Il problema dei "missed cancers" del colon-retto

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Il problema dei "missed cancers" del colon-retto
Introduzione
La colonscopia è comunemente considerata l’esame
di riferimento per la diagnosi e prevenzione delle neoplasie colorettali. Nonostante l’assenza di studi randomizzati controllati, sono infatti molte le evidenze indirette
che supportano il ruolo della colonscopia nella riduzione
dell’incidenza del cancro colorettale (CCR).
Dati recenti della letteratura sembrano però suggerire che l’efficacia reale (effectiveness) della colonscopia
nella prevenzione del CCR, specialmente per le lesioni
localizzate nel colon destro, possa in realtà essere sovrastimata. In effetti, il riscontro di lesioni neoplastiche
maligne in soggetti sottoposti ad esami colonscopici
seriati all’interno di programmi di sorveglianza (interval
cancers, o cancri intervallari) o comunque già sottoposti
in precedenza ad una colonscopia completa non è evenienza così rara, e certamente più frequente di quanto
RL
Franco Radaelli
Giorgio Minoli
Revisione della Letteratura
> rassegna biennale
Nonostante la colonscopia sia
comunemente considerata l’esame
di riferimento per la diagnosi e
prevenzione delle neoplasie colorettali,
l’esame è associato ad un rischio
variabile di non diagnosticare
lesioni neoplastiche maligne.
Studi di popolazione dimostrano
che circa il 5% dei cancri sia diagnosticato
in soggetti che nei tre anni precedenti
erano già stati sottoposti ad una indagine
colonscopica. Scopo della revisione
è quella di esaminare, attraverso una
analisi dei dati recenti della letteratura,
la reale incidenza del “missed cancer”,
discutere le possibili cause
e quali possano essere gli interventi
per limitarne la frequenza.
Unità Operativa Complessa
di Gastroenterologia
Ospedale Valduce di Como
ipotizzato in passato. Queste neoplasie, rappresentano
nella maggior parte dei casi l’esito di una lesione non
diagnosticata o rimossa in modo non adeguato nel
corso di una colonscopia precedente (missed lesion),
ma in altri casi sono lesioni con uno sviluppo “de novo”, caratterizzate da rapida crescita correlata a caratteristiche biologiche peculiari del tumore stesso.
Il problema delle lesioni perse e dei cancri intervallari
è stato oggetto negli ultimi anni di molte attenzioni,
soprattutto per le possibili implicazioni negative riguardo il ruolo della colonscopia nella riduzione della
incidenza del CCR e, più in generale, l’efficienza dei
programmi di screening.
Scopo della revisione è quella di esaminare, alla luce degli studi più recenti, la reale incidenza dei cancri persi ed
intervallari, la sede e le loro caratteristiche biologiche,
le cause della loro mancata osservazione, le potenziali
conseguenze, ed i suggerimenti o le possibilità che
abbiamo per limitarne la frequenza.
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Il problema
dei "missed cancers"
del colon-retto
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Dimensioni del problema
Informazioni riguardo la reale frequenza ed incidenza di
lesioni neoplastiche maligne in pazienti già sottoposti
in precedenza ad un esame colonscopico sono deducibili da lavori tra loro molto differenti, spesso condotti
con motivazioni diverse da quella di valutare l’efficacia
reale della colonscopia nel diagnosticare e prevenire
il CCR. In comune però questi studi prevedono, nella
loro conduzione, l’esecuzione di una valutazione prospettica in pazienti in precedenza già sottoposti ad
una colonscopia iniziale (endoscopia indice) o retrospettiva in pazienti con diagnosi di CCR.
Informazioni da studi "back to back"
o "tandem colonoscopy"
Sono studi prospettici, condotti con la ripetizione
dell’esame colonscopico nella medesima giornata,
specificatamente condotti per valutare la sensibilità della
colonscopia nella diagnosi di adenomi. Per quanto molto
utili nel sottolineare i limiti della colonscopia nella diagnosi
di piccole lesioni, non possono fornire alcuna informazione riguardo la frequenza di cancri “persi”, ovvero non
diagnosticati, in quanto il numero dei pazienti arruolati
è molto limitato, e di conseguenza il numero di cancri
riscontrati è trascurabile. Una revisione del 2006 ha
considerato sei studi per un totale di 465 pazienti ed ha
segnalato che la miss-rate per adenomi, indipendentemente dalla loro dimensione, era del 22% e, in dettaglio,
del 2% per adenomi > 10 mm, del 13% per adenomi di
5-10 mm e del 26% per lesioni di 1-5 mm (1).
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logie avanzate di visualizzazione della mucosa, quali
auto-fluorescenza (AFI) e narrow band imaging (NBI)
potessero migliorare la accuratezza diagnostica della
colonscopia, la percentuale di “adenomi persi” è risultata essere del 25% e 13%, rispettivamente. L’uso di
entrambe le tecnologie avanzate non ha significativamente ridotto la percentuale di lesione perse rispetto
alla colonscopia eseguita con luce standard (3,4).
Informazioni da studi retrospettivi
Si basano sulla valutazione retrospettiva, all’interno di
una coorte di pazienti con diagnosi di CCR, delle colonscopie eseguite in tempi precedenti la diagnosi di cancro.
In questi studi, un cancro viene definito arbitrariamente
come lesione persa (missed cancer), qualora venga diagnosticato entro 3 anni dall’ultimo esame colonscopico,
partendo dal presupposto che sia inverosimile che lesioni
neoplastiche a lenta crescita come gli adenomi possano
formarsi de novo e trasformarsi in lesioni maligne in un
intervallo relativamente breve di tempo.
Lavori non recenti, con dati ricavati da database di una
o più istituzioni, suggeriscono che circa il 6% dei pazienti
con CCR erano già stati sottoposti nei tre anni precedenti ad una indagine colonscopica negativa (5-7) (tabella
1). Uno studio pubblicato nel 2009 e condotto su 570
pazienti con CCR conferma che il 5% dei pazienti era
stato sottoposto in precedenza ad indagine endoscopica negativa, per quanto l’intervallo di tempo considerato
tra diagnosi di cancro ed ultima colonscopia sia stato più
lungo di quanto usualmente considerato in studi analoghi (5 anni invece di 3 anni) (8) (tabella 1).
Lavori più recenti e simili nel disegno ai precedenti han-
tab. 1: percentuale dei pazienti con diagnosi di CCR sottoposti in precedenza ad esame colonscopico
risultato negativo (miss rate)
Anno pubblicazione
N° pazienti con CCR
“miss rate”
Indiana, US (5)
1997
941
5.2%*
Giappone (6)
2003
233
6.4%*
New Zeland (7)
2004
286
5.9%*
South Wales, UK (8)
2009
570
5.0%^
* % pazienti sottoposti a colonscopia risultata “negativa” nei 3 anni precedenti
^ % pazienti sottoposti a colonscopia risultata “negativa” nei 5 anni precedenti
Studi più recenti confermano questi dati. Heresabach
et al riportano in uno studio multicentrico su 286 colonscopie tandem, una miss rate del 28% per polipi < 5
mm e del 20% per polipi > a 5 mm (2).
In due recenti studi condotti con metodica tandem,
disegnati con lo scopo primario di valutare se tecno-
no però utilizzato database “di popolazione” e pertanto
hanno permesso di valutare un grande numero di soggetti per lunghi periodi di tempo.
In uno studio condotto in Ontario (Canada) (9) sono stati
considerati pazienti di età > 20 anni con nuova diagnosi
di CCR e tra essi sono stati identificati pazienti già sotto-
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tab. 2: studi prospettici di follow-up in pazienti con adenomi sporadici
APPS
NPS
CPPS
PPT
WBF
VA
AFT
UDCA
Totale
N° pazienti arruolati
864
1.418
930
2.079
1.429
895
1.112
1.285
9.167
Disegno dello studio
4 bracci
Studio
endoscopico
(2 bracci)
2 bracci
2 bracci
2 bracci
Studio
endoscopico
(2 bracci)
3 bracci
2 bracci
--------
1984-1988
1980-1990
1991-1998
6
7
7
Colonscopie di f-up
Anno 1 e 3
Anno 1 e 3
Anno 3
F-up mediano,
range (mesi)
49.1 (11-76)
Pazienti
con adenoma (n, %)
Pazienti
con adenoma
avanzato (n, %)
N° centri
Pazienti con cancro
(n, %)
1991-1998 1990-1998
1994-1997
1994-1998 1995-1999
--------
8
1
13
9
2
--------
Anno 1 e 4
Anno 1 e 4
Anno 1 e
3 (889 pz)
Anno 3
(1.304 pz)
Anno 2 e 5
(adenomi > 1cm)
Anno 5
(adenomi < 1cm)
Anno 3
Anno 3
--------
36.9 (6-57)
48.6 (11-91)
52.1 (7-84)
39.1 (7-88)
59 (8-66)
37 (11-66)
38 (6-88)
47.2 (6-91)
432 (51.6)
324 (34.5)
428 (46.9)
1.077 (53.2)
641 (49.2)
395 (45.4)
476 (43.8)
507 (42.5)
4.280 (46-7)
128 (15.3)
64 (6.8)
120 (13.1)
195 (9.6)
177 (13.6)
69 (7.9)
108 (9.9)
163 (13.7)
1.024 (11.2)
5 (0.6)
3 (0.3)
8 (0.9)
13 (0.6)
8 (0.6)
8 (0.9)
6 (0.6)
7 (0.6)
58 (0.6)
APPS: Antioxidan Polyp Prevention Trial
NPS: National Polyp Study
CPPS: Calcium Polyp Prevention Trial
PPT: Polyp Prevention Trial WBF: Wheat Bran Fiber Study
VA: Veteran Affairs Cooperative Study
AFT: Aspirin Folate Trial;
UDCA: Ursodeoxycholic Acid Study
posti ad esame colonscopico nei tre anni precedenti la
diagnosi. Sono stati valutati 3.288 pazienti con cancro
localizzato nel colon destro, 777 con lesioni nel colon
trasverso, 710 alla flessura splenica/discendente, 7.712
con lesioni del sigma o retto. La percentuale di cancri
persi è stata 5.9%, 5.5%, 2.1% e 2.3% rispettivamente.
All’analisi multivariata, variabili associate in modo indipendente ad un maggior rischio di perdere cancri sono la
sede della neoplasia (lesioni del colon destro o trasverso),
l’età avanzata del paziente, la presenza di diverticolosi, il
fatto che l’esame sia stato eseguito non da un gastroenterologo ed in un ambulatorio piuttosto che in ospedale.
Con il data base della provincia del Manitoba (Canada),
Singh et al (10) hanno analizzato più di 45.000 soggetti di
età > 40 anni sottoposti a colonscopia con esito negativo
tra il 1989 ed il 2006 ed hanno rilevato che dei 300 cancri
osservati in follow-up medio di 5 anni (229.090 individui/
anno), ben 137 erano stati diagnosticati entro 36 mesi
dalla colonscopia negativa. Per quanto sopra detto, si
può pensare che queste lesioni fossero già presenti al
momento del primo esame e pertanto possano essere considerate come “lesioni perse”. Di queste, 90
(66%) erano localizzate a destra (cancri prossimali).
Informazioni da studi
prospettici di sorveglianza
in pazienti con adenomi
Un recente studio (11) ha analizzato in modo cumulativo i dati provenienti da 8 studi prospettici nord-americani finalizzati alla valutazione di efficacia di interventi
di chemio prevenzione (5 studi) o della polipectomia (3
studi) nella prevenzione delle neoplasie coliche. Il disegno, simile per tutti gli otto studi, prevedeva l’arruolamento di pazienti con riscontro di almeno un adenoma alla colonscopia basale ed un follow-up medio
di almeno 36 mesi, durante il quale venivano eseguite
colonscopie di sorveglianza ad intervalli di tempo predefiniti. Le caratteristiche principali degli studi sono riassunti nella tabella 2. L’analisi cumulativa aveva come
end-point primario quello di definire il rischio attuale di
sviluppo di cancri o adenomi avanzati dopo la polipectomia endoscopia ed i fattori di rischio associati.
Sono stati valutati complessivamente 9.167 pazienti; durante un follow-up mediano di circa 4 anni, 58
(0.6%) hanno sviluppato un cancro invasivo e 1.082
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Periodo studio
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(11.8%) neoplasie avanzate (adenoma con dimensione > 1cm, e/o componente villosa, e/o displasia
ad alto grado). Età avanzata e le caratteristiche degli
adenomi (numero e dimensioni) alla coloscopia basale
sono risultati essere i fattori di rischio più importanti
per lo sviluppo di neoplasie avanzata e cancro.
Le conclusioni di questa analisi sono che l’occorrenza di neoplasia avanzata è relativamente comune in
soggetti sottoposti a polipectomia, sottolineando ancora una volta l’importanza della sorveglianza endoscopica. Viceversa, per quanto riguarda i cancri, che
in questo contesto possiamo correttamente definire
“intervallari”, la loro incidenza, sebbene non sia trascurabile (valore medio 0.6%, con un range compreso
tra 0.3 e 0.9), è sicuramente molto bassa.
Informazioni da studi prospettici
condotti in soggetti sottoposti
a colonscopia di screening
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Studi recenti hanno valutato l’incidenza di neoplasia in
coorti di soggetti sottoposti a colonscopia di screening.
In un gruppo di 715 soggetti asintomatici a medio rischio
sottoposti a colonscopia di screening tra il 1989 ed il
1993, i cancri diagnosticati nel corso di un follow-up (8
anni) sono stati sette; di questi, solo 2 sono stati riscontrati entro i tre anni e per tanto potenzialmente considerabili come missed cancers (12).
Il rischio di missed cancer o cancro intervallare è pertanto molto basso nell’ambito di una popolazione asintomatica, ed appare sostanzialmente nullo nei pazienti
sottoposti a screening con colonscopia basale negativa,
come dimostrato in due recenti studi.
Imperiale et al (13) hanno valutato in una coorte di 2.436
individui sottoposti a screening colonscopico negativo,
1.256 soggetti che hanno ripetuto l’esame in un intervallo medio di tempo di circa 5 anni. Alla seconda coloscopia, sono stati riscontrati un totale di 19 adenomi
avanzati (adenoma > 10 mm con componente villosa o
con displasia severa o carcinoma invasivo) in 16 (1.3%)
soggetti, mentre non è stato riscontrato nessun cancro.
Dati del tutto sovrapponibili sono riportati in uno studio
cinese (14). In una coorte di 511 soggetti a rischio generico sottoposti a screening colonscopico, tra coloro con
colonscopia basale negativa, la diagnosi di adenoma
avanzato alla colonscopia di re-screening dopo 5 anni
è stata formulata in 5/401 individui (1.4%) e non è stato
diagnosticato nessun cancro. Di contro, nei 110 soggetti
con esame iniziale positivo, la prevalenza di neoplasie
avanzate è stata del 20%. Tutti questi studi suggeriscono che nei soggetti a rischio generico sottoposti a
screening il rischio di neoplasia avanzata a 5 anni dopo
una colonscopia negativa è molto basso ed il rischio di
cancro intervallare prossimo allo zero.
Ad oggi, non esistono purtroppo dati riguardo la fre-
quenza di cancri persi ed intervallari in soggetti a rischio
generico con sangue occulto positivo sottoposti a colonscopia come accertamento di II livello.
Dalla analisi dei risultati di questi studi sul rischio cancri
persi o intervallari, appare evidente che esiste una certa
discrepanza in quanto riportato in studi retrospettivi (rischio rilevante) e prospettici (rischio molto basso e spesso trascurabile ). Questa discrepanza trova la sua giustificazione in molteplici fattori, basti pensare a differenze
sostanziali tra le popolazioni di studio (pazienti sintomatici versus soggetti asintomatici reclutati all’interno di programmi di sorveglianza o screening). È però importante
anche sottolineare come gli studi prospettici non necessariamente siano rappresentativi di ciò che realmente
accade nella pratica clinica. L’incidenza dei cancri persi
all’interno di un protocollo di studio condotto in centri
di riferimento è plausibile possa essere minore di quella
riscontrata nel mondo reale, è ciò potrebbe banalmente
riflettere una differente qualità dell’esame colonscopico
tra quanto eseguito in centri di riferimento da operatori
esperti e quanto eseguito nel mondo reale.
Dagli studi emerge anche chiaramente che il rischio di
lesioni perse è strettamente correlato alla probabilità di
patologia, e pertanto maggiore nei soggetti sintomatici
rispetto ai soggetti sottoposti a screening o sorveglianza.
Tra questi ultimi, il rischio appare correlato alla prevalenza
di lesioni neoplastiche alla colonscopia basale, ovvero
maggiore nei soggetti con riscontro di adenomi rispetto a pazienti con esame normale.
Sedi delle lesioni perse
e possibili interpretazioni
Dagli studi sopra accennati già si deduce che le lesioni
perse sono con maggior frequenza situate nel colon destro. Per esempio il già citato studio canadese (9) riferisce di una miss rate del 5.9% per le lesioni perse a
destra, che si riduce al 2.3% per il sigma-retto e nello
studio di Singh (10) i cancri diagnosticato entro 3 anni
da una colonscopia negativa sono risultati localizzati
a destra nel 66% dei casi.
Tre recenti studi, due canadesi ed uno tedesco, sembrano confermare, seppur in modo indiretto, l’osservazione
che la maggior parte delle lesioni perse siano situate
nel colon prossimale, dimostrando la maggiore efficacia della colonscopia nella prevenzione dei cancri
distali rispetto a quelli prossimale.
In una analisi retrospettiva di una ampia coorte di 111.402
pazienti canadesi con esame colonscopico negativo,
eseguito per screening o diagnosi tra il 1992 e 1997, ed
osservati fino al dicembre 2005, Lakoff et al (15) hanno
confermato una riduzione globale di incidenza del CCR
in ciascuno dei 14 anni di follow-up nei confronti della
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correlata a carici di lavoro, livello di addestramento).
Altre motivazioni plausibili per spiegare la minore efficacia
della colonscopia nel prevenire il CCR prossimale sono i
limiti legati alla preparazione intestinale, che tipicamente
è peggiore nel colon destro rispetto al sinistro o le caratteristiche proprie delle lesioni del colon destro, siano
esse morfologiche o di tipo biologico/molecolare. A tale proposito, ricordiamo che gli adenomi piani (che più
facilmente possono sfuggire all’osservazione) hanno
più frequentemente istologia avanzata con maggior rischio di evoluzione e sono nel 70% dei casi localizzati
a monte della flessura splenica (23).
Interessante notare come due recentissimi studi di popolazione confermano come l’effectiveness dell’esame
sia maggiore nei casi in cui le procedure siano eseguite da gastroenterologi rispetto a non-gastroenterologi
(9). In questi casi, infatti, la diagnosi di cancro dopo
l’esecuzione di un esame negativo (e pertanto la probabilità di lesioni perse) è significativamente inferiore.
Suggerimenti per migliorare
l’efficacia della colonscopia
Sebbene i miglioramenti tecnologici degli strumenti endoscopici possano incrementare il riscontro di lesioni,
il loro impatto è modesto quando confrontato con i
potenziali margini di miglioramento che possono derivare dalla riduzione della variabilità individuale tra gli
endoscopisti nella performance dell’esame. Del resto
è proprio il comportamento medico il fattore determinante le differenze che in ambito sanitario si evidenziano tra efficacy (migliore evidenza) ed effectiveness
(pratica clinica routinaria) (24).
Evidenze suggeriscono che i programmi specifici di
miglioramento continuo (CQI = Continous Quality Improvement) riducono le variabilità tra gli endoscopisti
riguardo i parametri di performance tecnica dell’esame (es. raggiungimento del cieco ed il riscontro di
adenomi) e ne migliorano i risultati senza la necessità
di particolari investimenti economici (25).
Il CQI ha già avuto su questa rivista un importante contributo con la pubblicazione delle Schede per la Valutazione della Qualità delle Procedure Endoscopiche alle
quali rimandiamo per integrazioni ed approfondimenti
(26). L’adozione sistematica e “continua” del processo
consente, mediante audit ciclicamente ripetuti, di verificare l’andamento degli indicatori di qualità (raggiungimento del fondo, percentuale di riscontro di polipi/
adenomi, tempo di estrazione dello strumento, qualità
della preparazione intestinale o altri dedotti dal lavoro
quotidiano), di confrontarli con i valori di riferimento
(benchmarking) quindi di adottare i provvedimenti necessari per ovviare alle criticità (27).
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restante popolazione dell’Ontario. In realtà, mentre per
i cancri distali una riduzione del rischio si manteneva
costante durante tutto il periodo di osservazione, per i
cancri prossimali una riduzione del rischio di incidenza
si evidenziava tardivamente, dopo almeno 7 anni di
follow-up. Ciò è interpretabile con la presenza di un
numero significativo di lesioni perse nel colon prossimale nei primi anni di follow-up.
Baxter at al (16) in uno studio di popolazione caso-controllo hanno valutato 10.292 pazienti deceduti per CCR,
confrontati con rapporto 1:5 con 51.460 controlli, selezionati nella popolazione dell’Ontario, appaiati per sesso,
età, status socioeconomico, e sede geografica. Gli autori
hanno osservato che pazienti deceduti per CCR meno
frequentemente erano stati sottoposti ad una colonscopia completa (OR 0.63). Ciononostante, l’esecuzione della
colonscopia si associava ad una importante riduzione delle
morti per CCR con sede distale (sinistra) (OR, 0.33), ma
non prossimale, confermando l’efficacia della colonscopia
nel ridurre il rischio di morte per cancro, ma per un effetto
di riduzione di mortalità limitata alla sede sinistra.
Brenner et al (17) sono giunti ad analoga conclusione studiando una popolazione di 3.287 partecipanti ad un programma di screening, di cui 586 riferivano di avere subito
in passato una colonscopia. Neoplasie colorettali avanzate (adenomi avanzati e/o cancri) sono stati diagnosticati
nello 11% di coloro che non avevano storia di precedenti
colonscopie e nel 6% di coloro che riferivano di averla subita nei dieci anni precedenti, con pertanto una riduzione
del rischio totale in questi ultimi di circa il 50% (OR 0.52).
Anche in questo studio è però stato dimostrato che
la riduzione del rischio è risultata assente per il colon
destro e consistente per il colon sinistro.
Riassumendo, i dati di letteratura bene dimostrano come l’efficacia della colonscopia nel prevenire il CCR
sia significativamente inferiore per colon prossimale
rispetto al distale. Quali siano le motivazioni è tutt’ora
incerto, ma certamente la possibilità che l’esame possa perdere lesioni per fallimento di intubazione del cieco o scarsa qualità tecnica è la più probabile. A favore
di ciò ci sono numerosi studi che documentano che il
raggiungimento del fondo ciecale, almeno nella pratica
clinica, non è sempre così frequente: 76,9%, in Gran
Bretagna (18), 80.6% in Italia (19), 69,6% in Portogallo (20), ed il fenomeno è segnalato anche in Canada
(21) e negli Stati Uniti (22) Al di là delle percentuali
medie di intubazione riportati, il dato più importante
è l’estrema variabilità tra gli endoscopisti riguardo la
qualità di esecuzione dell’esame, legata non solo a differenze tecniche nella performance della procedura (tecnica e velocità in uscita, riconoscimento di lesioni piane,
capacità nell’asportare in modo completo lesioni piane e
polipoidi), ma anche a caratteristiche personali (ossessività,
scrupolosità, impulsività) e fattori organizzativi (pressione
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Conclusioni
Anche se gli studi considerati sono stati condotti con
metodologie diverse e con finalità diverse e non sono tra loro paragonabili possiamo concludere che la
colonscopia, sebbene considerata il “gold standard”
per la diagnosi delle neoplasie coliche, presenta evidenti limiti di sensibilità. Lesione neoplastiche avanzate e cancri possono sfuggire all’esame, e questo
vale soprattutto per le lesioni localizzate a destra,
nei segmenti prossimali. La colonscopia è una procedura operatore-dipendente; interventi finalizzati al
miglioramento della qualità dell’esame sono necessari per massimizzare l’efficacia della colonscopia,
ridurre l’incidenza di CCR ed incrementare l’efficienza
dei programmi di screening. Le “lesioni perse” sono
sicuramente un errore e/o una colpa ma dovremmo
forse concentrarci anche sul tentativo di trasformarli
in indicatori di qualità e stabilire valori soglia al di sotto
del quale possano essere (con tutto il dispiacere possibile) realisticamente accettati.
Corrispondenza
Franco Radaelli
UOC Gastroenterologia
Ospedale Valduce
Via Dante, 11 - 22100 Como
Tel. + 39 031 324111
Fax + 39 031 308047
e-mail: [email protected]
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Franco Radaelli et al > "Missed cancers" del colon retto
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