ASCO 2006 Annual Meeting

ASCO 2006 Annual Meeting
Atlanta, 2-6 giugno 2006
IL
CARCINOMA DELLO STOMACO
Alfredo Falcone Stefano, la chirurgia del carcinoma gastrico da sempre è un
argomento assai dibattuto; i giapponesi ci insegnano l’importanza prognostica
di un corretto approccio chirurgico nei pazienti con tumore gastrico. Qual è,
secondo te, la percezione del problema nel resto del mondo?
Stefano Cascinu Un’analisi condotta dai chirurghi canadesi ha dimostrato
che nel mondo occidentale, all’inizio del ventunesimo secolo, la chirurgia
del carcinoma gastrico è ancora un problema1. Infatti meno del 10% dei chirurghi che ha partecipato allo studio si riteneva sicuro e consapevole del tipo di
intervento che stava per eseguire, sia sul tumore primitivo che sui linfonodi regionali. Questa è per certi versi una sorpresa, visto che il Canada è ritenuto un paese con
una buona scuola chirurgica a livello formativo. Dal questionario utilizzato per lo studio si nota anche che appena il 18% dei chirurghi opera 5 o più casi l’anno di carcinoma gastrico; questo gruppo ha una probabilità significativamente maggiore rispetto al totale degli intervistati di eseguire una linfadenectomia adeguata (D2 – p =
0.008). Il fatto che solo una minoranza dei chirurghi nel mondo occidentale effettui
un intervento ottimale per un carcinoma gastrico può spiegare alcuni deludenti risultati ottenuti dalla chemioterapia adiuvante.
Alberto Zaniboni Il paradosso di questo studio è che, a fronte dell’inadeguatezza dei chirurghi, il 99% dei pazienti operati viene inviato all’oncologo
per una valutazione postoperatoria, nonostante i dubbi che ancora riguardano questo tipo di indicazione.
Stefano Cascinu È come se si volesse sopperire agli esiti della chirurgia affidando il paziente all’oncologo medico per le cure postoperatorie; sembra di
rivivere la situazione nordamericana, in cui la chemio/radioterapia (CT/RT)
adiuvante sembrava sopperire alle difficoltà dei chirurghi piuttosto che fornire un
reale beneficio ai pazienti.
Alfredo Falcone Per quanto riguarda il trattamento adiuvante del tumore
gastrico in Europa la situazione appare molto diversificata; se prendiamo i dati
inglesi con il regime ECF (Cunningham) e i dati francesi presentati da Ychou,
i risultati in termini di sopravvivenza sono piuttosto deludenti, segno inequivocabile di
una chirurgia non ottimale. Nello studio francese 224 pazienti sono stati randomizzati a
ricevere chirurgia preceduta o meno da 2-3 cicli di CT neoadiuvante con lo schema CF2.
Una resezione completa del tumore è stata ottenuta nell’84% dei pazienti che hanno ricevuto la terapia neoadiuvante contro il 73% di quelli trattati con sola chirurgia (p = 0.04).
2
Solo i pazienti responsivi alla neoadiuvante (54 in totale) venivano poi trattati anche con
2-3 cicli di terapia postoperatoria. Il dato di sopravvivenza libera da malattia (DFS) a 5
anni presentato da Ychou è del 17%.
A questo punto i dati italiani ottenuti dal braccio di sola chirurgia non sono poi così
male a confronto con quelli inglesi e francesi, non ti pare Stefano?
Stefano Cascinu Direi di sì; è sorprendente vedere una DFS a 5 anni del 17%,
quando altri studi europei riportano sopravvivenze del 40-50%. Anche nel
nostro studio con lo schema PELF in adiuvante la sopravvivenza libera da
malattia a cinque anni si aggira intorno al 50%. Lo studio di Ychou rafforza, anche se
su un numero di pazienti più limitato, il vantaggio in sopravvivenza (+13%) emerso
dallo studio MAGIC con la chemioterapia preoperatoria (Figura 1)3.
Alfredo Falcone Un altro aspetto saliente dello studio francese riguarda la
scarsa tollerabilità della chemioterapia adiuvante a base di cisplatino e di 5FU.
Puoi dirci qualcosa in merito?
Stefano Cascinu Lo studio non ha fatto altro che confermare quanto già noto
in letteratura: i pazienti operati di carcinoma gastrico tollerano male gli scheFIGURA 1
Resectable gastric cancer: background
MAGIC-trial: results
Randomization: 3 cycles ECF prior to and after surgery (CSC) vs surgery alone
1
Log-rank p-value = 0.009
Hazard ratio = 0.75
(95% CI 0.60-0.93)
0.9
Survival rate
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
Events Total
149
250
0.2
170
0.1
CSC
253
S
0
Patients at risk
CSC
S
0
12
250
253
168
155
24
36
48
Months from randomisation
Modificata da Cunningham et al.3
ASCO 2006 Annual Meeting| Atlanta 2-6 giugno 2006
111
80
79
50
52
31
60
72
38
18
27
9
Il carcinoma dello stomaco
3
mi di chemioterapia adiuvante contenenti cisplatino e questo può influire negativamente sulla loro sopravvivenza. La possibilità di evitare l’uso del cisplatino è stata esaminata in un poster presentato dai giapponesi, con una metanalisi di quattro studi randomizzati con UFT per un totale di 1500 pazienti: dallo studio è emerso un piccolo vantaggio
in sopravvivenza nei pazienti trattati con il farmaco rispetto a quelli non trattati4.
Questo dato è in sintonia con i risultati della metanalisi del Mario Negri, in cui il vantaggio in sopravvivenza del trattamento adiuvante (4-5%) era da attribuire soprattutto al
5FU. Questo vantaggio, seppur piccolo, consentirebbe a una maggior percentuale di
pazienti operati di ricevere un trattamento adiuvante rispetto all’esiguo numero che può
essere trattato con schemi aggressivi contenenti platino. Non va dimenticato che in
Giappone la chirurgia è generalmente adeguata, in quanto la linfadenectomia D2 è considerata di routine; probabilmente i risultati di questa metanalisi risentono favorevolmente della buona chirurgia.
Alfredo Falcone Uno scenario futuro potrebbe essere il seguente: schemi
aggressivi contenenti platino nel preoperatorio, mentre in adiuvante le fluoropirimidine consentirebbero a una maggior percentuale di pazienti di poter
essere trattata. Ma l’esiguo vantaggio legato all’uso delle fluoropirimidine è sufficiente
per giustificare un approccio di questo genere, o bisogna aspettare ulteriori conferme?
Stefano Cascinu Sicuramente i dati di sopravvivenza finora a disposizione
non sono ancora sufficienti.
Andrea Bonetti Da quanto detto finora, emerge la necessità di utilizzare nel
carcinoma gastrico schemi di chemioterapia a misura di paziente, per poter
coniugare al meglio il vantaggio in sopravvivenza con la tollerabilità. Cosa c’è
di nuovo in questa direzione?
Stefano Cascinu È possibile individuare due filoni principali di ricerca:
quello sull’utilizzazione dei nuovi farmaci a bersaglio molecolare e quello
sulla miglior associazione possibile tra i chemioterapici di ultima generazione (oxaliplatino, irinotecan, capecitabina, docetaxel). Interessante, a tal proposito,
l’esperienza italiana con la tripletta FOLFOXIRI che, dopo gli importanti risultati ottenuti nel tumore del colon, sembra promettente anche nel carcinoma gastrico. La risposta obiettiva nel tumore gastrico localmente avanzato è un fattore determinante per
l’esito di un trattamento chirurgico; l’alto tasso di risposte ottenuto dal FOLFOXIRI
indica che questo può fornire una buona arma per aumentare l’operabilità di questi
pazienti e, possibilmente, la loro sopravvivenza. Riguardo ai farmaci biologici, l’esperienza italiana con cetuximab è ancora in fase preliminare, ma è di un certo interesse. La PET si dimostra un buon fattore predittivo di risposta nei pazienti trattati con
cetuximab5 e può far selezionare i pazienti responsivi da quelli non responsivi già
dopo le prime 4-6 settimane di trattamento.
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FIGURA 2
REAL-2 study design
Previously untreated
patients with
locally advanced
or metastatic
oesophago-gastric
cancer
Randomization
Epirubicin
Cisplatin
Fuorouracil
Stratified for
- Centre (63 centres mainly UK, 2 Aus)
- Locally advanced versus metastatic
- PS 0/1 versus 2
Epirubicin
Cisplatin
Xeloda (capecitabine)
Epirubicin
Oxaliplatin
Fluorouracil
Epirubicin
Oxaliplatin
Xeloda (capecitabine)
2 x 2 design
Modificata da Cunningham et al.6
Alfredo Falcone Andrea, sono stati presentati alcuni studi interessanti sul ruolo
dell’oxaliplatino e della capecitabina nel tumore gastrico. Che conclusioni possiamo trarre?
Andrea Bonetti Innanzitutto va specificato che si tratta di studi che avevano
come obiettivo primario quello di verificare la non inferiorità del trattamento
sperimentale rispetto al braccio di controllo.
Il più interessante è sicuramente il REAL 2 (Figura 2), di cui sono stati presentati i dati
definitivi a un follow-up mediano di circa 17 mesi6. REAL-2 è uno studio fattoriale 2
x 2 condotto su circa 1000 pazienti con carcinoma gastrico avanzato [Cunningham
D et al, Proc ASCO 2006, LBA 4017].
L’obiettivo principale era rendere lo schema standard ECF meno tossico e più maneggevole sostituendo l’oxaliplatino al cisplatino (EOF vs ECF) e la capecitabina al 5FU in infusione continua (ECX vs ECF). Lo schema EOX è risultato vincente sia in termini di efficacia sia
di tossicità, con una percentuale significativamente inferiore di neutropenia, alopecia e diarrea rispetto a ECF (Figure 3-5).
La neuropatia periferica è risultata superiore, come ci si attendeva, nel braccio EOX, ma
nella maggior parte dei casi era di grado 1.
REAL 2 è il primo studio randomizzato a varcare, con gli 11.2 mesi raggiunti dallo sche-
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Il carcinoma dello stomaco
Randomised multicentre phase III study comparing capecitabine with 5FU and oxaliplatin with cisplatin in patients with advanced
oesophagogastric cancer: the REAL-2 trial
Cunningham D, Rao S, Starling N et al Proc ASCO 2006, LBA 4017
Background: obiettivo di questo studio multicentrico randomizzato era la valutazione dell’attività della capecitabina e dell’oxaliplatino in pazienti non pretrattati per un carcinoma esofageo o gastrico avanzato.
Metodi: i pazienti venivano arruolati con diagnosi di carcinoma (adeno, squamoso o indifferenziato) dell’esofago o dello stomaco e venivano stratificati in base al performance status e all’estensione di malattia. La randomizzazione, secondo un disegno fattoriale 2 x 2, avveniva tra i seguenti 4 bracci: ECF, EOF, ECX o EOX. Le dosi dei farmaci erano le seguenti: E 50 mg/mq, C 60 mg/mq vs O 130 mg/mq e.v. ogni 3 settimane, F 200
mg/mq e.v. al giorno vs X 625 mg/mq 2 volte al giorno per os, cont., per 8 cicli. L’obiettivo primario era la sopravvivenza assoluta misurata dal
momento della randomizzazione. Con 1000 pazienti arruolati (250 per braccio) lo studio aveva la potenza sufficiente per dimostrare la non inferiorità di O rispetto a C e di X rispetto a F. L’analisi intention-to-treat è stata effettuata con il log-rank test e la multivariata con il test di Cox.
Risultati: sono stati arruolati 1002 pazienti (263 ECF, 245 EOF, 250 ECX, 244 EOX) in 61 centri. Le caratteristiche demografiche dei pazienti
erano bilanciate (età media 63 anni, 81% maschi); l’89% dei pazienti aveva un PS 0-1, il 77% una malattia metastatica e il 40% un tumore
gastrico primitivo. L’85% dei pazienti aveva un adenocarcinoma e il 48% dei casi aveva un tumore poco differenziato. A un follow-up mediano di 17.1 mesi si sono verificati 850 eventi; 11 pazienti sono risultati ineleggibili e altri 27 sono usciti dallo studio prima di iniziare il trattamento. Non ci sono state differenze in termini di risposte tra ECF ed EOF e tra ECX ed EOX (41%, 42%, 46% e 48%, rispettivamente); la tossicità non ematologica di grado 3-4 si è verificata, rispettivamente, nel 36%, 42%, 33% e 45%. La neutropenia di grado 3-4 è stata del 42%
nel braccio ECF, del 30% nell’EOF (p = 0.008 rispetto ad ECF), del 51% nell’ECX (p = 0.043) e del 28% nell’EOX (p = 0.001).
Conclusioni: la capecitabina può sostituire il 5FU e l’oxaliplatino può sostituire il cisplatino in regimi a 3 farmaci nel trattamento del carcinoma esofago-gastrico.
Sopravvivenza (confronto 2 x 2)
5FU: ECF + EOF
Capecitabina: ECX + EOX
Cisplatino: ECF + ECX
Oxaliplatino: EOX + EOF
Regimi (ITT)
ECF (n = 263)
EOF (n = 245)
ECX (n = 250)
EOX (n = 244)
1 anno (%)
95% IC
Mediana (mesi)
HR
39.4
44.6
40.1
43.9
35.0-43.7
40.1-49.0
35.7-44.4
39.4-48.4
9.6
10.9
10.1
10.4
1
0.86
1
0.92
0.80-1.05
37.7
40.4
40.8
46.8
31.8-43.6
34.2-46.5
34.7-46.9
40.4-52.9
9.9
9.3
9.9
11.2
1
0.95
0.92
0.80
0.79-1.15
0.76-1.11
0.65-0.97*
*p = 0.025 a confronto con ECF
FIGURA 3
Best overall response
Response (%)
ECF
n = 249
ECX
n = 241
EOF
n = 235
EOX
n = 239
Evaluable
CR
PR
CR + PR
95% CI
p-value vs ECF
SD
PD or died
246
4.1%
36.6%
40.7%
(34.5-46.8)
237
4.2%
42.2%
46.4%
(40.0-52.8)
0.202
32.1%
21.5%
231
2.6%
39.8%
42.4%
(36.1-48.8)
0.694
15.2%
24.7%
234
3.9%
44.0%
47.9%
(41.5-54.3)
0.112
27.8%
24.4%
31.3%
28.0%
Modificata da Cunningham et al.6
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95% IC
0.75-0.99
6
FIGURA 4
Grade 3/4 haematogical toxicities
Toxicity (% of patients)
ECF
n = 236
ECX
n = 229
EOF
n = 231
EOX
n = 232
19.5
13.1
4.7
41.7
9.3
21.0
10.5
4.8
51.1*
6.7
13.4
6.5*
4.3
29.9**
8.5
13.8
8.6
5.2
27.6**
7.8
Leucopenia
Anaemia
Thrombocytopenia
Neutropenia
Febrile neutropenia
*p <0.05 in comparison with ECF
**p <0.01 in comparison with ECF
Modificata da Cunningham et al.6
FIGURA 5
Non-haematological grade 3/4 toxicities
Toxicity (% of patients)
ECF
n = 234
ECX
n = 234
EOF
n = 225
EOX
n = 227
2.6
1.3
4.3
10.2
0.4
16.6
44.2
18.1
5.1
1.7
10.3*
7.7
1.7
15.5
47.4
14.9
10.7**
4.4*
2.7
13.8
8.4**
12.9
27.7**
8.5**
11.9**
2.2
3.1
11.4
4.4**
24.9*
28.8**
8.4**
Diarrhoea
Stomatitis
Hand foot reaction
Nausea/vomiting
Peripheral neuropathy
Lethargy
Alopecia (grade 2)
Thromboembolism
*p <0.05 in comparison with ECF
**p <0.01 in comparison with ECF
Modificata da Cunningham et al.6
ma EOX, la soglia degli 11 mesi di sopravvivenza mediana nel carcinoma gastrico avanzato (Figura 6).
Alberto Zaniboni Aggiungerei che il regime EOX si candida prepotentemente come un nuovo standard nel trattamento palliativo del carcinoma gastrico
avanzato e come regime di confronto per gli studi futuri.
Alfredo Falcone Il ruolo dell’oxaliplatino nel carcinoma gastrico esce rafforzato
anche dallo studio randomizzato di fase III che ha confrontato lo schema FLP
(5FU, acido folinico, cisplatino) con lo schema FLO (5FU, acido folinico, oxaliplatino) (Figura 7)7. Cosa ne pensi, Andrea? [Al-Batran S et al, Proc ASCO 2006, LBA 4016]
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Il carcinoma dello stomaco
7
FIGURA 6
Survival by regimen (ITT)
Arm OS (m) 1 year survival
(95% CI)
ECF
9.9 37.7 (31.8-43.6)
EOF
9.3 40.4 (34.2-46.5)
ECX
9.9 40.8 (34.7-46.9)
EOX 11.2 46.8 (40.4-52.9)
Probability of survival (%)
100
p-value
0.612
0.389
0.020
HR
(95% CI)
1
0.96 (0.79-1.15)
0.92 (0.76-1.11)
0.80 (0.66-0.97)
80
60
40
20
0
0
1
2
Time since randomisation (years)
ECF
EOF
3
ECX
EOX
Modificata da Cunningham et al.6
FIGURA 7
Study design
FLO
Oxaliplatin (85 mg/m2) +
FA (200 mg/m2) +
5FU (2600 mg/m2) 24h
d1, 15, 29, 43; qd57
Randomize
Measurable
metastatic or
locally advanced
gastric or EGJ
adenocarcinoma
Age ³18 years old
ECOG PS £2
Adequate
hematological
and biochemical
parameters
Signed written
informed consent
Pharmacogenomics/tumor
infiltrating T-cells/EGFR
FLP
Cisplatin (50 mg/m2) d1, 15, 29; +
FA (200 mg/m2) 2h +
5FU (2000 mg/m2) d1, 8, 15, 22, 29, 36; qd50
Tumor assessments planned every 6 weeks in both arms
Cycles repeated until progression or limiting toxicity
Modificata da Al-Batran et al.7
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8
A randomised phase III trial in patients with advanced adenocarcinoma of the stomach receiving first-line chemotherapy with FLO vs FLP
Al-Batran S, Hartmann J, Probst S et al Proc ASCO 2006, LBA 4016
Background: la chemioterapia contenente cisplatino è uno standard nel trattamento del carcinoma gastrico avanzato/metastatico. I risultati sono tuttavia modesti, con un tempo a progressione di 3-4 mesi e una sopravvivenza mediana di 6-9 mesi. Inoltre, i regimi a base di
cisplatino sono gravati da una tossicità notevole. FLO è un regime attivo nel carcinoma gastrico avanzato, con un profilo di tossicità favorevole (Al-Batran et al, J Clin Oncol, 2004). Lo scopo di questo studio randomizzato a 2 bracci era il confronto in termini di tempo a progressione e tossicità fra i regimi FLO ed FLP, comunemente impiegato in Germania.
Metodi: i pazienti eleggibili avevano una malattia localmente avanzata o metastatica, almeno una lesione misurabile, un PS 0-2 e una funzione d’organo ed ematologica normale. La randomizzazione è avvenuta tra il regime FLO (5FU 2600 mg/mq i.c. 24h, AF 200 mg/mq, OXAL
85 mg/mq ogni 2 settimane) e il regime FLP (5FU 2000 mg/mq i.c. 24h, AF 200 mg/mq settimanale, CDDP 50 mg/mq ogni 2 settimane).
Una prima analisi preliminare è stata approvata dopo i primi 80 pazienti per una prima valutazione delle risposte e della tossicità. Endpoint
primario era il tempo libero da progressione. Obiettivi secondari erano la valutazione della tossicità, il tempo a fallimento del trattamento,
la durata delle risposte e la sopravvivenza. Il disegno dello studio prevedeva che per ottenere un guadagno in tempo a progressione a favore del braccio sperimentale di 1.5 mesi (da 3.5 a 5.0 mesi) fosse necessario un campione di 218 pazienti (log-rank test, p = 0.05).
Risultati: 220 pazienti (FLO 112, FLP 108) sono stati arruolati tra agosto 2003 e gennaio 2006. L’età media era 64 anni e il PS mediano 1.
Al momento della presentazione 162 pazienti (FLO 80, FLP 82) sono andati in progressione e 25 sono ancora in corso di trattamento. Il
tempo medio a progressione è di 5.7 mesi per FLO e 3.8 mesi per FLP (p = 0.081, log-rank test; p = 0.019, Wilcoxon test). Il tempo medio
a fallimento della terapia è di 5.3 mesi per FLO e di 3.1 mesi per FLP (p = 0.028, log-rank test). Le risposte obiettive sono state superiori
per il regime FLO rispetto a FLP (34% vs 27%) con, rispettivamente, il 15% ed il 30% dei pazienti in progressione dopo la prima rivalutazione di malattia. La durata media del trattamento è stata di 4.3 mesi per FLO e di 3 mesi per FLP; il regime FLO è caratterizzato da una
minor incidenza di leucopenia, nausea, alopecia, fatigue e tossicità renale; FLP provoca invece minore neuropatia periferica (p <0.05). Gli
eventi avversi seri correlati al trattamento sono risultati meno frequenti con FLO rispetto a FLP (8.9% vs 18.6% - p = 0.046).
Conclusioni: il regime FLO è meglio tollerato e più efficace rispetto al FLP. Per questo motivo si candida per essere sperimentato nel carcinoma gastrico avanzato in associazione con le terapie target.
A n d rea Bonetti Anche in questo studio il braccio contenente oxaliplatino
si è dimostrato più attivo e ha riportato un tempo alla progressione più
lungo del braccio di controllo, senza però raggiungere la significatività statistica (p = 0,08) (Figura 8).
FIGURA 8
Time to progression (ITT)
Median TTP (months)
TTP events
Probability (%)
1
0.8
FLO
5.7
80 (71.4%)
FLP
3.8
81 (76.4%)
log-rank:
Wilcoxon:
p = 0.081
p = 0.019
HR 0.8 (95% CI: 0.58-1.09)
0.6
0.4
0.2
0
0
n. at risk
FLO 112
FLP 106
5
10
15
Months
52
35
15
13
4
5
Modificata da Al-Batran et al.7
ASCO 2006 Annual Meeting| Atlanta 2-6 giugno 2006
20
25
FLO
30
FLP
Il carcinoma dello stomaco
9
I dati di sopravvivenza non sono stati presentati perché non ancora maturi. In termini
di tossicità, il cisplatino si è reso responsabile di più nausea, vomito, alopecia e fatigue
rispetto al regime con oxaliplatino.
Alfredo Falcone Il terzo studio di fase III è stato condotto in Corea e ha confrontato uno schema a base di cisplatino e capecitabina (XP) con lo standard
cisplatino-5FU (FP)8; come esce la capecitabina da questo confronto?
Andrea Bonetti Gli autori concludono che la capecitabina può sostituire il
5FU senza alcuna riduzione significativa dell’efficacia e con un profilo di tossicità sovrapponibile (Figure 9-10).
Nella discussione si è sottolineato che la chemioterapia di prima linea del carcinoma
gastrico avanzato ha fatto progressi enormi, tanto da raggiungere tassi di risposta vicini
a quelli del colon. Purtroppo, la sopravvivenza rimane infausta a causa dell’andamento
prognostico sfavorevole di questa neoplasia, che pregiudica l’efficacia delle terapie di
seconda e terza linea.
Alberto Zaniboni Stefano, ritieni che lo studio REAL 2 possa di fatto cambiare la pratica clinica nel trattamento del carcinoma gastrico?
Stefano Cascinu Lo studio è importante per varie ragioni; inoltre essere riusciti ad arruolare oltre mille pazienti in tempi brevi in una realtà difficile come
quella anglosassone denota un grande spirito di collaborazione, cosa di cui
noi italiani dovremmo far tesoro.
Ho la sensazione che il risultato in sopravvivenza ottenuto dal regime EOX conduca non
a un cambiamento radicale bensì a una ottimizzazione del trattamento standard, che deve
ancora contenere un’antraciclina, un derivato del platino e una fluoropirimidina. Non
siamo ancora ai livelli del carcinoma del colon, ma è il segno che qualcosa si muove: lo
schema EOX è molto attivo, ben tollerato e consente alla sopravvivenza mediana di questi pazienti, finora ferma a 9-10 mesi, di fare un ulteriore passo avanti (Figura 11).
Alberto Zaniboni Lo schema EOX lascia fuori due farmaci che hanno dimostrato la loro attività nel carcinoma gastrico: docetaxel e irinotecan. Dunque le
armi attualmente a disposizione nel carcinoma gastrico sono tante, senza considerare i biologici. Pensi, Stefano, che una strategia come la terapia di mantenimento
o l’early switch, che coinvolga da subito tutti i farmaci attivi, possa condurre a qualche
vantaggio nel carcinoma gastrico?
Stefano Cascinu Penso di sì, visto che i trattamenti successivi alla prima linea
sono il più delle volte fallimentari. L’esperienza di Alfredo Falcone, con doppiette di farmaci in sequenza senza attendere la progressione, appare promettente nel carcinoma del colon e ha, secondo me, buone possibilità di successo anche
nel carcinoma gastrico.
ASCO 2006 Annual Meeting| Atlanta 2-6 giugno 2006
10
FIGURA 9
Primary endpoint met:
progression-free survival HR 0.81
Median PFS
months (95% CI)
Estimated probability
1
0.8
XP (n = 139)
5.6 (4.9-7.3)
FP (n = 137)
5.0 (4.2-6.3)
HR = 0.81 (95% CI: 0.63-1.04)
Compared to HR upper limit 1.25, p = 0.0008
0.6
0.4
0.2
0
0
2
4
6
8
10
12 14
Months
16
18
20
22
24
26
Per protocol analysis
Modificata da Kang et al.8
FIGURA 10
Progression-free survival:
robust results in subgroups
Favors XP
Favors FP
Per protocol population
Prior chemotherapy
No prior chemotherapy
Male
Female
≥65 years
>65 years
KPS <80%
KPS ≥80%
1 metastatic site
≥2 metastatic sites
0.2 0.6 1.0 1.4 1.8 2.2 2.6
Hazard ratio and 95% CI
Modificata da Kang et al.8
ASCO 2006 Annual Meeting| Atlanta 2-6 giugno 2006
276
28
248
185
91
238
38
30
246
98
178
Ethnicity did not influence outcome
Il carcinoma dello stomaco
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FIGURA 11
Cytotoxic chemotherapy: gastroesophageal vs colon
More classes of agents work in GE than CRC
Taxanes, anthracyclines
Similar regimens have similar response rates
FOLFIRI, FOLFOX
Bevacizumab, cetuximab being tested in GE
We’re doing better in CRC
Why aren’t we doing better in GE?
GE
CRC
TTP
OS
1 y r. srvl
2 y r. srvl
4-6
8-9
9
20
40%
70%
15%
40%
Modificata da Cunningham et al.6
Alberto Zaniboni Una domanda pratica: visto che i pazienti gastroresecati
vengono trattati sempre più spesso con schemi contenenti farmaci orali, esistono ancora delle perplessità sul loro assorbimento in questi pazienti?
Stefano Cascinu Visto che gli studi di farmacocinetica nei pazienti gastroresecati sono pochi, penso che siano importanti i dati ottenuti dagli studi clinici. Le
esperienze di fase II e III di David Cunningham sul confronto capecitabina
verso 5FU parlano addirittura di un piccolo vantaggio a favore della terapia orale (Figura
12). Nello schema EOX la capecitabina ha vinto la sua battaglia perché ha fatto superare le perplessità legate alla convinzione che un farmaco orale non possa funzionare in
pazienti gastrectomizzati.
Alberto Zaniboni Passando al docetaxel, visto che siamo prossimi alla registrazione del regime DCF secondo la schedula di Ajani, qual è la vostra opinione su questa nuova combinazione a tre farmaci nel carcinoma gastrico?
Stefano Cascinu Un problema potrebbe derivare dal suo uso indiscriminato,
poiché questa schedula può essere estremamente tossica in pazienti fragili.
Penso che la sua maggiore utilità sia nella malattia localmente avanzata, per
ottenere una risposta obiettiva e inviare il paziente all’intervento chirurgico. Non va mai
dimenticato l’uso contemporaneo dei fattori di crescita leucocitari. È stato fatto qualche
tentativo per modificare la schedula di Ajani, che prevede sia docetaxel che cisplatino
somministrati ogni 21 giorni, e qualcosa di interessante è emerso nel corso di queste giornate. Uno studio australiano ha messo a confronto uno schema a 3 farmaci (DCF con
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FIGURA 12
Overall survival (per-protocol): fluoropyrimidine comparison
Probability of survival (%)
100
5FU
Capecitabine
Median
1 year
95% CI
484
480
9.6
10.9
39.4%
44.6%
35.0-44.0
40.1-49.0
80
HR 0.86 (0.8-0.99)
60
40
20
5FU
Capecitabine
0
n. at risk
5FU
Capecitabine
N
0
1
484
480
178
206
2
3
4
Time since randomisation (years)
37
52
HR for ITT population = 0.88 (0.77-1.00)
8
12
2
3
5
6
1
p = 0.058
Modificata da Cunningham et al.3
docetaxel settimanale) versus 2 farmaci (docetaxel settimanale + capecitabina) su un centinaio di pazienti, confermando il vantaggio delle triplette, come già stabilito dall’analisi
del Cochrane Collaboration Group9 [Tebbutt N et al, Proc ASCO 2006, abstr. 4067]: le
risposte obiettive del regime DCF superano il 50%, come nello studio di Ajani, ma con
una tossicità più limitata (8% neutropenia febbrile, 8% diarrea e 28% mucosite di grado
severo); quindi si potrebbero apportare delle modifiche al regime DCF per ottenere uno
schema ugualmente efficace, ma meno tossico e quindi più utilizzabile su larga scala.
Alfredo Falcone Visti i risultati dello schema DCF, penso che il docetaxel possa
aggiungersi alla lista dei farmaci che hanno saputo dimostrare un impatto sulla
sopravvivenza nel carcinoma gastrico e sono d’accordo sulla necessità di studiare schedule di docetaxel in associazione al cisplatino, più tollerabili. Bisogna perciò lavorare su due fronti: ottimizzare il trattamento della malattia localmente avanzata potenzialmente operabile, mantenendo alta la percentuale di risposte obiettive e minimizzando le
tossicità; lo scopo è portare il maggior numero possibile di pazienti a una chirurgia con
intento curativo. L’altro filone è quello di ritardare il più possibile l’evoluzione di una
malattia non guaribile, migliorando il rapporto efficacia/tollerabilità dei trattamenti di
ASCO 2006 Annual Meeting| Atlanta 2-6 giugno 2006
Il carcinoma dello stomaco
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prima linea in una patologia in cui c’è poco spazio per terapie di seconda o terza linea.
In questo contesto i farmaci biologici troveranno la loro principale collocazione.
Andrea Bonetti Ritieni che nella scelta del trattamento di chemioterapia si
possa iniziare ad applicare lo stesso algoritmo del carcinoma del colon, dividendo i pazienti in quelli potenzialmente resecabili e in quelli non operabili?
Alfredo Falcone Non solo, ma penso che nel carcinoma gastrico questo
aspetto sia ancora più importante perché l’efficacia di eventuali terapie di
seconda o terza linea è notevolmente inferiore rispetto a quanto avviene nel
carcinoma del colon-retto.
Randomised phase II study evaluating weekly docetaxel in combination with cisplatin and 5FU or capecitabine in metastatic
oesophagogastric cancer
Tebbutt N, Gebski V, Strickland A et al
Proc ASCO 2006, abstract 4067
Docetaxel (T), cisplatino (C) e 5-fluorouracile (F) sono farmaci attivi nel tumore gastroesofageo. Recentemente sono stati presentati i dati
di uno studio di fase III con TCF che è riuscito a ottenere un incremento della sopravvivenza a fronte di una tossicità ematologica di grado
3-4 molto alta, con un 30% di neutropenie febbrili e infezioni gravi, e a una importante tossicità non ematologica (Moiseyenko et al, 2005
proc ASCO Abstr 4002). La somministrazione di docetaxel settimanale è associata a una tossicità ematologica inferiore. Questo studio di
fase II ha lo scopo di testare T settimanale in un regime di combinazione per mantenere l’efficacia della schedula trisettimanale
riducendone la tossicità. Lo studio prevedeva l’arruolamento di tumori metastatici dello stomaco o dell’esofago confermati istologicamente,
con un buon performance status e mai trattati. I malati venivano randomizzati o verso la tripletta o verso la combinazione capecitabina (X) +
docetaxel. Dal punto di vista statistico è uno studio a due fasi: nella prima bisognava ottenere una risposta secondo i criteri RECIST in almeno
5 pazienti dei primi 21 arruolati; in caso di positività del primo gradino era previsto un arruolamento di 48 pazienti per braccio. La tossicità
è stata valutata secondo i criteri del National Cancer Institute Common Toxicity Criteria versione 3.0 (NCIC CTCAE v3). Nel maggio 2006 il
reclutamento è stato ultimato con 103 pazienti. Sono stati valutati 70 pazienti per la tossicità e 68 per la risposta.
Tassi di risposta (n = 68 pz valutabili)
wTCF (n = 34)
wTX (n = 34)
0 (0-10)
44 (29-61)
44 (29-61)
15 (6-30)
3 (0.5-15)
18 (8-35)
20 (10-37)
26 (15-43)
wTCF
(n = 35), %
wTX
(n = 35), %
CR (%)
PR (%)
CR/PR (%) (95% CI)
PD (%) (95% CI)
Tossicità di grado 3/4 (n = 70)
Diarrea
Sindrome mano-piede
Stomatite
Neutropenia febbrile
Vomito
9
6
23
6
9
3
3
0
0
0
d1
wTCF
d8
d15
d21
d8
d15
X 800 mg/m2 bd d1-14
d21
5-FU continuous infusion 200 mg/m2/d
T 30 mg/m2 T 30 mg/m2
C 60 mg/m2
d1
wTX
T 30 mg/m2 T 30 mg/m2
Schedula di somministrazione settimanale
di wTCF e wTX.
Nel poster presentato all’ASCO viene riportata la sopravvivenza libera da progressione che è di 5.5 mesi per il braccio a tre farmaci (wTCF)
e di 3.7 mesi per quello contenente capecitabina (wTX). Gli autori concludono che entrambi i regimi sono attivi. Il braccio contenente platino
(wTCF) ottiene delle risposte paragonabili all’analogo regime trisettimanale, ma con una tossicità ematologica di gran lunga inferiore. Il
braccio wTX ha presentato una tossicità così limitata da poter essere proposto ai pazienti che non possono fare platino.
ASCO 2006 Annual Meeting| Atlanta 2-6 giugno 2006
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Randomised phase II study evaluating weekly docetaxel in combination with cisplatin
and 5FU or capecitabine in metastatic
oesophagogastric cancer. Proc ASCO 2006,
abstract 4067.