epilessia mioclonica progressiva - Forum Risk Management in Sanità

Rete regionale per la prevenzione, la sorveglianza, la diagnosi, la terapia delle
malattie rare ai sensi del d.m. 18 maggio 2001, n. 279
Percorso Diagnostico, Terapeutico e Assistenziale (PDTA) relativo a:
EPILESSIA MIOCLONICA PROGRESSIVA
Codice esenzione RF0060
Definizione
Le epilessie miocloniche progressive (EMP) comprendono diverse malattie neurologiche a carattere
ereditario e progressivo, ad esordio nella seconda infanzia o nell'adolescenza, il cui comune fenotipo è
caratterizzato da mioclonie associate a crisi epilettiche e, in misura variabile, ad altri segni neurologici, in
particolare demenza ed atassia. Il deterioramento cognitivo è di entità molto variabile, grave in alcune forme,
assente o minimo in altre.
Un certo grado di variabilità fenotipica e la presenza di alcune forme particolarmente lievi, rende complessa
la diagnosi soprattutto nelle fasi iniziali di malattia, in cui alcune forme di EMP possono essere confuse con
forme di epilessia generalizzata idiopatica, che insorgono comunemente nella stessa fascia di età (per
esempio: epilessia mioclonica giovanile).
Il difetto genico ha nella maggior parte dei casi un’ereditarietà autosomica recessiva, ma in alcune forme
può essere dominante o ad ereditarietà matrilineare (per esempio nelle forme mitocondriali).
Le malattie che danno luogo al fenotipo della mioclonoepilessia comprendono forme relativamente più
comuni: la malattia di Unverricht-Lundborg e la malattia di Lafora, e altre più rare tra cui le
ceroidolipofuscinosi ad esordio giovanile e adulto, la sindrome MERRF (Myoclonus Epilepsy with RaggedRed Fibers), la sindrome AMRF (Action Myoclonus Renal Failure) associata a mutazioni di SCARB2, le
sialidosi, la malattia di Huntington, la malattia di Gaucher di tipo III, la malattia di Niemann Pick di tipo C,
l’atrofia dentato-rubro-pallido-luisiana, la distrofia neuroassonale e le forme incluse nell’acronimo FAME (
Familial Autosomal Dominant Myoclonus Epilepsy). Il progredire delle conoscenze nel campo della genetica
ha consentito di attribuire forme fino ad ora non classificate, alla mutazione di specifici geni. Rimane tuttavia
una percentuale significativa di forme ancora non classificabili per eziologia.
Popolazione a cui rivolgersi (criteri d'ingresso)
Sintomo necessario per la diagnosi di EMP è la presenza di mioclono corticale ad esordio infantile tardivo o
giovanile (raramente in età adulta), con una fase successiva, spesso molto vicina all'esordio, di
aggravamento. Le crisi epilettiche, pur essendo un sintomo comune, potrebbero essere assenti in alcuni
pazienti, in relazione all’inizio precoce del trattamento con farmaci antiepilettici o in situazioni
particolarmente lievi. L’età di esordio distingue le EMP da quadri di encefalopatia epilettica con crisi
miocloniche, ad insorgenza precoce.
Si raccomanda che i pazienti affetti da epilessia con crisi generalizzate o visive, associate a disordine del
movimento di tipo più chiaramente mioclonico o di tremore di origine non-nota, accedano ad uno studio
elettro-fisiologico poligrafico e neurofisiologico, con la finalità di identificare con chiarezza il tipo di disordine
del movimento.
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Criteri diagnostici
Criteri di diagnosi che si ritiene debbano essere soddisfatti per effettuare un'esenzione per malattia rara
La diagnosi sindromica di EMP implica il riconoscimento del mioclono corticale mediante una prima
valutazione clinico-anamnestica, associata all’analisi dei risultati di esami neurofisiologici. La diagnosi
eziologica con il riconoscimento delle malattie causali associate alla sindrome mioclono-epilettica si basa
invece su una serie di indagini genetiche, morfologiche e biochimiche.
ELEMENTI CLINICI
Clinicamente, il mioclono corticale si presenta con caratteristiche sufficientemente precise, che includono
fenomeni motori di brevissima durata, bruschi, per lo più irregolari ma talora quasi ritmici, a distribuzione
pluri-segmentaria. Il mioclono, nelle forme mioclono epilettiche, spesso coinvolge il distretto muscolare che
viene attivato volontariamente (mioclono d’azione) o passivamente. A riposo, il mioclono può essere più o
meno evidente, con coinvolgimento multifocale dei distretti muscolari (mioclono multifocale erratico). Il
mioclono può comparire a seguito di stimolazioni multimodali, in particolare propriocettive (mioclono riflesso)
e luminose (mioclono fotico). Più raramente, possono essere presenti mioclonie spontanee diffuse, con
coinvolgimento dell’asse e/o degli arti, che comportano talora cadute senza perdita di coscienza.
Spesso le mioclonie sono esacerbate da condizioni di stress o affaticamento, dalla privazione di sonno.
Spesso sono più severe o evidenti al momento del risveglio mattutino. Anche nella fasi di malattia più
esplicite, sebbene presenti durante tutta la fase di veglia, vanno incontro a fluttuazione con transitorio
peggioramento dei sintomi in alcune giornate (o momenti della giornata).
In certi casi, possono essere riferite contrazioni muscolari protratte (arti “rigidi”) che all’osservazione
possono sembrare toniche, ma che in realtà sono costituite da mioclonie ad alta frequenza. Infine, in casi
lievi o trattati con farmaci, il mioclono può apparire nel mantenimento di posture come un fine tremore
distale, che in realtà è costituito dalla successione pseudo ritmica di mioclonie (cortical tremor). Le crisi
epilettiche, quando presenti, possono essere generalizzate tonico-cloniche, miocloniche o “vibratorie” (in
questi ultimi casi non si rileva con certezza perdita di coscienza). Possono essere presenti crisi visive (in
particolare nella malattia di Lafora). Più raramente, possono presentarsi crisi focali motorie (cloniche o
versive).
Altri sintomi neurologici si associano con severità diversa nelle varie forme eziologiche e includono il
deterioramento cognitivo e l’atassia. Più rari e suggestivi di specifiche eziologie sono segni di polineuropatia
sensori-motoria, di miopatia, o deficit sensoriali (in particolare nelle forme mitocondriali). Ulteriori sintomi
possono essere riferiti a coinvolgimento di altri sistemi in particolare l'occhio (retinopatia nelle forme
mitocondriali, nelle ceroidolipofuscinosi e sialidosi), i visceri (epato-splenomegalia nella sindrome di
Gaucher), l’apparato scheletrico (nelle forme ad esordio infantile delle sialidosi).
Il decorso è variabile, per definizione peggiorativo all’esordio, con possibile ulteriore aggravamento. In certe
forme è presente mortalità precoce (malattia di Lafora) per stato epilettico o complicanze internistiche, e in
altre è riferita la possibile occorrenza di morte improvvisa (malattia di Unverricht-Lundborg). La comparsa dei
sintomi è variabile: spesso il mioclono o le crisi costituiscono il sintomo di esordio dell’EMP; più raramente
possono comparire sin dall’inizio segni di deterioramento cognitivo (malattia di Lafora). Occasionalmente
alcuni sintomi o segni (per esempio malformazioni scheletriche o ritardo psicomotorio) possono precedere
l’esordio della sindrome mioclono epilettica.
Nella maggior parte dei casi la malattia ha un’ereditarietà autosomico-recessiva, quindi non sono presenti
antecedenti famigliari. Per tale motivo va indagata con attenzione una palese o possibile consanguineità dei
genitori (ad esempio la loro provenienza da un’area geografica ristretta).
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DATI LABORATORISTICI
I dati ematochimici e liquorali di base sono solitamente normali. In rare forme possono essere presenti
alterazioni ematologiche che devono essere specificamente ricercate (malattia di Gaucher). Alcuni fenotipi
mioclonoepilettici possono presentarsi come espressione di malattie disimmuni (ad esempio forme
miocloniche associate a celiachia).
Nel sospetto di specifiche forme vengono applicate tecniche morfologiche (su biopsia di muscolo, cute o
mucose), istochimiche, di microscopia ottica o elettronica. Nel sospetto di specifiche forme possono essere
compiuti dosaggi enzimatici (ad esempio enzimi lisosomiali) su sangue o su culture di fibroblasti cutanei. Si
fa brevemente cenno a tali esami nella sezione: “Elementi genetici/biologia molecolare”.
ELEMENTI STRUMENTALI
L’esame strumentale fondamentale per l’identificazione della sindrome mioclono-epilettica è l’
elettroencefalogramma (EEG), associato alla polimiografia (EMG) con registrazione di vari settori
muscolari, includendo coppie di muscoli antagonisti distali, ed eventualmente alla
videoregistrazione (EEG/Video-EEG poligrafia). Ciò permette di evidenziare la presenza del tipico
pattern di attivazione muscolare patologica che caratterizza il mioclono. Abitualmente (ma non
obbligatoriamente) l’EEG rivela anomalie epilettiformi spontanee ed evocate dalla stimolazione luminosa
intermittente. La registrazione EMG di superficie rivela “bursts” di potenziali muscolari di breve durata
(solitamente inferiore a 50 ms), che compaiono in modo sincrono su coppie di muscoli antagonisti. Spesso il
mioclono segmentario erratico o d’azione non ha un evidente correlato EEG di tipo epilettico (ad esempio:
punta o punta-onda di grande ampiezza): il correlato EEG del mioclono deve quindi essere ricercato con
tecniche di media (jerk-locked back-averaging) o con analisi di coerenza EEG-EMG, se l’andamento dei
bursts mioclonici è ritmico. Altri tipi di mioclono corticale o talamo-corticale possono essere associati ad
attività epilettica EEG spontanea (elementi isolati o parossismi di polipunta onda, spesso prominenti sulle
regioni centrali), con occorrenza isolata, in sequenze brevi, o (più raramente) prolungate.
Altre indagini neurofisiologiche atte a definire il mioclono corticale
La presenza di potenziali evocati somatosensoriali giganti per stimolo del nervo periferico è un parametro
comune, informativo, ma non strettamente necessario alla diagnosi. L’esecuzione dei potenziali evocati
somatosensoriali è utile nel porre il sospetto diagnostico di forma progressiva nelle fasi iniziali di malattia,
poiché solo di rado si trovano analoghe alterazioni in pazienti con forme di epilessia mioclonica nonprogressive. Analogo valore ha l’identificazione di un accentuato “riflesso C” (o attivazione di circuito
riflesso a lunga latenza = LLR), cioè di una risposta motoria riflessa evocabile mediante lo stimolo sensitivo
del nervo periferico, che si registra abitualmente dal muscolo dell’eminenza tenar per stimolazione del nervo
mediano sotto forma di potenziale motorio tardivo, che segue la risposta muscolare diretta e la risposta
spinale riflessa. Il riflesso C è il corrispettivo elettrofisiologico del mioclono riflesso.
Gli esami di immagine (risonanza magnetica= RM cerebrale), spesso normali, possono talora
evidenziare moderata atrofia corticale, cerebellare o del tronco. I reperti possono essere più caratteristici e
suggestivi per la diagnosi di malattia in alcune forme particolarmente rare di EMP, associate a malattie
mitocondriali o a malattie da accumulo. L’esecuzione di una RM dell'encefalo è comunque utile per
escludere quadri di encefalopatia, almeno in fase di prima diagnosi.
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ELEMENTI GENETICI/BIOLOGIA MOLECOLARE
Per la diagnosi eziologica in forme di EMP devono essere eseguiti esami genetici, morfologici e/o biochimici.
Le EMP sono, infatti, caratterizzate da un’eterogeneità genetica e di meccanismi eziopatologici;
l’identificazione della specifica malattia alla base della sindrome mioclono-epilettica è possibile nella maggior
parte dei casi, ma non nella totalità. Il continuo aumento delle conoscenze bio-molecolari rende oggi
possibile la diagnosi in forme prima non conosciute.
La maggior parte delle EMP è trasmessa in modo autosomico recessivo, con eccezione di forme di origine
mitocondriale, trasmesse con ereditarietà materna.
Le forme nosologicamente identificate di EMP, il cui gene-malattia è stato per lo più identificato sono:
- la malattia di Unverricht-Lundborg (codice OMIM EPM1 #254800)* con mutazione del gene CSTB, è a
carico del locus 21q22.3;
- la malattia di Lafora, EPM2A e EPM2B (codice OMIM #254780)*: per tale forma le mutazioni identificate
fino ad ora sono due, a carico dei loci 6q24 e 6p22.3; è probabile vi sia almeno un terzo locus;
- l’EMP associata a fibre “ragged-red” (MERRF sindrome, codice OMIM #545000)*: dovuta a varie
mutazioni del DNA mitocondriale e comunemente trasmesse con ereditarietà materna; può essere dovuta a
mutazioni di diversi geni mitocondriali tra cui MTTK, MTTL1, MTTH, MTTS1, MTTS2, MTTF and MTND5.
Tuttavia, una specifica mutazione del gene MTTK, che comporta la transizione da A>G al nucleotide 8344,
determina l’ 80-90% dei casi di MERRF. Biochimicamente, questa mutazione produce difetti multipli nei
complessi enzimatici della catena respiratoria (tipicamente complessi I e IV). Nelle forme mitocondriali il
fenotipo è particolarmente eterogeneo e mutazioni diverse possono causare un fenotipo mioclonico, come
ad esempio il difetto della polimerasi gamma (POLG gene);
- la EMP da deficit di neuraminidasi, sialidosi di tipo I e II, mioclono epilessia con “macchia rosso
ciliegia” (cherry-red spot myoclonus, codice OMIM #256550)*: mutazione a carico del locus 6p21.3. La
forma più precoce (sialidosi II) si associa a vari segni malformativi;
- la EMP nelle ceroidolipofuscinosi neuronali: costituiscono una delle presentazioni “tipiche” della forma
di Kufs (CLN4A; codice OMIM #204300)* ad esordio nel giovane adulto, un locus genico responsabile è
stato recentemente identificato in CLN6 (già coinvolto in forme di ceroidolipofuscinosi tardo-infantili). Fenotipi
mioclonici sono però possibili anche in altre forme di ceroidolipofuscinosi.
Oltre a queste, EMP più rare possono costituire il fenotipo della atrofia dentato-rubro-pallido-luysiana
(DRPLA, codice OMIM #256600; locus 12p13.31)*, della forma ad esordio tardivo della distrofia
neuroassonale (malattia di Seitelberger; IINAD, locus 22q13.1), della corea di Huntington ad esordio
giovanile (# locus 4p16.3) e di varie malattie da accumulo. Fra queste citiamo ad esempio alcune forme di
malattia di Niemann-Pick e di malattia di Gaucher di tipo III (codice OMIM #231000, locus 1q21)*.
Recentemente è stata identificata la mutazione di una forma rara di EMP associata a insufficienza renale (
AMRF, codice OMIM #254900, locus 4q13-q21)*. Interessante è che tale forma è stata individuata anche in
alcuni pazienti italiani, che presentavano un quadro mioclono-epilettico classico non diagnosticato sul piano
eziologico, in assenza di segni di insufficienza renale.
Altre forme, a trasmissione autosomica dominante, identificate dall’acronimo FAME (familial adult myoclonic
epilepsy) di tipo 1, 2, 3, sono probabilmente limitate ad aree geografiche ristrette. L’algoritmo diagnostico
deve tener conto di diversi aspetti epidemiologici e clinici: poiché in Europa e specificamente in Italia, le
forme più comuni di EMP sono la malattia di Unverricht-Lundborg e la malattia di Lafora, i primi sospetti si
dirigeranno su tali due forme, ambedue diagnosticabili con appropriati test genetici, disponibili in Italia
presso alcuni laboratori specializzati. L’assenza di deterioramento psichico nella malattia di UnverrichtLundborg e, al contrario, la rapidità del deterioramento nella maggioranza delle forme di malattia di Lafora,
sono un criterio semplice da applicare soprattutto in bambini o adolescenti, in cui la caduta di prestazioni
scolastiche può essere facilmente apprezzata.
La presenza di segni diversi da quelli classici inclusi nel fenotipo mioclono-epilettico, sia a carico del sistema
nervoso (per esempio distonia, segni piramidali), degli organi di senso, del muscolo o di sistemi diversi
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(patologie cardiache, epatosplenomegalia, ecc.), devono orientare la diagnosi verso forme più rare (vedi
Figura 1 in Appendice).
Spesso, il percorso diagnostico per le forme rare è difficile, favorito da un’esperienza specifica. Dopo aver
escluso le forme più comuni e comunque quelle in cui una diagnosi genetica è facilmente disponibile (per
esempio AMRF), è necessario eseguire indagini invasive basate sulla esecuzione di biopsie muscolari e/o
cutanee ed eventualmente indagini biochimiche atte a valutare, quando necessario, specifiche attività
enzimatiche. In particolare, nel sospetto di ceroidolipofuscinosi, è necessario eseguire la biopsia cutanea
profonda ed esaminare il campione mediante microscopia ottica ed elettronica; per la MERRF o altro
disordine mitocondriale, occorre eseguire la biopsia muscolare per la ricerca di “fibre ragged-red”, la
valutazione dell’attività della catena respiratoria mitocondriale su muscolo e il dosaggio di lattato/piruvato (in
particolare nelle forme ad esordio infantile); per la sialidosi è necessario il dosaggio degli olisialosaccaridi
urinari, della chitotriosidasi su plasma e dell’attività dell’alfa neuraminidasi su fibroblasti; per la malattia di
Gaucher di tipo III è necessario valutare l’attività della chitotriosidasi su plasma e della glucocerebrosidasi.
Un punto importante nel lavoro diagnostico riguarda la sequenza temporale con la quale condurre le diverse
indagini di laboratorio, che spesso sono per necessità accumulate nel corso di uno/due ricoveri ospedalieri o
parzialmente eseguiti ambulatorialmente (vedi Figura 1 in Appendice). I risultati delle indagini spesso sono
disponibili dopo un periodo di tempo abbastanza prolungato e talora diverse indagini vengono avviate in
simultanea, per permettere di ridurre il numero degli accessi ospedalieri.
Da rilevare è che, almeno inizialmente, lo specialista dovrebbe sospettare la sindrome EMP sulla base delle
caratteristiche cliniche ed elettrofisiologiche che tipicamente permettono l'inquadramento sindromico e
l’attribuzione del codice specifico di malattia rara (RF0060). Nel processo diagnostico potrebbero poi essere
identificati i disordini del sistema nervoso che sono causa della sindrome EMP. In questi casi, potrebbe
essere necessario sostituire il codice della EMP con quello più specifico, qualora disponibile (allegato 1 al
D.M. 279/2001):
- RN0720 (sindrome MERRF)
- RF0050 (DRPLA)
- RFG020 (ceroidolipofuscinosi)
- RF0080 (corea di Huntington)
- RCG080 (malattia di Gaucher e malattia di Niemann-Pick, afferenti al codice di gruppo "disturbi da
accumulo di lipidi")
- RCG090 (sialidosi, afferenti al codice di gruppo "mucolipidosi").
* Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM Database):
Http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim
NOTA
Per gli aspetti comuni a tutte le malattie rare di origine genetica consulta il documento: ''L'attività di
genetica medica e la diagnosi di malattia rara''.
ULTERIORI ELEMENTI (NON ESSENZIALI PER LA DIAGNOSI)
Varie tecniche neurofisiologiche, inclusive di una più complessa analisi quantitativa o qualitativa del segnale
EEG, delle risposte evocate e dell’attivazione corticale mediante stimolazione magnetica transcranica,
possono essere informative, supportare la diagnosi differenziale, dare parametri quantitativi nel corso del
follow-up. Non sono tuttavia essenziali per la diagnosi.
Anche l’applicazione di potenziali evocati multimodali, tra cui potenziali evocati visivi (PEV) e del tronco
dell’encefalo può essere utile per la diagnosi differenziale, in quanto determinate caratteristiche dei
potenziali evocati possono essere suggestive di forme specifiche di EMP (per esempio potenziali evocati
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visivi giganti nella malattia di Lafora). Analogamente, tecniche di RM specifiche possono essere di aiuto in
forme di EMP associate a malattie mitocondriali.
CONDIZIONI CLINICHE CORRELATE CON LA PATOLOGIA IN OGGETTO DA NON CERTIFICARE
- Quadri di encefalopatia epilettica ad esordio precoce con mioclono (sindrome di Lennox, encefalopatia
mioclonica precoce, sindrome di Dravet).
- Quadri di mioclono essenziale di origine non corticale, tra cui in particolare la distonia mioclonica, talora
associata a mutazione del gene DYT11.
- Quadri di epilessia mioclonica non progressiva idiopatica (epilessia mioclonica giovanile) o associata a
sindromi geneticamente determinate ad esordio infantile precoce (ad esempio sindrome di Rett, sindrome di
Angelman).
Criteri terapeutici
TERAPIE MEDICHE
Il trattamento farmacologico non ha possibilità di scelta “evidence-based”.
Il trattamento può essere nelle fasi iniziali di malattia basato su un unico farmaco, tuttavia nel corso
dell’evoluzione è abitualmente necessaria una politerapia per il controllo delle crisi e l’attenuazione della
fenomenologia mioclonica. I farmaci maggiormente utilizzati sono l’acido valproico, la zonisamide e il
levetiracetam. Altre molecole di provata efficacia antimioclonica sono il piracetam, il topiramato. L’uso di
barbiturici è talora indicato nel caso di crisi ricorrenti. Frequentemente sono utilizzate benzodiazepine
(nitrazepam, clobazam, clonazepam, lorazepam, diazepam), pur tenendo conto del noto effetto dello
sviluppo di “tolleranza” nei confronti di tali farmaci e recrudescenza del mioclono e delle crisi in coincidenza
con tentativi di riduzione della dose. Secondo parere del gruppo di studio, questi farmaci non dovrebbero
essere somministrati a dosi elevate in modo continuativo.
Altri farmaci, come il 5-idrossitriptofano possono essere talora efficaci. Sono stati sporadicamente tentati
farmaci antiossidanti nella malattia di Unverricht-Lundborg. La dieta chetogenica, proposta per la malattia di
Lafora sulla base di un possibile intervento sulla patogenesi (accumulo di poliglucosani) e in alcune forme
mitocondriali, non ha per ora fornito risultati che possano servire ad una indicazione specifica.
Per le forme di EMP rare associate a specifiche malattie metaboliche (ad esempio deficit enzimatico o difetto
mitocondriale) possono essere proponibili terapie, almeno ipoteticamente utili, che correggano il difetto di
base (per esempio, terapia sostitutiva dell’enzima deficitario, complessi vitaminici che possono intervenire
nella catena respiratoria mitocondriale).
Sull’utilità di altri trattamenti farmacologici sussistono segnalazioni anedottiche (per esempio uso di
baclofene nei pazienti con malattia di Unverricht-Lundborg). Sono da segnalarsi alcune molecole in fase di
sperimentazione (retigabina, brivaracetam).
Alcuni farmaci come fenitoina, carbamazepina, gabapentin e vigabatrin, possono aggravare le mioclonie. La
lamotrigina ha un effetto scarsamente prevedibile sulle mioclonie; deboli evidenze ne indicano un possibile
effetto negativo sulle mioclonie.
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Dosaggio da utilizzare
Criteri per iniziare la
terapia
Criteri per terminare la
terapia
Presenza di crisi e/o
mioclono.
Alcune patologie mitocondriali.
Levetiracetam
Fino a 60 mg/Kg/die (o
comunque fino a livelli
ematici medio-alti).
1500-3000 mg/die.
Topiramato
5-9 mg/Kg/die.
Zonisamide
Fino a 300-500 mg/die.
Presenza di crisi e/o
mioclono.
Presenza di crisi e/o
mioclono.
Presenza di crisi e/o
mioclono. In add-on.
Inefficacia, intolleranza
individuale.
Inefficacia, intolleranza
individuale.
Inefficacia, intolleranza
individuale.
Persistenza di crisi e/o
mioclono.
Persistenza di crisi e/o
mioclono.
Al bisogno, per periodi
di tempo limitati, almeno in fasi precosi di malattia e quando il mioclono risponde ad altri farmaci.
Al bisogno, per periodi
di tempo limitati, almeno in fasi precoci di malattia e quando il mioclono risponde ad altri farmaci.
Al bisogno, per periodi
di tempo limitati, almeno in fasi precoci di malattia e quando il mioclono risponde ad altri farmaci.
Al bisogno, per periodi
di tempo limitati, almeno in fasi precoci di malattia e quando il mioclono risponde ad altri farmaci.
Al bisogno, per periodi
di tempo limitati, almeno in fasi precoci di malattia e quando il mioclono risponde ad altri farmaci.
In caso di crisi convulsive resistenti ad altri trattamenti.
In caso di crisi convulsive resistenti ad altri trattamenti.
Inefficacia, intolleranza
individuale.
Inefficacia, intolleranza
individuale.
Inefficacia, intolleranza
individuale.
In caso di crisi a tipo assenza.
Inefficacia, intolleranza
individuale.
Terapia
PRIMA SCELTA
Acido valproico
SECONDA SCELTA
Piracetam
Acetazolamide
Ad alti dosaggi (fino a
24 g/die).
250-500 mg/die.
Nitrazepam
5-10 mg/die.
Clonazepam
20-30 mg/die.
Clobazam
4-8 mg/die.
Lorazepam
2-3 mg/die.
Diazepam
10-30 mg/die.
Fenobarbital
100-300 mg/die.
Primidone
750-1500 mg/die.
Inefficacia, intolleranza
individuale.
Inefficacia, intolleranza
individuale.
Inefficacia, intolleranza
individuale.
Inefficacia, intolleranza
individuale.
Inefficacia, intolleranza
individuale.
Inefficacia, intolleranza
individuale.
ALTRI
Etosuccimide
500-1500 mg/die.
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Terapia
Dosaggio da utilizzare
Felbamato
1200-3600 mg/die.
Bromidi
30-70 mg/Kg/die (bambini).
20-30 mg/Kg/die
(adulti).
Co-Enzima Q (CoQ)
1200-3000 mg/die.
Criteri per iniziare la
terapia
in add-on e nel periodo
di mantenimento, in determinate forme di epilessia mioclonica con
caratteristiche simili a
sindrome di Lennox. Richiede monitoraggio seriato dei parametri ematici.
Evidenze aneddotiche
in caso di stati di male
epilettico e in determinate forme di epilessia
mioclonica (con quadro
simile alla sindrome di
Dravet). Richiedono
monitoraggio particolarmente attento.
Encefalopatie mitocondriali possibilmente responsive.
Criteri per terminare la
terapia
Inefficacia, intolleranza
individuale.
Inefficacia, intolleranza
individuale.
Inefficacia, intolleranza
individuale.
- Altre vitamine
Può risultare efficace l’utilizzo di vitamine che agiscono come antiossidanti o come precursori di cofattori dei
complessi respiratori (Riboflavina, Vitamina C, Acido Lipoico).
INTERVENTI CHIRURGICI
E’ stata segnalata in casi sporadici l’utilità dello stimolatore vagale nella malattia di Unverricht-Lundborg.
Recenti segnalazioni indicherebbero la possibilità di eseguire interventi invasivi, quale la "deep brain
stimulation" in forme che associano mioclono ad epilessia, in analogia con altre forme di disordine del
movimento. Tale possibilità deve comunque essere ulteriormente studiata con protocolli di ricerca.
PIANO RIABILITATIVO
- Mantenimento delle funzioni residue
- Supporto psichiatrico e psicoterapia individuale e famigliare
Aspetti assistenziali
Prevista indennità integrativa (età pediatrica)
Prevista invalidità civile (età adulta): in base alla gravità della sindrome mioclonica e della conseguente
disabilità motoria.
NOTA
Per gli aspetti comuni a tutte le malattie rare consulta il documento: ''Tutele sociali per i pazienti affetti da
malattia rara''.
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Monitoraggio
ELENCO DEGLI ESAMI/VISITE DA PROPORRE AL PAZIENTE DURANTE IL FOLLOW-UP CLINICO
Esame/Procedura
Valutazione clinica del mioclono (mediante scale)
Esami ematochimici e dosaggio dei farmaci antiepilettici
EEG + poligrafia (EEG/Video-EEG Poligrafia)
Potenziali evocati
Valutazione neuropsicologica testistica
Indicazioni
Tutte le forme di EMP.
Tutte le forme di EMP.
Tutte le forme di EMP.
In casi particolari, per valutazione comparativa
dell’ampiezza del potenziale.
In relazione all’andamento clinico; è comunque
consigliata una valutazione almeno una volta, da ripetere se possibile a distanza.
ELENCO DEGLI SPECIALISTI DA COINVOLGERE
Visita specialistica
Neurologo-Epilettologo-Neurofisiologo
Neuropsichiatra infantile
Genetista e altri specialisti in tecniche specifiche
(biologia molecolare, biochimica, esame morfologico di tessuti)
Oculista
Neuropsicologo
Fisiatra
Psicologo/assistente sociale
Indicazioni
Diagnosi e trattamento.
Data la variabilità delle cause, usualmente la diagnosi viene formulata sulla base di un network di
laboratori che compiono la diagnosi genetico-molecolare, biochimica, morfologica.
Valutazione del campo visivo e della acuità visiva.
Valutazione delle funzioni cognitive.
Mantenimento delle abilità residue.
Inserimento sociale, supporto in fasi critiche, supporto alla famiglia.
SVILUPPO DI DATASET MINIMO DI DATI
Dati anamnestici e di base
- Consanguineità
- Familiarità
- Età di esordio della malattia
- Età di esordio sindrome mioclonica
- Tipo di crisi (se presenti)
- Fotosensibilità (altri fattori scatenanti)
- Sviluppo psicomotorio
- Dotazione intellettiva
- Segni associati alla sindrome mioclono-epilettica
- Giudizio sintetico sulla velocità di progressione di malattia
Dati legati al singolo controllo clinico
Gravità del mioclono (scal da 1 a 5)
Frequenza delle crisi
Caratteristiche dei potenziali evocati
Andamento della attività parossistica EEG e della attività di fondo
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INDICI DI OUTCOME
- Scale cliniche (con videoregistrazione) di valutazione della gravità del mioclono, tra cui la Unified
Myoclonus Rating Scale - UMRS (Frucht, 2002) e la scala semplificata di valutazione del mioclono
(Magaudda et al, 2004)
- Quantificazione delle crisi epilettiche e delle crisi miocloniche
- Scale di valutazione delle prestazioni cognitive
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Appendice I
FIGURA 1
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Il presente documento è stato prodotto nell'ambito del progetto: Sviluppi della rete
regionale per le malattie rare in Lombardia - d.g.r. n.VII-9459 del 20/05/2009
Redazione a cura degli specialisti dei Presidi di Rete
Contenuti aggiornati a Giugno 2012
Per l'elenco completo dei partecipanti al progetto consulta il documento
''Composizione del gruppo di lavoro''
Per ulteriori informazioni:
Web: http://malattierare.marionegri.it - E-mail: [email protected]
Telefono: 035-4535304 - Fax: 035-4535373
Riferimenti bibliografici
I contenuti del presente documento possono essere utilizzati citando la fonte originale:
Percorso Diagnostico, Terapeutico e Assistenziale (PDTA) relativo a:
EPILESSIA MIOCLONICA PROGRESSIVA - codice esenzione RF0060
A cura degli specialisti della Rete Regionale per le Malattie Rare - Lombardia
Contenuti aggiornati a Giugno 2012
http://malattierare.marionegri.it/content/view/111/107
Stampato il: 23/06/2015
Rete regionale per la prevenzione, la sorveglianza, la diagnosi, la terapia delle
malattie rare ai sensi del d.m. 18 maggio 2001, n. 279
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