Meccanismi patogenetici e correlazioni anatomo

Spedali Civili di Brescia
Azienda Ospedaliera
Elisa Fazzi , Alessandra Franzoni and Paolo Emilio Bianchi
Dept of Child Neurology and Psychiatry - Unit of Ophthalmology - University of Brescia –
Dept of Ophthalmology – IRCCS S. Matteo Hospital - University of Pavia
Pavia
Brescia
Italy
In collaborazione con:
C. BERTONE , G.RUBERTO , W. MISEFARI , S.
SIGNORINI*,C.UGGETTI^, F. SEMERARO***
U. BALOTTIN*,TIBERTI A**. BIANCHI PE
•
Clinica Oculistica
Dipartimento di Scienze Chirurgiche, Rianimatorie-Riabilitative
e dei Trapianti d’Organo.
Università degli Studi di Pavia
Fondazione IRCCS “Policlinico S. Matteo”, Pavia
(Direttore: Prof. P.E.Bianchi)
*Dipartimento di Clinica Neurologica e Psichiatrica dell’Età Evolutiva
Fondazione IRCCS “C. Mondino”
Università degli Studi di Pavia
(Direttore: Prof. U. Balottin)
**Presidio Ospedale dei Bambini- Spedali Civili di Brescia- Unità Operativa di Neuro-riabilitazione
Precoce
Scuola di Specializzazione in Neuropsichiatria Infantile
Università degli Studi di Brescia
(Direttore: Prof.ssa E. Fazzi).
***Unità Operativa di Oculistica- Spedali Civili di Brescia- ( Direttore Prof..Fancesco Semeraro )
US Neuroradiologia – Ospedale San Carlo - Milano
Deficit Visivo di Origine Centrale
Disturbo neurologico causato da un danno o da un
malfunzionamento delle vie visive retrochiasmatiche
(radiazioni ottiche, corteccia occipitale, aree visive
associative) in assenza di importanti patologie oculari
(Good, 2001)
Cecità Corticale ( Marquis, 1934)
Deficit Visivo Corticale ( Whiting, 1985)
Deficit Visivo di Origine Centrale ( Good, 1994/2001)
Visual processing involves
80% of the CNS (cortical,
subcortical structures, white matter,
mesencephalon, cerebellum, visual
associative areas…)
Visual deficits are often
associated with
neurodevelopmental
disabilities (cerebral palsy,
malformations, mental
retardation)
2007
“Ocular Visual
Impairment”
“Motor Visual
Dysfunction”
“Perceptual Visual
Impairment”
(core component)
“Cognitive Visual
Dysfunction”
Vie visive
Where /How?
What/Who?
Vie associative
Via visiva primaria
Vie visive
Sistema di controllo dell’
oculomotricità
Thalamo- cortical connectivity in children born preterm mapped using probabilistic
Magnetic resonance tractography
DTI shows connectivity distributions generated in in
an infant with normal/ abnormal imagingwhite
matter tracts .
Cortico-spinal tracts and optic radiations
Thalamo-cortical projections
abnormal/normal
genu and splenium c.c
Counsell S.,Rutherford M et al
Neuroimage 2007
The corpus callosum is thin on
conventional imaging. Diffusion
tractography showing white matter tracts
through the corpus callosum
Preterm at 1 year
Counsell S.,Rutherford M et al Neuroimage 2007
Visual recovery after perinatal stroke evidenced by functional and
diffusion MRI: case report
Mohamed L Seghier, Petra S Huppi et al.
BMC Neurology 2005
Data indicate that functional cortical recovery is supported by
structural modifications that concern major pathways of the visual
system. These neuroimaging findings might contribute to elaborate a
pertinent strategy in terms of diagnosis and rehabilitation
. Optic radiations in the injured hemisphere
are more prominent in DTI at 20 months of
age than in DTI at 12 months of age.
Future perspectives:
clinical-fMRI correlations
In coll. C. Uggetti and Neuroradiology Dept
IRCCS C. Mondino- Pavia-Italy
In coll. IRCCS Stella Maris
A. Guzzetta- G.Cioni- Pisa- Italy
VENTRAL STREAM INVOLVEMENT IN PVL :
PRELIMINARY RESULTS OF AN FMRI STUDY
Giovenzana A*., Guzzetta A. , Signorini S.G.*, Biagi L. , Tosetti M. , Bova S.M.*, Fazzi E
Balottin U.*, Cioni G. Com. SENP 2008- Marsiglia
*
control
L3
L2
L1
L0
case
case
Eziologia
Fazzi E.,Signorini S.,Bianchi P.E. J.Child Neurol.i007
Three main factors
of insult
Stage of brain development
Duration
Severity
17
Morfologia della lesione in rapporto
all’epoca del danno al SNC
Età
Patogenesi
Lesione del Sistema
Nervoso Centrale
I trimestre
- lesioni vascolari , tossiche
infettive
-Necrosi Molle
- Riassorbimento tissutale
- No gliosi
Malformazioni Congenite
dal II al III trimestre
- Danno ipossico-emorragico
della sostanza bianca
sottocorticale con gliosi
Leucomalacia
Periventricolare
a termine
- Ipossia-ischemia delle zone
spartiacque parasagittali con
gliosi e grigia profonda -BG
Encefalomalacia
(corticale + sottocorticale)
18
MECCANISMI EZIOPATOGENETICI DEL DANNO NEURONALE
Virus - Necrosi
indotta cellule
neuronali
(calcificazioni)
Infiammazione placenta
Insufficienza placentale (vasculite)
Ritardo di crescita intrauterino
Alterata/ritardata crescita cerebrale
Esami immunoistochimici hanno dimostrato la presenza di CMV
nelle diverse cellule del cervello di feti infettati
(neuroni, neuroblasti, glia, endotelio, ependima, meningi)
CORTECCIA
SOSTANZA BIANCA
MATRICE GERMINALE
GANGLI BASALI
TALAMO
EPENDIMA
CELL ENDOTELIALI / LEPTOMENINGI
CERVELLETTO
MIDOLLO SPINALE
J Clin Virol. 2009 Dec;46 Suppl 4:S16-21. Epub 2009 Oct 30.
Histological findings in foetuses congenitally infected by cytomegalovirus .
Gabrielli L, Bonasoni MP, Lazzarotto T, Lega S, Santini D, Foschini MP, Guerra B, Baccolini F, Piccirilli G, Chiereghin
A, Petrisli E, Gardini G, Lanari M, Landini MP.
PATOGENESI DELLE ANOMALIE CEREBRALI
NELLE INFEZIONI CONGENITE
Infezione materna
Organi bersaglio
Viremia materna
Infezione placentare
Agent
Eye Manifestations of Intrauterine Infections
Toxoplasma
Chorioretinal scars, microcornea, cataract, optic atrophy, microphthalmia, retinitis, retinal
detachment, vitritis, strabismus, nystagmus, phthisis
Rubella
Dacryostenosis, endotheliopathy, glaucoma, keratoconus, iris hypoplasia, chronic granulomatous
iridocyclitis, iris coloboma, anisocoria, posterior sinechiae, persistent pupillary membrane, cataract,
salt and pepper retinopathy, primary optic atrophy, microcornea, m
Microphthalmus
Cytomegalovirus
Corneal opacity, chorioretinitis, optic nerve hypolplasia, optic nerve coloboma, optic atrophy,
cyclopia, anophthalmia
Herpes simplex
Conjunctivitis, keratitis, iridocyclitis, iris atrophy, posterior sinechiae, cataract, retinitis,
chorioretinitis, chorioretinal scarring, white vitreous masses, optic neuritis, optic atrophy,
microcornea, microphthalmia
Lymphocitic
chorioretinitis
Chorioretinal scars, cataract, optic atrophy, microphthalmia, retinitis, optic nerve dysplasia,
strabismus, nystagmus
West Nile Virus
Chorioretinal scarring
Treponema
pallidum
Corneal opacity, uveitis, corneal scarring, cataract, glaucoma, pigmentary retinopathy (salt pepper),
optic atrophy, Argyll-Robinson pupil, condiloma lata on eyelids
Varicella
zooster
Chorioretinitis, atrophy and hypoplasia of optic nerve, cataract, Horner’s Syndrome
Epstein Barr
Congenital cataracts
M. Baird Mets, M.Singh Chhabra. Eye manifestations of intrauterine infections and their impact on childhood
blindness. Surv Ophthalmol 53(2): 95-107
MICROFTALMIA CORIORETINITE CATARATTA
Calcificazioni intracraniche
• Periventricolari (CMV-rosolia-toxo)
• Parenchima cerebrale (CMV, LCM)
• Talamo-gangli della base (herpes)
Bambino con sospetto CMV congenito:
calcificazioni periventricolari bilaterali
Bambino con Toxoplasmosi congenita:
ventricolomegalia, displasia corticale,
calcificazioni di entrambi gli emisferi
Anomalie corteccia cerebrale
• polimicrogiria
• schizencefalia
• pachigiria-lissencefalia
• idranencefalia
•displasia corticale
Bambino con CMV congenito:
displasia corticale
Bambino con CMV congenito:
ipoplasia cerebellare, calcificazioni cerebrali e cerebellari
CMV
•Riduzione dell’AV e della sensibilità al contrasto
•Fissazione e inseguimento instabili
•Inattenzione
•Astigmatismo
•MOE e FO normali
Malformazioni
•Riflesso fotomotore
lento
•Fissazione e
inseguimento assenti
•NOC assente
•AV non valutabile
Agiria-pachigiria
•FO pallido
Disordini della proliferazione neuronale
Déficit visivo centrale
 Severa riduzione del l’acuità
visiva (<0,1 dec) e della
sensibilità al contrasto
Disturbi dell’oculomotricità
severi
 fissazione, inseguimento e
saccadici assenti
Deficit visivo oculare
 atrofia ottica, strabismo,
disturbi della refrazione
PEV anormali
ipossia-ischemia perinatale
nato a termine:
vaste aree di atrofia corticale ed infarti occipitali (occlusione
dei tronchi arteriosi o da grave insufficienza vascolare)
poroencefalia, encefalomalacie multicistiche,
idranencefalia, etc.
nato pretermine:
lesione necrotica nella sostanza bianca periventricolare e
peritrigonale con interessamento delle radiazioni ottiche
leucomalacia periventricolare (PVL)
Cerebral Palsy and Cerebral Visual
Impairment
Hypoxic-ischaemic encephalopathy
(most common cause)
At least 60% of affected
children have CVI
Born at term
(grey matter)
Born pre-term
(subcortical white matter)
Brodsky, 2002
Prematurità e disfunzione visiva
 Esposizione del sistema visivo a una stimolazione
visiva precoce
 deficits nutrizionali
 effetti secondari delle malattie sistemiche o
complicazioni associate alla prematurità
Birch and O’Connor
2001
Varietà lesionali
Emorragia
intraventricolare (HIV)

 Leucomalacia
periventricolare (LPV)
 Lesioni diffuse della
sostanza bianca(SB)
“Cerebral visual impairment in periventricular
leukomalacia”
Uggetti C, E. Fazzi, G. Lanzi, C. al. Am.J of Neurorad. 96
NECROSI FOCALE con perdita di tutte le cellule
situate nella profondità della sostanza bianca
periventricolare, con conseguente formazione di cisti
Volpe,2001
DEHSI
Rutherford M et al. 2008
VASTA CON COINVOLGIMENTO DIFFUSO:
danno meno severo della sostanza bianca ma più
diffuso per lesione delle cellule gliali, precursori
degli oligodendrociti.
Vulnerability of the preterm brain
Subplate neurons in the subependymal germinative
zones have a crucial function in synaptogenesis
and cortical development (22-34 weeks’ GA).
Their damage will disrupt the
development of the cortical architecture
Madan, Jan, Good, DMCN
2005
Maturazione della sottoplacca
Volpe Neonatal Neurology 4th ed.
struttura transitoria situata fra la
placca corticale e la zona intermediaria (o SB fetale)
- di volume massimo fra 22 e 34 SG
- il declino per apoptosi avviene dalle 34 SG ai primi mesi di vita
Subplate Zone of the Human Brain:
Historical Perspective and New
Concepts
 Produzione di neurotrasmettitori e di fattori
di crescita
 Ruolo trofico dei neurotrasmettitori sui NPC
prima dell’arrivo degli assoni afferenti « in attesa »
 Guida degli assoni efferenti della corteccia
(verso il talamo, CC e altre aree)
 Ruolo maggiore nell’ organizzazione funzionale
della corteccia nel corso degli ultimi mesi di
gestazione (26-38 SG).
 Visualizzabile con DTI anche in vivo
Kostovic I et N J Milosevic 2008
Vulnerabilità del cervelletto
Metodo : IRM-3D quantitativa
Risultati :
 il cervelletto è più piccolo in modo
significativo negli ex prematuri a 40
settimane confrontati con i nati a termine
 ancora più piccolo se esistono lesioni
degli emisferi cerebrali (LPV)
Ipotesi:
ruolo del cervelletto nelle sequele
tardive (oculomozione? coordinazione?
attenzione? funzioni cognitive?)
Limperopoulos et al. Pediatrics 2005;115:688-95
Vulnerability of the preterm brain
Alterazioni
ultrastrutturali
citoarchitettoniche
 differenziazione strutturale e
funzionale dei neuroni
 struttura sinaptica
 distribuzione delle fibre
 elementi gliali
 albero vascolare
Marin-Padilla et al., 1997; 1999 / McQuillen et al., 2003; Fan et
al., 2005
Vulnerabilità della sostanza grigia
Editoriale di Volpe J:
Encephalopathy of prematurity includes
neuronal abnormalities.
Pediatrics 2005 ;116:221-24
Come dimostrato da IRM-3D quantitativa
Lodygesky et al.
Discussione dei meccanismi:
Pediatrics 2005; 116:1-7
danno diretto dei neuroni ?
danno secondario alle lesioni assonali ?
conseguenze delle lesioni della SP ?
Le tecniche RMI avanzate (Diffusion Tensor) hanno
evidenziato che i danni a carico della sostanza bianca si
accompagnano ad alterazioni a carico della sostanza
grigia cerebrale, del diencefalo, del tronco encefalico e
del cervelletto
Questa “costellazione” di anomalie determina l’outcome
visivo e neurologico dei nati pretermine e viene oggi
meglio definita come
Encefalopatia della Prematurità
42
 E’ riduttivo il concetto che la clinica e gli aspetti
anatomici conseguenti al danno cerebrale neonatale siano
il risultato delle lesioni e della perdita di tessuto
 I danni cerebrali infatti condizionano negativamente il
successivo sviluppo del cervello stesso
• la mancata differenziazione degli oligodendrociti premielinizzati della sostanza bianca e il danno a carico di
neuroni ed assoni del talamo, dei neuroni sottocorticali
e dei neuroni migranti GABA-ergici comportano
fenomeni di ipomielinizzazione, astrocitosi e gliosi e
influenzano negativamente lo sviluppo della corteccia,
del talamo e dei gangli della base
 Ruolo importante svolge la microglia che modula
nell’encefalo i fenomeni di apoptosi, vascolarizzazione,
crescita assonale e mielinizzazione.
 Quando viene iperattivata, come in caso di ipossiischemia o infiammazione, genera radicali liberi
dell’ossigeno e citochine e quindi citotossicità
45
L’encefalopatia della prematurità è una
complessa cascata di eventi patologici che
compromettono lo sviluppo cerebrale oltre
il danno stesso che ne è all’origine
Insulto
Ipossico ischemico
riduzione
ATP
Edema
citotossico
morte neuronale
“primaria”
• Alterazione dei flussi ionici cellulari
• Interruzione di sintesi proteica
• Perdita massiva di energia
• Ingresso massivo di ioni calcio
• Rottura della membrana
• Cambiamenti del citoplasma
preceduti da quelli del nucleo
Necrosi neuronale
hypoxic-ischemic
insult
ATP
danno neuronale
redution
Cytotoxic
secondario
edema
“primary”
neuronal death
Risponsta immune
e infiammazione
Alterazione
Cerebro-vasculare
Cascata
Pompe ioniche
e neuro-eccitatoria
radicali liberi
Apoptosi
Danno mitocondriale
Oclusione
microvascolare
Perdita di
autoregulation
ingresso ioni calcio
Edema
vasogenico
Morte neuronale secondaria
From Polderman Intensive Care Med 2004 – modified
From Evans,Levene 1999 “Hypoxic-ischaemic injury” from Textbook of Neonatology eds Robertson,Rennie - modified
Sequele:
Ritardo mentale, PCI,deficit
sensoriali, epilessia
Funzioni




Motorie
Cognitive
Sensoriali
Psichiche
A clinical paradigm:
Cerebral Palsy and CVI
CP
PVL
“Cerebral visual impairment in periventricular leukomalacia”
(E. Fazzi, G. Lanzi, C. Uggetti et al. Neuroped. 97)
Fundus abnormalities
Hypoplasia of
optic nerve
atypical in PVL
“large cupping of
normal sized
optic disc”
(Jacobson L.’98)
Retrograde trans-synaptic
degeneration
• Unusual form of optic nerve
hypoplasia in PVL
“large cup in normal-sized optic disc”
(Jacobson L ’98)
• Degeneration of LGN in PVL
(Uggetti C, Bianchi PE, Fazzi E, et al.
Am J Neuroradiol (1997), 18: 233-238)
Visual perceptual
impairment
Higher functioning CVI:
normal IQ
Abercrombie MLJ: 1964
Koeda T and Takeshita K: 1992
Fedrizzi E et al.: 1996-1998
Koeda T et al.: 1997
Stiers P et al.: 1999-2001-2002
Fazzi E et al - 2004
visual acuity > 3 /10
normal visual field
Visual associatives systems
Dorsal Stream
occipito-parietal pathway
Ventral Stream
Occipito-temporal pathway


Sensorimotor transformations
necessary for visually guided actions
(grasping, reaching);

Online visual control of action;

Visuo-spatial attention.


Visual object recognition;
Face recognition;
Color recognition.
Dev Med Child Neurol. 2009 Dec;51(12):974-81.
Dorsal stream
Clinical-neuroradiological studies
show a correlation between eye-hand
coordination difficulties and
alteration of parietal white matter
• Lievi ipermetropia e astigmatismo (>OS)
• Esiti bilaterali di ROP di III° plus laser-trattata
• PAC e posizione preferenziale di sguardo verso il
basso
• Esotropia con lieve deficit di abduzione OD
• Nistagmo orizzontale a scosse > in lateroversione dx
• Funzioni visive di base alterate (instabili, discontinue)
• Riduzione dell’acuità (3,2/10 in binoculare a 20 cm con
correzione) e aree di localizzazione visiva
Il bambino nato pretermine
a 4 anni …………….
Encefalopatia ipossico-ischemica
nel nato a termine (24 mesi)
 Riflesso fotomotore torpido
 Fissazione ed inseguimento
visivo assenti
 Deviazioni oculari parossistiche
 AV non quantificabile
 Segni diretti e indiretti di
percezione visiva
 Ipermetropia e astigmatismo
 Pallore papillare
Dev Med Child Neurol. 2008 Apr;50(4):311-5.
Esiti di intervento chirurgico
(2 anni 8 mesi)
 Fissazione ed inseguimento
visivo assenti
 AV non quantificabile
 Percezione e localizzazione
 Visione periferica
 Blindsight, avoiding
 Sorriso in risposta ai volti
 Riconoscimento di oggetti in
movimento
Figura 2
Figura 1
Figura 3
GRAZIE PER L’ATTENZIONE…
International workshop & conference on brain damage related visual processing disorders
(September 8 – 11, 2010, TU Dortmund University, Germany)