Valori che resistono - Università degli Studi della Basilicata

Valori che resistono
Se ad una donna è stato diagnosticato un tumore alla mammella in stadio avanzato, ci sono buone
possibilità che il tumore venga sottoposto al test per l’iper-espressione della proteina HER2. Se il test
restituisce un valore positivo (HER2+), allora, a seconda della polizza assicurativa e delle politiche di
rimborso, verrà prescritto un trattamento con il trastuzumab, (ndr. una sostanza che appartiene alla classe
dei farmaci antitumorali e che si usa soprattutto per il trattamento delle pazienti affette da carcinoma
mammario avanzato, recidivante o diffuso ad altri organi). Questo trattamento costa circa 100.000$
all’anno e in genere agisce sul recettore HER2, ma ci sono dei rischi.
Un saggio sulla letteratura esistente su questo tipo di test, pubblicato nel 2009, conclude che nel 20% dei
casi, il test sul recettore HER2 fallisce. Ossia dà una risposta errata. Sono tre i differenti tipi di test utili a
determinare lo stato della proteina HER2 nel tessuto mammario. Questi test sono stati approvati dalla US
Food and Drug Administration. I test possono essere eseguiti sia in laboratori di piccole comunità, sia in
grossi laboratori centrali o di riferimento. Forse in modo non sorprendente, l’esito esatto o errato del test
dipende dal tipo di test eseguito e da dove lo si esegue. Lo stesso saggio ha mostrato che fino al 66% dei
malati di tumore alla mammella, eleggibili al trattamento, e fino al 20% delle donne trattate con il
trastuzumab non sono stati sottoposti ad alcun test per l’HER2, almeno così risulta dalle loro cartelle
cliniche.
Benvenuti nel mondo reale delle misurazioni e dei test in medicina, dove imperversano falsi positivi, falsi
negativi, ed errori, sulla cui natura nulla si riesce a dire e non si fanno nemmeno i test!
E’ inutile sottolineare che ci sono sempre più test in medicina, inclusi test diagnostici, prognostici e test
come quello che abbiamo appena descritto, che servono proprio a capire quale sia il trattamento migliore
da applicare. Molte persone vedono i protocolli delle terapie come il futuro, specie nel trattamento di un
cancro. Questi trattamenti sono tutti basati su test, cioè su misurazioni. Come statistici, abbiamo a che fare
con misurazioni tutti i giorni ed abbiamo molti metodi e modelli ben sviluppati per lavorare con gli errori
dipendenti da misurazioni. Ci sono anche degli uffici governativi preposti al controllo delle misurazioni. In
America è il National Institute for Standards and Technology, mentre il Bureau International des Poids et
Measures è il corrispondente ente internazionale. Queste persone sono esperte su questioni tipo
l’accuratezza e la precisione delle differenti tecniche di misurazione oppure su quel delicato problema che è
il riassumere il totale dell’incertezza nei risultati (attraverso la varianza e il bias).
Ho preso in prestito il titolo di questo articolo dal titolo di uno dei miei articoli preferiti del defunto
W.Youden (Technometrics, 1972). L’autore mostrò che non solo certi valori di costanti fisiche, come la
velocità della luce, possono dipendere dal laboratorio e dai metodi di misurazione adottati (suona
familiare?) ma anche le barre di errore, calcolate su differenti misurazioni, raramente si sovrappongono. E
così ha cercato di determinare quei valori e quegli intervalli che si conservano.
Ora il livello di espressione di una proteina in un tessuto campionario è difficilmente paragonabile ad una
costante fisica e il suo valore vero è ben lontano dal conservarsi, ma in questo ambito subentra anche un
altro fatto. I test sulla proteina HER2 sono effettuati su un campione di tessuto mammario, un campione
biologico. Prima di effettuare un qualsiasi test, bisogna tener conto che un campione può essere
influenzato da un gran numero di variabili pre-analitiche: lo stato del paziente, le procedure mediche o
ospedaliere che si sono effettuate prima dell’acquisizione del campione, o quelle relative al modo in cui il
campione viene acquisito, maneggiato, processato e conservato. Tutte queste variabili possono
potenzialmente influire le misurazioni.
Riporto nel seguito un esempio illuminante.
Tempo fa furono effettuate misure molto precise su una particolare molecola, che è presente nel tessuto
epatico, dopo averlo lasciato riposare per 0, 5, 10 e 15 minuti su una panchina a temperatura ambiente.
C’erano effetti significativi visibili già dopo 5 minuti e, dopo 15 minuti, era difficile vedere la molecola in
tutto il tessuto campionario. Allo stesso tempo, furono effettuate misurazioni simili su una molecola
differente che nello stesso esperimento e per tutta la sua durata si erano mantenute alte ed invariate. Non
è poi così sorprendente. Ma con i moderni strumenti di misurazione, e centinaia o migliaia di molecole, si
può cominciare a mettere a fuoco il problema: quali, tra le variabili pre-analitiche associate ad un campione
biologico, possono influenzare una data misurazione e in che modo? Le possibilità sono quasi infinite, ci
sono decine di variabili pre-analitiche e migliaia di potenziali misure.
Cinque anni fa, l’Istituto Nazionale sul Cancro in US aprì una sezione dedicata allo studio sistematico di
questi problemi: l’ufficio di ricerca sui campioni biologici e sulla loro conservazione (biobanche).
Recentemente, hanno organizzato un workshop in cui hanno partecipato scienziati biomedici e coloro che
lavorano sui campioni biologici, metrologi, sviluppatori di strumenti commerciali, esperti di metodi di
ricerca e di progettazione degli esperimenti, statistici e scienziati di regolamentazione. Lo scopo era quello
di lavorare per lo sviluppo di strumenti idonei alla valutazione della qualità, utili sia nell’ispezione di
campioni biologici sia nella comunità scientifica. Come partecipante al ristretto gruppo di statistici presenti,
era una delizia essere in compagnia di così tante persone con la passione per la valutazione della qualità e
lo sviluppo di misure standard, con il duplice obbiettivo di aiutare la ricerca medica e di tradurre i loro
risultati nella pratica clinica. Valori che resistono, appunto!
(traduzione di E. Di Nardo)