Colombo Carla - Giornata di Studio AFI 31 Marzo 2009

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OOS –Out-of-Specification Test Results
Riferimenti normativi:
•FDA CDER: Guidance for Industry: Investigating Out-of-
Specification (OOS) Test Results for Pharmaceutical
Production - October 2006
•FDA Guide to Inspections: Guide to Inspections of
Pharmaceutical Quality Control Laboratories - July, 1993
•21 CFR –Parti 210 e 211
•Decisione Barr –Wolin Decision
•EU cGMP (Good Manufacturing Practice)
•FDA Guidance for Industry: Q7A Good Manufacturing
Practice Guidance for API (ICH Q7A)
•USP 32 2009
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OOS –Out-of-Specification Test Results
Cosa è un OOS ?
•Il termine “OOS results includes all test results that fall
outside the specifications or acceptance criteria
established in drug applications, drug master files
(DMFs), official compendia, or by manufactuer. The
therm also applies to all in-process laboratory tests that
are outside of established specifications. (FDA CDER:
Guidance for Industry: Investigating Out-of-Specification
(OOS) Test Results for Pharmaceutical Production October 2006)
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OOS –Out-of-Specification Test Results
I Risultati OOS sono
•possibili
•devono essere adeguatamente, nelle modalità e nei
tempi, investigati
•devono essere minimizzati
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OOS –Out-of-Specification Test Results
Perché è importante l’investigazione di un
risultato OOS?
•perché in base al risultato dell’
investigazione si decide se
il prodotto possa essere approvato o respinto
•perché permette di determinare la causa del risultato
OOS e conseguentemente adottare idonee azioni
correttive e preventive atte a prevenirne il ripetersi
•perché permette agli ispettori di valutare le modalità con
cui la ditta gestisce problemi interni
FDA richiede che l’
investigazione di un risultato OOS sia
sempre condotta anche se il prodotto è respinto
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OOS –Out-of-Specification Test Results
Come deve essere l’
investigazione di un risultato
OOS?
•approfondita, su tutto campo, deve coinvolgere tutti i
reparti interessati
•obiettiva, su base scientifica e non basata su
presupposti
•condotta in tempi adeguati (es.30 giorni)
•ben documentata in ogni passaggio
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OOS –Out-of-Specification Test Results
Lo scopo dell’
investigazione è determinare la
causa del risultato OOS.
Quali sono le possibili cause di un OOS?
•errori di laboratorio
•errori di campionamento
•errori non riferibili al processo o errori di operatori
•errori riferibili al processo o al metodo di produzione
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OOS –Out-of-Specification Test Results
Quali sono i passaggi dell’
investigazione di un
risultato OOS?
•Fase I: Indagine di laboratorio (responsabilità del
laboratorio)
•Fase II: Indagine estesa -Full scale OOS investigation
(coinvolge anche il laboratorio)
•Fase conclusiva comprendente la valutazione dei dati, la
decisione sul destino del lotto di prodotto e le decisioni
sulle azioni correttive e preventive da adottare
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OOS
Out-of-Specification Test Results
FASE I: Indagine di laboratorio
•l’
indagine di laboratorio non può essere solo una rianalisi
•coinvolge responsabilità dell’
analista e del supervisore
del laboratorio
•l’
analista deve informare il supervisore quando riscontra
un risultato OOS
•il supervisore del laboratorio deve informare le funzioni
interessate ed avviare una indagine, in collaborazione
con l’
analista, per verificare se il risultato OOS possa
essere attribuibile ad un errore di laboratorio
•è responsabilità del supervisore del laboratorio la
conduzione dell’
indagine, la valutazione dei dati e le
conclusioni inerenti la Fase I
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OOS –Out-of-Specification Test Results
Punti da valutare nell’
indagine di laboratorio:
•discutere il metodo con l’
analista, confermarne la
conoscenza e competenza all’
esecuzione
•esaminare i dati grezzi e le registrazioni
•controllare la correttezza dei calcoli, sia eseguiti
manualmente che con fogli di calcolo e nel caso si
utilizzino sistemi di calcolo automatici verificare che non
siano stati fatti cambiamenti non autorizzati o non
validati
•verificare i risultati dei controlli
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OOS –Out-of-Specification Test Results
•verificare la adeguatezza dei reagenti/soluzioni/
standards/materiali utilizzati
•verificare il corretto funzionamento e stato di taratura
degli strumenti
•verificare che il test sia stato condotto in accordo con
quanto stabilito sulla base dei dati di convalida o dei dati
storici
•documentare ogni step dell’
indagine e conservarne la
documentazione
e’consigliabile l’
utilizzo di moduli/check list che aiutino
nella conduzione e registrazione dell’
indagine
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OOS –Out-of-Specification Test Results
E’possibile a puro scopo investigativo eseguire
una verifica, se possibile sulle stesse
preparazioni iniziali, per individuare e
confermare l’
ipotesi di un errore di laboratorio
(es. errori di diluizione o malfunzionamento degli
strumenti)
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OOS –Out-of-Specification Test Results
Campionamento
•spesso, soprattutto quando il campionamento è
effettuato dal personale di laboratorio, in Fase I viene
eseguita anche l’
indagine inerente tale attività
•verificare con l’
addetto al campionamento la sua
competenza, le modalità di esecuzione in accordo alla
procedura, il materiale impiegato, le condizioni
ambientali di prelievo e le condizioni di trasporto
•qualora i materiali utilizzati per il campionamento siano
stati sterilizzati/depirogenati verificare lo stato di taratura
ed il corretto funzionamento della strumentazione
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OOS –Out-of-Specification Test Results
Conclusioni indagine Fase I
•chiara evidenza che il risultato OOS sia imputabile ad un
errore di laboratorio: il risultato può essere invalidato e
l’
analisi ripetuta
•chiara evidenza che il risultato OOS sia imputabile ad un
errore di campionamento: valutare con le funzioni
qualità la possibilità di eseguire un nuovo
campionamento ed una rianalisi
•indagine non conclusiva in quanto non c’
èchiara
evidenza che il risultato OOS sia imputabile ad un errore
di laboratorio (o campionamento): il risultato OOS non
può essere considerato non valido e bisogna procedere
con la Fase II- indagine estesa (full –scale investigation)
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OOS –Out-of-Specification Test Results
FASE II- indagine estesa
•è condotta congiuntamente dalle funzioni della qualità
•può coinvolgere tutti i reparti potenzialmente implicati
(es. produzione, ingegneria, manutenzione …)
•implica una revisione del processo di produzione, incluso
le relative procedure e documentazioni
•generalmente implica test di laboratorio aggiuntivi che
includono la rianalisi o sul campione originale (retesting)
o su un nuovo campione ricampionato (resampling)
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OOS –Out-of-Specification Test Results
Programma di retesting
•il massimo numero di retest che può essere eseguito su
un campione deve essere specificato in una procedura
predefinita che stabilisca il momento in cui i retest
terminino ed il lotto di prodotto debba essere valutato
•può essere stabilito, per situazioni individuali, un piano di
retest mirato purchè sia predeterminato e preapprovato
in un documento/protocollo specifico
•non è accettabile la pratica del “testing into compliance”
cioè la “
..strategy of repeated testing until a passing
result is obtained, then disregarding the OOS results
without scientific justification. This practice …is
unscientific and objectionable under CGMPs ..”(FDA)
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OOS –Out-of-Specification Test Results
Quando è appropriato il ricampionamento?
•quando l’
indagine dimostra che il campione originale
non era rappresentativo della qualità del lotto di
prodotto
•quando l’
indagine dimostra che c’
èstato un errore
inerente il campionamento
•quando non è disponibile il campione originale (es.
quantitativo insufficiente o prodotto non stabile)
Il ricampionamento deve essere eseguito dalla stessa
persona e con le stesse modalità del campionamento
iniziale.
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OOS –Out-of-Specification Test Results
Utilizzo della media dei risultati
•mediare i risultati analitici è appropriato quando ciò sia
permesso dai riferimenti normativi/procedure come nel
caso dei test microbiologici
•è importante tener conto che le medie nascondono la
variabilità fra i singoli risultati analitici pertanto tutti i
singoli test devono comunque essere documentati come
valori separati
•se le analisi generano sia risultati OOS che in specifica
non è possibile effettuare la media dei risultati OOS
insieme a quelli soddisfacenti per ottenere un risultato
finale in specifica
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OOS –Out-of-Specification Test Results
OOS MICROBIOLOGICI
•Conta microbica totale aerobica/Conta muffe e lieviti
•Microrganismi specifici
•Test sterilità
•LAL Test
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OOS –Out-of-Specification Test Results
Identificazione microrganismi
•tutte le volte che si riscontrano risultati OOS(escluso LAL)
è di fondamentale importanza per l’
indagine eseguire
l’
identificazione dei microrganismi isolati:
- sulle piastre/membrane filtrazione/ brodi dell’
analisi
fuori specifica
- sulle piastre dei controlli ambientali dell’
area di lavoro
- sulle piastre dei controlli del personale
- dai controlli negativi
Considerare anche, per i test di sterilità, i risultati delle
analisi del bioburden del bulk
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OOS –Out-of-Specification Test Results
•l’
identificazione dei microrganismi isolati dall’
analisi fuori
specifica è opportuno che sia fatta fino al livello della
specie
•l’
identificazione dei microrganismi isolati sulle piastre dei
controlli ambientali/del personale /negativi deve
permettere di escludere che si tratti degli stessi ceppi
isolati dall’
analisi fuori specifica
Valutare anche i risultati dei monitoraggi ambientali
dell’
area di lavoro e del laboratorio per evidenziare una
eventuale deviazione dal trend
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OOS –Out-of-Specification Test Results
Quando è possibile invalidare un risultato OOS?
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OOS –Out-of-Specification Test Results
Esempi errori di laboratorio:
Analista:
•diluizione non corretta
•quantitativo campione piastrato non corretto
•pesata non corretta
•uso di materiali/standard non corretti
•calcoli non corretti
•Strumentazione non tarata e/o funzionante
correttamente
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OOS –Out-of-Specification Test Results
Quando un test è invalidato come si esegue il
retest? (test sterilità USP 32/EP 6.3)
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OOS –Out-of-Specification Test Results
Se l’
analisi è invalidata per errore di laboratorio
•viene ripetuta con le stesse modalità, lo stesso numero
di campioni,gli stessi quantitativi del test iniziale
•i risultati della rianalisi sostituiscono quelli del test
iniziale invalidato
•i risultati ottenuti dal test iniziale invalidato non sono
usati per valutare la qualità del lotto di prodotto
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OOS –Out-of-Specification Test Results
Come impostare un piano di rianalisi?
non ci sono delle chiare indicazioni a livello normativo
ma è richiesto che:
•il piano sia prestabilito in una specifica procedura/
protocollo
•numero massimo delle rianalisi deve essere predefinito
•tutti i risultati devono essere registrati e considerati per
la decisione del destino del lotto di prodotto
•è opportuno, se possibile, includere retests eseguiti da
un secondo analista qualificato
•tutte le verifiche devono essere adeguatamente
documentate
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OOS –Out-of-Specification Test Results
Punti da considerare per piano rianalisi:
Prodotti
•Utilizzare un numero maggiore di campioni che possa
essere rappresentativo del lotto di prodotto e possa dare
informazioni sulla uniformità della contaminazione
•qualora l’
analisi iniziale sia stata eseguita facendo un
pool di campioni se possibile analizzarli separatamente
•nel caso di materie prime o prodotti in bulk, se possibile,
campionare ed analizzare separatamente tutti i
contenitori
•qualora il numero dei contenitori disponibile non fosse
sufficiente eseguire più campionamenti dallo stesso
contenitore
•campionare,ove possibile, a più livelli
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OOS –Out-of-Specification Test Results
Acqua
ricampionare sia dal punto di utilizzo (es. manichette),
sia dal punto di innesto della manichetta all’
impianto,
sia dalle valvole sanitizzate sull’
impianto
•valutare di eseguire diluizioni o filtrare minori quantitativi
di prodotto per avere la certezza di quantizzare con
precisione il parametro
•far eseguire dall’
analista che ha effettuato l’
analisi
iniziale oltre alla rianalisi sullo stesso lotto di prodotto
anche una analisi comparativa su un lotto di prodotto già
approvato
consigliabile utilizzare moduli che aiutino nella registrazione
e documentazione delle rianalisi
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OOS –Out-of-Specification Test Results
•Tutti i risultati delle rianalisi, insieme ai dati aggiuntivi
raccolti nell’
indagine estesa, sono valutati dalle funzioni
qualità per giungere alle conclusioni finali ed alla
decisione sul destino del lotto di prodotto
•E’possibile che l’indagine di un risultato OOS sia
inconclusiva e non porti ad una chiara individuazione
della causa.
Pertanto bisogna prendere in esame tutti i risultati delle
rianalisi considerando anche informazioni aggiuntive
come la storia del prodotto, la robustezza del processo, i
risultati dei test eventualmente effettuati durante il
processo,gli avvenimenti connessi con la campagna di
produzione
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OOS –Out-of-Specification Test Results
•E’importante valutare il significato che il risultato OOS
rappresenta anche per il sistema di assicurazione della
qualità del laboratorio
•Errori di laboratorio dovrebbero essere rari, errori
frequenti sono indici di problemi nella gestione del
laboratorio
•Il responsabile del laboratorio deve monitorare e
periodicamente valutare i trend dei risultati OOS e le
relative cause in modo da poter adottare, ove
necessario, le appropriate azioni preventive e correttive
atte a evitare il ripetersi degli errori.
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OOS –Out-of-Specification Test Results
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