IPERFENILALANINEMIA MALIGNA

Padova, 3° PKU-DAY – 16 gennaio 2010
IPERFENILALANINEMIA
MALIGNA:
l'esperienza dell'Unità Operativa
Complessa di Malattie Metaboliche
Ereditarie di Padova
Dott.ssa Monica Del Rizzo
Le diverse forme di fenilchetonuria
FENILCHETONURIA CLASSICA → dietoterapia +
miscele aminoacidiche
FENILCHETONURIA LIEVE→ dietoterapia ± miscele
FENILCHETONURIA MODERATA → BH4
IPERFENILALANINEMIA BENIGNA → dieta libera
IPERFENILALANINEMIA MALIGNA...
La FENILCHETONURIA è una malattia metabolica
ereditaria, determinata dal deficit dell'enzima fenilalanina
idrossilasi, che a livello epatico trasforma l'aminoacido
fenilalanina (Phe) in tirosina (Tyr).
Phe
Tyr
Questo deficit comporta l'accumulo di fenilalanina e dei suoi
metaboliti nel plasma; essi attraversano la barriera
ematoencefalica e determinano danni al cervello.
La fenilchetonuria moderata risponde alla terapia con BH4
Che cos'è BH4?
BH4 è una piccola molecola presente nel nostro
organismo, con diverse funzioni.
BH4 è il cofattore dell'enzima fenilalanina idrossilasi.
È necessario all'enzima per funzionare correttamente.
Perchè allora alcune forme di fenilchetonuria
rispondono alla terapia con BH4?
Quando l'enzima fenilalanina idrossilasi non è assente, ma è
presente con funzione ridotta, e BH4 è presente a normali
livelli, se fornisco ulteriore BH4 l'enzima lavora di più
Ritorniamo all'IPERFENILALANINEMIA
MALIGNA...
In questo caso, non è l'enzima ad essere “difettoso”, ma il
cofattore...
In questi pazienti è alterato il metabolismo di BH4
Quindi
questi pazienti non hanno quantità sufficienti di BH4
Le patologie sono:
Difetto di GTP-cicloidrolasi
Difetto di PTPS
Difetto di DHPR
(non il difetto il fenilalanina idrossilasi!!!)
Ritorniamo all'IPERFENILALANINEMIA
MALIGNA...
NB: anche queste sono malattie metaboliche ereditarie
autosomiche recessive, ossia entrambi i genitori sono
portatori della malattia
Gene mutato
Gene
normale
Perchè “MALIGNA”?
BH4 non è solo il cofattore per l'enzima fenilalanina idrossilasi...
...ma anche per 2 enzimi che nel sistema nervoso centrale
provvedono alla sintesi di alcuni importanti neurotrasmettitori:
dopamina e serotonina
Fenilalanina
(>120 µmol/l)
I neurotrasmettitori
sono sostanze che
servono alle cellule
nervose per
comunicare tra loro
Perchè “MALIGNA”?
se la malattia non viene riconosciuta e trattata, il bambino
sviluppa, entro il quarto-sesto mese di vita, segni
neurologici gravi, dovuti alla carenza di questi
neurotrasmettitori
A cosa servono dopamina e serotonina?
La dopamina è un neurotrasmettitore implicato
principalmente nel controllo dei movimenti volontari, ma
anche nell'apprendimento e nel comportamento
La serotonina svolge molte funzioni come
neurotrasmettitore e come ormone, regolando l'appetito,
il sonno, la memoria e l'apprendimento, la temperatura
corporea, l'umore, il sistema cardiovascolare e la
contrazione muscolare
Come riconoscere questa forma?
I bambini, con rare eccezioni,
risultano positivi allo screening
neonatale per PKU
Tutti i neonati positivi allo screening vengono
sottoposti a
raccolta di un campione di urine...
... per analizzare le PTERINE URINARIE:
valori alterati permettono di riconoscere
un'IPERFENILALANINEMIA MALIGNA
E poi?
In seconda battuta:
si esegue una rachicentesi,
ossia si preleva una piccola
quantità di liquido
cefalorachidiano mediante una
puntura lombare...
... per analizzare i NEUROTRASMETTITORI e le
PTERINE LIQUORALI:
valori alterati CONFERMANO LA DIAGNOSI
A questo punto, come si interviene?
Innanzitutto cerchiamo di controllare l'iperfenilalaninemia,
fornendo BH4
Phe è ben controllata con basse dosi di BH4 nei deficit di
sintesi del cofattore (deficit di GTPcicloidrolasi e PTPS)
Nel deficit di DHPR invece Phe può essere controllata con
dietoterapia. L’uso di BH4 ad alte dosi è controverso
Inoltre, siccome BH4 non supera
efficacemente la barriera
ematoencefalica, è necessario
fornire SOSTITUTI DEI
NEUROTRASMETTITORI
BH4
Il follow-up
1. Controllo dei valori plasmatici di
fenilalanina
2. Controlli clinici frequenti per valutare la
crescita, lo sviluppo psicomotorio, la
presenza di sintomi tipici della malattia
3. Controlli periodici dei valori di
neurotrasmettitori, tanto più frequenti
quanto più piccolo è il bambino
NB: i primi mesi di vita sembrano i più importanti nel
determinare la prognosi!
L'esperienza di Padova a
confronto con la letteratura
esistente...
I nostri pazienti
Sono stati diagnosticati e seguiti 8 pazienti, di età
compresa tra i 10 mesi e i 18 anni, così distribuiti:
3 pazienti affetti da deficit di GTP-cicloidrolasi
2 pazienti affetti da deficit di PTPS
3 pazienti affetti da deficit di DHPR
Considerazioni epidemiologiche
Incidenza di PKU nel Triveneto: 1:15.000 nuovi nati
(nella regione Veneto nascono ogni anno circa 5-6 bambini affetti)
In Europa e USA viene stimata una proporzione di
iperfenilalaninemia maligna pari a 1-2% del totale delle
PKU
Dati di Padova:
1) i pazienti affetti da iperfenilalaninemia maligna sembrano
essere circa il 7% del totale di PKU
nel Triveneto
2) elevata frequenza di deficit di GTP cicloidrolasi;
tutti i pazienti provengono dalla Provincia di Treviso
Considerazioni diagnostiche
Da diversi anni il laboratorio dell'U.O.C. di Malattie
Metaboliche Ereditarie di Padova ha messo a punto le
metodiche per la diagnosi delle forme maligne
(in precedenza i campioni di urine e di liquido
cerebrospinale venivano inviati all'estero)
Questo permette, nell'arco di pochi giorni, di
diagnosticare o di escludere un difetto del
metabolismo di BH4 nei neonato risultati positivi allo
screening per PKU
Considerazioni terapeutiche (1)
Non esistono linee guida di terapia
La terapia è molto complessa e va personalizzata
Controllo dell'iperfenilalaninemia
Non esistono indicazioni precise sui livelli ottimali di Phe
(< 120 umol/l?)
Considerazioni terapeutiche (2)
Tuttavia...
Esistono delle perplessità nell'utilizzo di BH4 ad alte dosi
nei pazienti con deficit di DHPR,
poichè in questo caso non è carente la sintesi ma la
rigenerazione del cofattore
→ rischio di accumulo di BH4 e suoi metaboliti nel sistema
nervoso centrale,
con effetti non noti
GTP
GTP-cicloidrolasi
Diidroneopterina trifosfato
PTPS
6-Piruvoil-tetraidropterina
SR
Fenilalanina
Tirosina
Triptofano
TETRAIDROBIOPTERINA
PAH
TH
TPH
DHPR
qBH2
Pterina4a-carbinolamina
Tirosina
L-DOPA
5-OH-triptofano
Dopamina
Serotonina
Considerazioni terapeutiche (3)
Neurotrasmettitori
È necessario aggiungere dei
neurotrasmettitori, ossia L-dopa (Sirio®)
ed eventualmente 5-OH-triptofano
(TriptoOH® o Pineal®), a dosaggi che
vanno individualizzati sul paziente
Considerazioni sul follow-up (1)
Phe
Eseguiamo controlli
periodici dei valori
plasmatici di Phe
mediante prelievo
venoso o spot di sangue
su carta bibula
Gli intervalli tra i controlli sono più prolungati per i
pazienti con deficit di GTPCH e PTPS, più ravvicinati
per i pazienti con deficit di DHPR
Considerazioni sul follow-up (2)
Prolattina
Il livelli di prolattina sono legati alla quantità di
Dopamina;
I valori di PRL sono dunque utili nella diagnosi e
possono essere utili nel controllo dellla terapia con LDopa in alcuni difetti
DOPAMINA
PRL
PRL non è tuttavia un indice preciso e assoluto.
Considerazioni sul follow-up (3)
Neurotrasmettitori
È necessaria una rivalutazione periodica dei valori di
neurotrasmettitori liquorali,
con tempistiche che variano a seconda
1. dell'età del paziente (controlli più frequenti nei
pazienti più piccoli),
2. della patologia di base
3. e della sintomatologia
Considerazioni sul follow-up (4)
Valutazioni cliniche
Osserviamo periodicamente nei pazienti l'andamento
della crescita, dello sviluppo psicomotorio
e la presenza di sintomi come disturbi del movimento,
salivazione, irritabilità, alterazioni del sonno.
Rileviamo eventuali alterazioni dell'esame neurologico.
Considerazioni sul follow-up (5)
Valutazioni neurocognitive
Abbiamo osservato l'importanza di valutare
periodicamente, anche nei pazienti con migliore
controllo della sintomatologia, eventuali carenze nella
capacità di apprendimento, nella memoria, nel
linguaggio, nel comportamento.
Tali valutazioni sono possibili, grazie alla presenza
nello staff della psicologa, Dott.ssa Chiara Cazzorla,
mediante l'applicazione di specifici test ai pazienti.
Prospettive per il futuro
Introduzione di nuovi farmaci che permettano
un migliore rilascio di L-dopa (in modo da
evitare i fenomeni on-off), anche per l’età
pediatrica
Utilizzo di farmaci che permettano un
“risparmio” di neurotrasmettitori