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G It Diabetol Metab 2015;35:77-84
Rassegna
La disfunzione sistolica ventricolare
sinistra nel paziente con diabete
mellito di tipo 2:
dalle variazioni della geometria e funzione
allo scompenso cardiaco conclamato
RIASSUNTO
G. Cioffi1, P. Faggiano2, A. Rossi3
1
Dipartimento di Cardiologia, Casa di Cura Villa Bianca,
Trento; 2Unità di Cardiologia, Spedali Civili di Brescia,
Brescia; 3Divisione di Cardiologia, Dipartimento di Medicina,
Università e Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata
Verona, Verona
Corrispondenza: dott. Giovanni Cioffi,
Dipartimento di Cardiologia, Casa di Cura Villa Bianca,
via Piave 78, 38100 Trento
e-mail: [email protected]
G It Diabetol Metab 2015;35:77-84
Pervenuto in Redazione il 13-01-2015
Accettato per la pubblicazione il 02-02-2015
Parole chiave: diabete mellito, funzione ventricolare
sinistra, massa ventricolare sinistra, scompenso
cardiaco
Key words: diabetes mellitus, left ventricular function,
left ventricular mass, heart failure
I processi fisiopatologici attraverso i quali un cuore con funzione
normale passa a una condizione di scompenso cardiaco (SC) in
soggetti affetti da diabete mellito di tipo 2 (DM) sono complessi e
multifattoriali. È ben noto che il ventricolo sinistro di un paziente
con DM tende gradualmente a rimodellare in modo concentrico
aumentando lo spessore parietale e mantenendo invariati i diametri cavitari. L’aumento della massa e/o dello spessore relativo di parete che ne deriva compensano l’aumento della pressione sistolica
intracavitaria causata dall’aumento della pressione arteriosa, delle
resistenze vascolari, dalla ridotta compliance ed elasticità arteriosa
(tutte condizioni tipicamente presenti nel DM), e mantiene livelli di
stress telesistolico ventricolare sinistro (VS) tali da preservare la funzione sistolica. Questo equilibrio, comunque, non sempre si realizza: il DM è spesso accompagnato da una crescita eccessiva di
massa VS, una condizione patologica chiamata “massa inappropriata”, la quale è un potente predittore di SC e morte nei pazienti
con DM. Fattori emodinamici e non emodinamici sono coinvolti in
questi processi di mal adattamento. Tra quelli emodinamici ricordiamo l’ipertensione arteriosa (che coesiste in oltre ¾ dei casi con
il DM) che induce un aumento del post-carico VS che può stimolare la crescita della massa, l’alterazione di base per la progressione della disfunzione sistolica VS asintomatica nello SC in questi
pazienti. Nei soggetti diabetici studiati in prevenzione primaria, l’associazione tra disfunzione sistolica VS misurata come accorciamento centroparietale e mortalità cardiovascolare (principalmente
per SC) è indipendente e più potente della presenza di geometria/ipertrofia concentrica VS, il che suggerisce che la disfunzione
sistolica asintomatica VS è espressione di deficit contrattile, non
meramente il risultato di un’alterata geometria VS. Come accennato, fattori non emodinamici quali predisposizioni genetiche e ambientali, variazioni intra-miocardiche di vie metaboliche legate alla
crescita muscolare (per esempio l’insulino-resistenza, l’endotelina,
i prodotti finali della glicazione e altri stressor neuro-ormonali) concorrono allo sviluppo di eccesso di massa e disfunzione sistolica
VS. Queste condizioni sono anche fortemente associate al grado
d’insufficienza renale cronica frequentemente presente nei pazienti
con DM: degna di nota è l’evidenza che l’impatto negativo dell’ec-
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G. Cioffi et al.
cesso di massa e disfunzione sistolica VS asintomatica nello sviluppo di SC e mortalità cardiovascolare, rimane rilevante anche
considerando il peso che ha l’insufficienza renale cronica nella genesi di questi gravi eventi clinici. Altri fattori non emodinamici che
possono contribuire a spiegare il legame tra eccesso di massa, disfunzione sistolica asintomatica, SC e mortalità cardiovascolare
sono condizioni cliniche DM-correlate quali la carenza di vitamina D, l’obesità, la sindrome delle apnee notturne, la sindrome metabolica e/o l’ipertrigliceridemia isolata.
SUMMARY
Left ventricular systolic dysfunction in type 2 diabetes mellitus: from asymptomatic changes in geometry and function
to overt heart failure
The pathophysiologic processes leading a normal heart to chronic
heart failure (HF) in patients with diabetes mellitus (DM) are complex and multifactorial. The left ventricle (LV) gradually remodels
concentrically by increasing the wall thickness while the chamber
volume remains almost unchanged. The increase in LV mass and
relative wall thickness compensates the high intra-cavitary systolic
pressure resulting from the increased blood pressure, vascular resistance, reduced arterial compliance and elasticity – all conditions
typically present in patients with DM – normally maintaining LV systolic stress at a level that preserves LV systolic function. Sometimes, however, this balance is not achieved. DM is often
accompained by excessive LV mass growth, a pathologic condition
referred to as “inappropriately high LV mass” (iLVM), and a strong
prognosticator of HF and death in these patients. Hemodynamic
and non-hemodynamic factors are involved in these maladaptive
compensatory processes. Hemodynamic mechanisms include arterial hypertension (which is seen in more than three-quarters of
DM patients), increasing the LV afterload which contributes to stimulating the LV mass growth, the baseline disorder for the progression of LV dysfunction to HF in these patients. In DM patients
studied in primary prevention, the relation between impaired LV
systolic function measured as midwall shortening and CV deaths
(mainly due to HF) is independent of and stronger than LV concentric geometry and/or hypertrophy; this suggests asymptomatic
LV systolic dysfunction is an expression of contractile myocardial
dysfunction, not merely a result of altered LV geometry.
Non-hemodynamic conditions for LV mass growth in patients
with DM, iLVM and LV dysfunction include genetic and environmental factors and changes in intra-myocardial metabolic pathways linked to muscle growth (e.g. insulin resistance, endothelin,
advanced glycation end products and other neuro-hormonal
stressors). These conditions are also closely related to chronic
kidney disease (CKD) in DM patients. iLVM tends to parallel kidney dysfunction and — more important — its adverse impact on
HF and CV mortality risk remains significant even after adjustment
for CKD, which is a strong risk factor for adverse CV outcomes.
Other non-hemodynamic conditions too can per se favor the development of HF in DM patients: they include vitamin D deficiency,
obesity, obstructive sleep apnea syndrome, metabolic syndrome
and/or isolated hypertriglyceridemia.
Introduzione
Il diabete mellito di tipo 2 (DM) è una condizione clinica associata a un incremento significativo di rischio per scompenso
cardiaco (SC) e malattia coronarica e morte cardiovascolare
(CV) con un’incidenza di nuovi casi che sta assumendo rapidamente dimensioni epidemiche a causa dell’aumento dell’età media della popolazione mondiale e dell’obesità(1,2).
Numerosi studi realizzati nelle ultime 3 decadi hanno dimostrato la presenza di un’elevata quota di pazienti diabetici con
disfunzione asintomatica della fase diastolica ventricolare sinistra (VS) in soggetti con normale frazione d’eiezione (FEVS),
suggerendo (la storia dirà in modo affrettato) che il danno miocardico nei soggetti con DM si realizzi primariamente ed
esclusivamente (almeno nella fase iniziale e intermedia della
malattia) a livello dei processi che attengono alla fase diastolica, piuttosto che sistolica VS(3-7). In questa rassegna cercheremo di descrivere la storia naturale della geometria e
funzione sistolica VS di un cuore battente in un paziente con
DM, partendo dalle precoci variazioni che avvengono durante
la fase asintomatica della cardiopatia diabetica fino alla fase
avanzata dello scompenso cardiaco conclamato.
Variazioni asintomatiche della geometria
e funzione VS nel paziente diabetico
Nei pazienti con DM, la geometria VS si modifica progressivamente tendendo a rimodellare in modo concentrico attraverso un aumento dello spessore delle pareti(8,9) e spesso
anche della massa cardiaca. Nella pratica clinica questo comportamento si riscontra molto frequentemente alla valutazione
ecocardiografica. Infatti, una condizione di rimodellamento
concentrico o ipertrofia concentrica è presente in circa la metà
dei soggetti con DM senza storia di cardiopatia(10). Le alterazioni emodinamiche indotte dal DM (aumento della rigidità arteriosa, delle resistenze periferiche, della pressione arteriosa
che è presente in oltre l’80% dei soggetti diabetici)(11,12) certamente giocano un ruolo importante nelle variazioni della
geometria VS sopra descritte, ma ne spiegano solo in parte
la genesi. È stata dimostrata, in soggetti con DM, la mancanza di correlazione tra i parametri ecocardiografici e i livelli
pressori arteriosi(13), suggerendo la presenza di cause addizionali a quelle emodinamiche (stressor neuro-ormonali, predisposizioni genetiche e ambientali, fattori di crescita miocardica, fattori che inducono fibrosi e apoptosi quali citochine e
proto-oncogeni, attivazione del sistema renina-angiotensinaaldosterone, insulino-resistenza, endotelina, prodotti finali
della glicazione) che possano portare alla produzione di un
eccesso di massa miocardica VS(14-16). Questa condizione,
che consiste in una crescita di tessuto miocardico che eccede quella necessaria a compensare il carico emodinamico
VS, è stata analizzata in diversi studi(17-23) ed è stata definita
“massa inappropriata”, valutata come rapporto tra massa misurata e massa predetta nel singolo paziente (calcolata in
base all’altezza corporea, sesso e lavoro cardiaco). La presenza di massa inappropriata è stata diagnosticata in una rilevante quota di pazienti con ipertensione arteriosa o stenosi
aortica ed è associata a un profilo di elevato rischio per eventi
CV e a una prognosi sfavorevole(17-23). Recentemente, in uno
studio il cui scopo era quello di valutare specificamente la
La disfunzione sistolica ventricolare sinistra nel paziente con diabete mellito di tipo 2
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Fattori emodinamici
• Ipertensione arteriosa
• Rigidità arteriosa
• Aumento resistenze periferiche
Aumento della massa
Geometria concentrica
Figura 1 Evoluzione del cuore
diabetico da una normale geometria e funzione verso l’ipertrofia concentrica e la disfunzione
sistolica ventricolare sinistra
asintomatica. Fattori emodinamici e non emodinamici sono
alla base dei processi fisiopatologici che sottendono a tali fenomeni di mal adattamento del
tessuto miocardico nei pazienti
diabetici. RAA: renina-angiotensina-aldosterone.
Diabete
mellito
Riduzione contrattilità
Aumento della massa
Riduzione contrattilità
Eccesso di massa (fibrosi)
Massa inappropriata
prevalenza e i fattori associati alla massa inappropriata nei pazienti con DM in prevenzione primaria(24), abbiamo studiato
708 soggetti diabetici senza cardiopatia nota e valutato la presenza di massa inappropriata con ecocardiografia transtoracica definita come rapporto tra massa misurata e predetta >
28%(18-21). La massa inappropriata era presente in 166 soggetti (23%) e associata al sesso femminile e ai fattori che definiscono la sindrome metabolica quali un aumentato indice di
massa corporea e l’ipertrigliceridemia. Inoltre, analizzando i
pazienti arruolati nel “Verona Study”, abbiamo più recentemente dimostrato che la massa inappropriata è un indice prognostico negativo indipendente per mortalità CV anche nei
soggetti con DM, e ha in questi soggetti un potere prognostico addizionale rispetto ai tradizionali fattori di rischio(25). Le
ragioni di questi risultati sono in grande parte dovute al fatto
che la condizione di “massa inappropriata” si concretizza prevalentemente nei soggetti con geometria concentrica e disfunzione sistolica VS asintomatica(19,23,26) (Fig. 1).
Dalle alterazioni della geometria
alla disfunzione sistolica VS nel diabete
Non è un dato sorprendente quello relativo all’associazione
tra geometria concentrica, massa inappropriata e disfunzione
sistolica VS. Lo sviluppo a cascata di alterazioni fisiopatologiche legate all’eccesso di massa sono state descritte molti
anni or sono da pionieristiche esperienze effettuate su topi
uremici(27,28). Sin da quei tempi fu chiaro che il DM era uno
stato metabolico induttore di massa miocardica in eccesso
attraverso meccanismi emodinamici e non emodinamici capaci di attivare processi che acceleravano la fibrosi e l’apoptosi miocardica e che alteravano il corretto posizionamento
delle nuove fibre miocardiche che si apponevano tra loro in
Fattori non emodinamici
• Fattori di crescita
• Proto-oncogeni
• Neuro-ormoni
• Citochine (interleuchine)
• Sistema RAA
Disfunzione sistolica
ventricolare sinistra
serie piuttosto che in parallelo portando alla costruzione di un
sarcomero anomalo, disfunzionante nella fase sia di rilasciamento sia di contrazione, come dimostrato attraverso il
riemergere di geni fetali miocardio-specifici nei cuori scompensati da un sovraccarico cronico VS(29). In particolare,
questa anomala disposizione delle fibre miocardiche, che
vengono completamente sostituite nel cuore umano ogni
30 giorni, si verifica quando l’eccesso di massa di sviluppa in
modo concentrico, come avviene proprio nei soggetti diabetici. Gli effetti sulla meccanica miocardica sono profondi, in
particolare sulle fibre circonferenziali disposte nella porzione
centrale della parete miocardica (midwall level), che sono principalmente deputate alla funzione di pompa (eiezione) e il cui
funzionamento è più dipendente dalla geometria VS rispetto
a quello delle fibre longitudinali, che decorrono in due strati
(endocardico ed epicardico) disposti a 90 gradi rispetto alle
fibre circonferenziali e hanno la diversa principale funzione di
ottimizzare e distribuire su tutto il miocardio VS lo stesso carico sistolico durante la contrazione della camera. Queste alterazioni della meccanica centroparietale miocardica sono
anche molto precoci, anticipano di molti lustri le variazioni
della FEVS che resta invece normale per lungo tempo ancora(30,31) e possono essere studiate con l’ecocardiografia
trans-toracica attraverso la misura dell’accorciamento centroparietale (midwall shortening)(31). La riduzione patologica di
tale accorciamento è un precoce e accurato indice della fase
di transizione tra la normale funzione cardiaca, la disfunzione
asintomatica e la sindrome dello scompenso cardiaco(32), ma
anche un potente predittore di eventi CV in pazienti con ipertensione arteriosa(33), con storia di scompenso cardiaco e
normale FEVS(34) e soprattutto nei pazienti diabetici(35), come
da noi dimostrato recentemente in uno studio dedicato. In
questa analisi, 360 pazienti diabetici senza storia di cardiopatia hanno effettuato un ecocardiogramma di base e sono
stati seguiti durante un periodo durato dal 1990 al 2007.
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G. Cioffi et al.
All’arruolamento 140 pazienti (39%) mostravano una disfunzione sistolica VS asintomatica definita come ridotto accorciamento centroparietale delle fibre circonferenziali. Durante il
lungo follow-up, 31 (8,6%) pazienti sono morti per causa CV,
avvenuta in 21 dei 140 pazienti (15%) con ridotto accorciamento centroparietale e in 10 dei 220 pazienti (4,5%) con normale funzione sistolica VS (p = 0,006). L’analisi di regressione
multivariata di Cox dimostrava che un ridotto accorciamento
centroparietale e una più bassa velocità di filtrato glomerulare
erano le due variabili indipendenti che caratterizzavano i pazienti morti per causa CV. Molto interessante il dato derivante
dall’analisi delle curve di sopravvivenza dei soggetti con e
senza disfunzione sistolica VS. Esse avevano un andamento
sovrapponibile per i primi 10 anni di follow-up, per poi divergere successivamente raggiungendo la significatività statistica
a 14 anni dalla valutazione basale, confermando da un lato la
possibile lunga durata della disfunzione sistolica VS asintomatica, dall’altro la possibile diagnosi precoce di questa condizione con l’ecocardiografia standard.
Prevalenza della disfunzione sistolica
del diabetico asintomatico
Si è accennato nell’introduzione al fatto che per molti anni la
cardiopatia diabetica sia stata valutata principalmente come
patologia della fase diastolica piuttosto che sistolica, circostanza legata al fatto che i numerosi pazienti diabetici studiati
presentavano spesso una disfunzione asintomatica della fase
diastolica VS mostrando invece una normale FEVS. Più recentemente, tuttavia, ricercatori di diversi centri(35-40) hanno inconfutabilmente dimostrato che la cardiomiopatia diabetica
spesso nasce come pura disfunzione sistolica VS, nonostante
la sua forma asintomatica. Tali evidenze sono state possibili
grazie all’utilizzo di tecniche ecocardiografiche e misure alternative e più accurate della FEVS, la quale, come abbiamo
detto, sovrastima largamente la funzione sistolica VS particolarmente nei pazienti con rimodellamento/ipertrofia concentrica(30,31), nei quali la valutazione della funzione sistolica VS
con la sola FEVS è insufficiente, se non spesso ingannevole.
Grazie a tale approccio, Faden et al.(40) hanno riscontrato la
presenza di disfunzione sistolica in 201 dei 386 pazienti diabetici (52%) analizzati nello studio SHORTWAVE, nel quale
sono stati reclutati soggetti con DM senza cardiopatia nota
né ischemia inducibile a una valutazione funzionale. In ragione
del suo disegno articolato, questo studio, nel quale la disfunzione sistolica VS è stata definita come riduzione dell’accorciamento delle fibre miocardiche circonferenziali e/o longitudinali, è certamente quello che riporta la più alta prevalenza di disfunzione sistolica in soggetti con DM valutati in
prevenzione primaria. Nello studio italiano DYDA(36), terminato
l’anno precedente allo studio di Faden et al.(40), la prevalenza
della disfunzione sistolica VS riscontrata alla valutazione ecocardiografica era stata del 34% (751 i partecipanti), nel Verona study del 39%(35). In questi due studi, comunque, gli
autori considerarono solo l’accorciamento delle fibre circonferenziali miocardiche come indice di funzione sistolica VS.
I risultati di tutti questi recenti studi sono molto rilevanti dal
punto di vista fisiopatologico e clinico, se si considera che fino
a un passato molto prossimo la prevalenza della disfunzione
sistolica VS nei pazienti asintomatici con DM si credeva essere
molto bassa, attestandosi tra il 3-6%(41).
Patologie diabete-correlate
che concorrono allo sviluppo
della disfunzione sistolica VS
Dal punto di vista fisiopatologico, la cardiomiopatia diabetica
non può essere derubricata come un’entità a sé. Numerose,
infatti, sono le patologie strettamente correlate al DM che concorrono individualmente e in modo rilevante allo sviluppo della
disfunzione sistolica VS. Tali patologie, per l’elevatissima prevalenza e i particolari meccanismi eziologici, non possono essere considerate comorbilità del DM, ma vere condizioni
diabete-correlate. Abbiamo già citato l’ipertensione arteriosa,
presente in circa l’85% dei soggetti diabetici, la cui genesi dipende in gran parte dalla capacità che il DM ha di aumentare
la rigidità arteriosa e le resistenze periferiche(11,12). È sufficiente
qui ricordare come la coesistenza di DM e ipertensione porti
a un ulteriore peggioramento della disfunzione sistolica VS
asintomatica (misurata come accorciamento delle fibre longitudinali miocardiche) rispetto a quanto sia già ridotta questa
funzione nei pazienti diabetici normotesi rispetto al gruppo di
controllo di soggetti sani(42).
Non meno stretta e clinicamente rilevante è la relazione esistente tra DM e insufficienza renale, presente in oltre un terzo
(circa 35%, secondo i dati recenti dello studio NANHES III)(43)
dei soggetti diabetici. Sono ampiamente noti i meccanismi attraverso i quali l’insufficienza renale si associa alla disfunzione
sistolica VS. Essa induce, infatti, attraverso meccanismi emodinamici (ipertensione reno-vascolare, aumento del volume
ematico) e non emodinamici (citochine, TNF-alfa, neuroormoni)(44,45) la produzione di massa miocardica in eccesso
che è direttamente proporzionale al grado d’insufficienza renale, così come la prevalenza e la gravità della disfunzione sistolica VS(23).
Nella nostra esperienza, effettuata su un vasto gruppo di soggetti con rischio medio-elevato per eventi CV, la prevalenza
di un patologico accorciamento delle fibre circonferenziali miocardiche era progressivamente più elevata (25%, 42%, 64%,
89% e 100%) dallo stadio 1 a 5 dell’insufficienza renale. Questi risultati spiegano la grande predisposizione dei pazienti diabetici con insufficienza renale allo SC.
La sindrome delle apnee notturne è un’ulteriore condizione
patologica presente frequentemente nei soggetti diabetici (tra
60-80% nelle varie casistiche)(46-48) che, attraverso i prolungati
momenti di ipossiemia durante il sonno, inibendo la produzione di ossido nitrico, aumentando i livelli di attività del sistema simpatico, producendo danno cellulare miocardico
diretto e l’aumento di produzione di massa miocardica e geometria concentrica(49), favorisce lo sviluppo di disfunzione sistolica VS(50).
La disfunzione sistolica ventricolare sinistra nel paziente con diabete mellito di tipo 2
Necessario qui ricordare la coesistenza tra DM e carenza di
vitamina D (presente nella quasi totalità di questi soggetti). La
vitamina D catalizza circa il 12% delle reazioni biochimiche
dell’organismo umano e, tra queste, favorisce la sintesi delle
proteine contrattili cardiache con un meccanismo genomico
di attivazione dell’RNA messaggero che codifica per tali proteine, ma anche permette, a livello del reticolo sarcoplasmatico liscio, la produzione di energia cellulare miocardica. La
carenza di tale sostanza ha l’effetto di rallentare il turnover
fisiologico dell’actina e miosina e ridurre i livelli energetici miocardici riducendo la soglia ischemica del tessuto miocardico(51).
Infine, l’obesità e l’ipertrigliceridemia, presenti nella strutturata
sindrome plurimetabolica in circa il 50% dei pazienti diabetici(52), costituiscono condizioni favorenti la disfunzione sistolica VS sia attraverso l’attivazione di neuro-ormoni e sostanze
infiammatorie sia per danno miocardico diretto di tipo tossico.
In particolare, nei soggetti obesi diabetici, l’ipertrofia VS si associa più alla resistenza insulinica e all’iperinsulinemia conseguenti al DM che all’iperglicemia in sé(53). La spiccata azione
anabolizzante dell’insulina, infatti, porta all’aumento del numero e dimensioni delle miofibrille miocardiche, il che spiega
l’inclinazione al DM e all’insufficienza cardiaca dei soggetti
obesi insulino-resistenti. Questa predisposizione è particolarmente evidente nei soggetti con elevato indice di massa corporea in cui le alterazioni metaboliche si manifestano in un
quadro di ipertensione arteriosa e una più intensa produzione
di fattori infiammatori che avviene a livello del tessuto adiposo(54).
Esiste, dunque, un mondo di patologie che accompagnano il
DM o per le quali il DM rappresenta l’eziologia, il fattore scatenante o l’acceleratore che devono essere considerate nella
pratica clinica, diagnosticate, trattate singolarmente e neutralizzate perché individualmente rilevanti riguardo alle alterazioni strutturali e funzionali del miocardio (Fig. 2).
Figura 2 Tra la condizione di
base clinicamente irreale rappresentata da un ideale soggetto
con “diabete mellito puro” senza
cardiopatia nota e normale geometria e funzione ventricolare sinistra e la condizione di soggetto
diabetico con scompenso cardiaco, c’è un mare di patologie
diabete-correlate che concorrono individualmente a sviluppare la disfunzione sistolica ventricolare sinistra che già nella sua
iniziale natura asintomatica ben
rappresenta la cardiopatia diabetica. Tra parentesi sono segnalate le prevalenze delle singole patologie nella popolazione
di soggetti con diabete valutati in
studi di prevenzione primaria.
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Disfunzione sistolica VS sintomatica
(scompenso cardiaco) e diabete
Come evidente da quanto sopra, lo SC nel paziente con DM
è un evento clinico conseguente all’eziologia multifattoriale del
danno metabolico di cui il DM è portatore e all’effetto delle
patologie diabete-correlate sopra citate. Da questo complesso intreccio di stimoli negativi che alterano la geometria e
funzione sistolica VS, emerge il dato clinicamente rilevante
che proviene dallo studio LIFE(55,56), che ha dimostrato la diminuita risposta dei soggetti ipertesi con DM alla terapia farmacologica antipertensiva in termini di riduzione dell’ipertrofia
VS e soprattutto di miglioramento della disfunzione sistolica
VS asintomatica. Questo dato conferma quanto il DM aumenti
la velocità di progressione verso lo SC e quanto sia necessario attivare precocemente tutti i trattamenti farmacologici e
non farmacologici per controllare il DM stesso e tutte le condizioni diabete-correlate.
Nei soggetti diabetici, la sindrome dello SC in alcuni casi insorge quando il ventricolo sinistro perde la sua geometria concentrica, si dilata e la FEVS si riduce, evoluzione questa verso
il modello dilatativo ipocinetico VS che può costituire l’atto finale della storia naturale di alcuni cuori diabetici. In un contesto di pazienti con SC e ridotta FEVS, la prevalenza della
popolazione diabetica varia tra il 20% e il 30% (studi CONSENSUS, ATLAS, SOLVD, RESOLVD). In questi pazienti, la
presenza di DM riduce notevolmente la possibilità di un miglioramento o della normalizzazione della FEVS nel tempo
dopo terapia farmacologica ottimizzata. In uno studio dedicato alla valutazione del fenomeno del “rimodellamento inverso” (reverse remodeling) e miglioramento della FEVS,
abbiamo infatti determinato i fattori associati a tale comportamento clinicamente e prognosticamente favorevole: essi
erano l’eziologia non ischemica dello SC, la storia di iperten-
Diabete
Ipertensione
85%
Carenza di vitamina D
100%
Insufficienza renale
35%
Sindrome metabolica
(obesità, ipertrigliceridemia)
50%
Sindrome delle apnee notturne
60-80%
Scompenso cardiaco
82
G. Cioffi et al.
sione arteriosa, la fattibilità della terapia beta-bloccante e l’assenza della malattia diabetica(57).
Forse più frequentemente e soprattutto nelle donne, il modello geometrico del paziente con DM che va incontro a SC
resta quello del rimodellamento/ipertrofia concentrica. In uno
studio di comunità, Bursi et al. hanno riportato una prevalenza
del 38% di pazienti con DM nel sottogruppo di soggetti con
SC e FEVS normale(58). Ulteriormente, hanno dimostrato che
la mortalità di questi soggetti con FEVS normale era sovrapponibile a quella con FEVS ridotta. In entrambi i gruppi tuttavia, l’essere diabetico rappresentava una condizione di
aumentato rischio per eventi CV. In un unico studio, la presenza di DM risultava essere ininfluente, anzi, paradossalmente protettiva, sulla mortalità: è il caso del sottogruppo di
soggetti ospedalizzati per SC del registro italiano IN-HF Outcome con grave insufficienza renale(59). Evidentemente, in
questi pazienti con cuori particolarmente disfunzionanti, recentemente ospedalizzati per SC e con velocità di filtrato glomerulare media di 28 ml/min/1,73 m2, la presenza di DM
costituiva semplicemente un marker di quanto già prodotto
in termini distruttivi dalla malattia diabetica e l’essere sopravvissuti a tutto questo probabilmente identificava soggetti con
risorse psicofisiche particolarmente elevate.
Per ragioni genetiche e ambientali, dunque, nel paziente con
DM l’evoluzione della disfunzione sistolica VS dalla fase asintomatica allo SC conclamato può essere molto differente.
Questa eterogeneità di espressione fenotipica del cuore che
va incontro a SC è piuttosto rara se riferita a un’unica condizione eziopatogenetica e può considerarsi una caratteristica
abbastanza unica del cuore diabetico.
Conclusioni
Ciò che abbiamo descritto in questa rassegna attiene ai processi fisiopatologici che sono alla base dello sviluppo della disfunzione sistolica VS che nei soggetti con DM ha una
prevalenza molto alta, ha un significato prognostico negativo
a lungo termine chiaramente documentato e che si manifesta
nella sindrome dello SC dopo una fase in cui è presente in
forma asintomatica e con fenotipi cardiaci che possono essere molti eterogenei. Questa fase asintomatica ha una durata
di tempo variabile, che può essere anche di diverse decadi,
che dipende dalle capacità che il singolo paziente diabetico ha
nel suo sistema CV di compensare questa drammatica predisposizione allo SC che ha complesse e multifattoriali eziologie che comprendono il DM per se, unitamente a numerose
patologie DM-correlate. La presenza di DM, dunque, aumenta
la probabilità di SC (rischio valutato di circa 4 volte superiore
rispetto ai soggetti non diabetici) indipendentemente dai tradizionali fattori di rischio CV quali la coronaropatia e l’ipertensione arteriosa. La precoce identificazione dei soggetti con
DM e disfunzione sistolica VS nella fase asintomatica della
malattia cardiaca ha grande rilevanza clinica e prognostica e
forti implicazioni di carattere economico, perché consente
l’immediata attivazione dei trattamenti farmacologici e non farmacologici che permettono di prevenire o ritardare l’evolu-
zione della cardiopatia diabetica dalla fase asintomatica alla
fase di SC conclamato. Questa opportunità diventa necessità alla luce dei ridotti effetti di tali trattamenti terapeutici evidenziati nei cuori diabetici rispetto a quelli non diabetici in
prevenzione sia primaria sia secondaria e nei soggetti con
FEVS normale o ridotta. Da quanto riportato in questa rassegna deriva che nel gruppo di pazienti diabetici con disfunzione
sistolica VS asintomatica, il principale obiettivo da perseguire
è la riduzione della massa e della fibrosi miocardica; i farmaci
che hanno l’effetto più potente per raggiungere tale obiettivo
sono gli ACE-inibitori, i sartani, i calcio-antagonisti diidropiridinici e gli agenti antagonisti dell’aldosterone. Il secondo
obiettivo è rappresentato dal controllo del DM e delle patologie DM-correlate. Una volta realizzatasi la progressione della
disfunzione sistolica VS nello SC, le linee guida internazionali
di gestione clinica della sindrome forniscono dati completi utili
nella gestione di questi soggetti, anche se tale evenienza deve
lasciare spazio alla riflessione su quanto non sia stato precocemente fatto in termini di diagnosi e trattamento precoce per
evitare questo grave evento rimarchevole dal punto di vista
clinico e allarmante dal punto di vista prognostico.
Conflitto di interessi
Nessuno.
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