non appena se ne ricorda e quindi assumere le compresse successive all’ora abituale;
– in caso di ritardo superiore a 12 ore nell’assunzione di una qualsiasi compressa
attiva, la protezione contraccettiva può essere ridotta. Il comportamento da tenersi
in caso di dimenticanza si basa su due regole fondamentali:
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• sono necessari 7 giorni di assunzione ininterrotta di compresse attive bianche
per una soppressione adeguata dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovaio;
• quante più compresse attive bianche sono state dimenticate e quanto più vicino
sono alle 4 compresse placebo gialle, tanto maggiore è il rischio di gravidanza.
Giorno 1-7
La donna deve assumere l’ultima compressa dimenticata non appena se ne ricorda,
anche se ciò significa assumere due compresse contemporaneamente. Quindi continua
ad assumere le compresse all’ora abituale. Inoltre, nei 7 giorni successivi deve essere
utilizzato un metodo di barriera, ad esempio un preservativo. In caso di rapporti sessuali
nei 7 giorni precedenti, deve essere considerata l’eventualità di una gravidanza.
Giorno 8-17
La donna deve assumere l’ultima compressa dimenticata non appena se ne ricorda,
anche se ciò significa assumere due compresse contemporaneamente. Quindi continua ad assumere le compresse all’ora abituale. A condizione che la donna abbia
assunto correttamente le compresse nei 7 giorni precedenti la prima compressa dimenticata, non è necessario adottare ulteriori misure contraccettive. Tuttavia, se ha
dimenticato più di 1 compressa, la donne deve essere istruita ad adottare ulteriori
misure precauzionali per 7 giorni.
Giorno 18-24
Il rischio di affidabilità ridotta è imminente per la vicinanza con la fase di assunzione
delle compresse placebo. Tuttavia, modificando lo schema di assunzione delle compresse, può ancora essere prevenuta una riduzione della protezione contraccettiva.
Attenendosi ad una delle due opzioni seguenti non è quindi necessario adottare ulteriori misure contraccettive, a condizione che la donna abbia assunto correttamente
tutte le compresse nei 7 giorni precedenti la prima compressa dimenticata. In caso
contrario, deve attenersi alla prima delle due opzioni e adottare ulteriori misure precauzionali nei 7 giorni successivi.
1. La donna deve assumere l’ultima compressa dimenticata non appena se ne ricorda, anche se ciò significa assumere due compresse contemporaneamente.
Quindi continua ad assumere le compresse all’ora abituale, fino a terminare le
compresse attive. Le 4 compresse placebo dell’ultima fila devono essere smaltite.
La confezione blister successiva deve essere iniziata immediatamente. È improbabile che si verifichi un sanguinamento da sospensione fino al termine delle
compresse attive della seconda confezione, ma durante l’assunzione delle compresse possono manifestarsi spotting o metrorragia.
2. La donna può anche essere istruita a interrompere l’assunzione delle compresse
attive della confezione blister attuale. In tal caso, deve assumere le compresse placebo dell’ultima fila per un massimo di 4 giorni, compresi i giorni in cui ha dimenticato le compresse, e quindi proseguire con la confezione blister successiva.
Se la donna ha dimenticato di assumere qualche compressa e conseguente assenza
del sanguinamento da sospensione nella fase delle compresse placebo, deve essere
considerata l’eventualità di una gravidanza.
Dimenticanza di compresse placebo gialle
La protezione contraccettiva non è ridotta. Le compresse gialle dell’ultima (4a) fila del
blister possono essere ignorate. Tuttavia, le compresse dimenticate devono essere eliminate per evitare di prolungare inavvertitamente la fase di assunzione del placebo.
Avvertenze in caso di disturbi gastrointestinali
In caso di disturbi gastrointestinali gravi (ad es. vomito o diarrea), l’assorbimento
dei principi attivi può essere incompleto e devono essere adottate misure contraccettive addizionali.
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In caso di vomito entro 3-4 ore dopo l’assunzione di una compressa bianca, una
nuova compressa deve essere assunta al più presto. Se possibile, la nuova compressa
deve essere assunta entro 12 ore dall’ora di assunzione abituale. Qualora trascorrano
più di 12 ore, si applicano le istruzioni relative alla dimenticanza delle compresse riportate nel paragrafo 4.2 “Come comportarsi in caso di dimenticanza di una o più
compresse”. Se la donna non desidera modificare lo schema abituale di assunzione,
deve prelevare la compressa o le compresse bianche aggiuntive da un’altra confezione.
Come spostare o ritardare le mestruazioni
Per ritardare le mestruazioni, la donna deve proseguire con un’altra confezione blister
di Zoely senza assumere le compresse placebo gialle della confezione attuale. Il ciclo
può essere prolungato nella misura desiderata, fino al termine delle compresse attive
bianche della seconda confezione. L’assunzione regolare di Zoely riprenderà dopo che
siano state assunte le compresse placebo gialle della seconda confezione. La donna
nella fase di prolungamento del ciclo potrà presentare metrorragia o spotting.
Per spostare le mestruazioni a un giorno della settimana diverso da quello previsto
dallo schema di assunzione attuale, la donna può accorciare la fase delle compresse
placebo gialle di un massimo di 4 giorni. Quanto più breve sarà l’intervallo, tanto
maggiore sarà il rischio che non si verifichi il sanguinamento da sospensione e che
si manifestino metrorragia e spotting durante l’assunzione della confezione successiva
(come avviene quando ritarda la mestruazione).
4.3 Controindicazioni
I COC non devono essere utilizzati in presenza di una qualsiasi delle condizioni riportate di seguito. Poiché non sono ancora disponibili dati epidemiologici riguardanti
i COC contenenti 17β-estradiolo, le controindicazioni dei COC contenenti etinilestradiolo sono considerate valide anche per Zoely. Se una qualsiasi delle condizioni seguenti dovesse verificarsi per la prima volta durante l’uso di Zoely, l’assunzione del
medicinale deve essere immediatamente interrotta.
– Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti di Zoely.
– Presenza o anamnesi di trombosi venosa (trombosi venosa profonda, embolia
polmonare).
– Presenza o anamnesi di trombosi arteriosa (ad es. infarto miocardico) o condizioni
prodromiche (ad es. attacco ischemico transitorio, angina pectoris).
– Presenza o anamnesi di accidente cerebrovascolare.
– Anamnesi di emicrania con sintomi neurologici focali.
– Presenza di un grave o di molteplici fattori di rischio di trombosi venosa o arteriosa
(vedere paragrafo 4.4), come ad es.:
• diabete mellito con sintomi vascolari;
• ipertensione grave;
• dislipoproteinemia grave.
– Predisposizione ereditaria o acquisita alla trombosi venosa o arteriosa, come ad
es. resistenza alla proteina C attivata (APC), deficit di antitrombina-III, deficit di
proteina C, deficit di proteina S, iperomocisteinemia e anticorpi antifosfolipidici
(anticorpi anticardiolipina, lupus anticoagulante).
– Pancreatite o anamnesi di pancreatite se associata a ipertrigliceridemia grave.
– Presenza o anamnesi di malattia epatica grave fino al ritorno alla normalità dei
valori di funzionalità epatica.
– Presenza o anamnesi di tumori epatici (benigni o maligni).
– Tumori maligni dipendenti da steroidi sessuali noti o sospetti (ad es. tumori degli
organi genitali o della mammella).
– Emorragia vaginale non diagnosticata.
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4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Avvertenze
In presenza di una qualsiasi delle condizioni/fattori di rischio citati di seguito, i benefici
dell’uso di Zoely devono essere valutati caso per caso in rapporto ai possibili rischi e
discussi con la donna prima che decida di assumere Zoely. In caso di peggioramento,
esacerbazione o prima comparsa di una qualsiasi delle condizioni o dei fattori di rischio citati, la donna deve contattare il proprio medico. Il medico dovrà quindi decidere se l’uso di Zoely debba essere interrotto. Tutti i dati riportati di seguito si basano
sui dati epidemiologici ottenuti con COC contenenti etinilestradiolo. Zoely contiene
17β-estradiolo. Poiché non sono ancora disponibili dati epidemiologici riguardanti
i COC contenenti estradiolo, le avvertenze sono considerate valide anche per Zoely.
Patologie circolatorie
– L’uso di un qualsiasi COC (Zoely compreso) comporta un aumento del rischio di
tromboembolia venosa (TEV) rispetto al mancato uso. L’aumento del rischio di
TEV è massimo nel primo anno in cui la donna utilizza un contraccettivo orale
combinato.
– Gli studi epidemiologici hanno mostrato che, nelle donne senza fattori di rischio
noti per la -TEV che utilizzano contraccettivi orali combinati contenenti basse dosi
di estrogeni (<50 µg di etinilestradiolo), l’incidenza della TEV è compresa tra circa
20 casi per 100.000 anni-donna (per i COC contenenti levonorgestrel) e 40 casi
per 100.000 anni-donna (per i COC contenenti desogestrel/gestodene). In confronto, si osservano 5-10 casi per 100.000 anni-donna nelle non utilizzatrici e
60 casi per 100.000 gravidanze. La TEV è fatale nell’1-2% dei casi.
Non è noto come Zoely influisca su questo rischio in confronto ad altri COC.
Dagli studi epidemiologici emerge inoltre un’associazione tra l’uso dei COC e un
aumento del rischio di tromboembolia arteriosa (infarto miocardico, attacco ischemico transitorio).
– In casi estremamente rari, nelle utilizzatrici di COC è stata segnalata trombosi a
carico di altri vasi sanguigni, ad es. delle vene o arterie epatiche, mesenteriche,
renali, cerebrali o retiniche. Non esiste consenso sulla correlazione tra la comparsa
di tali eventi e l’uso dei COC.
– I sintomi della trombosi venosa o arteriosa o di un insulto cerebrovascolare possono
comprendere: dolore e/o gonfiore inusuale unilaterale all’arto inferiore; dolore
improvviso intenso al torace, con o senza irradiazione al braccio sinistro; dispnea
improvvisa; crisi improvvisa di tosse; qualsiasi cefalea inusuale, grave, prolungata;
improvvisa perdita parziale o totale del visus; diplopia; disartria o afasia; vertigine;
collasso con o senza crisi focale; improvvisa debolezza o intorpidimento molto
marcato a carico di un lato o di una parte del corpo; disturbi motori; addome acuto.
– Il rischio di eventi tromboembolici nelle utilizzatrici di COC aumenta con:
• l’aumento dell’età;
• un’anamnesi familiare positiva (cioè tromboembolia venosa pregressa in un
fratello/sorella o genitore in età relativamente giovane). In caso di sospetta predisposizione ereditaria, la donna deve consultare uno specialista prima di usare
un contraccettivo ormonale qualsiasi;
• immobilizzazione prolungata, interventi di chirurgia rilevanti, qualsiasi intervento chirurgico a carico degli arti inferiori, trauma considerevole. In tali situazioni è opportuno interrompere l’uso del medicinale (in caso di interventi di
chirurgia elettiva almeno quattro settimane prima) e non riprenderlo prima
che siano trascorse due settimane dopo la rimobilizzazione completa. Il trattamento antitrombotico deve essere preso in considerazione se l’uso del COC
non è stato interrotto;
• obesità (indice di massa corporea superiore a 30 kg/m2).
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– Non esiste consenso sul ruolo delle vene varicose e della tromboflebite superficiale
nell’esordio della trombosi venosa.
– Il rischio di complicanze tromboemboliche arteriose o di un insulto cerebrovascolare nelle utilizzatrici di COC aumenta con:
• l’aumento dell’età;
• il fumo (il rischio aumenta ulteriormente nelle forti fumatrici e con l’aumento
dell’età, in particolare nelle donne sopra i 35 anni d’età. Le donne di età superiore
a 35 anni devono essere fortemente esortate a non fumare se desiderano utilizzare un COC);
• dislipoproteinemia;
• obesità (indice di massa corporea superiore a 30 kg/m2);
• ipertensione;
• emicrania;
• patologia delle valvole cardiache;
• fibrillazione atriale;
• anamnesi familiare positiva (tromboembolia arteriosa pregressa in un
fratello/sorella o genitore in età relativamente giovane). In caso di sospetta predisposizione ereditaria, la donna deve consultare uno specialista prima di usare
un contraccettivo ormonale qualsiasi.
– Le altre condizioni mediche che sono state associate a eventi circolatori avversi
comprendono diabete mellito, lupus eritematoso sistemico, sindrome uremicoemolitica, malattie intestinali infiammatorie croniche (ad es. morbo di Crohn o
colite ulcerosa) e malattia a cellule falciformi.
– L’aumento del rischio di tromboembolia nel puerperio deve essere tenuto in considerazione (per informazioni su “Gravidanza e allattamento” vedere paragrafo 4.6).
– Un aumento della frequenza o gravità dell’emicrania (che può essere prodromica
a un evento cerebrovascolare) durante l’uso del COC può essere un motivo per interrompere immediatamente l’uso di Zoely.
– Le utilizzatrici dei COC devono essere istruite specificamente a contattare il medico
in caso di possibili sintomi di trombosi. In caso di trombosi sospetta o confermata,
l’uso del COC deve essere interrotto. Deve essere iniziata una contraccezione adeguata a causa della teratogenicità della terapia anticoagulante (cumarinici).
Tumori
– In alcuni studi epidemiologici è stato riportato un aumento del rischio di carcinoma
cervicale nelle donne che utilizzano COC per periodi prolungati (>5 anni), ma è
ancora controverso quanto questi dati siano attribuibili ad altri fattori, come ad
es. il comportamento sessuale e il virus del papilloma umano (HPV). Non sono
disponibili dati epidemiologici sul rischio di carcinoma cervicale nelle utilizzatrici
di Zoely.
– Con l’uso di COC a dosaggio superiore (50 μg di etinilestradiolo), il rischio di carcinoma dell’endometrio e di carcinoma ovarico è ridotto. Deve essere confermato
se ciò sia valido anche per i COC contenenti 17β-estradiolo.
– Una meta-analisi di 54 studi epidemiologici ha mostrato che esiste un rischio relativo lievemente aumentato (RR = 1,24) di diagnosi di carcinoma mammario
nelle donne che attualmente utilizzano COC. Il rischio aggiuntivo scompare gradualmente nei 10 anni successivi all’interruzione dell’uso di COC. Poiché il carcinoma mammario è raro nelle donne al di sotto dei 40 anni d’età, il maggiore
numero di diagnosi di carcinoma mammario nelle utilizzatrici attuali e recenti di
COC è basso in relazione al rischio complessivo di carcinoma mammario. Il carcinoma mammario diagnosticato nelle donne che utilizzano o hanno utilizzato COC
tende ad essere generalmente in uno stadio clinicamente meno avanzato del carcinoma diagnosticato nelle donne che non hanno mai utilizzato COC. L’aumento
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del rischio osservato può essere dovuto ad una diagnosi più precoce del carcinoma
mammario nelle utilizzatrici di COC, agli effetti biologici dei COC o a una combinazione di questi due fattori.
– In casi rari sono stati segnalati tumori epatici benigni e, ancora più raramente, tumori epatici maligni nelle utilizzatrici di COC. In casi isolati, questi tumori hanno
causato emorragie intra-addominali con pericolo di vita. Un tumore epatico deve
quindi essere considerato nella diagnosi differenziale in presenza di dolore grave
in sede addominale superiore, aumento di volume del fegato o segni di emorragia
intra-addominale nelle utilizzatrici di COC.
Altre condizioni
– Le donne con ipertrigliceridemia o anamnesi familiare positiva per l’ipertrigliceridemia possono avere un rischio aumentato di pancreatite durante l’uso di COC.
– Sebbene siano stati osservati lievi aumenti della pressione arteriosa in molte utilizzatrici di COC, gli aumenti clinicamente rilevanti sono rari. Non è stata stabilita
una correlazione tra l’uso di COC e l’ipertensione clinica. Tuttavia, se si sviluppa
un’ipertensione clinicamente significativa e duratura durante l’uso di un COC, è
prudente che il medico sospenda l’assunzione delle compresse e tratti l’ipertensione. Se appropriato, l’uso di COC può essere ripreso se è possibile ottenere valori
pressori normali con la terapia anti-ipertensiva.
– È stata riportata la comparsa o il peggioramento delle seguenti condizioni sia durante la gravidanza, sia durante l’uso dei COC, ma l’evidenza di una correlazione
con l’uso dei COC non è definitiva: ittero e/o prurito correlato a colestasi; formazione
di calcoli biliari; porfiria; lupus eritematoso sistemico; sindrome uremico-emolitica;
corea di Sydenham; herpes gestazionale; perdita dell’udito correlata a otosclerosi.
– Nelle donne con angioedema ereditario, gli estrogeni esogeni possono indurre o
esacerbare i sintomi dell’angioedema.
– La presenza di una disfunzione epatica acuta o cronica può rendere necessaria l’interruzione dell’uso dei COC fino al ritorno alla normalità dei marker di funzionalità
epatica. Una recidiva di ittero colestatico verificatosi per la prima volta durante la
gravidanza o l’uso pregresso di steroidi sessuali rende necessaria l’interruzione
dell’uso dei COC.
– Benché i COC possano avere un effetto sulla resistenza periferica all’insulina e sulla
tolleranza al glucosio, non vi è evidenza di una necessità di modificare il regime
terapeutico nelle donne diabetiche che utilizzano COC a basse dosi (contenenti
<0,05 mg di etinilestradiolo). Tuttavia, le donne diabetiche devono essere monitorate con attenzione durante l’uso di un COC, in particolare nel primo mese di
assunzione.
– Il peggioramento di una depressione, del morbo di Crohn e della colite ulcerosa
sono stati associati all’uso dei COC.
– Occasionalmente può verificarsi cloasma, in particolare nelle donne con anamnesi
di cloasma gravidico. Le donne con tendenza al cloasma devono evitare l’esposizione al sole o alle radiazioni ultraviolette durante l’uso dei COC.
– Le pazienti affette da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da carenza
di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere
questo medicinale.
Esame/consulto medico
Prima di iniziare o riprendere l’uso di un COC deve essere raccolta l’anamnesi completa
(comprendente l’anamnesi familiare) e deve essere esclusa una gravidanza. La pressione arteriosa deve essere misurata e, se indicato dal punto di vista clinico, deve essere effettuato un esame obiettivo che tenga conto delle controindicazioni (vedere
paragrafo 4.3) e avvertenze (vedere paragrafo 4.4). La donna deve inoltre essere
istruita a leggere con attenzione il foglio illustrativo e ad attenersi alle istruzioni. La
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frequenza e la natura dei successivi controlli periodici devono essere basate sulle
linee guida standard e personalizzate per ogni donna.
Le donne devono essere informate che i contraccettivi orali non proteggono dalle
infezioni da HIV (AIDS) e da altre malattie a trasmissione sessuale.
Efficacia ridotta
L’efficacia dei COC può essere ridotta, ad esempio, in caso di dimenticanza delle compresse (vedere paragrafo 4.2), disturbi gastrointestinali durante l’assunzione delle
comprese attive (vedere paragrafo 4.2) o trattamenti concomitanti con altri medicinali
(vedere paragrafo 4.5).
Controllo del ciclo
Con tutti i COC si possono verificare perdite di sangue irregolari (spotting o metrorragia), in particolare nei primi mesi di utilizzo. Pertanto, la valutazione di qualsiasi
perdita ematica irregolare è significativa solo dopo un intervallo di adattamento di
circa 3 cicli. La percentuale di utilizzatrici di Zoely che ha manifestato perdite di
sangue all’interno del ciclo dopo tale periodo di adattamento è stata del 15-20%.
Se le irregolarità persistono o si verificano dopo cicli in precedenza regolari, cause
non ormonali devono essere considerate e procedure diagnostiche adeguate sono
indicate per escludere la presenza di neoplasie maligne o di una gravidanza. Può essere necessario un raschiamento.
Nelle utilizzatrici di Zoely, la durata dei sanguinamenti da sospensione ammonta in
media a 3-4 giorni. Nelle utilizzatrici di Zoely è anche possibile che non si verifichi il
sanguinamento da sospensione, benché non siano in gravidanza. Negli studi clinici,
il sanguinamento da sospensione è stata assente nei cicli 1-12 nel 18-32% dei casi.
In tali casi, l’assenza del sanguinamento da sospensione non è stata associata a una
maggiore frequenza di metrorragia/spotting nei cicli successivi. Il 4,6% delle donne
non ha manifestato sanguinamento da sospensione nei primi tre cicli di utilizzo, e
in questo sottogruppo l’assenza di sanguianemnto da sospensione nei cicli successivi
è stata frequente, essendo compresa tra il 76% e l’87% delle donne. Il 28% delle
donne non ha manifestato sanguinamento da sospensione in almeno uno dei cicli
2, 3 e 4, associata con un’assenza di sanguinamento da sospensione più frequente
nei cicli successivi, compresa tra il 51% e il 62%.
Se il sanguinamento da sospensione è assente e Zoely è stato assunto secondo le
istruzioni descritte nel paragrafo 4.2, è improbabile che la donna sia in gravidanza.
Tuttavia, una gravidanza deve essere esclusa prima di continuare l’uso di Zoely, se
Zoely non è stato assunto come prescritto o in caso di assenza di due sanguinamenti
da sospensione consecutivi.
Popolazione pediatrica
Non è noto se la quantità di estradiolo contenuta in Zoely sia sufficiente a mantenere
livelli adeguati di estradiolo nelle adolescenti, in particolare per quanto riguarda l’acquisizione di massa ossea (vedere paragrafo 5.2).
4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Interazioni
Interazioni di altri medicinali con Zoely
Le interazioni tra i contraccettivi orali e i medicinali induttori enzimatici possono indurre metrorragia e anche fallimento contraccettivo.
Esempi di principi attivi che inducono gli enzimi epatici e, quindi, aumentano la clearance degli ormoni sessuali, comprendono: fenitoina, fenobarbital, primidone, bosentan, carbamazepina, rifampicina e medicinali o preparati erboristici contenenti
erba di San Giovanni e, in misura ridotta, oxcarbazepina, topiramato, felbamato e
griseofulvina. Anche gli inibitori della proteasi HIV che hanno un potenziale di in-
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duzione (ad es. ritonavir e nelfinavir) e gli inibitori non nucleosidici della transcrittasi
inversa (ad es. nevirapina ed efavirenz) possono influire sul metabolismo epatico.
Con le sostanze induttrici degli enzimi epatici, deve essere utilizzato un metodo di
barriera durante la co-somministrazione dei medicinali e nei 28 giorni successivi alla
loro sospensione. In caso di trattamento prolungato con sostanze induttrici degli enzimi
epatici deve essere preso in considerazione un metodo contraccettivo alternativo.
Non sono stati effettuati studi di interazione con Zoely, ma due studi con rifampicina
e ketoconazolo, rispettivamente, sono stati effettuati con una combinazione ad alte
dosi di nomegestrolo acetato-estradiolo (nomegestrolo acetato 3,75 mg + 1,5 mg
di estradiolo) in donne in post-menopausa. L’uso concomitante di rifampicina riduce
l’AUC0-∞ di nomegestrolo acetato del 95% e aumenta l’AUC0-tlast di estradiolo del
25%. L’uso concomitante di ketoconazolo (dose singola da 200 mg) non modifica il
metabolismo dell’estradiolo, ma sono stati osservati aumenti privi di rilevanza clinica
del picco di concentrazione (85%) e dell’AUC0-∞ (115%) di nomegestrolo acetato.
Conclusioni simili sono attese nelle donne potenzialmente fertili.
Effetti di Zoely su altri medicinali
I contraccettivi orali possono alterare il metabolismo di altri medicinali. Particolare
attenzione deve essere prestata all’interazione con lamotrigina.
Esami diagnostici
L’uso di steroidi contraccettivi può influire sui risultati di determinate indagini di laboratorio, inclusi i parametri biochimici della funzionalità epatica, tiroidea, surrenale
e renale, i livelli plasmatici delle proteine (carrier), ad es. della globulina che lega i
corticosteroidi e le frazioni lipidiche/lipoproteiche, i parametri del metabolismo dei
carboidrati e i parametri della coagulazione e della fibrinolisi. Le variazioni sono generalmente comprese negli intervalli normali di laboratorio.
4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento
Gravidanza
Zoely non è indicato durante la gravidanza.
Se si verifica una gravidanza durante l’assunzione di Zoely, l’ulteriore assunzione
deve essere interrotta. La maggior parte degli studi epidemiologici non ha rivelato
né un aumento del rischio di difetti alla nascita nei bambini di donne che hanno
fatto uso di COC contenenti etinilestradiolo prima della gravidanza, né un effetto teratogeno in caso di assunzione accidentale di COC contenenti etinilestradiolo nelle
fasi precoci della gravidanza.
I dati clinici su un numero limitato di gravidanze esposte indicano assenza di effetti
avversi di Zoely sul feto o neonato.
Negli studi sugli animali è stata osservata una tossicità riproduttiva con la combinazione nomegestrolo acetato/estradiolo (vedere dati preclinici di sicurezza nel paragrafo 5.3).
Allattamento
Piccole quantità di steroidi contraccettivi e/o dei loro metaboliti possono essere
escrete nel latte materno, ma non vi sono prove di effetti avversi sulla salute del
bambino.
L’allattamento può essere influenzato dai COC, perché questi possono ridurre la quantità e modificare la composizione del latte materno. Pertanto, l’uso dei COC non deve
essere raccomandato fino allo svezzamento completo e alle donne che desiderano
allattare deve essere proposto un metodo contraccettivo alternativo.
Fertilità
Zoely è indicato per la prevenzione della gravidanza. Per informazioni sul ripristino
della fertilità, vedere paragrafo 5.1.
10
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Con Zoely non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di
macchinari. Tuttavia, nelle utilizzatrici di COC non sono stati osservati effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
4.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Sono stati condotti sei studi clinici multicentrici della durata massima di un anno
per valutare la sicurezza di Zoely. Sono state arruolate in totale 3.434 donne di età
compresa tra 18 e 50 anni, che hanno completato 33.828 cicli.
Tabella riassuntiva delle reazioni avverse
Le reazioni avverse possibilmente correlate che sono state osservate nelle utilizzatrici
di Zoely sono elencate nella tabella seguente.
Tutte le reazioni avverse sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi
e alla frequenza; molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune
(≥ 1/1.000, < 1/100) e raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000).
Reazione avversa secondo la terminologia MedDRA(1)
Classificazione per Molto comune Comune
Non comune
Raro
sistemi e organi
Disturbi del
metabolismo
e della nutrizione
Aumento
dell’appetito,
ritenzione idrica.
Diminuzione
dell’appetito.
Disturbi psichiatrici
Riduzione
della libido,
depressione/umore
depresso, alterazioni
dell’umore.
Aumento
della libido.
Patologie del
sistema nervoso
Cefalea,
emicrania.
Disturbi
dell’attenzione.
Patologie dell’occhio
Intolleranza
alle lenti a
contatto/
secchezza
oculare.
Patologie vascolari
Vampate.
Patologie
gastrointestinali
Nausea.
Distensione
addominale.
Patologie epatobiliari
Patologie della cute
e del tessuto
sottocutaneo
Secchezza
del cavo orale.
Colelitiasi,
colecistite.
Acne.
Iperidrosi, alopecia,
prurito, pelle secca,
seborrea.
Patologie del sistema
muscoloscheletrico e
del tessuto connettivo
Patologie dell’apparato Sanguinamento
riproduttivo e della
da sospensione
mammella
anomala.
Cloasma,
ipertricosi.
Sensazione di
pesantezza.
Metrorragia,
menorragia,
dolore mammario,
dolore pelvico.
Ipomenorrea,
Odore vaginale,
gonfiore mammario, fastidio
galattorrea,
vulvovaginale.
spasmo uterino,
sindrome
premestruale,
massa in sede
mammaria,
dispareunia,
secchezza
vulvovaginale.
segue“Reazione avversa secondo la terminologia MedDRA”
11
Reazione avversa secondo la terminologia MedDRA1
Classificazione per Molto comune Comune
Non comune
Raro
sistemi e organi
Patologie sistemiche
e condizioni relative
alla sede di
somministrazione
Esami diagnostici
Irritabilità, edema.
Aumento del
peso corporeo.
Fame.
Aumento degli
enzimi epatici.
1. Nell’elenco è riportato il termine MedDRA più adatto a descrivere una determinata reazione avversa.
I sinonimi o le condizioni correlate non compaiono nell’elenco, ma devono essere tenuti in considerazione.
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Nelle utilizzatrici di contraccettivi orali combinati contenenti etinilestradiolo è stata
osservata una serie di reazioni avverse, che sono discusse più dettagliatamente nel
paragrafo 4.4.
4.9 Sovradosaggio
Dosi multiple massime pari a cinque volte la dose giornaliera di Zoely e dosi singole
massime pari a 40 volte la dose giornaliera di solo nomegestrolo acetato sono state
utilizzate nelle donne senza che si siano presentati problemi di sicurezza. Sulla base
dell’esperienza complessiva con i contraccettivi orali combinati, i sintomi che possono
presentarsi sono nausea, vomito e, nelle ragazze, lieve perdita di sangue vaginale.
Non esistono antidoti e il trattamento deve essere sintomatico.
5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: ormoni sessuali e modulatori dell’apparato genitale,
progestinici ed estrogeni, combinazioni fisse, codice ATC: G03AA14.
Il nomegestrolo acetato è un progestinico altamente selettivo, derivato dal progesterone, un ormone steroideo naturale. Il nomegestrolo acetato presenta un’elevata
affinità per il recettore umano del progesterone e possiede un’attività anti-gonadotropa, un’attività anti-estrogenica mediata dal recettore del progesterone, una moderata attività anti-androgenica, ed è privo di qualsiasi attività estrogena, androgena,
glucocorticoide o mineralcorticoide.
L’estrogeno contenuto in Zoely è il 17β-estradiolo, un estrogeno naturale identico al
17β-estradiolo endogeno umano.
L’effetto contraccettivo di Zoely si basa sull’interazione di vari fattori, i più importanti
dei quali sono considerati l’inibizione dell’ovulazione e le alterazioni della secrezione
cervicale.
In due studi comparativi randomizzati, in aperto, di efficacia-sicurezza, oltre 3.200
donne sono state trattate per un massimo di 13 cicli consecutivi con Zoely e oltre
1.000 donne con drospirenone 3 mg – etinilestradiolo 30 μg (regime 21/7).
Nel gruppo di Zoely sono stati riportati acne nel 15,4% delle donne (contro il 7,9%
nel gruppo di confronto), aumento ponderale nell’8,6% delle donne (contro il 5,7%
nel gruppo di confronto) e sanguinamento da sospensione anomala (principalmente
assenza di sanguinamento da sospensione) nel 10,5% delle donne (contro lo 0,5%
nel gruppo di confronto).
Nello studio clinico condotto con Zoely nell’Unione Europea sono stati determinati i
seguenti indici di Pearl per la fascia d’età compresa tra 18 e 35 anni:
– insuccesso del metodo: 0,40 (limite superiore 95% intervallo di confidenza 1,03);
– insuccesso del metodo ed errore dell’utilizzatrice: 0,38 (limite superiore 95% intervallo di confidenza 0,97).
12
Nello studio clinico condotto con Zoely negli Stati Uniti sono stati determinati i seguenti indici di Pearl per la fascia d’età compresa tra 18 e 35 anni:
– insuccesso del metodo: 1,22 (limite superiore 95% intervallo di confidenza 2,18);
– insuccesso del metodo ed errore dell’utilizzatrice: 1,16 (limite superiore 95% intervallo di confidenza 2,08).
In uno studio randomizzato, in aperto, 32 donne sono state trattate per 6 cicli con
Zoely.
Dopo l’interruzione dell’assunzione di Zoely, nel 79% delle donne è stata osservata
una ripresa dell’ovulazione nei primi 28 giorni successivi all’ultima compressa assunta.
In uno studio clinico è stata valutata l’istologia endometriale in un sottogruppo di
donne (n = 32) dopo 13 cicli di trattamento. Non sono stati rilevati risultati anomali.
Non sono disponibili dati di efficacia e di sicurezza nelle adolescenti al di sotto dei
18 anni d’età. I dati farmacocinetici disponibili sono riportati nel paragrafo 5.2.
5.2 Proprietà farmacocinetiche
Nomegestrolo acetato
Assorbimento
Il nomegestrolo acetato somministrato per via orale è assorbito rapidamente.
Le massime concentrazioni plasmatiche di nomegestrolo acetato, pari a circa 7 ng/ml,
sono raggiunte 2 h dopo somministrazione singola. La biodisponibilità assoluta di
nomegestrolo acetato dopo una dose singola è del 63%. Non sono stati osservati
effetti clinicamente rilevanti con l’assunzione di cibo sulla biodisponibilità di nomegestrolo acetato.
Distribuzione
Il nomegestrolo acetato è ampiamente legato all’albumina (97-98%), ma non si
lega alla globulina legante gli ormoni sessuali (Sex Hormone Binding Globulin,
SHBG) o alla globulina legante i corticoidi (Corticoid Binding Globulin, CBG).
Il volume di distribuzione apparente di nomegestrolo acetato allo stato stazionario
è di 1.645 ± 576 l.
Metabolismo
Il nomegestrolo acetato è metabolizzato in molti metaboliti idrossilati inattivi da
parte degli enzimi epatici del citocromo P450, principalmente CYP3A4 e CYP3A5,
con un possibile contributo di CYP2C19 e CYP2C8. Il nomegestrolo acetato e i suoi
metaboliti idrossilati subiscono un esteso metabolismo di fase 2, con formazione di
glucurono e solfato coniugati. La clearance apparente allo stato stazionario è di 26 l/h.
Eliminazione
L’emivita di eliminazione (t1/2) è di 46 h (range di 28-83 h) allo stato stazionario.
L’emivita di eliminazione dei metaboliti non è stata determinata.
Il nomegestrolo acetato è escreto con le urine e le feci. Approssimativamente l’80%
della dose è escreto nelle urine e nelle feci entro 4 giorni. L’escrezione di nomegestrolo
acetato è stata pressoché completa dopo 10 giorni e le quantità escrete sono state
superiori nelle feci in confronto alle urine.
Linearità
È stata osservata linearità di dose nel range 0,625-5 mg (valutata in donne fertili e
in post-menopausa).
Condizioni di stato stazionario
La farmacocinetica del nomegestrolo acetato non è influenzata dall’SHBG.
Lo stato stazionario è raggiunto dopo 5 giorni. Le massime concentrazioni plasmatiche di nomegestrolo acetato, pari a circa 12 ng/ml, sono raggiunte 1,5 h dopo la
13
somministrazione. Le concentrazioni plasmatiche medie allo stato stazionario sono
di 4 ng/ml.
Interazioni farmacologiche
In vitro, il nomegestrolo acetato non determina induzione o inibizione di rilievo degli
enzimi del citocromo P450 e non presenta interazioni clinicamente rilevanti con la
proteina di trasporto P-gp.
Estradiolo
Assorbimento
L’estradiolo è soggetto a un marcato effetto di primo passaggio dopo somministrazione orale. La biodisponibilità assoluta è approssimativamente dell’1%. Non sono
stati osservati effetti clinicamente rilevanti con l’assunzione di cibo sulla biodisponibilità di estradiolo.
Distribuzione
La distribuzione dell’estradiolo esogeno ed endogeno è simile. Gli estrogeni sono
ampiamente distribuiti nell’organismo e generalmente presenti in concentrazioni
maggiori negli organi bersaglio degli ormoni sessuali. L’estradiolo circola nel sangue
legato alla SHBG (37%) e all’albumina (61%), mentre solo l’1-2% circa è libero.
Metabolismo
L’estradiolo esogeno somministrato per via orale è ampiamente metabolizzato. Il
metabolismo dell’estradiolo esogeno ed endogeno è simile. L’estradiolo è rapidamente trasformato nell’intestino e nel fegato in molti metaboliti, principalmente
estrone, che vengono successivamente coniugati ed entrano nella circolazione enteroepatica. Esiste un equilibrio dinamico tra estradiolo, estrone ed estrone-solfato
dovuto a diverse attività enzimatiche comprendenti estradiolo-deidrogenasi, sulfotransferasi e arilsolfatasi. L’ossidazione di estrone ed estradiolo è dovuta agli enzimi
del citocromo P450, principalmente CYP1A2, CYP1A2 (extraepatico), CYP3A4,
CYP3A5, CYP1B1 e CYP2C9.
Eliminazione
L’estradiolo è rapidamente eliminato dalla circolazione. A causa del metabolismo e
della circolazione enteroepatica è presente un ampio pool circolante di estrogeno
solfati e glucuronidi. Ne deriva un’emivita di eliminazione di estradiolo altamente
variabile corretta al basale, che è pari a 3,6 ± 1,5 h in seguito a somministrazione
endovenosa.
Condizioni di stato stazionario
Le massime concentrazioni sieriche dell’estradiolo ammontano a circa 90 pg/ml e
sono raggiunte 6 h dopo la somministrazione. Le concentrazioni sieriche medie sono
di 50 pg/ml e questi livelli di estradiolo corrispondono alla fase precoce e tardiva del
ciclo mestruale.
Popolazioni particolari
La farmacocinetica del nomegestrolo acetato (obiettivo primario) dopo una singola
dose orale di Zoely è stata simile nelle adolescenti sane post-menarca e nei soggetti
adulti. Tuttavia, dopo una singola dose orale, per la componente estradiolo (obiettivo
secondario) l’esposizione è stata minore del 36% nelle adolescenti in confronto ai
soggetti adulti. La rilevanza clinica di questo risultato non è nota.
Effetti della compromissione renale
Non sono stati effettuati studi per determinare gli effetti delle malattie renali sulla
farmacocinetica di Zoely.
14
Effetti della compromissione epatica
Non sono stati effettuati studi per determinare gli effetti delle malattie epatiche sulla
farmacocinetica di Zoely. Tuttavia, gli ormoni steroidei possono essere scarsamente
metabolizzati nelle donne con compromissione epatica.
Gruppi etnici
Non sono stati effettuati studi formali per determinare la farmacocinetica nei gruppi
etnici.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
Gli studi di tossicità a dosi ripetute con estradiolo, nomegestrolo acetato o con la
combinazione hanno evidenziato gli effetti previsti di estrogeni e progestinici.
Gli studi di tossicità della riproduzione effettuati con la combinazione hanno evidenziato una tossicità fetale, compatibile con l’esposizione all’estradiolo.
Con la combinazione non sono stati condotti studi di genotossicità e carcinogenesi.
Il nomegestrolo acetato non è genotossico.
Tuttavia, si deve ricordare che gli steroidi sessuali possono favorire la proliferazione
di determinati tessuti e tumori ormone-dipendenti.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Elenco degli eccipienti
Nucleo della compressa (compresse attive bianche rivestite con film e
compresse placebo gialle rivestite con film)
Lattosio monoidrato
Cellulosa microcristallina (E460)
Crospovidone (E1201)
Talco (E553b)
Magnesio stearato (E572)
Silice colloidale anidra
Rivestimento della compressa (compresse attive bianche rivestite con film)
Poli(vinil alcool) (E1203)
Titanio diossido (E171)
Macrogol 3350
Talco (E553b)
Rivestimento della compressa (compresse placebo gialle rivestite con film)
Poli(vinil alcool) (E1203)
Macrogol 3350
Talco (E553b)
Ferro ossido giallo (E172)
Ferro ossido nero (E172)
6.2 Incompatibilità
Non pertinente.
6.3 Periodo di validità
3 anni.
6.4 Precauzioni particolari per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
15
6.5 Natura e contenuto del contenitore
Blister in PVC/alluminio contenente 28 compresse rivestite con film (24 compresse
rivestite con film bianche e 4 compresse rivestite con film gialle).
Confezioni: 28 e 84 (3 x 28) compresse rivestite con film.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento
Le compresse dei COC (incluse le compresse di Zoely) che non servono più non devono essere gettate nell’acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Le sostanze ad attività
ormonale contenute nella compressa possono avere effetti nocivi se raggiungono
l’ambiente acquatico. Le compresse devono essere restituite alla farmacia o smaltite
diversamente in condizioni di sicurezza in conformità alla normativa locale vigente.
Questo aiuterà a proteggere l’ambiente.
7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Theramex S.r.l.
Via Messina 38
20154 Milano
Italia
8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/11/690/001
AIC n. 041400019/E-28 COMPRESSE (24 ATTIVE + 4 PLACEBO)
EU/1/11/690/002
AIC n. 041400021/E-3 x 28 COMPRESSE (24 ATTIVE + 4 PLACEBO)
9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE /
RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE
Data della prima autorizzazione: 27 luglio 2011.
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO
Novembre 2011.
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della
Agenzia Europea dei Medicinali: http://www.ema.europa.eu.
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Lutiz 0,02 mg/3 mg compresse rivestite con film
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
24 compresse rivestite con film di colore rosa (compresse attive):
Ogni compressa rivestita con film contiene 0,02 mg di etinilestradiolo e 3 mg di drospirenone.
Eccipiente con effetto noto: lattosio monoidrato 44 mg
4 compresse rivestite con film di placebo di colore bianco (compresse inattive):
La compressa non contiene principi attivi.
Eccipiente con effetto noto: lattosio anidro 89,5 mg
3.
FORMA FARMACEUTICA
Compresse rivestite con film.
La compressa attiva è una compressa rivestita con film rosa, rotonda e con diametro di 5,7 mm.
La compressa di placebo è una compressa rivestita con film bianca, rotonda e con diametro di 5,7 mm.
4.
INFORMAZIONI CLINICHE
4.1
Indicazioni terapeutiche
4.2
Posologia e modo di somministrazione
Via di somministrazione: uso orale.
Come prendere Lutiz
Le compresse devono essere assunte ogni giorno intorno alla stessa ora, se necessario con una piccola
quantità di liquido, e nell’ordine indicato sul blister. L’assunzione delle compresse deve essere
continuativa. Una compressa deve essere assunta giornalmente per 28 giorni consecutivi. Ciascuna
confezione successiva deve essere iniziata il giorno dopo l’assunzione dell’ultima compressa della
confezione precedente. L’emorragia da sospensione inizia di solito dopo 2-3 giorni dall’inizio
dell’assunzione delle compresse di placebo (ultima fila) e può non essere ancora terminato prima
dell’inizio della confezione successiva.
Come iniziare il trattamento con Lutiz
•
Nessun uso precedente di contraccettivi ormonali (nel mese precedente).
La prima compressa deve essere assunta il primo giorno del ciclo mestruale naturale (cioè il primo
giorno del sanguinamento mestruale ).
•
Passaggio da un contraccettivo ormonale combinato (contraccettivo orale combinato (COC),
anello vaginale o cerotto transdermico)
La donna deve iniziare il trattamento con Lutiz preferibilmente il giorno dopo l’ultima compressa
attiva (l’ultima compressa contenente i principi attivi) del precedente COC, o comunque entro il
giorno successivo al consueto intervallo libero da pillola o successivo all’ultima compressa di placebo
del precedente COC. Nel caso sia stato usato un anello vaginale o un cerotto transdermico, la donna
deve iniziare il trattamento con Lutiz preferibilmente il giorno della rimozione, o comunque entro il
giorno in cui avrebbe dovuto essere effettuata l’applicazione successiva.
•
Passaggio da un contraccettivo a base di solo progestinico (pillola a base di solo progestinico,
iniezione, impianto) o da un sistema intrauterino a rilascio di progestinico (IUS)
La donna può passare in qualsiasi momento dalla pillola a base di solo progestinico (da un impianto o
da uno IUS, il giorno della sua rimozione; da un iniettabile, il giorno in cui dovrebbe essere praticata
l’iniezione successiva) tuttavia, in tutti questi casi, la donna deve essere avvertita di adottare un
metodo barriera supplementare per i primi 7 giorni di assunzione della compressa.
•
La donna può iniziare immediatamente, senza bisogno di ulteriori misure contraccettive.
•
La donna deve essere avvertita di iniziare fra il 21° e il 28° giorno dopo un parto o un aborto nel
secondo trimestre di gravidanza. In caso di inizio successivo, la donna deve essere avvertita di adottare
un metodo barriera supplementare per i primi 7 giorni. Se la donna ha già avuto, rapporti sessuali, si
può comunque escludere una gravidanza prima dell’inizio effettivo dell’uso del COC. oppure si deve
attendere la mestruazione successiva, prima di iniziare a usare il COC.
Per le donne che allattano al seno vedere paragrafo 4.6.
Comportamento in caso di mancata assunzione delle compresse
Le compresse di placebo dell’ultima fila (la quarta) del blister possono essere ignorate. E’ opportuno
comunque, gettarle per evitare di prolungare involontariamente la fase di assunzione delle compresse
di placebo. Le indicazioni seguenti si riferiscono unicamente alla mancata assunzione di compresse
attive.
Se il ritardo nell’assunzione di una compressa è inferiore alle 12 ore, la protezione contraccettiva non
si riduce. La donna deve assumere la compressa appena se ne ricorda e deve assumere le compresse
successive alla stessa ora.
Se il ritardo nell’assunzione di una compressa è superiore alle 12 ore, la protezione contraccettiva
può essere ridotta. Nel caso di dimenticanza delle compresse valgono le seguenti due regole di base:
1. L’assunzione delle compresse non deve mai essere interrotta per più di 4 giorni.
2. Sono necessari 7 giorni di assunzione ininterrotta delle compresse per ottenere un’adeguata
soppressione dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovaio.
Di conseguenza, nella pratica quotidiana possono essere dati i seguenti suggerimenti:
•
Giorni 1-7
La donna deve assumere la compressa dimenticata non appena se ne ricorda, anche se ciò comporta
l’assunzione di due compresse contemporaneamente. Deve quindi continuare ad assumere le
compresse alla stessa ora. Inoltre, per i successivi 7 giorni deve essere adottato un metodo barriera ,
come il profilattico. Se nei 7 giorni precedenti si sono avuti rapporti sessuali, deve essere presa in
considerazione la possibilità di una gravidanza. Quanto maggiore è il numero di compresse
dimenticate e più tale dimenticanza è vicina alla fase delle compresse placebo, tanto più elevato è il
rischio di gravidanza.
•
Giorni 8-14
La donna deve assumere la compressa dimenticata non appena se ne ricorda, anche se ciò comporta
compresse alla stessa ora. Purché le compresse sono state assunte in modo corretto nei 7 giorni
precedenti, non è necessario adottare altri metodi contraccettivi supplementari. Tuttavia, se ha
dimenticato più di una compressa, la donna deve essere avvertita di utilizzare precauzioni aggiuntive
per 7 giorni.
•
Giorni 15-24
Il rischio di ridotta affidabilità contraccettiva è maggiore, considerata l’imminenza della fase delle
compresse di placebo. Tuttavia, modificando lo schema di assunzione delle compresse, si può ancora
prevenire la riduzione della protezione contraccettiva. Adottando una delle due seguenti opzioni, non è
pertanto necessario adottare misure contraccettive supplementari, a condizione che nei 7 giorni
precedenti la prima compressa dimenticata la donna abbia assunto correttamente tutte le compresse. In
caso contrario, deve seguire la prima delle due opzioni e adottare anche misure contraccettive
supplementari nei 7 giorni seguenti.
1. La donna deve assumere la compressa dimenticata non appena se ne ricorda , anche se ciò comporta
compresse alla stessa ora fino all’esaurimento delle compresse attive. Le 4 compresse di placebo
dell’ultima fila devono essere gettate. Si deve passare direttamente alla confezione successiva. E’
improbabile che si verifichi l’emorragia da sospensione prima del termine delle compresse attive della
seconda confezione; tuttavia, durante l’assunzione delle compresse, possono presentarsi spotting o
perdite ematiche.
2. Si può anche avvertire la donna di interrompere l’assunzione delle compresse attive della
confezione in uso. Deve quindi assumere le compresse di placebo dell’ultima fila per un massimo di 4
giorni, compresi quelli nei quali sono state dimenticate le compresse, e successivamente riprendere
con una nuova confezione.
Se la donna ha dimenticato di prendere le compresse e nella fase di assunzione delle compresse di
placebo non si presenta emorragia da sospensione, deve essere considerata la possibilità di una
gravidanza in atto.
Raccomandazioni in caso di disturbi gastro-intestinali
In caso di gravi disturbi gastro-intestinali (per esempio vomito o diarrea), l’assorbimento può risultare
incompleto e devono essere adottate misure contraccettive supplementari.
In caso di vomito entro 3-4 ore dall’assunzione di una compressa attiva, deve essere assunta quanto
prima una nuova compressa (sostitutiva). Se possibile, la nuova compressa deve essere assunta entro
12 ore dalla consueta ora di assunzione. Se passano più di 12 ore, si applicano le istruzioni relative alla
dimenticanza delle compresse, come illustrato nel paragrafo 4.2. “Comportamento in caso di mancata
assunzione delle compresse”. Se non si vuole modificare il consueto schema posologico, si deve
prelevare la(e) compressa(e) necessaria(e) da un’altra confezione.
Come posticipare un’emorragia da sospensione
Per ritardare una mestruazione la donna deve continuare con un’altra confezione di Lutiz senza
assumere le compresse di placebo della confezione in uso. L’assunzione può essere proseguita per il
tempo desiderato fino alla fine delle compresse attive della seconda confezione. Durante l’assunzione
prolungata, la donna può presentare perdite ematiche o spotting. L’assunzione di Lutiz deve
riprendere regolarmente dopo la fase di assunzione delle compresse di placebo.
Per spostare le mestruazioni ad un altro giorno della settimana rispetto a quello in cui si verificano con
lo schema attuale, si può abbreviare la fase di assunzione delle compresse di placebo per i giorni
desiderati. Quanto più breve sarà tale fase, tanto maggiore sarà la possibilità di non presentare
emorragia da sospensione, ma perdite ematiche o spotting durante la confezione successiva (come
quando si vuole ritardare la mestruazione).
4.3
Controindicazioni
I contraccettivi orali combinati (COC) non devono essere usati in presenza di una qualsiasi delle
condizioni sotto elencate. Nel caso in cui una di tali condizioni si presenti per la prima volta durante
l’uso del COC, il trattamento deve essere interrotto immediatamente.
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
trombosi venosa in atto o pregressa (trombosi venosa profonda, embolia polmonare);
trombosi arteriosa in atto o pregressa (per es. infarto miocardico) o condizioni prodromiche (per es.
angina pectoris e attacco ischemico transitorio);
accidente cerebrovascolare in atto o pregresso;
presenza di un fattore di rischio grave o di più fattori di rischio per la trombosi arteriosa:
o diabete mellito con sintomi vascolari;
o ipertensione grave;
o dislipoproteinemia grave;
predisposizione ereditaria o acquisita alla trombosi venosa o arteriosa, come resistenza APC,
carenza di antitrombina-III, carenza di proteina C, carenza di proteina S, iperomocisteinemia e
anticorpi antifosfolipidi (anticorpi anticardiolipina, lupus anticoagulante);
pancreatite in atto o pregressa, se associata a grave ipertrigliceridemia;
patologia epatica grave in atto o pregressa, fino a quando i valori della funzione epatica non siano
tornati alla normalità
insufficienza renale grave o acuta;
tumori epatici (benigni o maligni) in atto o pregressi;
patologie maligne dipendenti dagli steroidi sessuali accertate o sospette, (per es. degli organi
genitali o della mammella);
sanguinamento della vagina non diagnosticato;
anamnesi di emicrania accompagnata da sintomi neurologici focali;
ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.
4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego
Avvertenze
In presenza di una qualsiasi delle seguenti condizioni/fattori di rischio, i benefici dell’uso dei COC
devono essere valutati attentamente rispetto ai possibili rischi per ciascuna donna e discussi con lei
prima che decida di iniziare l’assunzione del medicinale. In caso di aggravamento, esacerbazione o
comparsa per la prima volta di una qualsiasi di tali condizioni o fattori di rischio, la donna deve
rivolgersi al medico. Il medico deciderà se deve essere interrotto l’uso del COC.
Disturbi circolatori
L’impiego di qualunque contraccettivo orale combinato comporta un aumento del rischio di
tromboembolismo venoso (TEV) rispetto al non uso. Il rischio aggiuntivo di TEV è più alto nel primo
anno se la donna non ha mai fatto uso di un contraccettivo orale combinato.
Gli studi epidemiologici hanno evidenziato che l’incidenza di TEV nelle donne senza fattori di rischio
noti per la TEV che usano contraccettivi orali combinati a basso dosaggio estrogenico (<0,05 mg di
etinilestradiolo) varia da circa 20 casi ogni 100.000 anni-donna (per i COC contenenti levonorgestrel)
a 40 casi ogni 100.000 anni-donna (per i COC contenenti desogestrel/gestodene). Questo a fronte di 510 casi ogni 100.000 anni-donna per le non utilizzatrici e 60 casi ogni 100.000 gravidanze. La TEV è
fatale nell’1-2% dei casi.
Studi epidemiologici hanno mostrato che il rischio di TEV per contraccettivi orali contenenti
drospirenone è più elevato rispetto a quello per contraccettivi orali contenenti levonorgestrel
(cosiddetti preparati di seconda generazione) e può essere simile al rischio riscontrato per
contraccettivi orali contenenti desogestrel/gestodene (cosiddetti preparati di terza generazione).
Gli studi epidemiologici hanno anche associato l’uso di contraccettivi orali combinati a un aumentato
rischio di tromboembolismo arterioso (infarto miocardico, attacco ischemico transitorio).
Molto raramente, in donne che usavano la pillola contraccettiva, sono stati segnalati casi di trombosi
in altri distretti vascolari, per esempio vene e arterie epatiche, mesenteriche, renali, cerebrali o
retiniche. Non c’è consenso sul fatto che la comparsa di questi eventi sia associata con l’uso dei
contraccettivi ormonali.
I sintomi degli eventi trombotici/tromboembolici venosi o arteriosi o di un ictus cerebrovascolare
possono comprendere:
•
•
•
•
•
•
•
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•
•
•
dolore unilaterale insolito e/o gonfiore a una gamba;
forte e improvviso dolore toracico, indipendentemente dall’irradiazione al braccio sinistro;
improvvisa mancanza di respiro;
insorgenza improvvisa di tosse;
cefalea insolita, intensa e prolungata;
improvvisa perdita parziale o completa della vista;
diplopia;
linguaggio indistinto o afasia;
vertigini;
collasso con o senza convulsioni focali;
improvvisa debolezza o intorpidimento molto marcato di un lato o di una parte del corpo;
disturbi motori;
addome “acuto”.
Il rischio di complicazioni tromboemboliche venose nelle utilizzatrici di COC aumenta con:
•
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aumento dell’età;
anamnesi familiare positiva (tromboembolismo venoso in un fratello o in un genitore in età
relativamente precoce). Se si sospetta una predisposizione ereditaria, la donna deve essere
indirizzata ad uno specialista per un parere, prima di decidere di assumere qualsiasi COC;
prolungata immobilizzazione, interventi chirurgici maggiori, qualsiasi tipo di intervento
chirurgico alle gambe o traumi importanti. In tali situazioni è consigliabile interrompere l’uso
della pillola (nel caso di chirurgia elettiva, almeno quattro settimane prima) e non riprenderlo
fino a due settimane dopo la completa ripresa della mobilità. Se l’uso della pillola non è stato
interrotto prima, deve essere preso in considerazione un trattamento antitrombotico;
obesità (indice di massa corporea superiore a 30 kg/m²);
non c’è consenso sul possibile ruolo delle vene varicose e della tromboflebite superficiale
sull’esordio o sulla progressione della trombosi venosa.
Il rischio di complicazioni tromboemboliche arteriose o di un accidente cerebrovascolare nelle
utilizzatrici di contraccettivi orali combinati aumenta con:
•
l’aumento dell’età;
•
•
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•
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•
•
il fumo (alle donne di età superiore ai 35 anni deve essere fortemente raccomandato di non
fumare se desiderano usare un COC);
dislipoproteinemia;
ipertensione;
emicrania;
obesità (indice di massa corporea superiore a 30 kg/m²);
anamnesi familiare positiva (tromboembolismo arterioso in un fratello o in un genitore in età
relativamente precoce). Se si sospetta una predisposizione ereditaria, la donna deve essere
indirizzata ad uno specialista per un parere, prima di decidere di assumere qualsiasi COC;
cardiopatia valvolare
fibrillazione atriale.
La presenza di un fattore di rischio grave o di più fattori di rischio per patologie vascolari o arteriose,
rispettivamente, può anche rappresentare una controindicazione. Deve essere considerata anche la
possibilità di una terapia anticoagulante. Le utilizzatrici di COC devono essere specificamente
avvisate di contattare il medico qualora si manifestino possibili sintomi di trombosi. In caso di
trombosi sospetta o accertata, l’uso del COC deve essere interrotto. Deve essere adottato un adeguato
metodo contraccettivo alternativo a causa della teratogenicità della terapia anticoagulante (cumarinici).
Deve essere tenuto presente l’aumento del rischio di tromboembolismo durante il puerperio (per
informazioni su “Gravidanza e allattamento” vedere paragrafo 4.6).
Altre condizioni mediche che sono state associate a eventi avversi vascolari comprendono diabete
mellito, lupus eritematoso sistemico, sindrome emolitico-uremica, patologie infiammatorie croniche
dell’intestino (morbo di Crohn o colite ulcerosa) e drepanocitosi.
Un aumento nella frequenza o nella gravità dell’emicrania durante l’uso di un COC (che può essere
prodromico di un evento cerebrovascolare) deve rappresentare un motivo d’interruzione immediata del
COC.
Tumori
In alcuni studi epidemiologici è stato segnalato un aumentato rischio di cancro della cervice nelle
utilizzatrici di COC per lunghi periodi (>5 anni), ma è tuttora controverso in che misura questo
risultato sia attribuibile agli effetti confondenti dovuti al comportamento sessuale e a altri fattori quali
il papilloma virus umano (HPV).
Una meta-analisi di 54 studi epidemiologici ha evidenziato che le donne che usano correntemente
COC hanno un rischio relativo lievemente superiore (RR=1,24) di avere diagnosticato un cancro della
mammella. L’eccesso di rischio scompare gradualmente nel corso dei 10 anni successivi
all’interruzione dei COC. Poiché il cancro della mammella è raro nelle donne al di sotto dei 40 anni, il
numero di casi in più di cancro della mammella diagnosticati in donne che usano o che hanno usato
recentemente COC è modesto in rapporto al rischio complessivo di cancro della mammella. Tali studi
non forniscono evidenze di una relazione causale. L’aumento del rischio osservato può essere dovuto a
una più precoce diagnosi di cancro della mammella nelle donne che usano COC, agli effetti biologici
degli stessi o a una combinazione di entrambi i fattori. Il cancro mammario diagnosticato nelle
utilizzatrici di COC tende a essere clinicamente meno avanzato rispetto a quello diagnosticato nelle
donne che non ne hanno mai fatto uso.
Nelle donne che assumono COC sono stati segnalati raramente tumori epatici benigni e, ancor più
raramente, tumori epatici maligni. In casi isolati, questi tumori hanno provocato emorragia intraaddominale che ha messo la paziente in pericolo di vita. Se si presenta un forte dolore nella parte alta
dell’addome, ingrossamento epatico o segni indicativi di emorragia intra-addominale, nella diagnosi
differenziale deve essere preso in considerazione un tumore epatico.
Con l’uso dei COC a più alto dosaggio (50 µg di etinilestradiolo) il rischio di cancro dell’endometrio e
ovarico è ridotto. Rimane da confermare se questo valga anche per i COC a più basso dosaggio.
Altre condizioni
La componente progestinica di Lutiz è un antagonista dell’aldosterone con proprietà di risparmio del
potassio. Nella maggior parte dei casi, non sono da attendersi aumenti dei livelli di potassio. In uno
studio clinico, tuttavia, in alcune pazienti con compromissione della funzionalità renale lieve o
moderata che assumevano contemporaneamente medicinali risparmiatori di potassio, i livelli sierici di
potassio sono aumentati leggermente, ma non in modo significativo, durante la somministrazione di
drospirenone. Quindi, si raccomanda di controllare il potassio sierico durante il primo ciclo di
trattamento nelle pazienti che presentano insufficienza renale e che hanno un valore di potassio serico
pre-trattamento nella parte alta dell’intervallo di riferimento, e in modo particolare se assumono
contemporaneamente medicinali risparmiatori di potassio. Vedere anche il paragrafo 4.5.
Le donne con ipertrigliceridemia o anamnesi familiare di tale condizione possono presentare un
rischio aumentato di pancreatite durante l’uso di COC.
Benché in molte donne che assumono COC sia stato riscontrato un lieve innalzamento della pressione
sanguigna, un aumento clinicamente rilevante è evento raro. Solo in questi rari casi è giustificata
un’immediata sospensione dei COC. Se, durante l’uso di un COC in una paziente con pre-esistente
ipertensione, valori della pressione sanguigna costantemente elevati o un incremento significativo
della pressione sanguigna non rispondono adeguatamente al trattamento anti-ipertensivo, il COC deve
essere sospeso. Se ritenuto appropriato, l’impiego del COC può essere ripreso qualora, a seguito di
terapia antiipertensiva, la pressione sanguigna si sia normalizzata.
Sia durante la gravidanza sia durante l’assunzione di COC è stata segnalata comparsa o aggravamento
delle condizioni di seguito elencate, tuttavia, le prove di un’associazione con l’uso dei COC non sono
decisive: ittero e/o prurito associato a colestasi, calcoli biliari, porfiria, lupus eritematoso sistemico,
sindrome emolitico-uremica, corea di Sydenham, herpes gestationis, perdita dell’udito da otosclerosi.
Nelle donne con angioedema ereditario, gli estrogeni esogeni possono indurre o aggravare i sintomi
dell’angioedema.
Disturbi acuti o cronici della funzione epatica possono richiedere l’interruzione del trattamento con il
COC fino a quando gli indici di funzionalità epatica non siano tornati alla norma. La ricomparsa di
ittero colestatico e/o prurito da colestasi precedentemente manifestatosi in gravidanza o durante un
precedente trattamento con steroidi sessuali richiede l’interruzione del COC.
Sebbene i COC possono avere un effetto sulla resistenza periferica all’insulina e sulla tolleranza al
glucosio, non vi è prova della necessità di modificare il regime terapeutico nelle pazienti diabetiche
che usano COC a basso dosaggio (contenenti <0,05 mg di etinilestradiolo). Tuttavia, le donne
diabetiche devono essere attentamente monitorate, specialmente all’inizio del trattamento con COC.
Durante l’uso di COC è stato segnalato aggravamento della depressione endogena, dell’epilessia, del
morbo di Crohn e della colite ulcerosa.
Occasionalmente può verificarsi cloasma, specialmente nelle donne con un’anamnesi di cloasma
gravidico. Le donne con tendenza al cloasma devono evitare l’esposizione al sole o ai raggi
ultravioletti durante l’uso dei COC.
Ogni compressa di colore rosa di questo medicinale contiene 44 mg di lattosio monoidrato, mentre
ogni compressa di colore bianco contiene 89,5 mg di lattosio anidro. Le pazienti con rari problemi
ereditari di intolleranza al galattosio, carenza di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio
che seguono una dieta senza lattosio devono tenere conto di questa quantità.
Esame/consulenza medica
Prima di iniziare o di riprendere l’uso di Lutiz, deve essere eseguita un’anamnesi medica completa
(compresa quella familiare) ed esclusa una gravidanza in corso. Deve essere misurata la pressione del
sangue e deve essere effettuato un esame fisico completo, tenendo presenti le controindicazioni
(vedere paragrafo 4.3) e le avvertenze (vedere paragrafo 4.4). La donna deve essere anche indirizzata a
una attenta lettura del foglio illustrativo e all’osservanza dei consigli ivi riportati. La frequenza e il
tipo dei controlli devono essere adattati alla singola paziente, seguendo la pratica medica corrente.
Le donne devono essere avvisate che i contraccettivi orali non proteggono dall’infezione da HIV
(AIDS) o da altre malattie a trasmissione sessuale.
Ridotta efficacia
L’efficacia dei COC può essere ridotta in caso, ad esempio, di dimenticanza delle compresse attive
(vedere paragrafo 4.2), disturbi gastro-intestinali (vedere paragrafo 4.2) o somministrazione
contemporanea di altri medicinali (vedere paragrafo 4.5).
Ridotto controllo del ciclo
Con tutti i COC possono verificarsi sanguinamenti irregolari (spotting o perdite ematiche),
specialmente nei primi mesi d’uso. Pertanto, la valutazione di eventuali sanguinamenti irregolari ha
significato solo dopo un periodo di adattamento di circa tre cicli.
Se le emorragie irregolari persistono o si manifestano dopo cicli precedentemente regolari, si deve
prendere in considerazione una eziologia non ormonale e devono essere attuate misure diagnostiche
adeguate per escludere forme maligne o una gravidanza. Questo può includere il raschiamento.
In alcune donne può non verificarsi l’emorragia da sospensione durante la fase di assunzione delle
compresse di placebo. Se il COC è stato assunto secondo le indicazioni descritte nel paragrafo 4.2, è
improbabile che la donna sia incinta. Tuttavia, se prima della mancata emorragia da sospensione il
COC non è stato assunto secondo le indicazioni, oppure le emorragie da sospensione non verificatesi
sono due, è necessario escludere una gravidanza prima di proseguire l’uso del COC.
4.5
Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Nota: devono essere consultate le informazioni sui medicinali concomitanti per identificare possibili
interazioni.
•
Influenza di altri medicinali su Lutiz
Le interazioni tra i contraccettivi orali e altri medicinali possono causare emorragia da sospensione
e/o l’insuccesso del metodo contraccettivo. In letteratura sono state segnalate le seguenti interazioni.
Metabolismo epatico
Possono verificarsi interazioni con farmaci che inducono gli enzimi epatici, che possono risultare in un
aumento della clearance degli ormoni sessuali (per esempio, fenitoina, barbiturici, primidone,
carbamazepina, rifampicina, bosentan e medicinali per l’HIV (per esempio, ritonavir, nevirapina) e
possibilmente anche oxcarbazepina, topiramato, felbamato, griseofulvina e prodotti contenenti il
rimedio erboristico Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)). L’induzione massima dell’
enzima si osserva generalmente dopo circa 10 giorni, ma può persistere per almeno 4 settimane dopo
la sospensione della terapia da farmaco.
Interferenza con la circolazione enteroepatica
Sono stati segnalati insuccessi del metodo contraccettivo anche con antibiotici come le penicilline e le
tetracicline. Il meccanismo di tale effetto non è stato chiarito.
Comportamento
Le donne trattate per brevi periodi con una qualsiasi delle suddette classi di medicinali o singoli
principi attivi (induttori degli enzimi epatici), a parte la rifampicina, devono adottare temporaneamente
un metodo contraccettivo di barriera oltre al COC, ad esempio per tutta la durata della
somministrazione contemporanea del medicinale e nei 7 giorni successivi alla sospensione del
trattamento.
Le donne che assumono rifampicina devono adottare un metodo contraccettivo di barriera in aggiunta
al COC per il periodo della somministrazione della rifampicina e nei 28 giorni successivi alla
sospensione del trattamento.
Alle donne in trattamento a lungo termine con principi attivi che inducono gli enzimi epatici, si
raccomanda di utilizzare un altro metodo contraccettivo non ormonale affidabile.
Le donne in trattamento con antibiotici (a parte la rifampicina, vedi sopra) devono continuare a usare
un metodo barriera fino a 7 giorni dopo la fine del trattamento.
Se la somministrazione del medicinale concomitante si estende oltre il termine delle compresse attive
della confezione corrente del COC, occorre gettare le compresse di placebo e iniziare direttamente la
confezione successiva di COC.
I principali metaboliti del drospirenone nel plasma umano vengono prodotti senza il coinvolgimento
del sistema del citocromo P450. È improbabile quindi che gli inibitori di tale sistema enzimatico
influenzano il metabolismo del drospirenone.
•
Influenza di Lutiz su altri medicinali
I contraccettivi orali possono influenzare il metabolismo di alcuni principi attivi. Di conseguenza, le
concentrazioni plasmatiche e tissutali possono sia aumentare (per esempio ciclosporina) sia diminuire
(per esempio lamotrigina).
Sulla base degli studi di inibizione in vitro e degli studi di interazione in vivo eseguiti su donne
volontarie che usavano omeprazolo, simvastatina e midazolam come substrato marker, un’interazione
del drospirenone, alla dose di 3 mg, con il metabolismo di altri principi attivi è improbabile.
•
Altre interazioni
Nelle pazienti senza insufficienza renale, l’uso concomitante di drospirenone e di ACE-inibitori o
FANS non ha mostrato di esercitare un effetto significativo sul potassio sierico. Tuttavia, l’uso
contemporaneo di Lutiz con antagonisti dell’aldosterone o diuretici risparmiatori di potassio non è
stato studiato. In questo caso, deve essere controllato il potassio sierico durante il primo ciclo di
trattamento. Vedere anche paragrafo 4.4.
•
Esami di laboratorio
L’uso di steroidi ad azione contraccettiva può influenzare i risultati di alcuni esami di laboratorio, fra
cui i parametri biochimici relativi alla funzionalità epatica, tiroidea, surrenalica e renale, i livelli
plasmatici delle proteine (trasportatrici), quali per es. la globulina legante i corticosteroidi e le frazioni
lipido/lipoproteiche, i parametri del metabolismo glucidico e i parametri della coagulazione e della
fibrinolisi. Le variazioni generalmente rimangono entro i limiti normali. Il drospirenone provoca un
aumento dell’attività reninica plasmatica e dell’aldosterone plasmatico, a causa della sua debole
attività antimineralcorticoide.
4.6
Fertilità, gravidanza e allattamento
Gravidanza
Lutiz non è indicato in gravidanza.
In caso di gravidanza durante l’utilizzo di Lutiz il medicinale deve essere immediatamente sospeso.
Studi epidemiologici di grandi dimensioni non hanno rivelato né aumento del rischio di malformazioni
congenite in bambini nati da donne che avevano fatto uso di COC prima della gravidanza, né effetti
teratogeni in caso di assunzione accidentale di COC durante la gravidanza.
Studi sperimentali sull’animale hanno rivelato effetti indesiderati durante la gravidanza e
l’allattamento (vedere paragrafo 5.3). In base a questi dati sull’animale non possono essere esclusi
effetti indesiderati dovuti all’azione ormonale dei principi attivi. Tuttavia, l’esperienza clinica generale
con i COC durante la gravidanza non ha fornito alcuna prova di un reale effetto indesiderato
nell’uomo.
I dati disponibili sull’uso di Lutiz in gravidanza sono troppo limitati per poter trarre conclusioni circa
gli effetti negativi di Lutiz sulla gravidanza o sulla salute del feto o del neonato. A tutt’oggi non sono
disponibili dati epidemiologici rilevanti.
Allattamento
L’allattamento può essere influenzato dai COC, in quanto questi possono ridurre la quantità e
modificare la composizione del latte materno. Quindi, non deve essere raccomandato l’uso dei COC
fin quando la madre non abbia completamente svezzato il bambino. Modeste quantità di steroidi ad
azione contraccettiva e/o dei loro metaboliti possono essere escrete nel latte materno durante l’uso di
COC. Tali quantità possono avere effetti sul bambino.
4.7
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Non è stato
osservato alcun effetto sulla capacità di guidare e di usare macchinari nelle utilizzatrici di COC.
4.8
Effetti indesiderati
Durante l’uso di Lutiz sono state segnalate le seguenti reazioni avverse al farmaco:
La tabella sottostante riporta reazioni avverse suddivise in base alla classificazione per sistemi e organi
secondo MedDRA (SOC MedDRA). Le frequenze si basano su dati ottenuti da studi clinici. Per
descrivere una data reazione e i suoi sinonimi e relative condizioni viene usato il termine MedDRA
più appropriato.
Reazioni avverse al farmaco che sono state associate all’uso di Lutiz come contraccettivo orale o
nel trattamento dell’acne vulgaris moderato secondo la classificazione per sistemi e organi
MedDRA e i termini MedDRA
Classificazione per Comune
sistemi e organi
(≥1/100,
(versione
<1/10)
MedDRA 9.1)
Infezioni ed
infestazioni
Non comune
Raro
(≥1/1000, < 1/100)
(≥10.000,< 1/1000)
Candidiasi
Frequenza
non nota
(non
stimabile in
base ai dati
disponibili)
Patologie del
sistema
emolinfopoietico
Disturbi del
sistema
immunitario
Patologie
endocrine
Disturbi del
metabolismo e
della nutrizione
Disturbi
psichiatrici
Patologie del
sistema nervoso
Patologie
dell’occhio
Anemia
Trombocitemia
Reazione allergica
Patologia endocrina
Labilità
emotiva
Cefalea
Patologie
cardiache
Patologie vascolari
Depressione
Nervosismo
Sonnolenza
Capogiri
Parestesia
Emicrania
Vene varicose
Ipertensione
Patologie
gastrointestinali
Nausea
Dolore addominale
Vomito
Dispepsia
Flatulenza
Gastrite
Diarrea
Patologie
epatobiliari
Patologie della
cute e del tessuto
sottocutaneo
Acne
Prurito
Eruzione cutanea
Patologie del
sistema
Ipersensibilità
Dolore alla schiena
Dolore alle estremità
Aumento
dell’appetito
Anoressia
Iperkaliemia
Iponatremia
Anorgasmia
Insonnia
Vertigini
Tremore
Congiuntivite
occhio secco
Disturbi oculari
Tachicardia
Flebite
Disturbo vascolare
Epistassi
Sincope
addome aumentato di
volume
Disturbo
gastrointestinale
Senso di pienezza
gastrointestinale
Ernia iatale
Candidiasi orale
Stipsi
Bocca secca
Dolore biliare
Colecistite
Cloasma
Eritema
Eczema
multiforme
Alopecia
Dermatite
acneiforme
cute secca
Eritema nodoso
Ipertricosi
Patologia cutanea
Strie cutanee
Dermatite da contatto
Dermatite
fotosensibile
Nodulo cutaneo
muscoloscheletrico
e del tessuto
connettivo
Patologie
dell’apparato
riproduttivo e
della mammella
Crampi muscolari
Dolore al
Candidiasi vaginale Dispareunia
seno
Dolore pelvico
Vulvovaginite
Metrorragia* Aumento di volume Sanguinamento postAmenorrea
mammario
coitale
Mastopatia
Sanguinamento da
fibrocistica
rottura
Sanguinamento
Cisti mammaria
uterino/vaginale*
Iperplasia mammaria
Secrezione genitale
Neoplasia mammaria
Vampate di calore
Polipo cervicale
Vaginite
Atrofia endometriale
Disturbi mestruali
Cisti ovarica
Dismenorrea
Ingrossamento
Ipomenorrea
dell’utero
Menorragia
Secchezza vaginale
PAP test sospetto
Calo della libido
Patologie
Astenia
Malessere
sistemiche e
Aumento della
condizioni relative
sudorazione
alla sede di
Edema
somministrazione
(edema generalizzato,
edema periferico,
edema facciale)
Esami diagnostici
Aumento del peso
Diminuzione del
corporeo
peso corporeo
*Le irregolarità del sanguinamento scompaiono generalmente durante la prosecuzione del trattamento.
Nelle donne che fanno uso di COC sono state segnalate le seguenti reazioni avverse gravi, discusse nel
paragrafo 4.4 :
•
disturbi tromboembolici venosi;
•
disturbi tromboembolici arteriosi;
•
ipertensione;
•
tumori epatici;
•
insorgenza o aggravamento di condizioni per le quali l’associazione con l’uso dei COC non è
dimostrata: morbo di Crohn, colite ulcerosa, epilessia, mioma uterino, porfiria, lupus
eritematoso sistemico, herpes gestationis, corea di Sydenham, sindrome emolitico-uremica,
ittero colestatico;
•
cloasma;
•
disturbi cronici o acuti della funzionalità epatica possono richiedere l’interruzione dei COC fino
a quando gli indici di funzionalità epatica non siano ritornati nella norma;
•
nelle donne con angioedema ereditario gli estrogeni esogeni possono indurre o aggravare i
sintomi dell’angioedema.
La frequenza di diagnosi di cancro mammario tra le utilizzatrici di contraccettivi orali è aumentata
molto lievemente. Dato che il cancro mammario è raro nelle donne di età inferiore ai 40 anni, il
numero di casi in più è modesto rispetto al rischio complessivo di cancro mammario. Non è noto se vi
sia un rapporto di causalità con i COC. Per ulteriori informazioni vedere i paragrafi 4.3 e 4.4.
4.9
Sovradosaggio
Non si ha a oggi esperienza di sovradosaggio con Lutiz. Sulla base dell’esperienza generale con i
contraccettivi orali combinati, i sintomi che possono possibilmente verificarsi in tal caso sono: nausea,
vomito e, nelle ragazze giovani, lievi sanguinamenti vaginali. Non vi sono antidoti e l’ulteriore
trattamento deve essere sintomatico.
5.
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1
Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica (ATC): progestinici ed estrogeni, combinazione fissa.
Codice ATC: G03AA12.
Pearl Index per l’insuccesso del metodo: 0,41 (limite superiore dell’intervallo di confidenza bilaterale
al 95%: 0,85).
Pearl Index complessivo (insuccesso del metodo + errore della paziente): 0,80 (limite superiore
dell’intervallo di confidenza bilaterale al 95%: 1,30).
L’effetto contraccettivo di Lutiz si basa sull’interazione di vari fattori, i più importanti dei quali sono
l’inibizione dell’ovulazione e i cambiamenti che si verificano a livello dell’endometrio.
Lutiz è un contraccettivo orale combinato contenente etinilestradiolo e il progestinico drospirenone.
Alla dose terapeutica, il drospirenone possiede anche proprietà antiandrogene e deboli proprietà
antimineralcorticoidi. Esso è privo di attività estrogenica, glucocorticoide e antiglucocorticoide.
Questo conferisce al drospirenone un profilo farmacologico molto simile a quello del progesterone
naturale.
Dati provenienti da studi clinici indicano che le deboli proprietà antimineralcorticoidi di Lutiz si
traducano in una debole attività antimineralcorticoide.
L’efficacia e la sicurezza di Lutiz nelle donne con acne volgare moderata sono state valutate in due
studi multicentrici, in doppio cieco, randomizzati, controllati con placebo.
Dopo sei mesi di trattamento, Lutiz ha mostrato una maggiore riduzione rispetto al placebo,
statisticamente significativa, del 15,6% (49,3% contro 33,7%) delle lesioni infiammatorie, del 18,5%
(40,6% contro 22,1%) delle lesioni non infiammatorie e del 16,5% (44,6% contro 28,1%) del numero
totale delle lesioni. Inoltre, una maggiore percentuale di soggetti, l’11,8% (18,6% contro 6,8%), ha
ottenuto il punteggio della scala ISGA (Investigator’s Static Global Assessment, valutazione globale
statica dello sperimentatore) di “libera” o “quasi libera”.
5.2
Proprietà farmacocinetiche
Drospirenone
Assorbimento
Dopo somministrazione orale il drospirenone viene assorbito rapidamente e quasi completamente. Le
massime concentrazioni del principio attivo nel siero di circa 38 ng/ml vengono raggiunte 1-2 ore
dopo singola assunzione. La biodisponibilità è compresa fra il 76 e l’85%. La contemporanea
ingestione di cibo non ha alcuna influenza sulla biodisponibilità del drospirenone.
Distribuzione
Dopo somministrazione orale, i livelli di drospirenone nel siero diminuiscono con un’emivita
terminale di 31 ore. Il drospirenone si lega all’albumina sierica, ma non alla globulina legante gli
ormoni sessuali (SHBG) o alla globulina legante i corticoidi (CBG). Solamente il 3-5% delle
concentrazioni totali del principio attivo nel siero sono presenti sotto forma di steroide libero.
L’aumento della SHBG indotto dall’etinilestradiolo non influenza il legame del drospirenone con le
proteine sieriche. Il volume apparente di distribuzione medio del drospirenone è di 3,7±1,2 l/kg.
Metabolismo
Dopo somministrazione orale il drospirenone viene completamente metabolizzato. I principali
metaboliti nel plasma sono la forma acida del drospirenone, prodotto dall’apertura dell’anello
lattonico, e il 4,5-diidro-drospirenone-3-solfato, entrambi prodotti senza coinvolgimento del sistema
del P450. Il drospirenone viene metabolizzato in minor misura dal citocromo P450 3A4 e si è
dimostrato in grado di inibire questo enzima ed i citocromi P450 1A1, P450 2C9 e P450 2C19 in vitro.
Eliminazione
La clearance metabolica del drospirenone nel siero è di 1,5±0,2 ml/min/kg. Il drospirenone viene
escreto in forma immodificata solamente in tracce. I metaboliti del drospirenone vengono escreti con
le feci e con le urine in un rapporto di circa 1,2 - 1,4. L’emivita di escrezione dei metaboliti con le
urine e le feci è di circa 40 ore.
Condizioni di steady-state
Durante un ciclo di trattamento, concentrazioni sieriche massime allo steady-state di drospirenone di
circa 70 ng/ml vengono raggiunte dopo circa 8 giorni di trattamento. Si verifica un accumulo di livelli
sierici di drospirenone secondo un fattore pari a circa 3, come conseguenza del rapporto tra l’emivita e
l’intervallo tra le somministrazioni.
Popolazioni speciali
Effetto della compromissione della funzionalità renale
I livelli sierici di drospirenone allo steady-state nelle donne con lieve compromissione della
funzionalità renale (clearance della creatinina CLcr, 50-80 mL/min) sono risultati paragonabili a quelli
delle donne con funzionalità renale normale. I livelli sierici di drospirenone sono stati in media del
37% più alti nelle donne con compromissione della funzionalità renale moderata (CLcr, 30-50 mL/min)
rispetto a quelli delle donne con funzionalità renale normale. Il trattamento con drospirenone è
risultato anche ben tollerato dalle donne con funzionalità renale lievemente e moderatamente
compromessa. Il trattamento con drospirenone non ha mostrato nessun effetto clinicamente
significativo sulla concentrazione sierica di potassio.
Effetto della compromissione della funzionalità epatica
In uno studio per dose singola in volontarie con moderata compromissione della funzionalità epatica la
clearance orale (CL/F) era diminuita di circa il 50% rispetto a quella delle pazienti con funzionalità
epatica normale. La riduzione della clearance osservata nelle volontarie con moderata compromissione
della funzionalità epatica non ha dato luogo a evidenti differenze in termini di concentrazioni sieriche
di potassio. Anche in presenza di diabete e trattamento concomitante con spironolattone (due fattori
che possono predisporre ad iperkaliemia) non è stato osservato un aumento del potassio sierico al di
sopra del limite superiore di normalità. Si può concludere che il drospirenone è ben tollerato nelle
pazienti con compromissione della funzionalità epatica lieve o moderata (Child-Pugh B).
Gruppi etnici
Non sono state osservate differenze cliniche rilevanti nella farmacocinetica del drospirenone o
dell’etinilestradiolo tra le donne giapponesi e caucasiche.
Etinilestradiolo
Assorbimento
Dopo somministrazione orale, l’etinilestradiolo viene assorbito rapidamente e completamente.
Concentrazioni sieriche massime di circa 33 pg/ml vengono raggiunte entro 1-2 ore dopo singola
assunzione. La biodisponibilità assoluta è di circa il 60%, come conseguenza di una coniugazione
presistemica e del metabolismo di primo passaggio. La contemporanea ingestione di cibo ha ridotto la
biodisponibilità dell’etinilestradiolo in circa il 25% dei soggetti studiati, mentre non è stato osservato
nessun cambiamento negli altri.
Distribuzione
I livelli sierici di etinilestradiolo diminuiscono con andamento bifasico e la fase terminale di
eliminazione è caratterizzata da un’emivita di circa 24 ore. L’etinilestradiolo è in gran parte legato
all’albumina sierica (circa il 98,5%), ma in modo aspecifico, e induce un aumento nelle concentrazioni
sieriche della SHBG e della globulina legante i corticoidi (CBG). È stato calcolato un volume
apparente di distribuzione di circa 5 l/kg.
Metabolismo
L’etinilestradiolo è soggetto a coniugazione presistemica sia nella mucosa dell’intestino tenue sia nel
fegato. L’etinilestradiolo è metabolizzato principalmente mediante idrossilazione aromatica, ma si
forma una grande varietà di metaboliti idrossilati e metilati, che sono presenti sia come metaboliti
liberi sia come coniugati con glucuronidi e solfati. La clearance metabolica dell’etinilestradiolo è di
circa 5 ml/min/kg.
Eliminazione
L’etinilestradiolo non viene escreto in forma immodificata in misura significativa. I metaboliti
dell’etinilestradiolo vengono escreti secondo un rapporto urina/bile di 4:6. L’emivita di escrezione dei
metaboliti è di circa 1 giorno.
Condizioni in Steady-State
Le condizioni di steady-state si raggiungono durante la seconda metà di un ciclo di trattamento e i
livelli di etinilestradiolo nel siero si accumulano secondo un fattore compreso approssimativamente tra
2,0 e 2,3.
5.3
Dati preclinici di sicurezza
Negli animali di laboratorio gli effetti del drospirenone e dell’etinilestradiolo sono limitati a quelli
associati alla loro riconosciuta attività farmacologica. In particolare, gli studi di tossicità riproduttiva
hanno rivelato negli animali effetti embriotossici e fetotossici che sono considerati specie-specifici. A
esposizioni superiori a quelle che si verificano nelle utilizzatrici di Lutiz, si sono osservati effetti sulla
differenziazione sessuale nei feti di ratto, ma non nella scimmia.
6.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1
Elenco degli eccipienti
Compresse rivestite con film attive (rosa)
• Nucleo della compressa:
o Lattosio monoidrato
o Amido pregelatinizzato (mais)
o Povidone K-30 (E1201)
o Croscarmellosa sodica
o Polisorbato 80
o Magnesio stearato (E572)
• Rivestimento della compressa:
o Alcol polivinilico
o Titanio diossido (E171)
o Macrogol 3350
o Talco
o
o
o
Ferro ossido rosso(E172)
Ferro ossido nero(E172).
Compresse rivestite con film di placebo (bianche)
• Nucleo della compressa:
o Lattosio anidro
o Povidone (E1201)
o Magnesio stearato (E572)
• Rivestimento della compressa:
o Alcol polivinilico
o Titanio diossido (E171)
o Macrogol 3350
o Talco
6.2
Incompatibilità
Non pertinente.
6.3
Periodo di validità
3 anni.
6.4
Precauzioni particolari per la conservazione
6.5
Natura e contenuto del contenitore
Blister in PVC/PVdC-Al da trasparente a leggermente opaco. Ogni blister contiene 24 compresse
rivestite con film attive di colore rosa e 4 compresse rivestite con film di placebo di colore bianco.
Confezioni da:
1 x 28 compresse rivestite con film.
6.6
Precauzioni particolari per lo smaltimento
Il materiale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità
alla normativa locale vigente.
7.
TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Teva Italia S.r.l.
Via Messina, 38
20154 Milano
Italia
8.
NUMERO (I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
AIC N.
041316011/M “0.02 mg/3 mg compresse rivestite con film “ 1 X 28 compresse in blister
PVC/PVDC/AL
041316023/M “0.02 MG/3 MG compresse rivestite con film” 3 X 28 compresse in blister
PVC/PVDC/AL
PVC/PVDC/AL
PVC/PVDC/AL
9.
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE
Gennaio 2013
16
Nacrez
RIASSUNTO DELLE
NACREZ 75 microgrammi compresse rivestite con film.
Ogni compressa rivestita con film contiene 75 microgrammi di desogestrel.
Eccipiente: ogni compressa rivestita con film contiene 54,35 mg di lattosio monoidrato.
Compressa rivestita con film.
Compresse di colore da bianco a bianco sporco, circolari, biconvesse, del diametro di
5,4-5,8 mm, prive di incisione.
Modo di somministrazione
Le compresse devono essere prese ogni giorno all’incirca alla stessa ora, con una piccola quantità di liquido, in modo che l’intervallo tra due compresse corrisponda sempre a 24 ore.
La prima compressa deve essere assunta il primo giorno della mestruazione. Si deve
poi proseguire con una compressa al giorno, tutti i giorni, anche se si verifica un qualunque sanguinamento vaginale. Ogni nuovo blister deve essere iniziato direttamente
il giorno dopo la fine del blister precedente.
Come iniziare NACREZ
Nessun trattamento contraccettivo ormonale (nel mese precedente)
L’assunzione delle compresse deve iniziare il primo giorno del ciclo mestruale naturale
(cioè il primo giorno della mestruazione). È possibile iniziare anche tra il secondo e
il quinto giorno del ciclo, ma, in questo caso, durante il primo ciclo si raccomanda di
impiegare anche un metodo di barriera nei primi sette giorni di assunzione delle
compresse.
Dopo un aborto al primo trimestre
Dopo un aborto al primo trimestre si raccomanda di iniziare il trattamento immediatamente. In questo caso non è necessario impiegare un metodo contraccettivo
aggiuntivo.
Dopo un parto, un parto prematuro o un aborto al secondo trimestre
Dopo il parto, il trattamento contraccettivo con NACREZ può essere iniziato prima
che le mestruazioni siano ritornate. Se sono trascorsi più di 21 giorni dal parto, è necessario escludere una gravidanza e si deve impiegare un metodo contraccettivo aggiuntivo nella prima settimana (vedere paragrafo 4.6).
Riassunto delle caratteristiche del prodotto - Nacrez
17
Come iniziare NACREZ quando si proviene da un altro
metodo contraccettivo
Passaggio da un contraccettivo ormonale combinato [contraccettivo
orale combinato (COC), anello vaginale o cerotto transdermico]
La donna deve cominciare NACREZ preferibilmente il giorno dopo l’ultima compressa
attiva (l’ultima compressa contenente i principi attivi) del precedente contraccettivo
orale combinato (COC) o il giorno della rimozione dell’anello vaginale o del cerotto
transdermico. In questi casi non è necessario l’impiego di un metodo contraccettivo
aggiuntivo. Non tutti i metodi contraccettivi possono essere disponibili in tutti i Paesi
dell’Unione Europea.
La donna può iniziare al più tardi anche il giorno successivo al consueto intervallo
libero da pillola, cerotto o anello o il giorno dopo l’ultima compressa di placebo del
precedente contraccettivo ormonale combinato, ma si raccomanda di utilizzare un
metodo di barriera aggiuntivo durante i primi 7 giorni di assunzione delle compresse.
Passaggio da un metodo contraccettivo a base di solo progestinico (minipillola,
iniezione, impianto) o dispositivo intrauterino a rilascio di progestinico (IUS)
La donna può passare in qualsiasi momento dalla minipillola (nel caso di un impianto
o di un dispositivo intrauterino a rilascio di progestinico, il giorno nel quale l’impianto
o il dispositivo sono rimossi o, nel caso di un iniettabile, il giorno in cui dovrebbe essere praticata l’iniezione successiva).
Gestione delle compresse dimenticate
La protezione contraccettiva può risultare ridotta se tra l’assunzione di due compresse
sono trascorse più di 36 ore. Se il ritardo nell’assunzione di una qualunque compressa
è inferiore alle 12 ore, la compressa dimenticata deve essere presa non appena ci si
ricordi di farlo; quella successiva deve essere presa secondo lo schema abituale.
Se il ritardo è superiore alle 12 ore, la donna deve usare un metodo contraccettivo
aggiuntivo per i successivi 7 giorni. Se si è dimenticato di assumere compresse nella
prima settimana e nel corso della settimana precedente si sono avuti rapporti sessuali,
si deve tenere in considerazione la possibilità che si sia instaurata una gravidanza.
Consigli in caso di disturbi gastrointestinali
In caso di un grave disturbo gastrointestinale, l’assorbimento può non essere completo e devono essere prese misure contraccettive aggiuntive.
Se si manifesta un episodio di vomito entro 3-4 ore dall’assunzione della compressa,
l’assorbimento può non essere completo. In tal caso si applicano i suggerimenti relativi alle compresse dimenticate forniti in questo paragrafo.
Monitoraggio del trattamento
Prima di prescrivere il prodotto è necessario effettuare un’accurata anamnesi medica;
si raccomanda inoltre un accurato esame ginecologico per escludere una gravidanza
in atto. Prima di prescrivere il prodotto devono essere valutati i disturbi del ciclo quali
oligomenorrea e amenorrea.
L’intervallo tra i controlli medici è in funzione di ciascun caso individuale. Se il prodotto
prescritto è verosimilmente in grado di influenzare una malattia latente o manifesta
(vedere paragrafo 4.4), devono essere programmati i relativi esami medici di controllo.
Anche quando NACREZ viene assunto regolarmente, possono verificarsi disturbi del
ciclo. Se il sanguinamento è molto frequente e irregolare, si deve prendere in considerazione l’impiego di un altro metodo contraccettivo. Se i sintomi persistono, deve
essere esclusa una causa organica.
In caso di amenorrea durante la terapia è necessario indagare se le compresse siano
state assunte o meno secondo le istruzioni; in tale caso può essere inoltre indicato
un test di gravidanza.
18
In caso di gravidanza il trattamento deve essere interrotto.
Le donne devono essere informate del fatto che NACREZ non protegge nei confronti
dell’infezione da HIV (AIDS) né di altre malattie a trasmissione sessuale.
Non esistono indicazioni rilevanti relative all’uso di NACREZ nei bambini.
– Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.
– Gravidanza accertata o presunta.
– Disturbi tromboembolici venosi in atto.
– Grave malattia epatica in atto o pregressa, fino a che i valori di funzionalità epatica
non sono tornati nella norma.
– Patologie maligne, accertate o sospette, sensibili agli steroidi sessuali.
– Sanguinamento vaginale non diagnosticato.
Se fosse presente uno qualsiasi dei fattori di rischio/delle condizioni di seguito indicati,
i benefici dell’impiego del progestinico devono essere soppesati rispetto ai possibili
rischi di ciascun caso individuale e discussi con la donna prima di decidere di iniziare
NACREZ. In caso di aggravamento, esacerbazione o prima comparsa di una qualunque
di queste condizioni, la donna deve contattare il proprio medico. Il medico dovrà poi
decidere se l’uso di NACREZ debba essere interrotto.
Carcinoma mammario
Il rischio di carcinoma mammario aumenta in genere con l’avanzare dell’età. Durante
l’uso di contraccettivi orali combinati (COC) il rischio di avere una diagnosi di cancro
al seno è leggermente aumentato. Questo rischio aumentato scompare gradualmente
nei 10 anni successivi all’interruzione dell’assunzione del contraccettivo orale combinato e non dipende dalla durata di impiego, ma dall’età della donna durante l’assunzione del contraccettivo orale combinato. Il numero atteso di casi diagnosticati
per 10.000 donne che usano contraccettivi orali combinati (fino a 10 anni dopo la
sospensione del trattamento) rispetto alle donne che non hanno mai fatto uso di
contraccettivi nello stesso periodo di tempo è stato calcolato nei rispettivi gruppi di
età ed è mostrato nella tabella seguente:
Gruppi di età
Casi attesi nelle utilizzatrici
di contraccettivi orali combinati
Casi attesi nelle donne non utilizzatrici
di contraccettivi orali combinati
16-19 anni
20-24 anni
25-29 anni
30-34 anni
35-39 anni
40-44 anni
4.5
17.5
48.7
110
180
260
4
16
44
100
160
230
Il rischio nelle donne che usano contraccettivi a base di solo progestinico, come
NACREZ, è verosimilmente simile a quello associato all’assunzione dei contraccettivi
orali combinati. Tuttavia, per i contraccettivi a base di solo progestinico le prove sono
meno evidenti. L’aumento di rischio associato ai contraccettivi orali combinati è basso
rispetto al rischio di avere una diagnosi di cancro al seno nel corso della vita. I casi di
cancro al seno diagnosticati nelle donne che fanno uso di contraccettivi orali combinati
tendono ad essere meno avanzati rispetto a quelli riscontrati nelle donne che non
hanno usato contraccettivi orali combinati. L’aumento di rischio nelle donne che fanno
uso di contraccettivi orali combinati può essere dovuto ad una diagnosi più precoce,
agli effetti biologici della pillola o ad una combinazione di entrambi i fattori.
19
Disturbi epatici
Poiché non può essere escluso un effetto biologico dei progestinici sul cancro al
fegato, nelle donne con cancro al fegato deve essere effettuata una valutazione individuale del rapporto benefici/rischi.
Nel caso si verifichino disturbi acuti o cronici della funzionalità epatica, consigliare
alla donna di rivolgersi a uno specialista per un esame medico e una consulenza.
Trombosi
Studi epidemiologici hanno evidenziato l’associazione tra l’impiego di contraccettivi
orali combinati ed una aumentata incidenza di tromboembolia venosa (TEV, trombosi
venosa profonda ed embolia polmonare). Benché per il desogestrel usato come contraccettivo in assenza di componente estrogenica la rilevanza clinica di questa evidenza sia sconosciuta, è necessario interrompere il trattamento con NACREZ in caso
di trombosi. Si deve prendere in considerazione l’interruzione del trattamento con
NACREZ anche in caso di immobilizzazione protratta conseguente ad intervento chirurgico o malattia. Le donne con anamnesi di disturbi tromboembolici devono essere
informate della possibilità di ricomparsa della malattia.
Pazienti diabetici
Benché i progestinici possano avere effetto sulla resistenza periferica all’insulina e
sulla tolleranza al glucosio, non vi è prova della necessità di modificare il regime terapeutico nelle donne diabetiche che usano una pillola a base di solo progestinico.
Tuttavia le pazienti diabetiche devono essere attentamente controllate durante i primi
mesi di impiego.
Pazienti ipertesi
Se durante l’uso di NACREZ si sviluppa ipertensione sostenuta o se un aumento significativo della pressione arteriosa non risponde in modo adeguato alla terapia antipertensiva, deve essere presa in considerazione la sospensione di NACREZ.
Altre condizioni
Il trattamento con NACREZ provoca la riduzione dei livelli sierici di estradiolo sino a
valori corrispondenti alla fase follicolare iniziale. Non è ancora noto se questa riduzione possieda un effetto clinicamente rilevante sulla densità minerale ossea.
Con le pillole tradizionali a base di solo progestinico la protezione da gravidanze ectopiche non è altrettanto buona come quella ottenuta con i contraccettivi orali combinati.
Ciò è stato associato alla frequente comparsa di ovulazione durante l’impiego delle
pillole a base di solo progestinico. Nonostante il fatto che NACREZ inibisca regolarmente
l’ovulazione, qualora la donna presenti amenorrea o dolore addominale, nella diagnosi
differenziale si deve tenere conto dell’eventualità di una gravidanza ectopica.
Occasionalmente può comparire cloasma, soprattutto nelle donne con anamnesi di
cloasma gravidico. Durante l’assunzione di NACREZ le donne con tendenza al cloasma
devono evitare l’esposizione ai raggi solari o alle radiazioni ultraviolette.
Le condizioni seguenti sono state riportate sia durante la gravidanza che durante
l’assunzione di steroidi sessuali, ma non ne è stata stabilita un’associazione con l’uso
di progestinici:
– ittero e/o prurito da colestasi;
– formazione di calcoli biliari;
– porfiria;
– lupus eritematoso sistemico;
– sindrome uremico-emolitica;
– corea di Sydenham;
– herpes gestationis;
– perdita dell’udito da otosclerosi;
– angioedema (ereditario).
20
Le pazienti affette da rare malattie ereditarie di intolleranza al galattosio, deficit di
Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo
medicinale.
Maturazione dei follicoli
Durante l’uso di contraccettivi ormonali a basso dosaggio si verifica lo sviluppo follicolare. I follicoli possono talvolta raggiungere dimensioni superiori alle loro dimensioni
normali durante il ciclo mestruale. Generalmente i follicoli ingrossati (cisti funzionali)
scompaiono spontaneamente. Spesso sono asintomatici, ma in alcuni casi può insorgere un lieve dolore addominale. L’intervento chirurgico è necessario raramente.
4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Interazioni tra contraccettivi ormonali e altri prodotti medicinali possono portare a
sanguinamento intermestruale e/o insuccesso del contraccettivo. Le seguenti interazioni sono state riportate in letteratura (principalmente con i contraccettivi combinati ma occasionalmente anche con contraccettivi a base di solo progestinico).
Metabolismo epatico
Possono verificarsi interazioni con prodotti medicinali che inducono gli enzimi microsomiali, il che può risultare in una clearance aumentata degli ormoni sessuali
[quali idantoine (es. fenitoina), barbiturici (es. fenobarbital), primidone, carbamazepina, rifampicina e probabilmente anche oxcarbazepina, topiramato, rifabutina,
felbamato, ritonavir, nelfinavir, griseofulvina e prodotti a base di erba di San Giovanni
(Hypericum Perforatum)].
L’induzione enzimatica massima non si osserva prima di 2-3 settimane, ma può poi
persistere per almeno 4 settimane dopo l’interruzione della terapia. Le donne in trattamento con uno di questi prodotti medicinali devono temporaneamente impiegare,
oltre a NACREZ, un metodo di barriera aggiuntivo. Con i medicinali che inducono gli
enzimi microsomiali, il metodo di barriera deve essere utilizzato durante il tempo di
somministrazione concomitante di farmaci e per 28 giorni dopo la sospensione. Per
le donne in terapia a lungo termine con induttori enzimatici epatici deve essere preso
in considerazione un metodo di contraccezione non ormonale.
Durante il trattamento con carbone medicinale, l’assorbimento dello steroide contenuto nella compressa può essere ridotto, riducendo di conseguenza l’efficacia contraccettiva (vedere paragrafo 4.2).
I contraccettivi ormonali possono interferire con il metabolismo di altri principi attivi.
Di conseguenza, le concentrazioni plasmatiche e tissutali possono o aumentare (es.
ciclosporine) o diminuire.
Nota: è necessario consultare le informazioni prescrittive dei medicinali concomitanti
per identificare possibili interazioni.
Analisi di laboratorio
Dati ottenuti con i COC hanno dimostrato che gli steroidi contraccettivi possono influenzare i risultati di alcune analisi di laboratorio, inclusi i parametri biochimici di
fegato, tiroide, funzionalità renale e surrenale, livelli sierici delle proteine (trasportatrici), es. globulina legante i corticosteroidi e frazioni lipidiche/lipoproteiche, i parametri del metabolismo dei carboidrati e i parametri della coagulazione e della
fibrinolisi. Le variazioni generalmente rimangono entro il range normale. Non è noto
quanto questo valga anche per i contraccettivi a base di solo progestinico.
4.6 Gravidanza e allattamento
NACREZ è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3).
Studi sugli animali hanno dimostrato che dosi molto elevate di sostanze progestiniche
possono provocare la mascolinizzazione dei feti femmina.
21
Ampi studi epidemiologici non hanno rilevato né un rischio aumentato di difetti alla
nascita nei bambini nati da donne che, prima della gravidanza, avevano assunto
contraccettivi orali combinati né un effetto teratogeno qualora il contraccettivo orale
combinato fosse stato inavvertitamente preso all’inizio della gravidanza. Anche i dati
di farmacovigilanza raccolti per diversi contraccettivi orali combinati a base di desogestrel non indicano un rischio aumentato.
NACREZ non influenza la produzione o la qualità (concentrazione di proteine, lattosio
o grassi) del latte materno. Tuttavia, piccole quantità di etonogestrel vengono escrete
nel latte materno. Di conseguenza, possono essere ingeriti dal bambino 0,01-0,05
microgrammi di etonogestrel per kg di peso corporeo al giorno (sulla base di una
presunta ingestione di latte di 150 ml/kg/die).
Sono disponibili limitati dati di follow-up a lungo termine sui bambini le cui madri
hanno cominciato ad utilizzare desogestrel dalla quarta all’ottava settimana postpartum.
Questi bambini sono stati allattati al seno per 7 mesi e seguiti fino all’età di 1,5 anni
(n = 32) o fino all’età di 2,5 anni (n = 14). La valutazione della crescita e dello sviluppo fisico e psicomotorio non ha indicato alcuna differenza rispetto ai neonati allattati al seno le cui madri hanno utilizzato uno IUD con rame. Sulla base dei dati
disponibili, NACREZ può essere utilizzato durante l’allattamento. Lo sviluppo e la crescita del neonato allattato al seno la cui madre utilizza NACREZ devono comunque
essere controllati attentamente.
NACREZ non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di
usare macchinari.
L’effetto indesiderato più comunemente riportato negli studi clinici è il sanguinamento irregolare. Una certa irregolarità del sanguinamento è stata riportata in una
percentuale fino al 50% delle donne che fanno uso di desogestrel. Poiché desogestrel,
diversamente dagli altri contraccettivi a base di solo progestinico, provoca un’inibizione dell’ovulazione prossima al 100%, il sanguinamento irregolare è un fenomeno
più comune rispetto ad altre pillole a base di solo progestinico.
Nel 20-30% delle donne il sanguinamento può diventare più frequente, mentre in
un altro 20% può risultare meno frequente o del tutto assente. Anche la durata del
sanguinamento vaginale può essere più lunga. Dopo un paio di mesi di trattamento,
i sanguinamenti tendono ad essere meno frequenti. Una corretta informazione, alcune raccomandazioni ed un diario dei sanguinamenti possono migliorare l’accettabilità dell’evento da parte della donna.
Gli altri effetti indesiderati più comunemente riportati negli studi clinici con desogestrel (>2,5%) sono stati acne, modificazioni dell’umore, dolore mammario, nausea
ed aumento del peso corporeo.
Gli effetti indesiderati riportati nella tabella seguente sono stati giudicati dagli sperimentatori come aventi una certa, probabile o possibile correlazione con il trattamento. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati
in ordine decrescente di gravità.
Molto comune (≥1/10).
Comune (≥1/100 e <1/10).
Non comune (≥1/1.000 e <1/100).
Raro (>1/10,000 e <1/1.000).
Molto raro (<1/10.000).
Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
22
Frequenza delle reazioni avverse
Classificazione
sistemica organica
Comune
Infezioni ed
infestazioni
Non comune
Infezione vaginale.
Umore alterato,
riduzione della libido.
Patologie del
sistema nervoso
Mal di testa.
Intolleranza a lenti
a contatto.
Patologie gastrointestinali
Nausea.
Vomito.
Patologie della cute e
del tessuto sottocutaneo
Acne.
Alopecia.
Patologie dell’apparato
mammella
Dolore mammario,
mestruazioni irregolari,
amenorrea.
Dismenorrea,
cisti ovarica.
Patologie sistemiche e
condizioni relative alla
sede di somministrazione
Esami diagnostici
Raro
Eruzione, orticaria,
eritema nodoso.
Affaticamento.
Aumento del
peso corporeo.
Durante l’uso di desogestrel può verificarsi secrezione mammaria. In casi rari, sono
state riportate gravidanze ectopiche (vedere paragrafo 4.4).
Nelle donne che usano contraccettivi orali (combinati) sono stati riportati alcuni
effetti indesiderati (gravi). Essi comprendono disturbi tromboembolici venosi, disturbi
tromboembolici arteriosi, tumori ormono-dipendenti (ad es. tumori epatici, carcinoma mammario) e cloasma, alcuni dei quali sono discussi più dettagliatamente al
paragrafo 4.4.
4.9 Sovradosaggio
Non vi sono segnalazioni di effetti gravi a seguito di sovradosaggio. Sintomi che possono presentarsi in questo caso sono nausea, vomito e, nelle giovani, lieve sanguinamento vaginale. Non esistono antidoti e l’eventuale trattamento deve essere
sintomatico.
Categoria farmacoterapeutica: contraccettivi ormonali per uso sistemico.
Codice ATC: G03AC09.
NACREZ è una pillola a base di solo progestinico, contenente il progestinico desogestrel. Come altre pillole a base di solo progestinico, NACREZ è più adatta per l’uso
durante l’allattamento al seno e per le donne che non possono o non vogliono usare
estrogeni. Diversamente dalle pillole tradizionali a base di solo progestinico, l’effetto
contraccettivo di NACREZ è raggiunto principalmente attraverso l’inibizione dell’ovulazione. Altri effetti comprendono un aumento della viscosità del muco cervicale.
In uno studio condotto per 2 cicli, nel quale per definire l’ovulazione è stato utilizzato
un livello di progesterone superiore a 16 nmol/l per 5 giorni consecutivi, è stata rilevata un’incidenza di ovulazione dell’1% (1/103) con un intervallo di confidenza
al 95% di 0,02%-5,29% nel gruppo ITT (errore della donna e insuccesso del metodo).
L’inibizione dell’ovulazione è stata ottenuta dal primo ciclo d’impiego. In questo stu-
23
dio, quando il trattamento con desogestrel è stato interrotto dopo 2 cicli (56 giorni
consecutivi), l’ovulazione si è verificata in media dopo 17 giorni (range 7-30 giorni).
In uno studio comparativo di efficacia (che consentiva un periodo massimo di 3 ore
per la compressa dimenticata), l’indice di Pearl complessivo ITT calcolato per desogestrel è stato di 0,4 (intervallo di confidenza al 95% di 0,09-1,20), rispetto al valore
di 1,6 (intervallo di confidenza al 95% di 0,42-3,96), calcolato per 30 μg di levonorgestrel.
L’indice di Pearl per NACREZ è confrontabile con quello storicamente calcolato per i
contraccettivi orali combinati nella popolazione generale che usa contraccettivi orali
combinati.
Il trattamento con NACREZ determina la riduzione dei livelli di estradiolo fino a valori
corrispondenti all’inizio della fase follicolare. Non sono stati osservati effetti clinicamente rilevanti sul metabolismo dei carboidrati, su quello lipidico e sull’emostasi.
Assorbimento
Dopo somministrazione orale, il desogestrel (DSG) viene rapidamente assorbito e
convertito in etonogestrel (ENG). In condizioni di steady state, il picco dei livelli sierici
è raggiunto 1,8 ore dopo l’assunzione della compressa e la biodisponibilità assoluta
dell’ENG è del 70% circa.
Distribuzione
L’ENG è legato per il 95,5-99% alle proteine sieriche, in prevalenza albumina e, in
misura minore, all’SHBG.
Metabolismo
Il DSG viene metabolizzato per idrossilazione e deidrogenazione in ENG, metabolita
attivo. L’ENG viene metabolizzato attraverso solfo- e glucuro-coniugazione.
Eliminazione
L’ENG viene eliminato con un’emivita media di circa 30 ore, senza differenza tra somministrazione singola e somministrazioni multiple. I livelli plasmatici di steady state
sono raggiunti dopo 4-5 giorni. La clearance sierica dopo somministrazione e.v. di
ENG è di circa 10 l/h. L’escrezione dell’ENG e dei suoi metaboliti sotto forma di steroide
libero o di prodotti della coniugazione avviene attraverso urine e feci (nel rapporto
1,5:1).
Nelle donne che allattano al seno, l’ENG è escreto nel latte materno con un rapporto
latte/siero di 0,37-0,55. Sulla base di questi dati e di un’ingestione di latte stimata
a 150 ml/kg/die, una quota pari a 0,01-0,05 microgrammi di etonogestrel può essere
ingerita dal neonato.
Gli studi tossicologici non hanno evidenziato alcun effetto diverso da quelli prevedibili
sulla base delle proprietà ormonali di desogestrel.
Nucleo della compressa
Lattosio monoidrato
Amido di mais
Povidone
Acido stearico
All-rac-alfa-tocoferolo
Silice colloidale anidra
24
Film di rivestimento
Ipromellosa
Macrogol 400
Talco
Titanio diossido
Non pertinente.
3 anni.
Blister in PVC/alluminio contenente 28 compresse rivestite con film.
Confezioni calendario da 1 x 28, 3 x 28 e 6 x 28 compresse rivestite con film.
“Il blister può essere confezionato in una bustina”.
Nessuna istruzione particolare.
Teva Italia S.r.l.
Via Messina 38
20154 Milano
041950015/M - ”75 microgrammi compresse rivestite con film”
1 x 28 compresse in blister PVC/AL con calendario.
041950027/M - ”75 microgrammi compresse rivestite con film“
041950039/M - ”75 microgrammi compresse rivestite con film“
9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/
G.U. n. 14 del 17-01-2013.
Dicembre 2012.
25
Lestronette
RIASSUNTO DELLE
1. DENOMINAZIONE DELLA SPECIALITÀ MEDICINALE
Lestronette 0,10 mg + 0,02 mg compresse rivestite con film.
Ogni compressa rivestita con film contiene 0,10 mg di levonorgestrel e 0,02 mg di
etinilestradiolo.
Eccipienti: ogni compressa contiene 89,38 mg di lattosio anidro.
Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.
Compresse rotonde di colore rosa.
4.2 Posologia e modalità di somministrazione
Modo di somministrazione: uso orale.
Come usare Lestronette
Le compresse devono essere assunte per via orale seguendo l’ordine indicato sul blister, ogni giorno all’incirca alla stessa ora, se necessario con un po’ di liquido. Le compresse devono essere prese ogni giorno per 21 giorni consecutivi. Le confezioni
successive devono essere iniziate dopo un intervallo di 7 giorni, durante il quale generalmente si manifesta sanguinamento da sospensione. Tale sanguinamento in genere si presenta dopo 2-3 giorni dall’assunzione dell’ultima compressa e potrebbe
essere ancora presente al momento di iniziare la confezione successiva.
Come iniziare il trattamento con Lestronette
Nessun trattamento contraccettivo ormonale (nel mese precedente)
(cioè il primo giorno della mestruazione). È possibile iniziare anche tra il secondo e
il quinto giorno del ciclo ma, in questo caso, durante i primi sette giorni del primo
ciclo si raccomanda di impiegare anche un ulteriore metodo contraccettivo.
Passaggio da un altro contraccettivo ormonale di tipo combinato
(COC, anello vaginale o cerotto transdermico)
L’uso di Lestronette deve preferibilmente iniziare il giorno dopo l’ultima compressa
attiva del precedente COC (o dopo la rimozione dell’anello o del cerotto) o al più
tardi il giorno dopo il consueto periodo di sospensione da pillola (da anello, da cerotto) o il giorno dopo l’ultima compressa di placebo del precedente contraccettivo
ormonale.
Passaggio da un contraccettivo a base di solo progestinico
(minipillola, iniezione, impianto) o da un sistema intrauterino (IUS)
La donna può passare a Lestronette in qualsiasi momento se proviene dalla minipillola (o da un impianto o da uno IUS il giorno della sua rimozione, da un iniettabile
il giorno in cui dovrebbe essere praticata la successiva iniezione), ma in ogni caso
deve essere avvertita di usare anche un metodo contraccettivo per i primi 7 giorni di
assunzione delle compresse.
26
Riassunto delle caratteristiche del prodotto - Lestronette
È possibile iniziare l’assunzione delle compresse immediatamente. Non sono necessarie ulteriori misure contraccettive.
Dopo il parto o un aborto al secondo trimestre
Per le donne che allattano si veda il paragrafo 4.6 “Gravidanza e allattamento”.
L’assunzione delle compresse deve iniziare dal 21° al 28° giorno successivo al parto
o ad un aborto al secondo trimestre. Se l’assunzione viene posticipata, deve essere
utilizzato anche un metodo contraccettivo nei primi 7 giorni di assunzione delle
compresse, tuttavia, se nel frattempo la donna ha avuto rapporti sessuali, prima di
iniziare l’assunzione del COC si deve escludere una gravidanza o si deve attendere la
comparsa della prima mestruazione.
Compresse dimenticate
Lestronette contiene una dose molto bassa di entrambi gli ormoni e, pertanto, il
margine di efficacia contraccettiva è piccolo se ci si dimentica una compressa.
Se il ritardo nell’assunzione di una qualunque delle compresse è inferiore alle 12
ore, la protezione contraccettiva non risulta ridotta. Si deve assumere la compressa
dimenticata non appena si ricordi di farlo e le compresse successive secondo il ritmo
consueto.
Se il ritardo nell’assunzione di una qualunque delle compresse è superiore alle 12
ore, la protezione contraccettiva può risultare ridotta. Nei casi in cui si sono dimenticate delle compresse, si applicano le due regole basilari di seguito indicate:
1. l’assunzione delle compresse non può essere sospesa per più di 7 giorni consecutivi;
2. per ottenere un’adeguata soppressione dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovaio, è necessario assumere ininterrottamente le compresse per 7 giorni.
– Settimana 1 – Si deve assumere l’ultima compressa dimenticata non appena ci si
ricorda, anche se ciò comporta l’assunzione di due compresse contemporaneamente.
Poi si deve continuare l’assunzione delle altre compresse secondo il ritmo consueto.
Inoltre, nei successivi 7 giorni deve essere impiegato un metodo contraccettivo, come
ad esempio un profilattico. Se nei 7 giorni precedenti la donna ha avuto rapporti sessuali, si deve prendere in considerazione la possibilità di una gravidanza. Maggiore
è il numero di compresse dimenticate e più ravvicinato è il periodo di sospensione,
maggiore è il rischio di gravidanza.
– Settimana 2 – Si deve prendere l’ultima compressa dimenticata non appena ci si
ricorda, anche se ciò comporta l’assunzione di due compresse contemporaneamente.
Poi si deve continuare l’assunzione delle altre compresse secondo il ritmo consueto.
Non è necessario impiegare alcun metodo contraccettivo aggiuntivo, a condizione
che nei 7 giorni precedenti la prima compressa dimenticata, la donna abbia assunto
correttamente le compresse. Nel caso le compresse non siano state assunte correttamente o se le compresse dimenticate fossero più di una, deve essere raccomandato
l’impiego di precauzioni aggiuntive per 7 giorni.
– Settimana 3 – Considerata l’imminenza dell’intervallo libero da pillola di 7 giorni,
il rischio di ridotta affidabilità contraccettiva è maggiore. Tuttavia, modificando lo
schema di assunzione della pillola, si può ancora prevenire la riduzione della protezione contraccettiva. Adottando una delle seguenti opzioni non vi è pertanto necessità
di usare metodi contraccettivi aggiuntivi purchè nei 7 giorni precedenti la prima
compressa dimenticata, tutte le compresse siano state prese correttamente. In caso
27
contrario si deve raccomandare di seguire la prima delle due opzioni e di usare anche
precauzioni aggiuntive nei successivi 7 giorni:
1. si deve assumere l’ultima compressa dimenticata non appena ci si ricorda, anche
se ciò comporta l’assunzione di due compresse contemporaneamente. Poi si deve
continuare l’assunzione delle altre compresse secondo il ritmo consueto. La confezione successiva deve essere iniziata subito dopo aver terminato le compresse
della precedente confezione, cioè senza osservare il periodo di sospensione. In
questo caso è probabile che non si verifichi sanguinamento da sospensione prima
dell’intervallo della seconda confezione; tuttavia, durante l’assunzione delle compresse, la donna può presentare spotting o sanguinamento da rottura;
2. si può anche sospendere l’assunzione delle compresse della confezione in corso.
La donna deve allora osservare un intervallo libero da pillola che duri fino a
7 giorni, compresi quelli nei quali sono state dimenticate le compresse, e poi
proseguire con una nuova confezione.
Qualora le compresse non siano state assunte e, nel primo regolare periodo di sospensione non si presenti sanguinamento da sospensione, bisogna considerare
l’eventualità di una gravidanza.
Raccomandazioni in caso di disturbi gastrointestinali
In caso di vomito o diarrea grave, l’assorbimento dei principi attivi può non essere
completo e devono essere adottate ulteriori misure contraccettive.
Se entro 3-4 ore dall’assunzione della compressa si verifica vomito o diarrea grave,
si deve assumere il prima possibile una nuova compressa. Se sono trascorse più di
12 ore, si devono applicare le raccomandazioni relative alle compresse dimenticate.
Se non si vuole modificare il consueto schema posologico, si devono prendere compresse extra da una nuova confezione.
Come modificare il giorno di inizio o come posticipare una mestruazione
Per posticipare una mestruazione, si deve iniziare una nuova confezione immediatamente dopo aver terminato la confezione corrente, senza osservare il periodo di
sospensione. Le mestruazioni possono essere posticipate quanto desiderato, ma non
oltre la fine della seconda confezione. Durante questo periodo la donna può presentare sanguinamento da rottura o spotting.
L’assunzione regolare di Lestronette si riprende dopo il normale periodo di sospensione.
Se si vuole spostare il giorno di inizio della mestruazione in modo che abbia inizio
in un giorno della settimana diverso, si può abbreviare la durata del successivo periodo di sospensione di quanti giorni desidera. Più breve sarà l’intervallo, maggiore
il rischio che non si presenti sanguinamento da sospensione, ma la donna potrà presentare sanguinamento da rottura o spotting durante l’assunzione delle compresse
della seconda confezione (come quando si posticipa una mestruazione).
I contraccettivi orali di tipo combinato (COC) non devono essere utilizzati in presenza
di una qualunque delle condizioni sotto elencate. Qualora durante l’impiego del COC
compaia per la prima volta una qualunque di queste condizioni, l’assunzione del
medicinale deve essere immediatamente interrotta.
– Trombosi venosa in atto o pregressa (trombosi venosa profonda, embolia polmonare).
– Trombosi arteriosa in atto o pregressa (per es. infarto del miocardio) o condizioni
prodromiche (per es. angina pectoris e attacco ischemico transitorio).
– Evento cerebrovascolare presente o pregresso.
28
– La presenza di un grave o di più fattori di rischio di trombosi arteriosa:
• diabete mellito con interessamento vascolare;
• grave ipertensione;
• grave dislipoproteinemia.
– Predisposizione ereditaria o acquisita per trombosi venosa o arteriosa, come resistenza alla proteina C attivata (APC), deficit di antitrombina III, deficit di proteina
C, deficit di proteina S, iperomocisteinemia ed anticorpi antifosfolipidici (anticorpi
anti-cardiolipina, lupus anticoagulante).
– Anamnesi di emicrania con sintomi neurologici focali.
– Pancreatite o anamnesi di tale condizione, se associata a grave ipertrigliceridemia.
– Grave malattia epatica, in atto o pregressa, fino a quando i valori della funzionalità
epatica non sono tornati alla norma.
– Presenza o anamnesi di tumori epatici (benigni o maligni).
– Patologie maligne accertate o sospette ormono-dipendenti (per es. degli organi
genitali o della mammella).
– Sanguinamento vaginale di natura non accertata.
– Amenorrea di natura non accertata.
– Ipersensibilità ai principi attivi levonorgestrel ed etinilestradiolo o ad uno qualsiasi
degli eccipienti di Lestronette.
4.4 Speciali avvertenze e precauzioni d’impiego
Avvertenze
Qualora sia presente una delle condizioni/dei fattori di rischio sotto elencati, i benefici
dell’impiego del COC devono essere valutati rispetto ai possibili rischi di ciascun caso
individuale e discussi con la paziente prima di decidere di iniziare il trattamento. In
caso di peggioramento, esacerbazione o prima comparsa di una qualunque di queste
condizioni o dei fattori di rischio, la paziente deve contattare il proprio medico. Il medico deve decidere se l’assunzione del COC deve essere interrotta.
Disturbi vascolari
Studi epidemiologici hanno dimostrato che l’incidenza della TEV nelle donne che
fanno uso di contraccettivi orali a basso contenuto di estrogeni (<50 mg di etinilestradiolo) è di 20-40 casi per 100.000 donna all’anno, ma il valore stimato varia a
seconda del progestinico. Questo rispetto ai 5-10 casi per 100.000 donna all’anno
nelle donne che non ne fanno uso. L’uso di qualsiasi contraccettivo orale combinato
comporta un aumento di rischio di tromboembolia venosa (TEV) rispetto al non uso.
L’aumento di rischio di TEV è maggiore durante il primo anno di uso in una donna
che non ha mai fatto uso di contraccettivi orali combinati. Questo aumento di rischio
è minore rispetto al rischio di TEV associato alla gravidanza, che è stimato in 60 casi
per 100.000 gravidanze. La TEV risulta fatale nel 1-2% dei casi.
Il rischio assoluto complessivo (incidenza) di TEV per contraccettivi orali combinati
a base di levonorgestrel con 30 µg di etinilestradiolo è di circa 20 casi per 100.000
donna per anni d’uso.
Studi epidemiologici hanno inoltre associato l’uso di COC combinati ad un aumento
del rischio di infarto del miocardio, attacco ischemico transitorio e ictus.
Molto raramente, nelle donne che assumono la pillola, è stata riportata trombosi a
carico di altri distretti vascolari, per es. arterie e vene epatiche, mesenteriche, renali
e retiniche. Non vi è consenso sul fatto che la comparsa di questi eventi sia associata
all’impiego di contraccettivi ormonali.
Sintomi di trombosi venosa o arteriosa, eventi tromboembolici o accidenti cerebrovascolari possono comprendere:
– inconsueto dolore e/o gonfiore unilaterale ad una gamba;
29
– improvviso forte dolore al petto, che si irradia o meno al braccio sinistro;
– improvvisa mancanza di respiro;
– tosse che inizia improvvisamente;
– mal di testa inusuale, forte e prolungato;
– prima comparsa o peggioramento dell’emicrania;
– improvvisa perdita parziale o completa della visione;
– diplopia;
– difficoltà di parola o afasia;
– vertigini;
– collasso con o senza crisi epilettica focale;
– debolezza o marcato intorpidimento che colpisca improvvisamente un lato o una
parte del corpo;
– disturbi motori;
– addome “acuto”.
La comparsa di uno o più di questi sintomi può costituire motivo per l’immediata
sospensione dell’impiego di Lestronette.
Il rischio di complicazioni tromboemboliche venose nelle donne che fanno uso di
un COC aumenta con:
– aumento dell’età;
– anamnesi familiare positiva (tromboembolia venosa anche in un fratello o genitore
in età relativamente giovane). Se vi è il sospetto di una predisposizione ereditaria,
si suggerisce di consultare lo specialista prima di decidere di usare qualunque COC;
– immobilizzazione prolungata, importanti interventi chirurgici, qualunque operazione alle gambe o grave trauma. In queste circostanze è raccomandabile sospendere l’assunzione del COC (in caso di chirurgia elettiva almeno quattro settimane
prima dell’intervento) e riprenderla non prima che siano trascorse due settimane
dalla rimobilizzazione completa. Si possono prendere in considerazione trattamenti
antitrombotici se l’assunzione della pillola non è stata sospesa in anticipo;
– obesità (indice di massa corporea superiore a 30 kg/m2);
– non vi è consenso circa il possibile ruolo di vene varicose e tromboflebiti superficiali
nello sviluppo o progressione di trombosi venose.
Il rischio di complicazioni tromboemboliche o di accidenti cerebrovascolari in donne
che fanno uso di COC aumenta con:
– aumento dell’età;
– abitudine al fumo (alle donne di età superiore ai 35 anni, che desiderano fare uso
di un COC, è fortemente consigliato di non fumare);
– dislipoproteinemia;
– ipertensione;
– emicrania, in particolare emicrania associata a disturbi neurologici focali;
– cardiopatia valvolare;
– fibrillazione atriale.
La presenza di un grave fattore di rischio o di più fattori di rischio di malattia venosa
o arteriosa può anche costituire una controindicazione. Si può anche considerare la
possibilità di una terapia anticoagulante. Le donne che fanno uso di un COC devono
essere specificatamente istruite di contattare il proprio medico in caso di possibili
sintomi di trombosi. In caso di trombosi sospetta o confermata, l’uso del COC deve
essere interrotto. È necessario ricorrere ad adeguati metodi contraccettivi alternativi
poichè la terapia con anticoagulanti (cumarinici) presenta teratogenicità.
Si deve tenere in considerazione l’aumentato rischio di tromboembolia durante il
puerperio (vedere sezione 4.6 “Gravidanza e allattamento”).
30
Altre condizioni mediche che sono state associate ad eventi avversi di tipo circolatorio
comprendono diabete mellito, lupus eritematoso sistemico, sindrome emolitico-uremica e malattia infiammatoria cronica dell’intestino (morbo di Crohn o colite ulcerosa).
Un aumento della frequenza o della gravità dell’emicrania durante l’uso di un COC
(che può essere prodromico di un evento cerebrovascolare) può essere motivo per
interrompere immediatamente l’assunzione del COC.
Tumori
Alcuni studi epidemiologici hanno riportato un aumentato rischio di sviluppo di cancro alla cervice in donne in trattamento a lungo termine con un COC, ma è ancora
controverso quanto questo risultato sia influenzato da effetti confondenti relativi al
comportamento sessuale o ad altri fattori come il papilloma virus umano (HPV).
Una meta-analisi di 54 studi epidemiologici ha evidenziato che le donne che fanno
attualmente uso di un COC hanno un rischio relativo (RR = 1,24) lievemente aumentato di avere diagnosticato un cancro della mammella e che l’eccesso di rischio
scompare gradualmente nel corso dei 10 anni successivi all’interruzione del trattamento. Dal momento che nelle donne al di sotto dei 40 anni il cancro mammario è
evento raro, il numero di casi in più di cancro mammario diagnosticati nelle donne
che assumono o hanno assunto di recente un COC è basso rispetto al rischio complessivo di cancro mammario.
Nelle donne che assumono un COC sono stati riportati raramente tumori epatici benigni e, ancor più raramente, tumori epatici maligni. In casi isolati, questi tumori
hanno provocato emorragia intraddominale che ha messo la paziente in pericolo di
vita.
Se una donna che assume un COC dovesse presentare forte dolore nella parte alta
dell’addome, ingrossamento epatico o segni indicativi di emorragia intraddominale,
nella diagnosi differenziale deve essere presa in considerazione la possibilità di un
tumore epatico.
Altre condizioni
Donne con ipertrigliceridemia o storia familiare di questa condizione possono presentare un aumentato rischio di pancreatite qualora assumano un COC.
Benché in molte donne che assumono un COC sia stato riscontrato lieve innalzamento
della pressione sanguigna, un aumento clinicamente rilevante è evento raro. Solo in
questi rari casi l’immediata sospensione del COC è giustificata. Non è stata stabilita
correlazione sistematica tra l’uso di un COC e ipertensione clinicamente significativa.
Se durante l’uso di un COC, in presenza di preesistente ipertensione, i valori di pressione sanguigna costantemente elevati o un significativo aumento di pressione sanguigna non rispondono adeguatamente al trattamento antiipertensivo, l’assunzione
di un COC deve essere sospesa. Se appropriato, l’impiego del COC può essere ripreso
qualora con la terapia antipertensiva siano stati ottenuti valori normali di pressione
sanguigna.
Sia durante la gravidanza sia durante l’assunzione di un COC è stata riportata comparsa o aggravamento delle condizioni di seguito elencate; tuttavia non vi è prova
conclusiva della correlazione tra dette condizioni e l’uso di un COC: ittero e/o prurito
da colestasi; formazione di calcoli biliari, porfiria, lupus eritematoso sistemico, sindrome emolitico-uremica, corea di Sydenham, herpes gestationis, perdita dell’udito
da otosclerosi, depressione.
Disturbi acuti o cronici della funzione epatica possono richiedere l’interruzione del
trattamento con il COC finché i marker della funzionalità epatica non siano tornati
nella norma. La ricomparsa di ittero e/o prurito colestatico manifestatosi per la prima
volta in gravidanza o durante un precedente trattamento con steroidi sessuali impone
l’interruzione del COC.
31
Benché i COC possano influenzare la resistenza periferica all’insulina e la tolleranza
al glucosio, non vi è prova della necessità di un aggiustamento del regime terapeutico
nelle pazienti diabetiche che usano un COC a basso dosaggio. Tuttavia le pazienti
diabetiche debbono essere seguite attentamente, soprattutto all’inizio del trattamento con un COC.
Durante l’uso di COC sono stati riportati peggioramenti della depressione endogena,
del morbo di Crohn e della colite ulcerosa.
Può comparire occasionalmente cloasma, soprattutto nelle donne con storia di cloasma gravidico. Durante l’assunzione di un COC, le pazienti con tendenza al cloasma
devono evitare l’esposizione al sole o alle radiazioni ultraviolette.
Nelle donne affette da angioedema ereditario esogeno, gli estrogeni possono causare
o aggravare i sintomi di angioedema.
Questo medicinale contiene lattosio. Devono tenere conto di ciò le pazienti affette
da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio, che assumono una dieta priva di lattosio.
Esame/consulto medico
Prima di iniziare o di ricominciare la somministrazione di Lestronette si deve raccogliere una completa anamnesi medica (anche familiare) e deve essere esclusa la presenza di una gravidanza in corso. Deve essere misurata la pressione sanguigna e deve
essere effettuato un esame obiettivo, secondo quanto indicato nelle Controindicazioni
(vedere paragrafo 4.3 “Controindicazioni”) e nelle Avvertenze (vedere paragrafo 4.4
“Speciali avvertenze e precauzioni d’impiego”). Bisogna inoltre istruire la donna a
leggere attentamente il foglio illustrativo e a seguire le raccomandazioni che vengono
fornite. La frequenza e il tipo degli ulteriori controlli periodici devono essere basati
su linee guida prestabilite ed adattati individualmente alla donna.
Le donne debbono essere avvisate che i contraccettivi orali non proteggono nei confronti dell’infezione da HIV (AIDS) né di altre malattie a trasmissione sessuale.
Riduzione dell’efficacia
L’efficacia dei COC può diminuire in caso di mancata assunzione di compresse, vomito
o diarrea o assunzione contemporanea di altri medicinali.
Diminuzione del controllo del ciclo
Durante l’assunzione di qualunque COC possono verificarsi sanguinamenti vaginali
irregolari (spotting o sanguinamento da rottura), soprattutto nei primi mesi di trattamento. Pertanto, la valutazione di un qualunque sanguinamento vaginale irregolare
ha significato solo dopo una fase di assestamento della durata di circa tre cicli di trattamento.
Se i sanguinamenti irregolari persistono o si manifestano dopo cicli precedentemente
regolari, si deve prendere in considerazione una causa non ormonale e, per escludere
malignità o una gravidanza, debbono essere attuate misure diagnostiche adeguate.
Queste possono comprendere un raschiamento.
In alcune donne può non presentarsi sanguinamento da sospensione durante l’intervallo di sospensione. Se il COC è stato assunto secondo quanto descritto nella sezione 4.2 “Posologia e modalità di somministrazione” è improbabile che si sia
instaurata una gravidanza. Tuttavia se prima del mancato sanguinamento da sospensione il COC non è stato assunto secondo queste indicazioni o se i sanguinamenti
da sospensione non verificatisi sono due, prima di continuare a prendere il COC si
deve escludere una gravidanza.
L’interazione tra contraccettivi orali e altri medicinali può determinare insuccesso
dell’efficacia del contraccettivo e/o un sanguinamento da rottura.
32
Ridotto assorbimento: medicinali che aumentano la motilità gastrointestinale, come
ad es. Metoclopramide, possono ridurre l’assorbimento ormonale.
Metabolismo epatico: con i medicinali che inducono gli enzimi microsomiali si possono verificare interazioni che possono determinare un aumento della clearance degli
ormoni sessuali. Questi medicinali comprendono derivati idantoinici (ad es. fenitoina),
barbiturici, primidone, carbamazepina, rifampicina, e probabilmente anche oxcarbazepina, topiramato, felbamato, ritonavir, griseofulvina. I prodotti contenenti Erba
di San Giovanni non devono essere assunti in concomitanza con Lestronette poiché
potrebbero potenzialmente portare ad una perdita di efficacia contraccettiva. Sono
stati riportati sanguinamento da rottura e gravidanze indesiderate. L’induzione enzimatica può mantenersi per almeno 2 settimane dopo l’interruzione del trattamento
con l’Erba di San Giovanni.
Circolazione enteroepatica: alcuni studi clinici suggeriscono che la circolazione enteroepatica di estrogeni può diminuire con la somministrazione contemporanea di alcuni antibiotici (per es. penicilline, tetracicline) che possono ridurre la concentrazione
sierica di etinilestradiolo.
Le donne sottoposte a trattamenti con uno o più di questi medicinali, oltre ad assumere il COC, debbono temporaneamente adottare un metodo barriera o un altro
metodo contraccettivo. Nel caso di trattamento con medicinali induttori degli enzimi
microsomiali, il metodo contraccettivo deve essere usato per tutto il tempo di assunzione concomitante dei medicinali e nei 28 giorni successivi alla loro sospensione.
Le donne in terapia con antibiotici (con l’eccezione di rifampicina e griseofulvina)
devono utilizzare il metodo contraccettivo fino a 7 giorni dopo il termine della terapia
antibiotica. Se la terapia farmacologica prosegue anche dopo la fine delle compresse
della confezione di COC, la successiva confezione del COC dovrà essere iniziata senza
osservare il consueto intervallo libero da pillola.
I contraccettivi orali possono interferire con il metabolismo di altri medicinali. Con
la somministrazione concomitante di un COC sono stati riportati aumenti della concentrazione plasmatica di ciclosporina. È stato dimostrato che i COC influenzano il
metabolismo della lamotrigina comportando concentrazioni plasmatiche sub-terapeutiche di lamotrigina.
Nota: devono essere consultate le informazioni prescrittive dei medicinali da assumere
in combinazione al fine di identificare potenziali interazioni.
L’impiego di steroidi contraccettivi può influenzare i risultati di alcuni esami di laboratorio, tra i quali parametri biochimici della funzionalità epatica, tiroidea, corticosurrenalica e renale, livelli plasmatici delle proteine (di trasporto) (per es. della
globulina legante i corticosteroidi e delle frazioni lipido/lipoproteiche), parametri
del metabolismo glucidico, della coagulazione e della fibrinolisi. Le variazioni rientrano, in genere, nel range dei valori normali di laboratorio.
4.6 Gravidanza e allattamento
Lestronette non è indicato durante la gravidanza.
Se la gravidanza si instaura durante il trattamento con Lestronette, ne deve essere
interrotta immediatamente la somministrazione.
Tuttavia la maggior parte degli studi epidemiologici non ha rilevato un aumentato
rischio di difetti alla nascita in bambini nati da donne che avevano usato pillole anticoncezionali prima della gravidanza, né alcun effetto teratogeno qualora all’inizio
della gravidanza fossero state inavvertitamente assunte pillole anticoncezionali.
L’allattamento al seno può essere influenzato dalle pillole anticoncezionali, in quanto
33
questi possono ridurre la quantità e modificare la composizione del latte materno.
L’uso dei COC deve perciò essere sconsigliato fino al termine dell’allattamento. Piccole
quantità di steroidi contraccettivi e/o dei loro metaboliti possono essere escrete nel
latte. Queste quantità possono avere effetti sul bambino.
4.7 Effetti sulla capacità di guidare e sull’uso di macchinari
Lestronette non influenza o ha una moderata influenza sulla capacità di guidare e
di usare macchinari.
Il più comune effetto indesiderato riscontrato nelle donne che fanno uso di Lestronette
è il mal di testa (17-24% delle donne).
Altri effetti indesiderati, riportati tra le utilizzatrici di COC, incluso Lestronette, sono:
Sistema organico
Comune
(>1/100)
Non comune
(>1/1000 e <1/100)
Intolleranza alle lenti
a contatto.
Patologie gastrointestinali Nausea, dolore
addominale.
Vomito, diarrea.
Disturbi del
sistema immunitario
Esami diagnostici
Raro
(>1/10.000 e <1/1000)
Ipersensibilità.
Aumento di peso.
Disturbi del
metabolismo e
della nutrizione
Perdita di peso.
Ritenzione dei liquidi.
Patologie del
sistema nervoso
Mal di testa.
Emicrania.
Depressione,
Diminuzione della libido.
alterazioni dell’umore.
Aumento della libido.
riproduttivo e
della mammella
Tensione mammaria,
dolore al seno.
Ipertrofia mammaria.
Secrezioni mammarie,
secrezioni vaginali.
Rash.
Orticaria.
Eritema nodoso,
eritema multiforme.
Nelle donne che fanno uso di un COC sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati
gravi, discussi nella sezione 4.4 “Speciali avvertenze e precauzioni d’impiego”:
– disordini tromboembolici venosi;
– disordini tromboembolici arteriosi;
– ipertensione;
– tumori epatici;
– morbo di Crohn, colite ulcerosa, epilessia, emicrania, endometriosi, mioma uterino,
porfiria, lupus eritematoso sistemico, herpes gestazionale, corea di Sydenham,
sindrome emolitico-uremica, ittero colestatico.
Il numero di casi di diagnosi di tumore alla mammella è leggermente aumentato
tra le donne che assumono COC. Poiché nelle donne sotto i 40 anni il cancro mam-
34
mario è evento raro, il numero di casi in più di cancro mammario è minore rispetto
al rischio complessivo di cancro mammario. Per ulteriori informazioni vedere le sezioni
4.3 “Controindicazioni” e 4.4 “Speciali avvertenze e precauzioni d’impiego”.
4.9 Sovradosaggio
Non sono stati riportati effetti negativi gravi dovuti a sovradosaggio. I sintomi che
possono essere causati da sovradosaggio sono nausea, vomito e, nelle ragazze, lieve
sanguinamento vaginale. Non vi sono antidoti e un eventuale trattamento deve essere sintomatico.
Gruppo farmacoterapeutico (ATC): progestinici ed estrogeni a combinazione fissa.
L’effetto contraccettivo dei COC si basa sull’interazione di vari fattori. I più importanti
di questi fattori sono l’inibizione dell’ovulazione e le modificazioni della secrezione
cervicale.
Studi clinici sono stati condotti su 2498 donne di età compresa tra i 18 e i 40 anni.
Il Pearl Index complessivo ottenuto da questi studi è stato 0,69 (95% intervallo di
confidenza 0,30-1,36) sulla base di 15,026 cicli di trattamento.
Etinilestradiolo
Assorbimento
L’etinilestradiolo somministrato per via orale viene rapidamente e completamente
assorbito. Il picco dei livelli plasmatici, pari a circa 50 pg/ml, viene raggiunto in 1-2
ore dopo l’assunzione di Lestronette. Durante l’assorbimento e il metabolismo epatico
di primo passaggio l’etinilestradiolo viene intensamente metabolizzato, con una biodisponibilità orale media di circa 45% (variazioni interindividuali di circa 20-65%).
Distribuzione
L’etinilestradiolo è largamente (approssimativamente per il 98%), ma non specificamente, legato all’albumina sierica e induce un aumento nelle concentrazioni plasmatiche dell’SHBG. È stato determinato un volume di distribuzione apparente di
circa 2,8-8,6 l/kg.
Metabolismo
L’etinilestradiolo è soggetto a coniugazione presistemica a livello sia della mucosa
dell’intestino tenue sia del fegato. La principale via metabolica dell’etinilestradiolo è
l’idrossilazione aromatica ma si formano anche una ampia gamma di metaboliti
idrossilati e metilati, presenti come metaboliti liberi e coniugati con glucuronidi e
solfati. L‘entità della clearance metabolica è pari a 2,3-7 ml/min/kg.
Eliminazione
I livelli plasmatici dell’etinilestradiolo mostrano una riduzione che si articola in due
fasi, caratterizzate da una emivita di circa 1 ora e 10-20 ore rispettivamente. L’etinilestradiolo non viene escreto in forma immodificata. I suoi metaboliti vengono escreti
per via urinaria e per via biliare con un rapporto di 4:6 e l’emivita è di circa 1 giorno.
Stato stazionario
Le concentrazioni sieriche dell’etinilestradiolo aumetano di circa il doppio dopo l’assunzione continua di Lestronette. A causa della variabile emivita nella clearance sierica della fase terminale e della somministrazione quotidiana, lo stato stazionario
viene raggiunto entro circa una settimana.
35
Levonorgestrel
Assorbimento
Il levonorgestrel somministrato per via orale viene rapidamente e completamente
assorbito. Il picco dei livelli plasmatici, approssimativamente pari a 2,3 ng/ml, viene
raggiunto in circa 1,3 ore dopo l’ingestione di Lestronette. La biodisponibilità è quasi
del 100%.
Distribuzione
Levonorgestrel si lega all’albumina sierica e alla globulina legante gli ormoni sessuali
(SHBG). Solo il 1,1% delle concentrazioni sieriche totali del medicinale è presente
come steroide libero, circa il 65% si lega specificamente all’SHBG e il 35% è non
specificatamente legato all’albumina. L’aumento di SHBG indotto dall’etinilestradiolo
influenza la distribuzione relativa del levonorgestrel in differenti frazioni proteiche.
L’induzione della proteina legante determina un incremento della frazione legata all’SHBG ed una riduzione della frazione legata all’albumina. Il volume di distribuzione
apparente del levonorgestrel è di 129 l dopo singola somministrazione.
Metabolismo
Levonorgestrel è completamente metabolizzato dalle vie metaboliche note degli
steroidi. L’entità della clearance metabolica nel siero è di circa 1,0 ml/min/kg.
Eliminazione
Livelli sierici di levonorgestrel mostrano una riduzione che si articola in due fasi. La
fase finale di eliminazione è caratterizzata da una emivita di circa 25 ore. Levonorgestrel non viene escreto in forma immodificata. I suoi metaboliti vengono escreti
per via urinaria e per via biliare (feci) con un rapporto di circa 1:1. L’emivita dell’escrezione del metabolita è di circa 1 giorno.
Stato stazionario
Durante l’uso continuo di Lestronette i livelli sierici del levonorgestrel aumentano di
circa 3 volte, raggiungendo lo stato stazionario nella seconda metà del ciclo di trattamento. La farmacocinetica di levonorgestrel è influenzata dai livelli sierici dell’SHBG
che aumentano di 1,5-1,6 volte durante l’uso di estradiolo. Pertanto il tasso di clearance sierica e il volume di distribuzione sono lievemente ridotti allo stato stazionario
(0,7 ml/min/kg e circa 100 l)
5.3 Studi preclinici di sicurezza
Studi preclinici (tossicità generale, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità
riproduttiva) non hanno evidenziato altri effetti rispetto a quelli esposti in base al
profilo noto degli ormoni etinilestradiolo e levonorgestrel.
Occorre comunque ricordare che gli steroidi sessuali possono promuovere la crescita
di alcuni tessuti e tumori ormono-dipendenti.
Lattosio anidro
Povidone K-30 (E1201)
Magneso stearato (E572)
Opadry II rosa:
Alcool polivinilico
Talco (E553b)
Polietilenglicole 3350
Red aluminium lake (E129)
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Lecitina (E322)
Ossido di ferro rosso (E172)
Blue aluminium lake (E1329)
Non pertinente.
3 anni.
Non conservare sopra i 30 °C.
Blisters costituito da foglio di alluminio e film di PVC/PVDC.
Sono disponibili astucci da 1, 3 e 6 confezioni (blister), ciascuno contenente 21 compresse.
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Il prodotto non utilizzato o il materiale di scarto vanno smaltiti secondo le disposizioni
locali.
ratiopharm GmbH
Graf-Arco-Strasse, 3 - 89079 Ulm (Germania)
Concessionario per la vendita
Teva Italia S.r.l.
A.I.C. n. 039759016/M - “0,10 mg/0,02 mg compresse rivestite con film”
21 compresse in blister Pvc/Pvdc-Al
3 x 21 compresse in blister Pvc/Pvdc-Al
6 x 21 compresse in blister Pvc/Pvdc-Al
9. DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE
11 Maggio 2011.
Aprile 2011.
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Lusinelle
RIASSUNTO DELLE
Lusinelle 0,02 mg/3 mg compresse rivestite con film.
Ciascuna compressa rivestita con film contiene 0,02 mg di etinilestradiolo e 3 mg di
drospirenone.
Eccipiente: lattosio monoidrato 44 mg.
Compresse rivestite con film rosa e rotonde.
Come assumere Lusinelle
Le compresse devono essere assunte ogni giorno circa alla stessa ora, se necessario
con una piccola quantità di liquido, e nell’ordine indicato sulla confezione blister. Una
compressa deve essere assunta giornalmente per 21 giorni consecutivi. Ciascuna
confezione successiva deve essere iniziata dopo un intervallo libero da pillola di sette
giorni, durante il quale si verifica di solito un sanguinamento da sospensione. Questo
inizia di solito a 2-3 giorni di distanza dall’assunzione dell’ultima compressa e può
non essere ancora terminato prima dell’inizio della confezione successiva.
Come iniziare il trattamento con Lusinelle
Nessun uso precedente di contraccettivi ormonali (nel mese precedente)
La prima compressa deve essere assunta il primo giorno del ciclo mestruale naturale
(cioè il primo giorno della mestruazione).
Passaggio da un contraccettivo ormonale combinato [contraccettivo orale
combinato (COC), anello vaginale o cerotto transdermico]
La donna deve iniziare il trattamento con Lusinelle preferibilmente il giorno dopo
l’ultima compressa attiva (l’ultima compressa contenente i principi attivi) del precedente COC, o comunque entro il giorno successivo il consueto intervallo libero da
pillola o successivo l’ultima compressa di placebo del precedente COC. Nel caso sia
stato usato un anello vaginale o un cerotto transdermico, la donna deve iniziare il
trattamento con Lusinelle preferibilmente il giorno della rimozione, o comunque
entro il giorno in cui deve essere effettuata l’applicazione successiva.
Passaggio da un contraccettivo a base di solo progestinico
(pillola a base di solo progestinico, iniezione, impianto) o
da un sistema intrauterino a rilascio di progestinico (IUS)
La donna può passare in qualsiasi momento dalla pillola a base di solo progestinico
(da un impianto o da uno IUS, il giorno della sua rimozione; da un iniettabile, il
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Riassunto delle caratteristiche del prodotto - Lusinelle
giorno in cui deve essere praticata l’iniezione successiva) a Lusinelle, tuttavia, in tutti
questi casi, deve essere avvertita di adottare un metodo contraccettivo supplementare
di barriera per i primi 7 giorni di assunzione della compressa.
La donna deve essere avvertita di iniziare fra il 21° e il 28° giorno dopo un parto o
un aborto nel secondo trimestre di gravidanza. In caso di inizio successivo, la donna
deve essere avvertita di adottare un metodo contraccettivo supplementare di barriera
per i primi 7 giorni. Tuttavia, se nel frattempo si fossero avuti rapporti sessuali, è necessario escludere una gravidanza, oppure attendere la mestruazione successiva,
prima di iniziare a usare il COC.
Se il ritardo nell’assunzione di una compressa è inferiore alle 12 ore, la protezione
contraccettiva non si riduce. La donna deve assumere la compressa appena se ne ricorda e deve quindi assumere le compresse successive alla stessa ora.
Se il ritardo nell’assunzione di una compressa è superiore alle 12 ore, la protezione
contraccettiva può essere ridotta. Nel caso di dimenticanza delle compresse valgono
le seguenti due regole di base:
1. l’assunzione delle compresse non deve mai essere interrotta per più di 7 giorni;
2. sono necessari 7 giorni di assunzione ininterrotta delle compresse per ottenere
un’adeguata soppressione dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovaio.
– 1a settimana – La compressa dimenticata deve essere assunta non appena la
donna se ne ricorda, anche se ciò comporta l’assunzione di due compresse contemporaneamente. Quindi si deve continuare ad assumere le compresse alla stessa ora.
Inoltre, per i successivi 7 giorni deve essere adottato un metodo contraccettivo di
barriera, come il profilattico. Se nei 7 giorni precedenti si sono avuti rapporti sessuali,
deve essere presa in considerazione la possibilità che si sia instaurata una gravidanza.
Quanto maggiore è il numero di compresse dimenticate e più tale dimenticanza è
vicina all’intervallo libero da pillola, tanto più elevato è il rischio di gravidanza.
Se le compresse sono state assunte in modo corretto nei 7 giorni precedenti, non è
necessario adottare altri metodi contraccettivi supplementari. Tuttavia, se è stata dimenticata più di una compressa, la donna deve essere avvertita di utilizzare precauzioni aggiuntive per 7 giorni.
– 3a settimana – Considerata l’imminenza dell’intervallo di 7 giorni libero da pillola,
schema di assunzione delle compresse, si può ancora prevenire la riduzione della
protezione contraccettiva. Adottando una delle due seguenti opzioni, non è pertanto
necessario adottare misure contraccettive supplementari, a condizione che nei 7
giorni precedenti la prima compressa dimenticata tutte le compresse siano state assunte correttamente. In caso contrario, si deve seguire la prima delle due opzioni e
adottare anche misure contraccettive supplementari nei 7 giorni seguenti.
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1. La compressa dimenticata deve essere assunta non appena la donna se ne ricorda,
anche se ciò comporta l’assunzione di due compresse contemporaneamente.
Quindi si deve continuare ad assumere le compresse alla stessa ora. La confezione
successiva deve essere iniziata immediatamente dopo la fine di quella in uso,
cioè senza osservare alcuna pausa fra le due confezioni. È improbabile che si verifichi emorragia da sospensione prima del termine della seconda confezione;
tuttavia, durante l’assunzione delle compresse, possono presentarsi spotting o
sanguinamento da rottura.
2. Si può anche avvertire di interrompere l’assunzione delle compresse della confezione in uso. Si deve osservare un intervallo libero da pillola che duri fino a 7
giorni, compresi quelli nei quali sono state dimenticate le compresse, e successivamente riprendere con una nuova confezione.
Se la donna ha dimenticato di prendere alcune compresse e nel primo regolare intervallo libero da pillola non si presenta emorragia da sospensione, deve essere considerata la possibilità di una gravidanza in atto.
Avvertenze in caso di disturbi gastro-intestinali
In caso di gravi disturbi gastro-intestinali (per esempio vomito o diarrea), l’assorbimento può risultare incompleto e devono essere adottate misure contraccettive supplementari.
In caso di vomito entro 3-4 ore dall’assunzione di una compressa, deve essere assunta
quanto prima una nuova compressa (sostitutiva). Se possibile, la nuova compressa
deve essere assunta entro 12 ore dalla consueta ora di assunzione. Se passano più
di 12 ore, si applicano le istruzioni relative alla dimenticanza delle compresse, come
illustrato nel paragrafo 4.2. “Comportamento in caso di mancata assunzione delle
compresse”. Se non si vuole modificare il consueto schema posologico, si deve prelevare la(e) compressa(e) necessaria(e) da un’altra confezione.
Per ritardare una mestruazione la donna deve continuare con un’altra confezione di
Lusinelle senza osservare l’intervallo libero da pillola. L’assunzione può essere proseguita per il tempo desiderato fino alla fine della seconda confezione. Durante l’assunzione prolungata, la donna può presentare sanguinamenti da rottura o spotting.
L’assunzione di Lusinelle deve riprendere regolarmente dopo l’intervallo di 7 giorni
libero da pillola.
Per spostare le mestruazioni a un altro giorno della settimana rispetto a quello in
cui si verificano con lo schema attuale, si può abbreviare il primo intervallo libero da
pillola per i giorni desiderati. Quanto più breve sarà tale intervallo, tanto maggiore
sarà la possibilità di non presentare emorragia da sospensione, ma sanguinamenti
da rottura o spotting durante la confezione successiva (come quando si vuole ritardare
la mestruazione).
I contraccettivi orali combinati (COC) non devono essere usati in presenza di una
qualsiasi delle condizioni sotto elencate. Nel caso in cui una di tali condizioni si presenti per la prima volta durante l’uso del COC, il trattamento deve essere interrotto
immediatamente.
– Trombosi arteriosa in atto o pregressa (per es. infarto miocardico) o condizioni
– Accidente cerebrovascolare in atto o pregresso.
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– Presenza di un fattore di rischio grave o di più fattori di rischio per la trombosi arteriosa:
• grave dislipoproteinemia;
• predisposizione ereditaria o acquisita alla trombosi venosa o arteriosa, come
APC-resistenza, deficit di antitrombina-III, deficit di proteina C, deficit di proteina
S, iperomocisteinemia e anticorpi antifosfolipidi (anticorpi anticardiolipina,
lupus anticoagulant).
– Pancreatite in atto o pregressa, se associata a grave ipertrigliceridemia.
– Grave patologia epatica in atto o pregressa, fino al ritorno alla normalità dei valori
della funzionalità epatica.
– Insufficienza renale grave o acuta.
– Tumori epatici (benigni o maligni) in atto o pregressi.
– Patologie maligne accertate o sospette, dipendenti dagli steroidi sessuali (per es.
degli organi genitali o della mammella).
– Sanguinamento della vagina non diagnosticato.
– Anamnesi di emicrania accompagnata da sintomi neurologici focali.
– Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti di Lusinelle compresse rivestite con film.
Avvertenze
In presenza di una qualsiasi delle seguenti condizioni/fattori di rischio, i benefici dell’uso dei COC devono essere valutati attentamente rispetto ai rischi per ciascuna
donna e discussi con lei prima che decida di iniziare l’assunzione del medicinale. In
caso di aggravamento, esacerbazione o comparsa per la prima volta di una qualsiasi
di tali condizioni o fattori di rischio, la donna deve rivolgersi al medico. Il medico deciderà se deve essere interrotto l’uso del COC.
L’impiego di qualunque contraccettivo orale combinato comporta un aumento del
rischio di disturbi tromboembolismo venoso (TEV) rispetto al non uso. Il rischio aggiuntivo di TEV è massimo nel primo anno se la donna non ha mai fatto uso di un
contraccettivo orale combinato.
Gli studi epidemiologici hanno evidenziato che l’incidenza di TEV nelle donne senza
fattori di rischio noti per la TEV che usano contraccettivi orali combinati a basso dosaggio estrogenico (<50 mcg di etinilestradiolo) varia da circa 20 casi per 100.000
anni-donna (per i COC contenenti levonorgestrel) a 40 casi per 100.000 anni-donna
(per i COC contenenti desogestrel/gestodene). Questo a fronte di 5-10 casi per
100.000 anni-donna per le non utilizzatrici e 60 casi per 100.000 gravidanze. La TEV
è fatale nell’1-2% dei casi.
Studi epidemiologici hanno mostrato che il rischio di TEV per contraccettivi orali contenenti drospirenone è più elevato rispetto a quello per contraccettivi orali contenenti
levonorgestrel (cosiddetti preparati di seconda generazione) e può essere simile al
rischio riscontrato per contraccettivi orali contenenti desogestrel/gestodene (cosiddetti preparati di terza generazione).
Gli studi epidemiologici hanno anche associato l’uso di contraccettivi orali combinati
a un aumentato rischio di tromboembolismo arterioso (infarto miocardico, attacco
ischemico transitorio).
Molto raramente, in donne che usavano la pillola contraccettiva, sono stati segnalati
casi di trombosi in altri distretti vascolari, per esempio, vene e arterie epatiche, me-
41
senteriche, renali, cerebrali o retiniche. Non c’è consenso sul fatto che la comparsa
di questi eventi sia associata con l’uso dei contraccettivi ormonali.
I sintomi degli eventi trombotici/tromboembolici venosi o arteriosi o di un accidente
cerebrovascolare possono comprendere:
– dolore unilaterale insolito e/o gonfiore a una gamba;
– forte e improvviso dolore toracico, indipendentemente dall’irradiazione al braccio
sinistro;
– insorgenza improvvisa di tosse;
– cefalea insolita, intensa e prolungata;
– improvvisa perdita parziale o completa della vista;
– diplopia;
– linguaggio indistinto o afasia;
– vertigini;
– collasso con o senza attacchi epilettici focali;
– improvvisa debolezza o intorpidimento molto marcato di un lato o di una parte
del corpo;
Il rischio di complicazioni tromboemboliche venose nelle utilizzatrici di COC aumenta con:
– l’età;
– anamnesi familiare positiva (tromboembolismo venoso in un fratello o in un genitore in età relativamente precoce). Se si sospetta una predisposizione ereditaria,
la donna deve essere indirizzata a uno specialista per un parere, prima di decidere
di assumere qualsiasi COC;
– prolungata immobilizzazione, interventi chirurgici maggiori, qualsiasi tipo di intervento chirurgico alle gambe o traumi importanti. In tali situazioni è consigliabile
interrompere l’uso della pillola (nel caso di chirurgia elettiva, almeno quattro settimane prima) e non riprenderlo fino a due settimane dopo la completa ripresa
della mobilità. Se l’uso della pillola non è stato interrotto prima, deve essere preso
in considerazione un trattamento antitrombotico;
– obesità (indice di massa corporea superiore a 30 kg/m²);
– non c’è consenso sul possibile ruolo delle vene varicose e della tromboflebite superficiale sull’esordio o sulla progressione della trombosi venosa.
Il rischio di complicazioni tromboemboliche arteriose o di un accidente cerebrovascolare nelle utilizzatrici di contraccettivi orali combinati aumenta con:
– l’età;
– il fumo (alle donne di età superiore ai 35 anni deve essere fortemente raccomandato di non fumare se desiderano usare un COC);
– ipertensione;
– emicrania;
– anamnesi familiare positiva (tromboembolismo arterioso in un fratello o in un
genitore in età -relativamente precoce). Se si sospetta una predisposizione ereditaria, la donna deve essere indirizzata a uno specialista per un parere, prima di
decidere di assumere qualsiasi COC;
– valvulopatia;
La presenza di un fattore di rischio grave o di più fattori di rischio per patologie vascolari o arteriose, rispettivamente, può anche rappresentare una controindicazione.
42
Deve essere considerata anche la possibilità di una terapia anticoagulante. Le utilizzatrici di COC devono essere specificamente avvisate di contattare il medico qualora
si manifestino possibili sintomi di trombosi. In caso di trombosi sospetta o accertata,
l’uso del COC deve essere interrotto. Deve essere adottato un adeguato metodo contraccettivo alternativo a causa della teratogenicità della terapia anticoagulante (cumarinici).
Deve essere tenuto presente l’aumento del rischio di tromboembolismo durante il
puerperio (per informazioni su “Gravidanza e allattamento” vedere paragrafo 4.6).
Altre condizioni mediche che sono state associate a eventi avversi vascolari comprendono diabete mellito, lupus eritematoso sistemico, sindrome emolitico-uremica,
patologie infiammatorie croniche dell’intestino (morbo di Crohn o colite ulcerosa) e
drepanocitosi.
Un aumento nella frequenza o nella gravità dell’emicrania durante l’uso di un COC
(che può essere prodromico di un evento cerebrovascolare) deve rappresentare un
motivo d’interruzione immediata del COC.
Tumori
In alcuni studi epidemiologici è stato segnalato un aumentato rischio di cancro della
cervice nelle utilizzatrici di COC per lunghi periodi (>5 anni), ma è tuttora controverso
in che misura questo risultato sia attribuibile agli effetti confondenti dovuti al comportamento sessuale e a altri fattori quali il papilloma virus umano (HPV).
Una meta-analisi di 54 studi epidemiologici ha evidenziato che le donne che usano
correntemente COC hanno un rischio relativo lievemente superiore (RR = 1,24) di
avere diagnosticato un cancro della mammella. L’eccesso di rischio scompare gradualmente nel corso dei 10 anni successivi all’interruzione dei COC. Poiché il cancro
della mammella è raro nelle donne al di sotto dei 40 anni, il numero di casi in più di
cancro della mammella diagnosticati in donne che usano o che hanno usato recentemente COC è modesto in rapporto al rischio complessivo di cancro della mammella.
Tali studi non forniscono evidenze di una relazione causale. L’aumento del rischio
osservato può essere dovuto a una più precoce diagnosi di cancro della mammella
nelle donne che usano COC, agli effetti biologici degli stessi o a una combinazione
di entrambi i fattori. Il cancro mammario diagnosticato nelle utilizzatrici di COC tende
a essere clinicamente meno avanzato rispetto a quello diagnosticato nelle donne
che non ne hanno mai fatto uso.
Nelle donne che assumono COC sono stati segnalati raramente tumori epatici benigni
e, ancor più raramente, tumori epatici maligni. In casi isolati, questi tumori hanno
provocato emorragia intra-addominale che ha messo la paziente in pericolo di vita.
Se si presenta un forte dolore nella parte alta dell’addome, ingrossamento epatico
o segni indicativi di emorragia intra-addominale, nella diagnosi differenziale deve
essere preso in considerazione il tumore epatico.
Con l’uso dei COC a più alto dosaggio (50 mcg di etinilestradiolo) il rischio di cancro
dell’endometrio e ovarico è ridotto. Rimane da confermare se questo valga anche
per i COC a più basso dosaggio.
Altre condizioni
La componente progestinica di Lusinelle è un antagonista dell’aldosterone con proprietà di risparmio del potassio. Nella maggior parte dei casi, non sono da attendersi
aumenti dei livelli di potassio. In uno studio clinico, tuttavia, in alcune pazienti con
compromissione della funzionalità renale lieve o moderata che assumevano contemporaneamente medicinali risparmiatori di potassio, i livelli sierici di potassio sono
aumentati leggermente, ma non in modo significativo, durante la somministrazione
di drospirenone. Quindi, si raccomanda di controllare il potassio sierico durante il
primo ciclo di trattamento nelle pazienti che presentano insufficienza renale e che
hanno un valore di potassio serico pre-trattamento nella parte alta dell’intervallo di
43
riferimento, e in modo particolare se assumono contemporaneamente medicinali
risparmiatori di potassio. Vedere anche il paragrafo 4.5.
Le donne con ipertrigliceridemia o anamnesi familiare di tale condizione possono
presentare un rischio aumentato di pancreatite durante l’uso di COC.
Benché in molte donne che assumono COC sia stato riscontrato un lieve innalzamento
questi rari casi è giustificata un’immediata sospensione dei COC. Se, durante l’uso di
un COC in una paziente con pre-esistente ipertensione, valori della pressione sanguigna costantemente elevati o un incremento significativo della pressione sanguigna
non rispondono adeguatamente al trattamento anti-ipertensivo, il COC deve essere
sospeso. Se ritenuto appropriato, l’impiego del COC può essere ripreso qualora, a seguito di terapia antiipertensiva, la pressione sanguigna si sia normalizzata.
Sia durante la gravidanza sia durante l’assunzione di COC è stata segnalata comparsa
o aggravamento delle condizioni di seguito elencate, tuttavia, le prove di un’associazione con l’uso dei COC non sono decisive: ittero e/o prurito da colestasi, formazione
di calcoli biliari, porfiria, lupus eritematoso sistemico, sindrome emolitico-uremica,
corea di Sydenham, herpes gravidico, perdita dell’udito da otosclerosi.
Nelle donne con angioedema ereditario, gli estrogeni esogeni possono indurre o aggravare i sintomi dell’angioedema. Disturbi acuti o cronici della funzione epatica
possono richiedere l’interruzione del trattamento con il COC fino a quando gli indici
di funzionalità epatica non siano tornati alla norma. La ricomparsa di ittero colestatico
e/o prurito da colestasi precedentemente manifestatosi in gravidanza o durante un
precedente trattamento con steroidi sessuali richiede l’interruzione del COC.
Sebbene i COC possono avere un effetto sulla resistenza periferica all’insulina e sulla
tolleranza al glucosio, non vi è prova della necessità di modificare il regime terapeutico
nelle pazienti diabetiche che usano COC a basso dosaggio (contenenti <0,05 mg di
etinilestradiolo). Tuttavia, le donne diabetiche devono essere attentamente osservate,
specialmente all’inizio del trattamento con COC.
Durante l’uso di COC è stato segnalato aggravamento della depressione endogena,
dell’epilessia, del morbo di Crohn e della colite ulcerosa.
Occasionalmente può verificarsi cloasma, specialmente nelle donne con un’anamnesi
di cloasma gravidico. Le donne con tendenza al cloasma devono evitare l’esposizione
al sole o ai raggi ultravioletti durante l’uso dei COC.
Questo medicinale contiene 44 mg di lattosio per compressa. Le pazienti con rari
problemi ereditari di intolleranza al galattosio, carenza di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio che seguono una dieta senza lattosio devono tenere
conto di questa quantità.
Prima di iniziare o di riprendere l’uso di Lusinelle, deve essere eseguita un’anamnesi
medica completa (compresa quella familiare) ed escludere una gravidanza in corso.
Deve essere misurata la pressione del sangue e deve essere effettuato un esame fisico
completo, tenendo presenti le controindicazioni (vedere paragrafo 4.3) e le avvertenze
(vedere paragrafo 4.4). La donna deve essere anche indirizzata a una attenta lettura
del foglio illustrativo e all’osservanza dei consigli ivi riportati. La frequenza e il tipo
dei controlli devono essere adattati alla singola paziente, seguendo la pratica medica
corrente.
Le donne devono essere avvisate che i contraccettivi orali non proteggono dall’infezione da HIV (AIDS) o da altre malattie a trasmissione sessuale.
Ridotta efficacia
L’efficacia dei COC può essere ridotta in caso di, ad esempio, dimenticanza delle compresse (vedere paragrafo 4.2), di disturbi gastro-intestinali (vedere paragrafo 4.2) o
di somministrazione contemporanea di altri medicinali (vedere paragrafo 4.5).
44
Con tutti i COC possono verificarsi sanguinamenti irregolari (spotting o emorragia
da rottura), specialmente nei primi mesi d’uso. Pertanto, la valutazione di eventuali
perdite ematiche irregolari ha significato solo dopo un periodo di adattamento di
circa tre cicli. Se le emorragie irregolari persistono o si manifestano dopo cicli precedentemente regolari, si deve prendere in considerazione una eziologia non ormonale
e devono essere attuate misure diagnostiche adeguate per escludere forme maligne
o una gravidanza. Questo può includere il raschiamento.
In alcune donne può non verificarsi sanguinamento da sospensione durante l’intervallo libero da pillola. Se il COC è stato assunto secondo le indicazioni descritte nel
paragrafo 4.2, è improbabile che la donna sia incinta. Tuttavia, se prima della mancata
emorragia da sospensione il COC non è stato assunto secondo le indicazioni, oppure
le emorragie da sospensione non verificatesi sono due, è necessario escludere una
gravidanza prima di proseguire l’uso del COC.
Nota: devono essere consultate le informazioni sui medicinali concomitanti per identificare possibili interazioni.
Influenza di altri medicinali su Lusinelle
Le interazioni tra i contraccettivi orali e altri medicinali possono portare a emorragie
da rottura e/o all’insuccesso del metodo contraccettivo. In letteratura sono state segnalate le seguenti interazioni.
Metabolismo epatico
Possono verificarsi interazioni con farmaci che inducono gli enzimi epatici, che possono risultare in un aumento della clearance degli ormoni sessuali [per esempio, fenitoina, barbiturici, primidone, carbamazepina, rifampicina, bosentan e medicinali
per l’HIV (per esempio, ritonavir, nevirapina) e possibilmente anche oxcarbazepina,
topiramato, felbamato, griseofulvina e prodotti contenenti il rimedio erboristico Erba
di San Giovanni (Hypericum perforatum)]. L’induzione enzimatica massima si osserva
generalmente dopo circa 10 giorni, ma può persistere per almeno 4 settimane dopo
la sospensione della terapia da farmaco.
Sono stati segnalati insuccessi del metodo contraccettivo anche con antibiotici come
le penicilline e le tetracicline. Il meccanismo di tale effetto non è stato chiarito.
Comportamento
Le donne in trattamento per brevi periodi con una qualsiasi delle suddette classi di
medicinali o singoli principi attivi (induttori degli enzimi epatici), a parte la rifampicina,
devono adottare temporaneamente un metodo contraccettivo di barriera supplementare oltre al COC, ad esempio per tutta la durata della somministrazione contemporanea
del medicinale e nei 7 giorni successivi alla sospensione del trattamento.
Le donne che assumono rifampicina devono adottare un metodo contraccettivo di
barriera in aggiunta al COC per il periodo della somministrazione della rifampicina
e nei 28 giorni successivi alla sospensione del trattamento.
Alle donne in trattamento a lungo termine con principi attivi che inducono gli enzimi
epatici, si raccomanda di utilizzare un altro metodo contraccettivo non ormonale affidabile.
Le donne in trattamento con antibiotici (a parte la rifampicina, vedi sopra) devono
continuare a usare il metodo di barriera fino a 7 giorni dopo la fine del trattamento.
Se la somministrazione del medicinale concomitante si estende oltre il termine della
confezione corrente del COC, la confezione successiva di COC deve essere iniziata
senza osservare il consueto intervallo libero da pillola.
45
I principali metaboliti del drospirenone nel plasma umano vengono prodotti senza
il coinvolgimento del sistema del citocromo P450. È improbabile quindi che gli inibitori di tale sistema enzimatico influenzano il metabolismo del drospirenone.
Influenza di Lusinelle su altri medicinali
I contraccettivi orali possono influenzare il metabolismo di alcuni principi attivi. Di
conseguenza, le concentrazioni plasmatiche e tissutali possono sia aumentare (per
esempio ciclosporina) sia diminuire (per esempio lamotrigina).
Sulla base degli studi di inibizione in vitro e degli studi di interazione in vivo eseguiti
su donne volontarie che usavano omeprazolo, simvastatina e midazolam come substrato marker, un’interazione del drospirenone, alla dose di 3 mg, con il metabolismo
di altri principi attivi è improbabile.
Altre interazioni
Nelle pazienti senza insufficienza renale, l’uso concomitante di drospirenone e di ACEinibitori o FANS non ha mostrato di esercitare un effetto significativo sul potassio sierico.
Tuttavia, l’uso contemporaneo di Lusinelle con antagonisti dell’aldosterone o diuretici
risparmiatori di potassio non è stato studiato. In questo caso, deve essere controllato
il potassio sierico durante il primo ciclo di trattamento. Vedere anche paragrafo 4.4.
L’uso di steroidi ad azione contraccettiva può influenzare i risultati di alcuni esami di
laboratorio, fra cui i parametri biochimici relativi alla funzionalità epatica, tiroidea,
surrenalica e renale, i livelli plasmatici delle proteine (carrier), quali per es. la globulina
legante i corticosteroidi e le frazioni lipido/lipoproteiche, i parametri del metabolismo
glucidico e i parametri della coagulazione e della fibrinolisi. Le variazioni generalmente rimangono entro i limiti di norma. Il drospirenone provoca un aumento dell’attività reninica plasmatica e dell’aldosterone plasmatico, a causa della sua debole
Gravidanza
Lusinelle non è indicato in gravidanza.
In caso di gravidanza durante l’utilizzo di Lusinelle, il medicinale deve essere immediatamente sospeso. Studi epidemiologici di grandi dimensioni non hanno rivelato
né aumento del rischio di malformazioni congenite in bambini nati da donne che
avevano fatto uso di COC prima della gravidanza, né effetti teratogeni in caso di assunzione accidentale di COC durante la gravidanza.
Studi sperimentali sull’animale hanno rivelato effetti indesiderati durante la gravidanza e l’allattamento (vedere paragrafo 5.3). In base a questi dati sull’animale non
possono essere esclusi effetti indesiderati dovuti all’azione ormonale dei principi
attivi. Tuttavia, l’esperienza clinica generale con i COC durante la gravidanza non ha
fornito alcuna prova di un reale effetto indesiderato nell’uomo.
I dati disponibili sull’uso di Lusinelle in gravidanza sono troppo limitati per poter
trarre conclusioni circa gli effetti negativi di Lusinelle sulla gravidanza o sulla salute
del feto o del neonato. A tutt’oggi non sono disponibili dati epidemiologici rilevanti.
Allattamento
La lattazione può essere influenzata dai COC, in quanto questi possono ridurre la
quantità e modificare la composizione del latte materno. Quindi, non è raccomandato
l’uso dei COC fino al termine dell’allattamento al seno. Modeste quantità di steroidi
ad azione contraccettiva e/o dei loro metaboliti possono essere escrete nel latte materno durante l’uso di COC. Tali quantità possono avere effetti sul bambino.
46
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
Non è stato osservato alcun effetto sulla capacità di guidare e di usare macchinari
nelle utilizzatrici di COC.
Per gli effetti indesiderati gravi nelle utilizzatrici di COC vedere paragrafo 4.4.
Durante l’uso di Lusinelle sono state segnalate le seguenti reazioni avverse al farmaco.
La tabella sottostante riporta reazioni avverse suddivise in base alla classificazione
per sistemi e organi secondo MedDRA (SOC MedDRA). Le frequenze si basano su
dati ottenuti da studi clinici.
Classificazione per
sistemi e organi
Comune
≥1/100, <1/10
Non comune
≥1/1000, <1/100
Infezioni ed infestazioni
Candidosi, herpes simplex.
Disturbi del sistema immunitario
Reazione allergica.
Disturbi del metabolismo
e della nutrizione
Aumento dell’appetito.
Labilità emotiva.
Depressione, nervosismo,
disturbi del sonno,
diminuzione della libido.
Patologie del sistema nervoso
Cefalea.
Parestesia, vertigini.
Patologie dell’orecchio e
del labirinto
Raro
≥10000,<1/1000
Asma.
Ipoacusia.
Disturbi della vista.
Patologie cardiache
Extrasistoli, tachicardia.
Patologie vascolari
Embolia polmonare,
Tromboembolismo.
ipertensione, ipotensione,
emicrania, vene varicose.
Patologie respiratorie,
toraciche e mediastiniche
Faringite.
Dolore addominale.
Nausea, vomito,
gastroenterite, diarrea,
costipazione, patologia
gastrointestinale.
Acne.
Angioedema, alopecia,
eczema, prurito,
eruzione cutanea,
secchezza della pelle,
seborrea,
patologia cutanea.
Patologie del sistema
muscoloscheletrico e del
tessuto connettivo
Dolore al collo,
dolore alle estremità,
crampi muscolari.
Patologie renali e urinarie
riproduttivo e della mammella
Eritema nodoso,
eritema multiforme.
Cistite.
Dolore al seno,
ingrossamento delle
mammelle,
dismenorrea,
metrorragia.
Neoplasia mammaria,
mastopatia fibrocistica,
galattorrea, cisti ovarica,
vampate di calore,
disturbi mestruali,
amenorrea, menorragia,
candidosi vaginale, vaginite,
secrezioni genitali,
disturbi vulvovaginali,
secchezza vaginale,
dolore pelvico,
PAP test sospetto.
segue“Frequenza delle reazioni avverse”
47
Classificazione per
sistemi e organi
Comune
≥1/100, <1/10
Esami diagnostici
Non comune
≥1/1000, <1/100
Raro
≥10000,<1/1000
Edema, astenia, dolore,
sete eccessiva,
aumento della sudorazione.
Aumento del
peso corporeo.
Diminuzione del
peso corporeo.
Per descrivere una data reazione e i suoi sinonimi e relative condizioni viene usato il
termine MedDRA più appropriato.
Nelle utilizzatrici di COC sono state segnalate le seguenti reazioni avverse gravi, discusse nel paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego”:
– disturbi tromboembolici venosi;
– disturbi tromboembolici arteriosi;
– ipertensione;
– tumori epatici;
– insorgenza o aggravamento di condizioni per le quali l’associazione con l’uso dei
COC non è dimostrata: morbo di Crohn, colite ulcerosa, epilessia, emicrania, mioma
uterino, porfiria, lupus eritematoso sistemico, herpes gravidico, corea di Sydenham,
sindrome emolitico-uremica, ittero colestatico;
– cloasma;
– disturbi cronici o acuti della funzionalità epatica possono richiedere l’interruzione
dei COC fino a quando gli indici di funzionalità epatica non siano ritornati nella
norma;
– nelle donne con angioedema ereditario gli estrogeni esogeni possono indurre o
aggravare i sintomi dell’angioedema.
La frequenza di diagnosi di cancro mammario tra le utilizzatrici di contraccettivi orali
è aumentata molto lievemente. Dato che il cancro mammario è raro nelle donne di
età inferiore ai 40 anni, il numero di casi in più è modesto rispetto al rischio complessivo di cancro mammario. Non è noto se vi sia un rapporto di causalità con i COC.
Per ulteriori informazioni vedere i paragrafi 4.3 e 4.4.
4.9 Sovradosaggio
Non si ha a oggi esperienza di sovradosaggio con Lusinelle. Sulla base dell’esperienza
generale con i contraccettivi orali combinati, i sintomi che possono possibilmente
verificarsi in tal caso sono: nausea, vomito e, nelle ragazze giovani, lievi sanguinamenti vaginali. Non vi sono antidoti e l’ulteriore trattamento deve essere sintomatico.
Categoria farmacoterapeutica (ATC): progestinici ed estrogeni, combinazione fissa.
Pearl Index per l’insuccesso del metodo: 0,11 (limite superiore dell’intervallo di confidenza bilaterale al 95%: 0,60).
Pearl Index complessivo (insuccesso del metodo + errore della paziente): 0,31 (limite
superiore dell’intervallo di confidenza bilaterale al 95%: 0,91).
L’effetto contraccettivo di Lusinelle si basa sull’interazione di vari fattori, i più importanti dei quali sono l’inibizione dell’ovulazione e i cambiamenti che si verificano a
livello dell’endometrio.
48
Lusinelle è un contraccettivo orale combinato contenente etinilestradiolo e il progestinico drospirenone. Alla dose terapeutica, il drospirenone possiede anche proprietà
antiandrogene e deboli proprietà antimineralcorticoidi. Esso è privo di attività estrogenica, glucocorticoide e antiglucocorticoide. Questo conferisce al drospirenone un
profilo farmacologico molto simile a quello del progesterone naturale.
Dai dati degli studi clinici sembra che le deboli proprietà antimineralcorticoidi di Lusinelle si traducano in una debole attività antimineralcorticoide.
Drospirenone
Assorbimento
Dopo somministrazione orale il drospirenone viene assorbito rapidamente e quasi
completamente. Le massime concentrazioni del principio attivo nel siero di circa
38 ng/ml vengono raggiunte 1-2 ore dopo singola assunzione. La biodisponibilità
è compresa fra il 76 e l’85%. La contemporanea ingestione di cibo non ha alcuna
influenza sulla biodisponibilità del drospirenone.
Distribuzione
Dopo somministrazione orale, i livelli di drospirenone nel siero diminuiscono con
un’emivita di 31 ore. Il drospirenone si lega all’albumina sierica, ma non alla globulina
legante gli ormoni sessuali (SHBG) o alla globulina legante i corticoidi (CBG).
Solamente il 3-5% delle concentrazioni totali del principio attivo nel siero sono presenti sotto forma di steroide libero. L’aumento della SHBG indotto dall’etinilestradiolo
non influenza il legame del drospirenone con le proteine sieriche. Il volume apparente
di distribuzione medio del drospirenone è di 3,7 ± 1,2 l/kg.
Metabolismo
Dopo somministrazione orale il drospirenone viene completamente metabolizzato.
I principali metaboliti nel plasma sono la forma acida del drospirenone, prodotto
dall’apertura dell’anello lattonico, e il 4,5-diidro-drospirenone-3-solfato, entrambi
prodotti senza coinvolgimento del sistema del P450. Il drospirenone viene metabolizzato in minor misura dal citocromo P450 3A4 e si è dimostrato in grado di inibire
questo enzima ed i citocromi P450 1A1, P450 2C9 e P450 2C19 in vitro.
Eliminazione
La clearance metabolica del drospirenone nel siero è di 1,5 ± 0,2 ml/min/kg. Il drospirenone viene escreto in forma immodificata solamente in tracce.
I metaboliti del drospirenone vengono escreti con le feci e con le urine in un rapporto
di circa 1,2-1,4. L’emivita di escrezione dei metaboliti con le urine e le feci è di circa
40 ore.
Durante un ciclo di trattamento, concentrazioni sieriche massime allo steady-state
di drospirenone di circa 70 ng/ml vengono raggiunte dopo circa 8 giorni di trattamento. Si verifica un accumulo di livelli sierici di drospirenone secondo un fattore
pari a circa 3, come conseguenza del rapporto tra l’emivita e l’intervallo tra le somministrazioni.
I livelli sierici di drospirenone allo steady-state nelle donne con lieve compromissione
della funzionalità renale (clearance della creatinina CLcr, 50-80 ml/min) sono risultati
paragonabili a quelli delle donne con funzionalità renale normale. I livelli sierici di
drospirenone sono stati in media del 37% più alti nelle donne con compromissione
della funzionalità renale moderata (CLcr, 30-50 ml/min) rispetto a quelli delle donne
49
con funzionalità renale normale. Il trattamento con drospirenone è risultato anche
ben tollerato dalle donne con funzionalità renale lievemente e moderatamente compromessa. Il trattamento con drospirenone non ha mostrato nessun effetto clinicamente significativo sulla concentrazione sierica di potassio.
In uno studio per dose singola in volontarie con moderata compromissione della
funzionalità epatica la clearance orale (CL/F) era diminuita di circa il 50% rispetto a
quella delle pazienti con funzionalità epatica normale. La riduzione della clearance
osservata nelle volontarie con moderata compromissione della funzionalità epatica
non ha dato luogo a evidenti differenze in termini di concentrazioni sieriche di potassio. Anche in presenza di diabete e trattamento concomitante con spironolattone
(due fattori che possono predisporre ad iperkaliemia) non è stato osservato un aumento del potassio sierico al di sopra del limite superiore di normalità. Si può concludere che il drospirenone è ben tollerato nelle pazienti con compromissione della
funzionalità epatica lieve o moderata (Child-Pugh B).
Gruppi etnici
Non sono state osservate differenze cliniche rilevanti nella farmacocinetica del drospirenone o dell’etinilestradiolo tra le donne giapponesi e caucasiche.
Etinilestradiolo
Assorbimento
Dopo somministrazione orale, l’etinilestradiolo viene assorbito rapidamente e completamente. Concentrazioni sieriche massime di circa 33 pg/ml vengono raggiunte
entro 1-2 ore dopo singola assunzione. La biodisponibilità assoluta è di circa il 60%,
come conseguenza di una coniugazione presistemica e del metabolismo di primo
passaggio. La contemporanea ingestione di cibo ha ridotto la biodisponibilità dell’etinilestradiolo in circa il 25% dei soggetti studiati, mentre non è stato osservato
nessun cambiamento negli altri.
Distribuzione
I livelli sierici di etinilestradiolo diminuiscono con andamento bifasico e la fase terminale di eliminazione è caratterizzata da un’emivita di circa 24 ore. L’etinilestradiolo
è in gran parte legato all’albumina sierica (circa il 98,5%), ma in modo aspecifico, e
induce un aumento nelle concentrazioni sieriche della SHBG e della globulina legante
i corticoidi (CBG). È stato calcolato un volume apparente di distribuzione di circa
5 l/kg.
Metabolismo
L’etinilestradiolo è soggetto a coniugazione presistemica sia nella mucosa dell’intestino tenue sia nel fegato. L’etinilestradiolo è metabolizzato principalmente mediante
idrossilazione aromatica, ma si forma una grande varietà di metaboliti idrossilati e
metilati, che sono presenti sia come metaboliti liberi sia come coniugati con glucuronidi e solfati. La clearance metabolica dell’etinilestradiolo è di circa 5 ml/min/kg.
Eliminazione
L’etinilestradiolo non viene escreto in forma immodificata in misura significativa. I
metaboliti dell’etinilestradiolo vengono escreti secondo un rapporto urina/bile di
4:6. L’emivita di escrezione dei metaboliti è di circa 1 giorno.
Le condizioni di steady-state si raggiungono durante la seconda metà di un ciclo di
trattamento e i livelli di etinilestradiolo nel siero si accumulano secondo un fattore
compreso approssimativamente tra 2,0 e 2,3.
50
Negli animali di laboratorio gli effetti del drospirenone e dell’etinilestradiolo sono limitati a quelli associati alla loro riconosciuta attività farmacologica. In particolare,
gli studi di tossicità riproduttiva hanno rivelato negli animali effetti embriotossici e
fetotossici che sono considerati specie-specifici.
A esposizioni superiori a quelle che si verificano nelle utilizzatrici di Lusinelle, si sono
osservati effetti sulla differenziazione sessuale nei feti di ratto, ma non nella scimmia.
Lattosio monoidrato
Amido pregelatinizzato (mais)
Povidone
Croscarmellosa sodica
Polisorbato 80
Magnesio stearato
Rivestimento della compressa
Alcool polivinilico parzialmente idrolizzato
Macrogol 3350
Talco
Ferro ossido rosso (E172)
Ferro ossido nero (E172).
Non pertinente.
3 anni.
Blister in lamina di alluminio PVC/PVDC.
Confezioni da:
51
Teva Italia S.r.l.
Via Messina 38
20154 Milano
8. NUMERO (I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
AIC n. 041715018/M 0,02/3 mg compresse rivestite con film
1 x 21 compresse in blister PVC/PVDC-AL
9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/
Maggio 2012.
52
Lusine
RIASSUNTO DELLE
Lusine 0,03 mg/3 mg compresse rivestite con film.
Ogni compressa rivestita con film contiene 0,03 mg di etinilestradiolo e 3 mg di drospirenone.
Eccipiente: lattosio monoidrato 62 mg.
Compresse rivestite con film gialle e rotonde.
Come assumere Lusine
Le compresse devono essere assunte ogni giorno circa alla stessa ora, se necessario
con una piccola quantità di liquido, e nell’ordine indicato sulla confezione blister. Una
compressa deve essere assunta giornalmente per 21 giorni consecutivi. Ciascuna
confezione successiva deve essere iniziata dopo un intervallo libero da pillola di sette
giorni, durante il quale si verifica di solito un sanguinamento da sospensione. Questo
inizia di solito a 2-3 giorni di distanza dall’assunzione dell’ultima compressa e può
non essere ancora terminato prima dell’inizio della confezione successiva.
Come iniziare il trattamento con Lusine
Nessun uso precedente di contraccettivi ormonali (nel mese precedente)
La prima compressa deve essere assunta il primo giorno del ciclo mestruale naturale
(cioè il primo giorno della mestruazione).
Passaggio da un contraccettivo ormonale combinato [contraccettivo orale
combinato (COC), anello vaginale o cerotto transdermico]
La donna deve iniziare il trattamento con Lusine preferibilmente il giorno dopo l’ultima compressa attiva (l’ultima compressa contenente i principi attivi) del precedente
COC, o comunque entro il giorno successivo il consueto intervallo libero da pillola o
successivo l’ultima compressa di placebo del precedente COC. Nel caso sia stato usato
un anello vaginale o un cerotto transdermico, la donna deve iniziare il trattamento
con Lusine preferibilmente il giorno della rimozione, o comunque entro il giorno in
cui deve essere effettuata l’applicazione successiva.
Passaggio da un contraccettivo a base di solo progestinico (pillola a base
di solo progestinico, iniezione, impianto) o da un sistema intrauterino
a rilascio di progestinico (IUS)
La donna può passare in qualsiasi momento dalla pillola a base di solo progestinico
(da un impianto o da uno IUS, il giorno della sua rimozione; da un iniettabile, il
Riassunto delle caratteristiche del prodotto - Lusine
53
giorno in cui deve essere praticata l’iniezione successiva) a Lusine, tuttavia, in tutti
questi casi, deve essere avvertita di adottare un metodo contraccettivo supplementare
di barriera per i primi 7 giorni di assunzione della compressa.
La donna deve essere avvertita di iniziare fra il 21° e il 28° giorno dopo un parto o
un aborto nel secondo trimestre di gravidanza. In caso di inizio successivo, la donna
deve essere avvertita di adottare un metodo contraccettivo supplementare di barriera
per i primi 7 giorni. Tuttavia, se nel frattempo si fossero avuti rapporti sessuali, è necessario escludere una gravidanza, oppure attendere la mestruazione successiva,
prima di iniziare a usare il COC.
Se il ritardo nell’assunzione di una compressa è inferiore alle 12 ore, la protezione
contraccettiva non si riduce. La donna deve assumere la compressa appena se ne ricorda e deve quindi assumere le compresse successive alla stessa ora.
Se il ritardo nell’assunzione di una compressa è superiore alle 12 ore, la protezione
contraccettiva può essere ridotta. Nel caso di dimenticanza delle compresse valgono
le seguenti due regole di base:
2. sono necessari 7 giorni di assunzione ininterrotta delle compresse per ottenere
un’adeguata soppressione dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovaio.
Inoltre, per i successivi 7 giorni deve essere adottato un metodo contraccettivo di
barriera, come il profilattico. Se nei 7 giorni precedenti si sono avuti rapporti sessuali,
deve essere presa in considerazione la possibilità che si sia instaurata una gravidanza.
Quanto maggiore è il numero di compresse dimenticate e più tale dimenticanza è
vicina all’intervallo libero da pillola, tanto più elevato è il rischio di gravidanza.
Se le compresse sono state assunte in modo corretto nei 7 giorni precedenti, non è
necessario adottare altri metodi contraccettivi supplementari. Tuttavia, se è stata dimenticata più di una compressa, la donna deve essere avvertita di utilizzare precauzioni aggiuntive per 7 giorni.
– 3a settimana – Considerata l’imminenza dell’intervallo di 7 giorni libero da pillola,
schema di assunzione delle compresse, si può ancora prevenire la riduzione della
protezione contraccettiva. Adottando una delle due seguenti opzioni, non è pertanto
necessario adottare misure contraccettive supplementari, a condizione che nei 7
giorni precedenti la prima compressa dimenticata tutte le compresse siano state assunte correttamente. In caso contrario, si deve seguire la prima delle due opzioni e
adottare misure contraccettive supplementari nei 7 giorni seguenti.
54
La compressa dimenticata deve essere assunta non appena la donna se ne ricorda,
anche se ciò comporta l’assunzione di due compresse contemporaneamente. Quindi
si deve continuare ad assumere le compresse alla stessa ora. La confezione successiva
deve essere iniziata immediatamente dopo la fine di quella in uso, cioè senza osservare alcuna pausa fra le due confezioni.
È improbabile che si verifichi emorragia da sospensione prima del termine della seconda confezione; tuttavia, durante l’assunzione delle compresse, possono presentarsi
spotting o sanguinamento da rottura.
Si può anche avvertire di interrompere l’assunzione delle compresse della confezione
in uso. Si deve osservare un intervallo libero da pillola che duri fino a 7 giorni, compresi quelli nei quali sono state dimenticate le compresse, e successivamente riprendere con una nuova confezione.
Se la donna ha dimenticato di prendere alcune compresse e nel primo regolare intervallo libero da pillola non si presenta emorragia da sospensione, deve essere considerata la possibilità di una gravidanza in atto.
Avvertenze in caso di disturbi gastro-intestinali
In caso di gravi disturbi gastro-intestinali (per esempio vomito o diarrea), l’assorbimento può risultare incompleto e devono essere adottate misure contraccettive supplementari.
In caso di vomito entro 3-4 ore dall’assunzione di una compressa, deve essere assunta
quanto prima una nuova compressa (sostitutiva). Se possibile, la nuova compressa
deve essere assunta entro 12 ore dalla consueta ora di assunzione. Se passano più
di 12 ore, si applicano le istruzioni relative alla dimenticanza delle compresse, come
illustrato nel paragrafo 4.2. “Comportamento in caso di più mancata assunzione delle
compresse”. Se non si vuole modificare il consueto schema posologico, si deve prelevare la(e) compressa(e) necessaria(e) da un’altra confezione.
Per ritardare una mestruazione la donna deve continuare con un’altra confezione di
Lusine senza osservare l’intervallo libero da pillola. L’assunzione può essere proseguita
per il tempo desiderato fino alla fine della seconda confezione. Durante l’assunzione
prolungata, la donna può presentare sanguinamenti da rottura o spotting. L’assunzione di Lusine deve riprendere regolarmente dopo l’intervallo di 7 giorni libero da
pillola.
Per spostare le mestruazioni a un altro giorno della settimana rispetto a quello in
cui si verificano con lo schema attuale, si può abbreviare il primo intervallo libero da
pillola per i giorni desiderati. Quanto più breve sarà tale intervallo, tanto maggiore
sarà la possibilità di non presentare emorragia da sospensione, ma sanguinamenti
da rottura o spotting durante la confezione successiva (come quando si vuole ritardare
la mestruazione).
I contraccettivi orali combinati (COC) non devono essere usati in presenza di una
qualsiasi delle condizioni sotto elencate. Nel caso in cui una di tali condizioni si presenti per la prima volta durante l’uso del COC, il trattamento deve essere interrotto
immediatamente.
– Trombosi arteriosa in atto o pregressa (per es. infarto miocardico) o condizioni
– Accidente cerebrovascolare in atto o pregresso.
55
– Presenza di un fattore di rischio grave o di più fattori di rischio per la trombosi arteriosa:
• grave dislipoproteinemia.
– Predisposizione ereditaria o acquisita alla trombosi venosa o arteriosa, come APCresistenza, deficit di antitrombina-III, deficit di proteina C, deficit di proteina S,
iperomocisteinemia e anticorpi antifosfolipidi (anticorpi anticardiolipina, lupus
anticoagulant).
– Pancreatite in atto o pregressa, se associata a grave ipertrigliceridemia.
– Grave patologia epatica in atto o pregressa, fino al ritorno alla normalità dei valori
della funzionalità epatica.
– Insufficienza renale grave o acuta.
– Tumori epatici (benigni o maligni) in atto o pregressi.
– Patologie maligne accertate o sospette, dipendenti dagli steroidi sessuali (per es.
degli organi genitali o della mammella).
– Sanguinamento della vagina non diagnosticato.
– Anamnesi di emicrania accompagnata da sintomi neurologici focali.
– Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti di Lusine compresse rivestite con film.
Avvertenze
In presenza di una qualsiasi delle seguenti condizioni/fattori di rischio, i benefici
dell’uso dei COC devono essere valutati attentamente rispetto ai rischi per ciascuna
donna e discussi con lei prima che decida di iniziare l’assunzione del medicinale. In
caso di aggravamento, esacerbazione o comparsa per la prima volta di una qualsiasi
di tali condizioni o fattori di rischio, la donna deve rivolgersi al medico. Il medico deciderà se deve essere interrotto l’uso del COC.
L’impiego di qualunque contraccettivo orale combinato comporta un aumento del
rischio di tromboembolismo venoso (TEV) rispetto al non uso. Il rischio aggiuntivo
di TEV è massimo nel primo anno se la donna non ha mai fatto uso di un contraccettivo orale combinato.
Gli studi epidemiologici hanno evidenziato che l’incidenza di TEV nelle donne senza
fattori di rischio noti per la TEV che usano contraccettivi orali combinati a basso dosaggio estrogenico (<50 mcg di etinilestradiolo) varia da circa 20 casi per 100.000
anni-donna (per i COC contenenti levonorgestrel) a 40 casi per 100.000 anni-donna
(per i COC contenenti desogestrel/gestodene). Questo a fronte di 5-10 casi per
100.000 anni-donna per le non utilizzatrici e 60 casi per 100.000 gravidanze. La TEV
è fatale nell’1-2% dei casi.
Studi epidemiologici hanno mostrato che il rischio di TEV per contraccettivi orali contenenti drospirenone è più elevato rispetto a quello per contraccettivi orali contenenti
levonorgestrel (cosiddetti preparati di seconda generazione) e può essere simile al
rischio riscontrato per contraccettivi orali contenenti desogestrel/gestodene (cosiddetti preparati di terza generazione).
Gli studi epidemiologici hanno anche associato l’uso di contraccettivi orali combinati
a un aumentato rischio di tromboembolismo arterioso (infarto miocardico, attacco
Molto raramente, in donne che usavano la pillola contraccettiva, sono stati segnalati
casi di trombosi in altri distretti vascolari, per esempio, vene e arterie epatiche, me-
56
senteriche, renali, cerebrali o retiniche. Non c’è consenso sul fatto che la comparsa
di questi eventi sia associata con l’uso dei contraccettivi ormonali.
I sintomi degli eventi trombotici/tromboembolici venosi o arteriosi o di un accidente
cerobrovascolare possono comprendere:
– dolore unilaterale insolito e/o gonfiore a una gamba;
– forte e improvviso dolore toracico, indipendentemente dall’irradiazione al braccio
sinistro;
– insorgenza improvvisa di tosse;
– cefalea insolita, intensa e prolungata;
– improvvisa perdita parziale o completa della vista;
– diplopia;
– linguaggio indistinto o afasia;
– vertigini;
– collasso con o senza attacchi epilettici focali;
– improvvisa debolezza o intorpidimento molto marcato di un lato o di una parte
del corpo;
Il rischio di complicazioni tromboemboliche venose nelle utilizzatrici di COC aumenta
con:
– l’età;
– anamnesi familiare positiva (tromboembolismo venoso in un fratello o in un genitore in età relativamente precoce). Se si sospetta una predisposizione ereditaria,
la donna deve essere indirizzata a uno specialista per un parere, prima di decidere
di assumere qualsiasi COC;
– prolungata immobilizzazione, interventi chirurgici maggiori, qualsiasi tipo di intervento chirurgico alle gambe o traumi importanti. In tali situazioni è consigliabile
interrompere l’uso della pillola (nel caso di chirurgia elettiva, almeno quattro settimane prima) e non riprenderlo fino a due settimane dopo la completa ripresa
della mobilità. Se l’uso della pillola non è stato interrotto prima, deve essere preso
in considerazione un trattamento antitrombotico;
– non c’è consenso sul possibile ruolo delle vene varicose e della tromboflebite superficiale sull’esordio o sulla progressione della trombosi venosa.
Il rischio di complicazioni tromboemboliche arteriose o di un accidente cerebrovascolare nelle utilizzatrici di COC aumenta con:
– l’età;
– il fumo (alle donne di età superiore ai 35 anni deve essere fortemente raccomandato di non fumare se desiderano usare un COC);
– ipertensione;
– emicrania;
– anamnesi familiare positiva (tromboembolismo arterioso in un fratello o in un
genitore in età relativamente precoce). Se si sospetta una predisposizione ereditaria, la donna deve essere indirizzata a uno specialista per un parere, prima di
decidere di assumere qualsiasi COC;
– valvulopatia;
57
La presenza di un fattore di rischio grave o di più fattori di rischio per patologie vascolari o arteriose, rispettivamente, può anche rappresentare una controindicazione.
Deve essere considerata anche la possibilità di una terapia anticoagulante. Le utilizzatrici di COC devono essere specificamente avvisate di contattare il medico qualora
si manifestino possibili sintomi di trombosi. In caso di trombosi sospetta o accertata,
l’uso del COC deve essere interrotto. Deve essere adottato un adeguato metodo contraccettivo alternativo a causa della teratogenicità della terapia anticoagulante (cumarinici).
Deve essere tenuto presente l’aumento del rischio di tromboembolismo durante il
puerperio (per informazioni su “Gravidanza e allattamento” vedere paragrafo 4.6).
Altre condizioni mediche che sono state associate a eventi avversi vascolari comprendono diabete mellito, lupus eritematoso sistemico, sindrome emolitico-uremica,
patologie infiammatorie croniche dell’intestino (morbo di Crohn o colite ulcerosa) e
drepanocitosi.
Un aumento nella frequenza o nella gravità dell’emicrania durante l’uso di un COC
(che può essere prodromico di un evento cerebrovascolare) deve rappresentare un
motivo d’interruzione immediata del COC.
Tumori
In alcuni studi epidemiologici è stato segnalato un aumentato rischio di cancro della
cervice nelle utilizzatrici di COC per lunghi periodi (>5 anni), ma è tuttora controverso
in che misura questo risultato sia attribuibile agli effetti confondenti dovuti al comportamento sessuale e a altri fattori quali il papilloma virus umano (HPV).
correntemente COC hanno un rischio relativo lievemente superiore (RR = 1,24) di
avere diagnosticato un cancro della mammella. L’eccesso di rischio scompare gradualmente nel corso dei 10 anni successivi all’interruzione dei COC. Poiché il cancro
della mammella è raro nelle donne al di sotto dei 40 anni, il numero di casi in più di
cancro della mammella diagnosticati in donne che usano o che hanno usato recentemente COC è modesto in rapporto al rischio complessivo di cancro della mammella.
Tali studi non forniscono evidenze di una relazione causale. L’aumento del rischio
osservato può essere dovuto a una più precoce diagnosi di cancro della mammella
nelle donne che usano COC, agli effetti biologici degli stessi o a una combinazione
di entrambi i fattori. Il cancro mammario diagnosticato nelle utilizzatrici di COC tende
a essere clinicamente meno avanzato rispetto a quello diagnosticato nelle donne
che non ne hanno mai fatto uso.
Nelle donne che assumono COC sono stati segnalati raramente tumori epatici benigni
e, ancor più raramente, tumori epatici maligni. In casi isolati, questi tumori hanno
provocato emorragia intra-addominale che ha messo la paziente in pericolo di vita.
Se si presenta un forte dolore nella parte alta dell’addome, ingrossamento epatico
o segni indicativi di emorragia intra-addominale, nella diagnosi differenziale deve
essere preso in considerazione il tumore epatico.
Con l’uso dei COC a più alto dosaggio (50 mcg di etinilestradiolo) il rischio di cancro
dell’endometrio e ovarico è ridotto. Rimane da confermare se questo valga anche
per i COC a più basso dosaggio.
Altre condizioni
La componente progestinica di Lusine è un antagonista dell’aldosterone con proprietà
di risparmio del potassio. Nella maggior parte dei casi, non sono da attendersi aumenti dei livelli di potassio. In uno studio clinico, tuttavia, in alcune pazienti con
compromissione della funzionalità renale lieve o moderata che assumevano contemporaneamente medicinali risparmiatori di potassio, i livelli sierici di potassio sono
58
aumentati leggermente, ma non in modo significativo, durante la somministrazione
di drospirenone. Quindi, si raccomanda di controllare il potassio sierico durante il
primo ciclo di trattamento nelle pazienti che presentano insufficienza renale e che
hanno un valore di potassio serico pre-trattamento nella parte alta dell’intervallo di
riferimento, e in modo particolare se assumono contemporaneamente medicinali
risparmiatori di potassio. Vedere anche il paragrafo 4.5.
Le donne con ipertrigliceridemia o anamnesi familiare di tale condizione, possono
presentare un rischio aumentato di pancreatite durante l’uso di COC.
Benché in molte donne che assumono COC sia stato riscontrato un lieve innalzamento
questi rari casi è giustificata un’immediata sospensione dei COC. Se, durante l’uso di
un COC in una paziente con pre-esistente ipertensione, valori della pressione sanguigna costantemente elevati o un incremento significativo della pressione sanguigna
non rispondono adeguatamente al trattamento anti-ipertensivo, il COC deve essere
sospeso. Se ritenuto appropriato, l’impiego del COC può essere ripreso qualora, a seguito di terapia antiipertensiva, la pressione sanguigna si sia normalizzata.
Sia durante la gravidanza sia durante l’assunzione di COC è stata segnalata comparsa
o aggravamento delle condizioni di seguito elencate, tuttavia, le prove di un’associazione con l’uso dei COC non sono decisive: ittero e/o prurito da colestasi, formazione
di calcoli biliari, porfiria, lupus eritematoso sistemico, sindrome emolitico-uremica,
corea di Sydenham, herpes gravidico, perdita dell’udito da otosclerosi.
Nelle donne con angioedema ereditario, gli estrogeni esogeni possono indurre o aggravare i sintomi dell’angioedema.
Disturbi acuti o cronici della funzione epatica possono richiedere l’interruzione del
trattamento con il COC fino a quando gli indici di funzionalità epatica non siano
tornati alla norma. La ricomparsa di ittero colestatico e/o prurito da colestasi precedentemente manifestatosi in gravidanza o durante un precedente trattamento con
steroidi sessuali richiede l’interruzione del COC.
Sebbene i COC possono avere un effetto sulla resistenza periferica all’insulina e sulla
tolleranza al glucosio, non vi è prova della necessità di modificare il regime terapeutico
nelle pazienti diabetiche che usano COC a basso dosaggio (contenenti <0,05 mg di
etinilestradiolo). Tuttavia, le donne diabetiche devono essere attentamente osservate,
specialmente all’inizio del trattamento con COC.
Durante l’uso di COC è stato segnalato aggravamento della depressione endogena,
dell’epilessia, del morbo di Crohn e della colite ulcerosa.
Occasionalmente può verificarsi cloasma, specialmente nelle donne con un’anamnesi
di cloasma gravidico. Le donne con tendenza al cloasma devono evitare l’esposizione
al sole o ai raggi ultravioletti durante l’uso dei COC.
Questo medicinale contiene 62 mg di lattosio per compressa. Le pazienti con rari
problemi ereditari di intolleranza al galattosio, carenza di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio che seguono una dieta senza lattosio devono tenere
conto di questa quantità.
Prima di iniziare o di riprendere l’uso di Lusine, deve essere eseguita un’anamnesi
medica completa (compresa quella familiare) ed escludere una gravidanza in corso.
Deve essere misurata la pressione del sangue e deve essere effettuato un esame fisico
completo, tenendo presenti le controindicazioni (vedere paragrafo 4.3) e le avvertenze
(vedere paragrafo 4.4). La donna deve essere anche indirizzata a una attenta lettura
del foglio illustrativo e all’osservanza dei consigli ivi riportati. La frequenza e il tipo
dei controlli devono essere adattati alla singola paziente, seguendo la pratica medica
corrente.
59
Le donne devono essere avvisate che i contraccettivi orali non proteggono dall’infezione da HIV (AIDS) o da altre malattie a trasmissione sessuale.
Ridotta efficacia
L’efficacia dei COC può essere ridotta in caso di, ad esempio, dimenticanza delle compresse (vedere paragrafo 4.2), di disturbi gastro-intestinali (vedere paragrafo 4.2) o
di somministrazione contemporanea di altri medicinali (vedere paragrafo 4.5).
Con tutti i COC possono verificarsi sanguinamenti irregolari (spotting o emorragia
da rottura), specialmente nei primi mesi d’uso. Pertanto, la valutazione di eventuali
perdite ematiche irregolari ha significato solo dopo un periodo di adattamento di
circa tre cicli.
Se le emorragie irregolari persistono o si manifestano dopo cicli precedentemente
regolari, si deve prendere in considerazione una eziologia non ormonale e devono
essere attuate misure diagnostiche adeguate per escludere forme maligne o una
gravidanza. Questo può includere il raschiamento.
In alcune donne può non verificarsi sanguinamento da sospensione durante l’intervallo libero da pillola. Se il COC è stato assunto secondo le indicazioni descritte nel
paragrafo 4.2, è improbabile che la donna sia incinta. Tuttavia, se prima della mancata
emorragia da sospensione il COC non è stato assunto secondo le indicazioni, oppure
le emorragie da sospensione non verificatesi sono due, è necessario escludere una
gravidanza prima di proseguire l’uso del COC.
Nota: devono essere consultate le informazioni sui medicinali concomitanti per identificare possibili interazioni.
Influenza di altri medicinali su Lusine
Le interazioni tra i contraccettivi orali e altri medicinali possono portare a emorragie
da rottura e/o all’insuccesso del metodo contraccettivo. In letteratura sono state segnalate le seguenti interazioni.
Metabolismo epatico
Possono verificarsi interazioni con farmaci che inducono gli enzimi epatici, che possono risultare in un aumento della clearance degli ormoni sessuali [per esempio, fenitoina, barbiturici, primidone, carbamazepina, rifampicina, bosentan e medicinali
per l’HIV (per esempio, ritonavir, nevirapina) e possibilmente anche oxcarbazepina,
topiramato, felbamato, griseofulvina e prodotti contenenti il rimedio erboristico Erba
di San Giovanni (Hypericum perforatum)].
L’induzione enzimatica massima si osserva generalmente dopo circa 10 giorni, ma
può persistere per almeno 4 settimane dopo la sospensione della terapia da farmaco.
Sono stati segnalati insuccessi del metodo contraccettivo anche con antibiotici come
le penicilline e le tetracicline. Il meccanismo di tale effetto non è stato chiarito.
Comportamento
Le donne in trattamento per brevi periodi con una qualsiasi delle suddette classi di
medicinali o singoli principi attivi (induttori degli enzimi epatici), a parte la rifampicina,
devono adottare temporaneamente un metodo contraccettivo di barriera supplemen-
60
tare oltre al COC, ad esempio per tutta la durata della somministrazione contemporanea
del medicinale e nei 7 giorni successivi alla sospensione del trattamento.
Le donne che assumono rifampicina devono adottare un metodo contraccettivo di
barriera in aggiunta al COC per il periodo della somministrazione della rifampicina
e nei 28 giorni successivi alla sospensione del trattamento.
Alle donne in trattamento a lungo termine con principi attivi che inducono gli enzimi
epatici, si raccomanda di utilizzare un altro metodo contraccettivo non ormonale affidabile.
Le donne in trattamento con antibiotici (a parte la rifampicina, vedi sopra) devono
continuare a usare il metodo di barriera fino a 7 giorni dopo la fine del trattamento.
Se la somministrazione del medicinale concomitante si estende oltre il termine della
confezione corrente del COC, la confezione successiva di COC deve essere iniziata
senza osservare il consueto intervallo libero da pillola.
I principali metaboliti del drospirenone nel plasma umano vengono prodotti senza
il coinvolgimento del sistema del citocromo P450. È improbabile quindi che gli inibitori di tale sistema enzimatico influenzano il metabolismo del drospirenone.
Influenza di Lusine su altri medicinali
I contraccettivi orali possono influenzare il metabolismo di alcuni principi attivi. Di
conseguenza, le concentrazioni plasmatiche e tissutali possono sia aumentare (per
esempio ciclosporina) sia diminuire (per esempio lamotrigina).
Sulla base degli studi di inibizione in vitro e degli studi di interazione in vivo eseguiti
su donne volontarie che usavano omeprazolo, simvastatina e midazolam come substrato marker, un’interazione del drospirenone, alla dose di 3 mg, con il metabolismo
di altri principi attivi è improbabile.
Altre interazioni
Nelle pazienti senza insufficienza renale, l’uso concomitante di drospirenone e di
ACE-inibitori o FANS non ha mostrato di esercitare un effetto significativo sul potassio
sierico. Tuttavia, l’uso contemporaneo di Lusine con antagonisti dell’aldosterone o
diuretici risparmiatori di potassio non è stato studiato. In questo caso, deve essere
controllato il potassio sierico durante il primo ciclo di trattamento. Vedere anche paragrafo 4.4.
L’uso di steroidi ad azione contraccettiva può influenzare i risultati di alcuni esami di
laboratorio, fra cui i parametri biochimici relativi alla funzionalità epatica, tiroidea,
surrenalica e renale, i livelli plasmatici delle proteine (carrier), quali per es. la globulina
legante i corticosteroidi e le frazioni lipido/lipoproteiche, i parametri del metabolismo
glucidico e i parametri della coagulazione e della fibrinolisi. Le variazioni generalmente rimangono entro i limiti di norma. Il drospirenone provoca un aumento dell’attività reninica plasmatica e dell’aldosterone plasmatico, a causa della sua debole
Gravidanza
Lusine non è indicato in gravidanza.
In caso di gravidanza durante l’utilizzo di Lusine, il medicinale deve essere immediatamente sospeso. Studi epidemiologici di grandi dimensioni non hanno rivelato
né aumento del rischio di malformazioni congenite in bambini nati da donne che
avevano fatto uso di COC prima della gravidanza, né effetti teratogeni in caso di assunzione accidentale di COC durante la gravidanza.
61
Studi sperimentali sull’animale hanno rivelato effetti indesiderati durante la gravidanza e l’allattamento (vedere paragrafo 5.3). In base a questi dati sull’animale non
possono essere esclusi effetti indesiderati dovuti all’azione ormonale dei principi
attivi. Tuttavia, l’esperienza clinica generale con i COC durante la gravidanza non ha
fornito alcuna prova di un reale effetto indesiderato nell’uomo.
I dati disponibili sull’uso di Lusine in gravidanza sono troppo limitati per poter trarre
conclusioni circa gli effetti negativi di Lusine sulla gravidanza o sulla salute del feto
o del neonato. A tutt’oggi non sono disponibili dati epidemiologici rilevanti.
Allattamento
La lattazione può essere influenzata dai COC, in quanto questi possono ridurre la
quantità e modificare la composizione del latte materno. Quindi, non è raccomandato
l’uso dei COC fino al termine dell’allattamento al seno. Modeste quantità di steroidi
ad azione contraccettiva e/o dei loro metaboliti possono essere escrete nel latte materno durante l’uso di COC. Tali quantità possono avere effetti sul bambino.
Non è stato osservato alcun effetto sulla capacità di guidare e di usare macchinari
nelle utilizzatrici di COC.
Per gli effetti indesiderati gravi nelle utilizzatrici di COC vedere paragrafo 4.4.
Durante l’uso di Lusine sono state segnalate le seguenti reazioni avverse al farmaco:
Classificazione per
sistemi e organi
Comune
≥1/100
Non comune
< 1/100, ≥1/1000
Disturbi del sistema immunitario
Ipersensibilità, asma.
Patologie endocrine
Disturbi mestruali,
emorragie intermestruali,
dolore al seno.
Patologie del sistema nervoso
Cefalea,
umore depresso.
Secrezione mammaria.
Alterazioni della libido.
Patologie dell’orecchio e
del labirinto
Ipoacusia.
Patologie vascolari
Emicrania.
Nausea.
riproduttivo e della mammella
condizioni relative alla sede
di somministrazione
Raro
< 1/1000
Ipertensione, ipotensione. Tromboembolismo.
Vomito.
Acne, eczema, prurito.
Leucorrea,
moniliasi vaginale.
Eritema nodoso,
eritema multiforme.
Vaginite.
Ritenzione idrica,
variazioni del peso
corporeo.
Nelle utilizzatrici di COC sono state segnalate le seguenti reazioni avverse gravi, discusse nel paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego”:
62
– ipertensione;
– tumori epatici;
– insorgenza o aggravamento di condizioni per le quali l’associazione con l’uso dei
COC non è dimostrata: morbo di Crohn, colite ulcerosa, epilessia, emicrania, mioma
uterino, porfiria, lupus eritematoso sistemico, herpes gravidico, corea di Sydenham,
sindrome emolitico-uremica, ittero colestatico;
– cloasma;
– disturbi cronici o acuti della funzionalità epatica possono richiedere l’interruzione
dei COC fino a quando gli indici di funzionalità epatica non siano ritornati nella
norma;
– nelle donne con angioedema ereditario gli estrogeni esogeni possono indurre o
aggravare i sintomi dell’angioedema.
La frequenza di diagnosi di cancro mammario tra le utilizzatrici di contraccettivi orali
è aumentata molto lievemente. Dato che il cancro mammario è raro nelle donne di
età inferiore ai 40 anni, il numero di casi in più è modesto rispetto al rischio complessivo di cancro mammario. Non è noto se vi sia un rapporto di causalità con i COC.
Per ulteriori informazioni vedere i paragrafi 4.3 e 4.4.
4.9 Sovradosaggio
Non si ha a oggi esperienza di sovradosaggio con Lusine. Sulla base dell’esperienza
generale con i contraccettivi orali combinati, i sintomi che possono possibilmente
verificarsi in tal caso sono: nausea, vomito e, nelle ragazze giovani, lievi sanguinamenti vaginali. Non vi sono antidoti e l’ulteriore trattamento deve essere sintomatico.
Categoria farmacoterapeutica (ATC): progestinici ed estrogeni, combinazioni fisse.
Pearl Index per l’insuccesso del metodo: 0,09 (limite superiore dell’intervallo di confidenza bilaterale al 95%: 0,32).
Pearl Index complessivo (insuccesso del metodo + errore della paziente): 0,57 (limite
superiore dell’intervallo di confidenza bilaterale al 95%: 0,90).
L’effetto contraccettivo di Lusine si basa sull’interazione di vari fattori, i più importanti
dei quali sono l’inibizione dell’ovulazione e i cambiamenti che si verificano a livello
dell’endometrio.
Lusine è un contraccettivo orale combinato contenente etinilestradiolo e il progestinico drospirenone. Alla dose terapeutica, il drospirenone possiede anche proprietà
antiandrogene e deboli proprietà antimineralcorticoidi. Esso è privo di attività estrogenica, glucocorticoide e antiglucocorticoide. Questo conferisce al drospirenone un
profilo farmacologico molto simile a quello del progesterone naturale.
Dai dati degli studi clinici sembra che le deboli proprietà antimineralcorticoidi di Lusine si traducano in una debole attività antimineralcorticoide.
Drospirenone
Assorbimento
Dopo somministrazione orale il drospirenone viene assorbito rapidamente e quasi
completamente. Le massime concentrazioni del principio attivo nel siero di circa
38 ng/ml vengono raggiunte 1-2 ore circa dopo singola assunzione. La biodisponi-
63
bilità è compresa fra il 76 e l’85%. La contemporanea ingestione di cibo non ha alcuna influenza sulla biodisponibilità del drospirenone.
Distribuzione
Dopo somministrazione orale, i livelli di drospirenone nel siero diminuiscono con
un’emivita di 31 ore. Il drospirenone si lega all’albumina sierica, ma non alla globulina
legante gli ormoni sessuali (SHBG) o alla globulina legante i corticoidi (CBG). Solamente il 3-5% delle concentrazioni totali del principio attivo nel siero sono presenti
sotto forma di steroide libero. L’aumento della SHBG indotto dall’etinilestradiolo non
influenza il legame del drospirenone con le proteine sieriche. Il volume apparente
di distribuzione medio del drospirenone è di 3,7 ± 1,2 l/kg.
Metabolismo
Dopo somministrazione orale il drospirenone viene completamente metabolizzato.
I principali metaboliti nel plasma sono la forma acida del drospirenone, prodotto
dall’apertura dell’anello lattonico, e il 4,5-diidro-drospirenone-3-solfato, entrambi
prodotti senza coinvolgimento del sistema del P450. Il drospirenone viene metabolizzato in minor misura dal citocromo P450 3A4 e si è dimostrato in grado di inibire
questo enzima ed i citocromi P450 1A1, P450 2C9 e P450 2C19 in vitro.
Eliminazione
La clearance metabolica del drospirenone nel siero è di 1,5 ± 0,2 ml/min/kg. Il drospirenone viene escreto in forma immodificata solamente in tracce. I metaboliti del
drospirenone vengono escreti con le feci e con le urine in un rapporto di circa 1,2-1,4.
L’emivita di escrezione dei metaboliti con le urine e le feci è di circa 40 ore.
Durante un ciclo di trattamento, concentrazioni sieriche massime allo steady-state
di drospirenone di circa 70 ng/ml vengono raggiunte dopo circa 8 giorni di trattamento. Si verifica un accumulo di livelli sierici di drospirenone secondo un fattore
pari a circa 3, come conseguenza del rapporto tra l’emivita e l’intervallo tra le somministrazioni.
I livelli sierici di drospirenone allo steady-state nelle donne con lieve compromissione
della funzionalità renale (clearance della creatinina CLcr, 50-80 ml/min) sono risultati
paragonabili a quelli delle donne con funzionalità renale normale. I livelli sierici di
drospirenone sono stati in media del 37% più alti nelle donne con compromissione
della funzionalità renale moderata (CLcr, 30-50 ml/min) rispetto a quelli delle donne
con funzionalità renale normale. Il trattamento con drospirenone è risultato anche
ben tollerato dalle donne con funzionalità renale lievemente e moderatamente compromessa. Il trattamento con drospirenone non ha mostrato nessun effetto clinicamente significativo sulla concentrazione sierica di potassio.
In uno studio per dose singola in volontarie con moderata compromissione della
funzionalità epatica la clearance orale (CL/F) era diminuita di circa il 50% rispetto a
quella delle pazienti con funzionalità epatica normale. La riduzione della clearance
osservata nelle volontarie con moderata compromissione della funzionalità epatica
non ha dato luogo a evidenti differenze in termini di concentrazioni sieriche di potassio. Anche in presenza di diabete e trattamento concomitante con spironolattone
(due fattori che possono predisporre ad iperkaliemia) non è stato osservato un au-
64
mento del potassio sierico al di sopra del limite superiore di normalità. Si può concludere che il drospirenone è ben tollerato nelle pazienti con compromissione della
funzionalità epatica lieve o moderata (Child-Pugh B).
Gruppi etnici
Non sono state osservate differenze cliniche rilevanti nella farmacocinetica del drospirenone o dell’etinilestradiolo tra le donne giapponesi e caucasiche.
Etinilestradiolo
Assorbimento
Dopo l’ingestione, l’etinilestradiolo viene assorbito rapidamente e completamente.
Dopo la somministrazione di 30 mcg, concentrazioni plasmatiche di picco di
100 pg/ml si raggiungono 1-2 ore dopo l’ingestione. L’etinilestradiolo subisce un
marcato effetto di primo passaggio che mostra una grande variabilità inter-individuale. La biodisponibilità assoluta è di circa il 45%.
Distribuzione
L’etinilestradiolo ha un volume apparente di distribuzione di 5 l/kg e un legame alle
proteine plasmatiche di circa il 98%. L’etinilestradiolo induce la sintesi epatica della
SHBG e della CBG. Durante il trattamento con 30 mcg di etinilestradiolo, la concentrazione plasmatica della SHBG aumenta da 70 a circa 350 nmol/l.
L’etinilestradiolo passa in piccole quantità nel latte materno (0,02% della dose).
Metabolismo
L’etinilestradiolo viene metabolizzato completamente (clearance metabolica plasmatica 5 ml/min/kg).
Eliminazione
L’etinilestradiolo non viene escreto in forma immodificata in misura significativa. I
metaboliti dell’etinilestradiolo vengono escreti secondo un rapporto urina/bile di
4:6. L’emivita di escrezione dei metaboliti è di circa 1 giorno. L’emivita di eliminazione
è di 20 ore.
Le condizioni di steady-state si raggiungono durante la seconda metà di un ciclo di
trattamento e i livelli di etinilestradiolo nel siero si accumulano secondo un fattore
compreso approssimativamente tra 1,4 e 2,1.
Negli animali di laboratorio gli effetti del drospirenone e dell’etinilestradiolo sono limitati a quelli associati alla loro riconosciuta attività farmacologica. In particolare,
gli studi di tossicità riproduttiva hanno rivelato negli animali effetti embriotossici e
fetotossici che sono considerati specie-specifici. A esposizioni superiori a quelle che
si verificano nelle utilizzatrici di Lusine, si sono osservati effetti sulla differenziazione
sessuale nei feti di ratto, ma non nella scimmia.
Lattosio monoidrato
Amido di mais
Amido pregelatinizzato (mais)
65
Crospovidone
Povidone
Polisorbato 80
Magnesio stearato
Rivestimento della compressa
Alcool polivinilico parzialmente idrolizzato
Macrogol 3350
Talco
Ferro ossido giallo (E172).
Non pertinente.
3 anni.
Blister in lamina di alluminio e PVC/PVDC.
Confezioni da:
Teva Italia S.r.l.
Via Messina 38
20154 Milano
8. NUMERO (I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
66
9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO
DELL’AUTORIZZAZIONE
Maggio 2012.
67
Deniselle
RIASSUNTO DELLE
Deniselle 150 microgrammi/20 microgrammi compresse.
Ciascuna compressa contiene 150 microgrammi di desogestrel e 20 microgrammi
di etinilestradiolo.
Eccipienti: 1 compressa non rivestita contiene 58 mg di lattosio anidro.
Compressa.
Ciascuna compressa è rotonda, di colore bianco-biancastro, con diametro di 5,00 mm,
non rivestita, biconvessa, con stampato in rilievo “141” su un lato e liscia sull’altro.
Modo di somministrazione: uso orale.
Deniselle 150 microgrammi/20 microgrammi compresse
Le compresse devono essere assunte ogni giorno all’incirca alla stessa ora, se necessario con un po’ di liquido, nell’ordine indicato sul blister. Assumere ogni giorno una
compressa per 21 giorni consecutivi. Ciascuna confezione successiva deve essere iniziata dopo un intervallo di 7 giorni libero da pillola, durante il quale si verifica di
solito una emorragia da sospensione. Questa inizia in genere entro 2-3 giorni dopo
l’ultima compressa e può non essere terminata prima dell’inizio della confezione
successiva.
Come iniziare Deniselle 150 microgrammi/20 microgrammi compresse
Nessun trattamento contraccettivo ormonale precedente (nel mese passato)
(cioè il primo giorno della mestruazione). È possibile iniziare anche tra il secondo
ed il quinto giorno del ciclo ma, durante il primo ciclo, si raccomanda di impiegare
anche un metodo di barriera nei primi sette giorni di assunzione delle compresse.
Passaggio da un altro contraccettivo ormonale di tipo combinato [contraccettivo
orale di tipo combinato (COC), anello vaginale o cerotto transdermico]
L’assunzione da parte della donna delle compresse di Deniselle 150 microgrammi/20 microgrammi compresse deve iniziare preferibilmente il giorno dopo
l’ultima compressa attiva (l’ultima compressa contenente il principio attivo) del precedente COC, o al più tardi il giorno dopo il consueto intervallo libero da pillola o
dopo l’ultima compressa di placebo del precedente COC. In caso di anello vaginale
o cerotto transdermico, l’assunzione da parte della donna di Deniselle 150 microgrammi/20 microgrammi compresse deve iniziare preferibilmente il giorno della
68
Riassunto delle caratteristiche del prodotto - Deniselle
rimozione, o al più tardi il giorno in cui sarebbe dovuta avvenire l’applicazione successiva.
Passaggio da un contraccettivo a base di solo progestinico (pillola a base di solo
progestinico, iniezione o impianto) o da un impianto intrauterino a rilascio progestinico (spirale)
È possibile per la donna passare in qualunque momento dalla pillola a base di solo
progestinico (da un impianto o dalla spirale il giorno in cui viene rimosso; da un anticoncezionale iniettabile, il giorno in cui è prevista l’iniezione successiva), ma in tutti
questi casi deve essere raccomandato l’uso anche di un metodo di barriera per i primi
7 giorni di assunzione delle compresse.
È possibile da parte della donna iniziare immediatamente. In tal caso non c’è bisogno
di ulteriori misure contraccettive.
Dopo un parto o un aborto al secondo trimestre
Si deve raccomandare alla donna di iniziare il trattamento nel periodo tra il 21o e il
28o giorno dopo il parto o l’aborto al secondo trimestre. Se inizia più tardi, si deve
suggerire alla donna anche l’impiego di un metodo di barriera nei primi 7 giorni.
Tuttavia se si fossero già avuti rapporti sessuali, prima di iniziare effettivamente l’assunzione del COC si deve escludere una gravidanza o la donna deve attendere la
comparsa della prima mestruazione.
Per le donne che allattano-vedere paragrafo 4.6.
Se il ritardo nell’assunzione di una qualunque compressa è inferiore alle 12 ore, la
protezione contraccettiva non risulta ridotta.
La compressa dimenticata deve essere presa non appena la donna si ricordi di farlo
e le compresse successive devono essere assunte all’ora consueta.
Se il ritardo nell’assunzione di una qualunque compressa è superiore alle 12 ore,
la protezione contraccettiva può risultare ridotta. Il comportamento in caso di mancata assunzione delle compresse può essere guidato dalle seguenti due regole basilari:
2. una soppressione adeguata dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovario richiede 7 giorni
di assunzione ininterrotta delle compresse.
– Prima settimana – L’ultima compressa dimenticata deve essere presa non appena
la donna si ricordi di farlo, anche se questo comporta l’assunzione di due compresse
contemporaneamente. Assumerà poi le altre compresse all’orario abituale. Inoltre,
nei successivi 7 giorni deve essere impiegato un metodo contraccettivo di barriera,
ad esempio un profilattico. Se nei 7 giorni precedenti ha avuto rapporti sessuali, deve
prendere in considerazione la possibilità di una gravidanza. Maggiore è il numero di
compresse dimenticate e più ravvicinato è l’intervallo libero da pillola, maggiore è il
rischio di una gravidanza.
– Seconda settimana – L’ultima compressa dimenticata deve essere presa non appena la donna si ricordi di farlo, anche se questo comporta l’assunzione di due compresse contemporaneamente. Assumerà poi le altre compresse all’orario abituale.
Non è necessario impiegare alcun metodo contraccettivo aggiuntivo, a condizione
che, nei 7 giorni precedenti la prima compressa dimenticata, le compresse siano
69
state assunte correttamente. Tuttavia, se le compresse dimenticate sono più di 1, si
deve raccomandare l’impiego di precauzioni aggiuntive per 7 giorni.
– Terza settimana – Considerata l’imminenza dell’intervallo di 7 giorni libero da pillola, il rischio di ridotta affidabilità contraccettiva è maggiore. Tuttavia, modificando
lo schema di assunzione delle compresse si può ancora prevenire la riduzione della
protezione contraccettiva. Adottando una delle seguenti opzioni non vi è pertanto
necessità di usare metodi contraccettivi aggiuntivi, purché nei 7 giorni precedenti la
prima compressa dimenticata tutte le compresse siano state prese correttamente. In
caso contrario si raccomanda alla donna di seguire la prima delle due opzioni e di
usare anche precauzioni aggiuntive nei successivi 7 giorni.
1. L’ultima compressa dimenticata deve essere presa non appena la donna si ricordi
di farlo, anche se questo comporta l’assunzione di due compresse contemporaneamente. Assumerà poi le altre compresse all’orario abituale. La confezione
successiva deve essere iniziata subito dopo aver terminato le compresse della
precedente confezione, cioè senza osservare l’intervallo libero da pillola tra le
due confezioni. È improbabile che si verifichi emorragia da sospensione prima
della fine della seconda confezione; tuttavia, nei giorni di assunzione delle compresse, possono presentarsi spotting o emorragia da rottura.
2. Si può anche raccomandare alla donna di sospendere l’assunzione delle compresse della confezione in corso. Si deve allora osservare un intervallo libero da
pillola che duri fino a 7 giorni, compresi quelli nei quali sono state dimenticate
le compresse, e poi proseguire con un nuovo blister.
Qualora siano state dimenticate compresse e nel primo regolare intervallo libero da
pillola non si presenti emorragia da sospensione, bisogna considerare l’eventualità
di una gravidanza.
Raccomandazioni in caso di disturbi gastrointestinali
In caso di gravi sintomi gastrointestinali (ad esempio vomito o diarrea), l’assorbimento potrebbe non essere completo e devono essere adottate misure contraccettive
aggiuntive. Se il vomito si verifica entro 3-4 ore dall’assunzione della compressa,
deve essere assunta una nuova compressa (sostitutiva) appena possibile. La nuova
compressa deve essere assunta, se possibile, entro 12 ore dall’orario consueto di assunzione delle compresse. Se sono trascorse più di 12 ore, si possono seguire le raccomandazioni in caso di mancata assunzione della compressa descritte nel paragrafo
“Comportamento in caso di mancata assunzione delle compresse”. Se la donna non
vuole cambiare il suo normale schema di dosaggio, deve prendere una compressa
aggiuntiva da un altro blister.
Come posticipare una mestruazione
Per ritardare una mestruazione si deve continuare con un altro blister di Deniselle
150 microgrammi/20 microgrammi compresse senza osservare l’intervallo libero
da pillola. L’estensione può protrarsi per quanto desiderato fino alla fine della seconda
confezione. Durante questo periodo può manifestarsi emorragia da rottura o spotting.
L’assunzione regolare di Deniselle 150 microgrammi/20 microgrammi compresse viene quindi ripresa dopo il consueto intervallo di 7 giorni libero da pillola.
Per modificare la mestruazione in modo che abbia inizio un giorno della settimana
diverso da quello consueto, la donna può abbreviare la durata dell’intervallo libero
da pillola di quanti giorni si desidera. Più breve sarà l’intervallo, maggiore il rischio
che non si presenti emorragia da sospensione e si verifichi emorragia da rottura e
spotting durante l’assunzione delle compresse della seconda confezione (come
quando si posticipa una mestruazione).
70
La sicurezza e l’efficacia di desogestrel negli adolescenti al di sotto dei 18 anni non
è ancora stata stabilita. Non sono disponibili dati in merito.
I contraccettivi orali di tipo combinato (COC) non devono essere usati in presenza di
nessuna delle condizioni sottoelencate. Qualora durante l’impiego del COC compaia
per la prima volta una qualunque delle seguenti condizioni, il medicinale deve essere
immediatamente interrotto.
– Trombosi arteriosa in atto o pregressa (ad esempio evento cerebrovascolare, infarto
del miocardio) o condizioni prodromiche (ad esempio angina pectoris e attacco
– Episodi cardiovascolari in atto o pregressi.
– La presenza di un grave o di più fattori di rischio di trombosi arteriosa:
• ipertensione grave;
• dislipoproteinemia grave.
– Predisposizione ereditaria o acquisita per la trombosi venosa o arteriosa, come resistenza all’APC, carenza di antitrombina III, carenza di proteina C, carenza di proteina S, iperomocisteinemia e anticorpi antifosfolipide (anticorpi anticardiolipina,
lupus anticoagulante).
– Pancreatite o anamnesi di tale malattia se associata a ipertrigliceridemia grave.
– Malattia epatica grave in atto o pregressa, fino a quando i valori della funzione
epatica non sono tornati normali.
– Presenza o anamnesi di tumore epatico (benigno o maligno).
– Patologie maligne steroido-dipendenti accertate o sospette (ad esempio degli organi genitali o mammelle).
– Emorragia vaginale di natura non accertata.
– Anamnesi di cefalea con sintomi focali neurologici.
– Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Avvertenze
Qualora sia presente una qualunque delle condizioni o dei fattori di rischio indicati
di seguito, i benefici dell’impiego del COC devono essere soppesati rispetto ai possibili
rischi in ciascun caso individuale e discussi con la donna prima che decida di iniziare
il trattamento. In caso di peggioramento, esacerbazione o di prima comparsa di uno
qualsiasi di questi fattori di rischio, la donna deve contattare il medico. Il medico
deve quindi decidere se l’assunzione del COC deve essere interrotta.
L’uso di qualsiasi contraccettivo orale combinato porta ad un aumentato rischio di
tromboembolia venosa (TEV) rispetto al non uso. L’aumento di rischio di TEV è più
alto durante il primo anno in cui una donna usa per la prima volta un contraccettivo
orale combinato.
Studi epidemiologici hanno mostrato che l’incidenza di TEV in donne con nessun
fattore di rischio noto per il TEV, che utilizzano una bassa dose di estrogeno (contraccettivi orali combinati con <50 µg di etinilestradiolo) varia da circa 20 casi ogni
100.000 donne all’anno (per COC contenenti levonorgestrel) a 40 casi ogni 100.000
donne all’anno (per COC contenenti desogestrel/gestodene). Questo in confronto a
71
5-10 casi per 100.000 donne ogni anno tra le non utilizzatrici e 60 casi ogni 100.000
gravidanze. La TEV è mortale nell’1-2% dei casi.
Studi epidemiologici hanno anche associato l’uso dei COC ad un aumentato rischio
di tromboembolia arteriosa (infarto miocardico, attacco ischemico transitorio).
Molto raramente nelle utilizzatrici della pillola anticoncezionale, è stato riportato il
verificarsi di trombosi in altri vasi sanguigni, ad esempio epatici, mesenterici, renali,
cerebrali o nelle vene e arterie retiniche.
Non vi è consenso sul fatto che la comparsa di questi eventi sia associata all’impiego
di contraccettivi ormonali.
I sintomi di eventi trombotici/tromboembolici venosi o arteriosi o di evento cerebrovascolare possono comprendere:
– inusuale dolore e/o gonfiore unilaterale alla gamba;
– dolore al petto forte ed improvviso, che si irradi o meno al braccio sinistro;
– improvviso attacco di tosse;
– mal di testa inusuale, grave e prolungato;
– improvvisa perdita parziale o completa della visione;
– diplopia;
– difficoltà di parola o afasia;
– vertigine;
– collasso con o senza crisi epilettica focale;
– debolezza o intorpidimento molto marcato che colpisca improvvisamente un lato
o una parte del corpo;
– addome acuto.
Il rischio di complicazioni da tromboembolia venosa nelle utilizzatrici di COC aumenta
con:
– l’aumentare dell’età;
– una anamnesi famigliare (tromboembolia venosa in un fratello/sorella o genitore
in età relativamente giovane). Se si sospetta la predisposizione ereditaria, la donna
deve sottoporsi ad un consulto con uno specialista prima di decidere se usare un
qualsiasi COC;
– immobilizzazione prolungata, importanti interventi chirurgici, qualunque operazione alle gambe o grave trauma. In queste circostanze è raccomandabile sospendere l’assunzione della pillola (in caso di chirurgia elettiva, almeno 4 settimane
prima dell’intervento) e non riprenderla prima che siano trascorse due settimane
dalla rimobilizzazione completa. Deve essere preso in considerazione il trattamento
antitrombotico;
– non vi è consenso sul possibile ruolo delle vene varicose e della tromboflebite superficiale nell’occorrenza e progressione della trombosi venosa.
Il rischio di complicazioni tromboemboliche arteriose o di eventi cerebrovascolari
nelle utilizzatrici di COC aumenta con:
– l’aumentare dell’età;
– fumo (le donne di età superiore ai 35 anni devono essere fortemente consigliate
di non fumare se desiderano utilizzare un COC);
– ipertensione;
– cefalea;
72
– una anamnesi famigliare (tromboembolia arteriosa in un fratello/sorella o genitore
in età relativamente giovane). Se si sospetta la predisposizione ereditaria, la donna
deve sottoporsi ad un consulto con uno specialista prima di decidere se usare un
qualsiasi COC;
– malattia cardiaca valvolare;
La presenza di un fattore di rischio grave o di fattori di rischio multipli, rispettivamente
per la malattia venosa o arteriosa, può inoltre costituire una controindicazione. Deve
anche essere presa in considerazione la possibilità di una terapia anticoagulante. Le
utilizzatrici di COC devono essere specificamente indirizzate a contattare il loro medico
in caso di possibili sintomi di trombosi. In caso di trombosi sospetta o accertata, l’uso
del COC deve essere interrotto. A causa degli effetti teratogeni della terapia anticoagulante (cumarine) deve essere iniziato un metodo contraccettivo alternativo.
Durante il puerperio deve essere tenuto in considerazione l’aumentato rischio di
tromboembolia (per informazioni su “Gravidanza e allattamento” – vedere paragrafo 4.6).
Altre malattie che sono state associate ad effetti indesiderati vascolari comprendono
diabete mellito, lupus eritematoso sistemico, sindrome emolitico-uremica, malattia
infiammatoria intestinale cronica (malattia di Crohn o colite ulcerosa) e anemia falciforme.
Un aumento della frequenza e della gravità della cefalea durante l’uso di COC (che
può essere prodromico ad un evento cerebrovascolare) potrebbe essere motivo di
immediata interruzione del COC.
Tumori
In alcuni studi epidemiologici è stato riportato, nelle donne in trattamento a lungo
termine con COC (>5 anni), un aumentato rischio di cancro della cervice. Tuttavia
continua a non esservi consenso su quanto questo risultato sia attribuibile ad effetti
confondenti dovuti al comportamento sessuale e ad altri fattori quali il papilloma
virus umano (HPV).
correntemente COC hanno un rischio relativo (RR = 1,24) lievemente aumentato di
diagnosi di cancro della mammella. L’eccesso di rischio scompare gradualmente nel
corso dei 10 anni successivi all’interruzione del trattamento con COC. Poiché nelle
donne al di sotto dei 40 anni il cancro mammario è raro, il numero di casi in eccesso
di cancro alla mammella diagnosticati nelle donne che assumono o hanno assunto
di recente un COC è basso rispetto al rischio complessivo di cancro alla mammella.
Questi studi non forniscono alcuna prova di rapporto causale. La tendenza all’aumentato rischio che è stata osservata può essere dovuta ad una più precoce diagnosi
di cancro mammario nelle donne che assumono COC, agli effetti biologici degli stessi
o ad una combinazione di entrambi i fattori. Il cancro alla mammella diagnosticato
nelle utilizzatrici di contraccettivo orale tende ad essere clinicamente meno avanzato
rispetto a quelli diagnosticati nelle donne che non hanno mai usato un contraccettivo
orale.
In rari casi, sono stati riportati nelle utilizzatrici di COC tumori epatici benigni e, ancora
più raramente, tumori epatici maligni. In casi isolati, questi tumori hanno provocato
emorragia intraddominale che ha messo la paziente in pericolo di vita. Se una donna
che assume i COC dovesse presentare forte dolore nella parte alta dell’addome, ingrossamento epatico o segni indicativi di emorragia intraddominale, nella diagnosi
differenziale deve essere presa in considerazione la possibilità che si tratti di un
tumore epatico.
73
Con l’uso di dosi più alte di COC (50 µg di etinilestradiolo) si riduce il rischio di cancro
all’endometrio e alle ovaie. Resta da confermare se questo è vero anche per i COC a
dose più bassa.
Altre condizioni
Le donne con ipertrigliceridemia o con storia famigliare di tale condizione possono
essere a maggior rischio di pancreatite quando usano i COC.
Sebbene lievi aumenti della pressione sanguigna siano stati riportati in molte donne
che assumono COC, sono rari gli aumenti clinicamente rilevanti. Una interruzione
del COC è giustificata solo in questi rari casi. Non è stato stabilito un rapporto sistematico tra l’uso di COC e l’ipertensione clinica. Se durante l’uso di un COC, in casi di
ipertensione pre-esistente, i valori di pressione costantemente elevata o un aumento
significativo della pressione non rispondono adeguatamente al trattamento con antipertensivi, il COC deve essere sospeso. Quando considerato appropriato, il COC può
essere ripreso se i valori normotensivi possono essere ottenuti con una terapia antiipertensiva.
Sia durante la gravidanza che durante l’assunzione di COC è stata riportata la comparsa o l’aggravamento delle seguenti condizioni, anche in assenza di una evidenza
conclusiva di una associazione con l’uso di COC: ittero e/o prurito da colestasi; calcoli
biliari; porfiria; lupus eritematoso sistemico; sindrome emolitico-uremica; corea di
Sydenham; herpes gestationis; perdita dell’udito da otosclerosi.
In donne affette da angioedema ereditario, gli estrogeni esogeni possono indurre o
esacerbare i sintomi di angioedema.
Disturbi acuti o cronici della funzione epatica possono necessitare l’interruzione di
COC fino a quando i marker della funzionalità epatica siano tornati normali. La ricorrenza di ittero colestatico e/o prurito correlato a colestasi, verificatosi precedentemente durante la gravidanza o durante l’uso precedente di steroidi sessuali,
necessita l’interruzione dei COC.
Sebbene i COC possano avere un effetto sulla resistenza all’insulina periferica e sulla
tolleranza al glucosio, non ci sono evidenze che indichino la necessità di alterare il
regime terapeutico nelle pazienti diabetiche che usano basse dosi di COC (contenenti
<0,05 mg di etinilestradiolo). Tuttavia, le donne diabetiche devono essere attentamente seguite, particolarmente nei primi periodi dell’uso di COC.
Durante l’uso di COC è stato riportato il peggioramento della depressione endogena,
dell’epilessia, della malattia di Crohn e della colite ulcerante.
Occasionalmente può comparire cloasma, soprattutto in donne con anamnesi di
cloasma gravidico. Le donne con la tendenza al cloasma devono evitare l’esposizione
alla luce del sole o alle radiazioni ultraviolette mentre assumono COC.
Deniselle 150 microgrammi/20 microgrammi compresse contiene lattosio. Pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, insufficienza dell’enzima
Lapp lattasi o malassorbimento del glucosio/galattosio non devono assumere questo
medicinale.
Esame medico/consulto
Prima di iniziare o di ricominciare la somministrazione di Deniselle 150 microgrammi/20 microgrammi compresse si deve raccogliere una completa anamnesi
medica (compresa la storia famigliare) e si deve escludere la presenza di una gravidanza. Deve essere misurata la pressione sanguigna ed eseguito un esame fisico, secondo quanto indicato dalle controindicazioni (paragrafo 4.3) e dalle avvertenze
(paragrafo 4.4). La donna deve anche essere invitata a leggere attentamente il foglio
illustrativo per l’utilizzatore e di aderire alle raccomandazioni fornite. La frequenza
ed il tipo di queste valutazioni devono basarsi su linee guida di pratica clinica comprovate ed essere adattato individualmente alla paziente.
74
Le donne devono essere avvisate che i contraccettivi orali non proteggono nei confronti dell’infezione da HIV (AIDS) o da altre malattie a trasmissione sessuale.
Riduzione dell’efficacia
L’efficacia dei COC può diminuire in caso di mancata assunzione delle compresse (paragrafo 4.2), disturbi gastrointestinali (paragrafo 4.2) o di assunzione contemporanea
di altri medicinali (paragrafo 4.5).
Riduzione del controllo del ciclo
Durante l’assunzione di qualunque COC possono verificarsi emorragie irregolari (spotting e emorragia da rottura), soprattutto nei primi mesi di trattamento. Pertanto, la
valutazione di una qualunque emorragia irregolare ha significato solo dopo una fase
di assestamento di circa 3 cicli.
Se l’emorragia irregolare persiste o si verifica dopo cicli regolari precedenti, devono
essere prese in considerazione cause non ormonali e sono indicate misure diagnostiche adeguate per escludere la presenza di tumori maligni o la gravidanza. Queste
misure possono comprendere il raschiamento.
In alcune donne, l’emorragia da interruzione potrebbe non verificarsi durante l’intervallo senza compressa. Se il COC è stato assunto secondo le raccomandazioni descritte nel paragrafo 4.2, è improbabile che la donna sia incinta. Tuttavia, se il COC
non è stato preso seguendo queste raccomandazioni precedentemente alla prima
emorragia da interruzione mancata, o se non si verificano due emorragie da interruzione, deve essere esclusa la gravidanza prima di continuare ad usare il COC.
4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Nota: per identificare potenziali interazioni, devono essere consultate le informazioni
relative ad altri medicinali assunti contemporaneamente.
Influenza di altri medicinali su
Deniselle 150 microgrammi/20 microgrammi compresse
Le interazioni tra i contraccettivi orali e altri medicinali possono portare a emorragia
da rottura e/o al fallimento della contraccezione. In letteratura sono state riportate
le seguenti interazioni.
Metabolismo epatico
Possono verificarsi interazioni con farmaci che inducono gli enzimi epatici che possono portare ad un aumento della clearance degli ormoni sessuali [ad esempio fenitoina, barbiturici, primidone, carbamazepina, rifampicina, bosetan e medicinali
per l’HIV (ad esempio ritonavir, nevirapina) e forse anche oxocarbazepina, topiramato,
felbamato, griseofulvina e prodotti a base del medicinale erboristico Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)]. L’induzione enzimatica massima si osserva generalmente dopo circa 10 giorni, tuttavia può durare per almeno 4 settimane dopo
l’interruzione della terapia farmacologica.
Il fallimento della contraccezione è stato anche riportato con antibiotici, come le penicilline e le tetracicline. Il meccanismo di questo effetto non è stato chiarito.
Trattamento
Le donne sottoposte a trattamenti a breve termine con farmaci appartenenti ad una
qualunque delle summenzionate classi di medicinali o di principi attivi individuali
(medicinali che inducono gli enzimi epatici) oltre alla rifampicina, devono temporaneamente adottare, in aggiunta al COC, un metodo contraccettivo di barriera, per
75
tutta la durata di assunzione contemporanea del medicinale e nei 7 giorni successivi
alla sua sospensione.
Nel caso di trattamento con rifampicina insieme al COC, deve essere usato un metodo
di barriera per tutto il tempo di assunzione della rifampicina e nei 28 giorni successivi
alla sua sospensione.
In caso di trattamento a lungo termine con principi attivi che inducono gli enzimi
epatici, viene raccomandato l’impiego di un altro metodo contraccettivo affidabile
non ormonale.
In caso di trattamento con antibiotici (a parte la rifampicina, vedere sopra) deve
essere usato un metodo contraccettivo di barriera fino a 7 giorni dopo l’interruzione.
Se la somministrazione del medicinale concomitante va oltre la fine delle compresse
del blister di COC, la confezione successiva di COC deve essere iniziata senza il consueto intervallo libero da pillola.
Influenza di Deniselle 150 microgrammi/20 microgrammi compresse
I contraccettivi orali possono influenzare il metabolismo di alcuni altri principi attivi.
Di conseguenza, le concentrazioni di plasma e tessuto possono aumentare (ad esempio ciclosporina) o diminuire (ad esempio lamotrigina).
L’impiego di steroidi anticoncezionali può influenzare i risultati di alcuni esami di laboratorio, tra i quali i parametri biochimici della funzionalità epatica, tiroidea, corticosurrenalica e renale, i livelli plasmatici delle proteine (di trasporto), per esempio
della globulina legante i corticosteroidi e delle frazioni lipido/lipoproteiche, i parametri del metabolismo glucidico ed i parametri della coagulazione e della fibrinolisi.
Le variazioni rientrano, in genere, nell’intervallo dei valori normali di laboratorio.
Deniselle 150 microgrammi/20 microgrammi compresse non è indicato durante
la gravidanza.
Nel caso si verifichi una gravidanza durante l’uso di Deniselle 150 microgrammi/20
microgrammi compresse questo deve essere immediatamente interrotto. Ampi
studi epidemiologici non hanno rivelato alcun aumento del rischio di difetti alla nascita nei bambini nati da madri che avevano usato COC prima della gravidanza, né
alcun effetto teratogeno qualora i COC fossero stati inavvertitamente assunti durante
la gravidanza.
L’allattamento al seno può essere influenzato dai COC, in quanto essi possono ridurre
la quantità e modificare la composizione del latte materno. Pertanto, l’uso dei COC
deve essere generalmente sconsigliato fino al termine dell’allattamento. Piccole
quantità di steroidi contraccettivi e/o dei loro metaboliti possono essere escrete nel
latte durante l’uso del COC. Queste quantità possono danneggiare il bambino.
Non sono stati osservati effetti sulla capacità di guidare e di usare macchinari tra le
utilizzatrici di COC.
Per effetti indesiderati gravi nelle utilizzatrici di COC vedere il paragrafo 4.4.
Vi è un aumentato rischio di tromboembolia venosa in tutte le donne che fanno uso
di COC. Vedere il paragrafo 4.4 per informazioni sulle differenze di rischio tra i vari
COC.
76
Classificazione per
sistemi e organi
Molto comune
>1/10
Comune/Non comune
Raro
(più di 1/1.000 ma meno di 1/10) meno di 1/1.000
Infezioni ed infestazioni
Candidiasi vaginale.
Disturbi del
sistema immunitario
Ipersensibilità.
Disturbi del metabolismo
e della nutrizione
Ritenzione di fluidi.
Diminuzione della libido,
depressione dell’umore,
alterazione dell’umore.
Patologie del
sistema nervoso
Cefalea, capogiro,
agitazione.
Aumento della
libido.
Intolleranza alle
lenti a contatto.
Patologie dell’orecchio
e del labirinto
Otosclerosi.
Patologie vascolari
Emicrania, ipertensione.
Nausea, Vomito.
Patologie della cute e del
tessuto sottocutaneo
Acne, eruzione cutanea,
orticaria.
Eritema nodoso,
eritema multiforme,
prurito,
alopecia.
Emorragie irregolari. Amenorrea, dolorabilità
al seno, dolore al seno,
ipertrofia al seno,
metrorragia.
Secrezioni vaginali,
secrezione
mammaria.
mammella
Tromboembolia.
Aumento di peso.
I seguenti effetti indesiderati gravi sono stati riportati in donne che usavano i COC e
sono discussi nella sezione 4.4:
– ipertensione;
– tumori epatici;
– verificarsi o peggioramento di condizioni per cui una associazione con l’uso di CO
non è conclusiva: malattia di Crohn, colite ulcerosa, epilessia, emicrania, endometriosi, mioma uterino, porfiria, lupus eritematoso sistemico, herpes gestationis,
corea di Sydenham, sindrome emolitico-uremica, ittero colestatico;
– cloasma;
– disturbi acuti o cronici della funzione epatica possono necessitare l’interruzione
di COC fino a quando i marker della funzionalità epatica siano tornati normali;
– in donne affette da angioedema ereditario, gli estrogeni esogeni possono indurre
o esacerbare i sintomi di angioedema.
La frequenza di diagnosi di cancro mammario è leggermente aumentata tra le utilizzatrici di OC. Poiché nelle donne al di sotto dei 40 anni il cancro mammario è raro,
il numero di casi in eccesso è basso rispetto al rischio complessivo di cancro mam-
77
mario. Non è noto un rapporto di causalità con COC. Per altre informazioni vedere
paragrafi 4.3 e 4.4.
4.9 Sovradosaggio
Non sono stati riportati casi di sovradosaggio con Deniselle 150 microgrammi/20
microgrammi compresse. Sulla base della esperienza generale con i contraccettivi
orali combinati, i sintomi che possono verificarsi in questo caso sono: nausea, vomito
e, nelle ragazze giovani, lieve sanguinamento vaginale. Non vi sono antidoti ed un
ulteriore trattamento deve essere sintomatico.
Categoria farmacoterapeutica: associazioni fisse estro-progestiniche.
Codice ATC: G 03 AA 09.
L’azione contraccettiva dei COC si basa sulla interazione di vari fattori, i più importanti
dei quali sono l’inibizione dell’ovulazione ed i cambiamenti che si verificano a livello
delle secrezioni cervicali. Oltre all’azione protettiva nei confronti della gravidanza, i
COC presentano diverse proprietà positive le quali, accanto a quelle negative (vedere
Avvertenze, Effetti indesiderati), possono essere utili nel decidere il metodo di controllo delle nascite da adottare. Il ciclo mestruale è più regolare, la mestruazione è
spesso meno dolorosa e le perdite ematiche meno abbondanti. Quest’ultima situazione può determinare una diminuzione dell’incidenza di carenza di ferro. Nello studio
clinico multicentrico più ampio (n = 23258 cicli), l’indice di Pearl non corretto è stimato a 0,1 (95% intervallo di confidenza 0,0-0,3). Inoltre, il 4,5% delle donne ha
riportato assenza di emorragia da interruzione e il 9,2% ha riportato il verificarsi di
emorragie irregolari dopo 6 cicli di trattamento.
Deniselle 150 microgrammi/20 microgrammi compresse è un COC con etinilestradiolo e il progestinico desogestrel.
Etinilestradiolo è un estrogeno sintetico ben noto.
Desogestrel è un progestinico sintetico. Dopo somministrazione orale ha una forte
attività inibitoria sull’ovulazione.
Con l’uso di dosi più alte di COC (50 µg di etinilestradiolo) si riduce il rischio di cancro
all’endometrio e alle ovaie. Resta da confermare se questo è vero anche per i COC a
dose più bassa.
Non sono disponibili dati clinici sull’efficacia e la sicurezza negli adolescenti al di
sotto dei 18 anni.
Desogestrel
Assorbimento
Dopo somministrazione orale di Deniselle 150 microgrammi/20 microgrammi compresse desogestrel viene rapidamente assorbito e convertito in
3-keto-desogestrel. Il picco di concentrazione plasmatica viene raggiunto in 1,5 ore.
La biodisponibilità assoluta del 3-keto-desogestrel è del 62-81%.
Distribuzione
Il 3-keto-desogestrel è legato alle proteine plasmatiche per il 95,5-99%, principalmente all’albumina e alla SHBG. L’aumento di SHBG indotto da etinilestradiolo influenza la quantità del legame e la distribuzione di 3-keto-deosgestrel nelle proteine
78
plasmatiche. Di conseguenza, la concentrazione di 3-keto-desogestrel aumenta lentamente durante il trattamento fino a raggiungere lo steady state in 3-13 giorni.
Biotrasformazione
Il metabolismo di fase I di desogestrel comprende l’idrossilazione catalizzata del citocromo P-450 e la conseguente deidrogenazione a C3. Il metabolita attivo di 3-ketodesogestrel viene ulteriormente ridotto, i prodotti di degradazione sono coniugati a
solfato e glucuronidi. Studi in animali indicano che la circolazione enteroepatica non
ha rilevanza per l’attività gestagena del desogestrel.
Eliminazione
Il 3-keto-desogestrel viene eliminato con una emivita media di circa 31 ore (24-38
ore), e la clearance plasmatica varia da 5,0 a 9,5 l/h. Desogestrel ed i suoi metaboliti
sono eliminati attraverso le urine e nelle feci, come steroidi liberi o come coniugati.
Il rapporto per l’eliminazione nell’urina o nelle feci è di 1,5:1.
Linearità/Non linearità
In condizioni di steady state il livello sierico di 3-keto-desogestrel è aumentato da
due a tre volte.
Etinilestradiolo
Assorbimento
L’etinilestradiolo è assorbito rapidamente ed i livelli di picco plasmatico sono raggiunti
dopo 1,5 ore. In seguito alla coniugazione presistemica e al metabolismo di primo
passaggio, la biodisponibilità assoluta è del 60%. Si può prevedere che l’area sotto
la curva e la Cmax aumentino leggermente col tempo.
Distribuzione
L’etinilestradiolo è legato per il 98,8% alle proteine plasmatiche, quasi esclusivamente
all’albumina.
Biotrasformazione
L’etinilestradiolo è soggetto a coniugazione presistemica a livello sia della mucosa
dell’intestino tenue, sia del fegato. L’idrolisi dei coniugati diretti dell’etinilestradiolo
con l’aiuto della flora intestinale produce etinilestradiolo, che può essere riassorbito
e stabilire dunque una circolazione enteroepatica. La via metabolica principale dell’etinilestradiolo è l’idrossilazione mediata da citocromo P-450, in cui i metaboliti
principali sono 2-OH-EE e 2-metossi-EE. Il 2-OH-EE è ulteriormente metabolizzato
a metaboliti chimicamente reattivi.
Eliminazione
L’etinilestradiolo scompare dal plasma con una emivita di circa 29 ore (26-33 ore),
e la clearance plasmatica varia da 10 a 30 l/h. I coniugati dell’etinilestradiolo e dei
suoi metaboliti sono escreti per mezzo dell’urina e delle feci (rapporto 1:1).
Linearità/Non linearità
Le condizioni di steady state sono ottenute dopo 3-4 giorni, quando il livello sierico
del farmaco è circa il 30-40% superiore rispetto a dopo la somministrazione di una
dose singola.
Studi tossicologici non hanno rivelato altri effetti oltre a quelli che possono essere
spiegati sulla base del profilo ormonale di Deniselle 150 microgrammi/20 microgrammi compresse.
79
tutto-rac-alfa-tocoferolo
Amido di patate
Povidone (E1201)
Acido stearico (E570)
Silice colloidale anidra (E551)
Lattosio anidro
Non pertinente.
2 anni.
Non conservare a temperatura superiore ai 25°C. Conservare nella confezione originale per proteggere dall’umidità e dalla luce.
Blister trasparente in PVC/PVdC-Alluminio contenente 21 compresse per ciascuno
strip con calendario del blister, disponibile in confezioni contenenti 1 x 21, 3 x 21 o
6 x 21 compresse. Ciascun blister è inserito in un astuccio trilaminato.
Blister trasparente in PVC/PVdC-Alluminio contenente 21 compresse per ciascuno
strip con calendario del blister, disponibile in confezioni contenenti 1 x 21, 3 x 21 o
6 x 21 compresse. Ciascun blister è inserito in un astuccio trilaminato insieme a 2g
di gel essiccante.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Teva Italia S.r.l.
Via Messina 38
20154 Milano
Italia
040364010/M - ”150 microgrammi+ 20 microgrammi compresse”
1 x 21 compresse in blister PVC/PVDC/AL
80
9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO
DELL’AUTORIZZAZIONE
G.U. n. 266 del 14 novembre 2012.

riassunto delle caratteristiche del prodotto

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