Che fare se si asporta un polipo gastrico o rettale di 1 cm che
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Che fare se si asporta un polipo gastrico o rettale di 1 cm che
In recent years there has been a considerable increase in the diagnosis of gastric and rectal neuroendocrine neoplasms. A lot of controversies still exist about the optimal treatment and therapeutic options including endoscopic, medical and surgical approaches are dictated by the type, size and presence of metastases. For small lesions (≤ 1 cm) endoscopic resection should be preferred followed-up by endoscopic surveillance. Parole chiave: neoplasie neuroendocrine gastrointestinali, carcinoide gastrico, carcinoide rettale Key words: gastrointestinal neuroendocrine neoplasms, gastric carcinoid, rectal carcinoid IF - Lucia Piazzi Giovanni Di Meglio Andrea Iori Claudio Graiff Fausto Chilovi - Divisione di Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva Ospedale Centrale di Bolzano Divisione di Oncologia Ospedale Centrale di Bolzano Introduzione I carcinoidi sono neoplasie relativamente rare derivanti dal sistema neuroendocrino diffuso che originano prevalentemente nel tratto gastroenterico. In base alla loro capacità di secernere ormoni e di dare una sindrome clinicamente evidente, vengono distinti in forme secernenti o non secernenti e funzionanti o non funzionanti. Negli ultimi anni grazie alla larga diffusione dell’endoscopia, una conoscenza più approfondita di tali neoplasie ed un miglioramento della diagnosi immunoistochimica, si è assistito ad un progressivo aumento della loro prevalenza (35/100.000) ed incidenza (5 nuovi casi/100.000 abitanti/anno) (1). Secondo la Classificazione WHO del 2010 si distinguono principalmente due categorie: tumori neuroendocrini (NET), carcinomi neuroendocrini (NEC). I NETs comprendono le neoplasie ben differenziate ed i tumori prima classificati come carcinoidi. I NEC invece sono le forme scarsamente differenziate (ad alto grado). Questa categoria comprende i carcinomi che nel passato erano definiti carcinomi a piccole cellule, a grandi cellule e carcinomi endocrini scarsamente differenziati (2). La Società Europea del Tumori Neuroendocrini (ENETS) ha ulteriormente classificato questi tumori in base al grading istopatologico basato sia sull’indice proliferativo Ki-67 che sull’indice mitotico, con importanti ripercussioni prognostiche (tabella 1). Giorn Ital End Dig 2012;35:333-337 Negli ultimi anni si è assistito ad un notevole aumento nella diagnosi di neoplasie neuroendocrine a partenza dallo stomaco e dal retto. Ci sono diverse controversie aperte riguardanti il loro trattamento ottimale e le numerose opzioni terapeutiche (endoscopia, terapia medica e chirurgica) sono guidate dal tipo, dalla dimensione e dalla presenza di metastasi. Per le piccole lesioni (≤ 1cm) il trattamento di scelta è rappresentato dalla resezione endoscopica e dalla sorveglianza endoscopica. Iniziative Formative > Che fare se...? Che fare se si asporta un polipo gastrico o rettale di 1 cm che è un carcinoide 333 IF Iniziative Formative > Che fare se...? tabella 1: classificazione WHO e grading delle neoplasie neuroendocrine Differenziazione Tumori neuroendocrini (NET G 1) Tumori neuroendocrini (NET G 2) Carcinoma neuroendocrino (NEC), G 3, a piccole o grandi cellule Ben differenziato Grading Conta mitotica (10 HPF) Indice Ki-67 Basso grado (G1) <2 ≤ 2% Grado intermedio (G2) 2-20 3-20% Alto grado (G3) >20 >20% Scarsamente differenziato tabella 2: caratteristiche delle neoplasie neuroendocrine gastriche (G-NENs) Modificata da Delle Fave et al. (5) Tipo 1 Tipo 2 Tipo 3 70-80% 5-6% 14-25% Caratteristiche macroscopiche Piccoli polipi (1-2 cm), spesso multipli Piccoli polipi (<1-2 cm), multipli Polipo singolo, spesso voluminoso (>2 cm), ulcerato Condizioni associate Gastrite cronica atrofica Gastrinoma/MEN1 Nessuna Spesso NET G1 NET G1-G2 Spesso NEC G3 Livelli sierici di gastrina ↑ ↑ Normale pH gastrico ↑↑ ↓↓ Normale Metastasi (%) 2-5 10-30 50-100 0 <10 25-30 Frequenza (%) Grading Morte associata al tumore (%) Lucia Piazzi et al > Management del carcinoide gastrico o rettale 334 Neoplasie neuroendocrine dello stomaco (carcinoidi gastrici) Le neoplasie neuroendocrine dello stomaco (Gastric neuroendocrine neoplasms o G-NENs) si sviluppano nella maggior parte dei casi dalle cellule ECL localizzate a livello del fondo gastrico (3). Da studi prospettici le G-NENs rappresentano il 23% di tutti i NET del tratto digestivo (4). Dal punto di vista clinico sono solitamente asintomatici, ma sporadicamente presentano una certa aggressività biologica e clinica, fino a mimare in alcuni casi il comportamento degli adenocarcinomi gastrici. Le G-NENs sono state suddivise in tre tipi: tipo 1 o tumore associato a gastrite cronica atrofica (GCA); tipo 2 o tumore associato a sindrome di Zollinger Ellison/ MEN 1 e tipo 3, o sporadico (tabella 2). Mentre i tipi 1 e 2 derivano dalle cellule ECL (enterochromaffine-like cells) e sono accompagnati da livelli elevati di gastrinemia, il tipo 3 è indipendente da qualsiasi patologia gastrica sottostante e, a differenza degli altri, si presenta in genere come lesione isolata, prevalentemente in antro. Nella maggior parte dei ca- si il tipo III rientra nel gruppo dei NEC G3, essendo caratterizzato da un alto Ki67, un diametro maggiore rispetto agli altri tipi (2-5 cm) e con una crescita infiltrativa. Solitamente è molto aggressivo e nel 65% dei casi presenta al momento della diagnosi già metastasi loco-regionali e/o epatiche (5). Anche se raramente, tale neoplasia può produrre istamina e provocare una sindrome da carcinoide atipica, caratterizzata da flushing prolungato del volto, edema del collo, sudorazione, scialorrea, prurito diffuso ed ipotensione. I tipi I e II invece presentano una prognosi buona. Benchè nel 10-30% dei casi il tipo II sia già metastatico alla diagnosi, la sopravvivenza globale è molto buona (6,7). Gestione del paziente Il riscontro di G-NENs è solitamente casuale nel corso di un’esame endoscopico (figura 1). La gestione del paziente con G-NENs prevede da una parte la completa caratterizzazione istolopatologica della lesione (differenziazione e grading), dall’altra la definizione del tipo di G-NENs. La gastroscopia con IF Iniziative Formative > Che fare se...? figura 1: G-NEN gastrica di tipo 1 insorto su mucosa atrofica vrebbe differire da quello degli adenocarcinomi gastrici ed è quindi basato sull’approccio chirurgico. Il trattamento endoscopico è attualmente ancora dibattuto, ma può essere considerato per le lesioni < 1 cm che non superano la lamina propria o quelle di 1-2 cm con localizzazione esclusivamente intraepiteliale. Terapia medica Trattamento Il trattamento dipende dal tipo, grado e stadio delle G-NENs. Per il tipo I e II limitati alla mucosa/sottomucosa di dimensioni inferiori ai 2 cm è indicata la resezione endoscopica (polipectomia /EMR/ESD) (7,12). In caso di lesioni > 2 cm o con invasione della muscolare propria o linfonodi positivi è indicato il trattamento chirurgico. Il trattamento del tipo III non do- Follow-up Nei pazienti con G-NENs di tipo I–II è raccomandata una gastroscopia annuale con mappatura dello stomaco. Nel tipo I a bassa frequenza di recidive è sufficiente invece un controllo endoscopico ogni due anni. Per i pazienti con G-NENs di tipo III è raccomandata una sorveglianza più stretta con gastroscopia (con mappatura dello stomaco), TAC, Octreoscan o PET a 6 e 12 mesi, quindi annuale per 5 anni e successivamente ogni 2 anni per altri 10 anni (5). Neoplasie neuroendocrine del retto Le neoplasie neuroendocrine del retto rappresentano circa il 14% - 27% di tutti i NETs del tratto gastrointestinale (1,4), ma probabilmente la reale frequenza è sottostimata, in quanto i registri nazionali da cui derivano i dati non riportano di solito i casi a comportamento benigno. Generalmente sono forme non funzionanti e solo raramente si accompagnano a sindrome da carcinoide. La maggior parte dei tumori è asintomatica e riscontrata casualmente durante una colonscopia o rettosigmoidoscopia eseguita per altri motivi (figura 2). La maggioranza dei NETs del retto Giorn Ital End Dig 2012;35:333-337 mappatura della mucosa gastrica indenne (almeno 2 biopsie in antro e 4 nel corpo-fondo) per determinare la presenza o assenza di gastrite cronica atrofica (GCA) ed il dosaggio della gastrinemia permettono una diagnosi differenziale tra carcinoide di tipo I-II e III. L’ipergastrinemia in assenza di GCA è suggestiva di ZES/MEN1. Tuttavia nei pazienti in terapia cronica con IPP va considerata la possibilità di un falso positivo per cui è opportuno eseguire il test di stimolazione con secretina per la conferma diagnostica (8). Per la stadiazione l’ecoendoscopia è raccomandata nelle G-NEN > 1 cm, mentre non è “ mandatoria” nelle lesioni più piccole che generalmente non invadono la muscolare propria (9,10). Nel caso di G-NENs di tipo III, data l’alta percentuale di metastasi alla diagnosi, è inoltre sempre indicato eseguire tutti gli esami strumentali (ecografia addome, TAC o RMN, scintigrafia con Octreoscan o PET con analoghi della somatostatina), per stadiare in maniera completa la malattia. Nei tipi I-II tali metodiche panoramiche vanno invece considerate solo in pazienti ad alto rischio (grading, dimensioni della lesione, invasività loco-regionale). Controversa è anche l’indicazione al trattamento con analoghi della somatostatina. Potrebbero essere una valida opzione per le G-NENs di tipo I con tumori multipli e recidivanti (11), mentre nel tipo II i dati sono limitati a case report (12). Nei pazienti con g-NENs di tipo 3, pur in assenza di studi mirati, la terapia con analoghi della somatostatina va presa in considerazione nelle forme ben differenziate in presenza di una sindrome da carcinoide, mentre la chemioterapia si rende necessaria nei tumori metastatici o in progressione. Mancano invece dati su un eventuale ruolo della chemioterapia adiuvante. 335 IF Iniziative Formative > Che fare se...? figura 2: NET del retto e torace) e, nelle lesioni ad alto rischio, con scintigrafia con Octreoscan/ PET con gallio o FDG-PET che è più sensibile per le forma scarsamente differenziate (14). Tra i markers sierologici va richiesta la Cromogranina A, che può essere elevata e correlare con l’estensione della malattia, mentre il 5-HIAA urinario va dosato solo in presenza di sindrome da carcinoide (16). Trattamento (75-85 % dei casi) sono forme localizzate alla diagnosi mentre nel 2-8% la neoplasia è diagnosticata già in fase metastatica (1,13). La sopravvivenza complessiva a 5 anni di tutte le forme di NETs del retto raggiunge una percentuale del 75-88% (Database SEER) (1). La sopravvivenza varia in funzione dello stadio di malattia (nelle forme localizzate 290 mesi, nelle forme avanzate invece si riduce a circa 22 mesi); è migliore di quella dei pazienti con adenocarcinoma nelle forme localizzate, mentre è simile nelle forme con metastasi (14,15). Lucia Piazzi et al > Management del carcinoide gastrico o rettale 336 Gestione Il management del paziente con NET rettale dipende dalle dimensioni, dal pattern istologico della lesione e dalla stadiazione del tumore. Il rischio di metastasi è correlato con le dimensioni della neoplasia ed è stimato < a 3% per le lesioni < ad 1 cm, tra il 10 ed il 15% per lesioni di 1-2 cm e tra 60-80% per quelle > di 2 cm (14). Fattori istologici predittivi di un comportamento biologico aggressivo sono il grading (G3), l’invasione linfovascolare e l’infiltrazione della muscolare propria (10,14). Per determinare l’invasività del tumore, nella stadiazione sono raccomandate l’ecoendoscopia e la RM pelvica. La RM è richiesta anche nei casi di una incompleta asportazione endoscopica del tumore al fine di valutare una possibile diffusione locale con coinvolgimento delle altre strutture pelviche e per determinarne la resecabilità. Se la neoplasia è < a 1 cm con basso indice proliferativo (G1,G2) non è necessaria altra stadiazione. Per la lesioni > di 1 cm la stadiazione va completata con TAC/RM (addome La resezione endoscopica è il trattamento di scelta per i NET del retto ≤ 1 cm (17-19). La sopravvivenza a 5 anni dopo rimozione completa di un NET ben differenziato ≤ a 1 cm, senza invasione angiolinfatica o infiltrazione della muscolare è del 98.9 - 100% (15). Il trattamento delle neoplasie di 1-2 cm è ancora dibattuto. Mancano studi prospettici controllati di confronto tra l’approccio endoscopico e chirurgico, tuttavia lesioni fino a 2 cm ben differenziate G1 senza invasione della muscolare propria possono essere rimosse endoscopicamente (EMR/ESD). In caso di resezione endoscopica incompleta o di invasione linfovascolare è indicato un trattamento chirurgico radicale aggiuntivo. Il trattamento delle lesioni > 2 cm e di quelli che infiltrano la muscolare o oltre (T3/4) è chirurgico e non differisce da quello degli adenocarcinomi. Terapia medica Ad oggi non esistono evidenze scientifiche a supporto di una terapia medica adiuvante dopo l’asportazione endoscopica/chirurgica dei NETs del retto, anche se tale opzione terapeutica potrebbe essere valutata in ambito multidisciplinare nelle forme scarsamente differenziate (G3) sottoposte ad una resezione incompleta. Gli analoghi della somatostatina potrebbero essere considerati nei rari casi di NETs del retto funzionanti. La terapia radiorecettoriale con analoghi della somatostatina (PRRT) è invece un’utile opzione terapeutica nei pazienti con malattia inoperabile metastatica con Octreoscan (o PET con Gallio) positivo. Follow-up Secondo le ultime linee guida ENETS del 2011 dopo rimozione endoscopica di un NET < 1 cm, G1, G2 senza invasione della muscolare e con linfonodi negativi il follow-up non è raccomandato. Per NET < 1 cm G3 e IF per quelle di 1 - 2 cm G1-3 è raccomandato un controllo annuale (colonscopia, eco endoscopia, RM) e successivamente secondo il protocollo di follow-up degli adenomi. Per NET > 2 cm G 1-2: colonscopia, TAC/RM e cromogranina A entro il primo anno; se G3 colonscopia, TAC/RM e cromogranina A ogni 4 - 6 mesi nel primo anno, successivamente annualmente per sempre (14). Considerazioni conclusive La maggior parte delle neoplasie neuroendocrine dello stomaco e del retto sono riscontrate casualmente nel corso di un esame endoscopico e possono essere diagnosticate dopo l’asportazione endoscopica di un polipo. La gestione del paziente con NET si basa sulla classificazione e stadiazione della lesione e sull’identificazione dei fattori prognostici della lesione. Per la maggior parte delle lesioni fino a 1 cm dello stomaco e del retto il trattamento di scelta è rappresentato dalla resezione endoscopica e dalla successiva sorveglianza endoscopica. Corrispondenza Lucia Piazzi Divisione di Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva Ospedale Centrale di Bolzano Via L. Boehler, 5 - 39100 Bolzano Tel. + 39 0471 908506 Fax + 39 0471 272383 e-mail: [email protected] Bibliografia 1.Yao JC, Hassan M, Phan A. One hundred years after "carcinoid": epidemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35,825 cases in the United States. J Clin Oncol. 2008 Jun 20;26(18):3063-72. 2.Rindi G, Arnold R, Bosman FTe al. Nomenclature and classification of neuroendocrine neoplasms of the digestive system. In: WHO Classification of tumors of the Digestive System, 4th ed, Bosman TF, Carneiro F, Htruban RH, Theise ND (Eds), International Agency for Research on cancer (IARC), Lyon 2010;13. CONTROLLARE 3.Ruszniewski P, Delle Fave G, Cadiot G et al. 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