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Migliorini ANCA 2014 - Briefing Studio Srl
Universita’ di Pisa - Facolta’ di Medicina e Chirurgia La determinazione degli ANCA nella pratica clinica Paola Migliorini Immunoallergologia Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Università di Pisa Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale Universita’ di Pisa - Facolta’ di Medicina e Chirurgia Vasculiti sistemiche Incidenza > 100 nuovi casi/milione I trattamenti immunosoppressivi hanno ridotto la mortalità La maggior parte dei pazienti ha ricadute o remissioni incomplete o malattia persistentemente attiva Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale Universita’ di Pisa - Facolta’ di Medicina e Chirurgia CLASSIFICAZIONE DELLE VASCULITI SISTEMICHE (Consensus Conference di Chapel-Hill 1994) Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale Universita’ di Pisa - Facolta’ di Medicina e Chirurgia Vasculiti dei vasi di grosso calibro arterite a cellule giganti (temporale) arterite di Takayasu Vasculiti dei vasi di medio calibro poliarterite nodosa (classica) malattia di Kawasaki Vasculiti dei vasi di piccolo calibro granulomatosi di Wegener* sindrome di Churg-Strauss* poliangioite microscopica (poliarterite microscopica)* crioglobulinemia porpora di Schonlein-Henoch vasculite leucocitoclastica cutanea Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale Universita’ di Pisa - Facolta’ di Medicina e Chirurgia Revised draft classification scheme for the primary vasculitides. Watts R A et al. Rheumatology 2011 Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale Universita’ di Pisa - Facolta’ di Medicina e Chirurgia ANCA: la specificità Determinati mediante IF su granulociti fissati con etanolo Reagiscono con enzimi contenuti nei granuli Gli antigeni riconosciuti da anticorpi presenti nelle AAV sono la mieloperossidasi (MPO) e la proteinasi 3 (PR3) Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale Universita’ di Pisa - Facolta’ di Medicina e Chirurgia ANCA: immunofluorescenza Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale Universita’ di Pisa - Facolta’ di Medicina e Chirurgia ANCA: ELISA su MPO e PR3 ELISA tradizionali - Nuovi ELISA mix di PR3 nativa e ricombinante (Damoiseaux, ARD 2009) - nuovi metodi di immobilizzazione (Csernok, Rheumatology 2004) Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale Universita’ di Pisa - Facolta’ di Medicina e Chirurgia ANCA e la diagnosi di vasculite Identificano un gruppo di vasculiti dei piccoli vasi Percentuale di positività nelle varie forme: 90% granulomatosi di Wegener (PR3) 60% poliangioite microscopica (MPO) 50% sindrome di Churg –Strauss (MPO) Esistono forme ANCA-negative: nuovi marker potrebbero essere utili Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale Universita’ di Pisa - Facolta’ di Medicina e Chirurgia ANCA nella clinica Diagnosi differenziale Diagnosi precoce Monitoraggio della malattia Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale Universita’ di Pisa - Facolta’ di Medicina e Chirurgia PRESENTAZIONI COMUNI DELLE SINDROMI VASCULITICHE Sintomi generali: febbre, perdita di peso, astenia muscolo-scheletrici: artralgie, mialgie, artriti cutanei: porpora, noduli, orticaria, livedo, flebiti, lesioni ischemiche neurologici: ictus, neuropatie, cefalea respiratori: rinite, sinusite, infiltrati/noduli polmonari renali: nefrite, infarto, ipertensione orecchio/occhio: otite, condrite, sclerite laboratorio: anemia, VES elevata, leucocitosi, trombocitosi Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale Universita’ di Pisa - Facolta’ di Medicina e Chirurgia ANCA e la prognosi La specificità ANCA si correla con la gravità dell’interessamento renale: è maggiore nelle forme MPOpositive rispetto alle PR3-positive Churg-Strauss Forma ANCA-positiva: prognosi più severa, (glomerulonefrite, polmonite emorragica, neuropatia periferica) Forma ANCA-negativa: prognosi meno severa, (interessamento cardiaco e polmonare eccetto polmonite emorragica) Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale Universita’ di Pisa - Facolta’ di Medicina e Chirurgia Relapse rate within 60 months according to c-ANCA/PR3 status at 6 months after diagnosis and during 24 months of follow-up. Sanders J F et al. Rheumatology 2006;45:724-729 Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale Universita’ di Pisa - Facolta’ di Medicina e Chirurgia Anti-MPO e attività di malattia nella sindrome di Churg Strauss Frequenza di ANCA all’esordio: 73% Frequenza di ANCA post-terapia:36% Follow-up Frequenza di ANCA durante riacutizzazione: 75% Frequenza di ANCA durante remissione: 16% Keogh, Am J Med 2003 Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale Universita’ di Pisa - Facolta’ di Medicina e Chirurgia ANCA nel monitoraggio delle AAV: metanalisi Un aumento del titolo degli ANCA o una loro persistente positività durante una fase di remissione è modestamente predittiva di una successiva riaccensione della malattia. (Tomasson et al, Rheumatology 2012, 51:100) Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale Universita’ di Pisa - Facolta’ di Medicina e Chirurgia ANCA: nuove specificità LAMP-2: proteina glicosilata delle membrane lisosomiali espressa anche sulla membrana cellulare di neutrofili e cellule endoteliali glomerulari (senza priming!) Anti-LAMP-2: 93% in pazienti con GN necrotizzante pauciimmune (anti-MPO e anti-PR3: 50%) Gli anti-LAMP-2 si negativizzano rapidamente dopo terapia Omologia di sequenza di LAMP-2 con FimH, proteina delle fimbrie dei Gram – Immunizzazione con FimH induce cANCA e vasculite sistemica nei ratti Kain R et al, Nat Med 2008 Dipartimento di Medicina Interna Universita’ di Pisa - Facolta’ di Medicina e Chirurgia ANCA e patogenesi della vasculite Glomerulonefrite nei neonati di madri affette da vasculite ANCApositiva Induzione di GN da parte di MPO-ANCA nel ratto; nei topi NODSCID da parte di PR3-ANCA Se i neutrofili sono stimolati da citochine infiammatorie, l’espressione di PR3 in membrana aumenta e MPO trasloca in membrana Il legame degli ANCA ai neutrofili induce l’attivazione, con release di specie reattive dell’ossigeno, di citochine e di enzimi lisosomiali la formazione di NET Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale Universita’ di Pisa - Facolta’ di Medicina e Chirurgia VASCULITI ANCA-POSITIVE Dipartimento di Medicina Interna Universita’ di Pisa - Facolta’ di Medicina e Chirurgia NET: neutrophil extracellular traps Strutture complesse formate da catene di nucleosomi (fili di circa 15 nm di diametro) I fili si avvolgono in cavi di circa 100 nm che formano una rete flessibile che avvolge la cellula La rete intrappola e uccide gli agenti infettivi Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale Universita’ di Pisa - Facolta’ di Medicina e Chirurgia NET e vasculiti ANCA inducono la formazione di NET nei neutrofili attivati Complessi circolanti di DNA e MPO dimostrati nei sieri di pazienti con vasculite ANCA-associata in fase di attività Evidenza di formazione in vivo di NET nelle biopsie renali di soggetti con vasculite ANCA-associata La formazione di NET induce danno e risposta immune alle proteine dei granuli Kessenbrock et al, Nat Med. 2009 Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale Universita’ di Pisa - Facolta’ di Medicina e Chirurgia ANCA senza vasculite ? Farmaci e infezioni Farmaci: propiltiouracile; idralazina; sulfasalazina. Pattern ANCA: pANCA, anti-MPO (e anche lattoferrina e catepsina). Clinica: forme in genere lievi, non interessamento polmonare o renale. Infezioni: induzione transitoria di PR3-ANCA in corso di endocardite batterica subacuta; infezione da HCV e Parvovirus B19. Nell’endocardite manifestazioni clinicamente simili a vasculite ANCApositiva ma legate a deposizione di ic. Granuloma da abuso di cocaina: pANCA anti-elastasi Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale Universita’ di Pisa - Facolta’ di Medicina e Chirurgia VASCULITI ANCA-POSITIVE Dipartimento di Medicina Interna Universita’ di Pisa - Facolta’ di Medicina e Chirurgia ANCA: le prospettive Nuove specificità per la diagnosi delle AAV ANCA-negative: anti-LAMP-2? Nuove specificità più correlate con attività di malattia: Epitopi della MPO? Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale
