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EUROPEAN
BRAIN
RESEARCH
INSTITUTE
RITA LEVI-MONTALCINI FOUNDATION
ROME
TABLE OF CONTENTS
INDICE
INTRODUCTION ................................................................................................................................................................4
INTRODUZIONE
MESSAGE FROM THE GENERAL DIRECTOR ...............................................6
MESSAGGIO DEL DIRETTORE GENERALE
THE INSTITUTE...........................................................................................................................................................8
L’ISTITUTO
Aims/ Finalità ....................................................................................................................................................................................10
Structure/ Struttura ......................................................................................................................................................................14
Management Board/ Consiglio di Amministrazione ................................................................................................16
International Scientific Council/ Consiglio Scientifico Internazionale ........................................................17
LABORATORIES, UNITS AND FACILITIES .......................................18
LABORATORI, UNITÀ E INFRASTRUTTURE
Laboratories/ Laboratori
Neurotrophic Factors and Neurodegenerative Diseases Laboratory, Antonino Cattaneo ...............20
Nerve Growth Factor Laboratory, Pietro Calissano ................................................................................................30
Neural Stem Cells and Neurogenesis Laboratory, Marco Canossa ...............................................................36
Pharmacology of Synaptic Plasticity Laboratory, Giuseppe Nisticò ..............................................................40
Neuropathic Pain Laboratory, Silvia Marinelli ............................................................................................................48
Metabolism in Brain Diseases Laboratory, Michelangelo Campanella .......................................................52
Units/ Unità
Mechanisms of Neuronal and Synaptic Plasticity Unit, Cristina Marchetti, Hélène Marie ..............58
Cortical Microcircuits Unit, Antonio Pazienti, Alberto Bacci ...............................................................................60
Facilities/ Infrastrutture
Genomics Facility, Mara D’Onofrio ...................................................................................................................................62
Confocal Microscopy Facility, Fulvio Florenzano ......................................................................................................64
ACTIVITIES........................................................................................................................................................................66
ATTIVITÀ
Scientific Collaborations/ Collaborazioni scientifiche ...........................................................................................68
Ebri Supporting Members/ Soci sostenitori dell’Ebri .............................................................................................70
Seminars and Events/ Seminari ed eventi.....................................................................................................................72
Ebri Publications 2005-2012/ Pubblicazioni Ebri 2005-2012 ..........................................................................74
The Ebri Journal/ La rivista dell’Ebri ..................................................................................................................................82
Schools in the lab/ Scuole in laboratorio .......................................................................................................................83
HOW YOU CAN SUPPORT EBRI...............................................................................................................................84
COME SOSTENERE LA FONDAZIONE EBRI
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THE EUROPEAN BRAIN RESEARCH INSTITUTE
INTRODUCTION
As we stride into the third millennium, our attention must
focus on a better understanding of the brain and on the ever increasing incidence
of neurodegenerative diseases. The social-sanitary costs of neurological pathologies are reaching astronomical proportions in western countries, due to the steadily-increasing average age of the populations.
THE EUROPEAN BRAIN RESEARCH INSTITUTE (EBRI) was
established in order to encourage a synergy between researchers coming from
different scientific and humanistic backgrounds. EBRI aims to pursue studies
in basic research in the field of neuroscience and translate the research results
into clinical application. The Institute’s object is to bring together a critical mass
of researchers to share equipment and technologies to avoid the dispersion in
separate institutions of scientists of highly sophisticated and expensive instruments. Furthermore, EBRI intends to attract highly-qualified experts from different countries with a particular emphasis on young researchers who have
completed their doctoral and postdoctoral studies. This will be done by offering
these researchers the possibility of conducting their own independent research.
The Institute proposes to involve top-level industries, active in relevant sectors, as partners in research programmes. This will create
benefits and synergies for all parties from the induced economic growth which
will be generated. The current slowdown of economic development in Italy, relatively greater than in other countries of a similar cultural and scientific level,
can only be reversed if innovation and creativity are given priority; this will increase the potential of our younger generations in the most fruitful and productive phase of their intellectual and creative careers.
Our Institute intends to be a centre of excellence by attracting young Italian researchers with a sound scientific preparation and who are
today obliged to seek hospitality in foreign research institutes. EBRI will also offer
young foreign scientists research opportunities, both comparable and competitive
with other leading international centers. The research programmes will be focused on the convergence and interaction of different scientific disciplines organized intercommunicating and collaborative areas and not separate as before. Today,
more than ever, it is important to promote the exchange of interdisciplinary and
transdisciplinary studies.
EBRI is organized on a “projected oriented” model.
Such a model allows the various research groups to dynamically organize themselves, each according to their own competences and field of interest, but within
a common final objective.
At the start of the third millennium, the explorers of the
mind will set out, from the base camp of this Institute, to explore those fascinating, mysterious and still unknown realms of the galaxy: the human mind.
Rita Levi-Montalcini, President
Pietro Calissano, Vice-President
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INTRODUZIONE
All’inizio del terzo millennio s’impone una conoscenza sempre più approfondita del funzionamento del cervello e delle sue patologie.
Il costo socio-sanitario delle patologie neurologiche va assumendo proporzioni imponenti nei Paesi del mondo occidentale a causa del prolungamento costante dell’età media.
THE EUROPEAN BRAIN RESEARCH INSTITUTE (EBRI)
Allo scopo di incentivare una sinergia di studi sul sistema nervoso che integri i risultati ottenuti dai ricercatori provenienti da diversi settori scientifici, si è promossa la costituzione di un Istituto di Ricerche sul Cervello. L’EBRI si prefigge di
condurre ricerche di base nel campo delle neuroscienze promuovendo, in pari
tempo, la ricaduta dei risultati conseguiti in quello clinico e di favorire la costituzione di una massa critica di ricercatori verso obiettivi scientifici comuni, in
modo da evitare la dispersione di scienziati e di strumenti di alta complessità e
costo in istituzioni separate. Obiettivo primario dell’EBRI, inoltre, è di favorire
l’affluenza di esperti altamente qualificati provenienti da diversi paesi, in particolare di giovani ricercatori che abbiano completato la propria formazione dottorale e post-dottorale, offrendo loro opportunità di ricerca indipendente.
EBRI, inoltre, si propone di ottenere, attorno ai propri programmi di ricerca, importanti ricadute economiche attraverso il coinvolgimento
di industrie. Infatti, il ritardo economico del nostro paese, rispetto a quelli di pari
livello culturale e scientifico, si può recuperare solo puntando su innovazione e
creatività e valorizzando le potenzialità dei giovani nella loro fase di maggiore
produttività intellettuale e creativa.
Questo istituto rappresenterà un centro di eccellenza al
quale potranno afferire giovani ricercatori italiani di alto livello scientifico che
ancora oggi sono costretti a cercare ospitalità in laboratori stranieri, e di giovani
ricercatori stranieri, che trovino nell’EBRI una opportunità di ricerca competitiva
con quella dei migliori centri internazionali. I programmi di ricerca dell’EBRI saranno centrati sulla confluenza ed interazione di differenti settori scientifici comunicanti e non più separati in compartimenti stagni, come in passato. Oggi è
quanto mai importante avvalersi di continui scambi di studi interdisciplinari e
transdisciplinari.
Il centro sarà organizzato su un modello “project oriented”.
Tale modello consente a vari gruppi di ricerca di organizzarsi dinamicamente,
ognuno secondo le proprie competenze ed interessi, all’interno di finalità ed obiettivi generali comuni.
All’inizio del terzo millennio gli esploratori della mente partiranno dalla postazione dell’EBRI, per esplorare le zone ancora incognite della più
affascinante e misteriosa di tutte le galassie: la galassia mente.
Rita Levi-Montalcini, Presidente
Pietro Calissano, Vice-Presidente
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MESSAGE FROM THE GENERAL DIRECTOR
With great pleasure I accepted in 2011 the appointment
as General Director of the European Brain Research Institute ( EBRI), after working in my capacity as General Commissioner during a period of transition
(January 2010 - July 2011). I also had the privilege of serving on the EBRI Board
of Directors when it was first established in 2003 by Rita Levi-Montalcini.
EBRI was established mainly to foster neurobiological research in the fundamental aspects (molecular, neurophysiological, neuropharmacological and therapeutic) related to neurodegenerative diseases. Our aim is to
develop the Institute as a source of research excellence, to better understand
the molecular mechanisms underlying neurodegenerative diseases and translate
this knowledge into therapeutic strategies for these disorders.
In the last two years we have consolidated certain existing activities and scientific projects and we have increased our network of relations with prestigious international Institutes (Wolfson Institute, University College London; Dresden
University, Germany; Ceinge, University of Naples; Scuola Normale of Pisa, etc.).
In addition, we have signed a three-year contract of collaboration with Xiamen
Bioway Biotech China to further develop NGF (protein discovered by Rita LeviMontalcni) and its therapeutic applications.
Since 2010 additional laboratories (Metabolism in Brain Diseases, Neural Stem
Cells and Neurogenesis, Pharmacology of Synaptic Plasticity) were established
to enhance the research activity in specific fields in order to create synergy with
excellent research and academic institutions.
Since its establishment, and more recently in collaboration with the Italian Research Council, we have hosted a series of seminars and
conferences with eminent scientists as invited speakers, who have made important contributions in Neuroscience. The seminars aim to encourage the exchange
of ideas and create awareness among scientists in topics that are closely aligned
with the research studies conducted at EBRI.
I am confident that with such a highly qualified group of
researchers and the leadership of the new Board of Directors and the International Scientific Council, EBRI will continue to strive and further develop its standing as a centre of excellence in brain research.
I wish to thank miss Pina Moliterno, dr. Pamela Bernardo, mr. Piero Ientile, dr.
Stefano Gasperini and dr. Libero Candreva for their precious collaboration both
in the Direction secretariat as well as in the various stages of the preparation of
the present booklet.
Giuseppe Nisticò, General Director
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MESSAGGIO DEL DIRETTORE GENERALE
Ho accettato con grande onore nel 2011 la proposta della professoressa Rita Levi-Montalcini di essere Direttore Generale dell’European Brain Research Institute (EBRI), dopo un periodo di transizione (Gennaio 2010-Luglio 2011) in cui ero stato
nominato Commissario straordinario. Avevo avuto anche il privilegio di far parte del Consiglio di Amministrazione dell’EBRI fin dalla sua nascita nel 2003 ad opera di Rita LeviMontalcini.
La missione fondamentale dell’EBRI rimane ancora oggi quella per
cui l’Istituto è nato e cioè di potenziare la ricerca neurobiologica nei suoi aspetti fondamentali (biologia molecolare, neurofisiologia, neurofarmacologia) alla base delle malattie neurodegenerative. Il nostro obiettivo è di sviluppare un Istituto che rappresenti una fonte di ricerca
di eccellenza volta a comprendere meglio i meccanismi molecolari, che sottendono le malattie neurodegenerative e trasferire questi risultati in campo clinico con l’identificazione di nuovi
strumenti terapeutici.
Negli ultimi due anni sono state consolidate alcune attività di successo ed è stata incrementata la rete di collaborazioni scientifiche con prestigiosi Istituti
internazionali (Wolfson Institute dell’University College di Londra, Università di Dresda,
l’Istituto Ceinge dell’Università di Napoli, la Scuola Normale di Pisa, ecc.). Inoltre, è
stato da me firmato un accordo di collaborazione scientifica con la Xiamen Bioway Biotech della Repubblica Cinese, volto a sviluppare l’impiego terapeutico dell’NGF della Rita
Levi-Montalcini.
Dal 2010 sono stati altresì attivati nuovi laboratori (Metabolismo
delle malattie del SNC; Cellule staminali neurali e Neurogenesi; Farmacologia della plasticità sinaptica) al fine di potenziare ricerche integrate nelle malattie neurodegenerative
ed estendere il network di collaborazione con eccellenti Centri di ricerca italiani e stranieri.
Fin dalla sua nascita l’EBRI e di recente in collaborazione con il
CNR ha organizzato una serie di seminari e conferenze di alto livello cui hanno partecipato
studiosi di fama internazionale che hanno ottenuto risultati importanti nelle Neuroscienze.
Lo scopo dei seminari è di incoraggiare lo scambio di idee con i nostri giovani ricercatori
e rendere partecipi gli scienziati invitati delle linee di ricerca dell’EBRI. Sono fiducioso che
con lo staff di ricercatori che già lavorano nei nostri laboratori e con la guida del Consiglio Scientifico Internazionale e del Consiglio di Amministrazione, l’EBRI saprà affermarsi
sempre di più e divenire un Centro di eccellenza internazionale nelle Neuroscienze.
Desidero ringraziare la sig.ra Pina Moliterno, la dott.ssa Pamela Bernardo, il rag. Piero Ientile, il dott. Stefano Gasperini e il dott. Libero Candreva per la loro preziosa collaborazione sia nella segreteria e amministrazione della Direzione che nelle varie fasi
di preparazione del presente volumetto.
Giuseppe Nisticò, Direttore Generale
THE INSTITUTE
L’ISTITUTO
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AIMS
The brain is the most complex organ in any living system.
The activity of neurons (the brain cells) underlies all behaviors, ranging from
relatively simple tasks, such as walking or breathing to very complex cognitive
functions, such as generation of theoretical and abstract concepts, appreciation
of arts and literature as well as accomplishment of complex logical and memory
tasks. Although a massive effort is underway to understand the mechanisms of
brain function, Neuroscience is still an open frontier and the mysteries of the
brain remain largely unexplored.
As beautiful as the work of a healthy brain is, even subtle malfunctioning can result in devastating illnesses. Brain diseases include neurological and psychiatric diseases
such as Alzheimer’s, Parkinson’s and Huntington’s diseases, ALS, epilepsy, schizophrenia, depression and bipolar disorders, autism, to mention a few. Pain, a
common condition underlying most human diseases, and the most frequent cause
why patients seek medical attention, also has a peripheral and central neurological basis.
Understanding how the brain
works, and how it can dysfunction in diseases will depend on
our ability to link the different
hierarchical levels of the brain
organization into one unified
conceptual framework, from molecules to behavior to higher
brain functions. EBRI’s vision is
that the daunting tasks facing
neuroscience can only be solved
through a highly interdisciplinary and
integrated effort, also involving the exploitation and development of new technologies from different fields. The molecular and cellular
mechanisms for brain processes, be it developmental or adult plasticity processes, underlie all higher brain function, and constitute a common
platform that integrates the biochemical, genetic, electrical processes occurring
in neurons and synapses, providing the basis for higher processes such as learning, memory, sensations and emotions and, most significantly, providing the
basis for a rational understanding of the deep roots of brain pathologies.
To implement this vision, research at EBRI will focus particularly on the fundamental molecular and cellular mechanisms subserving the
functions of developing and adult neurons and synapse belonging to different
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brain circuits and areas, studied with a close integration of different cross-disciplinary approaches, ranging from molecular biology and biochemistry to cell biology and biophysics, electrophysiology, mouse genetics, neuropharmacology and
large scale neurogenomics, bioinformatics, behavior, optical imaging. In light of
this vision, the general scientific objective of EBRI will be to merge systems and
computational neuroscience with cellular and molecular neurobiology.
EBRI aims to attract young talented investigators with different scientific backgrounds, with a strong and passionate drive to study the
brain, particularly young investigators at their first independent positions after
post doctoral work.
To implement these objectives via a multidisciplinary approach, collaborating
scientists with distinct backgrounds will utilize
and have access to a wide range of techniques
and experimental approaches, for the purpose of:
1. investigating how molecular events involved in synaptic plasticity lead to learning and memory, in well defined
experimental systems;
2. understanding the molecular basis of
neurodegenerative diseases of high
social and medical impact, such as Alzheimer’s Parkinson’s diseases;
3. exploring the role of Nerve Growth Factor (NGF) and analogs in restoring alterations in LTP and synaptic plasticity in
experimental models of neurodegenerative
diseases and its role in neuronal regeneration;
4. understanding the energetic requirements of neurons
in physiology and in pathology, as a basis for their wellbeing and activity;
5. Investigating the basis for neurogenesis in the developing and adult nervous
system, and exploiting the potential of stem cell biology for the treatment of nervous system diseases;
6. exploiting the mechanistic studies to develop new therapeutics approaches to
neurodegenerative diseases.
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FINALITÀ
Il cervello è l’organo più complesso di
qualsiasi sistema vivente. L’attività dei neuroni (le cellule cerebrali) sottende tutti i comportamenti, dai compiti più semplici come camminare o respirare, a funzioni cognitive
complesse quali la produzione di teorie e concetti astratti,
apprezzamento delle arti e della letteratura e realizzazione di
compiti logici e di memoria complessi. Sebbene siano in
corso imponenti sforzi per comprendere i meccanismi delle
funzioni cerebrali, le Neuroscienze rappresentano ancora una
frontiera aperta e i misteri del cervello sono ancora ampiamente inesplorati.
Le capacità di un cervello sano sono così sofisticate che anche una minima alterazione può indurre patologie
neurologiche e psichiatriche, quali Alzheimer, Parkinson, Huntington,
SLA, epilessia, schizofrenia, depressione e disordini bipolari, autismo, per
menzionarne soltanto alcune.
Il dolore, una sintomatologia comune alla maggior parte delle malattie dell’uomo, è una delle più frequenti cause per cui un paziente si rivolge al medico. Il dolore comprende due componenti neurologiche, una periferica e una centrale. Comprendere come il cervello
funzioni in condizioni normali e come invece sia alterata la sua funzione in condizioni patologiche dipenderà dalla nostra capacità di correlare i diversi livelli della
gerarchia dell’organizzazione celebrale in una cornice concettuale unificata, a partire dalle molecole fino al comportamento e alle più alte funzioni cerebrali.
La visione dell’EBRI è che le sfide che ancora ci attendono nelle
Neuroscienze possono essere risolte soltanto con un approccio altamente multidisciplinare e integrato, che coinvolge l’impiego e lo sviluppo di tecnologie avanzate provenienti da diversi campi. I meccanismi molecolari e cellulari alla base delle funzioni
cerebrali, durante lo sviluppo nei processi di plasticità neuronale, sottendono le più
alte funzioni celebrali e costituiscono una piattaforma comune in cui sono integrati
meccanismi biochimici, genetici, elettrofisiologici, che si verificano a livello sinaptico
e dei neuroni e sono alla base di funzioni cerebrali elevate quali apprendimento, memoria, sensazioni ed emozioni. Tali meccanismi sono importanti al fine di comprendere
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in maniera razionale le radici profonde delle patologie
neurologiche e mentali.
Allo scopo di perseguire questa visione, le linee di ricerca dell’EBRI saranno particolarmente concentrate
sui meccanismi fondamentali di tipo molecolare e cellulare alla base delle funzione dei neuroni in via di
sviluppo e di quelli adulti nonché delle sinapsi che costituiscono i diversi circuiti nelle varie aree del cervello,
studiate con una stretta integrazione di diversi approcci
multidisciplinari che comprendono biologia molecolare,
biochimica, biologia cellulare, biofisica, elettrofisiologia,
genetica, neurofarmacologia, neurogenomica, bioinformatica, comportamento e imaging.
Alla luce di queste considerazioni, l’obiettivo scientifico generale
di EBRI consiste nell’integrare le neuroscienze sistemiche e computazionali con il livello cellulare e molecolare.
EBRI ha come obiettivo fondamentale quello di attrarre giovani talenti con una preparazione di base diversificata, con profonde
motivazioni per lo studio del cervello e in particolare giovani ricercatori che dopo la
laurea svolgono in maniera autonoma e indipendente i loro progetti di ricerca.
Per raggiungere gli obiettivi prefissati tramite un approccio multidisciplinare, i ricercatori di diversa formazione utilizzano tecniche di biologia molecolare e cellulare, genetica, biofisica,
bioinformatica, gnomica e proteomica, elettrofisiologia, neurofarmacologia e nanotecnologie, al fine di:
1. studiare gli eventi molecolari coinvolti nella plasticità sinaptica alla base della memoria e dell’apprendimento, in sistemi sperimentali ben definiti;
2. studiare le basi molecolari di malattie neurodegenerative di estrema rilevanza sociale e medica, come Alzheimer, Parkinson;
3. studiare il ruolo del fattore di Crescita Nervoso (Nerve Growth Factor,
NGF) ed i suoi analoghi nel ripristinare le alterazioni dell’LTP e
della plasticità sinaptica in modelli sperimentali di malattie neurodegenerative e il suo ruolo nella rigenerazione neuronale;
4. comprendere i meccanismi energetici dei neuroni in condizione
fisiologiche e patologiche;
5. studiare i meccanismi di base per la neurogenesi nello sviluppo
e nei neuroni adulti ed esplorare l’uso potenziale di cellule staminali neurali nel trattamento di malattie neurologiche;
6. utilizzare i risultati conseguiti per sviluppare nuovi approcci terapeutici per le malattie neurodegenerative.
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STRUCTURE
EBRI is located in a 25,000 sq meters building, organized
like other prestigious European Research Institutes. EBRI has attracted the
relocation on the same site of two other neuroscience institutes: the Research
Laboratories of IRCSS Fondazione Santa Lucia, an Institute for Research,
Hospitalization and Health Care involved in neuroscience research and neuromotor
rehabilitation, and the Institute of Neurobiology and Molecular Medicine of the
National Research Council. The coexistence of the three Institutes in one location
has led to the birth of an international Neuroscience “campus”, with a very
significant critical mass of scientists and shared equipment.
EBRI has a core staff of about 40, including scientists,
technicians, and administrative personnel, and is organized in independent
laboratories, units, as well as core facilities. Each group recruits its own personnel
at international European levels, and is typically composed of one Senior or Junior
Group-leader responsible for a staff of technicians, postdoctoral fellows, Ph.D.
students and undergraduate students. EBRI also offers independent positions as
Junior Group Leaders, and positions as Junior Project Leaders within an established
Laboratory.
EBRI is thus
committed to providing
young fellows with scientific
independence and freedom in the broad field of
Neuroscience, with a main focus on molecular and cellular mechanisms. The
research training of young fellows is accomplished via established collaborations
with local and international Universities (Università “La Sapienza”, Università “Tor
Vergata”, University College of London, the Hebrew University of Jerusalem).
Facilities on campus include a Conference hall, Meeting rooms, Animal House,
Library with online data base with access to over 2500 journals, and a Cafeteria.
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STRUTTURA
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EBRI ha sede in un edificio di
25.000 mq, con un’organizzazione analoga a quella
di altri prestigiosi Centri di ricerca europea.
EBRI ha, tra l’altro, favorito l’insediamento di
altri due Istituti di Neuroscienze nella stessa
sede: i laboratori di Ricerca dell’IRCCS Fondazione Santa Lucia, un Istituto di Ricerca,
Ospedalizzazione e Cura dedicato alla
Riabilitazione Neuromotoria, e l’Istituto di
Neurobiologia e Medicina Molecolare del
CNR. La coesistenza dei tre Istituti nella
stessa sede ha permesso lo sviluppo di un
campus internazionale di Neuroscienze
con una concentrazione significativa di
scienziati e attrezzature.
Il personale EBRI è
composto da circa 40 unità tra ricercatori, tecnici e personale amministrativo. È strutturato in
laboratori indipendenti, unità ed infrastrutture centralizzate. Ciascun gruppo recluta il proprio personale
a livello internazionale ed è tipicamente composto da un
Senior e Junior Group-leader con la responsabilità di personale tecnico, laureati e laureandi, dottorandi e dottori di ricerca.
EBRI offre anche posizioni indipendenti di Junior Group Leader e posizioni
di Junior Project Leader all’interno dei laboratori esistenti.
In questo modo, EBRI è impegnato nella formazione di giovani collaboratori attraverso la ricerca nel campo delle neuroscienze. Tale processo di
formazione è favorito dall’interazione con Università locali e internazionali quali
l’University College di Londra e l’Hebrew University di Gerusalemme, tramite accordi
di collaborazione in corso (Università “La Sapienza” e Università “Tor Vergata”).
Le infrastrutture del campus comprendono una sala conferenza, sale per le riunioni,
uno stabulario, una biblioteca con data base on-line per l’accesso a più di 2500 riviste scientifiche, e una caffetteria.
EBRI building at the Santa Lucia Foundation, Via del Fosso di Fiorano, Rome
Struttura dell’EBRI presso la Fondazione S. Lucia, Via del Fosso di Fiorano, Roma
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MANAGEMENT BOARD CONSIGLIO DI AMMINISTRAZIONE
Rita Levi-Montalcini
President
European Brain Research Institute
(EBRI), Rome (Italy)
Pietro Calissano
Vice President
Giuseppe Nisticò
General Director
Ornella Barra
Chief Executive
Pharmaceutical Wholesale Division
Alliance Boots, London (UK)
Paolo Chiesi
Vice President
Chiesi Pharmaceuticals
Parma (Italy)
Antonino Cattaneo
Professor of Physiology
Scuola Normale Superiore
Pisa (Italy)
Federico Cozzolino
Director
Cellular Microbiology
Department of Clinical
Physiopathology
University of Florence (Italy)
Giuseppe Martini
Director
Department of Life Sciences
National Research Council,
Rome (Italy)
Pietro Masi
Pro-Rector
University of Rome Tor Vergata
Rome (Italy)
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INTERNATIONAL SCIENTIFIC COUNCIL CONSIGLIO SCIENTIFICO INTERNAZIONALE
Moses V. Chao
Chairman
Professor of Cell Biology,
Physiology and Neuroscience and
Psychiatry, Skirball Institute of
Biomolecular Medicine, NYU
School of Medicine, New York (USA)
Francesco Clementi
Vice-Chairman,
Emeritus Professor of Pharmacology
Department of Pharmacology,
University of Milan (Italy)
Institute of Neuroscience, CNR,
Milan (Italy)
Eric Abadie
Scientific Advisor to the
General Director, Afssaps,
Paris
Fabio Benfenati
Director
Department of Neuroscience
and Brain Technologies
The Italian Institute of Technology,
Genova (Italy)
Anders Björklund
Professor of Histology
and Section Chief
Wallenberg Neuroscience Center
Lund University (Sweden)
Graham Collingridge
Professor of Neuroscience
MRC Centre for Synaptic
Plasticity
University of Bristol (UK)
Richard Green
Special Professor of
Neuropharmacology
School of Biomedical Sciences
University of Nottingham (UK)
Lamberto Maffei
Emeritus Professor of Neurobiology
Scuola Normale Superiore (Pisa)
President, Accademia Nazionale
dei Lincei, Rome (Italy)
Gerry Melino
Director
Department of Experimental
Medicine and Biochemical Sciences
MRC Toxicology Unit
University of Leicester (UK)
Maurizio Pocchiari
Director
Department of Cell Biology &
Neurosciences, Istituto Superiore
di Sanità, Rome (Italy)
Solomon H. Snyder
Professor of Neuroscience
Johns Hopkins Medical School
Baltimore (USA)
LABORATORIES, UNITS
LABORATORI, UNITÀ
AND FACILITIES
E INFRASTRUTTURE
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NEUROTROPHIC FACTORS AND
NEURODEGENERATIVE DISEASES LABORATORY
Antonino Cattaneo
❚ Antonino Cattaneo, Group Leader
❚ Corinna Giorgi, Junior Project Leader
❚ Giovanni Meli, Junior Project Leader
❚ Marcello Ceci, Postdoc
❚ Luisa Fasulo, Postdoc
❚ Agnese Lecci, Postdoc
❚ Francesca Malerba, Postdoc
❚ Annalisa Manca, Postdoc
❚ Francesca Paoletti, Postdoc
❚ Raffaella Scardigli, Postdoc
❚ Gianluca Amato, PhD Student
❚ Nina Krako, PhD Student
❚ Federico Laregina, Lab Technician
❚ Luana Pistillo, Lab Technician
The activity of neurotrophic factors on their target
neurons in the adult and ageing Central Nervous
System, as well as their selective availability and
transport, represent a cross-road in the
mechanisms that lead to neurodegeneration.
Our laboratory studies how abnormalities in the
signalling and post-translational processing of
neurotrophins in the CNS are linked to the
progressive onset of neurodegeneration.
The study of the molecular causes of Alzheimer’s
disease (AD) is a major theme in the lab, with a
common focus on the early events and the
upstream mechanistic drivers of AD. The final aim
of research in the lab is to build on these
mechanistic insights to develop a new generation
of therapies for AD and other human
neurodegenerative pathologies.
Inspired by the seminal experiments by
Rita Levi-Montalcini on immunosympathectomy,
our lab has pioneered the use of recombinant
antibodies for protein knock-out in the CNS,
targeting intracellular antibodies (intrabodies) to
achieve protein silencing in different subcellular
compartments for mechanistic studies.
By this approach, we created an antiNGF-based
transgenic model, demonstrating that selectively
interfering with the function of mature NGF in the
adult CNS leads to a progressive
neurodegenerative phenotype that recapitulates in
a comprehensive way most of
the major hallmarks of
AD. Studies also
showed that
Astrocytes and microglia from rat’s cortex
Astrociti e microglia di corteccia di ratto
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neuroinflammatory alterations constitute a
significant event very early in the
neurodegeneration process in the mouse brain.
Recent work by the group, has pointed to the
proNGF protein, the processing precursor of
mature NGF, as a major player in the
neurodegeneration process, whereby an imbalance
in the levels of proNGF and NGF in the brain is an
upstream driver for neurodegeneration, as part of a
circular loop linking proNGF signaling to AD
phenotypic endpoints. As part of this endeavour,
one of our lines of research investigates, by a
variety of biophysical techniques, the
tridimensional structure of proNGF, in order to
explain its interaction with the receptors
(p75NTR, TrkA, sortilin) and its molecular role
in neurodegeneration.
In this context, the rationale for NGF as a
potential therapeutic for AD is very strong. We are
pursuing the development of a non invasive
therapy for AD, based on the intranasal delivery of
NGF as a non invasive, safe and effective mean to
achieve pharmacologically active concentrations
of NGF in the brain. One liability of NGF as a
therapeutics is, however, physiological,
pronociceptive activity. This severely limit the
doses in human clinical trials. To circumvent
these difficulties, we have engineered painless
NGF molecules, inspired by a human genetic
mutation found in HSAN V patients, who suffer
from a congenital insensitivity to pain and harbor
a point mutation in the gene coding for NGF. We
have characterized the effect of this mutation on
NGF receptor interaction and signaling properties
and have engineered an optimized painless NGF
that we are now developing for clinical testing in
human AD patients.
In collaborative work with Raffaella Scardigli
(CNR), the lab is pursuing research on
embryonic and adult neurogenesis. As for the
former, the aim of this study is to select
neuronal progenitors that can be committed
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to a Motoneuron (MN) fate and then used in
transplantation studies in animal models for MN
disorders. This knowledge would be of great
benefit for the development of new therapeutic
strategies for the cure of MN diseases. Concerning
adult neurogenesis, we are interested in defining
how neurogenesis is regulated in AD, and more
specifically in exploring the
possibility that NGF might
modulate adult
neurogenesis in
physiological
and
pathological
conditions.
The ultimate
goal of this research
is to gain new insight
into the molecular
mechanisms that control adult neurogenesis in
response to brain injury such as AD
neurodegeneration, and to develop new strategies
to restore normal neurogenesis specifically in
those brain regions where it is impaired. This
information will be of great help for the
identification of competent human stem cells with
similar potential and thus for the development of
cell-replacement strategies for the cure of AD.
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LABORATORIO FATTORI NEUROTROFICI
E MALATTIE NEURODEGENERATIVE
L’attività dei fattori neurotrofici sui loro target
neuronali nel Sistema Nervoso Centrale (SNC)
adulto e nell’invecchiamento, così come la loro
disponibilità ed il trasporto, rappresentano
un punto nodale nei meccanismi che sottendono
la neurodegenerazione. Il nostro laboratorio studia
come le anomalie nel signalling e nei processi
post-traslazionali delle neurotrofine nel SNC
siano correlati alla progressione della
neurodegenerazione. Lo studio delle cause
molecolari della malattia di Alzheimer è il tema
principale del laboratorio, con l’obiettivo di
caratterizzare gli eventi precoci ed i meccanismi
di questa patologia. L’obiettivo ultimo della ricerca
condotta in laboratorio è lo sviluppo di una nuova
generazione di terapie per la malattia di Alzheimer
ed altre patologie neurodegenerative umane.
Traendo ispirazione dai primi esperimenti di
Rita Levi-Montalcini sull’immunosimpatectomia,
il nostro laboratorio ha sviluppato l’utilizzo
di anticorpi ricombinanti per il knock-out
di proteine nel SNC, indirizzando anticorpi
intracellulari (Intracorpi) per il silenziamento
di proteine in differenti compartimenti subcellulari.
Attraverso questo approccio, abbiamo creato
un modello transgenico anti-NGF, dimostrando
che l’interferenza selettiva con la funzione dell’NGF
maturo nel SNC determina un fenotipo
neurodegenerativo progressivo che riassume in
maniera globale la maggior parte delle principali
caratteristiche della malattia di Alzheimer. Inoltre,
studi ulteriori dimostrano che alterazioni dei
processi neuroinfiammatori costituiscono un evento
precoce dei processi neurodegenerativi nel cervello
murino. Recenti lavori del gruppo identificano
la proteina proNGF, precursore dell’NGF maturo,
come attore principale di questo processo, pertanto
uno squilibrio dei livelli di proNGF ed NGF
nel cervello sarebbe all’origine della
neurodegenerazione, come parte di un circolo
vizioso che unisce il signalling del proNGF
alla neurodegenerazione.
Una delle linee di ricerca del gruppo indaga
la struttura tridimensionale del proNGF, utilizzando
varie tecniche biofisiche, con l’obiettivo di spiegare
la sua interazione con i recettori (p75NTR, TrkA,
sortilina) e il suo ruolo molecolare nella
neurodegenerazione.
In questo contesto, il razionale per sviluppare
NGF come agente terapeutico è molto forte.
PAGINA
Stiamo perseguendo lo sviluppo di una terapia non
invasiva per la MA, basata sulla somministrazione
intranasale di NGF, un metodo sicuro e non
invasivo per ottenere livelli di NGF
farmacologicamente attivi nel cervello.
Un punto debole dell’NGF come agente terapeutico
è la sua ben nota attività fisiologica pro nocicettiva.
Questo limita decisamente le dosi che possono essere
somministrate nei trial clinici. Per aggirare queste
difficoltà, abbiamo ingegnerizzato molecole di NGF
“painless” (=senza dolore), prendendo spunto
da una mutazione genetica umana scoperta
nei pazienti affetti da HSAN V, che soffrono di una
insensibilità al dolore congenita e sono portatori
di una mutazione puntiforme nel gene che codifica
l’NGF. Abbiamo caratterizzato l’effetto di questa
mutazione sulle proprietà di interazione e attività
del recettore per l’NGF ed ingegnerizzato un NGF
“painless”, che stiamo attualmente sviluppando
per test clinici in pazienti.
In collaborazione con Raffaella Scardigli (CNR),
il laboratorio sta conducendo attività di ricerca
sulla neurogenesi embrionale ed adulta. Nel primo
caso, con l’obiettivo di selezionare progenitori
neurali che possano essere diretti al
differenziamento in motoneuroni (MN) ed utilizzati
per studi di trapianto in modelli animali che
ripropongano malattie dei motoneuroni.
L’acquisizione di queste conoscenze sarà di grande
utilità per lo sviluppo di nuove strategie
terapeutiche per la cura di queste malattie.
Per quanto riguarda la neurogenesi adulta, siamo
interessati a studiare come la neurogenesi sia
regolata nella malattia di Alzheimer, e soprattutto
ad esplorare la possibilità che NGF possa modulare
la neurogenesi adulta in condizioni fisiologiche
e patologiche.
Queste conoscenze saranno determinanti
per la identificazione di cellule staminali umane
competenti e per lo sviluppo di strategie di
“recupero cellulare” per la terapia della malattia
di Alzheimer.
25
N
N
C
Mouse NGF crystallographic structure (PBD: 1BET).
Created with PyMol (www.pymol.org).
C
PAGINA
26
BIOGRAPHICAL SKETCH
BIOGRAFIA
❚ Antonino Cattaneo
Antonino Cattaneo has worked as a PhD student
at the Scuola Normale Superiore (Pisa) with
Lamberto Maffei and as a postdoc and staff
scientist with Rita Levi-Montalcini (Nobel Prize
Laureate for discovery of NGF) at the CNR
Institute of Neurobiology in Rome, and with
Cesar Milstein (Nobel Prize laureate for
discovery of monoclonal antibodies) at the MRC
Laboratory of Molecular Biology (Cambridge,
UK). From 1991 to 2008, he was Full Professor of
Biophysics at the International School for
Advanced Studies (SISSA) in Trieste (Italy),
where he was Head of the Biophysics Department
from 1991 to 1995 and the Deputy Director of
SISSA from 1996 to 2001. From 2008 to present
he is Professor of Neurobiology at the Scuola
Normale Superiore (Pisa), where he is the
Director of the Biology Lab BioSnS.
Antonino Cattaneo is author of numerous
publications in peer-reviewed international
journals and is recipient of several awards
including Domenico Marotta Prize, Italian
Academy of Sciences XL, the W. Jansenius Medal,
Slovak Academy of Sciences and the
“G. Tartufari” International Prize for Biology,
Accademia Nazionale dei Lincei. He is a member
of EMBO (European Molecular Biology
Organization) and member of the Italian Academy
of Sciences XL. He is former member of the
Council of Scientists of Human Frontier Science
Program Organization (HFSPO), for which he has
also served for four years as the Chairman of the
Grants Review Committee. He has been Visiting
Fellow of Trinity College in Cambridge (UK).
He is a Team Leader of the European Neuroscience
Institute Young Investigator Network.
Antonino Cattaneo è stato studente al dottorato
di ricerca alla Scuola Normale Superiore di Pisa
sotto la supervisione del Prof. Lamberto Maffei e
ha lavorato come postdoc e poi come ricercatore
con Rita Levi-Montalcini (premio Nobel per la
Medicina per la scoperta del NGF) all’Istituto
di Neurobiologia di Roma del CNR, e con Cesar
Milstein (premio Nobel per la Medicina per la
scoperta degli anticorpi monoclonali) all’Istituto
MRC di Cambridge in Inghilterra. Dal 1991 al
2008 è stato professore ordinario di Biofisica alla
Scuola Internazionale di Studi Avanzati (SISSA)
di Trieste, dove è stato direttore di Dipartimento
dal 1991 al 1995 e Direttore in carica della
SISSA dal 1996 al 2001. Dal 2008 e professore
ordinario di Neurobiologia alla Scuola Normale
Superiore (Pisa) e Direttore del laboratorio di
Biologia BioSnS. Antonino Cattaneo è autore di
numerose pubblicazioni in riviste scientifiche
internazionali “peer-reviewed”, ed è stato insignito
di numerosi riconoscimenti e premi scientifici
quali il “Premio Domenico Marotta”
dell’Accademia Nazionale delle Scienze detta dei
XL, la “Medaglia W. Jansenius” dell’Accademia
Slovacca delle Scienze ed il Premio Internazionale
“G. Tartufari” per la Biologia dall’Accademia
Nazionale dei Lincei. È membro dell’EMBO
(European Molecular Biology Organization) e
membro dell’Accademia Nazionale delle Scienze
detta dei XL. È stato membro del Consiglio degli
Scienziati del HFSPO (Human Frontier Science
Program Organization), organizzazione nella
quale ha presieduto per quattro anni la
Commissione valutatrice per l’assegnazione dei
finanziamenti di ricerca. È stato Visiting Fellow
del Trinity College in Cambridge (UK).
È team leader del Network dei giovani ricercatori
dell’Istituto Europeo di Neuroscienze.
PAGINA
27
SELECTED PUBLICATIONS
PUBBLICAZIONI
1. Piccioli P., Di Luzio A., Amann R., Schuligoi R.,
Surani M.A., Donnerer J., Cattaneo A. (1995).
Neuroantibodies: ectopic expression of a recombinant
anti-substance P antibody in the central nervous
system of transgenic mice. Neuron. 15:373-384.
2. Tongiorgi E., Righi M., Cattaneo A. (1997). Activitydependent dendritic targeting of BDNF and TrkB
mRNAs in hippocampal neurons. J. Neurosci.
17:9492-9505.
3. Capsoni S., Ugolini G., Comparini A., Ruberti F.,
Berardi N., Cattaneo A. (2000). Alzheimer-like
neurodegeneration in aged antinerve growth factor
transgenic mice. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 97:68266831.
6. Capsoni S., Covaceuszach S., Marinelli S., Ceci M.,
Bernardo A., Minghetti L., Ugolini G., Pavone F.,
Cattaneo A. (2011). Taking pain out of NGF: a
“painless” NGF mutant, linked to hereditary sensory
autonomic neuropathy type V, with full neurotrophic
activity. PLoS One. 6(2):e17321.
7. Capsoni S., Carucci N.M., Cattaneo A. (2012).
Pathogen free conditions slow the onset of
neurodegeneration in a mouse model of Nerve Growth
Factor deprivation. J. Alzheimers Dis., in press.
8. Ceci M., Welshhans K., Ciotti M.T., Brandi R., Parisi
C., Paoletti F., Pistillo L., Bassell G.J., and Cattaneo A.
(2012). RACK1 is a ribosome scaffold protein for
b-actin mRNA/ ZBP1complex. PLoS One, in press.
4. De Rosa R., Garcia A.A., Braschi C., Capsoni S.,
Maffei L., Berardi N., Cattaneo A. (2005). Intranasal
administration of nerve growth factor (NGF) rescues
recognition memory deficits in AD11 anti-NGF
transgenic mice. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 102:38113816.
9. Covaceuszach S., Marinelli S., Krastanova I., Ugolini
G., Pavone F., Lamba D., Cattaneo A. (2012). Single
Cycle Structure-based Humanization of an Anti-Nerve
Growth Factor Therapeutic Antibody. PLoS One, in
press.
5. Capsoni S., Tiveron C., Amato G., Vignone D.,
Cattaneo A. (2010). Dissecting the involvement of
Tropomyosin kinase A and p75 neurotrophin receptor
signaling in NGF deficit-induced neurodegeneration.
Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 107:12299-12304.
10. Maya-Vetencourt J.F., Baroncelli L., Viegi A.,
Tiraboschi E., Castren E., Cattaneo A. and Maffei L.
(2012). IGF-1 restores visual cortex plasticity in adult
life by reducing local GABA levels. Neural Plasticity,
in press.
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28
JUNIOR PROJECT LEADERS IN THE LABORATORY
m RNA
METABOLISM IN THE NERVOUS SYSTEM
Corinna Giorgi
❚ Corinna Giorgi, Junior Project Leader
The overarching focus of my research is to
understand how post-transcriptional regulation of
gene expression, particularly at the level of mRNA
metabolism, participates in modulating neuronal
functions. It is now clear that synaptogenesis and
synaptic plasticity rely on localized translation
within dendrites of mRNAs encoding key synaptic
structural and functional constituents. Yet, the
molecular machinery underlying dendritic mRNAs
localization and regulated expression is still poorly
understood.
A primary subject of my past and current studies
is the immediate early gene Arc, encoding a
protein whose function is critical for LTP, LTD,
memory consolidation, and homeostatic plasticity.
Arc mRNA is also emerging as a unique example
of how neuronal activity can control every known
step of a mRNA’s life, ranging from its
transcription, to its localization, stability and
finally translation.
In my previous work, I identified a novel pathway
modulating Arc mRNA expression, which relies on
the presence of introns in its 3’UTR. This unique
genomic arrangement causes the mRNA to be
targeted for destruction by the Nonsense Mediated
Decay pathway (NMD), adding another degree of
complexity to the already intricate journey of Arc
mRNA expression at synapses.
To understand the underlying molecular
mechanisms controlling Arc mRNA metabolism,
I have been adopting parallel approaches aimed at
the characterization of cis and trans-acting factors
associated with its 3’UTR. On one hand, I am
utilizing biochemical techniques to isolate the
ribonucleoprotein particle associated with Arc
mRNA 3’UTR in vivo. Mass spectrometry and
deep sequencing of this complex will allow the
identification of trans-acting factors and miRNAs
whose binding is dependent on synaptic activity
and splicing of the mRNA. In a parallel analysis,
luciferase reporter constructs harboring deletions
and mutations of Arc 3’UTR are being adopted.
This approach is aimed at understanding the
molecular links between translational activation of
Arc mRNA processing of its mRNA. Analyses are
underway to test whether other dendritic mRNAs
undergo similar regulatory pathways as Arc.
Overall, the in vivo biochemical and functional
characterization of both cis- and trans-acting
factors controlling the expression of dendritic
mRNAs, will allow a better understanding of the
mechanisms controlling their expression, and
likely shed light on key pathways that link
dendritic mRNA localized expression to synaptic
plasticity.
PAGINA
29
METABOLISMO DELL’RNA m NEL SISTEMA NERVOSO
La mia ricerca è finalizzata a comprendere come
la regolazione post-trascrizionale dell’espressione
genica, in particolare a livello del metabolismo
dell’RNA, prende parte nella modulazione delle
funzioni neuronali. Da tempo è chiaro che la
plasticità sinaptica e la sinaptogenesi necessitano
la traduzione localizzata di mRNA codificanti
costituenti strutturali e funzionali delle sinapsi.
Tuttavia, molti aspetti della regolazione
dell’espressione di questi mRNA dendritici sono
ancora poco chiari.
I miei studi si focalizzano sul mRNA dendritico
codificato dal gene Arc, la cui proteina è essenziale
in molti processi alla base della memoria, inclusi
LTP, LTD, consolidamento della memoria e
l’omeostasi sinaptica. Il messaggero di Arc
rappresenta inoltre un esempio unico di come
l’attività sinaptica può controllare ogni fase della
vita di un mRNA, dalla trascrizione alla sua
localizzazione, stabilità e traduzione. In passato ho
identificato un nuovo meccanismo di regolazione
dell’espressione di Arc mRNA, che dipende dalla
presenza di due introni nel suo 3’UTR.
Questo peculiare arrangiamento genico provoca
l’attivazione del Nonsense Mediated Decay pathway
(NMD), che degrada l’mRNA in seguito alla
traduzione, aggiungendo un ulteriore livello di
complessità alla già intricata via di espressione di
Arc nelle sinapsi.
Per comprendere ulteriormente i meccanismi
molecolari che regolano l’espressione del
messaggero di Arc, sto utilizzando diversi approcci
finalizzati alla caratterizzazione degli elementi
regolativi, in cis e in trans, del suo 3’UTR.
Da una parte sto adottando tecniche biochimiche
per la purificazione in vivo della particella
ribonucleoproteica associata al 3’UTR di Arc
mRNA. Analisi di spettrometria di massa e di deep
sequencing di questo complesso consentiranno
l’identificazione di fattori regolativi e di miRNAs il
cui legame ad Arc mRNA dipende dalla attività
sinaptica e dallo splicing del messaggero.
Parallelamente, utilizzo saggi di luciferasi con
costrutti contenenti versioni mutate del 3’UTR di
Arc al fine di studiare i meccanismi che coordinano
l’attivazione traduzionale di Arc al processamento
del suo messaggero. Infine, sto esaminando altri
mRNA dendritici che condividono alcune
peculiarità del messaggero di Arc e che sono quindi
potenzialmente regolati in maniera analoga.
La caratterizzazione biochimica e funzionale dei
fattori molecolari coinvolti nella regolazione di
mRNA dendritici dovrebbe consentire una più
approfondita comprensione dei meccanismi
molecolari che ne regolano l’espressione e che ne
consentono una modulazione da parte della attività
sinaptica.
PAGINA
30
JUNIOR PROJECT LEADERS IN THE LABORATORY
SUBCELLULAR TARGETING OF ALZHEIMER’S
AMYLOID-β (Aβ) PEPTIDE OLIGOMERS
WITH INTRABODIES
Giovanni Meli
❚ Giovanni Meli, Junior Project Leader
A major line of research in Cattaneo’s lab, and
pursued by Giovanni Meli, as a Junior Project
Leader, is aimed at targeting Alzheimer’
Amyloid-β (Aβ) peptide oligomers (AβOs) with
recombinant intrabodies. A distinctive approach of
Cattaneo’s lab has been the use of antibodies as
genes, rather than as proteins, which allows
expressing them in different cells and in different
compartments for silencing at the protein level
(intrabodies).
We isolate antibodies from ad hoc engineered
libraries by the “Intracellular Antibody Capture
Technology” (IACT), an approach that allows to
address questions that cannot be by other
silencing techniques, such as RNA interference.
We have undertaken the intrabody approach to
dissect the cellular pathways leading to AβOs
formation and actions.
Amyloid-β (Aβ) peptide, derived from abnormal
processing of its APP precursor protein, is
crucially involved in AD pathogenesis.
In particular, soluble multimeric assemblies of Aβ,
called Aβ oligomers (AβOs), are considered the
most synaptotoxic Aβ species in the brains of AD
patients and of AD transgenic mice models.
Although increasing evidence supports the role of
intracellular Aβ oligomerization and accumulation,
as an early event in AD pathogenesis in humans
and in transgenic mice, little is known about the
intracellular processing and trafficking events of
the different forms of AβOs.
Targeting the pathological assemblies of Aβ with
specific probes, for mechanistic studies, for
intracellular imaging or for therapeutic purposes,
is therefore very important. Moreover, the
intracellular targeting of AβOs would require the
availability of antibody domains suitable for
intracellular expression.
We have selected anti-AβOs recombinant
antibody fragments (scFvs) that show unique
properties in terms of sequence, epitope
recognition, conformational selectivity,
immunoreactivity towards naturally-produced Aβ
deposits in AD brains, inhibition of synaptic
binding of Aβ oligomers (ADDLs) and
neutralization of their-induced cyto-toxicity.
These novel anti-AβOs are being expressed as
intrabodies to study the subcellular traffic,
dynamics and functions of AβOs.
PAGINA
31
TARGETING SUBCELLULARE DI OLIGOMERI
DELL’AMILOIDE β NELLA M. DI ALZHEIMER
CON ANTICORPI INTRACELLULARI
Una rilevante linea di ricerca del laboratorio di
Cattaneo, seguita da Giovanni Meli come Junior
Project Leader, riguarda il targeting, tramite
anticorpi ricombinanti, di oligomeri del peptide
Amyloid-β (Aβ).
Un approccio ideato e sviluppato nel laboratorio
Cattaneo è l’uso degli anticorpi come geni, piuttosto
che come proteine, cosa che permette l’espressione
degli stessi in diverse cellule e in distinti
compartimenti subcellulari per il “silenziamento”
a livello di proteina (“intrabodies”).
Selezioniamo anticorpi da librerie ingegnerizzate
ad hoc tramite la tecnologia IACT (Intracellular
Antibody Capture technology), un approccio che
permette di affrontare domande in maniera
esclusiva e in modo non possibile tramite altre
tecniche di “silenziamento”, come l’RNA
interference.
Noi stiamo utilizzando l’approccio degli
intrabodies per lo studio dei pathways subcellulari
di formazione e azione degli Aβ oligomeri.
Il peptide Aβ deriva dal processing “anomalo” del
suo precursore APP ed è coinvolto in maniera
cruciale nella patogenesi di malattia di Alzheimer
(MA).
In particolare, complessi multimerici solubili di Aβ,
chiamati Aβ oligomeri (AβOs), sono considerati le
specie più sinaptotossiche nei cervelli di pazienti
Alzheimer e in modelli di topo MA.
Nonostante un numero sempre maggiore di studi
supporti il ruolo della oligomerizzazione
intracellulare di Aβ come evento precoce nella
patogenesi di MA nell’uomo e in topi transgenici,
poco si conosce sul processamento intracellulare e il
trasporto intracellulare di diverse forme di AβOs.
Colpire con sonde selettive gli aggregati patologici
di Aβ per studi meccanicistici, per imaging
intracellulare o per scopi terapeutici, è quindi molto
importante.
Inoltre, il targeting intracellulare di AβOs richiede
la disponibilità di domini anticorpali utilizzabili
per l’espressione intracellulare.
Abbiamo selzionato anticorpi ricombinanti
anti-AβOs, nel formato di single chain Fragment
(scFv), che mostrano proprietà uniche in termini di
sequenza, riconoscimento di epitopi, selettività
conformazionale per AβOs in vitro,
immunoreattività verso depositi naturali di Aβ in
cervelli di malati MA, inibizione del legame alle
sinapsi di AβOs e neutralizzazione della loro
tossicità neuronale.
Adesso stiamo esprimendo gli anti-AβOs scFvs
come intrabodies per studiare il processamento, la
dinamica e le funzioni intracellulari degli AβOs.
PAGINA
32
NERVE GROWTH FACTOR LABORATORY
STUDIES ON A NGF DEPENDENT
ALZHEIMER-LIKE MOLECULAR
SYNDROME
Pietro Calissano
❚ Pietro Calissano, Group Leader
❚ Giuseppina Amadoro, Researcher
❚ Carmela Matrone, Researcher
❚ Cinzia Severini, Researcher
❚ Valentina Sposato, Postdoc
❚ Viviana Triaca, Postdoc
❚ Luca La Rosa, Postdoc
❚ Veronica Corsetti, Postdoc
❚ M.T. Ciotti, Lab Technician
❚ Bruno Bruni Ercole, Lab Technician
The Nerve Growth Factor (NGF) is a the most
potent neurotrophin able to counteract- in vitro
and in vivo -the selective death of basal fore-brain
cholinergic neurons (BFCN) underlying the
progressive cognitive decline in AD patients.
AD is the most common neurodegenerative
disorder affecting an increasing number of elderly
people world wide. It is now a well established
notion that this disease is consequence of an
altered processing of two neuronal proteins: the
amyloid precursor protein(APP) and tau protein.
The physiological metabolism of APP gives rise to
alfa-APP which exerts several important functions
during development and in the adult brain.
Tau protein plays a crucial role in the assembly of
microtubules and their multiple intracellular
functions. When, for different causes which are the
object of intensive investigations world wide,the
physiological metabolism of APP is rerouted, APP
is converted into beta-APP and in several small
peptides of 40, 42 aminoacids which exert
multiple,noxious actions within and outside the
neurons. At the same time, tau protein undergoes
multiple and aberrant phosphorylations which
cause its detachment from MT followed by their
collapse and functional loss of all intracellular
events depending upon these important neuronal
structures. The amiloid peptides aggregate and
form the senile plaques (SP) originally identified
by A. Alzheimer, while anomalously
phosphorylated tau gives rise to neurofibrillary
tangles (NFT).
Several laboratories are investigating the causes of
the above mentioned altered processing of APP
and tau protein. Our research group has
hypothesized that among such possible multiple
causes is a lack of supply of NGF to target
PAGINA
neurons, which are crucially constitutive of the
cholinergic system of hippocampus. Indeed, we
found that withdrawal of NGF from target neurons
of hippocampus, cortical neurons, PC12 cells or
sensory and sympathetic ganglia, is followed by a
series of molecular events in all resembling those
occurring in animal models of AD. We refer to
these events to as “an Alzheimer-like molecular
syndrome” Thus, following NGF withdrawal, APP
undergoes an amyloid processing with production
of amyloid beta peptides and a series of
intracellular events typical of AD reported in
animal models and in specimens of AD patients.
The cascade of amyloid processing, in turn, causes
33
tau altered phosphorylations and its anomalous
breakdown with production of a 22 KdA protein
(h22Kd)which exerts a specific toxic action on
synaptic mitochondria. This truncated form of tau
is also detectable in the cerebrospinal fluid of AD
patients. We presently plan to use h22Kd as a
diagnostic tool for AD and possibly other
neuropathies.
The crucial question that we are presently
investigating is: what is the mechanism through
which NGF controls the physiological processing
of APP, in such a way that when this neurotrophin
is bound to its receptor APP metabolism follows a
physiological processing and tau protein is able to
exert its multiple functions? In a preliminary
series of studies we have already established that
the NGF/TrkA complex and the APP protein are in
tight contact within the cellular membrane.
When NGF is bound to TrkA, a sort of reciprocal,
specific phosphorylation of both protein complex
occurs and this event somewhat channel APP
metabolism toward its physiological pathway.
It is clear that understanding the specific
molecular events occurring and underlying such
interaction is of direct relevance to one of the
mechanism(s) of the onset of AD. Thus, we
hypothesize that other ligand/receptor complexes
could operate in the same fashion as NGF/TrkA.
For example, preliminary studies are pointing out
several similarities between this NGF/TrkA and
the Insulin/receptor system.
In this connection it is interesting to note that
patients affected by diabetes type2 have an high
risk of undergoing AD.
Altogether, we have established an in vitro model
of NGF-dependent cultured neurons whereby it is
possible to assess, under strictly controlled
conditions, the molecular mechanisms which
could be at the origin of AD and to test the
possible use of substances or drugs aimed at
preventing or inhibiting such events.
NGF mediated APP processing. In the upper part of the figure NGF mediated processing of APP is depicted.
The lower part of the figure reports the events occurring when NGF signaling is impaired or blocked.
Ruolo dell’NGF nel metabolismo dell’APP. Nella parte superiore si vedono i dettagli interferenza dell’NGF sul processing dell’APP.
Nella parte inferiore della figura si vedono gli eventi che si verificano quando il segnale dell’NGF è inibito o bloccato.
PAGINA
34
LABORATORIO NGF
STUDI SU UN MODELLO
DI ALZHEIMER
NGF DIPENDENTE
Il morbo di Alzheimer (AD) rappresenta l’affezione
degenerativa più comune degli anziani.
Studi condotti in numerosi laboratori nel mondo
hanno dimostrato che AD è dovuta principalmente
all’alterato metabolismo di 2 proteine: la proteina
precursore dell’amiloide (APP) e la proteina tau.
Il metabolismo fisiologico di APP porta alla
formazione della alfa-APP che svolge un ruolo
molto importante in numerose funzioni sia durante
lo sviluppo del cervello che nell’adulto.
La proteina tau svolge un ruolo fondamentale
nell’assemblaggio e nella funzione dei microtubuli
che, a loro volta, giuocano attività multiple e
fondamentali nelle cellule nervose.
Quando, per cause diverse, che sono oggetto di
studi in numerosissimi laboratori, il metabolismo di
APP viene ad essere alterato, la proteina viene
convertita in beta-APP e in alcuni peptidi di piccole
dimensioni di 40-42 amminoacidi, che esercitano
numerose attività tossiche entro le cellule nervose e
in quelle circostanti. Contemporaneamente, la
proteina tau va incontro a processi di fosforilazioni
anomali e viene demolita da specifiche proteasi che
provocano il suo distacco dai microtubuli.
Il collasso dei microtubuli, a sua volta, provoca la
progressiva perdita delle loro funzioni intracellulari
e la morte dei neuroni per apoptosi. I peptidi di
amiloide che originano dall’APP si aggregano a
formare le placche senili (SP) per la prima volta
descritte dal neuropatologo Alois Alzheimer, mentre
i frammenti di tau si aggregano a formare gli
aggregati neurofibrillari (NFT).
Numerosi laboratori stanno studiando e cercando le
cause di questi processi anomali che colpiscono
APP e tau. Il nostro gruppo di lavoro ha ipotizzato
che una di queste cause sia la mancata
disponibilità del nerve growth factor (NGF) ai
neuroni colinergici che sono fra i primi ad essere
colpiti nel AD. In effetti abbiamo dimostrato che la
sottrazione di NGF a cellule bersaglio come quelle
presenti nella corteccia cerebrale, nell’ippocampo o
in gangli sensoriali o simpatici, provoca una serie
di eventi intracellulari che sono in tutto simili a
quelli che si verificano nelle fasi iniziali del AD.
Questo insieme di eventi è stato definito una
“sindrome molecolare Alzheimer simile”.
Infatti, in seguito a rimozione di NGF la proteina
APP viene metabolizzata lungo la cosiddetta via
amiloidogenica con produzione di peptidi amiloidi
ed altri eventi molecolari simili a quanto descritto
in modelli animali del AD. La cascata di eventi
amiloidogenici, a sua volta, è seguita da
fosforilazioni anomale di tau e dal suo
processamento con produzione di un frammento di
22 KdA che si localizza principalmente nei
mitocondri sinaptici e ne impedisce la normale
funzione energetica. Questo frammento si trova
fortemente aumentato anche nel liquor di pazienti
colpiti da AD e stiamo producendo un anticorpo
monoclonale per un suo impiego eventualmente
diagnostico del AD.
Il problema che riteniamo fondamentale e che
stiamo attualmente studiando è il seguente: con
quale meccanismo il NGF controlla la via
fisiologica di processamento di APP in modo tale
che quando questa neurotrofina è legata al suo
recettore, APP viene metabolizzata lungo la via
fisiologica, mentre in sua assenza si attiva la via
amiloidogenica? In una prima serie di indagini
abbiamo dimostrato che il complesso NGF/recettore
e la proteina APP sono in stretto contatto nella
membrana cellulare e si verifica una specie di
PAGINA
reciproco controllo mediato da fosforilazioni a
determinati amminoacidi delle due proteine.
Questa interazione provoca un processamento
fisiologico di APP. Riteniamo che la comprensione
del meccanismo tramite il quale NGF controlla il
processamento di APP abbia risvolti importanti per
la comprensione delle cause del AD. Infatti, anche
altre molecole come NGF potrebbero svolgere un
ruolo analogo a questa neurotrofina. Fra queste, la
stessa insulina la cui produzione/funzione è alterata
nel diabete di tipo 2 che costituisce un alto fattore
di rischio anche per l’instaurarsi del AD.
35
Nel loro insieme questi studi ci permettono di
studiare, in condizioni strettamente controllate,
i meccanismi molecolari che sono alla base del AD
e di valutare l’efficacia di farmaci, sostanze o
trattamenti che possono essere impiegati per
prevenire o rallentare questa malattia
neurodegenerativa.
Tau processing following NGF withdrawal from target neurons
Eliminazione di NGF dai neuroni target induce delle modifiche nel processing della proteina tau
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36
BIOGRAPHICAL SKETCH
BIOGRAFIA
❚ Pietro Calissano
Pietro Calissano, born in Genova, obtained a
degree in Medicine magna cum laude in 1964 at
the University of Genova. In 1965 he was invited
by Rita Levi-Montalcini to join the Centre of
Neurobiology she had created in Rome.
The following year he moved to Washington
University of Saint Louis, where he spent two
years, to work under the guidance of Rita
Levi-Montalcini on the mechanism of action of
NGF. In subsequent years Calissano spent several
long-term stages in Cambridge, England, at the
Weizman Institute, Israel and at Harvard Medical
School, working on NGF, on the brain specific
protein S-100 and on some other neurobiological
problems connected with neurotrophins and their
mechanism of action. In 1986 Calissano became
full professor of Neurophysiology at the University
of Rome Tor Vergata and in 1988 was nominated
director of the Institute of Neurobiology of CNR,
which he guided until 2008. Calissano is member
of the European Molecular Biology organization
(EMBO), the Italian Academy of Sciences, and of
the Scientific Committee of the Istituto Italiano
dell’Istituto Treccani for which has directed or
collaborated in several encyclopedias edited by
this prestigious institution. He has been recipient
of several awards such as Feltrinelli prize,
Accademia delle Scienze, Neuburgh prize.
He is author of some books of divulgation,
(Cervello mente ed evoluzione, Garzanti; il
problema cervello/mente il Melangolo) and has
written several scientific articles in Italian
newspapers such as La Repubblica e La Stampa.
Calissano is presently vice President of the EBRI.
Pietro Calissano è nato a Genova e si è laureato con
lode in Medicina e Chirurgia nel 1964.
Nel 1965 è stato invitato da Rita Levi-Montalcini a
svolgere ricerche nel centro di Neurobiologia del
CNR che la scienziata stava organizzando a Roma.
Nell’anno successivo Calissano si è recato presso
la Washington University dove ha soggiornato
due anni lavorando sotto la guida di Rita
Levi-Montalcini iniziando le sue ricerche sul
meccanismo d’azione del NGF. Negli anni
successivi Calissano ha trascorso lunghi periodi di
lavoro all’Institute of Animal Physiology di
Cambridge, al Weizmann Institute in Israele, e alla
Harvard Medical School, lavorando sul NGF, sulla
proteina S-100 e su altri problemi scientifici
collegati con le neurotrofine e sul loro meccanismo
d’azione. Nel 1986 Calissano è diventato professore
ordinario in Neurofisiologia all’Università di Tor
Vergata e nel 1988 è stato nominato direttore
dell’Istituto di Neurobiologia del CNR che ha
guidato fino al 2008. Calissano è membro
dell’European Molecular Biology Organization
(EMBO), dell’Accademia delle Scienze detta dei
Quaranta, e del Consiglio Scientifico dell’Istituto
dell’Enciclopedia Treccani, per la quale ha diretto
numerose opere di orientamento scientifico.
Egli ha ricevuto numerosi premi scientifici quali il
premio Feltrinelli, il premio Neuburgh e il premio
conferito dall’Accademia delle Scienze.
Calissano ha scritto alcuni libri di divulgazione
scientifica (Neuroni, mente ed evoluzione, Garzanti,
e Cervello/mente, Il Melangolo) nonché
numerosissimi articoli divulgativi per i quotidiani
La Stampa e La Repubblica.
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37
PUBBLICAZIONI
1. Amadoro G., Serafino A.L., Barbato C., Ciotti M.T.,
Sacco A., Calissano P., and Canu N. (2004). Role of
N-terminal tau domain integrity on the survival of
cerebellar granule neurons. Cell Death and
Differentiation. 11,217-230.
2. Amadoro G., Ciotti M.T., Costanzi M., Cestari V.,
Calissano P. and Canu N. (2006). NMDA receptor
mediates tau-induced neurotoxicity by calpain and
ERK/MAPK activation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA.
103, 2892-28.
3. Matrone C., Di Luzio A., Meli G., D’Aguanno S.,
Severini C., Ciotti M.T., Cattaneo A. and Calissano P.
(2008). A Activation of the amyloidogenic route by
NGF deprivation induces apoptotic death in PC12
cells. J. Alzheimers disease. 13,81-96.
4. Matrone C., Ciotti M.T., Mercanti D., Marolda R. and
Calissano P. (2008). NGF and BDNF signalling control
amyloidogenic route and A-beta production in
hippocampal neurons. Proc. Natl. Acad. Sci. USA.
Sep2; 105(35): 13139-44 Epub 2008 Aug 26.
7. Amadoro G., Corsetti V., Stringaro A., Colone M.,
D’Aguanno S., Meli G., Ciotti M., Sancesario G.,
Cattaneo A., Bussani R., Mercanti D., Calissano P.
(2010). A NH2 tau fragment targets neuronal
mitochondria at AD synapses: possible implications for
neurodegeneration. J. Alzheimers Dis. 21(2):445-70
8. Calissano P., Matrone C., Amadoro G. (2010 Apr)
Nerve growth factor as a paradigm of neurotrophins
related to Alzheimer’s disease. Dev. Neurobiol.
70(5):372-83.
9. Pieri M., Amadoro G., Carunchio I., Ciotti M.T.,
Quaresima S., Florenzano F., Calissano P., Possenti R.,
Zona C., Severini C. (2010 Jan). SP protects cerebellar
granule cells against beta-amyloid-induced apoptosis
by down-regulation and reduced activity of Kv4
potassium channels. Neuropharmacology. 58(1):268-76.
5. Matrone C., Marolda R., Ciaffrè S., Ciotti M.T.,
Mercanti D. and Calissano P. (2009). Tyrosine kinase
nerve growth factor receptor switches from prosurvival
to proapoptotic activity via Abeta-mediated
phosphorylation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 106,
11358-11363.
6. Calissano P., Amadoro G., Matrone C., CiaffrèS.,
Marolda R., Corsetti V., Ciotti M.T., Mercanti D., Di
Luzio A., Severini C., Provenzano C. and Canu N.
(2010). Does the term Trophic actually mean
antiamyloidogenic? The case of NGF. Cell death and
Differentiation. 1-8.
Confocal image of a mouse hippocampal neuron in culture
Immagine confocale di un neurone dell’ippocampo
di topo in coltura (rendering)
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38
NEURAL STEM CELLS AND NEUROGENESIS
LABORATORY
FROM EARLY NEURONAL POLARITY TO
ESTABLISHMENT OF NEURONAL
CONNECTIONS IN ADULT NEUROGENESIS
Marco Canossa
❚ Marco Canossa, Group Leader
❚ Francesca Ceroni, Postdoc
❚ Nicoletta Paolillo, Postdoc
❚ Roberta Rogliano, Postdoc
The correct establishment of neuronal connections
into neuronal circuitry is essential for the proper
organization of the nervous systems.
Such connections are generated through
polarization of newly generated neurons beginning
with the specification of a single axon among
equally potential neurites (Figure 1 A and B).
Along this process, growth cones located at the
leading edges of undifferentiated neurites detect
and respond to environmental cues that guide one,
and only one of them to growth over the other
attaining final axonal identity. These polarizing
cues, include contact-mediated or secreted
molecules acting over the fated axon.
It is clear that individual polarity cues can
function activating a plethora of various events
including the differential expression of receptors
and protein complexes,the selective accumulation
of polarity regulators and cross talk between
intracellular signaling cascades,at the growth
coneof the fated axon.Of these instructive cues, the
neurotrophins are perhaps the best candidates.
Although there is considerable indication for the
role of neurotrophins in neuronal polarity, the
precise molecular mechanisms that underlie
neurotrophin signal transduction in axonal
specification remain unresolved.
So far, we report that the pan-neurotrophin
receptor p75NTR is a key polarity regulator that
localizes asymmetrically in differentiating neurons
in response to neurotrophinsand it transduces
polarity signals for specification of the future axon.
In the next three years we will investigate the role
of p75NTR in transducing signals for axonal
specificationboth in vitro and in vivo.
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39
LABORATORIO CELLULE STAMINALI
E NEUROGENESI
DALLA POLARIZZAZIONE NEURONALE
ALL’INTEGRAZIONE DEI NEURONI NUOVI
NATI NELL’IPPOCAMPO DI ADULTO
I neuroni neoformati nel giro dentato
dell’ippocampo di adulto s’integrano nei circuiti
neuronali preesistenti: ricevono inputsinaptici dalle
fibre afferenti provenienti dalla corteccia entorinale,
e trasmettono outputsinaptici estendendo il proprio
assone ai neuroni della regione CA3
dell’ippocampo.
I nuovi neuroni sono generati da cellule precursori
con fenotipo gliale. Le cellule precursori sono
localizzate in specifici microambienti, detti
“nicchie”, entità biochimiche che annoverano un
complesso insieme di segnali, come fattori solubili,
molecole legate alle membrane cellulari e alle
matrici extracellulari e diversi tipi cellulari.
Questi fattori giocano un ruolo fondamentale
nella creazione di un microambiente neurogenico,
utile al differenziamento dei neuroblasti.
Affinché il neurone neoformato integri
funzionalmente all’interno di specifici circuiti
neuronali, deve differenziarsi attraverso distinte
transizioni morfologiche (Figura 1 A e B), quali la
specificazioneassone/dendrite, crescita dell’assone,
arborizzazione dendriticae infine sinaptogenesi.
Durante il processo di formazione dell’assone, il
cono di crescita riceve segnali da molecole deputate
alla specificazione e successiva crescita assonale.
I fattori di crescita neuronalee in particolare le
Neurotrofine, sono molecole secrete che si prestano
alla regolazione della specificazione e della crescita
assonale.
Il nostro gruppo di ricerca si occupa di individuare
i meccanismi molecolari coinvolti nella
formazione dell’assone nei neuroni
nuovi-nati nell’ippocampo
di adulto. In particolare si
studierà il ruolo dei recettori
per le neurotrofine p75NTR
e Trks nel processo di assogenesi in modelli
sperimentali “in vitro” e
“in vivo”.
Marco Canossa with two young post-doc (from left Nicoletta
Paolillo and Roberta Rogliano)
Marco Canossa con due giovani ricercatrici (da sinistra Nicoletta
Paolillo e Roberta Rogliano)
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40
BIOGRAPHICAL SKETCH
BIOGRAFIA
❚ Marco Canossa
Marco Canossa obtained his degree (1986) and
PhD (1991) in Pharmacology at the University of
Bologna. He carried out postdoctoral research in
neurobiology at Stanford University before joining
the Department of Pharmacology at University of
Bologna as Assistant Professor in 1995.
From 1996 to 2000 he was Visiting Scientist at the
Max Planck Institute of Neurobiology in Munich
in the laboratory of Hans Thoenen and from
2006-2007 Visiting Scientist at the LudwigMaximilians-Universität in Munich (LMU) in the
laboratory of Magdalena Götz. From 2007 to 2012
he was Senior Scientist at the Italian Institute of
Technology in Genova.
Marco Canossa, laureato in Farmacia nel 1986
presso l’Università di Bologna, ha ottenuto il
Dottorato presso la stessa Università. Ha condotto
la sua ricerca post-dottorato nel campo della
Neurobiologia all’Università di Stanford prima di
raggiungere nel 1995 il Dipartimento di
Farmacologia all’Università di Bologna, come
Professore associato. Dal 1996 al 2000 è stato
Visiting Scientist all’Istituto di Neurobiologia Max
Planck di Monaco nel laboratorio di Hans Thoened
e dal 2006 al 2007 presso l’Università di Monaco
Ludwig-Maximilians (LMU) nel laboratorio di
Magdalena Götz.
Dal 2007 al 2012 è stato Ricercatore Senior
all’Istituto Italiano di Tecnologia (IIT) di Genova.
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41
PUBBLICAZIONI
1. Canossa M., Rovelli G. and Shooter E.M. (1996).
Transphosphorylation of the neurotrophinTrk receptors.
J. Biol. Chem. 271, 10, 5812-5818.
2. Canossa M., Twiss J., Verity N. and Shooter E.M.
(1996). p75NGFR and TrkA receptors cooperate to
rapidly activate a p75NGFR associated proteinkinase.
EMBO J. 15, 13, 3369-337624.
3. Canossa M., Griesbeck O., Berninger B., Campana G.,
Kolbeck R. and Thoenen H. (1997). Neurotrophin
release by Neurotrophins: Implication for activitydependent neuronal plasticity. Proc. Natl. Acad. Sci.
USA. 94 13279-13286.
3. Canossa M., Gartner A., Campana G., Inagaki Y. and
Thoenen H. (2001). Regulated secretion of
neurotrophins by metabotropic glutamate group I
(mGluRI) and Trk-receptor activation is mediated via
phospholipase C signaling pathways. EMBO J. 20,
1640-1650.
4. Canossa M., Giordano E., Cappello S., Guarnieri C.
and Ferri S. (2002). Nitric Oxide down-regulate brain
derived neurotrophic factor secretion in cultured
hippocampal neurons. Proc. Natl. Acad. Sci. 99, 32823287.
5. Aicardi G., Argilli E., Cappello S., Santi S., Riccio M.,
H. Thoenen and Canossa M. (2004). Induction of LTP
and LTD is reflected by corresponding changes in
secretion of endogenous BDNF. Proc. Natl. Acad. Sci.
101:15788-15792.
6. Santi S., Cappello S., Riccio M., Bergami M., Aicardi
G., Schenk U., Matteoli M. and Canossa M. (2006).
Hippocampal neurons recycle BDNF for activitydependent secretion and LTP maintenance. EMBO J.
25:4372-4380.
7. Bergami M., Santi S., Formaggio E., Cagnoli C.,
Verderio C., Blum R., Berninger B., Matteoli M.,
Canossa M. (2008). Uptake and recycling of pro-BDNF
for transmitter-induced secretion by cortical astrocytes.
J. Cell. Biol. 20;183(2):213-221.
8. Bergami M., Rimondini R., Santi S., Blum R., Götz M.,
Canossa M. (2008). Deletion of TrkB in adult
progenitors alters newborn neuron integration into
hippocampal circuits and increases anxiety-like
behavior. Proc. Natl. Acad. Sci. 7;105(40):1557015775.
9. Bergami M., Berninger B. and Canossa M. (2008).
Conditional deletion of TrkB altersadult
hippocampalneurogenesis and anxiety-related
behavior. Communicative and Integrative Biology. 2:1,
14-16.
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42
PHARMACOLOGY OF SYNAPTIC PLASTICITY
LABORATORY
Giuseppe Nisticò
❚ Giuseppe Nisticò, Group Leader
❚ Robert Nisticò, Associate Professor (part-time)
❚ Alessandro Usiello, Associate Professor (part-time)
❚ Marco Feligioni, Postdoc
❚ Sonia Piccinin, Postdoc
❚ Marco Pignatelli, Postdoc (part-time)
❚ Caterina Ferraina, Lab Technician
❚ Simone Pacioni, Lab Technician
❚ Giuseppe Pollola, Lab Technician
❚ Guglielmo Barberini, Lab Technician
Synaptic plasticity is the process by which
synapses alter their efficiency and this is
considered a fundamental property in information
processing and storage in the brain.
One prominent model for activity-dependent
synaptic plasticity is the NMDA receptor
dependent LTP and LTD, which is mainly studied
at hippocampal Schaffer collateral CA3-CA1
synapses. The hippocampus plays a central role in
some forms of learning and memory, and has been
implicated in a number of neurological and
psychiatric disorders, including epilepsy,
Alzheimer’s disease (AD) and schizophrenia.
In the past years, the identification of genetic
Confocal image of rat hippocampus
Immagine confocale di ippocampo di ratto
mutations linked to familial AD made it possible
to generate transgenic animal models of AD.
These models provide excellent opportunity to
examine the bases for the spatial/temporal
evolution of the disease and to test the efficacy of
novel disease-modifying compounds.
In previous experiments we have shown that in the
APP23 mouse model of AD by challenging these
animals with learning stimuli there was a
deterioration of LTP in hippocampal neurons that
was associated with alterations of dendritic spine
density.
We are currently employing a wide range of
techniques - biochemical, electrophysiological,
and behavioural – to target synaptic dysfunction in
the hippocampus of transgenic models of AD so to
validate new treatments addressed to alleviate the
main molecular and functional deficits linked to
AD. Specifically, we have recently demonstrated
that AD mice treated with oral γ-secretase
modulator CHF5074 show a significant
improvement in synaptic plasticity and this effect
is correlated with a reduction in intraneuronal Aβ
and hyperphosphorylated tau, without change in
soluble or oligomeric Aβ levels. This study
provides evidence that early pharmacological
intervention can prevent cognitive impairment in
preclinical models of AD. Currently, we are
investigating the potential neuroprotective effects
of NGF and NGF-analogs to reverse memory
deterioration in mice with cognitive impairment.
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43
LABORATORIO FARMACOLOGIA DELLA
PLASTICITÀ SINAPTICA
La plasticità sinaptica rappresenta la capacità del
sistema nervoso di modificare l’efficienza di
funzionamento delle connessioni sinaptiche.
Questa proprietà permette al sistema nervoso di
modificare la sua funzionalità e la sua struttura in
modo dipendente dall’esperienza. Sulla scorta di
queste osservazioni emerge come i meccanismi di
plasticità sinaptica costituiscano una proprietà
neurobiologica fondamentale che sottende i
meccanismi di apprendimento e memoria.
Eventi di plasticità sinaptica includono l’aumento o
riduzione dell’efficienza di trasmissione sinaptica,
come il potenziamento a lungo termine LTP e la
depressione a lungo termine LTD.
Tali correlati sono stati ampiamente caratterizzati
nell’ippocampo, una regione cerebrale implicata nei
processi di memoria visiva e spaziale. D’altro canto,
alterazioni nei meccanismi di plasticità sinaptica
ippocampale sono oggigiorno ritenuti essere
fondamentali nel determinismo di numerose
malattie neurologiche e psichiatriche, quale ad
esempio alcuni fenotipi clinici correlati a disordini
dello spettro shizofrenoide, alla malattia di
Alzheimer (MA) e di alcuni disordini epilettici ad
organizzazione funzionale fronto-temporo-lobare.
Recentemente, l’avvento delle techiche di
ingegneria genetica e l’identificazione di nuovi
geni associati alle forme familiari di MA, hanno
permesso la generazione di modelli murini
transgenici di Alzheimer che manifestano
progressivamente le principali alterazioni
morfologiche e funzionali associate a questa
malattia.
Studi precedenti ottenuti dal nostro gruppo hanno
permesso di osservare come determinati stimoli di
apprendimento spaziale fossero in grado di
slatentizzare nell’ippocampo del modello murino
APP23 deficit strutturali e funzionali all’onset della
malattia. Certamente questi modelli sperimentali,
oltre a rappresentare uno strumento prezioso per
approfondire i meccanismi patogenetici più precoci
From brain function to molecular players
Dalle funzioni cerebrali alle molecole
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e sottili, sono risultati altresì utili per identificare
marcatori diagnostici di malattia e per testare
l’efficacia di nuovi farmaci.
In questa direzione, in un’altra serie di esperimenti
abbiamo visto come farmaci in fase di
sperimentazione clinica siano in grado di attenuare
i deficit cognitivi tipicamente associati al modello
murino di MA Tg2576.
In particolare la somministrazione orale di
CHF5074, farmaco modulatore delle gamma
secretasi, era in grado di revertire i deficit cognitivi
44
e di plasticità sinaptica nei topi Tg2576.
Tale effetto si associava ad una riduzione della
beta-amiloide intraneuronale e della
iperfosforilazione delle proteine tau, due eventi che
si manifestano in fase prodromica di malattia.
Recentemente siamo interessati alle potenzialità
neuroprotettive di fattori neurotrofici, quali NGF e
analoghi del NGF, nell’attenuare i deficit di
memoria tipicamente associati alle malattie
cognitive.
NGF rescues hippocampal LTP deficit in APP-null mice. LTP deficits might provide a useful tool for evaluating the efficacy
of disease-modifying compounds in the treatment of neurodegenerative diseases
L’NGF ristabilisce normali livelli di LTP ippocampale in topi carenti di APP. I deficit di LTP rappresentano un utile strumento preclinico
per valutare l’efficacia di nuovi farmaci nel trattamento della malattia di Alzheimer
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45
BIOGRAPHICAL SKETCH
BIOGRAFIA
❚ Giuseppe Nisticò
Giuseppe Nisticò, MD, is Full Professor of
Pharmacology since 1980. Qualified in Medicine
in 1965 (110/110 with honours) and specialized in
Neuropsychiatry (70/70 with honours) in 1968.
He was Director of the Institute of Pharmacology,
Faculty of Medicine, University of Messina
(1976-1983) and then Director of the Institute of
Pharmacology, Faculty of Medicine, University of
Catanzaro. From 1990 to 2011 he was Full
Professor of Pharmacology, University of Rome,
Tor Vergata. From 1995 to 1998 he was President
of the Calabria Region and from 1999 to 2004 was
Member of the European Parliament and President
of a Committee of the Italian Government for a
network of excellence in Biomedicine and
Biotechnology.
From 2006 to 2011 he was Director of the
Pharmaceutical Biotechnologies Center and of the
European School for the Assessment of New
Medicines (University of Rome Tor Vergata).
In addition, from 2008 to 2011 he was President of
the Scientific Committee for the New Degree
Course in Pharmacy (in English). From 2011 till
now he is responsible for the International
Relations of the same Degree Course in Pharmacy.
From 2010 to 2011 he was Commissioner of the
European Brain Research Institute (EBRI)
Fondazione “Rita Levi-Montalcini”.
Since 2011 he is General Director of EBRI.
Member of the Committee for Human Medicinal
Products of the European Medicines Agency
(EMA) from 2004 to 2010 and from 2007 he is
member of the EMA Management Board.
Author of approx 300 publications in international
journals of Pharmacology and Neuroscience and in
addition he is author or editor of more than 25
volumes published by international Publishing
Companies.
His main scientific interests: role of
neurotransmitters in sleep/arousal mechanisms
and pharmacological modulation of synaptic
plasticity.
Giuseppe Nisticò è Professore ordinario di
Farmacologia dal 1980. Laureato in Medicina e
Chirurgia nel 1965 con 110/110 e lode e
specializzato in Clinica Neuropsichiatrica nel 1968
con lode. È stato Direttore dell’Istituto di
Farmacologia della Facoltà di Medicina e
Chirurgia dell’Università di Messina (1976-1983)
e dell’Università di Catanzaro. Dal 1990 al 2011
è stato Professore ordinario di Farmacologia presso
l’Università di Roma Tor Vergata. Dal 1995 al
1998 è stato Presidente della Regione Calabria e
dal 1999 al 2004 Membro del Parlamento europeo
e Presidente di una Commissione del Governo
italiano per una rete di eccellenze in Biomedicina e
Biotecnologie.
Dal 2006 al 2011 è stato Direttore del Centro di
Biotecnologie Farmaceutiche e dell’European
School for the Assessment of new Medicines
(Università di Roma Tor Vergata).
Inoltre dal 2008 al 2011 è stato Presidente del
Consiglio scientifico del nuovo Corso di Laurea in
Farmacia (in inglese). Dal 2011 è responsabile
delle Relazioni Internazionali del medesimo Corso
di Laurea.
Dal 2010 al 2011 è stato Commissario
dell’European Brain Research Institute (EBRI Fondazione “Rita Levi-Montalcini”).
Dal 2011 è Direttore Generale dell’EBRI.
Membro del Comitato Scientifico per i farmaci ad
uso umano (CHMP) dell’Agenzia Europea del
Farmaco (EMA) dal 2004 al 2010 e dal 2007 fa
parte del Consiglio di Amministrazione dell’EMA.
Autore di oltre 300 pubblicazioni scientifiche su
riviste internazionali di Farmacologia e
Neuroscienze ed è inoltre Autore o editore di oltre
25 volumi pubblicati da case editrici internazionali.
I suoi principali interessi scientifici: ruolo dei
neurotrasmettitori nei meccanismi veglia/sonno e
modulazione framacologica della plasticità
sinaptica.
PAGINA
46
PUBBLICAZIONI
1. Marley E. and Nisticò G. (1972). Effects of
catecholamines, and adenosine derivatives given into
the brain of fowls. Brit. J. Pharmac. 46, 619-636.
2. Marley E. and Nisticò G. (1975). Tryptamines and
some other substances affecting waking and sleep in
fowls. Br. J. Pharmac. 53,193-205.
3. Marley E. and Nisticò G. (1975). Central effects of
clonidine [2-(2,6-dichlorophenylamino)-2-imidazoline
hydrochloride] in fowls. Br. J. Pharmac. 55,459-473.
4. Carruba M., Nisticò G. and Gargiulo G. (1978). Effects
of central nervous system-acting drugs after selective
destruction by neurotoxins of 5-hydroxytryptamine
fibers in the brain. Ann. N. Y. Acad. Sci. 305,242-258.
5. Gargiulo G. and Nisticò G. (1978). Time course of 5,6dihydroxytryptamine neurotoxic effects on fowl
diencephalon and upper brain stem monoaminergic
pathways. J. Anatomy. 126,261-274.
6. Racagni G., Apud J.A., Locatelli V., Cocchi D., Nisticò
G., Di Giorgio R.M. and Muller E.E. (1979). GABA of
CNS origin in the rat anterior pituitary inhibits
prolactin secretion. Nature. 281,575-578.
7. De Sarro G.B., Ascioti C., Froio F., Libri V. and Nisticò
G. (1987). Evidence that locus coeruleus is the site
where clonide and drugs acting at alfa-1 and alfa-2adrenoceptors affect sleep and arousal mechanisms.
Br. J. Pharmac. 90, 675-685.
8. De Sarro G.B., Meldrum B.S. and Nisticò G. (1988).
Anticonvulsant effects of some calcium entry blockers
in DBA/2 mice. Br. J. Pharmac. 93,247-256.
9. Bagetta G., De Sarro G.B., Priolo E. and Nisticò G.
(1988). Ventral segmenta area, site through which
dopamine D-2 receptors agonists evoke behavioural
and electrocortical sleep in rats. Br. J. Pharmac.
95,860-866.
10. De Sarro G.B., Bagetta G., Ascioti C., Libri V. and
Nisticò G. (1988). Microinfusion of clonidine and
yohimbine into locus coeruleus alters EEG power
ectrum effects of aging and reversal by
phosphatidylserine. Br. J. Pharmac. 95,1278-1286.
11. De Sarro G.B., Bagetta G., Ascioti C., Libri V. and
Nisticò G. (1989). Effects of pertussis toxin on the
beahvioural and ECoG spectrum changes induced by
cloni dine and yohimbine after their microinfusion into
the locus coeruleus. Br. J. Pharmac. 96,59-64.
12. Mollace V., Masuda Y., Pelaggi T. and Nisticò G.
(1990). The effects of phosphatidylserine on the
decreased cardiovascular response to clonidine
microinfused into the nucleus tractus solitarii of old
rats. Br. J. Pharmac. 100,547-551.
13. Bagetta G., De Sarro G.B., Sakurada R., Rispoli V. and
Nisticò G. (1990). Different profile of electrocortical
power spectrum changes after microinfusion into the
locus coeruleus of selective agonists at various opioid
receptor subtypes in rats. Br. J. Pharmac. 101,655661.
14. Nisticò G. and De Sarro G.B. (1991). Is interleukin 2 a
neuromodulator in the brain? Trends in Neurosci. 14,
146-150.
15. Mollace V., De Francesco E.A., Fersini G. and Nisticò
G. (1991). Age-dependent changes in cardiovascular
responses induced by muscimol infused into the
nucleus tractus solitarii and nucleus parabrachialis
medialis in rats. Br. J. Pharmac. 103, 1802-1806.
16. Nisticò G., De Sarro G.B., Bagetta G. and Mollace V.
(1992). Altered sensitivity of α2-adrenoreceptors in
the brain during age in rats. Proc. Ann. N.Y. Acad. Sci.
673, 206-213.
17. Bagetta G., Corasanti M.T., Aloe L., Berliocchi L.,
Costa N., Finazzi-Agrò A., Nisticò G. (1996).
Intracerebral injection of human immunodeficiency
virus type 1 coat protein gp 120 differentially affects
the expression of nerve growth factor and nitric oxide
synthase in the hippocampus of rat. Proc. Natl. Acad.
Sci. USA, 93, 928-33.
18. Nisticò R., Piccirilli S., Sebastianelli L., Nisticò G.,
Bernardi G., Mercuri N.B. (2007). The blockade of
K(+)-ATP channels has neuroprotective effects of an in
vitro model of brain ischemia. Int. Rev. Neurobiol. 82,
383-395.
19. Levi-Montalcini R., Knight R.A., Nicotera P., Nisticò
G., Bazan N., Melino G. (2011). Rita’s 102!! Mol.
Neurobiol. 2011 Apr. 43(2):77-9.
20. Bornstein S., Ehrhart-Bornstein M., AndroutsellisTheotokis A., Eisenhofer G., Licinio J., Wong M.L.,
Calissano P., Nisticò G., Levi-Montalcini R. (2012).
Chromaffin Cells - The Peripheral Brain, Molecular
Psychiatry, 17, 354-358.
PAGINA
47
SELECTED VOLUMES
VOLUMI
1. Muller E.E., Nisticò G. and Scapagnini U. (1997).
Neurotrasmitters and Anterior Pituitary Function.
Academic Press. New York. pp. 1-435.
2. Nisticò G. and Bolis L. (Eds.) (1983). Progress in
Nonmammalian Brain Research. CRC Press. Boca
Raton, Florida. Vol. I pp. 1-185.
Raton, Florida. Vol. II pp. 1-224.
Raton, Florida. Vol. III pp. 1-245.
5. Nisticò G., Di Pierri R. and Meinardi H. (Eds.) (1983).
Epilepsy, an update on research and therapy. Alan Liss
Inc. New York. pp. 1-381.
6. Nisticò G., Morselli P.L., Lloyd K.G., Fariello R.G. and
Engel J. (Eds.) (1985.) Neurotrasmitters, seizures and
Epilepsy III. Raven Press. New York. pp. 1-505.
7. Muller E.E. and Nisticò G. (Eds.) (1989). Brain
messengers and the Pituitary, Acdemic Press. New
York. pp. 1-711.
8. Vane J., Higgs A., Marsico S.A. and Nisticò G. (Eds.)
(1989). Asthma H.S. Basic mechanism and therapeutic
perspectives. Pythagora Press. Roma-Milano. Pp. 1252.
9. Placidi G.F., Dell’Osso L., Nisticò G. and Akiskal H.S.
(Eds.) (1993). Recurrent Mood Disorders. SpringerVerlag, berlin. Pp.1-304.
10. Moncada S., Nisticò G. and Higgs A.E. (Eds.) (1993).
Nitric oxide: Brain and Immune System. Portland
Press. London. Pp. 1-293.
11. Moncada S., Nisticò G., Bagetta G., Higgs A.E. (Eds.)
(1998). Nitric oxide and the Cell, Portland Press,
London pp. 1-305.
12. Nisticò G., McGiff J., Born G. (Eds.) (2008). In
Memory of Sir John Vane, Exòrma, Roma.
13. Negri L., Melchiorri P., Hökfelt T., Nisticò G. (2009).
In Memory of Vittorio Erspamer, Exòrma, Roma.
14. Pepeu G.C., Mugelli A., Moroni F., Nisticò G. (2011).
In Memory of Alberto Giotti, Exòrma, Roma.
PAGINA
48
BEHAVIOURAL STUDIES UNIT
Alessandro Usiello
❚ Alessandro Usiello, Visiting Fellow
(CEINGE, Second University of Naples, Italy)
For a long time it has been assumed that L-forms
of aminoacids exclusively constitute free amino
acids pool in mammals while free D-aminoacids
were considered unnatural and only deriving from
intestinal bacterial flora. However, in the last two
decades, advances in the analytical methodologies
for separating chiral aminoacids have shown that
D-forms, namely D-aspartate, N methyl D-aspartic
acid (NMDA) and D-serine, occur in the
mammalian Central Nervous System (CNS) and
peripheral tissues. Extensive studies generated
many experimental evidences for defining D-serine
as a neurotransmitter, while the physiological
function of D-aspartic acid has remained unclear.
D-aspartate is widely expressed in the brain
during early development and in newborns, while
it decreases to trace levels a few weeks after birth.
A marked difference in the amount of D-aspartate
has been also found in pathological conditions
since the brains of Alzheimer’s disease patients
display a drastic decline of D-aspartic acid levels
compared to controls. The only enzyme known so
far to metabolize free bicarboxilic D-amino acids
in vitro and thus potentially able to regulate their
local concentration in tissues is D-Aspartate
Oxidase (DDO). Anatomically, a reciprocal
topographical localization of DDO and its
substrate, D-Aspartate, has been found throughout
the CNS, which let hypothesize that DDO might
inactivate the intracellular amino acid or deplete
the synaptically released D-aspartic acid.
Recently, in the attempt to understand the
biological consequences of an altered D-aspartate
and NMDA signalling, a genetic mouse model has
been generated in which the DDO enzyme has
been removed through a gene-targeting approach.
Mutated animals, available in our laboratory,
reveal a dramatic increase in the amount of
D-aspartic acid in all tissues examined.
The purpose of our project is to elucidate in vivo
the contribution of altered levels of these D-amino
acids in neural functions using mutant Ddo-/mice. In detail, we are carrying out behavioral
tests in Ddo-/- mice to explore diverse central
nervous system functions, namely motor activity,
motor coordination, anxiety- related responses,
depression, sensorimotor gating and learning and
memory abilities.
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49
UNITÀ DI STUDI COMPORTAMENTALI
Per lungo tempo si è pensato che la forma degli
aminoacidi levogiri (L-aminoacidi) costituisse la
forma esclusiva con cui gli aminoacidi erano
presenti nei mammiferi, mentre gli aminoacidi
destrogiri (D-aminoacidi) erano considerati non
naturali o solamente derivanti dalla flora batterica.
Nell’ultimo ventennio, gli sviluppi nelle metodologie
di chimica analitica hanno mostrato che
D-aspartato, acido N-metil-D-aspartico (NMDA) e
D-serina, sono presenti nel Sistema Nervoso Centrale
(SNC) e nei tessuti periferici. Recenti studi hanno
generato evidenze sperimentali per i quali la
D-serina è oggi considerata una molecola ad azione
neuromodulatrice, al contrario, la funzione
fisiologica dell’acido D-aspartico nel SNC
rimangono ancora ignote. Di rilievo, tuttavia,è
l’osservazione che una significativa riduzione nella
quantità del D-aspartato si ritrova nei cervelli di
pazienti affetti dal morbo di Alzheimer relativamente
a cervelli normali. Il solo enzima conosciuto, capace
di metabolizzare i D-aminoacidi bicarbossilici liberi
in vitro, è la D-Aspartato Ossidasi (DDO).
Anatomicamente, una localizzazione reciproca del
DDO e del suo substrato, D-Aspatato, lascia
ipotizzare che il controllo di questo D-aminoacido
possa avere un ruolo a livello sinaptico.
Nel tentativo di capire le conseguenze biologiche di
un’alterazione nei livelli di D-aspartato, un modello
genetico murino è stato generato, nel quale l’enzima
DDO è stato rimosso attraverso un approccio di
ablazione genica. Gli animali mutati, disponibili nel
nostro laboratorio, mostrano un forte aumento della
quantità di acido D-aspartico in tutti i tessuti
esaminati. Lo scopo di questo progetto è di chiarire
in vivo il contributo di livelli alterati di questi
D-aminoacidi nelle funzioni neuronali usando
mutanti murini Ddo-/-. In dettaglio, noi intendiamo
caratterizzare, mediante l’utilizzo di specifici test
comportamentali, le funzioni centrali di questi topi
transgenici relative all’attività motoria, alle risposte
di ansia e depressione e ai meccanismi di
apprendimento e memoria.
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50
NEUROPATHIC PAIN LABORATORY
Silvia Marinelli
❚ Silvia Marinelli, Group Leader
❚ Michela Giustizieri, Postdoc
❚ Gioacchino Lonobile, Postdoc
❚ Maria Cristina Marrone, Postdoc
PATHOPHYSIOLOGICAL ROLE
OF ENDOCANNABINOID SYSTEM
Neuropathic pain (NP) is a form of chronic pain in
which a sustained activation of nociceptive
pathway cause a “maladaptive” response/plasticity
of the pain circuitry in which the nociceptive
transmission is enhanced and altered so that pain
is felt in the absence of stimuli and the response to
innocuous (allodynia) and noxious stimuli are
enhanced (hyperalgesia).
It can persist years and even decades after its first
expression so that it is considered itself a
disabling disease.
In addition to its nociceptive and the nocifensive
component NP is also considered by the
emotional–affective and cognitive aspects which
are crucial for a whole knowledge of the pain
mechanisms. In fact pain can induce impairment
of cognitive processes that in turn modulate pain
perception. In other words, chronic pain
conditions cause depression and anxiety and vice
versa patients with depression and/or anxiety feel
pain intensely. To this regard, specific brain areas,
such as the cingulate and somatosensory cortex,
undergochanges following persistent activationof
the nociceptive circuits and the synaptic strength
increased due to a synaptic excitatory facilitation
or reduction in inhibition. In particular, a
structural reorganization, recruitment of additional
brain areas, alteration of neurochemistry and
disruption of the functional connectivity between
different cortical regions are the main mechanisms
of the chronic NP.
The major interest of our laboratory is the study of
the basic mechanisms of NP in the cingulate and
somatosensorycortex and the involvement of
cannabinoid receptors (CBRs) and vanilloid
receptors type-1 (TRPV1) in the emotionalaffective, cognitive and sensory aspects of pain.
Using a combination of electrophysiological,
cellular, pharmacological and morphological
techniques in a murine model of NP (the chronic
constriction injury) we aim at identifying
alterations of excitatory and inhibitory
neurotransmission onto cortical pyramidal
neurons, with a focus on changes of
endocannabinoid signaling.
1
Infrared image of a pyramidal neuron (1)
and its electrical activity (2)
Immagine ad infrarosso di un neurone piramidale (1)
e sua attività elettrica (2)
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51
LABORATORIO DOLORE NEUROPATICO
RUOLO FISIOPATOLOGICO DEL SISTEMA
DEGLI ENDOCANNABINOIDI
Il dolore neuropatico (DN) è una forma di dolore
cronico in cui l’attivazione persistente del circuito
nocicettivo provoca un’alterata risposta/plasticità
dei circuiti nervosi del dolore causando
un’aumentata trasmissione nocicettiva.
In particolare, il dolore cronico è dovuto ad uno
stimolo che normalmente non lo provoca (allodinia)
oppure è causato da un’eccessiva risposta dolorosa a
stimoli algogeni di lieve entità (iperalgesia).
Il DN può persistere anni e anche decenni dopo la
sua prima espressione ed è per questo considerato
una malattia invalidante.
Oltre alla componente nocicettiva e nocifensiva, il
DN è caratterizzato anche dall’aspetto emotivoaffettivo e cognitivo, quest’ultimo fondamentale per
una completa conoscenza dei meccanismi del
dolore. Infatti, il dolore può indurre la
compromissione dei processi cognitivi che a loro
volta modulano la percezione del dolore.
In altri termini, le condizioni di dolore cronico
spesso causano depressione e ansia e viceversa, i
pazienti affetti da depressione e/o ansia sentono
dolore intensamente.
A tale proposito, specifiche aree cerebrali, come la
corteccia cingolata esomatosensoriale, subiscono
cambiamenti strutturali e funzionali in seguito
all’attivazione persistente dei circuiti nocicettivi.
Inoltre la forza sinaptica è aumentata e ciò può
essere dovuto ad una facilitazione sinaptica
eccitatoria o ad una riduzione dell’inibizione.
L’interesse principale del nostro laboratorio è lo
studio dei meccanismi di base del DN con
particolare riferimento alla corteccia cingolata
esomatosensoriale, e il coinvolgimento dei recettori
dei cannabinoidi di tipo 1 e 2, e dei recettori
vanilloidi di tipo 1 (TRPV1) negli aspetti
emotivi-affettivi, cognitivi e sensoriali del dolore.
Usando una combinazione di tecniche
elettrofisiologiche, farmacologiche e di
immunofluorescenza in un modello murino di DN
(la costrizione cronica del nervo sciatico) miriamo a
individuare modificazioni della neurotrasmissione
eccitatoria e inibitoria su neuroni corticali
piramidali, con particolare interesse ad alterazioni
del sistema degli endocannabinoidi.
2
Pyramidal neurons of the anterior cingulate cortex stained
with the SMI-32 primary antibody
Neuroni piramidali di corteccia cingolata di topo marcati
con l’anticorpo primario SMI-32
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52
BIOGRAPHICAL SKETCH
BIOGRAFIA
❚ Silvia Marinelli
After obtaining her Master’s Degree in
Pharmacology at the University of Rome
“La Sapienza” in 1996, Silvia Marinelli continued
her graduate student training with Prof. P.
Calabresi at the University of Rome “Tor Vergata”
(1997-1998) and subsequently did her PhD in the
laboratory of Prof. N.B. Mercuri at the Fondazione
Santa Lucia in Rome. From 1999 to 2001 she
worked in the Department of Pharmacology University of Sydney (Australia) in the laboratory
of Prof. Mac D. Christie. In 2002 she returned to
the laboratory of Prof. Mercuri to continue her
Postdoctoral research. From 2006-2010 she
worked as Senior Scientist in the laboratory of
Alberto Bacci at the European Brain Research
Institute (EBRI) in Rome. Her research studies
have focused mainly a) on the role of vanilloid
receptor type 1 in different brain areas,
b) functional and anatomical characterization of
serotoninergic neurons involved in the descending
nociceptive pathways and c) the endocannabinoid
involvement in a form of self-inhibition of
neocortical principal and GABAergic neurons.
In 2012 she was appointed Junior Group Leader of
the Neuropathic Pain laboratory
(Pathophysiological role of the endocannabinoid
system) at the EBRI. She is recipient of a young
investigator grant by the Italian Minister of Health.
Dopo aver conseguito la laurea in Farmacia presso
l’Università di Roma “La Sapienza” nel 1996,
Silvia Marinelli ha continuato la sua formazione
con il Prof. P. Calabresi presso l’Università di Roma
“Tor Vergata” (1997-1998) e successivamente ha
fatto il suo dottorato di ricerca nel laboratorio del
Prof. N.B. Mercuri alla Fondazione Santa Lucia di
Roma. Dal 1999 al 2001 ha lavorato presso il
Dipartimento di Farmacologia - Università di
Sydney (Australia) nel laboratorio del Prof. Mac D.
Christie. Nel 2002 ha continuato la sua ricerca
come post-doc nel laboratorio del Prof. Mercuri.
Dal 2006-2010 ha lavorato come Senior Scientist
nel laboratorio di Alberto Bacci presso l’Istituto
European Brain Research Institute (EBRI) di
Roma. I suoi studi si sono concentrati
principalmente a) sul ruolo del recettore vanilloide
di tipo 1 in diverse aree del cervello, b) sulla
caratterizzazione funzionale e anatomica dei
neuroni serotoninergici coinvolti nel circuito
discendente antinocicettivo e c) sul coinvolgimento
degli endocannabinoidi in una forma di
auto-inibizione dei neuroni piramidali eGABAergici
della neocorteccia.
Nel 2012 è stata nominata presso l’EBRI Junior
Group Leader del Laboratorio Dolore Neuropatico
(Ruolo fisiopatologico del sistema degli
endocannabinoidi).
Inoltre Silvia Marinelli è beneficiaria di un grant
“Giovani Ricercatori” del Ministro della Salute.
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53
PUBBLICAZIONI
1. Manseau F., Marinelli S., Schwaller B., Mendez P.,
Prince D.A., Huguenard J.R., Bacci A. (2010).
Desynchronization of neocortical networks by
asynchronous release of GABA at autaptic and
synaptic contacts from fast-spiking interneurons.
Plos Biology. Vol 8 (9).
2. Marinelli S., Pacioni S., Cannich A., Marsicano G.,
Bacci A. (2009). Self-modulation of neocortical
glutamatergic neurons by endocannabinoids.
Nature Neurosci. 12:1488-90.
3. Marinelli S., Pacioni S., Bisogno T., Di Marzo V.,
Prince D.A., Huguenard J.R., Bacci A. (2008). The
endocannabinoid 2-AG is responsible for the slow
self-inhibition in neocortical interneurons. J. Neurosci.
28:13532-13541.
4. Marinelli S., Di Marzo V., Florenzano F., Viscomi M.T.,
Fezza F., Van Der Stelt M., Bernardi G., Molinari M.,
Maccarroneand Mercuri N.B. (2007). Narachidonoyldopamine tunes synaptic transmission
onto dopaminergic neurones by activating both
cannabinoid and vanilloid receptors.
Neurospychopharmacology. 32, 298-308.
5. Marinelli S., Connor M., Schnell S.A., Christie M.J.,
Wessendorf M.W., Vaughan C.W. (2005). Delta-opioid
receptor-mediated actions on rostral ventromedial
medulla neurons. Neuroscience. 132(2):239-44.
6. Marinelli S., T. Pascucci, G. Bernardi, S. PuglisiAllegra, and Mercuri N.B. (2005 May) Activation of
TRPV1 in the VTA excites dopaminergic neurons and
increases chemical- and noxious-induced dopamine
release in the nucleus accumbens.
Neuropsychopharmacology. 30(5):864-70.
7. Marinelli S., Schnell S.A., Hack S.P., Christie M.J.,
Wessendorf M.W. and Vaughan C.W. (2004 Dec).
Serotonergic and nonserotonergic dorsal raphe neurons
are pharmacologically and electrophysiologically
heterogeneous. J. Neurophysiol. 92(6):3532-7.
8. Marinelli S., Di Marzo V., Berretta N., Matias I.,
Maccarrone M., Bernardi G. and Mercuri N.B. (2003).
Presynaptic facilitation of glutamatergic synapses to
dopaminergic neurons of the rat substantia nigra by
endogenous stimulation of vanilloid receptors.
J. Neuroscience. 23(8):3136-3144.
9. Marinelli S., Schnell S., Vaughan C.W., Wessendorf
M.W., Christie M.J. (2002). Rostral ventromedial
medulla neurons that project to the spinal cord express
multiple opioid receptor phenotypes. J. Neuroscience,
22(24): 10847-10855.
10. Marinelli S., Vaughan C.W., Christie M.J., Connor M.
(2002). Capsaicin activationof glutamatergic synaptic
transmission in the rat locus coeruleus in vitro. J.
Physiology. 543, pp. 531-540.
11. Vaughan C.W., Connor M., Jennings E.A., Marinelli S.,
Allen R.G., Christie M.J. (2001). Actions of
nociceptin/orphanin FQ and other prepronociceptin
products on rat rostral ventromedial medulla neurons
in vitro. J. Physiology. 543(3), pp.849-859.
12. Marinelli S., Federici M., Bernardi G., Mercuri N.B.
(2001). Hypoglycaemia enhances ionotropic but
reduced metabotropic glutamate current in rat
substantia nigra dopaminergic neurons. J.
Neurophysiology. 85, pp.1159-1166.
13. Marinelli S., Bernardi G., Giacomini P., Mercuri N.B.
(2000). Pharmacological identification of the K+
currents mediating the hypoglycaemic
hyperpolarisation of rat midbrain dopaminergic
neurons. Neuropharmacology. Vol 39 (6), pp. 10211028.
14. Marinelli S., Gatta F., Sagratella S. (2000). Effect of
GYKI 52466 and some 2,3-benzodiazepinederivates
on hippocampal in vitro basal neuronal excitability and
4-aminopiridine epileptic activity. Eur. J. Pharmacol.
391(1-2), pp75-80.
15. Sagratella S. and Marinelli S. (2000). Effect on some
GABA and NMDA antagonists on a model of
presynaptic hippocampal paired pulse inhibition: Prog.
Neuropsycopharmacol. Biol. Psychiatry. Vol 24 (2), pp.
327-336.
PAGINA
54
METABOLISM IN BRAIN DISEASES LABORATORY
Michelangelo Campanella
❚ Michelangelo Campanella, Group Leader
❚ Stefania Cocco, Postdoc
❚ Ramona Lupi, Postdoc
❚ Valerio De Biase, PhD Student
❚ Cinzia Agostini, Lab technician
MITOCHONDRIA TO READ OUT AND
UNDERSTAND METABOLIC AND
FUNCTIONAL DEFICIENCY OF BRAIN
PATHOLOGIES
Several studies have demonstrated the role of
mitochondria in the pathophysiology of central
nervous system (CNS), precisely on toxicity and
cell death in the development of associated
neurodegenerative diseases. Impairment of
mitochondrial energetic activity and its regulation
of biological events defined by intra and inter
neuronal signaling is well known and, in some of
the most common types of neurodegeneration, the
very cause of the disease.
In Alzheimer’s as well as in Parkinson’s, thanks to
the terrific work of functional characterization in
one and site-specific mutations in the other, the
mitochondrion has been considered the common
denominator in the onset of cellular pathology. And
mitochondrial damage is a well-defined feature
even in Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS).
In the light of this, the work of our unit is placed in
at the center of modern neuroscience, and has the
purpose of improving the understanding of biology
of degenerative phenomena in neurons and glia, by
applying our advanced methods of investigation for
cellular biology characterization, and through the
integrated study of regulatory pathways of
mitochondrial homeostasis.
The techniques evolved in years allow us to study
with accuracy the mitochondrial physiology in
intact cells and monitor the metabolic profile
through the study of enzymatic pathways in
physiology and pathology. Imaging protocols
combined with luminescence approaches allow
this by preserving cell integrity, so increasing
quality and effectiveness of our studies.
These methods complemented with standard
assays of biochemistry and immuno-istochemistry
constitute a technical background that very few
centers worldwide have and/or apply in the CNS
study. In addition, the use of transgenic animals
(available at the hosting Institution) allows us to
run appropriate controls and so realize the
ambitious experimental program.
Two are the major lines of research currently
followed:
I. the regulation of mitochondrial enzymes in the
pathogenesis of neuronal death.
II. the molecular mechanisms of mitophagy in the
study of brain tumors.
Line I aims at studying the glycolytic and
mitochondrial metabolism during the reversion of
the F1Fo-ATPsynthase, by the analysis of its
molecular inhibitor IF1 and its cross-talk with the
glycolitic enzymes susceptible to the F1FoATPsynthase activity. This study is conducted both
“in vivo” on experimental models of Alzheimer
disease, using pathological transgenic animal
models (Tg2576 and AD11 mice), and “in vitro”
on neuronal and glial treated with b-amyloid.
Data obtained so fare have revealed an increased
expression of IF1 in pathological conditions,
suggesting a role of the protein in the metabolic
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cellular re-arrangement during neurodegeneration
and highlighting this as a possible target of
intervention to prevent neuronal death induced by
pathological states. Recent data on stress
conditions, such as cerebral ischemia and
preconditioning, confirm this hypothesis. Namely,
we have obtained evidences that a remarkable
increase in IF1 expression does occur in both rat
cortex and striatum besides recording an evasion
from death when exogenously overexpressed.
In Alzheimer’s – as focused of our studies in
neurodegeneration- we are now evaluating the
mitochondrial quality control regulation
(morphologically and functionally), by studying the
autophagic regulatory pathway targeting
mitochondria (mythophagy), thus exploiting the
interplay between respiratory efficiency and
mitochondrial selection that lies at the basis of
cellular welfare being in such way first biological
NGF mediated APP processing. In the upper part of the figure
NGF mediated processing of APP is depicted.
The lower part of the figure reports the events occurring when
NGF signaling is impaired or blocked.
Ruolo dell’NGF nel metabolismo dell’APP. Nella parte superiore
si vedono i dettagli interferenza dell’NGF sul processing dell’APP.
Nella parte inferiore della figura si vedono gli eventi che
si verificano quando il segnale dell’NGF è inibito o bloccato.
55
read out for tissue and cell degeneration.
II. The second line of research focuses on brain
tumors, and was made possible by the support of a
Private Trust LAM (Bighi Family). Thus it aims at
identifying new biomarkers and targets for the
pharmacological treatment of neuroblastoma and
glioblastoma.
The first goal of our study is the characterization of
the Translocator Protein (TSPO), which, according
to our data plays an important contribution to the
re-adaptation and manipulation of cellular
metabolic mechanisms at guard of mitochondrial
and cellular integrity, such as apoptosis and
mitophagy. This study is of great importance not
only for the pathologies it aims to tackle, but as
“proof of concept” to better combine physiology
and pharmacology of mitochondria.
The success of our studies will lay the foundations
of a new approach for comprehension,
identification and cure of cerebral functionality;
thus improving the knowledge on cell function and
metabolism, to foresee a translation into clinic to
prevent, diagnose and treat.
Our unit is composed of young, motivated and
qualified scientists at different stages of career; it
also acknowledged the presence of an essential
full-time technician and of an important part-time
contribution for live imaging studies in the person
of Dr. Fulvio Florenzano.
The group sees also the presence of undergraduate
students who perform their training in our
laboratory for completion of their Master degree.
The unit benefits of important collaborations at
national and international and we are co-founders
and active part of a network of scientists active in
the study of mitochondria in neuroscience that
goes under the name of Mitochondrial Interest
Group Rome (MIGR). This represents an essential
vehicle for continuous exchange of information,
data discussion and cultural and technical growth.
PAGINA
56
LABORATORIO METABOLISMO PATOLOGIE
CEREBRALI
MITOCONDRIO PER INTERPRETARE
E COMPRENDERE DEFICIT METABOLICI
E FUNZIONALI DI PATOLOGIE CEREBRALI
Recentemente diversi studi hanno dimostrato il
ruolo del mitocondrio nella fisiopatologia del
sistema nervoso centrale (SNC), e in particolare
nello sviluppo della tossicità e della morte cellulare
in patologie neurodegenerative.
La deregolazione dell’attività energetica
mitocondriale e la regolazione degli eventi biologici
mitocondriali, mediate dal signalling intra ed inter
neuronale, è ormai acclamata e, in alcune tra le
neurodegenerazioni più note, causa stessa della
malattia. Nelle patologie di Alzheimer e Parkinson,
grazie alla formidabile opera di caratterizzazione
funzionale nell’uno, e mutazioni sito-specifiche
nell’altra, il mitocondrio si è dimostrato essere
comun denominatore nello sviluppo della patologia;
così come per la patogenesi della Sclerosi Laterale
Amiotrofica (SLA).
Alla luce di ciò, il lavoro della nostra unità si
colloca in un punto nevralgico delle neuroscienze
moderne, e ha la finalità di migliorare la
comprensione della biologia dei fenomeni
degenerativi di neuroni e glia mediante l’uso di
metodiche di indagine di avanguardia per la
caratterizzazione bio-cellulare, e attraverso lo studio
integrato di pathways regolatorie dell’omeostasi
mitocondriale.
Le tecniche affinate in anni di lavoro ci permettono
di studiare con precisione la fisiologia
mitocondriale in cellule intatte, e di monitorare il
profilo metabolico grazie allo studio delle vie
enzimatiche in fisiologia e patologia. Protocolli di
imaging, uniti ad approcci di luminescenza,
permettono di analizzare signalling e mofologia
mantendo l’integrità cellulare, incrementando così
qualità ed efficacia degli studi.
Queste metodiche, unite a saggi standard di
biochimica e immuno-istochimica, compongono un
bagaglio tecnico che pochissimi centri nel mondo
hanno e/o applicano agli studi del SNC. Inoltre,
l’utilizzo di animali transgenici permette al nostro
lavoro di avvalersi di adeguati controlli e realizzare
l’ambizioso programma sperimentale.
Due sono le principali linee di ricerca seguite:
I. regolazione degli enzimi mitocondriali nella
patogenesi della morte neuronale.
II. meccanismi molecolari di mitofagia nello studio
dei Tumori Cerebrali.
La linea I verte a chiarire l’adattamento del
metabolismo mitochondriale e glicolitico durante
la reversione dell’enzima mitocondriale
F1Fo-ATPsintasi, avvalendosi dello studio del suo
modulatore molecolare IF1 e del cross talk con
enzimi glicolitici sensibili all’attività dell’enzima
F1Fo-ATPsintasi. Tale lavoro viene svolto
principalmente in modelli sperimentali di
Alzheimer, “in vivo” utilizzando animali transgenici
che manifestano la malattia (linee di topi Tg2576 e
AD11), ed “in vitro”, utilizzando modelli cellulari
neuronali e gliari esposti a b−amyloide.
Gli studi compiuti sino ad ora indicano un
incremento specifico di espressione della proteina
IF1 in condizioni patologiche. Tale aumento
suggerisce un protettivo della proteina nei
meccanismi di adattamento metabolico cellulare
che intervengono durante insulti neurodegenerativi,
ed essendo quindi un potenziale target di studio per
prevenire la morte neuronale. A sostegno di tale
ipotesi abbiamo condotti degli studi in condizioni di
stress, quali ischemia cerebrale e preconditioning.
In particolare, in quest’ultima abbiamo verificato
un significativo aumento dell’espressione della
proteina IF1 in tessuto corticale e striatale di ratto
che si associa ad un marcata protezione dalla morte
quando la proteina è sovraespressa. In modelli di
Alzheimer’s stiamo anche valutando l’efficienza di
regolazione della qualità mitocondriale
PAGINA
57
(morfologica e funzionale), attraverso lo studio
della via regolatoria autofagica targettata ai
mitocondri (mitofagia), ritenendo che l’interplay
tra efficienza respiratoria e selezione dei mitocondri
sia alla base del “welfare” cellulare e che la sua
alterazione sia un segnale biologico che preceda e
sostenga l’insorgere della degenerazione cellulare e
tessutale.
II. La seconda linea di ricerca, relativa allo studio
dei tumori cerebrali, è stata possibile grazie al
supporto del Trust Privato LAM (Famiglia Bighi), e
punta all’identificazione di nuovi bio-markers e
bersagli per il trattamento farmacologico del
Neuroblastoma e Glioblastoma.
Il primo obiettivo del nostro studio è la
caratterizzazione della proteina Translocator
Protein (TSPO), che contribuisce in maniera
importante al ri-adattamento metabolico cellulare e
alla manipolazione dei meccanismi a guardia
dell’integrità mitocondriale e cellulare, quali
apoptosi e mitofagia. Questo studio è di grande
importanza, non solo per le patologie alle quali è
finalizzato, ma perché rappresenta una “proof of
concept” per coniugare meglio fisiologia e
farmacologia del mitocondrio.
Il successo della nostra attività di ricerca getterà le
basi per un nuovo approccio per la comprensione,
identificazione e cura delle malattie che attaccano
la funzionalità cerebrale; migliorando la
conoscenza funzionale e metabolica sarà possibile
supportare una futura translabilità nella clinica di
nuovi protocolli per prevenzione, diagnosi e
trattamento.
La nostra unità si compone di motivati e capaci
giovani scienziati a diversi punti di carriera, di un
supporto tecnico essenziale full-time e di un
importante contributo part-time per gli studi di
imaging, nella persona del Dr Fulvio Florenzano.
Il gruppo giova anche della presenza di studenti
universitari che svolgono nel nostro laboratorio il
loro tirocinio sperimentale per il completamento
della laurea specialistica. Beneficia, inoltre, di
importanti collaborazioni sul territorio nazionale ed
internazionale. Siamo anche tra i fondatori di un
Network di Scienziati attivi nello studio dei
mitocondri nelle neuroscienze, denominato
Mitochondrial Interest Group Rome (MIGR), veicolo
fondamentale per il continuo scambio di
Informazioni, confronti sui dati ottenuti e crescita
culturale e tecnica continua.
Neurons from rat cerebral cortex
Neurons in cell culture
Neuroni di corteccia cerebrale di ratto
Neuroni in coltura cellulare
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58
BIOGRAPHICAL SKETCH
BIOGRAFIA
❚ Michelangelo Campanella
Michelangelo Campanella graduated in Italy
(University of Ferrara) in July 2001 and obtained a
PhD in Pharmacology in the same University in
February 2005. He then moved to the United
Kingdom to work with Prof. M R Duchen at the
University College of London (UCL) and increase
his knowhow in mitochondrial physiology and
cellular bio-energetic supported by the Accademia
dei Lincei/Royal Society, European Molecular
Biology Organization (EMBO) and Marie Curie
Actions as Long Term Research Fellow. In 2008
has become Tenured in Pharmacology (Royal
Veterinary College) and Principal Investigator
affiliated of the UCL Consortium for Mitochondrial
Research. He is now acting as Ambassador of the
prestigious Biochemical Society. In December
2010, he become Head of the Research Unit
“Metabolism in Brain Diseases” at the European
Brain Research Institute (EBRI)-Rita LeviMontalcini Foundation. In 2011, he received the
New Investigator Award of the Biotechnology and
Biological Sciences Research Council (BBSRC).
Michelangelo Campanella, laureato all’Università
di Ferrara nel 2001, ha ottenuto il Dottorato in
Farmacia presso la stessa Università nel 2005.
Si è trasferito nel Regno Unito per lavorare con il
prof. M.R. Duchen all’University College di Londra
(UCL) ed accrescere le sue conoscenze in fisiologia
mitocondriale e bioenergetica cellulare grazie
anche ai fondi Accademia dei Lincei/Royal Society,
European Molecular Biology Organization
(EMBO) e Marie Curie Actions come “ricercatore a
lungo termine”. Nel 2008 è divenuto Docente di
Farmacologia (Royal Veterinary College) e
Principal Investigator affiliato al Consorzio per la
Ricerca Mitocondriale. È attualmente Ambasciatore
della prestigiosa Società Biochimica. Dal Dicembre
2010 è a capo del Laboratorio “Metabolism in
Brain Diseases” all’European Brain Research
Institute (EBRI). Nel 2011 ha ricevuto il Premio
Nuovo Ricercatore del Consiglio di Ricerca delle
Scienze Biologiche e Biotecnologiche (BBSRC).
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59
PUBBLICAZIONI
1. Severinatne M., Faccenda D., De Biase V. and
Campanella M. In Bcl-2 knock-down cells, PK11195
inhibits mitophagy targeting the F1Fo-ATPsynthase.
Current Molecular Medicine in press.
2. Gatliff J. and Campanella M. (2011). The 18Kda
Translocator Protein (TSPO): a New Perspective in
Mitochondrial Biology. Current Molecular Medicine in
press.
3. Gastaldello A., Gami P., Callaghan H. and Campanella
M. (2010 July). Ca2+ dependent autophagy is enhanced
by the Pharmacological Agent PK11195. Autophagy.
6;6(5). 2010.
4. Campanella M., Parker N., Tan C.H., Hall A.M. and
Duchen M.R. (2009 Jul). IF1: setting the pace of the
F1Fo-ATP synthase. Trends in Biochemical Sciences
(TiBs). 34(7):343-50.
5. Campanella M., Seraphin A., Abeti R., Casswell E.,
Echave P. and Duchen M.R. (2009). IF1, the F1FoATPsynthase endogenous regulator, defines
mitochondrial volume fraction in HeLa cells by
regulating basal autophagy. Biochimica and Biophysica
Acta (BBA); 1787(5):393-401.
6. Campanella M., Farah Z., Casswell E., Chong S.,
Wieckowski M.R., Abramov A.Y., Tinker A. and
Duchen M.R. (2008 July). Regulation of Mitochondrial
Structure and Function by the F(1)F(o)-ATPase
Inhibitor Protein, IF(1). Cell Metabolism. 8(1):13-25.
Epithelial cells from the basal layer
expressing NGF receptor
Cellule epiteliali che esprimono il
recettore dell’NGF nello strato basale
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60
MECHANISMS OF NEURONAL AND SYNAPTIC
PLASTICITY UNIT
Cristina Marchetti
❚ Cristina Marchetti, Junior Project Leader
❚ Hélène Marie, Former Unit Leader
Our unit is interested in understanding what
changes take place in the brain when we learn or
store a memory. Brains are in fact plastic, allowing
for changes in their pattern of activity in response
to a given stimulus (e.g. a learning event).
Such changes can happen at the level of neurons,
the basic units of the neural circuit, or at the level
of synapses, the connections between neurons.
Several different molecular mechanisms are
involved in these processes, which can be altered
due to normal aging or to several pathologies like
Alzheimer’s disease.
In physiological conditions, we study the neuronal
adaptations resulting from the involvement of two
main intracellular mechanisms: 1) the pathway
regulated by CREB, a transcription factor known
to be activated during synaptic plasticity and
during learning, and 2) the role of microRNAs in
regulating these plasticities. To this end, we use a
combination of techniques, including in vivo viral
mediated gene transfer, that allows expression of
recombinant proteins in the rodent brain, and
electrophysiology. With these tools, we express
proteins of the CREB-dependent transcription
pathway or alter microRNA functioning in the
brain and we investigate the characteristics of
infected neurons by whole-cell in vitro
electrophysiology.
To investigate how synaptic plasticity is altered in
pathologies such as Alzheimer’s disease, we record
synaptic currents in vitro in brain slices from
transgenic mouse models. Our aim is to pinpoint
the alterations in synaptic transmission and
neuronal output which are ultimately responsible
for memory deficits.
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61
UNITÀ DI MECCANISMI DI PLASTICITÀ
NEURONALE E SINAPTICA
L’interesse della nostra unità è la comprensione dei
meccanismi del cervello alla base della memoria e
dell’apprendimento. Il cervello è infatti in grado di
modificare la sua attività elettrica in risposta a
diversi stimoli (ad esempio un dato da
memorizzare). Tali modifiche possono avvenire sia a
livello dei neuroni, le cellule che costituiscono le
unità di base dei circuiti cerebrali, sia a livello di
sinapsi, le connessioni tra i neuroni stessi. Molti
meccanismi molecolari sono coinvolti in questi
processi, che possono essere alterati a causa
dell’invecchiamento o di patologie come la malattia
dell’Alzheimer.
In condizioni fisiologiche, studiamo quali
alterazioni neuronali risultano dall’attivazione di
due meccanismi intracellulari: 1) quello regolato
dal CREB, un fattore di trascrizione coinvolto nella
plasticità sinaptica e nell’apprendimento, e 2) il
sistema dei microRNA presenti nelle sinapsi.
A tale scopo, utilizziamo un insieme di tecniche,
che comprendono l’espressione di una proteina di
interesse nel cervello tramite infezione virale e
successive registrazioni di segnali elettrici
(elettrofisiologia). In questo modo, esprimiamo
proteine del pathway CREB-dipendente o alteriamo
la funzionalità del microRNA, per poi studiare le
caratteristiche dei segnali elettrici emessi dei
neuroni di interesse, con la tecnica del patch clamp
in vitro.
Nell’ambito delle patologie, utilizziamo modelli
transgenici della malattia di Alzheimer ed
effettuiamo registrazioni di field extracellulare e di
patch clamp in vitro, per studiare quali alterazioni
di correnti sinaptiche e di potenziali di membrana
sono responsabili dei deficit di memoria.
Recording of spontaneous synaptic current events recorded from a hippocampal CA1
pyramidal cell with the whole cell patch clamp technique.
Registrazione in patch clamp di correnti sinaptiche spontanee proveniente da una cellula CA1
di ippocampo.
Hippocampus brain slice, showing CA1
pyramidal cells infected with green
fluorescent protein (GFP). This method
allows identifying cells that that express
the protein of interest.
Cellule piramidali dell’ippocampo infettate
con la green fluorescent protein (GFP).
Questo metodo permette di individuare
quali cellule esprimono la proteina di
interesse.
Evoked synaptic currents recorded from a hippocampal CA1 pyramidal cell, stimulated with
a paired-pulse protocol and recorded with the whole cell patch clamp technique. Even with
the same stimulation intensity, the response has a different amplitude, due to synaptic
plasticity properties.
Correnti sinaptiche evocate da una stimolazione a doppio impulso e registrate da una cellula
CA1 in patch clamp. A parità di stimolazione, l’intensità della risposta cambia, a causa delle
proprietà di plasticità sinaptica.
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62
CORTICAL MICROCIRCUITS UNIT
Antonio Pazienti
❚ Antonio Pazienti, Researcher
❚ Alberto Bacci, Former Unit Leader
PROJECT OUTLINE – 2011-2013
Inhibitory neurons play several key roles in
neocortical function. For example, they shape
sensory receptive fields and drive several high
frequency network oscillations.
On the other hand, defects in their function can
lead to devastating diseases, such as epilepsy and
schizophrenia.
The questions we are working on are: what is the
role of Fast Spiking Interneurons in coordinating
fast network synchrony? How does a realistic input
into a network in a high conductance-in vivo like
state shape the correlation between neurons?
In our laboratory we recently set up a dynamic
clamp system. The dynamic clamp is a powerful
technique that offers the advantage of providing a
neuron with an artificial (i.e. computer generated)
and realistic stimulus that features all the
appropriate waveform details.
The amplitude of these waveforms is computed
and updated in real-time taking into account
membrane potential fluctuations, and thus the
driving force of one or more synaptic
conductances. In particular, the dynamic clamp
will be used to recreate in vitro high conductance
states typical of in vivo conditions.
By integrating patch-clamp, field potential
electrophysiology and dynamic clamp techniques,
we will examine the role played by fast and
precisely timed feedback inhibition of fast-spiking
interneurons in shaping the spike timing of the
network during in vivo-like stimuli.
Previous studies have been solely obtained from
quiescent brain slices.
We will test the functional role of neurotransmission
in cortical oscillations induced in vitro
pharmacologically. The outcome of these
experiments will define the pivotal role of autaptic
transmission during cortical rhythms underlying
sensory processing and will provide important clues
for understanding pathologies like epilepsy and
schizophrenia.
Spectrogram of gamma oscillations in hippocampus
Spettrogramma di oscillazioni gamma registrate nell’ippocampo
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63
UNITÀ DI MICROCIRCUITI
CORTICALI
PROGETTO – 2011-2013
I neuroni inibitori svolgono diversi ruoli chiave
nelle funzioni neocorticali. Determinano per
esempio i campi recettivi sensoriali e guidano
diverse stati oscillatori della rete.
D’altra parte, i difetti nella loro funzione può
portare a malattie devastanti, come l’epilessia e la
schizofrenia.
Le domande su cui stiamo lavorando sono: qual è il
ruolo degli interneuroni Fast Spiking nel
coordinamento della sincronia della rete?
Come viene plasmata la correlazione tra i neuroni
da input realistici in una rete in stato di alta
conduttanza (high-conductance state)?
Nel nostro laboratorio abbiamo recentemente
appronatato un sistema per il dynamic clamp.
Il dynamic clamp è una potente tecnica che offre il
vantaggio di fornire ai neuroni stimoli artificiale
(cioè generati al computer) ma realistico, che
caratterizzato da tutti i dettagli fisiologici.
Gli input vengono calcolati e aggiornati in tempo
reale, tenendo conto delle fluttuazioni dei potenziali
di membrana, e della forza motrice determinata
dalla differenza tra potenziale di membrana e
potenziale di riposo di uno o più conduttanze
sinaptiche. In particolare, il dynamic clamp sarà
utilizzato per ricreare in vitro high-conductance
A neocortex neuron
Un neurone della corteccia cerebrale
states tipici di condizioni in vivo.
Grazie all’integrazione di patch-clamp, field
potential e dynamic clamp, esamineremo il ruolo
svolto dalla inibizione rapida e perfettamente
sincronizzata degli interneuroni fast spiking nel
plasmare il grado di coordinazione della rete
durante lo stato simil in-vivo. Gli studi precedenti
sono stati esclusivamente ottenuti da fettine di
cervello di riposo.
Metteremo inoltre alla prova il ruolo funzionale
della neurotrasmissione nel oscillazioni corticali
indotta in vitro farmacologicamente.
I risultati di questi esperimenti definiranno meglio
il ruolo centrale della trasmissione autaptica
durante ritmi corticali, che sono alla base di
elaborazione sensoriale, e forniranno indizi
importanti per la comprensione di patologie come
l’epilessia e la schizofrenia.
Dynamic clamp setup
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64
GENOMICS FACILITY
Mara D’Onofrio
❚ Mara D’Onofrio, Head of Facility
❚ Ivan Arisi, Bioinformatics
❚ Rosella Brandi, Researcher
density microarrays chips with 60-mer oligos
synthesized in-situ, allowing the analysis of gene
expression profiles, mRNA and microRNA,
genomic aberrations on DNA samples (CGH,
Comparative Genomic Hybridization), methylation.
Projects currently ongoing at EBRI Facility in
collaboration with Cattaneo’s group:
• Alzheimer’s Disease project: mRNA and
microRNA gene expression profiles in animal
models and human samples of Alzheimer’s
Disease for the identification of molecular
changes and biomarkers for an early disease
diagnosis;
• microRNA, synapses and neurodegeneration;
• Role of early inflammation in Alzheimer’s disease;
• Spinocerebellar Ataxia: for identification of
high-density genomic aberration profiles in the
DNA sequence of specific genes;
• Data mining techniques for analysis of genomics
and clinical dataset.
The Facility offers collaborations to all EBRI
groups.
The EBRI Genomics Facility provides resources to
investigate gene expression and functions with a
focus on applying RNA/DNA microarray
technologies. The Facility combines state of the art
technology and expertise in genomics and
bioinformatics.
The Facility, in collaboration with Cattaneo’s
group, focuses on the understanding of the
complex molecular mechanisms related to
cognition and synaptic dysfunction as early events
of neurodegeneration process, with main interest
on Alzheimer’s disease. The aim of this project is
to provide new knowledge on molecules that act at
the early stage of neurodegenerative phenomena,
focusing on synaptic functions.
The microarray technology of the EBRI Facility is
based on the Agilent platform, that provides high-
The Genomics Facility would like to thank Agilent
Technologies for their collaboration and
continued support.
Probe intensities in a 2-color microarray study from a chip with
44000 probes, where each probe corresponds to a coding mRNA.
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65
FACILITY DI GENOMICA
La Facility di Genomica EBRI mette a disposizione
risorse per lo studio dell’espressione e delle funzioni
dei geni, con l’utilizzo di tecnologie di microarray
applicate a RNA/DNA.
La Facility combina tecnologia e competenza in
genomica e bioinformatica.
La Facility, in collaborazione con il gruppo del
Prof. Cattaneo, si propone di comprendere i
complessi meccanismi molecolari all’origine di
disfunzioni sinaptiche e cognitive, come eventi
precoci di processi neurodegenerativi, con maggior
interesse per la malattia di Alzheimer.
Lo scopo di questo progetto è inoltre produrre nuove
conoscenze sulle molecole che svolgono un ruolo
nelle fasi precoci del fenomeno neurodegenerativo,
focalizzandosi sulle funzioni sinaptiche.
La tecnologia microarray della Facility EBRI,
basata sulla piattaforma Agilent, che fornisce chip
per microarray ad alta densità con oligo 60-mer
sintetizzati in situ, permette l’analisi di profili di
espressione genica, mRNA e microRNA, aberrazioni
genomiche su campioni di DNA (CGH,
Comparative Genomic Hybridization), metilazione e
profili dei promotori di DNA (ChIP on chip).
Progetti in corso in collaborazione con il Prof.
Cattaneo ed altri gruppi:
• Progetto malattia di Alzheimer: profili di
espressione (mRNA e microRNA) in modelli
animali e campioni umani per la
caratterizzazione dei meccanismi molecolari alla
base delle malattie neurodegenerative e la
identificazione di marcatori precoci di malattia.
• microRNA, sinapsi e neuro degenerazione
• Ruolo della infiammazione precoce nella malattia
di Alzheimer
• Atassia Spinocerebellare: per l’identificazione di
profili di aberrazioni genomiche specifiche (in
collaborazione con il Dr. Veneziano)
• Data mining applicato a grandi insiemi di dati
La Facility Genomics ringrazia Agilent
Technologies per la loro collaborazione e il loro
continuo supporto
Heterozygous 0.3 Mb DNA deletion from a patient affected by mental retardation, from a 2-color
microarray CGH study. Each dot corresponds to the signal of a 5 kb DNA segment
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66
CONFOCAL MICROSCOPY FACILITY
Fulvio Florenzano
❚ Fulvio Florenzano, Head of Facility
The optic microscope is an instrument which uses
the light as energy source to observe small objects
magnified. It has been the first modern scientific
instrument and deeply influenced the scientific
knowledge and the culture. The history of the
microscopy is deeply linked to that of histology
and anatomy. This is particularly true for the
sciences of the nervous system, in which the
contributions of the microscope to the physiology
and pathology of the nervous system have been
fundamental. For example, Camillo Golgi, the first
Italian to receive the Nobel Prize in Physiology or
Medicine, experimented a metal impregnation of
nervous tissue which allowed to stain a limited
number of cells in their entirety. The confocal
microscopy unit has been created to provide
support for scientists who wish to implement
confocal techniques in their research programs.
The confocal microscopy unit is composed by two
confocal systems, one fluorescence microscope
and two softwares for image analysis. One inverted
confocal microscope: Leica SP5 (EBRI-CNR-S.
Lucia Foundation), equipped with four
fluorescence channels plus a transmitted light
channel. One upright confocal microscope: Nikon
C1 (EBRI), three fluorescence channels plus a
camera for widefield imaging.
In addition an inverted fluorescence microscope
(EBRI) equipped with a camera for image
acquisition. An incubation chamber for
microscopes allow to perform live imaging
experiments. For image analysis and processing
two softwares are available: LUCIA from Nikon
and Imaris from BitPlane. An histology room is
available for preparation of fluorescent and
immunoperoxidase slides of both tissue and cells.
The confocal microscopes are equipped to perform
routine imaging on fixed and live cells as well as
biophysical analytical techniques such as Förster
resonance energy transfer (FRET) and
fluorescence recovery after photobleaching
(FRAP) microscopy. The confocal microscopy unit
is open to all researches working at the institute:
we train users to drive instrumentation
independently or we offer personalized assistance.
We also offer users comprehensive training (data
acquisition and image analysis), assistance in the
design of experimental protocols and ongoing
consultation and support.
Hippocampus dentate gyrus: immunofluorescence evidence
immediate early genes expression in neurons
PC12 cells differentiated by NGF treatment. Note neurite development
Giro dentato dell’ippocampo: evidenza con immunofluorescenza
dell’espressione immediata di geni precoci nei neuroni
Differenziazione di cellule PC12 dopo trattamento con NGF. È evidente
lo sviluppo dei neuriti
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67
FACILITY DI MICROSCOPIA
CONFOCALE
Il microscopio ottico è uno strumento che usa la
luce come sorgente di energia per osservare piccoli
oggetti ingranditi. È stato il primo strumento
scientifico moderno e ha profondamente influenzato
la conoscenza scientifica e la cultura.
La storia della microscopia è profondamente legata
a quella dell’istologia e dell’anatomia. Questo è
particolarmente vero per le scienze del sistema
nervoso, e i contributi del microscopio alla
fisiologia e patologia del sistema nervoso sono stati
molto importanti. Camillo Golgi, il primo premio
Nobel italiano per la medicina, mise a punto una
tecnica istologica basata sull’impregnazione con
sali metallici del tessuto nervoso che permetteva di
colorare, nella loro interezza, un numero limitato di
cellule.
L’unità di microscopia confocale è stata creata per
fornire supporto agli scienziati che desiderano
implementare le tecniche di microscopia
confocale nei loro programmi di
ricerca. L’unità di microscopia
confocale è composta da due
sistemi confocali, un
microscopio a fluorescenza e
due programmi per
l’analisi d’immagine.
Un microscopio confocale
invertito: Leica SP5
(EBRI-CNR-S. Lucia
Fondazione),
Cell culture of cerebellar granules
Colture cellulari di granuli del cervelletto
equipaggiato con quattro canali a fluorescenza più
un canale a luce trasmessa. Un microscopio
confocale diritto: Nikon C1 (EBRI), tre canali a
fluorescenza più una fotocamera per immagini a
fluorescenza non confocali.
Inoltre un microscopio a fluorescenza invertito
(EBRI) equipaggiato con una fotocamera per le
acquisizioni d’immagini. Una camera
d’incubazione per microscopio permette di eseguire
esperimenti di live imaging. Per l’analisi ed il
processamento delle immagini è disponibile il
programma LUCIA della Nikon. Una stanza per
l’istologia è disponibile per la preparazione di
vetrini in immunoperossidasi ed in fluorescenza sia
di tessuto che di cellule. I microscopi confocali sono
equipaggiati per eseguire imaging di routine su
cellule fissate o vive o per eseguire tecniche
analitiche biofisiche in microscopia come la Förster
resonance energy transfer (FRET) e la
fluorescence recovery after
photobleaching (FRAP). L’unità di
microscopia confocale è aperta
all’accesso di ricercatori da
qualsiasi laboratorio
dell’istituto: noi istruiamo
gli utenti all’utilizzo della
strumentazione in maniera
indipendente oppure
offriamo assistenza
personalizzata. Il periodo di
formazione comprende nozioni
sull’acquisizione delle immagini
e sulla loro analisi, assistenza nel
disegno dei protocolli sperimentali e
durante lo svolgimento degli esperimenti.
Domande riguardanti le tecniche di fissazione delle
cellule e dei tessuti, la selezione dei fluorofori ed i
protocolli di immunocolorazione sono sempre
benvenute, come le richieste per i vari approcci per
l’acquisizione di immagini di cellule e tessuti.
ACTIVITIES
ATTIVITÀ
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70
SCIENTIFIC COLLABORATIONS
In addition to the independent research
undertaken at EBRI, many collaborative research
agreements and projects with outside institutes
have been implemented. EBRI is very interested
in establishing collaborations between the best
researchers in Neurosciences, bringing together
leading scientists to explore new research
directions with integrated and cross-disciplinary
approaches, and formulating collaborative
research projects in areas of common interest.
EBRI is currently collaborating with Italian and
foreign institutes and has various ongoing research
projects that are financially supported by national
and international organizations.
At the national level, ongoing collaborations
include the Italian National Research Council
(CNR), Chiesi Pharmaceutics, Scuola Normale
Superiore (Pisa), University of Rome
“Tor Vergata”, University of Florence, University
of Catania, University of Catanzaro, and Ceinge
Institute in Naples, Istituto Neurologico Besta
(Milano), IRCCS Fatebenefratelli (Brescia).
Internationally, we have established collaborations
with Dresden University (German), the Edmond
Lily Safra Center for Brain Sciences (Hebrew
University of Jerusalem), University College
London (The Wolfson Institute), Xiamen Bioway
Biotech (China).
EBRI has coordinated two international projects,
which have just been completed, the first funded
by the European Commission (project MEMORIES
- “Development, characterization and validation of
new original models for Alzheimer’s Disease) and
the second one co-financed by Italian Ministry of
University and Research and the Massachusetts
Institute of Technology.
Group leaders of EBRI are part of the European
Neuroscience Initiative (ENI) network, a
collaborative network made up of a selected number
of prestigious neuroscience institutes in Europe.
Over the years, the Institute has received financial
support from Italian Ministry of Education and
Research, the Italian Ministry of Health, the Lazio
Region, the Italian Institute of Technology (IIT),
FILAS, European Commission, Alzheimer’s
Association, Telethon Foundation.
HUVEC cells with evident cytoskeleton
Cellule HUVEC con in evidenza il citoscheletro
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71
COLLABORAZIONI SCIENTIFICHE
Oltre ai progetti di ricerca indipendenti portati
avanti da EBRI, molti altri ne sono stati sviluppati
in collaborazione con altri Istituti. EBRI infatti si
pone l’obbiettivo di stabilire collaborazioni con i
migliori ricercatori in Europa nel campo delle
Neuroscienze, per esplorare nuove linee e indirizzi
di ricerca tramite un approccio interdisciplinare ed
integrato, e formulare nuovi progetti in
collaborazione, in settori di interesse
comune.Attualmente EBRI collabora con
Istituzioni italiane e straniere e gestisce diversi
progetti di ricerca finanziati da istituzioni
nazionali ed internazionali.
Al livello nazionale EBRI collabora con il
Consiglio Nazionale della Ricerca (CNR),
Chiesi Farmaceutici, Scuola Normale Superiore
(Pisa), l’Università di Roma “Tor Vergata”,
l’Università di Firenze, l’Università di Catania,
l’Università di Catanzaro, e Ceinge,University of
Florence, University of Catania, University of
Catanzaro, and Ceinge – Biotecnologie Avanzate,
Istituto Neurologico Besta (Milano), IRCCS
Fatebenefratelli (Brescia).
A livello internazionale abbiamo collaborazioni con
Università di Dresden (Germania), Edmond Lily
Safra Center for Brain Sciences (Hebrew University
of Jerusalem), University College London (The
Wolfson Institute), Xiamen Bioway Biotech (China).
EBRI è stato il coordinatore di due progetti
internazionali che si sono conclusi di recente, il
primo finanziato dalla Comunità Europea (progetto
Memories “Sviluppo, caratterizzazione e validazione
di nuovi modelli originali per la malattia di
Alzheimer), ed il secondo co-finanziato dal
Ministero dell’Istruzione, Università e Ricerca
Scientifica e l’Istituto di Tecnologia del
Massachusetts.
I Group Leaders dell’EBRI fanno parte della ENI
network (European Neuroscience Initiative), una
rete collaborativa composta da un numero di
prestigiosi Istituti di Neuroscienze in Europa.
Negli anni, l’EBRI ha ricevuto supporti finanziari
dal Ministero dell’Istruzione e Ricerca, il Ministero
della Sanità, la Regione Lazio e l’Istituto Italiano di
Tecnologia (IIT), FILAS, la Commissione Europea,
l’Alzheimer’s Association, la Fondazione Telethon.
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72
EBRI SUPPORTING MEMBERS
As of 2011, EBRI also relies on the generosity
of its Supporting Members to continue to move
forward in brain research and advance our
understanding of how the brain works.
EBRI is grateful to our Supporting Members:
Alliance Boots is a leading international,
pharmacy-led health and beauty group delivering
a range of products and services to customers.
Working in close partnership with manufacturers
and pharmacists, Alliance Boots is committed to
improving health in the local communities and
helping customers and patients to look and feel
their best. Alliance Boots is dedicated to
supporting the development of a new generation of
pharmacists. In 2008 a cooperation agreement was
signed in Rome, with the University of Tor Vergata
and the University of Nottingham, to support a new
pharmacy degree course with a strong
international focus and a modern understanding of
the profession.
Chiesi Farmaceutici SpA is a research-focused
international Group that develops and put into the
market innovative pharmaceutical products to
improve the quality of human life.
With a high quality entrepreneurial team
characterized by self-confidence and a
collaborative spirit, Chiesi Farmaceutici aims to
combine commitment to results with integrity,
operating in a socially and environmentally
responsible manner. The company is fully
committed to the treatment of pulmonary diseases.
In addition to improving asthma treatment, the
Group is currently engaged in identifying new
effective treatments for Chronic Obstructive
Pulmonary Disease (COPD). Chiesi Farmaceutici
is also involved in advanced therapies for
ophthalmic and neurological diseases (including
stem cells for corneal lesions, and new drugs for
the treatment of Alzheimer’s disease)
Marfy creates a collection of high fashion patterns
for haute couture and has produced 13,000
creations becoming an Italian leader in the field.
Along with its creativity, professionalism and
unmistakable elegance, they are exporting style
and patterns throughout the world. Marfy,
committed to supporting scientific research, is
currently sponsoring a research project at EBRI
entitled “Bighi L.A.M.” aimed at the identification
and comprehension of molecular mechanisms
underlying the development of brain tumours.
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73
SOCI SOSTENITORI DELL’EBRI
Dal 2011, EBRI beneficia inoltre della generosità
dei suoi Supporting Members per continuare a fare
progressi nella ricerca del cervello e perfezionare la
comprensione del funzionamento del cervello.
EBRI è grato ai suoi Supporting Members:
Alliance Boots è una società nel settore
farmaceutico della salute e della bellezza a livello
internazionale che fornisce una gamma di prodotti
e servizi ai clienti. Lavorando in stretta
collaborazione con i farmacisti, Alliance Boots si
impegna a migliorare la salute nelle comunità e
aiutare i clienti e i loro pazienti a stare meglio.
Alliance Boots si dedica a sostenere lo sviluppo di
una nuova generazione di farmacisti.
Nel 2008 un accordo di cooperazione è stato
firmato a Roma con l’Università di Tor Vergata e
l’Università di Nottingham per sostenere un nuovo
corso di laurea in Farmacia con un forte
orientamento internazionale e una comprensione
moderna della professione.
Chiesi Farmaceutici SpA è un gruppo
internazionale incentrato sulla ricerca, in grado
di sviluppare e commercializzare soluzioni
terapeutiche innovative che migliorino la qualità
della vita delle persone.
Con un team imprenditoriale di elevata qualità,
caratterizzato da spirito di collaborazione e
sicurezza in se stesso, l’obbiettivo della Chiesi
Farmaceutici è unire impegno verso i risultati e
integrità, operando con responsabilità sia dal punto
di vista sociale, sia da quello ambientale.
L’Azienda dedica il massimo impegno alla cura
delle malattie polmonari. Oltre a migliorare la
cura dell’asma, il Gruppo è impegnato a
individuare nuovi trattamenti efficaci per la
broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO).
La Chiesi Farmaceutici sta anche sviluppando
terapie avanzate con l’uso di cellule staminali per
il controllo di lesioni della cornea che portano a
cecità e l’impiego di farmaci innovativi per il
trattamento della malattia di Alzheimer.
Marfy crea cartamodelli di alta sartoria per l’alta
moda e ha realizzato circa 13.000 creazioni.
Inoltre è leader in Italia nel proprio settore ed esporta
il suo stile e i suoi modelli in tutto il mondo insieme
ad una creatività, professionalità ed eleganza
inconfondibili. Attualmente sta sponsorizzando presso
l’EBRI il progetto “BIGHI L.A.M.” volto a
comprendere i meccanismi molecolari alla base dello
sviluppo di tumori cerebrali.
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74
SEMINARS AND EVENTS
2012
10 feb
Andrey Y. Abramov, Institute of Neurology - UCL, UK
Interplay between calcium, mitochondria and reactive oxygen species
in mechanism of neurodegeneration of Parkinson’s disease
13 feb
Paolo Scoppola
Movimenti corporei e onde cerebrali: un nuovo modello di interazione uomo-macchina
29 mar
Alessandro Morelli, Università di Genova, Italy
Sintesi extramotocondriale di ATP: prospettive nello studio della conduzione nervosa,
della memoria, del sonno e delle malattie neurodegenerative
2011
24 jan
Andreas Androutsellis-Theotokis, University of Dresden, Germany
A transplantation-free stem cell therapy strategy for neurodegnerative disorders
15 feb
Davide Tampellini, Weill Medical College of Cornell University, New York, USA
Synaptic modulation of beta-amyloid homeostatsis in models of Alzheimer’s disease
21 june
Annalisa Pastore, The National Institute for Medical Research The Ridgeway, London, UK
Polyglutamine and neurodegeneration
11 july
Solomon Snyder, John Hopkins Medical School, Baltimore, USA
Novel Neural Messengers
30 sept
Marco Canossa, Italian Institute of Technology (IIT); University of Bologna, Italy
Temporal expression of neurotrophin receptors regulates newborn neuron integration
into hippocampal circuits
04 oct
Stefan Bornstein, Department of Medicine University of Dresden, Germany
New regenerative therapies for diabetes
04 nov
Kevin Shakesheff, School of Pharmacy, University of Nottingham, UK
Three-dimensional templates for tissue regeneration
10 nov
Philippe Busquin, Former European Commissioner, Bruxelles, Belgium
European Space of Research
29 nov
Hermona Soreq, Hebrew University of Jerusalem, Israel
MicroRnas in the interface between inflammation and neurodegeneration
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75
SEMINARI ED EVENTI
2010
15 feb
Alison Barth, Carnegie Mellon University, Pittsburgh, USA
Cellular and Synaptic substrates of perceptual plasticity
14 may
Gerry Melino, University Tor Vergata; University of Leicester, UK
P73 neurodevelopment and degradation
17 may
Tommaso Russo, University of Naples Federico II; CEINGE, Italy
the APP-Fe65 complex and its role in DNA damage response
28 may
Tommaso Fellin, Italian Institute of Technologies; University of Genoa, Italy
Astrocyte modulation of neuronal networks in the somatosensory cortex in vivo
25 june
Alan Carleton, University of Geneva, Switzerland
Analysis of the mechanisms underlying sensory perception
and odor coding in the mammalian olfactory bulb
23 july
Michele Giugliano, University of Antwerp, Belgium
Nanomaterials/Neuronal hybrid system: first step in nano-neuroscience
02 oct
Lucio Annunziato, University of Naples, Italy
The The Na+/Ca++ The Na+/Ca++ exchanger,
a druggable target for brain ischemia
14 oct
Michelangelo Campanella, Royal Veterinary College, UK
Setting the pace of mitochondrial key enzymatic pathways
to modulate cellular life and death
PAGINA
76
EBRI PUBLICATIONS 2005-2012
2012
Barbato C., Ruberti F. (2012) The role of microRNA
regulation of neuronal differentiation and plasticity,
In: Mallick B (eds) Regulatory RNAs: Springer-Verlag
Berlin Heidelberg.
Bianchi D., Marasco A., Limongiello A., Marchetti C.,
Marie H., Tirozzi B., Migliore M. (2012) On the
mechanisms underlying the depolarization block in the
spiking dynamics of CA1 pyramidal neurons. Journal
of Computational Neuroscience, in press.
Bornstein S.R., Ehrhart-Bornstein M., AndroutsellisTheotokis A., Eisenhofer G., Licinio J, Wong M.L.,
Calissano P., Nisticò G., Levi-Montalcini R. (2012)
Chromaffin Cells - The Peripheral Brain. Molecular
Psychiatry, 17:354-358.
Calissano P. (2012) NGF and APP cross talk in
development and in Alzheimer Disease. European
Journal of Neurodegenerative Diseases, in press.
Campanella M. (2012) The Physiology and Pharmacology
of the mitochondrial 18-kd translocator protein
(TSPO): an emerging molecular target for diagnosis
and therapy. Current Molecular Medicine, in press.
Campanella M. (2012) Impaired Mitochondrial Metabolism
in Neurodegeneration. European Journal of
Neurodegenerative Diseases, in press.
Capsoni S., Carucci N.M., Cattaneo A. (2012) Pathogen
free conditions slow the onset of neurodegeneration in
a mouse model of Nerve Growth Factor deprivation. J.
Alzheimers Dis., in press.
Ceci M., Welshhans K., Ciotti M.T., Brandi R., Parisi C.,
Paoletti F., Pistillo L., Bassell G.J., and Cattaneo A.
(2012) RACK1 is a ribosome scaffold protein for bactin mRNA/ ZBP1complex. PLoS One, in press.
Cherubini A., Nisticò G., Pani L. et al. (2012) Subtreshold
depression in older subjects: an unmet therapeutic
need. J. Nutr., Health and Aging, in press.
Covaceuszach S., Marinelli S., Krastanova I., Ugolini G.,
Pavone F., Lamba D., and Cattaneo A. (2012) Single
Cycle Structure-based Humanization of an Anti-Nerve
Growth Factor Therapeutic Antibody. PLoS One, in press.
Falco A., Festa M., Basile A., Rosati A., Pascale M.,
Florenzano F., Nori S.L., Nicolin V., Di Benedetto M.,
Vecchione M.L., Arra C., Barbieri A., De Laurenzi V.,
Turco M.C. (2012) BAG3 controls angiogenesis through
regulation of ERK phosphorylation. Oncogene, in press.
Gatliff J. and Campanella M. (2012) The 18Kda
translocator Protein (TSPO): a new perspective
in mitochondrial biology. Current Molecular Medicine,
in press.
Klionsky D.J. (2012) Guidelines for the use and
interpretation of assays for monitoring autophagy.
Autophagy, in press.
Lisi S., Gamucci O., Vottari T., Scabia G., Funicello M.,
Marchi M., Galli G., Arisi I., Brandi R., D’Onofrio M.,
Cattaneo A., Pinchera A., Santini F., Maffei M. (2012)
Obesity associated hepatosteatosis and impairment of
glucose homeostasis are attenuated by Haptoglobin
deficiency. Diabetes, in press.
Manca A., Capsoni S., Di Luzio A., Vignone D., Malerba
F., Paoletti F., Brandi R., Arisi I., Cattaneo A., and
Levi-Montalcini R. (2012) Nerve growth factor
regulates axial rotation during early stages of chick
embryo development. Proc. Nat. Acad. Sci.,
109:2009-14.
Maya-Vetencourt J.F., Baroncelli L., Viegi A., Tiraboschi
E., Castren E., Cattaneo A. and Maffei L. (2012)
IGF-1 restores visual cortex plasticity in adult life by
reducing local GABA levels. Neural Plasticity,
in press.
Nisticò R., Collingridge G. (2012) The synaptic basis
of Alzheimer’s disease. European Journal of
Neurodegenerative Diseases, in press.
Nisticò R., Pignatelli M., Piccinin S., Mercuri N.B.,
Collingridge G. (2012) Targeting synaptic disfunction
in Alzheimer’s disease therapy. Mol. Neurobiol.,
in press.
Nisticò R., Cavallucci V., Piccinin S., Macrì S., Pignatelli
M., Mehdawy B., Laviola G., Mercuri N.B., D’Amelio
M. (2012) Insulin receptor haploinsufficiency impairs
long-term plasticity in the hippocampus. Neuromol.
Med., in press.
Severinatne M., Faccenda D., De Biase V., Campanella M.
(2012) Mitochondrial degradation is limited
by PK11195: functional implications for the
F1Fo-ATPsynthase in Mitophagy. Current Molecular
Medicine, in press.
Su T., Scardigli R., Fasulo L., Paradiso B., Barbieri M.,
Binaschi A., Bovolenta R., Zucchini S., Cossu G.,
Cattaneo A., Simonato M. (2012) By-stander effect
on brain tissue of mesoangioblasts producing
neurotrophins. Cell Transplantation, in press.
PAGINA
77
PUBBLICAZIONI EBRI 2005-2012
2011
Amadoro G., Corsetti V., Ciotti M.T., Florenzano F., Capsoni
S., Amato G., Calissano P. (2011) Endogenous Aβ
causes cell death via early tau Hyperphosphorylation.
Neurobiology of Aging, 32: 969-90.
Arisi I., D’Onofrio M., Brandi R., Di Mambro A., Felsani
A., Capsoni S., Drovandi G., Felici G., Weitschek E.,
Bertolazzi P. and Cattaneo A. (2011) Logic mining
from gene expression profile in the brain of the AD11
anti-NGF mice model of Alzheimer’s Disease.
J. Alzheimers Dis., 24: 721-38.
Balducci C., Mehdawy B., Mare L., Giuliani A., Lorenzini
L., Sivilia S., Giardino L., Calzà L., Lanzillotta A.,
Sarnico I., Pizzi M., Usiello A., Viscomi A.R.,
Ottonello S., Villetti G., Imbimbo B.P., Nisticò G.,
Forloni G., Nisticò R. (2011) The gamma-secretase
modulator CHF5074 restores memory and
hippocampal synaptic plasticity in plaque-free Tg2576
mice. J. Alzheimers Dis., 24: 799-816.
Capsoni S., Brandi R., Arisi I., D’Onofrio M. and Cattaneo
A. (2011) A dual mechanism linking NGF/proNGF
imbalance and early inflammation to Alzheimer’s
disease Neurodegeneration in the AD11 anti-NGF
mouse model. CNS Neurol. Disord. Drug Targets,
10:635-47.
D’Amelio M., Cavallucci V., Middei S., Marchetti C.,
Pacioni S., Ferri A., Diamantini A., De Zio D., Carrara
P., Battistini L., Moreno S., Marie H., Bacci A.,
Ammassari-Teule M., Cecconi F. (2011) Non-apoptotic
caspase-3 activity triggers synaptic degeneration at the
onset of Alzheimer’s Disease. Nature Neuroscience,
14: 69-76.
D’Onofrio M., Paoletti F., Arisi I., Brandi R., Malerba F.,
Fasulo L., Cattaneo A. (2011) NGF and proNGF
activate functionally distinct mRNAs in PC12 cells:
an early gene expression profiling. PLoS One, 6.
Iannetti L., Accorinti M., Malagola R., Bozzoni-Pantaleoni
F., Da Salt S., Nicoletti F., Gradini R., Traficante A.,
Campanella M. and Pivetti-Pezzi P. (2011) Role of the
intravitreal growth factors in the pathogenesis of
idiopathic epiretinal membrane. Invest. Ophthalmol.
Vis. Sci. 2011 Jul 29; 52: 5786-9.
Levi-Montalcini R., Knight R.A., Nicotera P., Nisticò G.,
Bazan N., Melino G. (2011) Rita’s 102!!. Mol.
Neurobiol., 43: 77-79.
Malerba F., Paoletti F., Capsoni S., Cattaneo A. (2011)
Intranasal delivery of therapeutic proteins for
neurological diseases. Expert Opin. Drug Deliv.,
8: 1277-96.
Marchetti C., Tafi E., Marie H. (2011) Viral-mediated
expression of a constitutively active form of cAMP
response element binding protein in the dentate gyrus
increases long term synaptic plasticity, Neuroscience,
190: 21-6.
Marchetti C., Marie H. (2011) Hippocampal synaptic
plasticity in Alzheimer’s disease: what have we learned
so far from transgenic models? Rev. Neurosci.,
22: 373-402.
Natoli M., Leoni B.D., D’Agnano I., Brandi R., Arisi I.,
D’Onofrio M., Zucco M.F., Felsani A. (2011) Cell
Growing Density Affects the Structural and Functional
Properties of Caco-2 Differentiated Monolayer. J. Cell.
Physiol., 226: 1531-43.
Nisticò G. (2011) Orphan drugs assessment in the
centralized procedure. Ann. Ist. Super. Sanità, 47: 98-99.
Paoletti F., Malerba F., Kelly G., Noinville S., Lamba D.,
Cattaneo A., Pastore A. (2011) Conformational
plasticity of proNGF. PLoS one, 6.
Ruberti F., Barbato C., Cogoni C. (2011) Targeting microRNAs
in neurons: tools and perspectives, Experimental
Neurology, doi:10.1016/j.expneurol.2011.10.031.
Ruberti F., Pezzola S. and Barbato C. (2011) Advances
in MicroRNAs and Alzheimer’s Disease Research,
In: Alzheimer’s Disease Pathogenesis-Core concepts,
Shifting Paradigms and Therapeutic Targets, Suzanne
De La Monte (Ed.), ISBN: 978-953-307-690-4, InTech.
Vetere G., Marchetti C., Benevento M., Tafi E., Marie H.,
Ammassari-Teule M. (2011) Viral-mediated expression
of a constitutively active form of CREB in the dentate
gyrus does not induce abnormally enduring fear
memory, Behav. Brain Res., 222: 394-6.
2010
Amadoro G., Corsetti V., Ciotti M.T., Florenzano F.,
Capsoni S., Amato G., Calissano P. (2010) Endogenous
Abeta causes cell death via early tau
hyperphosphorylation. Neurobiol. Aging, July 21,
2009.
Amadoro G., Corsetti V., Stringaro A., Colone M.,
D’Aguanno S., Meli G., Ciotti M., Sancesario G.,
PAGINA
Cattaneo A., Bussani R., Mercanti D., Calissano P.
(2010) A NH2 Tau Fragment Targets Neuronal
Mitochondria at AD Synapses: Possible Implications for
Neurodegeneration. J. Alzheimers Dis. 21: 445-70.
Barbato C., Ruberti F., Pieri M., Vilardo E., Costanzo M.,
Ciotti M.T., Zona C., Cogoni C. (2010) MicroRNA-92
modulates K(+) CI(-) co-transporter KCC2 expression
in cerebellar granule neurons. J. Neurochem.
113: 591-600.
Batassa E.M., Costanzi M., Saraulli D., Scardigli R.,
Barbato C., Cogoni C., Cestari V. (2010) RISC activity
in hippocampus is essential for contextual memory.
Neurosci. Lett. 471:185-88.
Capsoni S., Tiveron C., Amato G., Vignone D., Cattaneo A.
(2010) Peripheral neutralization of nerve growth factor
induces immunosympathectomy and central
neurodegeneration in transgenic mice. J. Alzheimers
Dis. 20:527-46.
Capsoni S., Tiveron C., Vignone D., Amato G., Cattaneo A.
(2010) Dissecting the involvement of tropomyosinrelated kinase A and p75 neurotrophin receptor
signaling in NGF deficit-induced neurodegeneration.
Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 107:12299-304.
Cattaneo A. (2010) Tanezumab, a recombinant humanized
mAb against nerve growth factor for the treatment of
acute and chronic pain. Curr. Opin. Mol. Ther.
12: 94-106.
De Arcangelis V., Serra F., Cogoni C., Vivarelli E., Monaco
L., Naro F. (2010) β1-syntrophin modulation by miR222 in mdx mice. PLoS One. Aug. 10: 5-8.
Houeland G., Romani A., Marchetti C., Amato G.,
Capsoni S., Cattaneo A. and Marie H. (2010)
Transgenic mice with chronic NGF deprivation and
Alzheimer’s disease-like pathology, display
hippocampal region-specific impairments in short- and
long-term plasticities. J. Neurosci. 30:13089-94.
Lagostena L., Rosato-Siri M., D’Onofrio M., Brandi R.,
Arisi I., Capsoni S., Franzot J., Cattaneo A., Cherubini
E. (2010) In the adult hippocampus, chronic nerve
growth factor deprivation shifts GABAergic signaling
from the hyperpolarizing to the depolarizing direction.
J. Neurosci. 30:885-93.
Manseau F., Marinelli S., Mendez P., Schwaller B., Prince
D.A., Huguenard J.R., Bacci A. (2010)
Desynchronization of Neocortical Networks by
Asynchronous Release of GABA at Autaptic and
78
Synaptic Contacts from Fast-Spiking Interneurons.
PLoS Biol. 8(9).
Marie H. and Nolan M. (2010) Virus-based technologies
for investigating function and pathology of the nervous
system. Front. Cell Neurosci. 7: 3-16.
Marchetti C., Tafi E., Middei S., Rubinacci M., Restivo L.,
Ammassari-Teule M., and Marie H. (2010) Synaptic
adaptations of CA1 pyramidal neurons induced by a
highly effectivecombinational antidepressant therapy.
Biol. Psychiatry. 67:146-54.
Middei S., Berretta N., Roberto A., Panico M.B., Lista S.,
Bernardi G., Mercuri N.B., Ammassari-Teule M.,
Nisticò R. (2010) Learning discloses abnormal
structural and functional plasticity at hippocampal
synapses in the APP23 mouse model of Alzheimer’s
disease, Learn. Mem. 17: 236-40.
Nisticò S., Paolillo N., Minella D., Piccirilli S., Rispoli V.,
Giardina E., Biancolella M., Chimenti S., Novelli G.,
Nisticò G. (2010) Effects of TNF α and IL1β on the
activation of genes related to inflammatory, immune
responses and cell death in immortalized human
HaCat keratinocytes, Int. J. Immunopath. Pharmacol.
23: 1057-1072.
Paoletti F., Ainger K., Donati I., Scardigli R., Vetere A.,
Cattaneo A., Campa C. (2010) Novel fluorescent
cycloheximide derivatives for the imaging of protein
synthesis. Biochem. Biophys. Res. Commun. 396:25864.
Ruberti F., Barbato C., Cogoni C. (2010) Posttranscriptional regulation of amyloid precursor protein
by microRNAs and RNA binding proteins. Commun.
Integr. Biol. 3:499-503.
Vilardo E., Barbato C., Ciotti M., Cogoni C., Ruberti F.
(2010) MicroRNA-101 regulates amyloid precursor
protein expression in hippocampal neurons. J. Biol.
Chem. 285:344-51.
2009
Amadoro G., Corsetti V., Ciotti M.T., Florenzano F.,
Capsoni S., Amato G., Calissano P. (2009)
Endogenously Aβ causes cell death via early tau
hyperphosphorylation. Neurobiol. Aging 32: 969-90.
Barbato C., Ruberti F., Cogoni C. (2009) Searching for
MIND: MicroRNAs, In Neurodegenerative Diseases. J.
Biomed. Biotechnol. 871313.
PAGINA
Barbato C., Arisi I., Frizzo M.E., Brandi R, Da Sacco L.,
Masotti A. (2009) Computational Challenges in
miRNA Target Predictions: To Be or Not to Be a True
Target? J. Biomed Biotech. 803069.
Biamonte F., Assenza G., Marino R., D’Amelio M., Panteri
R., Caruso D., Scurati S., Garcia Yague J., GarciaSegura L.M., Cesa R., Strata P., Melcangi R.C. (2009)
Interactions between neuroactive steroids and reelin
haploinsufficiency in Purkinje cell survival. Neurobiol.
Dis. 36:103-15.
Capsoni S., Covaceuszach S., Ugolini G., Spirito F.,
Vignone D., Stefanini B., Amato G., Cattaneo A. (2009)
Delivery of NGF to the brain: intranasal versus ocular
administration in anti-ngf transgenic mice. J.
Alzheimers Dis. 16: 371-88.
Cecere G., Cogoni C. (2009) Quelling targets the rDNA
locus and functions in rDNA copy number control.
BMC Microbiol. 9:44.
Cesa R., Strata P. (2009). Axonal competition in the
synaptic wiring of the cerebellar cortex during
development and in the mature cerebellum. Neurosci.
162:624-32.
Colussi C., Gurtner A., Rosati J., Illi B., Ragone G.,
Piaggio G., Moggio M., Lamperti C., D’Angelo G.,
Clementi E., Minetti G., Mozzetta C., Antonini A.,
Capogrossi M.C., Puri P.L., Gaetano C. (2009) Nitric
Oxide Deficiency Determines Global Chromatin
Changes in Duchenne Muscular Dystrophy. FASEB J.
23: 2131-41.
Covaceuszach S., Capsoni S., Ugolini G., Spirito F.,
Vignone D., Cattaneo A. (2009) Development of a non
invasive NGF-based therapy for Alzheimer’s disease.
Curr. Alzheimer Res. 6:158-70.
D’Onofrio M., Ambrosini A., Di Mambro A., Arisi I.,
Santorelli F.M., Grieco G.S., Nicoletti F., Nappi G.,
Pierelli F., Schoenen J., Buzzi M.G. (2009) The
interplay of two single nucleotide polymorphisms in
the CACNA1A gene may contribute to migraine
susceptibility. Neurosci. Lett. 453:12-5.
D’Onofrio M., Arisi I., Brandi R., Di Mambro A., Felsani
A., Capsoni S., Cattaneo A. (2009) Early
inflammation and immune response mRNAs in the
brain of AD11 anti-NGF mice. Neurobiology of
ageing 32:1007-22.
FANTOM Consortium, Suzuki H., Forrest A.R., Van
Nimwegen E., Daub C.O., Balwierz P.J., Irvine K.M.,
79
Lassmann T., Ravasi T., Hasegawa Y., De Hoon M.J.,
Katayama S., Schroder K., Carninci P., Tomaru Y.,
Kanamori-Katayama M., Kubosaki A., Akalin A.,
Ando Y., Arner E., Asada M., Asahara H., Bailey T.,
Bajic V.B., Bauer D., Beckhouse A.G., Bertin N.,
Björkegren J., Brombacher F., Bulger E., Chalk A.M.,
Chiba J., Cloonan N., Dawe A., Dostie J., Engström
P.G., Essack M., Faulkner G.J., Fink J.L., Fredman D.,
Fujimori K., Furuno M., Gojobori T., Gough J.,
Grimmond S.M., Gustafsson M., Hashimoto M.,
Hashimoto T., Hatakeyama M., Heinzel S., Hide W.,
Hofmann O., Hörnquist M., Huminiecki L., Ikeo K.,
Imamoto N., Inoue S., Inoue Y., Ishihara R., Iwayanagi
T., Jacobsen A., Kaur M., Kawaji H., Kerr M.C.,
Kimura R., Kimura S., Kimura Y., Kitano H., Koga H.,
Kojima T., Kondo S., Konno T., Krogh A., Kruger A.,
Kumar A., Lenhard B., Lennartsson A., Lindow M.,
Lizio M., Macpherson C., Maeda N., Maher C.A.,
Maqungo M., Mar J., Matigian N.A., Matsuda H.,
Mattick JS, Meier S., Miyamoto S,. Miyamoto-Sato E.,
Nakabayashi K., Nakachi Y., Nakano M., Nygaard S.,
Okayama T., Okazaki Y., Okuda-Yabukami H.,
Orlando V., Otomo J., Pachkov M., Petrovsky N.,
Plessy C., Quackenbush J., Radovanovic A., Rehli M.,
Saito R., Sandelin A., Schmeier S., Schönbach C.,
Schwartz A.S., Semple C.A., Sera M., Severin J.,
Shirahige K., Simons C., St Laurent G., Suzuki M.,
Suzuki T., Sweet M.J., Taft R.J., Takeda S., Takenaka
Y., Tan K., Taylor M.S., Teasdale R.D., Tegnér J.,
Teichmann S., Valen E., Wahlestedt C., Waki K.,
Waterhouse A., Wells C.A., Winther O., Wu L.,
Yamaguchi K., Yanagawa H., Yasuda J., Zavolan M.,
Hume D.A. Riken Omics Science Center, Arakawa T.,
Fukuda S,. Imamura K., Kai C., Kaiho A., Kawashima
T., Kawazu C., Kitazume Y., Kojima M., Miura H.,
Murakami K., Murata M., Ninomiya N., Nishiyori H.,
Noma S., Ogawa C., Sano T., Simon C., Tagami M.,
Takahashi Y., Kawai J., Hayashizaki Y. (2009) The
transcriptional network that controls growth arrest and
differentiation in a human myeloid leukemia cell line.
Nature Genetics. 41:553-62.
Faulkner G.J., Kimura Y., Daub C.O., Wani S., Plessy C.,
Irvine K.M., Schroder K., Cloonan N., Steptoe A.L.,
Lassmann T., Waki K., Hornig N., Arakawa T.,
Takahashi H., Kawai J., Forrest A.R., Suzuki H.,
Hayashizaki Y., Hume D.A., Orlando V., Grimmond
PAGINA
S.M., Carninci P. (2009) The regulated retrotransposon
transcriptome of mammalian cells. Nature Genetics.
41:563-71.
Glickstein M., Strata P., Voogd J. (2009) Cerebellum:
History. Neurosci. 162:549-59
Guasconi V., Puri P.L. (2009) Chromatin: the interface
between extrinsic cues and the regulation of muscle
differentiation and regeneration. Trends Cell Biol.
19:286-94
Huang Y.H., Lin Y., Mu P., Lee B., Brown T., Wayman G.,
Marie H., Liu W., Yan Z., Sorg B.A., Schluter O,. Zukin
R.S., Dong Y. (2009) In vivo cocaine experience
generates silent synapses. Neuron 63:40-47.
Mandolesi G., Autuori E., Cesa R., Premoselli F., Cesare
P., Strata P. (2009) GluRdelta2 expression in the
mature cerebellum of hotfoot mice promotes parallel
fiber synaptogenesis and axonal competition. PLoS
One. 4(4).
Mandolesi G., Vanni V., Cesa R., Grasselli G., Puglisi F.,
Cesare P., Strata P. (2009) Distribution of the SNAP25
and SNAP23 synaptosomal-associated protein isoforms
in rat cerebellar cortex. J. Neurosci. 164:1084-1096.
Marinelli S., Pacioni S., Cannich A., Morsicano G., Bacci
A. (2009). Self-modulation of neocortical pyramidal
neurons by endocannabinoids, Nature Neuroscience 12:
1488-1490.
Matrone C., Marolda R., Ciafrè S., Ciotti M.T., Mercanti D.,
Calissano P. (2009) Tyrosine kinase nerve growth factor
receptor switches from prosurvival to proapoptotic
activity via Abeta-mediated phosphorylation. Proc. Nat.
Acad. Sci. 105: 11358-11363.
Meli G., Visintin M,. Cannistraci I., Cattaneo A. (2009)
Direct in vivo intracellular selection of conformationsensitive antibody domains targeting Alzheimer’s
amyloid-beta oligomers. J. Mol. Biol. 387:584-606.
Mozzetta C., Minetti G., Puri P.L. (2009) Regenerative
pharmacology in the treatment of genetic diseases: the
paradigm of muscular dystrophy. Int. J. Biochem. Cell
Biol. 41:701-10.
Origlia N., Capsoni S., Cattaneo A., Fang F., Arancio O.,
Yan S.D., Domenici L. (2009) Aβ-dependent
inhibition of LTP in different intracortical circuits of
the visual cortex: the role of RAGE. J. Alzheimers Dis.
17:59-68.
Paoletti F., Covaceuszach S., Konarev P.V., Gonfloni S.,
Malerba F., Schwarz E., Svergun D.I., Cattaneo A.,
80
Lamba D. (2009) Intrinsic structural disorder of mouse
proNGF. Proteins. 75:990-1009.
Peng Y., He S., Marie H., Zeng S., Ma J., Tan Z., Lee S.Y.,
Malenka R.C., Yu X. (2009) Coordinated changes in
dendritic arborization and synaptic strength during
neural circuit development. Neuron 61:71-84.
Restivo L., Tafi E., Ammassari-Teule M., Marie H. (2009)
Viral-mediated expression of a constitutively active
form of CREB in hippocampal neurons increases
memory. Hippocampus 19:228-234.
Sacchetti B., Scelfo B., Strata P. (2009) Cerebellum and
emotional behaviour. Neuroscience 162:756-62.
Strata P. (2009) David Marr’s theory of cerebellar learning:
40 years later. J. Physiol. 587.23:5519-5520
Strata P., Thach W.T., Ottersen O.P. (2009) New insights in
cerebellar function. Neurosci. 162:545-83.
Taft R.J., Glazov E.A., Cloonan N., Simons C., Stephen S.,
Faulkner G.J., Lassmann T., Forrest A.R., Grimmond
S.M., Schroder K., Irvine K., Arakawa T., Nakamura
M., Kubosaki A., Hayashida K., Kawazu C., Murata
M., Nishiyori H., Fukuda S., Kawai J., Daub CO,
Hume D.A., Suzuki H., Orlando V., Carninci P.,
Hayashizaki Y., Mattick J.S. (2009) Tiny RNAs
associated with transcription start sites in animals.
Nature Genetics 41:572-8.
Tiranti V., Viscomi C., Hildebrandt T., Di Meo I., Mineri R.,
Tiveron C., D. Levitt M., Prelle A., Fagiolari G., Rimoldi
M., Zeviani M. (2009) Loss of ETHE1, a mitochondrial
dioxygenase, causes fatal sulfide toxicity in ethylmalonic encephalopathy. Nat. Med. 15:200-205.
2008
Atlante A., Amadoro G., Bobba A., De Bari L., Corsetti V.,
Pappalardo G., Marra E., Calissano P., Passarella S.
(2008). A peptide containing residues 26-44 of tau
protein impairs mitochondrial oxidative
phosphorylation acting at the level of the adenine
nucleotide translocator. Biochem. Biophys. Acta
1777:1289-1300.
Barbato C., Giorgi C., Catalanotto C., Cogoni C. (2008)
Thinking about RNA? microRNAs in the brain.
Mamm. Genome 19:541-51.
Buontempo S., Barbato C., Bruno T., Corbi N., Ciotti M.T.,
Floridi A., Fanciulli M., Passananti C. (2008) Che-1
enhances cyclin-dependent kinase 5 expression and
PAGINA
interacts with the active kinase-complex. Neuroreport
26;19:531-35
Cattaneo A., Capsoni S., Paoletti F. (2008) Towards non
invasive nerve growth factor therapies for Alzheimer’s
disease. J. Alzheimers Dis. 15:255-83.
Cesa R., Morando L., Strata P. (2008). Transmitterreceptor mismatch in GABAergic synapses in the
absence of activity. Proc. Natl. Acad. Sci. USA.
105:18988-93.
Colussi C., Mozzetta C., Gurtner A., Illi B., Straino S.,
Ragone G., Pescatori M., Zaccagnini G., Rosati G.,
Minetti G, Martelli F., Ricci E., Piaggio G., Gallinari
P., Steinkulher C., Capogrossi M.C., Puri P.L., Carlo G.
(2008) A common epigenetic mechanism underlies
nitric oxide donors and histone deacetylase inhibitors
effect in duchenne muscular dystrophy. Proc. Natl.
Acad. Sci. 105, 19183-87.
Corsetti V., Amadoro G., Gentile A., Capsoni S., Ciotti
M.T., Cencioni M.T., Atlante A., Canu N., Rohn T.T.,
Cattaneo A., Calissano P. (2008) Identification of a
caspase-derived N-terminal tau fragment in cellular
and animal Alzheimer’s disease models. Mol. Cell
Neurosci. 38:381-92.
Covaceuszach S., Cassetta A., Konarev P.V., Gonfloni S.,
Rudolph R., Svergun D.I., Lamba D., Cattaneo A.
(2008) Dissecting NGF interactions with its TrkA and
p75 receptors by structural and functional studies of
an antiNGF neutralizing antibody. J. Mol. Biol.
381:881-96.
Delaunay A., Bromberg K.D., Hauashi Y., Mirabella M.,
Burch D., Kirkwood B., Serra C, Malicdan M.C.,
Mizisin A.P., Morosetti R., Broccolini A., Guo L.T.,
Jones S.N., Lira SA, Puri P.L., Shelton D., Ronai Z.
(2008) The ER-bound RING finger protein 5
(RNF5/RMA1) causes degenerative myopathy in
transgenic mice and is deregulated in inclusion body
myosytis. PLoS One. 3 (2).
De Luca G., Russo M.T., Degan P., Tiveron C., Zijno A.,
Meccia E., Ventura I., Mattei E., Nakabeppu Y.,
Crescenzi M., Pepponi R., Pezzola A., Popoli P.,
Bignami M. (2008) A role for oxidized DNA precursors
in Huntington’s disease-like striatal
neurodegeneration. PLoS Genet. 4(11).
Di Certo M.G, Batassa E.M., Casella I., Serafino A,. Floridi
A., Passananti C., Molinari P., Mattei E. (2008)
Delayed internalization and lack of recycling in a
81
beta2-adrenergic receptor fused to the G protein alphasubunit. BMC Cell Biol. 9:56.
Farioli-Vecchioli S., Saraulli D., Costanzi M., Pacioni S.,
Cinà D., Aceti M., Micheli L., Bacci A., Cestari V.,
Tirone F. (2008) The timing of differentiation of adult
hippocampal neurons is crucial for spatial memory.
PLoS Biol. 6(10).
Gentile A., Amadoro G., Corsetti V., Ciotti M.T., Serafino
A., Cailssano P. (2008) Spontaneous aggregation and
altered intracellular distribution of endogeneous alphasynuclein during neuronal apoptosis. J. Alzheimers Dis.
13:151-60.
Guasconi V., Puri P.L. (2008) Epigenetic drugs in the
treatment of skeletal muscle atrophy. Curr. Opin. Clin.
Nutr. Metab. Care 11:233-41.
Manseau F., Goutagny R., Danik M., Williams S. (2008)
The hippocamposeptal pathway generates rhythmic
firing of GABAergic neurons in the medial septum and
diagonal bands: an investigation using a complete
septohippocampal preparation in vitro. J. Neurosci.
28:4096-107.
Marinelli S., Pacioni S., Bisogno T., Di Marzo V., Prince
D.A., Huguenard J.R., Bacci A. (2008) The
endocannabinoid 2-AG is responsible for the slow self
inhibition in neocortical interneurons. J. Neurosci.
28:13532-41.
Matrone C., Ciotti M.T., Mercanti D., Marolda R.,
Calissano P. (2008) NGF and BDNF signalling control
amyloidogenic route and Abeta production in
hippocampal neurons. Proc. Natl. Acad. Sci. USA.
105:13139-44.
Matrone C., Di Luzio A., Meli G., D’Aguanno S., Severini
C., Ciotti M.T., Cattaneo A., Calissano P. (2008)
Activation of the amyloidogenic route by NGF
deprivation induces apoptotic death in PC12 cells. J.
Alzheimers Dis. 13:81-96.
Nolan T., Cecere G., Mancone C., Alonzi T., Tripodi M.,
Catalanotto C., Cogoni C. (2008) The RNA-dependent
RNA polymerase essential for post-transcriptional
gene silencing in Neurospora crassa interacts with
replication protein A. Nucleic Acids Res. 36:532-8.
Origlia N., Righi M., Capsoni S., Cattaneo A., Fang F,.
Stern D.M., Chen J.X., Schmidt A.M., Arancio O., Yan
S.D., and Domenici L. (2008) Receptor for advanced
glycation end product-dependent activation of p38
mitogen-activated protein kinase contributes to
PAGINA
amyloid-β-mediated cortical synaptic dysfunction. J.
Neurosci. 28:3521-30.
Patrizi A., Scelfo B., Viltono L., Briatore F., Fukaya M.,
Watanabe M., Strata P., Varoqueaux F., Brose N.,
Fritschy J.M., Sassoè-Pognetto M. (2008) Synapse
formation and clustering of neuroligin-2 in the absence
of GABAA receptors. Proc. Nat. Acad. Sci. 105:
13150-13155.
Terzibasi E., Valenzano D.R., Benedetti M,. Roncaglia P.,
Cattaneo A., Domenici L., Cellerino A. (2008) Large
differences in aging phenotype between strains of the
short-lived annual fish Nothobranchius furzeri. PLoS
One. 3(12).
Visintin M., Melchionna T., Cannistraci I. and Cattaneo A.
(2008) In vivo selection of intrabodies specifically
targeting protein-protein interactions: a general
platform for an “undruggable” class of disease targets.
J. Biotech. 135:1-15.
Zacchi P., Dreosti E., Visintin M., Marchionni I., MorettoZita M., Cannistraci I., Kasap Z., Betz H., Cattaneo A.,
Cherubini E. (2008) Gephyrin selective intrabodies as
a new strategy for studying inhibitory receptor
clustering. J. Mol. Neurosci. 34:141-8.
2007
Barbato C., Ciotti M.T., Serafino A., Calissano P., Cogoni
C. (2007) Dicer expression and localization in postmitotic neurons Brain Res. 1175:17-27.
Berardi N., Braschi C., Capsoni S., Cattaneo A., Maffei L.
(2007) Environmental enrichment prevents the onset of
memory deficits and reduces neuropathological
hallmarks in a mouse model of Alzheimer-like
neurodegeneration. J. Alzheimers Dis. 11 359-70.
Cicconi S., Gentile A., Ciotti M.T., Parasassi T., Serafino
A.L., Calissano P. (2007) Apoptotic death induces
Abeta production and fibril formation to a much larger
extent than necrotic-like death in CGNs. J. Alzheimers
Dis. 12:211-220.
Dell’Agnello C., Leo S., Agostino A., Szabadkai G.,
Tiveron C., Zulian A., Prelle A., Roubertoux P.,
Rizzuto R., Zeviani M. (2007) Increased longevity and
refractoriness to Ca(2+)-dependent neurodegeneration
in Surf1 knockout mice. Hum. Mol. Genet. 16:431-44.
Langevin L.M., Mattar P., Scardigli R., Roussigné M.,
Logan C., Blader P., Schuurmans C. (2007) Validating
82
in utero electroporation for the rapid analysis of gene
regulatory elements in the murine telencephalon. Dev.
Dyn. 236:1273-86.
Marconi B., Koch G., Pecchioli C., Cavallai P., Caltagirone
C. (2007) Breakdown of inhibitory effects induced by
foot motor imagery on hand motor area in lower-limb
amputees. Clin. Neurophysiol. 118:2468-78.
Marconi B., Pecchioli C., Koch G., Caltagirone C. (2007)
Functional overlap between hand and forearm motor
cortical representations durino motor cognitive tasks.
Clin. Neurophysiol. 118:1767-75.
Martellli C., Giansanti A., Arisi I., Rosato V. (2007)
Asymptotic states and topological structure of an
activation-deactivation chemical network. J. Theor.
Biol. 245:423-432.
Melchionna T., Cattaneo A. (2007) A protein silencing
switch by ligand-induced proteasome targeting
intrabodies. J. Mol. Biol. 374:641-54.
Simonato M., Latella L., Puri P.L. (2007) DNA damage and
cellular differentiation: More questions than responses.
J. Cell Physiol. 213:642-8.
Ugolini G., Marinelli S., Covaceuszach S., Cattaneo A.,
Pavone F. (2007). The function neutralizing anti-TrkA
antibody MNAC13 reduces inflammatory and
neuropathic pain. Proc. Natl. Acad. Sci. USA.
104:2985-90.
2006
Arisi I., Cattaneo A. and Rosato V. (2006) Parameter
estimate of signal transduction pathways. BMC
Neuroscience. 7 (Suppl I):S6.
Berrera M., Cattaneo A., Carloni P. (2006) Molecular
simulation of the binding of nerve growth factor
peptide mimics to the receptor tyrosine kinase A.
Biophys. J. 15; 91:2063-71.
Capsoni S., Cattaneo A. (2006) On the molecular basis
linking Nerve Growth Factor (NGF) to Alzheimer’s
disease. Cell Mol. Neurobiol. 25: 619-33.
Forlino A., Gualeni B., Pecora F., Della Torre S., Piazza
R., Tiveron C., Tatangelo L., Superti-Furga A., Cetta
G., Rossi A. (2006) Insights from a transgenic mouse
model on the role of SLC26A2 in health and disease.
Novartis Foundation Symposium 273.
Iacovelli L., Arcella A., Battaglia G., Pazzaglia S., Aronica
E., Spinsanti P., Caruso A., De Smaele E., Saran A.,
PAGINA
Gulino A., D’Onofrio., Giangaspero F., Nicoletti F.
(2006) Pharmacological Activation of mGlu4
Metabotropic Glutamate Receptors Inhibits the Growth
of Medulloblastomas. The Journal of Neuroscience
26:8388-8397.
Levi-Montalcini R., Calissano P. (2006) The scientific
challenge of the 21st century: from a reductionist to a
holistic approach via systems biology. BMC
Neuroscience 7 (Suppl 1):S1.
Origlia N., Capsoni S., Domenici L., Cattaneo A. (2006)
Time window in cholinomimetic ability to rescue longterm potentiation in neurodegenerating anti-nerve
growth factor mice. J. Alzheimers Dis. 9:59-68.
Paoletti F., Konarev P.V., Covaceuszach S., Schwarz E.,
Cattaneo A., Lamba D., Svergun D.I. (2006) Structural
and functional properties of mouse proNGF. Biochem.
Soc. Trans. 34: 605-606.
Rende M., Pistilli A., Stabile A.M., Terenzi A., Cattaneo
A., Ugolini G., Sanna P. (2006) Role of nerve growth
factor and its receptors in non-nervous cancer growth:
efficacy of a tyrosine kinase inhibitor (AG879) and
neutralizing antibodies antityrosine kinase receptor A
and antinerve growth factor: an in-vitro and in-vivo
study. Anticancer Drugs 17: 929-41.
Rosato-Siri M., Cattaneo A., Cherubini E. (2006) Nicotineinduced enhancement of synaptic plasticity at
CA3-CA1 synapses requires GABAergic interneurons
83
in adult anti-NGF mice. J. Physiol. 576:361-77.
Sola E., Capsoni S., Rosato-Siri M., Cattaneo A.,
Cherubini E. (2006) Failure of nicotine-dependent
enhancement of synaptic efficacy at Schaffer-collateral
CA1 synapses of AD11 anti-nerve growth factor
transgenic mice. Eur. J. Neurosci. 24:1252-64.
Valenzano D.R., Terzibasi E., Genade T., Cattaneo A.,
Domenici L., Cellerino. A. (2006) Resveratrol prolongs
lifespan and retards the onset of age-related markers in
a short-lived vertebrate. J. Physiol. 576:361-77.
Valenzano D.R., Terzibasi E., Genade T., Cattaneo A.,
Domenici L., Cellerino A. (2006) Temperature affects
longevity and age-related locomotor and cognitive
decay in the short-lived fish Nothobranchius furieri.
Ageing Cell. 16: 296-300.
2005
Cheung V.C.K., D’Avella A., Tresch M.C., Bizzi E. (2005)
Central and sensory contributions to the activation and
organization of muscle synergies during natural motor
behaviors, J. Neurosci. 25:6419-6434.
Saltiel P., Wyler-Duda K., D’Avella A., Ajemian R.J., Bizzi
E. (2005) Localization and connectivity in spinal
interneuronal networks: the adduction-caudal
extension-flexion rhythm in the frog. J. Neurophysiol.
94: 2120-2138.
PAGINA
84
THE EBRI JOURNAL
In 2012 the European Brain Research Institute
has launched a new journal, European Journal
of Neurodegenerative Diseases (EJND), with
Biolife Publisher. This exciting new journal covers
all aspects of neurodegenerative diseases:
morphological, ultrastructural, physiological,
pathophysiological, molecular, biochemical,
bioenergetic, pharmacological, therapeutic,
epidemiological, translational, biomarkers
and regulatory aspects.
Published every four months, the European
Journal of Neurodegenerative Diseases aims to
publish high quality review articles on a timely
manner and based on a rigorous peer-review
process. The first issue of EJND has been
published in April 2012.
Visit the website www.biolifesas.org for more
information and submission guidelines.
Email of the Journal: [email protected]
EBRI
European Journal
of Neurodegenerative Diseases
PAGINA
85
SCHOOLS IN THE LAB
The European Brain Research Institute considers
the promotion and communication of scientific
knowledge to young students of high priority.
With this perspective a collaboration has been
established between EBRI and the Foundation
for the Advancement of Research in Molecular
Medicine (FARMM) for the purpose of bringing
students closer to the scientific world.
The FARMM in collaboration with the Institute of
Neurobiology & Molecular Medicine (CNR) and
with the support of Prof. Rita Levi-Montalcini, in
2004 launched an informative scientific program
(Bioform project) “Know your DNA”, in the field
of biology, directed mainly to high school
students in Rome. The project directed by Prof.
Ettore D’Ambrosio, offers, to about 1500 students
each year, the opportunity to carry out an
experiment of individual genetic profiling
through the analysis of his/her own DNA using
the same techniques, instruments and substances
as those used in advanced bio-molecular
research. The courses are held at the European
Brain Research Institute.
Visit the website www.farmm.it
SCUOLE IN LABORATORIO
L’EBRI considera di fondamentale importanza
la promozione e la comunicazione della conoscenza
scientifica presso i giovani. In questa prospettiva
si è stabilita una collaborazione tra l’EBRI
e la FARMM allo scopo di avvicinare gli studenti
al mondo della Scienza.
La FARMM, in collaborazione con l’IMNN del CNR
e con il supporto di Rita Levi-Montalcini ha
lanciato nel 2004 un programma di informazione
scientifica (progetto Bioform) in campo biologico
“Conosci il tuo DNA”, rivolto agli studenti delle
Scuole superiori di Roma e del Lazio. Il progetto,
diretto da Ettore D’Ambrosio, offre a circa 1500
studenti ogni anno la possibilità di effettuare un
esperimento di profilo genetico individuale tramite
l’analisi del proprio DNA utilizzando le stesse
tecniche, strumenti e reagenti impiegati nella
ricerca bio-molecolare avanzata. I Corsi vengono
tenuti presso i Laboratori Didattici dell’EBRI.
Visita il sito www.farmm.it
PAGINA
86
HOW YOU CAN SUPPORT EBRI
As a non-profit institute, EBRI depend on
government, institutional and private fundings.
Funds received from awarded grants, and
donations are used to support research programs,
purchase state-of-the-art equipment, and sustain
research personnel costs.
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offered via bank transfer to the following bank
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charitable causes that are important to you. We are
extremely grateful to those who have been so kind
to remember the European Brain Research
Institute in their will. Through the generosity of
bequests, we can promote and advance
neurobiological and neurophysiological research
with the aim of finding new therapies against
Alzheimer, ALS, Parkinson’s diseases and other
neurological pathologies.
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taxes to non-profit organizations by simply
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- in their Italian income tax declaration.
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87
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Photographs of Rita Levi-Montalcini at
various fundamental periods of her life.
1940
Group photograph with Viktor Hamburger and scientists,
Chicago, 1949
Departure to USA, 1947
With Viktor Hamburger, St. Louis, 1978
St. Louis, USA, 1963
With G. Nisticò, T. Hökfelt and L. Frati at the opening
of the workshop “In Memory of Vittorio Erspamer”,
Sapienza University of Rome, June 13, 2009.
Stokholm Nobel Ceremony, 1986
With Sir S. Moncada and C. Cavazza at the
opening of the new Faculty of Pharmacy,
University of Rome Tor Vergata, 2008
PAGINA
Rita Levi-Montalcini at the microscope with some young researchers
Rita Levi-Montalcini al microscopio con alcune giovani ricercatrici, 2010
89
EBRI
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