04 - Mora

Nuovi trattamenti nella SLA
Gabriele Mora
Fondazione Salvatore Maugeri, Istituto Scientifico di Milano, I.R.C.C.S
Document identifier
Zinman, Cudkowicz. Lancet Neurol 2011
1
Terapie attuali
• Farmaci specifici
• Farmaci sintomatici
• Trattamenti riabilitativi
• Terapie di sostegno di funzioni vitali
2
Parametri utilizzati per la selezione dei
farmaci
1) Farmacocinetica
2) Modello animale
Fase sperimentale
3) Sicurezza nell’uomo
4) Efficacia nella SLA
Traynor et al, Neurology, 2006
3
Possibili approcci terapeutici
Terapie farmacologiche
§ Monoterapie
§ Politerapie
Terapie non farmacologiche
§ Terapia cellulare
§ Terapia genica
§ Terapia con vettori virali
4
Modelli patogenetici
Ferraiolo L. Nature 2011
Trial clinici nella SLA
6
190 studi
• 97 conclusi
• 53 reclutamento in corso
• 18 attivi non reclutanti
• 22 situazione sconosciuta
7
Farmaci anti-eccitotossici
Farmaco
Azione
Risultato
Talampanel
Anti-recettore AMPA
neg
Memantina
(2 trial)
Anti-recettore NMDA
neg
ONO-2506 PO
Anti glutamato e
antiinfiammatorio
neg
Talidomide
Anti proteinkinasi C
Anti TNF•
neg
Ceftriaxone
Reuptake glutamato
ongoing
Litio
Attivazione EAAT2
neg
8
Ceftriaxone
l
l
l
l
l
l
Meccanismo d’azione: possibile effetto di attivazione
del trasportatore gliale del glutammato (EAAT2), con
conseguente azione antieccitotossica
Metodo: multicentrico, randomizzato, a doppio cieco,
controllato con placebo
Pazienti: 600
Misura primaria: progressione di malattia (ALSFRS-R)
Durata: 12 mesi (USA)
Termine: maggio 2012
9
The Italian ALS Study Group
Ceftriaxone in amyotrophic lateral sclerosis
The Italian ALS Study Group*
One hundred and eight patients with amyotrophic lateral sclerosis (ALS) received ceftriaxone 2 g
daily i.v. (62) or i.m. (34) or by both routes (12), for 21-day cycles on an open basis. Baseline MRC and
Norris scores were similar to those at the end of the first 21-day cycle of therapy. Seven patients showed
remarkable clinical improvement, mostly segmental, which started during the first week of treatment and
lasted up to 2 months after its completion. Improvement was also noted in seven out of 21 cases given a
subsequent cycle of treatment. Based on these findings, the drug is supposed to act by altering the
neurochemical transmission at the neuromuscular junction and/or by facilitating the presynaptic uptake of
glutamate at the synaptic junction. This hypothesis positively correlates with the results of in vitro
ceftriaxone increases 3H-glutamate uptake in rat
spinal cord synaptosomes.
experiments showing that
Eur J Neurol 3: 295-298, 1996
10
11
Aggregati proteici
Boillee S. Neuron 2006
12
Farmaci attivi su aggregati proteici
Farmaco
Azione
Risultato
Arimoclomol
Anti-protein misfolding
ongoing
Pirimetamina
Riduce livelli di SOD1
ongoing
13
Arimoclomol
• Efficace nel topo SOD1 anche se usato dopo l’esordio di
malattia
• Meccanismo d’azione: sovraregolazione delle HSP
(HSP70 e HSP90), attive nella degradazione delle
proteine anomale
• Orale. Sicuro e ben tollerato in esseri umani. Passa la
BBB.
• 2 Studi in corso negli USA in fALS SOD.
14
Pirimetamina
• Meccanismo d’azione: Inibizione della proteina SOD1
mediante pirimetamina (farmaco antimalarico)
• Valutazione dell’efficacia in fALS SOD rispetto a controlli
storici.
• Studio in corso negli USA
15
Vaccinazione?
16
Immunizzazione?
Gli approcci farmacologici
17
Protezione mitocondriale
Farmaco
Azione
Risultati
Minociclina
Anche antiapoptotico
neg
Creatina
5-10 g/die
neg
Olesoxime
(TRO19622)
Permeabilità mitocondriale
concluso
Dexpramipexolo
(KNS-760704)
Antiossidante
ongoing
18
19
Dexpramipexole (KNS-760704)
• Meccanismo d’azione: antiossidante, favorente la
funzione mitocondriale, neuroprotettore. Meno attività
dopaminergica del pramipexolo, quindi tollerato a dosi
più alte.
• Metodo: fase 3, policentrico, in doppio cieco (USAEuropa).
• Pazienti: 400
• Misura primaria: ALSFRS-R
• Durata: 12 mesi
20
Fattori di crescita
Farmaco
Azione
BDNF, CNTF, IGF1
Risultati
neg
sNN0029 (VEGF)
intracerebroventricolare
Attivo
no reclut
SB509
intramuscolare
Attivo
no reclut
21
sNN0029 (VEGF165)
Meccanismo d’azione: fattore neurotrofico.
Metodo: monocentrico, in aperto (1 centro in Belgio). Inoculazione
per via intraventricolare.
Pazienti: 18
Misura primaria: studio di sicurezza
Durata: 3 mesi
SB-509
Meccanismo d’azione: L’SB-509 è un gene che induce la
produzione di VEGF
Metodo: policentrico, in aperto (6 centri in USA). Inoculazione per
via intramuscolare (2 iniezioni a tempo 0 e 90). Confronto fra
inoculazione nei muscoli del collo, degli arti superiori e di quelli
inferiori e inoculazione nei soli arti inferiori.
Pazienti: 40
Misura primaria: progressione di malattia (ALSFRS-R)
Durata: 11 mesi
22
Muscolo
Farmaco
Azione
Risultati
ACE-031
Proteina che inibisce fattori che
regolano negativamente la
crescita muscolare
Fase 2 in
DMD,
no ALS
CK-2017357
Attiva il complesso troponina
Pilot study
Ab monoclonali
anti-Nogo-A
Nogo-A inibisce crescita nervi,
sprouting e rigenerazione
Fase 1
ongoing
23
Farmaci con varie azioni
Farmaco
Azione
Risultato
Acetil-L-carnitina
Neuroprotettore (mitocondri)
concluso
Eritropoietina (EPO)
Neuroprotettore (mitocondri)
ongoing
Acido
tauroursodesossicolico
(TUDCA)
antiossidante, antiapoptotico,
neuroprotettivo
concluso
Somatotropina
ormone
concluso
E03002
(mecobalamina)
antiossidante
ongoing
Rasagilina
Neuroprotettivo (fase 2)
Attivo
no recl
24
Diete
Farmaco
Azione
Risultati
Oxepa
Dieta ipercalorica iperlipidica
ongoing
Ketocal
Dieta chetogenica via PEG
concluso
25
Politerapie
Farmaco
Azione
Risultati
Creatina (30 g) +
celecoxib
Neuroprotettore (mitocondri)
+ antiinfiammatorio
concluso
Creatina (30 g) +
minociclina
Neuroprotettore (mitocondri)
+ antiapoptotico
concluso
Creatina (30 g) +
tamossifene
Neuroprotettore (mitocondri)
+ antieccitotossico
attivo
no recl
Pioglitazone +
Transretinoina (vit A)
Antiinfiammatorio +
neuroprotettivo
concluso
26
Terapie geniche
• Circa il 5-10% dei pazienti con SLA presenta una forma
genetica
• Il 20% di questi (cioè 1 paziente SLA ogni 100) presenta
una mutazione del gene SOD1
• Il gene SOD1 mutato causa un guadagno di funzione
tossica
• Pertanto, il silenziamento del gene patologico potrebbe
bloccare il processo neurodegenerativo
• Nuove mutazioni?
27
RNA processing
Van Blitterswijk M. Neurogenetics 2010
Approcci innovativi
Boillee S. Neuron 2006
29
Silenziamento del gene patologico
(SOD1)
Significativo rallentamento della progressione della riduzione
di forza nei muscoli in cui è stato inoculato il virus contenente
mRNA che interferisce con la SOD1
30
Geni anti-apoptotici trasportati da virus
31
miRNA
Brevi sequenze di nucleotidi che si legano a mRNA silenziandolo o
degradandolo, con conseguente riduzione della produzione di proteine.
§ Possono modulare l’accumulo di proteine tossiche regolando il loro mRNA
§ Possono alterare l’espressione di proteine che promuovono o inibiscono la sopravvivenza
cellulare
§ i miRNA possono promuovere l’attività di fattori (BDNF, GDNF, BCL-2) che hanno azione
favorente la sopravvivenza neuronale
§ è possibile che l’accumulo di proteine tossiche interferisca con la regolazione dei miRNA di
proteine che favoriscono la sopravvivenza
Eacker S. Nature rev Neurosci 2009
32
miRNA nel muscolo
Williams A. Science 2009
33
RNA interference
Farmaco
Azione
Risultati
ISIS 333611
Nucleotide antisenso in fALS
Intratecale (fase 1)
ongoing
34
Possibili fonti di cellule staminali
Cellule amniotiche
Tessuto muscolare
Cute
Da: Silani et al, Lancet, 2004
35
Problemi teorici del trattamento
con staminali nella SLA
La SLA è una malattia sistemica à lesioni diffuse in un’area molto
ampia (midollo spinale e corteccia cerebrale)
§ Come far giungere le cellule a tutte le aree alterate?
§ Come far ripristinare i corretti circuiti neuronali?
La SLA ha un decorso clinico molto rapido à la rigenerazione
dell’assone avviene a una velocità di 1 mm al giorno (quindi,
occorre circa un anno perché si riesca a reinnervare i muscoli più
vicini)
§ Come si può accelerare il processo e guidare con certezza
l’assone verso il bersaglio corretto?
36
Autotrapianto di cellule staminali mesenchimali (2 studi successivi, 19 pz in tutto)
• prelievo delle cellule dalla cresta iliaca
• espansione in vitro
• reinoculazione nel midollo spinale a livello dorsale
Risultati
•
•
apparente sicurezza del trattamento (ma non sono state eseguite
autopsie)
non evidenti effetti clinici positivi
37
Il G-CSF ha un effetto neuroprotettivo (antiapoptotico)
Stimolazione delle cellule staminali ematopoietiche endogene mediante G-CSF
4 successivi cicli di trattamento a distanza di 3 mesi
Contemporaneo uso di mannitolo per favorire l’ingresso delle cellule nel sistema nervoso
ALS--FRS
ALS
FRS--R
Tempo da -4 a 0
Tempo da 0 a 12
% variazione
p (t test)
Tutti i pazienti (24)
1,45 (0,96)
1,15 (0,99)
- 23,0%
0,21
Solo i pazienti che hanno
completato il followfollow-up (18)
1,29 (0.94)
0,76 (0,50)
- 40,8%
0,04
38
Induced Pluripotent Stem cells
iPS da fibroblasti
39
iPS
Marchetto M. Hum Mol Gen 2010
40
Zinman, Cudkowicz. Lancet Neurol 2011
41
THE WORLDS LARGEST CLINICAL EXPERIENCE IN EMBRYONIC STEM CELL TRANSPLANTATION FOR
VARIOUS DISEASES AND CONDITIONS.
Primal and secondary neurodistrophy
Alzheimer's disease
Pick's disease
Abstinence syndrome
Parkinson's disease
Multiple sclerosis
Meningoencephalitis sequelae
Neurotrauma
Postoperative period in neuro surgery
Duchenne Muscular dystrophy
Thought Provoking Quotes
“Chinese scientists educated at top universities in
the United States are being drawn home by their
government with the promise of funding and
leadership of labs staffed with eager young
researchers.”
-Terri Somers - Union Tribune
Neurodegenerative Conditions (MS, ALS, Parkinson's, MD, Stroke, Autism)
42
43
• IPLEX
• Hickey Wellness Center (mercurio)
• Hospital San Jose Tecnologico de Monterrey (staminali nella corteccia frontale)
• Stowe/Morales ALS Protocol: MS, PD, SLA fisiopat. Comune (infezioni, tossine)
• Marty Murray’s Method : la SLA è reazione a stress, come perdita dei capelli
• Hyperimmune goat serum (Aimspro)
• Naltrexone (farmaco per dipendenza da oppiacei e alcoolici)
• Blue-green algae (Spirulina)
• Luteolin and Lutimax (bioflavonoidi)
• Nu Tech Mediworld ( India, stem cell iniettate nel dorso, spalle, mani)
• Bee Venom
• Mototab (dieta)
44
Zinman, Cudkowicz. Lancet Neurol 2011
45
Ottimismo per il futuro
• Nuove scoperte genetiche
• Nuovi modelli sperimentali
• Più vicina l’identificazione di un biomarker o di marker radiologici
• Nuovi disegni di studio dei clinical trial
• Nuove tecniche di trattamento e vie di somministrazione
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