Compendio - Bilancio sociale

La ricerca sulla sclerosi multipla finanziata da FISM
Questo Compendio è una pubblicazione annuale dove vengono presentati i risultati delle ricerche
finanziate da FISM e portate a termine nell’anno precedente.
È indirizzato a ricercatori FISM e alla comunità scientifica in generale, e quindi un pubblico
specialistico, ma può essere di interesse anche per le persone con SM, le Sezioni AISM, le
aziende impegnate al fianco di AISM. Rappresenta infatti una testimonianza, anche per i non
addetti ai lavori, della complessità della malattia e della difficoltà e della sfida che questa
rappresenta, nello studio dei meccanismi da cui deriva e nella ricerca di una cura.
Indice
Elenco delle partecipazioni a congressi nazionali e internazionali con
presentazione orale/poster
I progetti speciali
La ricerca epidemiologica in sanità pubblica
AISM e la ricerca riabilitativa: verso la personalizzazione dei trattamenti
1
Elenco delle partecipazioni a congressi nazionali e internazionali
con presentazione orale/poster
Presentazione (numero
Meeting/Congresso
Research Staff Network kickoff Meeting
20th Annual RIMS
Luogo
Mese
Londra, UK
Febbraaio
(Rehabilitation in Multiple
Sclerosis) Conference
XV CONGRESSO
Poster/presentazioni orali)
1 Presentazione orale
6 Poster , 2 Presentazioni orali, 1
Milano, Italia
Aprile
Simposio
Novara ,(ITA)
Aprile
1 Poster, 1 Presentazione orale
Indiana, USA
Maggio
1 Poster, 1 Presentazione orale
Roma, Italia
Maggio
1 Presentazione orale
Roma,Italia
Maggio
1 Presentazione orale
Boston, USA
Giugno
1 Presentazione orale
Milano, (ITA)
Giugno
1 Presentazione orale
Torino (ITA)
Settembre
1 Poster
Ottobre
4 Poster
NAZIONALE SIRN, Società
Italiana di Riabilitazione
Neurologica
The CONSORTIUM of
Multiple Sclerosis Centers
2015
Indianapolis,
Congresso Scientifico
FISM
BEMS, Best Evidence in
Multiple Sclerosis
OrionBioNetworks 2nd
Annual Conference
Incontro Novartis
VIII Congresso Nazionale
SISMEC “Orizzonti 2020 per
la biostatistica e
l'epidemiologia clinica: sfide
e opportunità nell'era dei big
data
31th ECTRIMS -European
Committee for Treatment
2
and Research in Multiple
Barcellona,
Sclerosis
XLII Congresso SIN,
Spagna
Società Italiana di
Genova,
Neurologia,
Italia
2 Poster , 1 Presentazione orale, 1
Ottobre
Simposio
Genova,
Festival della Scienza
Italia
Ottobre
1 Presentazione orale
9° Congresso Nazionale
Genova,
SIRAS
SISM 2015 Giornata
Italia
Ottobre
1 Presentazione orale
Nazionale Società Infermieri
Genova,
Sclerosi Multipla
Second BCG and TNF
Italia
Ottobre
1 Presentazione orale
Network Conference
7° Convegno Nazionale Rete
Verona, Italia
Genova,
Ottobre
1 Presentazione orale
Psicologi.
Italia
Novembre
1 Poster
1st NapleSM Meeting
Health Partnering Day -
Napoli, Italia
Dicembre
1 Presentazione orale
Settembre
Workshop
Ottobre
Worhshop
Signaling in the Treatment
and Prevention of
Autoimmune Diseases’
Horizon 2020 'Health,
3
demographic change and
Brussels,
wellbeing
2nd Conference on
Belgio
European Reference
Lisbon,
Networks (ERNs)
Portogallo
Finanziare e indirizzare la ricerca scientifica sulla SM
In accordo con la mappa strategica di finanziamento e promozione della ricerca AISM
attraverso la su Fondazione, sostiene la ricerca scientifica e la formazione di ricercatori
attraverso diversi percorsi: un bando annuale di carattere generale rispetto agli obiettivi di
ricerca, bandi dedicati a programmi speciali, la partecipazione a progetti internazionali, e
attraverso la promozione e il finanziamento di centri/network di eccellenza.
Nel 2015 le attività di ricerca hanno incluso le seguenti aree di intervento prioritarie:
indagine sulle cause della malattia; meccanismi di sviluppo del danno e potenziali
meccanismi di riparazione delle lesioni; sviluppo di nuovi metodi diagnostici non invasivi
per una diagnosi sempre più precisa e precoce delle diverse forme di malattia e il
monitoraggio dell’efficacia dei trattamenti; sviluppo di nuovi metodi di trattamento
farmacologici e neuroriabilitativi volti a modificare la progressione della malattia e di
trattamenti sintomatici; trattamento delle forme progressive (nell’ambito di progetti
internazionali).
I progetti speciali
AISM, attraverso la sua Fondazione, sostiene con le proprie risorse anche la ricerca
dedicata a progetti speciali, che coprono specifiche aree d’interesse e riguardano
ricerche di ampio respiro, che prevedono la compartecipazione e la collaborazione di
diversi centri di eccellenza.
L’analisi della distribuzione delle tematiche affrontate da tali progetti evidenzia l’impegno di
AISM a finanziare e promuovere la ricerca in campi che rappresentano le prossime sfide
alla SM, quali le forme progressive di SM, la riabilitazione terapeutica e nuovi trattamenti
sintomatici.
Di seguito una sintesi dei progetti speciali in corso nel 2015.
4
Biomarcatori di diagnosi e prognosi nella sclerosi multipla: possibile ruolo delle
isoforme della Vitamina D Binding Protein (DBP)
Poiché la sclerosi multipla (SM) è una malattia eterogenea e multifattoriale, lo studio delle
differenze interindividuali del proteoma nel liquido cerebrospinale (CSF) può contribuire
alla scoperta di nuovi marcatori utili per la diagnosi, la categorizzazione di sottotipi di
malattia e il monitoraggio della progressione, così come per lo sviluppo di nuovi agenti
terapeutici. Infatti, le indagini personalizzate possono evidenziare nuovi biomarcatori di
sottotipi di SM legati a meccanismi patologici potenziali diversi.
In un precedente progetto FSIM abbiamo ottenuto dati preliminari su campioni di liquor
individuali raccolti da una popolazione "omogenea" di più soggetti di sesso femminile con
SM recidivante-remittente. Un analisi in cieco di proteomica è stata condotta in 24 pazienti
affette da SM che erano naïve al trattamento. I dati clinici sono stati registrati e ciascun
paziente è stato monitorato per almeno 5 anni. È interessante notare che, da analisi di
spettrometria di massa, abbiamo riscontrato la presenza di proteine già correlate alla SM.
Tra queste è stata evidenziata la proteina legante la vitamina D (DBP)
Ulteriori analisi hanno evidenziato due differenti isoforme della proteina DBP, suggerendo
il coinvolgimento di una modificazione post-traslazionale. Inoltre, le isoforme DBP
sembrano essere in grado di suddividere i pazienti secondo il decorso clinico della malattia
e di discriminare l'unico soggetto la cui diagnosi di SMRR non era stata confermata.
Questi risultati sembrano molto interessanti perché potrebbero avere un valore diagnostico
/ prognostico e aiutare i medici a stabilire precocemente il tasso di progressione della
malattia. Inoltre, considerando il ruolo crescente del ruolo della vitamina D nella
patogenesi della SM, possono rappresentare nuovi bersagli terapeutici ed essere di utilità
per chiarire nuovi meccanismi patologici.
Per convalidare questi risultati preliminari, il presente progetto è focalizzato sulla
caratterizzazione della DPB nel CSF. A tal fine, abbiamo programmato di analizzare
campioni di liquor da un più grande e nuovo gruppo di persone con SM e con altre malattie
neurologiche infiammatorie.
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Network Italiano di Neuroimaging (INNI) per la classificazione delle forme di
malattia attraverso Risonanza Magnetica
Nel 2013 è stato avviato il progetto di Network Italiano di Neuroimaging (INNI). L’istituto di
Ricovero e Cura a Carattere Scientifico, Ospedale San Raffaele, ha promosso una ricerca
medico-scientifica nazionale, in collaborazione con altri centri italiani coinvolti
nell’applicazione della risonanza magnetica (RM) allo studio della sclerosi multipla (SM)
che si propone di definire un Network Italiano di Neuroimaging (INNI) per l’ottimizzazione
dell’utilizzo di tecniche avanzate di RM in pazienti con questa malattia. In particolare, il
progetto coinvolgerà centri e esperti internazionali di RM con l’obiettivo principale di
ottimizzare l’utilizzo di tecniche di RM nei pazienti affetti da SM e di determinare e validare
nuove misure di RM utilizzabili come predittori e/o come misure di outcome in futuri studi
di RM sulla SM. Inoltre, il progetto INNI permetterà di definire linee guida a livello
nazionale per l’applicazione della RM nella SM.
Questa ricerca multicentrica nazionale nasce dalla collaborazione fra 4 centri italiani
(rispettivamente [1] Milano, Neuroimaging Research Unit, Ospedale San Raffaele; [2]
Roma, Dipartimento di Neurologia e Psichiatria, Università La Sapienza; [3] Napoli,
Seconda università di Napoli/Istituto Neurologico per la Diagnosi e la Cura “Hermitage
Capodimonte”; [4] Siena, Dipartimento di Scienze Neurologiche e Comportamentali,
Università di Siena) ed implicati nello studio della SM mediante l’utilizzo della RM.
Questo progetto consentirà di identificare nuovi biomarcatori clinici, neuropsicologici e di
RM da utilizzare per monitorare l'evoluzione della malattia nei pazienti con SM. Alcuni di
questi marcatori potranno essere applicati nel contesto di studi clinici, per ridurre i costi, e
anche per studiare gli effetti specifici dei trattamenti, non solo farmacologici, ma anche
riabilitativi. La definizione di standard di RM e protocolli clinici per la valutazione dei
pazienti con SM in Italia, consentirà di integrare i dati ottenuti da diversi centri, per testare
specifiche ipotesi di ricerca sulla fisiopatologia della malattia e sugli effetti del trattamento.
Nel corso del 2015 è stata realizzata l’infrastruttura di calcolo e di archiviazione in cui
caricare i dati demografici, clinici e di RM relativi al progetto. L’infrastruttura è ora
disponibile all’indirizzo Internet: https://database.inni-ms.org. I 4 centri italiani fondatori del
progetto INNI stanno ora caricando sulla piattaforma online i dati a loro disposizione.
Attualmente, sono presenti nel database i dati di circa 700 soggetti. L’obiettivo entro metà
del 2016 è quello di completare il caricamento di dati almeno 1000 soggetti, al fine di
iniziare le analisi multicentriche previste dal progetto ed avere i primi risultati entro fine
anno.
6
Trapianto di cellule staminali somatiche adulte, neurali e mesenchimali: un nuovo
approccio nel trattamento della sclerosi multipla
Le cellule staminali come trattamento per la SM sono ancora una realtà sperimentale, ma
risultati incoraggianti arrivano dalla ricerca scientifica finanziata da FISM. “Trapianto di
cellule staminali somatiche adulte, neurali e mesenchimali: un nuovo approccio nel
trattamento della sclerosi multipla” è il progetto lanciato nel 2006 e condotto da due gruppi
distinti di ricercatori: l’Unità di Neuroimmunologia dell’Istituto Scientifico San Raffaele di
Milano coordinata da Gianvito Martino e l’Unità di Neuroimmunologia del Dipartimento di
Neuroscienze, Oftalmologia e Genetica dell’Università di Genova coordinata da Antonio
Uccelli.
Il progetto coordinato dal professor Antonio Uccelli è la traslazione clinica degli studi
condotti dai ricercatori dell’Università di Genova e sempre finanziati da FISM, che hanno
dimostrato che le cellule staminali mesenchimali isolate dal midollo osseo di topi sani sono
in grado, quando iniettate endovena, di migliorare significativamente il decorso
dell’encefalite autoimmune sperimentale, un modello murino di sclerosi multipla e di
esercitare di modulazione della risposta autoimmune ed un’azione neuroprotettiva.
Pertanto, nel 2012 è iniziato lo Studio MESEMS (MEsenchymal StEm cells for Multiple
Sclerosis), uno studio clinico in doppio cieco multicentrico internazionale di fase II, con
l’obiettivo di arruolare 160 pazienti affetti da sclerosi multipla ancora in fase attiva (cioè
con ricadute e/o con evidenza radiologica di malattia attiva) non responsivi alle terapie
attualmente a disposizione.
Partito ufficialmente a metà luglio 2012 con il primo paziente arruolato da parte del centro
coordinatore genovese, ad oggi coinvolge numerosi centri di ricerca di eccellenza (incluso
Genova, Milano San Raffaele e Verona) appartenenti a 10 nazioni nel mondo (Italia,
Inghilterra, Spagna, Danimarca, Svezia, Canada, Francia, Austria, Iran e Svizzera).
A Marzo 2016 sono stati arruolati 115 pazienti, di cui 31 nei centri italiani con l’obiettivo di
concludere l’arruolamento dei 160 pazienti previsti entro l’estate del 2017 e concludere lo
studio all’inizio del 2018. L’obiettivo dello studio è quello di dimostrare, oltre alla sicurezza
del trattamento, anche la sua efficacia nel ridurre il numero di nuove lesioni che assumono
gadolinio alla risonanza magnetica, un endpoint surrogato accettato universalmente come
parametro d’infiammazione del sistema nervoso centrale. Altri endpoint secondari sono
quelli di verificare l’efficacia del trattamento su parametri clinici quali, il numero di ricadute,
7
la progressione di malattia e su parametri paraclinici di tipo neuropsicologico, neurooftalmologico, immunologico e attraverso tecniche non convenzionali di RM, ottenere
segni di riparazione e remielinizzazione. Tali studi sono condotti in collaborazione con
ricercatori del MIAC di Basilea e dell’Istituto Queen Square di Londra. In considerazione
del disegno dello studio in doppio cieco non è possibile trarre nessuna conclusione
sull’efficacia del trattamento. Non sono stati peraltro riportati eventi avversi seri e/o
inaspettati che siano correlabili con il trattamento.
Nell’ambito degli studi supportati da FISM e correlati a questo progetto i ricercatori
dell’Università di Genova hanno recentemente dimostrato come le cellule staminali
mesenchimali siano in grado di inibire l’espressione, in vitro, di molecole d’adesione
espresse sull’endotelio e sui linfociti attivati*. Visto il ruolo che tali molecole hanno nella
migrazione dei linfociti T attivati nel sistema nervoso centrale, questi dati rafforzano il
razionale per l’uso delle cellule staminali mesenchimali nel trattamento della sclerosi
multipla
*Benvenuto F, Voci A, Carminati E, Gualandi F, Mancardi G, Uccelli A, Vergani L.
Human mesenchymal stem cells target adhesion molecules and receptors involved in T cell extravasation.
Stem Cell Res Ther. 2015 Dec 10;6:245. doi: 10.1186/s13287-015-0222-y.
I ricercatori del San Raffaele hanno dimostrato che le cellule staminali del cervello ottenute sia da tessuto nervoso fetale che da cellule della pelle riprogrammate in cellule
staminali neurali - sono in grado, una volta iniettate per via sistemica, di raggiungere
selettivamente le aree del cervello e del midollo spinale danneggiate dall’infiammazione e
di ripararle attraverso il rilascio di fattori solubili antiinfiammatori, pro-rimielinizzanti e
neuroprotettivi. Questi risultati, già confermati in diversi modelli animali di malattia, hanno
permesso di condurre un’analisi di fattibilità e trasferibilità dei risultati ottenuti. E’ stata
quindi valutata la possibilità di produrre cellule neurali staminali fetali umane secondo i
criteri della Good Medical Practice (GMP), passaggio necessario per trasformare i risultati
pre-clinici in sperimentazioni cliniche da effettuare su malati di sclerosi multipla. Nell’ultimo
anno abbiamo espanso in condizioni GMP la linea cellulare che negli esperimenti di
tossicologia eseguiti nei roditori lo scorso anno non ha determinato alcun effetto collaterale
e/o tossico. L’espansione è andata buon fine ed abbiamo creato una Master Cell Bank
(MCB) che dovrebbe costituire la ‘riserva’ di cellule necessaria per poter programmare una
sperimentazione nei pazienti. Attualmente la MCB è sottoposta ad uno screening
stringente e molto accurato (e.g. infettivologico e morfologico) per validarne le
caratteristiche di sicurezza e trasferibilità necessarie per proseguire il progetto.
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Centro Neurologico Terapie Sperimentali (CENTERS)
Identificare nuove cure in tempi relativamente rapidi e con costi contenuti, studiando
farmaci che sono già registrati per uso clinico in altre patologie (riposizionamento di
terapie esistenti), continua a rappresentare una delle aree su cui FISM si sta impegnando.
A questo riguardo a partire dal 2005 FISM ha promosso e finanziato il CENTERS (Centro
Neurologico Terapie Sperimentali, presso Ospedale Sant’Andrea, Facoltà di Medicina e
Psicologia dell’Università di Roma La Sapienza), diretto dal Prof. Marco Salvetti, e
dedicato interamente a studi esplorativi di nuove terapie per le malattie neurologiche. Tutti
gli studi sono sperimentazioni indipendenti e no profit e sono registrati su www.clinical
trial.gov. Nell’ambito dell’attività del CENTERS è stata di recente ultimata una ricerca di
riposizionamento (repurpusing) del riluzolo in pazienti con atassia cerebellare che ha
mostrato la possibile efficacia di questo approccio [1].
Il CENTERS è da sempre impegnato anche in studi sull’eziologia della sclerosi multipla
(SM). Recentemente abbiamo confermato e perfezionato l’associazione tra infezione da
EBV ed SM, scoprendo il possibile ruolo eziologico della variabilità genetica del genoma
virale oltre a quella del genoma umano [2]. Grazie ad approcci bioinformatici abbiamo
messo in evidenza possibili meccanismi condivisi tra il virus di EBV, il recettore dalla
vitamina D e le varianti genetiche associate con la malattia [3]. L’importanza di
approfondire lo studio dei fattori ambientali nell’eziologia della SM è stato anche
supportato da un lavoro condotto in collaborazione con epidemiologi dell’Istituto Superiore
di Sanità [4].
Stiamo infine valutando come fenomeni stocastici possano contribuire allo sviluppo della
SM. Nel 2015 abbiamo condotto uno studio finanziato da FISM per individuare quei fattori
di variabilità casuale che possono contribuire a determinare il fenotipo di malattia
confrontando i livelli di espressione genica misurati su singola cellula. I risultati di questo
approccio, tuttora in corso, sono in fase di validazione e analisi.
[1] Romano S, Coarelli G, Marcotulli C, Leonardi L, Piccolo F, Spadaro M, Frontali M, Ferraldeschi M, Vulpiani MC, Ponzelli F, Salvetti
M, Orzi F, Petrucci A, Vanacore N, Casali C, Ristori G. Riluzole in patients with hereditary cerebellar ataxia: a randomised, double-blind,
placebo-controlled trial. Lancet Neurol. 2015 14(10):985-91
[2] Mechelli R, Manzari C, Policano C, Annese A, Picardi E, Umeton R, Fornasiero A, D'Erchia AM, Buscarinu MC, Agliardi C, Annibali
V, Serafini B, Rosicarelli B, Romano S, Angelini DF, Ricigliano VA, Buttari F, Battistini L, Centonze D, Guerini FR, D'Alfonso S, Pesole
G, Salvetti M, Ristori G. Epstein-Barr virus genetic variants are associated with multiple sclerosis. Neurology. 2015;84(13):1362-8.
[3] Ricigliano VA, Handel AE, Sandve GK, Annibali V, Ristori G, Mechelli R, Cader MZ, Salvetti M. EBNA2 binds to genomic intervals
associated with multiple sclerosis and overlaps with vitamin D receptor occupancy. PLoS One. 2015;10(4):e0119605.
[4]Fagnani C, Neale MC, Nisticò L, Stazi MA, Ricigliano VA, Buscarinu MC, Salvetti M, Ristori G. Twin studies in multiple sclerosis: A
meta-estimation of heritability and environmentality. Mult Scler. 2015;21(11):1404-13.
9
Trattamento sintomatico attraverso tecniche di stimolazione non invasiva nei
pazienti affetti da SM
Questo progetto è indirizzato all’ottimizzazione delle procedure di stimolazione cerebrale
non-invasiva per il miglioramento dei sintomi della SM e per l’identificazione di marcatori
neurofisiologici di progressione clinica.
Obiettivi implementati nel 2015:
Definizione molecolare e recettoriale del danno sinaptico in corso di SM progressiva.
La ricerca svolta nel corso del 2015 ci ha permesso di identificare i meccanismi di
plasticità sinaptica aberrante alla base di alcuni sintomi invalidanti della SM e responsabili
del danno sinaptico nelle fasi progressive della malattia. In particolare, i nostri dati hanno
individuato nel cosiddetto synaptic scaling un importante regolatore della eccitabilità
neuronale, indotto da citochine infiammatorie quali il TNF, ed esageratamente espresso e
duraturo in corso di malattie croniche infiammatorie come la SM. Abbiamo descritto un
continuum neurofisiologico tra il synaptic scaling e il danno eccitotossico
neurodegenerativo. I nostri dati mostrano come diverse forme di plasticità sinaptica hanno
luogo in corso di SM e come tali forme di plasticità possano influenzare la sopravvienza
neuronali.
Ruolo della chemochina RANTES nel controllo della eccitabilità neuronale in corso di SM
L’attivazione immunitaria tipica della SM causa un aumento della permeabilità della BEE,
con richiamo di nuovi linfociti dalla periferia mediato da chemochine come RANTES.
RANTES è tuttavia anche un regolatore della attività neuronale e rappresenta quindi una
molecola potenzialmente in grado di accoppiare l’infiammazione con la funzionalità
sinaptica nei pazienti con SM.
Nel corso di questo anno di ricerca, abbiamo quindi misurato i livelli liquorali di RANTES in
pazienti con nuova diagnosi di SM e abbiamo trovato che questa citochina era
significativamente aumentata in quei pazienti che erano in fase di attività clinica e/o
radiologica, correlando con i livelli di interleuchina 1beta. I livelli liquorali di RANTES, poi
correlavano con misure TMS di eccitabilità sinaptica e in accordo con tali dati abbiamo
anche mostrato che l’applicazione di RANTES su tessuto cerebrale murino replicava
l’aumentata eccitabilità sinaptica che trovavamo nei pazienti con elevati livelli di tale
citochina.
Mori F, Nisticò R, Nicoletti CG, Zagaglia S, Mandolesi G, Piccinin S, Martino G, Finardi A, Rossini PM, Marfia GA, Furlan R, Centonze
D. RANTES correlates with inflammatory activity and synaptic excitability in multiple sclerosis. Mult Scler. 2016 Jan 5. pii:
1352458515621796.
Musella A, Mandolesi G, Mori F, Gentile A, Centonze D. Linking synaptopathy and gray matter damage in multiple sclerosis. Mult Scler.
2016 Feb;22(2):146-9.
10
Sviluppo di nuovi modulatori di GPR17, un recettore chiave nei processi di
rimielinizzazione
Nonostante progressi significativi nella terapia della sclerosi multipla recidivante-remittente
(SMRR), attualmente non esistono terapie efficaci per le forme progressive della malattia
(SMP). In particolare, i farmaci immunomodulanti efficaci nella SMRR non sono attivi nelle
persone con SMP, per la quale sono attualmente ritenuti più adeguati approcci mirati alla
ri-mielinizzazione. A tal proposito, l’International Progressive MS Alliance
(ProgressiveMSAlliance.org) ha identificato la validazione di nuovi bersagli terapeutici
come uno dei settori-chiave su cui concentrare la ricerca per accelerare lo sviluppo di
nuove terapie per SMP. Nostri studi precedenti hanno riconosciuto il recettore di
membrana GPR17 come attore cruciale nella transizione di precursori oligodendrogliali
(OPC) a cellule mature mielinizzanti. Con questo progetto speciale stiamo sviluppando un
brevetto dedicato a 3 nuove famiglie chimiche di composti in grado di attivare in maniera
potente GPR17 e di indurre maturazione degli OPC e, quindi, rimielinizzazione. Durante il
secondo anno abbiamo prodotto dati sperimentali utili alla registrazione del brevetto in 6
Paesi: Unione Europea, Stati Uniti, Cina, Israele, Giappone e Corea. Alcuni dei composti
appartenenti a queste famiglie si sono mostrati molto attivi non soltanto in saggi in vitro
diretti a misurare l’interazione con il recettore GPR17 umano, ma anche nel modello di cocoltura OPC-neuroni del ganglio della radice dorsale di roditore normalmente impiegato
per lo studio della mielinizzazione in vitro. Su queste molecole stiamo raccogliendo dati
farmacocinetici in vivo nel roditore per selezionare la molecola più promettente da
saggiare nel modello sperimentale di SM, EAE.
11
La ricerca epidemiologica in sanità pubblica
La ricerca epidemiologica si basa soprattutto su studi di tipo osservazionale, che
rappresentano un’importante fonte di dati scientifici, permettendo di “fotografare” i
fenomeni nel contesto reale in cui si verificano su un numero di soggetti molto elevato.
Essi possono anche essere visti come un utile strumento per pianificare meglio studi clinici
su patologie a carattere cronico. Studi osservazionali con tempi lunghi di valutazione
permetterebbero di selezionare indicatori robusti (disabilità), e selezionare sottogruppi di
pazienti con particolari caratteristiche per un trattamento sempre più mirato.
Registri di malattia: Registro Italiano Sclerosi Multipla
I registri di patologia sono strumenti di ricerca scientifica per lo sviluppo di studi
epidemiologici e clinici e di programmazione sanitaria, che permettono la rilevazione di
elementi utili alla pianificazione di servizi sanitari adeguati.
Già dal 2011 la ricerca epidemiologica AISM si è occupata di mettere le basi per
sviluppare registri regionali di malattia, attraverso il mantenimento e la gestione del
Registro Toscano e, nel 2012 con la promozione creazione di un Registro ligure.
Il 2015 ha visto il lancio del Progetto Registro Italiano SM, nato da un Accordo di
Programma firmato nel 2014 tra la Fondazione e l’Università degli Studi di Bari (centro
coordinatore del più grande database clinico italiano sulla SM) che ha definito la nascita di
un’Unità di ricerca specifica per il Registro Italiano SM. Circa 134 Centri Clinic Italiani
hanno manifestato formalmente la loro adesione al progetto attraverso la firma di un
documento che conferisce mandato all’Unità di ricerca per il trattamento dei dati afferenti
al Progetto Registro Italiano SM
Due sono essenzialmente le finalità del Progetto Registro Italiano SM:
1) Sanità Pubblica – Necessità di impostare un censimento universale dei pazienti che
venga aggiornato in maniera sistematica e continuativa allo scopo di ottenere stime
precise di prevalenza e incidenza della malattia a livello regionale e nazionale per il
perseguimento di finalità di prevenzione, diagnosi, cura, programmazione sanitaria,
verifica della qualità delle cure e valutazione dell’assistenza sanitaria sul territorio italiano.
L’analisi della reale entità del “problema SM” in termini quantitativi e qualitativi, su una
popolazione identificata in un ambito nazionale, può fornire di per sé un contributo di
12
conoscenza ad oggi mancante e può contemporaneamente creare la base per ulteriori
ricerche e per una adeguata programmazione sanitaria volta a soddisfare i bisogni
assistenziali e sociali delle persone con SM sul territorio italiano.
2) Ricerca Scientifica – Necessità di raccogliere informazioni utili per la pianificazione di
studi di ricerca per specifiche progettualità. In particolare studi di farmacovigilanza volti a
identificare sicurezza, tollerabilità ed efficacia associata nel breve e lungo termine ai
trattamenti immunosoppressivi e immunomodulanti, nonché studi su fattori prognostici e
biomarcatori relativi alla progressione di malattia, alla risposta al trattamento e alla
mortalità. Questo avrà come obiettivo ultimo migliorare l’accesso delle persone con SM a
trattamenti mirati, sicuri ed efficaci.
La Fondazione Italiana Sclerosi Multipla, FISM, ha promosso un Bando per il reclutamento
di figure professionali che costituiranno una rete di personale qualificato che opererà
all’interno del progetto. I 12 soggetti, reclutati tramite il Bando, sono stati formati con la
qualifica di Research Assistant dall’Istituto Mario Negri, struttura tecnica – operativa di
riferimento del progetto. Il Research Assistant rappresenta la figura chiave della rete di
personale qualificato creata ad hoc per il progetto, che fornirà supporto per
l’implementazione del progetto presso i Centri Clinici del proprio territorio che hanno
aderito al progetto e avrà il compito di garantire completezza e qualità dei dati raccolti.
Studio internazionale sui costi di malattia
Durante il 2015 la Fondazione è stata coinvolta dalla European MS Platform (EMSP) e
l’European Health Economics (EHE) in uno studio multinazionale, trasversale e
osservazionale, condotto in collaborazione con le organizzazioni nazionali delle persone
con SM.
Lo studio, avente lo scopo di aggiornare o stimare, per i paesi in cui questo dato non è ad
oggi disponibile, il costo sociale di malattia rispetto al livello di disabilità dei soggetti, ha
coinvolto 16 Paesi europei. Ulteriore obiettivo dello studio è stato quello di valutare
l’impatto delle ricadute oltre che la fatica e le difficoltà cognitive sui costi della malattia.
Le persone con SM sono state invitate a partecipare allo studio attraverso i canali di
comunicazione della Associazione (sito web, social network, mail list e Sezioni). Le
informazioni sono state raccolte attraverso un questionario contenente tutte le voci di
costo pertinenti, come costi sanitari diretti, costi non sanitari, perdita di produttività e
qualità della vita.
13
L’arruolamento dei pazienti avvenuto durante il 2015, a seguito dell’approvazione da parte
del Comitato Etico, ha visto la partecipazione di oltre 1000 persone con SM.
Progetto PeNSAMI, sulle cure domiciliari palliative per le persone con grave SM
PeNSAMi è un progetto di ricerca indirizzato alle persone affette da una forma grave di
malattia, ad oggi purtroppo scarsamente incluse nei programmi terapeutici. L’idea è quella
di fornire alle persone affette da forma di grave di malattia e alla loro famiglia un
programma di cure palliative a domicilio con l’obiettivo di migliorare la loro qualità di vita.
AISM ha fortemente voluto questo progetto che si articola in due parti: fase 1 di messa a
punto di un programma di cure palliative domiciliari, fase 2 valutazione della fattibilità e
dell'efficacia del programma di cure palliative domiciliari.
Nel 2013 si è conclusa la fase 1 dello studio durante la quale sono state raccolte tutte le
informazioni utili alla definizione programma di cure palliative domiciliari sulla base dei
bisogni delle persone con SM e dei loro famigliari. Nel 2014 è partita la fase 2 del progetto
attraverso la pianificazione di un trial clinico multicentrico randomizzato, singolo cieco, di
un intervento domiciliare di cure palliative confrontato con un intervento standard su
persone con SM severa e loro caregiver. Il progetto propone un intervento che ha
l’obiettivo specifico di attivare la rete dei servizi territoriali contaminando e modificando in
modo duraturo la realtà
Il 2015 ha visto l’implementazione del trial clinico multicentrico randomizzato in tre centri
italiani che hanno arruolato i pazienti per lo studio sono: l’istituto Mario Besta di Milano
(Lombardia), l’IRCCS Santa Lucia di Roma (Lazio) e il Policlinico Vittorio Emanuele di
Catania (Sicilia). Tale implementazione è stata anticipata da una fase di formazione
durante la quale i tre team dello studio formati da infermiera, psicologa, neurologo/fisiatra
e assistente sociale sono stati formati ad hoc sul tema delle cure palliative. La formazione
è stata improntata sulla contaminazione tra palliativisti, clinici e riabilitatori dedicati alla
SM, con lo scopo di ottenere un arricchimento delle competenze e quindi una gestione più
efficace della cura. La formazione è stata centrata sull’acquisizione di quelle competenze
nella comunicazione e nella relazione che sono essenziali per una cura centrata sul
paziente. L’arruolamento dello studio finirà nel primo semestre del 2016 e, i risultati
forniranno dati di conoscenza sulle esperienze ed i bisogni delle persone con SM grave ed
i loro caregiver, ed il loro accesso ai servizi sanitari e sociali nelle tre aree italiane.
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Se tutto andrà come auspicato, a breve consegneremo alle Istituzioni un modello
assistenziale che, secondo i principi della medicina palliativa, si baserà su un approccio
globale dei problemi fisici, spirituali e sociali della persona, nel pieno rispetto della sua
autonomia e dei suoi valori, integrando i servizi già esistenti e non sostituendosi a essi.
Borreani C, Bianchi E, Pietrolongo E, Rossi I, Cilia S, Giuntoli M, Giordano A, Confalonieri P, Lugaresi A, Patti F, Grasso MG, de Carvalho LL, Palmisano L, Zaratin P, Battaglia MA, Solari A; PeNSAMI project. Unmet needs of people with severe multiple sclerosis and
their carers: qualitative findings for a home-based intervention. PLoS One. 2014 Oct 6;9(10):e109679. doi:
10.1371/journal.pone.0109679. eCollection 2014.
Solari A, Giordano A, Grasso MG, Confalonieri P, Patti F, Lugaresi A, Palmisano L, Amadeo R, Martino G, Ponzio M, Casale G, Borreani C, Causarano R, Veronese S, Zaratin P, Battaglia MA; PeNSAMI Project. Home-based palliative approach for people with severe
multiple sclerosis and their carers: study protocol for a randomized controlled trial.
Trials. 2015 Apr 23;16:184.
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AISM e la ricerca riabilitativa: verso la personalizzazione dei trattamenti
La ricerca intramurale in riabilitazione promossa e condotta da AISM/FISM e volta alla
personalizzazione dei trattamenti. Di seguito i progetti di ricerca portati avanti dal gruppo di
ricercatori della ricerca scientifica della Fondazione nel 2015
Identificazione di outcome mediante scale cliniche e valutazione strumentale: un
nuovo profilo funzionale per monitorare la progressione della disabilità nella SM
(PROMOPRO-MS)
Lo studio è finalizzato a costruire un database composto da dati clinici, misure strumentali
e questionari autosomministrati (Patient Centered Outcomes - PCO) in modo prospettico.
Sono già stati raccolti dati su un numero elevato di persone con SM ed il progetto è in
continua evoluzione e raffinamento. Lo scopo finale dello studio è lo sviluppo di algoritmi in
grado di predire l’andamento della malattia e di rendere personalizzati i trattamenti
terapeutici, riabilitativi o farmacologici, con l’obiettivo di migliorare la qualità di vita delle
persone con sclerosi multipla. I dati raccolti sinora sono stati analizzati attraverso un
approccio di “machine learning” che ha prodotto come risultato preliminare l’identificazione
di alcune misure PCO sensibili nell’identificare il decorso di malattia, Il progetto si
inserisce, inoltre, all’interno di iniziative internazionali, quali il consorzio “MSOAC” od altre
iniziative che prevedono la analisi e la raccolta della medesima tipologia di dati anche in
altri paesi europei e negli Stati Uniti.
Fiorini S, Verri A, Tacchino A, Ponzio M, Brichetto G, Barla A. A machine learning pipeline for multiple sclerosis course detection from
clinical scales and patient reported outcomes. Conf Proc IEEE Eng Med Biol Soc. 2015 Aug;2015:4443-6.
Valutazione della scrittura nella SM
Lo scopo di questo studio è quello di definire una metodologia quantitativa per la
valutazione della cinematica dei movimenti di scrittura in soggetti affetti da sclerosi
multipla (SM) e correlare la performance comportamentale con misure a livello cerebrale,
di tipo strutturali e funzionali, acquisite mediante risonanza magnetica (RM).
I pazienti affetti da SM trovano difficoltà nel compiere movimenti che fanno parte delle
attività di vita quotidiana. Ne è un esempio la scrittura che spesso subisce modifiche che
inducono un senso di frustrazione e l’incapacità di riconoscersi nella nuova calligrafia. In
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Italia AISM propone interventi di terapia occupazionale durante i quali vengono riabilitate
funzioni specifiche, come anche quella della scrittura. Tuttavia, la bassa disponibilità di
casistica in merito rende difficile la valutazione dell’efficacia di queste tecniche a livello
comportamentale, così come non è stato fino ad ora possibile descrivere gli effetti di
questa riabilitazione a livello del sistema nervoso centrale.
L’obiettivo primario di questo studio è la definizione di una metodologia di valutazione che
consenta di caratterizzare quantitativamente la cinematica dei movimenti di scrittura in
pazienti affetti da SM. Parallelamente verrà correlata la performance comportamentale con
i risultati di test clinici e con misure strutturali e funzionali acquisite mediante risonanza
magnetica RM per capire l’origine del deficit motorio.
Il progetto è ancora in fase di realizzazione. Sono stati acquisiti i dati di 20 soggetti di
controllo e 15 soggetti SM, su un totale di 20 previsti. I dati verranno analizzati con lo
scopo di definire una metodologia standardizzata di valutazione della scrittura utilizzabile
in clinica e di comprendere l’origine del deficit motorio a partire dalle informazioni ottenute
mediante RM. Questo studio è realizzato in collaborazione con DINOGMI-DIMES
dell‘Università Genova.
Riabilitazione cognitiva e valutazione tramite risonanza magnetica funzionale
L’obiettivo di questo progetto, condotto in collaborazione con DINOGMI-DIMES dell‘Università Genova, era quello di studiare l’effetto di un programma di riabilitazione cognitiva
intensivo e personalizzato sulle funzioni cognitive e sulla struttura e funzione del sistema
nervoso centrale ad esse correlate in persone con sclerosi multipla (SM).
Per raggiungere lo scopo, è stata sviluppata un’applicazione per tablet, chiamata COGNITRAcK, che permettesse l’esecuzione di esercizi basati sulla memoria di lavoro a domicilio. L’App consente di impostare un training adattivo, ossia che modifica automaticamente
la difficoltà degli esercizi alla performance dei pazienti, consentendo di mantenere il carico
di lavoro sempre alla massima soglia di ogni soggetto. Per definire le caratteristiche migliori dell’intervento di riabilitazione cognitiva, 14 pazienti sono stati sottoposti a un training
adattivo, somministrato tramite COGNI-TRAcK, della durata di due mesi e strutturato in 5
sedute settimanali di 30 minuti. Un secondo gruppo di 14 pazienti ha invece eseguito un
training costituito da stessi esercizi, durata e intensità, ma di tipo non adattivo, ossia in cui
la difficoltà degli esercizi rimaneva costante. L’efficacia dell’intervento è stata misurata sulla base dei risultati ottenuti dai due gruppi a una batteria di test neuropsicologici. Seppur
entrambi i gruppi siano migliorati dopo il trattamento, il gruppo che ha eseguito il training
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adattivo ha ottenuto punteggi significativamente maggiori rispetto all’altro gruppo in 6 test
sui 10 della batteria. Inoltre questi miglioramenti venivano mantenuti sei mesi dopo la fine
del trattamento.
I risultati di questo studio hanno permesso di definire che un carico di lavoro di tipo adattivo sia una caratteristica cruciale per i trattamenti cognitivi nella SM, e che COGNI-TRAcK
rappresenta uno strumento utile per migliorare le funzioni cognitive.
Una fase tuttora in corso del progetto prevede l’elaborazione delle informazioni acquisite
mediante risonanza magnetica funzionale prima e dopo il trattamento per studiare
l’impatto dell’intervento a livello dei correlati neurali che sottendono le funzioni cognitive
Tacchino A, Pedullà L, Bonzano L, Vassallo C, Battaglia MA, Mancardi G, Bove M, Brichetto G. A New App for At-Home Cognitive
Training: Description and Pilot Testing on Patients with Multiple Sclerosis. JMIR Mhealth Uhealth. 2015 Aug 31;3(3):e85.
Effetto del trattamento riabilitativo su persone con SM progressiva
La neuroriabilitazione potrebbe essere un approccio particolarmente utile per le persone
con sclerosi multipla (SM) con forma progressiva, siccome le opzioni di trattamento sono
davvero limitate. Tuttavia, soprattutto per le forme progressive di SM non c’è ancora un
completo accordo su quale programma terapeutico basato su esercizi funzionali finalizzati
possa migliorare le attività della vita quotidiana. In un precedente studio è stato dimostrato
che in persone con SM con forma a ricadute e remissioni, esercizi funzionali finalizzati, se
confrontati ad esercizi passivi, hanno un positivo impatto sia sulle capacità motorie
comportamentali sia sulle misure di risonanza magnetica riferite all’integrità della materia
bianca. Tuttavia, fino ad oggi, la riabilitazione funzionale finalizzata è stata poco studiata
nelle persone con SM progressiva. Nessuno studio, infatti, ha finora valutato l’effetto della
riabilitazione funzionale finalizzata nella SM progressiva sia per quanto concerne le
capacità comportamentali sia per quanto riguarda le misure di risonanza magnetica.
Lo studio “Correlati cerebrali strutturali e funzionali di riabilitazione dell’arto superiore in
pazienti con SM progressiva”, in collaborazione con DINOGMI dell’Università di Genova e
il Mount Sinai Hospital di New York, si è proposto di studiare in persone con SM
progressiva sia il comportamento motorio sia misure di risonanza magnetica cerebrali,
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strutturali e funzionali, tramite un trattamento riabilitativo motorio dell’arto superiore della
durata di 3 mesi basato su esercizi funzionali.
Implementazione delle scale cliniche per valutare le funzioni dell’arto superiore
La sclerosi multipla (SM) è caratterizzata da un progressivo deficit a carico di diversi
sistemi funzionali che si traducono nella impossibilità a eseguire funzioni. I deficit a carico
dell’arto superiore (AS) sono spesso considerati meno disabilitanti dei deficit a carico degli
arti inferiori, pertanto le modalità di valutazione, anche attraverso scale cliniche, non sono
ancora sviluppate in modo importante. Accanto al test principale di valutazione degli arti
superiori, il 9 Hole Peg Test (9HPT), test legato alla motilità fine della mano, sono presenti
pochi questionari autosomministrati per definire i diversi ambiti di deficit a carico dell’arto
superiore. Accanto a questo è fondamentale poter quantificare con sistemi oggettivi il
deficit funzionale a carico degli arti superiori. In questo contesto, le tavolette grafiche si
sono dimostrate in grado di fornire valori numerici del movimento, fornendo parametri
indicatori di tremore e atassia, nonostante non siano disponibili dati normativi. Lo studio,
effettuato in collaborazione con ASL3 Genovese dal titolo “La funzione dell’arto superiore
in SM: creazione di un data-set per ottenere dati normativi di misure soggettive e oggettive
e sviluppo di uno strumento di valutazione SM specifico”, ha l’obiettivo di creare un
database di dati normativi sia per le scale autosomministrate (MAM-36, Abilhand, DASH e
MAL) che per i sistemi oggettivi (9HPT, tavolette grafiche) sulla funzione degli arti superiori
nelle persone con SM. L’obiettivo finale è quello di sviluppare una scala
autosomministrata, specifica per SM, per la valutazione della funzione degli arti superiori.
L’effetto dell’attività aerobica sulla neuroplasticità in persone con SM
Durante il decorso della malattia, le persone con SM accumulano lesioni infiammatorie e
danno assonale con una conseguente progressione della disabilità. Accanto al trattamento
farmacologico, che ha l’obiettivo di ridurre l’infiammazione, diminuire il numero di ricadute
e rallentare la progressione della disabilità, la neuroriabilitazione rappresenta una valida
opzione terapeutica, con l’obiettivo di mantenere e, possibilmente, incrementare le
capacità residue per preservare le attività di vita quotidiana e la partecipazione sociale.
Allo stato attuale della ricerca scientifica non è chiaro, tuttavia, quali siano le prassi
riabilitative e di attività fisica più efficaci per incrementare le funzioni motorie e di
conseguenza migliorare la qualità di vita e la partecipazione sociale delle persone con SM.
Diversi studi suggeriscono che un training basato su movimenti volontari, quando viene
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confrontato con un training passivo, possa produrre un notevole incremento della
performance motoria insieme ad un aumento dell’attivazione corticale a livello dell’area
motoria primaria controlaterale ed un aumento della eccitabilità corticospinale e della
facilitazione intracorticale. La letteratura scientifica ha inoltre messo in evidenza come il
training aerobico abbia effetti neurofisiologici significativi su soggetti anziani, ad esempio,
incrementando la densità strutturale della corteccia encefalica. Lo scopo di questo studio
intitolato “Il training aerobico come substrato per stimolare la neuroplasticità nella sclerosi
multipla: uno strumento per incrementare l’effetto dei trattamenti riabilitativi nella sclerosi
multipla” finanziato dalla Fondazione ARSEP, è quello di indagare i possibili benefici
dell'attività aerobica associata alla riabilitazione standard in termini di misure
comportamentali, di qualità della vita e in termini di struttura e funzione del sistema
nervoso centrale.
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