Per chi medico non è - Società Italiana di Medicina Interna
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Per chi medico non è - Società Italiana di Medicina Interna
Number 1/10 edico non è … … per chi Gestione del paziente, diagnostica rapida, nuove terapie per l’infezione da Helicobacter pylori 1D. VAIRA, 1G. FIORINI, 1V. CASTELLI, 1M. NASUTO, 2C. RICCI 1Dipartimento di Medicina Interna e Gastroenterologia, Università di Bologna, Policlinico S. Orsola-Malpighi, Bologna; 2Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche Unità di Gastroenterologia, Università di Brescia, Brescia Helicobacter pylori e patologia L’infezione batterica cronica da Helicobacter pylori è la più diffusa al mondo ed è caratterizzata da significative morbilità e mortalità legate agli sviluppi patologici a essa connessi e da un notevole impatto economico. Nei numerosi studi su gruppi di pazienti, la prevalenza di infezione gastrica da Helicobacter pylori è risultata di solito compresa fra 60 e 90%. La diffusione dell’infezione nella popolazione normale è quindi decisamente elevata e, nelle regioni a maggiore sviluppo, presente mediamente nel 50% circa dei casi. La specie Helicobacter pylori è specializzata nell’infettare l’uomo a livello dello stomaco e dei tratti intestinali con metaplasia gastrica producendo una serie di modificazioni patologiche di gravità variabile. Il danno che viene indotto dall’infezione da H. pylori può variare per motivi non ancora del tutto chiari: sembrano intervenire elementi quali la sensibilità individuale, il patrimonio gene- tico dell’ospite, i fattori ambientali e le differenze tra i vari ceppi batterici. Al momento si ritiene che la modalità più probabile di trasmissione dell’infezione sia quella interumana, di tipo oroorale e oro-fecale, chiamate così perché l’agente infettante entra nell’organismo attraverso la bocca e viene eliminato (dai soggetti malati o portatori) con le feci. Queste malattie si diffondono comunemente nei seguenti modi: • per ingestione di alimenti contaminati da soggetti malati o portatori che non osservano le elementari norme di igiene personale; • per ingestione di prodotti della terra (verdure, ortaggi) che sono stati coltivati in terreni irrorati da acque inquinate (da feci) e che vengono consumati senza adeguato lavaggio o cottura. Proprio in virtù di questi fattori, l’infezione presenta una spiccata tendenza alla diffusione familiare. Non è tuttora chiarito fino a che punto la familiarità sia dovuta a trasmissione interpersonale, a fattori ambientali comuni o a una comune predisposizione genetica [1]. La persistenza di questo microrganismo nel tratto gastrointestinale conduce allo sviluppo di un’infiammazione di tipo cronico la cui gravità è fortemente correlata con la densità della colonizzazione dell’ H. pylori . Se è indiscussa l’associazione tra l’infezione e un quadro di gastrite, è altrettanto definito il ruolo dell’ H. pylori nello sviluppo di ulcere peptiche, specialmente duodenali e, sia pure con modalità ancora non completamente definite, nelle malattie linfoproliferative o nella grave gastrite cronica atrofica, accompagnata o meno da metaplasia intestinale, quadri patologici a maggiore rischio di evoluzione verso forme cancerose. Diagnosi Un corretto management di quest’infezione risulta quindi di estrema importanza per il paziente e deve iniziare con una diagnosi corretta. Le metodiche attualmente disponibili hanno dimostrato una buona affidabilità, consentendo di scegliere quella più appropriata caso per caso. I test diagnostici per H. pylori possono essere classificati come invasivi (endoscopia e biopsia) e non invasivi (Urea Breath Test-UBT, ricerca di anticorpi nel sangue, ricerca antigene nelle feci). Tra le metodiche invasive l’esame endoscopico, ossia la visione diretta della mucosa gastrica e intestinale attraverso uno strumento a fibre ottiche, consente non soltanto l’individuazione di lesioni macroscopiche come ulcere o neoplasie, ma anche l’esecuzione di prelievi bioptici su cui è possibile eseguire ulteriori esami. Tra questi il più importante è sicuramente l’esame istologico che permette di ottenere informazioni sulla presenza del batterio e, soprattutto, sulle caratteristiche dell’infiammazione riscontrata, oltre ovviamente a escludere la presenza di neoplasie. L’esame istologico è ampiamente disponibile negli ospedali, ma costoso e relativamente lento, anche se più rapido comparato all’esame colturale. Un vantaggio però offerto dall’esame istologico è la contestuale valutazione dello stato della mucosa gastrica, che fornisce importanti informazioni sul tipo e il grado della gastrite e sull’eventuale presenza di metaplasia intestinale (cioè di trasformazione della normale mucosa gastrica in un tessuto con caratteristiche differenti e patologiche), consentendo di effettuare un programma di prevenzione nei confronti dello sviluppo di neoplasie dello stomaco. Sempre sui prelievi bioptici, è possibile effettuare l’esame colturale, in modo da ottenere colonie di Helicobacter sulle quali testare la sensibilità del batterio ai vari antibiotici. Negli ultimi anni si è, infatti, osservato un significativo aumen- to della resistenza agli antibiotici, fatto che influisce in maniera importante sul successo della terapia per l’eradicazione. Con i risultati ottenuti dall’esame colturale, è invece possibile formulare una terapia antibiotica specifica per ciascun paziente. Sempre tra le metodiche invasive bisogna includere il test rapido all’ureasi che consente, sfruttando le caratteristiche biochimiche specifiche del batterio, di porre diagnosi di infezione attraverso una reazione chimica in tempi rapidi, prima che il paziente lasci l’endoscopia. Tra i metodi non invasivi, l’UBT (o test del respiro) è un metodo che si basa sulla rilevazione di una specifica attività del batterio che è quella di trasformare l’urea in due composti “misurabili” (ammoniaca e anidride carbonica). Sebbene questo test sia estremamente accurato nella diagnosi, essendo altamente sensibile e specifico, ha però delle limitazioni: richiede la presenza del paziente in un ambulatorio attrezzato con apparecchiature sofisticate e costose e occorre sospendere le eventuali terapie con inibitori di pompa protonica e antibiotici. L’identificazione degli anticorpi specifici nel sangue, invece, è una metodica abbastanza semplice da eseguire. Essa, però, non consente di distinguere tra un’infezione recente e una pregressa, perché gli anticorpi persistono nel sangue anche dopo l’eradicazione del batterio. Tale metodo quindi, pur essendo stato estremamente utilizzato in passato, soprattutto in studi epidemiologici, risulta attualmente di scarsa utilità. Da ultimo, la ricerca dell’antigene dell’ Helicobacter nelle feci (HpSA), ha dimostrato prestazioni paragonabili al test UBT soprattutto per quanto riguarda la capacità di diagnosticare l’infezione in atto, risultando altrettanto accurato sia nella diagnosi che nel valutare l’efficacia della terapia somministrata per l’eradicazione del batterio. L’utilizzo di questo nuovo test è supportato anche da linee guida internazionali (Linee Guida di Maastricht) che ne consigliano l’utilizzo sia per la prima diagnosi che per la conferma dell’eradicazione dopo la terapia. Questi test non invasivi offrono la possibilità di chiudere l’iter diagnostico in molti casi in maniera semplice ed efficace, lasciando l’esame endoscopico (più costoso e certamente meno gradito dal paziente) come risorsa da utilizzare in specifiche situazioni cliniche: aggravamento della sintomatologia e/o comparsa di sintomi d’allarme (quali, ad esempio, la presenza di calo ponderale, anemia, anoressia), verifica della guarigione delle ulcere peptiche e persistenza dei sintomi nonostante la terapia. A ogni modo, l’esecuzione dell’esame endoscopico è comunque consigliata dalle linee guida internazionali anche nei pazienti con sintomi gastrointestinali e di età superiore ai 50 anni, proprio per la maggior incidenza di neoplasie in questa fascia di età [2–4]. Strategia terapeutica Poiché curare l’infezione nei pazienti che hanno fallito un tentativo terapeutico risulta progressivamente sempre più difficile, è fondamentale utilizzare nella pratica clinica solo gli schemi che consentono di effettuare una diagnosi rapida e di curare l’infezione nel maggior numero di pazienti al primo tentativo, in modo tale da contrastare il più possibile l’insorgenza della resistenza batterica. Le pubblicazioni internazionali sono da tempo concordi nell’affermare che l’infezione da Helicobacter pylori è responsabile di oltre il 90% delle ulcere duodenali, del 70% di quelle gastriche e della maggior parte dei linfomi MALT ( Mucosa Associated Linfoid Tissue ). Gli studi epidemiologici hanno anche confermato l’associazione fra infezione e aumento del rischio di sviluppo di cancro gastrico. I dati in letteratura dimostrano poi che l’eradicazione dell’infezione non solo conduce quasi sempre a una totale scomparsa della sintomatologia nei pazienti con patologia peptica, ma determina anche una diminuzione significativa del rischio di sviluppare cancro gastrico. Poiché il paziente tipico che accede all’ambulatorio del medico di medicina generale (MMG) con sintomi di dispepsia di norma non ha ancora eseguito un esame endoscopico e presenta sintomatologia multipla che, però, non ha ancora mostrato evidenze tali da richiedere approfondimenti, le linee guida, incluso il Maastricht Consensus Report III, propongono la strategia test & treat (analizza e tratta) nella popolazione al di sotto dei 50 anni: si esegue, cioè, un test diagnostico non invasivo e, in caso di esito positivo, si procede subito con la terapia eradicante (Fig. 1). Come trattamento eradicante standard, le linee guida europee EHSG del 2000 supportavano l’utilizzo di una “triplice terapia” di 7 giorni, comprendente un inibitore della pompa protonica (IPP), la claritromicina e l’amoxicillina o il metronidazolo. Tale combinazione di farmaci, general- Pazienti con dispepsia Pazienti <55 anni senza sintomi di allarme (No calo ponderale, anemia, melena, disfagia ecc.) Test per H. pylori UBT/HPSA Pazienti >55 anni Pazienti con sintomi di allarme mente ben tollerata, di breve durata e di basso costo, è risultata molto efficace in diversi studi effettuati nella prima metà degli anni Novanta [4]. Tuttavia, vi è una crescente evidenza che l’efficacia di questi schemi di trattamento sia in progressiva diminuzione. Infatti, è stato calcolato che la percentuale di eradicazione batterica con le triplici terapie standard è pari al 79% e, in studi più recenti eseguiti in diversi Paesi Europei, è stata osservata una probabilità di successo terapeutico ancora più bassa, con percentuali che, in molte casistiche, non raggiungono il 70%. La riduzione dell’efficacia di queste terapie è dovuta in gran parte allo sviluppo della resistenza agli antibiotici, in aumento soprattutto nei confronti della claritromicina e del metronidazolo. I suddetti dati suggeriscono chiaramente quanto sia necessario poter disporre di nuovi schemi di trattamento maggiormente efficaci nel fronteggiare in maniera adeguata l’infezione batterica cronica più diffusa al mondo. La terapia sequenziale Recenti pubblicazioni suggeriscono di utilizzare nella pratica clinica un nuovo “pacchetto terapeutico” che, oltre a risultare più efficace, è anche meglio tollerato. Esso è costituito da una terapia sequenziale di 10 giorni (inibitore di pompa e amoxicillina per 5 giorni, seguito da altri 5 giorni con inibitore di pompa, claritromicina e tinidazolo) (Fig. 2). La terapia sequenziale “5 più 5” raggiunge in Italia valori di eradicazione superiori al 90% e risulta quindi più efficace. Anche che la compliance al trattamento è simile tra la terapia sequenziale e la triplice standard (90 vs 93%), così come l’insorgenza degli effetti collaterali è risultata essere accettabilmente bassa per entrambi (7 vs 9%). È interessante notare che questo schema di trattamento è ben tollerato e molto efficace nei pazienti anziani, anche in terapia con farmaci per altre patologie, e persino in quelli pediatri- Terapia “5 + 5” IPP 40 mg bid Amoxicillina 1 g bid 5 giorni Seguito da Invia al Gastroenterologo H pylori +ve: tratta e RICONTROLLA! Fig. 1 Approccio diagnostico alla dispepsia: Maastricht Consensus 2007. Mod. da [4] IPP 40 mg bid Claritromicina 500 mg bid 5 giorni Tinidazolo 500 mg bid Fig. 2 La terapia “5 + 5”. Mod. da [5] ci. Numerosi studi successivi hanno dimostrato che l’efficacia di questo schema sequenziale non sembra dipendere da altri fattori che invece riducono significativamente il successo della triplice terapia. Ma il dato sicuramente più rilevante, emerso nel corso di diverse ricerche basate sulla determinazione della resistenza batterica, è che la terapia sequenziale è in grado di curare l’infezione in un maggior numero di pazienti affetti da ceppi resistenti alla claritromicina rispetto alla terapia tradizionale. Infatti, sebbene la resistenza primaria alla claritromicina riduca la probabilità di successo anche della terapia sequenziale, la percentuale di eradicazione rimane comunque significativamente più elevata. Con la terapia sequenziale, infatti, l’eradicazione batterica è stata raggiunta nel 78% dei pazienti che presentavano una resistenza primaria alla claritromicina, mentre la triplice terapia è stata efficace solo nel 17% di tali pazienti [5–8]. Post-trattamento Secondo le linee guida EHSG è di fondamentale importanza verificare che l’eradicazione sia avvenuta con successo. La terapie possono infatti risultare inefficaci per diversi motivi: una parte dei fallimenti può essere attribuita alla sempre più diffusa resistenza agli antibiotici, ma anche la compliance del paziente può avere un ruolo importante (non sempre le terapie eradicanti sono infatti ben “accettate” e come tali non eseguite correttamente). Per tale motivo è fondamentale sottolineare con il paziente stesso l’importanza della corretta adesione al protocollo terapeutico. Come modalità di controllo dell’eradicazione il Maastricht Consensus Report III suggerisce sia il test UBT che il test fecale monoclonale: le analisi devono essere condotte anche in caso di scomparsa dei sintomi e non prima di 2/4 settimane dal termine della terapia [4]. Conclusioni L’infezione da H. pylori è una patologia estremamente diffusa, caratterizzata da manifestazioni cliniche di diversa entità e gravità e le cui conseguenze posso essere tali da indurre anche un rischio aumentato di mortalità. Le attuali linee guida internazionali consigliano l’eradicazione in numerose condizioni cliniche, includendo non soltanto i pazienti con sintomi dispeptici (tra i quali: difficoltà a digerire, dolore alla bocca dello stomaco, gonfiore postprandiale), ulcera gastrica e duodenale, linfoma gastrico di tipo MALT, pazienti con pregresso intervento di resezione gastrica per cancro dello stomaco e i loro parenti di primo grado per l’aumentato rischio di neoplasia gastrica. Il trattamento ideale, cioè un singolo farmaco efficace per curare tutti i pazienti affetti, non è attualmente disponibile e probabilmente rimarrà un’illusione. L’efficacia della terapia standard attualmente consigliata per 7 o 14 giorni è in continuo decremento, con un tasso di eradicazione estremamente basso in diversi paesi. Questo dato potrebbe essere spiegato dall’incremento progressivo del fenomeno della resistenza agli antibiotici sempre più diffusamente utilizzati nella popolazione generale anche per patologie che non ne richiederebbero l’utilizzo in prima battuta. La terapia sequenziale sembra rappresentare l’approccio di prima linea più efficace attualmente disponibile, con un tasso di eradicazione complessivo >90%, di gran lunga maggiore a quello ottenuto dalla triplice terapia standard tuttora suggerita dalle linee guida internazionali [8]. Bibliografia 1. Vaira D (ed) (2006) L’infezione da Helicobacter pylori nel 2006: patogenesi, diagnosi e terapia. MDR, Milano 2. Ricci C, Holton J, Vaira D (2007) Diagnosis of Helicobacter pylori: invasive and non-invasive tests. Best Pract Res Clin Gastroenterol 21:299–313 3. Gatta L, Ricci C,Tampieri A et al (2006) Accuracy of breath tests using low doses of 13C-urea to diagnose Helicobacter pylori infection: a randomised controlled trial. Gut 55:457–462 4. Malfertheiner P, Megraud F, O’Morain C et al (2007) Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht III Consensus Report. Gut 56:772–781 5. Vaira D, Zullo A, Vakil N et al (2007) Sequential therapy versus triple therapy for Helicobacter pylori eradication: a randomized trial. Ann Intern Med 146:556–563 6. Zullo A, De Francesco V, Hassan C et al (2007) The sequential therapy regimen for Helicobacter pylori eradication. Gut 56:1353–1357 7. Gatta L, Vakil N, Leandro G et al (2009) Sequential therapy or triple therapy for Helicobacter pylori infection: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials in adult and children. Am J Gastroenterol 104:3069–3079 8. Vakil N, Vaira D (2008) Sequential therapy for Helicobacter pylori: Time to make the switch? JAMA 300:1346–1347 IMPRESSUM Inserto alla rivista "Internal and Emergency Medicine" Vol. 5 Num. 1 Editore: Springer-Verlag Italia Srl, Via Decembrio 28, 20137 Milano Copyright © SIMI, Società Italiana di Medicina Interna