catabolismo degli acidi grassi - E

IL TESSUTO ADIPOSO
vLa funzione del tessuto
adiposo, che è costituito da
adipociti, è quella di garantire
all’organismo animale una
riserva di energia,
prontamente disponibile
quando l’organismo ne ha
bisogno. Detta riserva è
costituita da trigliceridi che
vengono immagazzinati negli
adipociti come goccioline di
grasso.
ØI Lipidi sono apolari (idrofobici), solubili in solventi
organici ed insolubili in acqua
ØGli acidi grassi sono costituiti da catene idrocarburiche
che terminano con un gruppo carbossilico
ØUn acido grasso con 16-C:
Ø
CH3(CH2)14-COOnonnon-polare
polare
ØNegli acidi grassi insaturi, i doppi legami hanno in
genere una configurazione cis
ØLa maggior parte degli acidi grassi naturali hanno un
numero pari di atomi di carbonio
Un acido grasso C-16
con un doppio
legame cis tra gli
atomi di C 9-10 viene
rappresentato come
16:1 cis ∆9.
14:0
16:0
18:0
18:1
18:2
18:3
20:4
20:5
acido miristic
acido palmitico
acido stearico
cis∆
cis∆9 acido oleico
cis∆
cis∆9,12 acido linoleico
cis∆
cis∆9,12,15 acido α-linonenico
cis∆
cis∆5,8,11,14 acido arachidonico
cis∆
cis∆5,8,11,14,17 acido eicosapentaenoico (un omegaomega-3)
Un trigliceride
IL TESSUTO ADIPOSO
La funzione del tessuto adiposo è quella di garantire all’organismo
animale una riserva di energia, prontamente disponibile quando ne ha
bisogno. Detta riserva è costituita da trigliceridi che vengono
immagazzinati negli adipociti come goccioline di grasso.
La secrezione nel sangue di ormoni come il glucagone (o l’adrenalina)
stimola gli adipociti a trasformare i trigliceridi immagazzinati in
glicerolo e acidi grassi liberi che vengono rilasciati nel sangue. Questi
ormoni, agendo su un recettore di membrana, stimolano la produzione
dell’AMP ciclico (2° messaggero) il quale va ad attivare la lipasi degli
adipociti (lipasi ormono-sensibile). Tale enzima catalizza l’idrolisi
completa dei trigliceridi.
La reazione catalizzata dalla lipasi degli adipociti (ormono-sensibile) : 3
molecole di acqua attaccano i 3 legami di estere contenuti nei trigliceridi
rompendoli per idrolisi. I prodotti della reazione sono 3 molecole di acidi
grassi liberi e una molecola di glicerolo
Gli acidi grassi liberi ed il glicerolo vengono rilasciati nel
sangue. Mentra il glicerolo viene recuperato e metabolizzato
dal fegato, gli acidi grassi si legano all’albumina del sangue
(l’albumina è il trasportatore ematico deli acidi grassi nonesterificati), che li trasporta fino alle reti capillari dei tessuti
utilizzatori (cuore, muscolo, …). Gli acidi grassi liberi (non
esterificati) passano attraverso la membrana plasmatica delle
cellule ed entrano nel citoplasma dove vengono attivati dalla
acil-CoA sintetasi per prepararli al successivo metabolismo
(vedi ad esempio la β-ossidazione).
CATABOLISMO DEGLI ACIDI GRASSI
Il catabolismo degli acidi grassi consiste nella parziale
ossidazione che avviene con la β-ossidazione e che
trasforma l’acido grasso in molte molecole di acetilCoA. Quindi l’acetil-CoA entra nel ciclo di Krebs dove
viene completamente ossidato producendo molecole dei
coenzimi ridotti NADH e FADH2. Questi coenzimi, che
vengono prodotti anche ad ogni ciclo diella βossidazione, trasportano elettroni alla catena respiratoria
che è accoppiata alla fosforilazione ossidativa, il
processo mitocondriale che produce la massima parte
dell’ATP cellulare in molti tessuti.
Gli acidi grassi, utilizzati nel metabolismo ossidativo,
vengono forniti alle cellule come acidi grassi liberi
(non esterificati) con due modalità distinte:
Ø dai complessi acidi grassi liberi-albumina;
Ø dalle lipoproteine plasmatiche (VLDL o chilomicroni):
in questo caso i trigliceridi contenuti nelle lipoproteine
vengono prima idrolizzati da una lipoproteina lipasi
tissutale, aderente agli endoteli delle reti capillari, che si
lega alle lipoproteine plasmatiche via l’apo-C2 e produce
acidi grassi liberi e glicerolo. Solo gli acidi grassi
vengono assunti dai tessuti. Il glicerolo viene assorbito
dal fegato che è l’unico organo capace di metabolizzarlo,
trasformandolo in molecole di glucosio o producendo
energia.
Schema della struttura di una lipoproteina plasmatica
Esteri del colesterolo
fosfolipidi
colesterolo
trigliceridi
Apoproteina
Densità e composizione delle lipoproteine plasmatiche
Le lipoproteine plasmatiche (chilomicroni, VLDL, LDL, HDL)
trasportano lipidi nel sangue. I chilomicroni e le VLDL sono da
considerare trasportatori di trigliceridi: i chilomicroni quelli di origine
esogena (alimenti) e le VLDL quelli di origine endogena (neosintesi
degli acidi grassi da carboidrati e amino acidi nel fegato)
Attivazione degli acidi grassi nel citoplasma e trasporto dell’acile
nella matrice mitocondriale.
Gli acidi grassi vengono prima attivati nel citoplasma da un enzima
detto acil-coenzima-A-sintetasi, consumando ATP:
CH3-(CH2)n-COOH + ATP + HSCoA
(acido grasso)
P∼Pi
+
H2 O
CH3-CH2)n-CO-SCoA + P∼Pi + AMP
(acil-cenzima-A)
2 Pi
(pirofosfato)
(nella reazione viene prodotto anche pirofosfato P∼Pi, che viene
subito idrolizzato a Pi da una pirofosfatasi inorganica)
Successivamente gli acili vengono trasferiti nel mitocondrio con un
complesso processo di trasporto trans-membrana che richiede:
Øcarnitina ((CH3)3-N+-CH2-CHOH-CH2-COOH, una piccola molecola
organica
Øun trasportatore di membrana (translocasi)
Ødue enzimi (carnitina acil-transferasi-I e carnitina aciltransferasi-II)
localizzati sui due lati della membrana mitocondriale interna.
Inizialmente la carnitina aciltransferasi-I, che è localizzata sulla faccia
esterna della membrana mitocondriale interna, catalizza il reasferimento
dell’acile dall’acil-CoA alla carnitina producendo acil-carnitina. Questa
viene traslocata nella matrice da un trasportatore di membrana, detto
traslocasi, che contemporaneamente esporta carnitina dal mitocondrio.
Infine, la carnitina aciltransferasi-II, che è localizzata sulla faccia interna
della membrana mitocondriale interna, catalizza il trasferimento
dell’acile dalla acil-carnitina al CoA mitocondriale formando acil-CoA
nel mitocondrio. Questo subisce poi la β-ossidazione.
BETA-OSSIDAZIONE DEGLI ACIDI GRASSI
La β-ossidazione degli acidi grassi è una via metabolica
localizzata nella matrice del mitocondrio. La sua
funzione è quella di demolire ossidativamente gli acidi
grassi trasformandoli in acetil-CoA (cioè frammentando
le lunghe molecole di acidi grassi nel radicale dell’acido
acetico (CH3CO), un composto con solo 2 atomi di
carbonio, riducendo contemporaneamente molecole di
FAD e NAD a FADH2 e NADH + H+.
Reazioni della β-ossidazione
Il primo enzima della β-ossidazione è una deidrogenasi
flavinica che trasforma l’acil-CoA in un composto
insaturo (∆2-enoil-CoA) trasferendo 2 dei suoi idrogeni
sul FAD formando FADH2. Il secondo enzima addiziona
una molecola di acqua al ∆2-enoil-CoA formando il βidrossi-acil-CoA. Il terzo enzima (una deidrogenasi
piridinica) toglie 2 idrogeni a quest’ultimo metabolita,
trasformadolo nel β-cheto-acil-CoA, formando anche
NADH. L’ultimo enzima della via metabolica βossidazione è una tiolasi che, utilizzando una molecola di
HSCoA, rompe il legame tra il secondo ed il terzo atomo
di carbonio dell’acido grasso formando un frammento
bicarbonioso (acetil-CoA) ed un nuovo acil-S-CoA
accorciato di 2 atomi di carbonio.
Questo viene ancora attaccato dal primo e poi dal secondo, terzo e
quanto enzima che lo accorciano di nuovo finché tutta la molecola di
acido grasso viene demolita ad acetil-CoA. Bisogna notare che ad ogni
ciclo della β-ossidazione, oltre ad 1 molecola di acetil-CoA, si formano
anche 1 molecola di FADH2 ed 1 di NADH. Come vi è noto, questi
coenzimi trasportano gli elettroni alla catena respiratoria e per ogni
molecola di NADH si formano 2,5 molecole di ATP, mentre per ogni
molecola di FADH2 si formano 1,5 molecole di ATP. Questo significa
che ad ogni ciclo di degradazione della β-ossidazione si formano 4
molecole di ATP, perché la β-ossidazione è accoppiata con il processo
della fosforilazione ossidativa. Quindi per un acido grasso con 16 atomi
di carbonio la β-ossidazione produce:
CH3-(CH2)14-COOH =8 molecole di CH3-CO-S-CoA
7 molecole di FADH2
7 molecole di NADH
Totale
80 molecole di ATP
10,5 molecole di ATP
17,5 molecole di ATP
108 molecole di ATP
Da notare che, ossidando ogni molecola di CH3-CO-S-CoA
vengono prodotte 10 molecole di ATP (vedi Ciclo di Krebs)
e che nell’attivazione dell’acido grasso viene consumata 1
molecola di ATP trasformandola in AMP. Dato che per
ricostruire l’ATP dall’AMP servono due fosforilazioni
successive, il consumo cellulare di ATP nell’attivazione
dell’acido grasso è di 2 molecole di ATP. Se sottraiamo
queste 2 molecole di ATP spese per attivare l’acido grasso,
la resa energetica globale che la cellula ricava dalla
ossidazione completa (cioè a CO2 ed H2O) di una molecola
di acido grasso con 16 atomi di carbonio (acido palmitico)
è di 108 - 2 = 106 molecole di ATP.
CH3-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-COCO-SCoA)
(punti di rottura della catena carboniosa degli acidi grassi)
8 molecole di CH3COCO-SCoA + 7 FADH2 + 7 NADH + 7 H+
Il numero di molecole di acetil-CoA, di FADH2 e NADH
dipende dalla lunghezza della catena carboniosa
dell’acido grasso.
Degradazione degli acidi grassi a catena dispari:
conversione del propionil-CoA in succinil-CoA