la prevenzione delle infezioni nei pazienti con iposplenismo

.
LA PREVENZIONE DELLE INFEZIONI NEI
PAZIENTI CON IPOSPLENISMO
FUNZIONALE O SPLENECTOMIZZATI
MARTINO BARRETTA
Pediatra di famiglia KR. Responsabile FIMP-Calabria Rete Vaccini
GIAMPAOLO DE LUCA
Pediatra di famiglia CS. Presidente SIP-Calabria
TERESA RITA DOLCEAMORE
Pediatra di famiglia KR. Direttivo FIMP di Crotone
ROBERTO MINIERO
Professore di Pediatria. Università Magna Graecia di Catanzaro
FRANCESCO ZURLO
Psicologo. Cattedra di Pediatria. Università Magna Graecia di Catanzaro
Per conto della SIP-Calabria
Dicembre 2011
2
1.
INTRODUZIONE
Con il termine iposplenismo ed asplenia funzionale si identifica lo stato di ridotta o assente funzionalità
della milza. Le condizioni cliniche associate ad iposplenismo/asplenia funzionale sono riportate nella Tabella.I
Cf.[1].
CATEGORIE
CONDIZIONI PATOLOGICHE
Asplenia congenita
DISORDINI CONGENITI
Sindrome di Ivemark
Patologie cardiache
ipersplenismo. Il rapporto tra iposplenismo/asplenia e
l’insorgenza di infezioni gravi, soprattutto da germi capsulati quali lo Streptococcus Pneumoniae, l’ Haemophisus. influenzae tipo b e la Neisseria Meningitidis, è ormai
ben riconosciuto da alcuni decenni. Risalgono agli anni
’90 le prime linee guida sulla prevenzione delle infezioni
nei soggetti splenectomizzati. Successivamente i contributi della letteratura sono stati numerosi, ma l’ argomento rimane di attualità dal momento che complicanze infettive gravi continuano ad essere osservate, dimostrando
che le misure proposte non sono completamente efficaci
Cf.[6], [7], [8], [9].
Cianogene congenite
Sindrome di Stormoken
ANEMIA FALCIFORME
SS/SC/ SE
S/B- thalassemia
Malattia celiaca (soprattutto adulti)
Colite ulcerante
DISORDINI GASTROINTESTINALI
Malattia di Whipple
Linfangectasia intestinale
Epatite cronica attiva
Cirrosi epatica ed ipertensione portale
Cirrosi biliare primitiva
Patologia alcolica
LES
S. da anticorpi antifosfolipidi
PATOLOGIE AUTOIMMUNI
Vasculiti
Artrite reumatoide
Glomerulo nefriti
Sindrome di Sjogren
Tiroidite di Haschimoto
Sclerosi multipla
DISORDINI EMATOLOGICI
Trapianto di midollo osseo
Irradiazione splenica
Leucemia acuta
Linfoma non Hodgkin
GVHD
Linfoma di Hodgkin
Trombocitemia essenziale
Sindrome di Fanconi
Emangiosarcoma della milza
Emangioendotelioma della milza
Istocitosi maligna
Trombosi arteria splenica
DISTURBI CIRCOLATORI
ATTIVITA’ IMMUNOLOGICA DELLA
MILZA
Malattia di Crohn
Dermatite erpetiforme
DISORDINI EPATICI
2.
Trombosi venosa splenica
Trombosi del tronco celiaco
Amiloidosi
La milza deve essere considerato a tutti gli effetti come un organo del sistema immunitario. Nella milza sono
sintetizzati vari tipi di anticorpi ed in modo particolare
le IgM memoria, prodotte dalle IgM-memory B cells. La
milza concorre alla maturazione dei linfociti T suppressor, è recevoir di linfociti B e T. E’ sede di produzione di
due opsonine (properdina e taftina) che giocano un ruolo
importante nei processi di opsonizzazione dei batteri. Ha
una intensa attività macrofagica ed una peculiare ’funzione di filtro’ per la capacità di rimuovere dal circolo
batteri opzonizzati o per fagocitosi diretta. Nei pazienti
ipo/asplenici la percentuale del totale delle cellule T e la
risposta linfoproliferativa agli agenti mitogeni è ridotta.
Sono diminuite le IgM- memory B cells e di conseguenza
la sintesi di IgM, è ridotta la produzione di properdina
e di tuftina e quindi la capacità di opsonizzazione. E’
diminuita, infine, la capacità di clearance batterica per
fagocitosi diretta. Tutte queste alterazioni del sistema
immunitario nei soggetti ipo/asplenici determinano un
aumentato rischio di sviluppare infezioni soprattutto verso germi capsulati che non trovano più nella milza il primo importante ’filtro’ in grado di bloccarne la diffusione
Cf.[10], [11].
Sarcoidosi
PATOLOGIE DIVERSE
Ipopituitarismo
Ipertensione polmonare primitiva
Chirurgia splenica
Nutrizione Parenterale Totale
Deficit IgA
3. INFEZIONI SEVERE/SEPSI OPSI
(OVERWHELMING POST SPLENECTOMY
INFECTION)
Tabella I: Cause di iposplenismo/asplenia funzionale
In molti di questi casi la patogenesi dell’ipofunzione
splenica rimane tuttavia non ben definita. Con il termine
di asplenia si identifica l’assenza anatomica della milza
che nella quasi totalità dei casi è secondaria a splenectomia; raramente può essere congenita Cf.[2], [3], [4], [5].
Le principali indicazioni alla splenectomia sono la rottura traumatica della milza, patologie ematologiche quali
anemie emolitiche croniche (ß-thalassemia omozigote e
sferocitosi), anemie emolitiche autoimuni, piastrinopenie
croniche immuno-mediate, la splenomegalia massiva con
I pazienti con ipo/asplenia anatomo/funzionale hanno
un rischio 10-50 volte superiore rispetto alla popolazione di controllo di sviluppare quadri settici severi, definiti
con l’acronimo OPSI. Con questo termine si identificano
condizioni cliniche ad eziologia infettiva di origine batterica caratterizzate in fase iniziale da sintomi aspecifici quali malessere, cefalea, febbre con brividi e disturbi
gastrointestinali e quindi da una rapida progressione dell’infezione verso la sepsi severa con un quadro di shock
settico e CID (coagulazione intravascolare disseminata),
3
Sindrome di Waterhouse-Friderichsen, porpora fulminante con focolai necrotici diffusi soprattutto alle estremità.
Si tratta di un’emergenza medica con evoluzione fatale
50-80% dei casi, il 50-70% dei quali entro le prime 24
ore, l’80% entro le prime 48 ore dall’esordio, nonostante
terapie antibiotiche aggressive e trattamenti di supporto
intensivi. I pazienti che superano la fase acuta possono
presentare complicanze a lungo termine a livello cerebrale ma soprattutto focolai di osteomielite o estese aree di
necrosi che possono richiedere talvolta l’ amputazione dei
segmenti interessati Cf.[12].
La reale incidenza delle OPSI in età pediatrica è difficile da stabilire. E’ stato dimostrato che dall’introduzione
del vaccino antipnemococcico la prevalenza di batteriemie occulte in età pediatrica è scesa dal 2,4% allo 0,6%1%; è probabile questa riduzione abbia interessato anche
le OPSI nei soggetti ipo/asplenici. E’ stimato che un paziente ipo/asplenico abbia un rischio di sviluppare una
OPSI durante tutta la sua vita del 5%, pari allo 0.23%
- 0.42% per anno Cf.[13], [14], [15]. Il rischio dipendente
da:
• Malattia di base. Il rischio è maggiore per la ßthalassemia omozigote, la microdrepanocitosi, per
il linfoma di Hodgkin, mentre è inferiore, rispetto a
queste condizioni, nel caso di sferocitosi, piastrinopenia cronica, tumori benigni Sono da considerare
a rischio, in quanto ipo/asplenici funzionali, i pazienti con drepanocitosi (rischio 350 volte superiore
ai soggetti normali Cf.[16]) e quelli irradiati sulla
milza; tra questi vanno ricordati i pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo allogenico, soprattutto se con GVHD cronica. Nelle splenectomie
post-traumatiche il rischio è inferiore rispetto alle
condizioni precedenti con un aumento del +12,6%
rispetto alla popolazione generale Cf.[6], [7], [11],
[13], [14], [15], [16], [17].
• Età dei pazienti, al momento della splenectomia.
Il rischio è 50 volte superiore rispetto alla popolazione generale nei bambini al di sotto dei due anni;
diminuisce quindi con il crescere dell’età al momento della splenectomia. Complessivamente è stimato
tra 3,3% e 4,4% nei soggetti con meno di 16 anni e dello 0,8-0,9% nell’adulto Cf.[14], [18]. Per
questo motivo, nella misura del possibile, la
splenectomia elettiva va posticipata dopo i
cinque anni di età.
• Tempo intercorso dalla splenectomia. Il rischio è più elevato durante il primo anno postintervento e diminuisce nel tempo: in particolare
si osserva come il 30% degli episodi infettivi si verifichi entro il primo anno dall’intervento ed il 50%
entro i primi due anni Cf.[4]. Il rischio di sviluppare una OPSI è stimato globalmente del 7% a 10
anni dall’intervento per poi ridursi a meno dell’1%
negli anni successivi Cf.[19]. Sepsi fulminanti sono
state tuttavia segnalate anche in adulti a distanza
di 20-40 anni dalla splenectomia e questo rimarca
la necessità di essere sempre attenti ad attuare misure di prevenzione anti-infettiva adeguate in tutti
i soggetti splenectomizzati Cf.[11], [19].
4.
AGENTI RESPONSABILI DI OPSI
Nei bambini asplenici fino ai 6 mesi di età i patogeni più frequentemente riscontrati sono la Klebsiella,
l’ Escherichia coli. e, più in generale, i gram-negativi
enteropatici. Dopo i 6 mesi predominano le infezioni
da Streptococcus Pneumoniae, (50-90%), l’ Haemophilus. influenzae tipo b(5-15%) e la Neisseria Meningitidis
(5%-15%)16. Raramente sono riscontrate infezioni da
Escherichia Coli, Pseudomonas aeruginosa, Stafilococcus
aureus e Mycoplasma Pneumoniae Cf.[20]. Nel 15% dei
casi si riscontra un’eziologia polimicrobica Cf.[21]. I soggetti ipo/asplenici possono sviluppare, con maggior frequenza che i soggetti sani, sepsi severe, anche mortali, in
conseguenza del morso di cane o di gatto per infezione
da Capnocytophaga canimorsus che alberga nella saliva
di questi animali Cf.[22], [23]. Se residenti o in viaggio in
zone endemiche, i pazienti potrebbero sviluppare infezioni particolarmente severe determinate da Babesia microti e Plasmodium Falciparum, Histoplasma capsulatum,
Bordetella Holmesii Cf.[12], [14], [18], [24], [25].
I pazienti ipo/asplenici, invece, non hanno aumentato rischio di sviluppare infezioni virali, a meno che la patologia di base determini una ridotta funzionalità del sistema immunitario umorale e cellulo-mediato
Cf.[9], [24].
L’attuazione di adeguate misure di prevenzione
è fondamentale per ridurre il rischio di sviluppare
delle OPSI in questi soggetti. I cardini dei protocolli
di profilassi anti-infettiva riconosciuti dalla letteratura
sono:
• La immunoprofilassi
• La antibiotico profilassi
• Il self-treatment
• L’informazione e l’educazione del paziente e
della famiglia sulle misure di prevenzione
5.
IMMUNOPROFILASSI
Una immunoprofilassi è possibile verso gli agenti patogeni che più frequentemente causano infezioni gravi in
questi soggetti ovvero per lo Streptococcus pneumoniae,
la Neisseria Meningitidis, l’Haemophilus Influenzae. Se
la splenectomia è effettuata in elezione la profilassi verso i
tre agenti patogeni dovrebbe essere eseguita almeno due
settimane prima dell’intervento; se, invece, è effettuata
4
d’urgenza, la vaccinazione antipneumococcica va eseguita immediatamente nel post operatorio mentre quella antimeningococco ed antiemofilo almeno due settimane dall’intervento. Nonostante siano numerose le pubblicazioni
e le linee guida prodotte da varie società scientifiche ed
organismi governativi di varie nazioni tuttora non è definita quale sia la migliore schedula vaccinale per questi
soggetti Cf.[12], [14], [18], [20], [26], [27], [28].
Rimangono valide tutte le controindicazioni e
le precauzioni che i vari vaccini comportano per
cui la loro somministrazione va sempre valutata caso per caso in relazione all’anamnesi ed alle
condizioni cliniche del paziente.
5.1.
Streptococcus Pneumoniae (pneumococco)
I pazienti ipo/asplenici inferiori ai 20 anni di età sono particolarmente a rischio di sepsi da Streptococcus
Pneumoniae, con una incidenza > 150/100.000 ab/anno
ed una mortalità del 50-80% Cf.[19], [29] In base alla differente composizione della capsula polisaccaridica
si individuano 92 sierotipi Cf.[19] I vaccini attualmente disponibili sono quello polisaccaridico non coniugato 23-valente, contenente i polisaccaridi capsulari purificati (PPSV23- Pneumo-23) e quello coniugato con una
proteina di trasporto (Prevenar-Synflorix).
• Il vaccino polisaccaridico. Disponibile dal 1983,
contiene il polisaccaride capsulare purificato dei 23
sierotipi più diffusi (1-5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A,
11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F,
23F, 33F ),responsabili di più del 75% dei casi di
batteriemia e dell’80% dei casi di polmonite. Dal
1997 l’ACIP(Advisory Committee on Immunisation Practices del CDC) ne raccomanda l’uso per le
persone di età > 2 anni che sono a maggior rischio
di malattia invasiva da infezione pneumococcica.
I limiti di questo vaccino sono noti: scarsa risposta immunologica nei bambini di età inferiore ai 2
anni e dubbia risposta fino ai 5 anni di età, incapacità di indurre memoria immunologica, mancata produzione di anticorpi delle classi IgA presenti
sulle mucose e quindi nessuna influenza sullo stato
di portatore. Dopo la vaccinazione il declino degli
anticorpi avviene entro 5 anni, per tale ragione è
prevista una seconda dose a distanza di 5 anni dalla prima somministrazione per i soggetti a maggior
rischio di malattia invasiva. Per la mancata induzione della memoria immunologica, la sommonistrazione della 2a dose non determina un’aumento
del titolo anticorpale adeguato.
Recenti studi sull’efficacia del vaccino polisaccaridico mettono in dubbio l’effetto protettivo verso
la batteriemia e la sepsi, specialmente nei soggetti
immunocompromessi. L’efficacia di questo vaccino
varia dal 56% all’81%; purtroppo il vaccino risulta
poco efficace nei pazienti splenectomizzati parimen-
ti a quello che si osserva nei bambini al di sotto dei
due anni di età Cf.[19]
• Il vaccino coniugato. Si tratta di vaccini in
cui l’antigene polisaccaridico è veicolato coniugato a proteine carrier di diversa natura Il primo
vaccino coniugato 7-valente è stato introdotto nel
2000 (PCV7, Prevenar), autorizzato dall’EMEA
nel 2001 ed è presente in Italia dall’ottobre dello
stesso anno. Il vaccino è stato preparato con quelli
che erano i 7 antigeni polisaccaridici dei sierotipi
più diffusi (4,6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F) coniugati
singolarmente ad una proteina di trasporto che ha
permesso di superare i limiti del vaccino polisaccaridico. La coniugazione con la proteina CRM197
stimola le cellule della memoria e le cellule T, favorisce l’immunità mucosale e quindi l’herd immunity
con una copertura vaccinale adeguata, è efficace nei
bambini < 2 anni di età.
Il vaccino conferisce, un’immunità specifica solo
verso i sierotipi presenti. L’aumentata incidenza
di infezioni da differenti sierotipi, quali il 19A, l’1
ed il 3, ha stimolato la ricerca nella preparazione di
nuove formulazioni contenenti i sierotipi emergenti
responsabili di infezione invasiva. Oggi sono disponibili, oltre al PCV7 il vaccino coniugato 10-valente
(Synfloryx) ed il 13-valente (PCV13 Prevenar 13
dal 2010) che contiene i 7 sierotipi dell’eptavalente
più altri 6 quali i sierotipi 1,3,5,6A,7F,19A.
E’ da sottolineare l’importanza della presenza, nel
13-valente, del sierotipo 19A che è quello più frequentemente isolato nei soggetti con malattie invasive da pneumococco e risulta essere tra i sierotipi
associati più spesso a resistenze agli antibiotici Cf.
[20], [21], [22], [30], [31], [32], [33].
Nella Figura 3 e nella Figura 2 è riporta l’incidenza dei
vari sierotipi osservati in corso di OPSI nell’esperienza
americana.
Con la disponibilità del PCV13 anche in Itala, il vaccino ha sostituito nel calendario vaccinale il PCV7. La
somministrazione di PCV13 raccomandata nei soggetti
ipo/asplenici è riportata nella Figura 3
E’ stato osservato come la somministrazione di PPSV23 dopo PCV7 incrementi significativamente la risposta anticorpale per i 7 sierotipi in comune con l’effetto
booster. Mancano al momento studi con PCV13 ma è
prevedibile un fenomeno analogo per gli antigeni comuni
PCV13 e PPSV23. Pertanto sulla base di queste ipotesi il MMWR-ACIP nelle linee guida 2010 suggerisce la
somministrazione tandem (PCV13-PPSV23) nei soggetti
ipo/asplenici per incrementare l’intensità della risposta
immunologica ed allagare la copertura verso i sierotipi
non presenti nel 13-valente che rappresentano una quota significativa di causa di malattia invasiva (Figura 1
e Figura 2) [34]. Le linee guida ACIP prevedono, pertanto, nei soggetti a rischio di età compresa tra 6 e 18
anni e negli adulti, una singola dose di PCV13 seguita
5
Figura 1: Sierotipi presenti in 475 casi di OPSI negli USA CDC. Active Bacterial Core Surveillance Areas, 2006-2008.
Figura 2: Percentuali di OPSI da sierotipi presenti nei tre tipi di vaccini nelle varie età negli USA CDC. Active Bacterial Core
Surveillance Areas, 2008
da una dose di PPSV23. L’intervallo temporale tra la
somministrazione del vaccino coniugato e quella con il
vaccino polisaccaridico deve essere di almeno 8 settimane (come mostrato nella Figura 4). In Italia il vaccino
coniugato 13-valente è autorizzato fino all’età di 5 anni,
per cui, oltre questa fascia di età la somministrazione del
PCV13 è considerata ’off-label’. E’ tuttavia importante
segnalare come del tutto recentemente (maggio 2011) la
Società Italiana d’Igiene (SItI) abbia proposto l’uso del
13-valente seguito dal 23-valente anche nei soggetti adulti ipo/asplenici e come tale indicazione sia supportata
anche da decisioni prese da autorità sanitarie regionali
(regione Piemonte - circolare del 16 febbraio 2011). Per i
bambini ipo/asplenici tra i 24 mesi e 5 anni precedentemente vaccinati con PCV7 è indicata la somministrazione
di 2 dosi di PCV13 a distanza di 2 mesi l’una dall’altra.
A tutti i pazienti viene raccomandata una dose di richiamo con il PPSV23 a distanza di 5 anni; non sono consigliati ulteriori richiami per la possibile iporesponsività a
ripetute dosi di vaccino polisaccaridico Cf.[34], [35], [36].
Alcuni sierotipi, seppur di rara frequenza nella popolazione europea sfuggono alla copertura vaccinale perché
non sono presenti né nel PCV13 né nel PPSV23. Pertanto i soggetti vaccinati devono sempre essere considerati
a rischio di sviluppare infezioni da pneumococco Cf.[34],
[37], [38], [35], [36].
5.2.
Neisseria Meningitidis (meningococco)
La Neisseria Meningitidis è un batterio gram-negativo
circondato da una capsula polisaccaridica che può colo-
nizzare la mucosa rinofaringea in maniera del tutto asintomatica anche se, talora, può determinare rinofaringiti
acute. Questo stato di portatore asintomatico può persistere da poche settimane a più mesi con una prevalenza nella popolazione tra il 5 ed il 15% con picchi nei
mesi invernali che raggiungono il 30%. Dal nasofaringe può,disseminare per dare sepsi e/o meningite, la disseminazione al torrente sanguigno dipende anche dallo
stato immunitario del paziente. Solo l’1% delle persone
colonizzate presenta una malattia invasiva. L’Italia registra un’incidenza di meningite pari a 3-6 casi/100.000
ab/ anno (molto inferiore alla media europea, pari a 14.5
casi/100.000 ab/anno) Cf.[19].
Esistono circa 13 sierogruppi di Neisseria Meningitidis
classificati in relazione alle caratteristiche della capsula.
I sierotipi più frequentemente implicati in malattie sistemiche (<90%) diffusi sono A, B, C, Y, W135. In Africa
è prevalente il sierogruppo A, in Europa, Australia e sud
America sono più comuni i sierogruppi B e C, negli Stati
Uniti, da qualche anno è prevalente il sierogruppo Y, In
Italia,negli ultimi anni, i due sieogruppi si sono alternati
come frequenza ; attualmente il sierogruppo più diffuso
è il B (70-75% ) contro il C (24-41%) e vengono segnalati con maggiore frequenza isolamenti di ceppi degli altri
sierogruppi.Cf.[19]
I soggetti ipo/asplenici hanno un rischio maggiore di
infezioni invasive causate da questo batterio capsulato ed
un tasso di mortalità alto, tra il 40 ed il 70%. I vaccini,
ad oggi, disponibili in Italia per il meningococco sono:
• Vaccino polisaccaridico tetravalente contenente i
sierogruppi A, C, W135 ed Y (Mencevax ).
6
Figura 3: Schedula raccomandata in Italia per la somministrazione del vaccino 13 valente (PCV13) per bambini ed adolescenti
ipo/asplenici non precedentemente vaccinati con il vaccino 7-valente (PCV7).
Figura 4: Schedula per la somministrazione del vaccino polisaccaridico 23-valente (PPSV23) dopo il vaccino 13-valente coniugato
(PCV13) proposta dalla ACIP.
• Vaccino polisaccaridico coniugato monocomponente contro il sierogruppo C (Meningitec-MenjugateNeisvac-c,).
può diminuire le risposte successive ai vaccini coniugati
Cf.[35], [40].
• Vaccini polisaccaridici coniugati tetravalenti contenenti i sierogruppi A, C, W135 ed Y (MenveoMenactra).
5.2.2.
5.2.1.
Vaccino polisaccaridico tetravalente (MPSV4)
Il vaccino ’a polisaccaridi nudi’, cosı̀ come il vaccino antipneumococcico policaccaridico (PPSV23) è poco immunogeno nei bambini di età inferiore ai 5 anni (ad eccezione
del polisaccaride A che risulta quello più immunogeno) e
non induce memoria immunologica
Si somministra dopo i 2 anni di età per via sottocutanea, il livello protettivo degli anticorpi si verifica dopo 7-10 giorni dalla inoculazione e determina una buona
risposta immunitaria protettiva verso i sierogruppi A e
C, meno per gli altri polisaccaridi. Nei bambini i livelli
di anticorpi diminuiscono dopo 3 anni dalla prima dose
Cf.[39].
Il vaccino è raccomandato nei soggetti con ipo/asplenia
ed altri gruppi a rischio quando, in mancanza di un vaccino coniugato disponibile per l’età, esiste un rischio epidemiologico e si vuole ottenere una protezione immediata
ma breve, perché la durata della protezione che il vaccino polisaccaridico conferisce verso le malattie invasive da
meningococco è di breve durata.
La rivaccinazione è consigliata in soggetti appartenenti
a categorie a rischio che vivono in aree endemiche o in
bambini che hanno ricevuto la prima dose prima dei 4 anni di età. La somministrazione dei vaccini polisaccaridici
Vaccino Polisaccaridico Coniugato Monocomponente
C (Men-C)
In Italia sono disponibilii tre vaccini coniugati contro il
meningococco C, due (Menigitec, Menjugate) hanno come proteina carrier la CRM197 (Crossing Reacting Material 197), nell’altro (Neisvac-C) la proteina vettrice è
l’anatossina tetanica . La coniugazione con la proteina
carrier lo rende immunogeno nei bambini dai due mesi di
età ed ha un’efficacia pari o superiore al 90%, ma non vi
sono dati sulla sua immunogenicità sui bambini asplenici.
Usato per la prevenzione della malattie invasive da meningococco, negli ipo/asplenici ha dimostrato una risposta immunitaria ridotta se la splenectomia viene effettuata per ragioni mediche (drepanocitosi, talassemia major
ecc.) e se il soggetto ha meno di 10 anni. L’esperienza
nei Paesi dove è stato utilizzato con offerta attiva, ha dimostrato una drastica riduzione delle forme invasive da
meningococco Cf.[38], [39].
5.2.3.
Vaccino polisaccaridico coniugato tetravalente
(MCV4)
Esistono 2 vaccini tetravalenti coniugati.
• Menactra: vaccino contenente i polisaccaridi
A,C,Y,W127,coniugati singolarmente con l’anatossina difterica(MenACWY-D). Autorizzato nel 2005
negli Stati Uniti per la somministrazione nei soggetti di età tra gli 11 e i 55 anni, nel 2007 l’FDA
7
ha esteso l’indicazione ai bambini dai 2 ai 10 anni
.Non è disponibile in Italia
• Menveo : Vaccino contenente i polisaccaridi
A,C,Y,W127 coniugati con la proteina CRM197
(MenACWY-CRM197). Autorizzato nel marzo
2010 negli stati uniti (FDA) nei soggetti di età tra
gli 11 e i 55 anni, in Canada è stato autorizzato anche per i bambini da 2 a10 anni di età. Dal giugno
2011 anche Gli Stati Uniti hanno esteso l’indicazione dai 2 ai 10 anni. Disponibile in Italia ma autorizzato per la fascia di età 11-55 anni. E’ prevedibile
che entro il 2012 anche in Italia sia prescrivibile nei
bambini di età inferiore a 11 anni Cf.[35], [40]
5.2.4. Raccomandazioni per la vaccinazione contro il
meningococco in bambini ed adolescenti ipo/asplenici
In attesa che, il tetravalente coniugato (MCV4) venga autorizzato anche in Italia dai 2 anni di età, ai soggetti con
ipo/asplenia deve essere somministrato il vaccino coniugato C (Men-C), secondo quanto previsto dal calendario,
e successivamente (bambini > 2 anni di età) il tetravalente polisaccaridico (MPSV4) con una distanza temporale
di almeno 2 mesi dal Men-C. Al posto del MPSV4 può
essere somministrato ’off-label’ il coniugato tetravalente
(MCV4). La schedula vaccinale del tetravalente coniugato Menveo nei soggetti ipo/asplenici, secondo le ultime
raccomandazioni ACIP 2010 prevede una serie primaria
di 2 dosi a distanza di almeno 2 mesi. I dati riportati per la definizione di queste raccomandazioni indicano
che nei soggetti aspleici la risposta immunitaria ad una
singola dose non è sufficiente per conferire a questi soggetti livelli di anticorpi battericidi adeguati a prevenire le
malattie invasive da meningococco, sono necessarie due
dosi a distanza di 2 mesi ed una dose di richiamo ogni 5
anni Cf.[38], [39].
Ad oggi non è disponibile il vaccino per il sierogruppo B che è il più diffuso in Italia. E’ prevista la registrazione di un vaccino per questo
sierogruppo entro il 2012.
Il vaccino polisaccaridico è consigliato dall’ACIP per
gli adulti o per i soggetti di età superiore ai due anni qualora dovessero partire per zone endemiche Cf.[39],
[40].
5.3.
Haemophilus Influenzae tipo b (emofilo)
E’ un batterio gram-negativo capsulato. Gli uomini
sono i soli ospiti naturali. Il polisaccaride è il fattore di
virulenza. Il vaccino disponibile è un vaccino coniugato
con il polisaccaride della capsula legato ad una proteina
di trasporto. In Italia il vaccino per l’Haemophilus Influnezae tipo b viene somministrato a tutti i nuovi nati
attraverso l’esavalente (Infanrix Hexa) con una schedula
vaccinale che prevede tre dosi : a 3, 5 e 11/13 mesi d’età
Cf.[37], [36]
I soggetti ipo/asplenici che abbiano effettuato il ciclo
vaccinale completo nel primo anno non necessitano di
richiami ulteriori. I soggetti che tra i 12 e 59 mesi non
siano ancora stati vaccinati devono ricevere due dosi di un
vaccino coniugato ad almeno due mesi di distanza l’una
dall’altra. Se, invece, hanno ricevuto due dosi di vaccino
prima dei primi 12 mesi è sufficiente che ne ricevano una
sola dose. Nei bambini di età superiore ai 5 anni e negli
adulti non precedentemente vaccinati è sufficiente una
sola dose di vaccino. La vaccinazione è efficace e di fatto
dà una ottima copertura. Alcuni autori consigliano oltre
il 18◦ anno un richiamo a distanza di 10 anni Cf.[37], [35],
[40], [41], [42].
• I pazienti ipo/asplenici dovrebbero ricevere annualmente il vaccino antiinfluenzale Cf.[37], [36].
• I pazienti ipo/asplenici dovrebbero ricevere tutte le
altre vaccinazioni indicate nel Calendario vaccinale
per l’età evolutiva della Regione Calabria 2010.
6.
PROFILASSI ANTIBIOTICA
La profilassi immunologica non è in grado di proteggere
completamente i pazienti da eventuali infezioni da Streptococcus Pneumoniae, Neisseria Meningitidis ed Haemophilus Influenzae sia perché non sono coperti tutti i sierotipi sia perché la risposta anticorpale può non essere
ottimale. La profilassi antibiotica è quindi raccomandata in tutte le linee guida, anche se in assenza di studi
clinici controllati ci sono dubbi sulla sua efficacia. La
maggior parte delle pubblicazioni ed il Comitato per le
Malattie Infettive della Accademia Americana di Pediatria consigliano l’impiego dei seguenti antibiotici Cf.[11],
[14], [17], [18], [19], [43], [40], [44]:
penicillina orale: 125mg per 2volte/die nei pazienti
al di sotto dei 5 anni, 250mg per 2volte/die nei pazienti di
età superiore a 5 anni. penicillina i m < 27Kg 600.00
U ogni 3-4 settimane >27Kg 1.200.000 U ogni 3-4 settimane amoxicillina o amoxicillina/ac.clavulanico
10-20 mg/kg/die/dose unica nei inferiori a 5 anni.
125mg/die/dose unica nei pazienti tra 5 e 14 anni 250500mg/die/unica dose nei pazienti oltre 14 anni Nei soggetti allergici a questi antibiotici si possono usare i macrolidi. Eritromicina: 125mg/die nei bambini inferiori
a due anni di età 250 mg/die nei bambini di età inferiore ad 8 anni di età 250-500 mg/die nei bambini di età
superiore ad 8 anni e negli adulti, cotrimossazolo in
alternativa al macrolide 5mg/TMP/25mg/SMX/kg una
8
Figura 5: Flow-chart immunoprofilassi nei pazienti asplenici
volta al giorno, cefuroxime (mancano indicazioni per il
dosaggio in profilassi)
Le indicazioni sui vari tipi di antibiotici da utilizzare
devono essere sempre riportate alla epidemiologia delle
resistenze batteriche che variano nel tempo e nelle diverse aree geografiche. Queste raccomandazioni sono attualizzate ai più recenti report della letteratura ma dovranno essere modificate in futuro in rapporto ad eventuali
mutate condizioni di resistenza.
La profilassi deve essere effettuata per due-cinque anni
dalla splenectomia. Periodi più prolungati non sembrerebbero vantaggiosi tenuto conto che il rischio di OPSI
si riduce significativamente dopo 2-5 anni dall’intervento e che si aumentano le possibilità di creare resistenze
batteriche Cf.[11], [14], [17], [18]. Le recenti linee guida
britanniche danno indicazioni per proseguire la profilassi
fino al sedicesimo anno di vita, in quanto questi soggetti sono considerati a rischio ’per età’ di sviluppare delle
OPSI Cf.[27].
6.1.
Resistenze antibiotiche
questi ceppi circa il 50% sono responsivi a quelle di terza
generazione, incluso ceftriaxone, cefotaxima, cefepima,
cefpodoxima.
Circa un quarto degli pneumococchi isolati negli Stati Uniti è resistente all’eritromicina, ai nuovi macrolidi,
inclusa l’azitromicina e la claritromicina, ed alla doxiciclina. Un terzo degli pneumococchi isolati è resistente al trimethoprim/sulfametossazolo. Meno del 2-3% è resistente
ai fluorochinoloni. Non sono stati riscontrati casi di resistenza verso i ketolidi, come la telitromicina, e verso la
vancomicina Cf.[11], [14], [18], [35], [45], [44]. La profilassi è raccomandata anche in caso di contatto
con un individuo con:
• infezione da Neisseria Meningitidis Cf.[21],
Cf.[35], Cf.[41];
– rifampicina 5mg/kg 2 volte al giorno per 2
giorni nei bambini inferiori ad un mese di età,
– rifampicina 10mg/kg 2 volte al giorno per 2
giorni nei bambini di età superiore ad 1 mese
per una massimo di 600mg 2 volte al giorno
per 2 giorni.
– ceftriaxone 125mg i.m. singola dose < 15 anni
– ceftriaxone 250mg i.m. singola dose > 15 anni
Attualmente, circa il 20% degli pneumococchi isolati
negli Stati Uniti ha resistenza intermedia alla penicillina
mentre il 15% circa è totalmente resistente alla stessa. Il
rischio di resistenza è altrettanto alto in quelle regioni in
cui si fa largo uso di antibiotici come la Francia e l’Italia,
mentre nelle regioni in cui l’uso è stato limitato, come la
Germania e l’Olanda, questo rischio è ridotto.
Nella maggior parte dei casi i ceppi di pneumococco
resistenti alla penicillina sono resistenti anche alla amoxicillina/ac.clavulanico, al trimethoprim/sulfametossazolo
ed alle cefalosporine di prima e seconda generazione; di
– ciprofloxacina 500 mg per os singola dose >
18 anni
– In caso di reazioni allergiche va consigliata la
spiramicina.
• infezione da Haemophilus Influenzae bisogna
somministrare la rifampicina 20mg/kg (per una dose massima di 600mg) 2 volte al giorno per 5 giorni
Cf.[21] o 20mg/kg/dose; dose massima di 600mg 1
volta al giorno per 4 giorni Cf.[41]
9
7.
SELF-TREATMENT
Tenuto conto della possibilità di una rapida progressione dei processi infettivi nei pazienti ipo/asplenici risulta
molto importante un intervento tempestivo per evitare
lo sviluppo di forme severe di infezione o, quanto meno, per rallentarne l’evoluzione consentendone un miglior
controllo. Una delle misure indicate da tutta la letteratura è il self-treatment, che consiste nell’educare il
paziente ad assumere subito in caso di febbre l’antibiotico prescritto preventivamente dal medico, secondo lo
schema sottoindicato Cf. [13], [14], [23], [40], [41], [42].
• Il paziente non più in profilassi antibiotica: iniziare
subito la terapia antibiotica
• Il paziente ancora in profilassi antibiotica: sospendere l’antibiotico utilizzato e sostituirlo con quello
prescritto per il self-treatment Cf.[14], [21], [35],
[43], [44].
Il paziente deve quindi sempre contattare il medico curante o recarsi in Pronto Soccorso nel più
breve tempo possibile. Gli antibiotici consigliati per
il self-treatment sono i seguenti: Cf.[14], [17], [21], [35],
[43], [44]:
8.
INFEZIONI DA ALTRI AGENTI PATOGENI
Capnocytophaga Canimorsus
La Capnocytophaga canimorsus è un batterio commensale che si trova nella saliva del cane e del gatto, Responsabile di meningiti, endocarditi e sepsi nei soggetti
normali, è particolarmente pericolosa nei pazienti asplenici dove è causa di OPSI con una mortalità del 25%.
Per questo motivo in caso di morsicatura è appropriato
eseguire terapia antibiotica con amoxicillina/acido clavulanico (50mg/kg/die di amoxicillina in due somministrazioni) o con cefuroxima (10-15mg /kg con una dose ogni
12 ore) per 7-10 giorni nel caso di infezioni localizzate.
La scelta di amoxicillina/ac.clavulanico è appropriata anche per il trattamento di infezioni da altri microrganismi
veicolati dal morso di cane quali la Pasteurella multocida, Streptococcus viridans e ß emolitico di gruppo non A
Cf.[22].
Malaria
L’asplenia o l’iposplenismo non sono associate ad aumentato rischio di sviluppare la malaria, tuttavia il paziente asplenico, qualora contragga l’infezione, ha un rischio molto elevato di evoluzione fulminante. Pertanto
il paziente deve essere informato dettagliatamente sulle
misure di profilassi antivettoriale e di chemioprofilassi da
adottare in caso di soggiorno in zone malariche Cf.[12],
[14], [43].
Per OS
• amoxicillina-acido clavulanico (50-100 mg/kg/die
di amoxicillina fino ad un massimo di 3 gr/die in
due/tre dosi);
• cefalosporine III generazione a dosaggio pieno
• trimethoprim-sulphametossazolo (8mg/kg di TMP
fino a massimo 320mg/gg ripartiti in due/tre dosi
giornaliere per os) per i pazienti allergici alle ßlattamine.
• Nei pazienti adolescenti e negli adulti (in casi selezionati anche nei bambini ) allergici alle penicilline possono essere utilizzati anche i chinoloni, ed
in particolare è consigliabile somministrare moxifloxacina 400mg/ in una unica somministrazione o
ciprofloxacina 500mg in una unica soluzione.
• I macrolidi sono i meno efficaci
Per VIA INTRAMUSCOLARE
• ceftriaxone (80mg/kg/die -massimo 2gr-in una
unica somministrazione)
Babesiosi
L’infezione da Babesia divergens o da Babesia microti
è ubiquitaria. I soggetti asplenici avrebbero un maggior
rischio di contrarre una infezione grave. Essendo l’infezione trasmessa dalla puntura di una zecca appartenente
al genere Ixodes le uniche metodiche di prevenzione sono
quelle antivettoriali Cf.[12], [14], [43].
Istoplasmosi
Histoplasma capsulatum è un micete agente eziologico
dell’istoplasmosi; cresce soprattutto in aree contaminate da escrementi di pipistrelli e di uccelli. Nell’ospite
il cui sistema immunitario non è compromesso i macrofagi acquistano l’immunità e limitano l’infezione; il 5%
delle infezioni sono asintomatiche e si risolvono spontaneamente con una sindrome simil-influenzale. I pazienti ipo/asplenici sono a rischio di sviluppare forme gravi
di istoplasmosi. Se vivono in aree a rischio dovrebbero indossare una maschera protettiva quando svolgono
attività a contatto con il suolo Cf.[12], [14], [43].
10
Bordetella holmesii
La Bordetella Holmesii colpisce soprattutto i pazienti
ipo/asplenici provocando una patologia febbrile aspecifica, associata spesso a sintomi respiratori ed endocardite. In tutti i casi ad oggi riscontrati, la prognosi è stata
benigna e ben gestita con terapia antibiotica Cf.[42].
Sono stati impiegati con successo i carbapenemi ed i
fluorochinoloni mentre è stata osservata poca responsività o resistenza verso altre classi di antibiotici, come le
cefalosporine o i macrolidi Cf.[46].
9.
EDUCAZIONE DEL PAZIENTE E DELLA
FAMIGLIA
Vogliamo ora mostrare come la dimensione della comunicazione con soggetti affetti da ipo/asplenia sia centrale per il successo di una adeguata profilassi. Il dato
da cui è necessario partire è l’inadeguatezza degli indici di compliance da parte dei pazienti/famiglie. Come
professionisti, possiamo darne colpa ai pazienti oppure
esigere da noi stessi una competenza più adeguata: noi
protendiamo maggiormente per questa seconda opzione.
Numerosi lavori della letteratura, uniti alla nostra
esperienza personale, mostrano infatti in modo oltremodo chiaro come l’ aderenza ai protocolli di prevenzione
enunciati nelle linee guida di riferimento non sia del tutto soddisfacente, ciò sia rispetto all’immunoprofilassi che
all’ antibiotico profilassi Cf.[6], [9]. Pertiene quindi al
medico, piuttosto che al paziente, la responsabilità di assicurare una adeguata aderenza ai protocolli di prevenzione delle infezioni. Se esaminiamo acciò la struttura
del problema, essenziale per definire la complementare
struttura della sua soluzione, possiamo osserviamo come
essa sia conformata da alcuni elementi peculiari. Quali?
• Si tratta di riuscire a prescrivere non solo o semplicemente una serie di comportamenti (prendere
tutti i giorni l’antibiotico) ma di operare una ristrutturazione della percezione del rischio da parte
del paziente e della famiglia in riferimento a diversi fattori (i.e. Insorgenza di febbre e/o segni di
infezione);
• La dispercezione dell’importanza di tali fattori è
direttamente collegata ad un elevato rischio clinico (anche di morte). Tuttavia la percezione di tale
rischio (e lo stabilirsi di relazioni causali) è ostica: il paziente ipo/asplenico, infatti, gode, nella
maggioranza dei casi, di buona salute;
• Infatti, a fronte di problemi percepiti con facilità
come di non particolare rilevanza (i.e. banale comparsa di febbre) troviamo conseguenze molto gravi,
le quali però restano percettivamente distinte e dal
punto di vista temporale (lungo tempo di latenza) e dal punto di vista della connessione causale
(causa-effetto);
• L’estensione temporale esercita particolare giocoforza in tutto il processo.s
Lo stratagemma fondamentale che dovrà orientare la
messa apunto di strategie funzionali all’intervento è quindi quello molto antico del partire dopo per arrivare prima.
Infatti:
• Il semplice follow-up non esprime strutturalmente
carattere di efficienza, ciò in particolar modo per
la necessità di educare al selftreatment il paziente
(i.e. In caso di febbre). La necessità di immediata
responsività rende il semplice follow up (inteso in
termini di recupero della compliance) come inadeguato. Il follow up deve avere carattere di controllo
e di rafforzamento, non di recupero;
• Occorrerà perciò spendere più tempo prima, per
riguadagnarlo nel corso del tempo, a fronte di
una maggiore efficacia ed efficienza dell’intervento (economicità dell’intervento dal punto di vista
della strategia, ovvero preponderanza dei criteri di
efficacia ed efficienza)
Osserviamo cosı̀ uno shifting dal semplice livello sintattico e semantico (livello della spiegazione - comprensione) a quello pragmatico, unico in grado di assicurare un’adeguata compliance, poiché si tratta non solo di
mettere in atto delle modificazioni sostanziali del comportamento che hanno carattere reiterato nel tempo, ma
di ristrutturare la percezione stessa alla base di questi
comportamenti, ovvero: dal cambiamento all’apprendimento. L’utilità di dèpliant informativi da distribuire
ai pazienti ed alla famiglia Cf.[6], [7], sarà effettiva solo una volta intervenuti i cambiamenti - apprendimenti
necessari qui descritti. La struttura della soluzione implica pertanto una competenza comunicativa adeguata (al
momento perlopiù assente) del medico curante (i.e. uso
di ristrutturazioni e raffinati stratagemmi di intervento,
etc.).
10.
ADDENDUM
Per esaustività di questa revisione occorre segnalare
come condizioni cliniche non collegabili ad ipo/asplenia,
quali tumori solidi ed ematologici, patologie croniche soprattutto cardiache, polmonari e renali,
trapianto di organo, impianti cocleari e diabete mellito, siano da considerare ad aumentato rischio
di infezioni gravi da Streptococcus pneumoniae e pertanto da considerare per una profilassi immunologica ed
antibiotica.
Ringraziamenti
Si ringrazia per l’assistenza tecnica e la preziosa collaborazione l’Ing. Ivan De Rose e la Dott.ssa Federica
Altomare.
11
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