Dott. T. Furlanello Nefrologia Felina 11/1/2015 1

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Dott. T. Furlanello Nefrologia Felina
11/1/2015
Tommaso Furlanello
Dott. Med. Vet., PhD, ECVCP Dipl.
Clinica Veterinaria Privata San Marco, Padova
Socio fondatore della Società Italiana
di Medicina Felina (SIMIV)
[email protected]
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Profilo biochimico (parte)
Esami
preanestetici
Esami
preanestetici: insufficienza renale, stadio IRIS 2
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Pseudocisti perirenale e
rene end-stage
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Le prime lesioni renali
La progressione
Classificazioni moderne e alcune limitazioni
Di cosa dobbiamo preoccuparci e cosa possiamo
fare
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Glomerulo normale di gatto,
col. Wright m., 100X
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Età dei pazienti
Periodo 17-9-2007/17-9-2013
Portati alla visita 6627 pazienti felini
3170 non esplorati (vaccinazioni)
3457 pazienti esplorati
357 sani
3100 ammalati
Diagnosi di malattia renale cronica:
403/3100 (13%)
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Malattia progressiva
Nasce da un danno iniziale
Progredisce nell’arco di anni
Utilizzando la creatininemia la diagnosi è
sempre tardiva:
ovvero quando
rimane funzionante
meno del 25%
del rene
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Danno iniziale
Meccanismi di adattamento glomerulari
Attivazione del sistema ReninaAngiotensina
Proteinuria
Ipertensione sistemica
Ipossia cronica, stress ossidativo
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Lesioni congenite: rene policistico
Lesioni acquisite
Difetto autosomico dominante
Descritto nei persiani e nelle razze
persianizzate (Himalaiana, Scottish Fold,
Ragdoll ..)
Si formano cisti nei tubuli prossimali e
distali, sia nella corteccia renale che nella
midollare
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Gatto persiano FC, 3aa.
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Gatto Ragdoll MC, 5aa
Gatto persiano FC, 3aa. FEGATO
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Dott.ssa Giorgia Mezzalira
Laboratorio d’An. Vet San Marco
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Infezioni sistemiche
Infezioni delle vie urinarie
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Calcolosi
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Calcolosi
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Nefrotossicità:
Eventi ipotensivi (anestesie), disturbi circolatori
Calcolosi vescicale
Calcolosi renale
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Nefrotossicità:
Altre cause
Neoplasie renali
Ipertensione
Ipertiroidismo
Eventi ipotensivi (anestesie), disturbi circolatori
Farmaci: aminoglicosidici e altri antibiotici,
chemioterapici, FANS, mezzi di contrasto
Melamina
Uva, piante (Lilium)
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Altre cause
Neoplasie renali
Ipertensione
Ipertiroidismo
Iperaldosteronismo
Ipertiroidismo come causa di CKD
Ipertensione glomerulare
Glomerulosclerosi
Proteinuria
Iperplasia ed ipertrofia delle cellule tubulari
Invecchiamento
L’ipertiroidismo «maschera» la presenza di un
danno renale
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Attivazione endocrina
v Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterone (RAAS)
v Ormone Natriuretico Atriale
v Endothelial Derived Relaxing Factor
v Prostaglandine, Prostacicline, Trombossano e
Kinine
Attivazione endocrina
Ipertensione glomerulare
Proteinuria
Ipertensione sistemica
Iperlipidemia
Iperparatiroidismo
Acidosi metabolica
Ipossia cronica e danno ossidativo
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Cozzolino et al., AJKD, 2013
Danno renale –
↓ n° nefroni
Aumento della
pressione
capillare
glomerulare
Mantenimento
GFR
Processo emodinamico adattativo
Determina ipertrofia glomerulare,
ipertensione e iperfiltrazione
Il GFR viene mantenuto
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Danno renale –
↓ n° nefroni
Aumento della
pressione
capillare
glomerulare
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Mantenimento
GFR
Danno renale –
↓ n° nefroni
Aumento della
pressione
capillare
glomerulare
Mantenimento
GFR
Danno glomerulare ipertensivo
Glomerulosclerosi
Diminuzione del GFR
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Semintra®
Technical Manual
2 principali fenomeni contribuiscono alla
progressione della CKD
Attivazione del RAAS, che a sua volta
determina iperaldosteronemia
Proteinuria
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Angiotensina II (AGII) causa VC
dell’arteriola efferente, accumulo di
matrice mediata dal TGF-β1
Determina il rilascio di aldosterone:
A livello renale
prevale la VC
dell’arteriola
efferente
1) ipertensione sistemica
2) progressione della nefropatia
Sia AGII che l’aldosterone sono molecole
pro-infiammatorie e pro-fibrotiche
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Reynolds & Lefebvre, 2013
Amiloide sierica (SAA)
aumentata nei gatti
con CKD
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L’ipertensione glomerulare causa una
disfunzione dei podociti
Clarkson & Fletcher, 2011
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L’ipertensione glomerulare causa una
disfunzione dei podociti
Eccessiva filtrazione di proteine plasmatiche
Eccessivo riassorbimento tubulare
Rilascio di proteine infiammatorie e vasoattive
Apoptosi delle cellule tubulari, infiltrazione
monocitaria, accumulo nell’interstizio di
matrice extracellulare
Ulteriore perdita di nefroni
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Partecipa alla progressione della malattia renale
E’ un marker di gravità
Aresu, Hill’s Global Symp., 2012
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PU/CU > 0.4 nel 31% delle CKD
(analisi di 326 gatti, Cl. Vet. San Marco)
PU/CU > 37% dei gatti ammalati, non CKD
(analisi di 895 gatti, Cl. Vet. San Marco)
Perché ci interessiamo alla proteinuria ?
Marker di malattia renale
Causa di malattia renale – partecipa alla
Si associa ad una minore sopravvivenza
Rappresenta un target terapeutico
Gatto
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Nelle forme avanzata predomina una fibrosi
tubulo-interstiziale, con infiammazione
interstiziale
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Creatinina:
Liberamente filtrata dal glomerulo
Prodotta in modalità costante dal catabolismo della
creatina e della fosfocreatina nei tessuti muscolari
Non è riassorbita nei tubuli
E’ utilizzata come marker di funzione glomerulare
In realtà soffre di rilevanti problematiche pre-analitiche
ed analitiche
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Metodiche di misurazione della creatinina:
Metodiche di misurazione della creatinina:
Metodica colorimetrica cinetica (metodo di Jaffé):
HPLC
Spettrometria di massa
Forma dei composti giallo arancio con l’acido picrico
Nel plasma possono essere presenti dei cromogeni che
interferiscono con la misurazione: bilirubina, glucosio,
piruvato, acetoacetato, proteine ..
Metodica enzimatica:
Reazione a cascata con 4 enzimi
Non risente dei cromogeni
In generale le metodiche chimiche SOTTOSTIMANO
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Creatinina: variabili pre-analitiche
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In medicina umana la creatinina ha la stessa
valenza di test di fltrazione glomerulare
applicando delle formule che annullano le variabili
legate a sesso, età, peso e etnia
Pasto recente
Età giovanile
Massa muscolare/razza (ad es. > nei levrieri inglesi)
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Conclusioni: dall’analisi di 380 gatti sani (Laboratorio Vet.
San Marco, Settembre 2013) si conclude che la
creatininemia è correlata nei pazienti sani a stato di
nutrizione, peso e sesso.
Dieta (apporto proteico alimentare)
Ciclo dell’urea (funzione epatica)
Fonti azotate (emorragie intestinali)
Velocità di flusso tubulare (disidratazione)
Escrezione renale
Per utilizzare correttamente la creatininemia dovrebbero
essere utilizzate delle formule simili a quelle di uso
routinario in medicina umana
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Come possiamo migliorare il nostro studio ?
Profilo biochimico completo
Esame urine che comprenda l’osmolalità misurata e il
rapporto proteine/creatinina urinaria
Osmolalità urinaria: estremamente utile in caso di
valori borderline di creatinina

La temperatura di congelamento di una soluzione
è inversamente proporzionale alla concentrazione
di soluti nella soluzione stessa
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Pre-renale
Renale
Post-renale
Mezzo per differenziare l’iperazotemia
PS
mOsm/kg
Iperstenuria ( > 1012 )
( > 500 )
Isostenuria ( 1008-1012) ( 3-400 )
Esame urine (parte)
Esami
preanestetici
IRIS: International Renal Interest Society
Permette di stadiare i gatti affetti da malattia
renale cronica
I gatti vengono stadiati in base a:
Valutazione clinica
Misurazione della creatinina sierica (dopo
reidratazione)
Rapporto PU/CU
Misurazione della pressione arteriosa
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IRIS: International Renal Interest Society
Permette di stadiare i gatti affetti da malattia
renale cronica (non acuta) [pazienti stabili]
Si basa su valutazione cliniche, sulla misurazione
della creatinina sierica (dopo reidratazione,
almeno due misurazioni), sul rapporto PU/CU e
sulla misurazione della pressione arteriosa
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Dott. Tommaso Furlanello – Laboratorio d’Analisi Veterinarie San Marco – Padova - 2015
deriva dalla metilazione intranucleare della L-arginina e viene
rilasciata nel circolo dopo proteolisi
Viene eliminata primariamente dai reni e la sua concentrazione
plasmatica è correlata con il GFR
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deriva dalla metilazione intranucleare della L-arginina e viene
rilasciata nel circolo dopo proteolisi
Viene eliminata primariamente dai reni e la sua concentrazione
plasmatica è correlata con il GFR
marker precoce di funzione renale e si può osservare
un incremento della SDMA prima dell’aumento della
creatininemia [Gatto: di media 14 mesi prima]
non risente, a differenza della creatinemia, della massa
muscolare, dei pasti recenti o di interferenti quali
emolisi, lipemia o la presenza di altri cromogeni
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Validata nel cane nel gatto
Validata nel cane nel gatto
ACVIM 2014
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Si misura con tecnica ELISA oppure in cromatografia
liquida (LC-MS-MS)
Campi di applicazione
Approccio alla polidipsia: permette la diagnosi
di insufficienza renale non azotemica
(in generale) corretta valutazione del GFR, ad
esempio prima di una terapia per ipertiroidismo
Proteinuria
Non proteinurico: UPC < 0.2
Proteinuria borderline: UPC 0.2-0.4
Proteinuria: > 0.4
Pressione sistemica
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Organi target
Cuore: ipertrofia ventricolare sinistra
Occhio: retinopatia/corioidopatia
Pressione sistemica
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Dott. A. Cirla Clinica Vet. San Marco
Dott. G. Ledda, Clinica Vet. San Marco
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Pressione sistemica
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Contrastare la progressione della malattia
Contrastare eventuali patologie concomitanti
Ridurre la produzione di tossine uremiche
Contrastare le alterazioni elettrolitiche e dell’equilibrio
acido base
Mantenere
l’idratazione
I gatti che vengono nutriti con una dieta «renal»
raddoppiano la loro aspettativa di vita
Probabilmente il principale ruolo di queste diete
è dato dal basso tenore di fosforo
E’ discusso il valore della restrizione proteica
I gatti con CKD sono sempre malnutriti
Ricordare il ruolo delle proteine nel metabolismo
proteico dei gatti
Evitare a qualsiasi costo il digiuno
Reynolds & Lefebvre, 2013
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Furlanello & Furlanello, 2014
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In medicina umana i principali target terapeutici sono il
controllo dell’ipertensione e della proteinuria
In medicina felina è rilevante
la minore attività degli ACEi
nel controllo della pressione
sistemica
Amlodipina come 1a scelta
(0.625-1.25 mg/gatto/die)
Dovrebbe sempre essere
associata ad un inibitore
del SRAA (viene attivato
dall’uso del Calcio-antagonista)
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Angiotensinogeno
Secreto dal fegato
Manifestazione di malattia renale
Contribuisce alla progressione della CKD
Le indicazioni IRIS sono di trattare con una dieta
ipoproteica + un ACE inibitore (ACEi)
Circolazione
Angiotensinogeno
Renina
Secreta dal rene
DRIs
Renina
Angiotensina I
Vasodilatazione
Azione antiproliferativa
Natriuresi
Rigenerazione tissutale
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ACEi
ACE
Angiotensina II
Chimasi, Tonina,
Catepsina, tPA
AT2
Inibitori dell’enzima che converte l’angiotensina,
Angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEi)
Bloccanti del recettore dell’angiotensina,
Angiotensin Receptor Blockers (ARBs)
Inibitori diretti della renina, Direct Renin
Inhibitors (DRIs)
Antagonisti dei recettori
dell’aldosterone/mineralcorticoidi,
Mineralcorticoids Receptor Antagonists (MRAs)
Aldosterone
Secreto dalle surrenali
Accumulo di
bradichinina
AT1
Aldosterone
MRAs
ARBs
Vasocostrizione
Liberazione fattori di crescita
Infiammazione
Attivazione SN Simpatico
Ritenzione di NA+
Ritenzione H2O
Escrezione di K+
ACEi:
Riducono la pressione capillare glomerulare
Inibiscono la degradazione della bradichinina (con
produzione conseguente di ossido nitrico)
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ACEi:
ACEi:
Riducono la pressione capillare glomerulare
Inibiscono la degradazione della bradichinina (con
produzione conseguente di ossido nitrico)
Il più utilizzato è il benazepril:
Effetti avversi:
v Aumento della creatininemia, temporaneo,
all’inizio della terapia
v Iperkaliemia
v Registrato (nel gatto solamente) per la terapia
dell’insufficenza renale cronica
v Escrezione prevalentemente epatica
v Utilizzato nel BENRIC (2006), dove è stata dimostrata una
riduzione della proteinuria ma non un aumento dei tempi
di sopravvivenza
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Angiotensinogeno
Angiotensinogeno
ACEi:
ACEi:
Effetti avversi:
Effetti avversi:
v Riduzione della angiotensina II,
con mancata attivazione dei
recettori AT1 (effetto desiderato)
e AT2 (effetto indesiderato)
v «aldosterone
breakthrough»
o «ACEi escape»:
Angiotensina I
Angiotensina I
Chimasi
ACEi
ACEi
Angiotensina II
Angiotensina II
AT 1
AT 1
AT 295
AT 2
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Angiotensinogeno
Sartani (ARBs)
Attività selettiva sugli AT1,
bloccando l’attività della
AGII e di altri metaboliti
Cane: uso empirico del
losartan
Gatto: telmisartan
(Semintra®):
1 mg/kg q24h PO
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Possibili applicazioni degli inibitori del SRA
Angiotensina I
ACEi
Angiotensina II
AT 1
AT 297
Mantenere l’idratazione: 75-150 ml SC ogni 1-3 gg.
Diminuisce l’escrezione renale del fosforo
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367 casi di CKD
(2007-2013)
La ritenzione del fosforo causa iperparatiroidismo
renale secondario, con mineralizzazione dei tessuti e
Tutti i gatti con iperfosforemia presentano un aumento
del PTH, ma anche molto gatti normofosforemici
E’ possibile misurare PTH e calcitriolo per stabilire se è
necessaria una terapia vitaminica (Rocaltrol®, usare
con cautela)
101
La ritenzione del fosforo causa
iperparatiroidismo renale secondario, con
mineralizzazione dei tessuti e progressione della
CKD
Chelanti:
102
Complicazione comune
Associata a progressione della malattia e gravi
alterazioni del metabolismo proteico
Alluminio idrossido 45 mg/kg q12h PO, con cibo
Lantharenol (Renalzin®), carbonato di lantanio
(Nefrokrill®)
Chitosano & Calcio carbonato (Ipakitine®, Renal®)
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Complicazione comune
Associata a progressione della malattia e gravi
alterazioni del metabolismo proteico
Cause:
La potassiemia può presentare pattern
differenti [diminuisce in caso di poliuria,
aumenta in oliguria]
Deficit di riassorbimento dei bicarbonati o di
secrezione dei protoni per danno tubulare o per
riduzione della massa renale
Terapia:
Bicarbonato di sodio
Citrato di potassio
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367 casi di CKD
(2007-2013)
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106
La potassiemia può presentare pattern
differenti [diminuisce in caso di poliuria,
aumenta in oliguria]
Non è possibile fare una previsione dei livelli
ematici
E’ indispensabile una valutazione routinaria
della kalemia
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Causa debolezza, peggioramento della funzione
renale
Considerare la possibile presenza di un
iperaldosteronismo (è possibile eseguire un
rapporto Aldosterone/Creatinina urinario)
Terapia: citrato di potassio
Gestione dei segni gastroenterici
Nausea, vomito e diarrea sono segni tipici degli
stadi 3 e 4
Oressizzanti:
mirtazapina 1.875 mg/gatto q48h PO
(anche antiemetico)
Effetti avversi: iperattività e vocalizzazioni
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Cause di anoressia
Vomito centrale
Gastriti uremiche ?
110
Mucosa gastrica
normale
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Mineralizzazioni gastriche come causa di
gastriti in CRF
Cause di anoressia
Vomito centrale
Gastriti: mineralizzazioni gastriche, fibrosi
gastrica, aumento della gastrina
Famotidina 5 mg/gatto q24h PO
Omeprazolo 1 mg/kg q12h PO
Pantoprazolo 0.7-1 mg/kg q24h PO
Ondasetron 0.5 mg/kg q8-12h PO, SC, IV
Meropitant 0.5-1 mg/kg q24h PO
Metoclopramide: sconsigliata (poco efficace e
potenzialmente nefrotossica)
114
Chalhoub et al., JFMS 2011
Nel 30-65% dei gatti con CKD è presente
un’anemia non rigenerativa, proporzionale alla
gravità della sindrome
Influenza la qualità della vita
Cause:
Dosaggio EPO endogena
Carenza di EPO, assoluta o relativa
Resistenza all’EPO (da infiammazione, pat. midoll.)
Malnutrizione, carenza di ferro
Emolisi da fenomeni ossidativi
Sanguinamenti (ulcere, trombocitopatie)
115
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Target: HCT 25-35%, con aumento del 1-3% per
settimana
A obiettivo raggiunto: ridurre la dose del 20-25% e
somministrare q14gg. (non si interrompe la terapia)
Effetti avversi:
Terapia: darbopoietina 1 mcg/kg q7gg SC
Associare ferro destrano 50 mg/gatto IM q30gg.
Monitoraggio: emocromo con conta reticolocitaria +
monitoraggio della pressione
Reticolociti aggregati (sx) e puntati (dx)
117
Esiste un ritardo nella diagnosi di CKD: i gatti non
manifestano segni di malattia fino agli stadi terminali
L’ipertiroidismo è in continuo aumento e può
(temporaneamente) mascherare alcuni sintomi quali la
disoressia o l’abbattimento legato all’uremia
Sono difficili da individuare:
PU-PD
Un dimagrimento di 400 gr, che può rappresentare il 10% e
oltre del peso corporeo
Diminuzioni dell’attivita’ fisica («è vecchio»)
119
Carenza di ferro
Ipertensione
Artralgia
Febbre
Ipertensione
Convulsioni
Policitemia
Anemia aplastica (10% dei gatti circa)
118
Facciamo riferire dai nostri clienti se (Scherk, 2015):
Produce feci ed urine in cassetta
E’ cambiata l’interazione con l’ambiente e le persone e gli altri
animali
E’ pià o meno attivo
Dorme in modo differente
Mangia o beve in modo differente
Ha perso o guadagnato peso
Si pulisce in modo differente
Sembra stressato
Vocalizza in modo anomalo
Alito ? Odore del corpo ?
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E’ raro che vengano realizzati dei programmi di
screening legati all’età geriatrica
Gli esami spesso sono minimali, in assenza delle
urine o di altri parametri fondamentali
(potassio, bicarbonati ..)
La pressione arteriosa viene raramente valutata
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122
123
124
La gran parte delle terapie è limitata all’uso del
benazepril e al cambio della dieta
Per contrastare la CKD esistono grandi margini
di azione, sia dal punto diagnostico che
terapeutico
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