XLVII Congresso Nazionale della Società Italiana di Reumatologia

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IT ISSN 0048-7449
2010 • Vol. 62 • (Numero Speciale 1)
Giornale ufficiale della Società Italiana di Reumatologia - SIR
Fondato nel 1949
2010 • Vol. 62 • (Numero Speciale 1)
REUMATISMO
REUMATISMO
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XLVII Congresso Nazionale
della Società Italiana di Reumatologia
REUMATISMO
Giornale ufficiale della Società Italiana di Reumatologia
Fondato nel 1949
2010 • Vol. 62 • N. 3 (Numero Speciale 1)
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INDICE
25 NOVEMBRE
SESSIONE DI COMUNICAZIONI
SINDROME DI SJÖGREN E VASCULITI
IL PAZIENTE CON MALATTIA
DI LUNGA DURATA
L’artrite reumatoide di lunga durata
L. Sinigaglia, M. Varenna........................................
4
Il paziente con malattia di lunga durata.
Il lupus eritematoso sistemico
M. Mosca, C. Tani, L. Carli, M. Carbone,
S. Bombardieri......................................................... 11
Sclerosi sistemica
G. Valentini, G. Cuomo............................................ 12
Spondilite anchilosante
A. Mathieu ............................................................... 14
Comunicazione
Analisi delle variabili estrinseche socio-demografiche,
clinico-radiologiche e del ruolo delle comorbidità
sulle misure delle utilità nell’artrite reumatoide
F. Salaffi, M. Carotti, S. Gasparini,
A. Ciapetti, W. Grassi .............................................. 15
ISTOPATOLOGIA
Dermatologia e reumatologia:
l’importanza di una stretta collaborazione
T. Lotti, G. Buggiani, M. Galeone, A. Krysenka ..... 18
Istopatologia: i vasi
A. Cavazza, C. Salvarani......................................... 22
La membrana sinoviale
A. Manzo.................................................................. 24
Gravidanza e sindrome di Sjögren primaria:
l’esperienza di un ambulatorio dedicato
S. Frisenda, R. Priori, M. Modesti, A. Gattamelata,
S. Colafranceso, A. Lo Conte,
M. Framarino dei Malatesta, G. Valesini
Expansion of CD4+CD25-GITR+ regulatory T cell
subset in the peripheral blood of patients with primary
Sjögren’s syndrome: correlation with disease activity
A. Alunno, G. Nocentini, E. Bartoloni Bocci,
M.G. Petrillo, O. Bistoni, S. Ronchetti, E. Lo Vaglio,
C. Riccardi, R. Gerli
Increased plasma free DNA levels in connective tissue
disease patients: a possible marker of disease activity
in primary Sjögren’s syndrome
E. Bartoloni Bocci, V. Ludovini, L. Pistola, A. Alunno,
O. Bistoni, F. Luccioli, R. Gerli
Storia naturale delle manifestazioni clinico sierologiche
in una casistica monocentrica di pazienti affetti
da sindrome di Sjögren primitiva (PSS)
C. Baldini, N. Luciano, P. Pepe, R. Talarico,
S. Grossi, A. Tavoni, S. Bombardieri
Utilizzo del methotrexate in pazienti con polimialgia
reumatica: dagli studi controllati alla pratica clinica
G. Zampogna, R. Caporali, M. Parodi, M. Cutolo,
M. Cimmino
La biopsia muscolare nelle miopatie
infiammatorie idiopatiche
G. Vattemi, P. Tonin, M. Marini, V. Guglielmi,
G. Tomelleri ............................................................. 29
Concentrazioni elevate della pentraxina lunga PTX3
nel plasma di pazienti con arterite gigantocellulare
correlano con la presenza di manifestazioni ischemiche
M. Baldini, N. Maugeri, C. Giacomassi,
G. Di Comite, E. Ammirati, B. Bottazzi, V. Vecchio
Comunicazione
Definizione metodologica per lo studio della
vascolarizzazione nella sinovia reumatoide
A. Marrelli, M. Bombardieri, S. Kelly, R. Hands,
P. Cipriani, R. Giacomelli, C. Pitzalis .................... 30
Primary central nervous system vasculitis
presenting with intracranial hemorrhage
C. Salvarani, R.D. Brown, K.T. Calamia,
T.J.H. Christianson, J. Huston III, J.F. Meschia,
C. Giannini, G.G. Hunder
X
Valutazione dell’attività di malattia nelle vasculiti
dei grandi vasi
L. Magnani, A. Versari, D. Salvo, M. Casali,
G. Germanò, R. Meliconi, L. Pulsatelli,
D. Formisano, G. Bajocchi, N. Pipitone,
L. Boiardi, C. Salvarani
OSTEOPOROSI E FIBROMIALGIA
Metabolismo osseo e infiammazione:
srankl and osteoprotegerina in pazienti affetti
da artrite reumatoide, artrite psoriasica
e spondilite anchilosante
M. Vadacca, L. Arcarese, F. Cacciapaglia,
A. Rigon, A. Vernuccio, F. Buzzulini,
A. Taccone, A. Afeltra
Osteoporosi indotta da glucocorticoidi: una patologia
ancora sottovalutata? Esperienza su 1.334 pazienti
dallo studio multicentrico Egeo
U. Massafra, M. Antonelli, M. Marini, V. Vinicola,
A. Migliore, P. Falaschi, E. Derasmo, G. Minisola
Valutazione del ruolo dei fattori
determinanti la massa ossea e la qualità
dell’osso in pazienti con artrite idiopatica giovanile
(JIA): valutazione dello stato dell’osso
con PQCT, DXA e US
F. Falcini, L. Cavalli, L. Masi, S. Capannini,
G. D’Elia, V. Denaro, M. Matucci Cerinic,
S. Stagi, M.L. Brandi
Unsuppressed parathyroid hormone
in patients with autoimmune rheumatic diseases:
implications for vitamin D supplementation
P. Sainaghi, M. Bellan, M. Pirisi
Maldi-TOF and Seldi-TOF analysis:
“TANDEM” technique to identify
potential biomarker in fibromyalgia
C. Giacomelli, L. Bazzichi, L. Giusti, C. Baldini,
Y. Da Valle, F. De Feo, F, Ciregia, F. Sernissi,
A. Rossi, S. Bombardieri, A. Lucacchini
Web/internet-based home telemonitoring
of pain and health-related quality of life in patients
with fibromyalgia: a pilot study
A. Ciapetti, F. Salaffi, R. Girolimetti, S. Gasparini,
S. Muti, W. Grassi
Indice
Fibromialgia e spasmofilia: due aspetti
della stessa sindrome?
L. Bazzichi, A. Consensi, A. Rossi, C. Giacomelli,
F. De Feo, F. Sernissi, M. Doveri, A. Ciapparelli,
L. Dell’Osso, S. Bombardieri
Sodium oxybate treatment improves pain, function,
and patient global impression of change (PGIC)
in fibromyalgia patients: results from an international,
randomized, double-blind, placebo-controlled trial
P. Sarzi-Puttini, M. Spaeth, E. Choy, Y.G. Wang,
C. Lai, D. Guinta
Sindrome della fatica cronica e fibromialgia:
due facce della stessa medaglia?
L. Bazzichi, P. Scarpellini, A. Consensi,
L. De Angeli, F. Sernissi, C. Giacomelli,
F. De Feo, G. Consoli, M. Rasi, A. Ciapparelli,
L. Dell’Osso, S. Bombardieri
SESSUALITÀ E MALATTIE REUMATICHE
Come affrontare il problema con i malati reumatici
C. Silvaggi ............................................................... 36
Dolore e sessualità in reumatologia
L. Bazzichi, L. De Angeli, C. Giacomelli,
S. Bombardieri......................................................... 38
Determinanti clinici della disabilità sessuale
in reumatologia
S. Maddali Bongi ..................................................... 41
Sessualità e malattie reumatiche:
ruolo dei farmaci
V. Riccieri, K. Stefanantoni, M. Vasile..................... 47
Comunicazione
Utilizzo della versione italiana del “Female Sexual
Function Index (FSFI)” nei pazienti affetti
da fibromialgia
P. Sarzi-Puttini, N. Lama, A. Batticciotto,
S. De Portu, R. Bernorio, L. Boccassini,
M. Battellino, M. Antivalle, F. Atzeni ...................... 51
LA DISH NEL 2010
Diffuse Idiopathic Skeletal Hyperostosis (DISH):
definizione e patogenesi
F. Atzeni, L. Boccassini, A. Batticciotto,
M. Battellino, M.C. Ditto, P. Sarzi-Puttini .............. 54
XI
Indice
La DISH nel 2010: diagnosi differenziale
con la spondilite anchilosante
I. Olivieri, S. D’Angelo, C. Palazzi, P. Leccese,
A Padula, R. Mader, M.A. Khan .............................. 57
DISH: le manifestazioni articolari periferiche
M. Padovan, F. Trotta .............................................. 60
SESSIONE DI COMUNICAZIONI ORALI
VERSO EULAR 2011
Clinical, radiographic and biomolecular features
of b cell synovitis in rheumatoid arthritis
S. Bugatti, A. Manzo, B. Vitolo, C. Fusetti,
S. Rossi, R. Caporali, C. Pitzali, C. Montecucco
Immunization of NZB/NZWF1 mice with pentraxin
3 delays the onset and reduces the severity
of glomerulonephritis
N. Bassi, R. Luisetto, D. Del Prete, A. Ghirardello,
M. Zen, M. Valente, M. Ceol, L. Punzi,
Y. Shoenfeld, A. Doria
Resistance of effector T cells to CD4+CD25-GITR+
regulatory T cell suppression in systemic lupus
erythematosus: inverse correlation with disease activity
A. Alunno, G. Nocentini, O. Bistoni, M.G. Petrillo,
E. Lo Vaglio, S. Ronchetti, E. Bartoloni Bocci,
C. Riccardi, R. Gerli
Progressive loss of lymphatic vessels in the skin
of systemic sclerosis patients
M. Manetti, S. Guiducci, A.F. Milia, E. Romano,
L. Ibba-Manneschi, M. Matucci Cerinic
Differential expression of junctional adhesion
molecules in systemic sclerosis (SSC) skin
S. Guiducci, M. Manetti, A.F. Milia, E. Romano,
C. Ceccarelli, L. Ibba-Manneschi, M. Matucci Cerinic
Espressione anomala di VEGFR-2 su cellule circolanti
CD45NEG, CD34POS, CD133POS in pazienti
affetti da sclerosi sistemica
D. Comi, G. Borleri, N. Quirici, D.P. Comina,
W. Maglione, N. Vaso, G. Lambertenghi Deliliers,
A. Rambaldi, M. Introna, N. Del Papa
Chemochine infiammatorie ed il recettore D6
nella sclerosi sistemica
V. Codullo, H. Baldwin, M.D. Singh, A. Fraser,
C. Wilson, A. Gilmour, A.J. Hueber, C. Bonino,
I.B. McInnes, C. Montecucco, G.J. Graham
A randomized, controlled, multicenter phase III
study of the efficacy and safety of rituximab (RTX)
monotherapy versus the best available treatment
in patients with mixed cryoglobulinemia syndrome,
on behalf of the rituximab study group
in cryoglobulinemic syndrome
S. De Vita, L. Quartuccio, C. Mazzaro, P. Scaini,
M. Lenzi, M. Campanini, S. Scarpato, A. Tavoni,
M. Pietrogrande, MT. Mascia, C. Ferri, D. Roccatello,
AL. Zignego, P. Pioltelli, A. Gabrielli, D. Filippini,
S. Migliaresi, M. Galli, G. Monti, S. Bombardieri
Pathogenesis of idiopathic recurrent pericarditis
and role of the TNFRSF1A gene mutations
L. Cantarini, O.M. Lucherini, M.G. Brizi, M. Galeazzi
NUOVI BIOMARKERS NELLE MALATTIE
REUMATICHE AUTOIMMUNI
Biomarkers in reumatologia
G.F. Ferraccioli, E. Gremese, B. Tolusso,
S. Bosello ................................................................. 66
CONNETTIVITI ATIPICHE
Connettiviti da sovrapposizione (Overlap Syndromes)
S. Cappelli, M. Matucci Cerinic ............................. 70
Sclerodermatomiosite
A. Lo Monaco .......................................................... 74
Connettiviti atipiche: Rhupus
C. Tani, M. Carbone, A. Delle Sedie, N. Possemato,
L. Riente, L. Carli, D. D’Aniello, D. Caramella,
M. Mosca, S. Bombardieri....................................... 75
Sindrome da anticorpi antisintetasi
L. Cavagna .............................................................. 77
Connettiviti indifferenziate
F. Franceschini, S. Cartella, A. Ceribelli,
I. Cavazzana ............................................................ 80
Comunicazioni
Association of a functional polymorphism in the
MMP-12 promoter region with diffuse cutaneous systemic
sclerosis (SSc) and SSc-related pulmonary fibrosis
in the italian population
M. Manetti, L. Ibba-Manneschi, C. Fatini, S. Guiducci,
A.F. Milia, G. Cuomo, C. Bonino, L. Bazzichi,
V. Liakouli, R. Abbate, R. Giacomelli, S. Bombardieri,
C. Montecucco, G. Valentini, M. Matucci Cerinic ...... 83
XII
Determinazione di autoanticorpi nel siero di pazienti
affetti da miosite autoimmune mediante
immunoprecipitazione di proteine non radiomarcate:
identificazione dell’anticorpo ANTI-SAE1/SAE2
E. Tarricone, A. Ghirardello, M.E. Rampudda,
M. Tonello, L. Punzi, A. Doria ................................ 84
GESTIONE AMBULATORIALE DEL PAZIENTE
CON DOLORE CRONICO
Le sindromi algodisfunzionali:
definizione e classificazione
P. Barbieri................................................................ 86
Meccanismi fisiopatologici e target di terapia
del dolore cronico
P. Sarzi-Puttini, F. Atzeni......................................... 87
Le strategie terapeutiche
S. Stisi ...................................................................... 89
Utilizzazione degli oppiacei in reumatologia
e loro indicazioni cliniche
G. Varrassi, C. Angeletti, C. Guetti, A. Paladini,
S. Coaccioli ............................................................. 90
VASCULITI
Preliminary classification criteria for the
cryoglobulinemic syndrome, on behalf of the
cryoglobulinemic syndrome study group
S. De Vita, F. Soldano, M. Isola, G. Monti,
A. Gabrielli, A. Tzoufas, C. Ferri, G.F. Ferraccioli,
L. Quartuccio, L. Corazza, M. Ramos-Casals,
M.T. Mascia, D. Sansonno, P. Cacoub, M. Tomsic,
A. Tavoni, M. Pietrogrande, P. Pioltelli,
S. Bombardieri, M. Galli
Indice
Behcet’s disease: are the patients more likely
to have a neurological involvement within
the first 5 years after the onset?
R. Talarico, C. Stagnaro, C. Ferrari, A. d’Ascanio,
S. Bombardieri
Mortality in patients with giant cell arteritis:
a cross-sectional study
R. Talarico, C. Stagnaro, C. Ferrari, A. d’Ascanio,
S. Bombardieri
Efficacy of methotrexate in polymyalgia rheumatica
M. Regis, L. Quartuccio, P. Venturini, P. Masolini,
A. Zabotti, G.F. Ferraccioli, S. De Vita
HLA B*51 allele analysis in italian patients
with Behcet disease compared to healthy controls
P. Leccese, E. Santospirito, S. D’Angelo, R. Colucci,
D. Daria, M.S. Cutro, V. Gaudiano, I. Olivieri
Predittori di outcome nella poliarterite nodosa
giovanile: studio multicentrico italiano
F. Falcini, F. La Torre, G. Martini, F. Vittadello,
A. Boncompagni, F. Corona, M. Alessio, E. Cortis,
S. Magni-Manzoni, G. Calcagno, L. Breda,
M. Beltramellu, M. Pardeo, S. Capannini,
M. Matucci Cerinic, F. Zulian
Identificazione di un nuovo polimorfismo
del gene FGF23 nella Malattia di Kawasaki (MK):
un possibile predittore di danno coronarico
F. Falcini, L. Masi, G. Leoncini, F. Franceschelli,
S. Capannini, F. La Torre, G. Calcagno,
M. Matucci Cerinic, M.L. Brandi
IMAGING
Primary central nervous system vasculitis:
analysis of 131 patients
C. Salvarani, R.D. Brown, K.T. Calamia,
T.J.H. Christianson, J. Huston III, J.F. Meschia,
C. Giannini, G.G. Hunder
Monitoraggio della risposta alla terapia
con anti-TNF in pazienti con artrite reumatoide:
studio ultrasonografico con metodica semplificata
a 3 articolazioni
F. Ceccarelli, A. Iagnocco, C. Perricone,
E. Sabatini, C. Vavala, C. Perella, M. Turchetta,
G. Valesini
Incidence of wegener’s granulomatosis
in the reggio emilia area of northern italy:
a 15-year population-based study
M. Catanoso, P. Macchioni, G. Bajocchi,
F. Luberto, I. Chiarolanza, N. Pipitone, L. Manenti,
A. Cavazza, B. Tumiati, G. Germanò, L. Boiardi,
S. Pasquali, C. Salvarani
Ultrasonografia con power doppler
nella valutazione della risposta ad etanercept
nell’artrite reumatoide: utilizzo di uno score
semplificato a 12 articolazioni e correlazione
con parametri clinici e di laboratorio
C. Perricone, A. Iagnocco, F. Ceccarelli, E. Sabatini,
C. Vavala, I. Rutigliano, G. Valesini
XIII
Indice
Validity, reproducibility and feasibility of simplified
ultrasound lung comets assessment of pulmonary
interstitial fibrosis in connective tissue disorders
M. Gutierrez, F. Salaffi, M. Carotti, M. Tardella,
E. Bichisecchi, M. Giorgi, C. Bertolazzi,
A. Becciolini, E. Filippucci, W. Grassi
Le comete ultrasoniche polmonari: riproducibilità,
sensibilità e specificità dell’esame ecograficoceseguito
con sonda lineare a 6 MHZ in pazienti con sclerodermia
A. Delle Sedie, M. Doveri, L. Gargani, P. Pepe,
F. Frassi, E. Picano, M.L. Bazzichi, L. Riente,
D. Caramella, S. Bombardieri
Uterine arteries doppler velocimetry as predictor
of pregnancy outcome in women affected
by systemic autoimmune diseases: an update
F. De Leonardis, S. Giacuzzo, G. Castellino,
M. Padovan, R. Capucci, F. Trotta, M. Govoni
L’anchilosi ossea del polso nei pazienti
con artrite reumatoide: uno studio con risonanza
magnetica dedicata
F. Barbieri, M. Parodi, G. Zampogna, F. Paparo,
G. Garlaschi, M.A. Cimmino
Studio della vascolarizzazione della membrana
sinoviale in pazienti con artrite reumatoide:
confronto fra la valutazione semiquantitativa
con power doppler ed esame dinamico con mezzo
di contrasto ecografico
M. Carotti, F. Salaffi, A. Ciapetti, S. Gasparini,
J. Morbiducci, L. Bartolucci, G.M. Giuseppetti
Remissione clinica ed ecografica nell’artrite
reumatoide: prevalenza ed impatto sulla disabilità
G. Sakellariou, M. Todoerti, C.A. Scirè,
C. Montecucco, R. Caporali
Caratterizzazione RM ed istopatologica dell’edema
midollare nella gotta tofacea cronica
S. Bugatti, F. Paparo, G. Garlaschi, L. Molfetta,
R. Andracco, C. Montecucco, M.A. Cimmino
26 NOVEMBRE
AMBIENTE E MALATTIE REUMATICHE
Ambiente e malattie reumatiche: il fumo
E.L. Bartoloni, A. Alunno, F. Luccioli, S. Moscatelli,
O. Bistoni, D. Biscontini, R. Gerli........................... 104
Clima e malattie reumatiche
M.A. Cimmino.......................................................... 109
Terapia dietetica nelle malattie reumatiche
C. Ferri, M. Colaci, D. Giuggioli, A. Manfredi,
C.U. Manzini, G. Sandri, M. Sebastiani .................. 113
SFIDE IN ECOGRAFIA REUMATOLOGICA
Biomarker ecografici: stato dell’arte
M. Gutierrez, W. Grassi ........................................... 116
Interpretazione del colour e power Doppler
nelle malattie reumatiche
A. Iagnocco.............................................................. 118
Il ruolo dell’ecografia tridimensionale
E. Filippucci, A. Ariani, A. Becciolini,
W. Grassi.................................................................. 121
The role of ultrasound in vasculitis
W. Schmidt ............................................................... 125
Comunicazione
High-resolution ultrasound (HRUS) of extrinsic
carpal ligaments in patients affected
by rheumatoid arthritis (RA)
L. Sconfienza, E. Silvestri, M.A. Cimmino............... 130
SCLEROSI SISTEMICA 1
Sclerosi sistemica e gravidanza: un update dello studio
collaborativo italiano promosso dal gruppo di studio
sulla gravidanza della SIR
M. Taraborelli, V. Ramoni
A genetic variation located in the promoter
of the upar (CD87) gene is associated with
the vascular complications of systemic sclerosis
M. Manetti, Y. Allanore, L. Revillod, C. Fatini,
S. Guiducci, G. Cuomo, C. Bonino, V. Riccieri,
L. Bazzichi, V. Liakouli, P. Cipriani, R. Giacomelli,
R. Abbate, S. Bombardieri, G. Valesini,
C. Montecucco, G. Valentini, L. Ibba-Manneschi,
M. Matucci Cerinic
Clinical significance of a subset of ANTI-CENP-A
antibodies cross-reacting with FOXE3
in systemic sclerosis
F. Perosa, G. Cuomo, V. Racanelli, G. Valentini,
F. Dammacco
XIV
Cross-sectional evaluation of chemokine profile
in early and definite systemic sclerosis
S. Vettori, G. Cuomo, G. Abignano, M. Iudici,
E. D’Aiuto, R. De Palma, A. De Paulis, G. Valentini
L’ipertensione polmonare secondaria a sclerosi
sistemica: ruolo della capillaroscopia
M. Vasile, I. Sciarra, V. Macrì, K. Stefanantoni,
C.D. Vizza, R. Badagliacca, R. Poscia,
E. Crescenzi, V. Riccieri, G. Valesini
Studio dell’espressione di caveolin-1 e di allograft
inflammatory factor-1 nella GVHD sclerodermoide
I. Tinazzi, C. Colato, M. Sorio, D. Biasi,
P. Caramaschi, P. Emery, F. Del Galdo
Effetto combinato endotelina-1/sitaxentan
(antagonista del recettore dell’endotelina-1, ET-A)
sulla produzione di proteine della matrice extracellulare
in fibroblasti cutanei di pazienti sclerodermici in vitro
S. Soldano, P. Montagna, R. Brizzolara, B. Villaggio,
C. Ferrone, A. Parodi, M. Cutolo
Efficacy and safety of autologous stem cells
transplantantation in 6 patients affected
by diffuse cutaneous systemic sclerosis refractory
to high dose of cyclophosphamide: long term results
I. Miniati, R. Saccardi, S. Guiducci, S. Bellando
Randone, G. Fiori, M.L. Conforti, R. De Luca,
S. Guidi, A. Bosi, M. Matucci Cerinic
The “tuscan registry on rare diseases”
clinical features of systemic sclerosis (SSc)
patients in the last two decades: evidence
for a late referral
D. Melchiorre, S. Cappelli, V. Denaro,
S. Bellando Randone, S. Guiducci, G. Fiori,
J. Blagojevic, A. Leto, M. Matucci Cerinic
ARTROPATIE
Interazione tra il KIR3DL2 e gli omodimeri
delle molecole HLA-B27 nella patogenesi
della spondilite anchilosante.
Immunità innata e possibile meccanismo alternativo
al ruolo classico delle molecole di classe I
A. Cauli, G. Dessole, G. Porru, A. Vacca,
P. Garau, V. Ibba, M. Piga, E. Desogus, M. Arras,
G. La Nasa, A. Mathieu
Indice
Validità discriminante e di costrutto dell’European
quality of life group questionnaire (EQ-5D),
dello short form-6 dimensions (SF-6D) e della
well-being rating scale (RS) nell’artrite reumatoide.
confronto con la popolazione generale
F. Salaffi, M. Carotti, A. Ciapetti, S. Gasparini, W. Grassi
Studio italiano multicentrico sul trattamento
dell’artrite psoriasica ad esordio precoce
con farmaci biologici anti TNF alfa
R. Scarpa, G. Povenzano, S. D’Angelo, M. Atteno,
A. Spadaro, I. Olivieri, E. Lubrano
Il valore delle variabili cliniche nella diagnosi
differenziale tra artropatia psoriasica e fibromialgia
G. De Marco, V. Varisco, F. Atzeni, A. Spadaro,
E. Lubrano, S. D’Angelo, A. Cauli, C. Salvarani,
G. Provenzano, R. Scarpa, D. Melchiorre,
P. Sarzi-Puttini, I. Olivieri, M. Catanoso, M. Matucci
Cerinic, L. Rotunno, M. Manara, A. Marchesoni
Effetto di IL-1RA sull’infiammazione indotta
in vitro da microcristalli
A. Scanu, F. Oliviero, A. Lo Nigro, R. Luisetto,
P. Sfriso, D. Burger, L. Punzi
Alterazioni precoci di cartilagine articolare, osso
subcondrale e membrana sinoviale in un modello
sperimentale di artrosi nella capra
M. Anelli, F. Iannone, C. Scioscia, M. Dicomite,
N. Lacarpia, E. Francioso, R. Bizzoca,
L. Lacitignola, D. Natuzzi, A. Crovace,
A. Favia, G. Lapadula
La remissione clinica precoce riduce la disabilità
a lungo termine nella poliartrite indifferenziata:
analisi della coorte del Norfolk Arthritis Register
C. Scirè, S. Verstappen, H. Mirjafari, D. Bunn,
M. Lunt, C. Montecucco, I. Bruce, D. Symmons
UP-regulation of autophagy in small intestine
paneth cells of patients with ankylosing spondylitis
and subclinical intestinal inflammation
F. Ciccia, A. Accardo-Palumbo, A. Rizzo,
F. Raiata, A. Principato, A. Ferrante, A.R. Giardina,
S. Peralta, M. Cottone, G. Triolo
IL-32 is over-expressed in the inflamed gut
of ankylosing spondylitis patients
F. Ciccia, A. Accardo-Palumbo, A. Rizzo,
F. Raiata, A.R. Giardina, A. Ferrante, S. Peralta,
A. Principato, G. Triolo
XV
Indice
SINDROME DI SJÖGREN
A model for the pathogenesis
M.N. Manoussakis ................................................... 136
Autoantibodies: diagnostic and
pathogenetic aspects
A.G. Tzioufas ........................................................... 137
Sjögren’s syndrome.
Clinical monitoring and outcome measures
C. Vitali.................................................................... 138
Current treatment modalities
S. De Vita ................................................................. 144
Comunicazione
Clinical and serological risk factors
for lymphoma development in primary
Sjögren’s syndrome (PSS)
C. Baldini, R. Talarico, P. Pepe, N. Luciano,
S. Grossi, A. Tavoni, S. Bombardieri ....................... 145
ATTIVITÀ E DANNO
NELLE SPONDILOENTESOARTRITI
Valutazione dell’attività di malattia
A. Spadaro ............................................................... 148
Valutazione della funzione
C. Palazzi, S. D’Angelo, I. Olivieri.......................... 152
Valutazione del danno nelle spondiloartriti
A. Cauli, G. Porru, A. Vacca, M. Piga,
V. Ibba, P. Garau, A. Mathieu.................................. 154
Valutazione della qualità della vita:
strumenti generici e indici di utilità
F. Salaffi................................................................... 158
ARTRITE REUMATOIDE
Biomarkers predittivi di “buona risposta Eular”
alla terapia B depletiva (BCDT) in pazienti
con artrite reumatoide sieropositiva
G. Ferraccioli, B. Tolusso, F. Bobbio-Pallavicini,
E. Gremese, V. Ravagnani, M. Benucci,
E. Podestà, F. Atzeni, G. Peluso, F. Faustini,
L.M. Bambara, M. Manfredi, P. Sarzi-Puttini,
B. Laganà, C. Montecucco
No detection of hidden HBV-DNA in patients
with rheumatoid arthritis treated with anti-TNF agents.
A two-year prospective study
A.R. Giardina, D. Ferraro, F. Ciccia, A. Ferrante,
A. Craxì, R. Di Stefano, G. Triolo
Espressione di ZAP-70 nei linfociti B del sangue
periferico in pazienti con artrite reumatoide
trattati con rituximab
F. Faustini, B. Tolusso, G. Peluso, E. Gremese,
S. Canestri, G. D’Antona, A. Laria, G. Ferraccioli
Valutazione del danno erosivo in pazienti
con artrite reumatoide: studio comparativo
fra la radiologia convenzionale e la tomografia
computerizzata multidetettore
M. Carotti, F. Salaffi, S. Gasparini, J. Morbiducci,
L. Bartolucci, A. Ariani, G.M. Giuseppetti
Relazione fra l’effetto cumulativo dell’attività
di malattia valutata mediante il DAS28-PCR
e la progressione radiologica in pazienti
con artrite reumatoide in fase early
F. Salaffi, M. Carotti, A. Ciapetti, S. Gasparini,
W. Grassi
Piattaforma computerizzata “TOUCH-SCREEN”
per l’acquisizione e la gestione dei dati clinici
(patient reported outcomes - PRO) in pazienti con artrite
reumatoide: la nostra esperienza nella pratica clinica
S. Gasparini, F. Salaffi, A. Ciapetti, W. Grassi
Il coinvolgimento dell’articolazione atlantoepistrofea
nell’artrite reumatoide early: studio di follow-up
G. D’Antona, S. Bosello, A. Zoli, A. Fedele, R. Amelia,
F. Simone, N. Magarelli, L. Bonomo, G. Ferraccioli
Alti livelli dell’isotipo IGA del fattore reumatoide
ma non degli anticorpi anti-peptidi citrullinati (ACPA)
sono predittivi di una insufficiente risposta
agli anti-TNF-alpha nell’artrite reumatoide
F. Bobbio Pallavicini, C. Alpini, S. Bugatti,
S. Avalle, C. Fusetti, R. Caporali, R. Moratti,
C. Montecucco
Rituximab nei pazienti affetti da artrite reumatoide:
studio prospettico osservazionale
F. Atzeni, M. Benucci, M. Manfredi, R. Caporali,
L. Quartuccio, S. De Vita, R. Pellerito, S. Pennetta,
A. Batticciotto, R. Gorla, T. Ziglioli, L. Macchioni,
G. De Marco, A. Marchesoni, M. Covelli,
N. Carozzo, P. Sarzi-Puttini
XVI
LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO
La fine specificità degli anticorpi
anti beta2glicoproteina I nelle malattie autoimmuni
sistemiche è prevalentemente diretta verso il dominio 1
C. Nalli, L. Andreoli, M. Motta, G.L. Norman,
Z. Shums, W.L. Binder, M. Nuzzo, M. Frassi,
A. Lojacono, A. Meini, V. Medeghini, T. Avcin,
P.L. Meroni, A. Tincani
Effetto in vitro degli anticorpi anti-beta2
glicoproteina I sull’espressione piastrinica
di P-selettina come marker di attivazione piastrinica
A. Bontadi, A. Ruffatti, S. Giannini, E. Falcinelli,
M. Tonello, A. Hoxha, P. Gresele, L. Punzi
Analisi preliminare per la definizione
di un core-set di fattori di rischio per l’identificazione
dei pazienti con LES da sottoporre a RMN cerebrale
P. Tomietto, V. Annese, S. D’agostini, P. Venturini,
G.F. Ferraccioli, S. De Vita
Withdrawal of immunosoppressive therapy
in lupus nephritis: an achievable goal?
C. Tani, L. Carli, A. d’Ascanio, A. Tavoni, R. Neri,
C. Baldini, R. Talarico, M. Mosca, S. Bombardieri
Gli anticorpi specifici per la protrombina
e per altre proteine emocoagulative nella sindrome
primaria da anticorpi antifosfolipidi
A. Hoxha, A. Bontadi, E. Salvan, M. Celadin,
M. Pittoni, A. Ruffatti, M. Plebani, L. Punzi
Sottopopolazioni B cellulari e citochine
nel sangue periferico di pazienti con LES:
correlazioni con l’attività di malattia
ed il coinvolgimento d’organo
E. Gremese, B. Tolusso, A. Michelutti, S. Canestri,
M. Nowik, L. Petricca, L. Messuti, G. D’Antona,
R. Privitera, G. Ferraccioli
Manifestazioni neurologiche in 180 pazienti
con sindrome da anticorpi antifosfolipidi primaria.
Ruolo dei fattori di rischio cardiovascolari
C. Casu, L. Andreoli, M. Fredi, R. Cattaneo,
A. Tincani
Adherence to cervical cancer screening in SLE patients
L. Carli, C. Tani, M. Doveri, A. Consensi,
A. D’Ascanio, A. Tavoni, R. Neri, L. Bazzichi,
M. Mosca, S. Bombardieri
Indice
La predittività degli ANTI-RO/SSA-P200
nel blocco cardiaco congenito
M. Scarsi, A. Radice, F. Pregnolato, V. Ramoni,
C. Grava, L. Bianchi, M. Gerosa, M. Mosca,
A. Ghirardello, C. Tani, M. Motta, M. Quinzanini,
A. Tincani, P. Migliorini, A. Ruffatti,
A. Doria, P.L. Meroni, A. Brucato
AUTOANTICORPI: MECCANISMI DI DANNO
Autoanticorpi: meccanismi di danno
P.L. Meroni .............................................................. 170
LINEE GUIDA: ANALISI CRITICA
Methodological issues about guidelines
N. Pipitone, C. Salvarani......................................... 176
Analisi critica delle linee guida sulle spondiloartriti
A. Marchesoni.......................................................... 180
Artrite reumatoide
G. Lapadula............................................................. 185
L’osteoporosi
S. Adami, C. Zambarda, C. Benini, A. Mattarei ...... 186
NUOVE FRONTIERE FARMACOLOGICHE
Il cortisone nell’artrite reumatoide:
un nuovo farmaco?
M. Cutolo................................................................. 190
Farmaci biologici nel lupus eritematoso sistemico
A. Doria, S. Arienti, M. Rampudda, M. Canova,
M. Zen, S. Bettio, L. Nalotto, L. Punzi..................... 193
Nuove frontiere nella terapia farmacologica
dell’artrosi
L. Punzi, P. Frallonardo, R. Ramonda..................... 197
Nuove frontiere farmacologiche: l’osteoporosi
O. Di Munno, A. Delle Sedie ................................... 200
Comunicazione
Terapia di combinazione con DMARDS
e corticosteroidi per os a basso dosaggio versus
monoterapia con DMARDS in pazienti affetti
da artrite reumatoide in fase precoce: aspetti clinici
ed ecografici
M. Todoerti, G. Sakellariou, C.A. Scirè,
C. Montecucco, R. Caporali .................................... 207
XVII
Indice
MISCELLANEA BASIC
Variabilità inter-osservatore nella valutazione
qualitativa e semi-quantitativa dei rilievi
capillaroscopici periungueali in pazienti
con sclerosi sistemica
R. De Angelis, M. Gutierrez, C. Bertolazzi,
A. Becciolini, W. Grassi
Nell’artrite reumatoide le cellule B naïve
prevalgono nel sangue periferico, mentre le cellule B
di memoria si accumulano nel compartimento
articolare, esprimono ZAP-70 e caratterizzano
il pattern pseudo-follicolare
A. Michelutti, E. Gremese, B. Tolusso, F. Morassi,
R. Privitera, S. Canestri, G. Peluso,
S.L. Bosello, G. Ferraccioli
Bosentan stimulates the proliferation of microvascular
endothelial cells (MVEC)
S. Guiducci, E. Romano, C. Ceccarelli, S. Bellando
Randone, M. Manetti, A.F. Milia, L. Ibba Manneschi,
M. Matucci Cerinic
Hand involvement in systemic sclerosis:
the complementary role of ultrasonography
and plain radiography
R. Gualtierotti, F. Ingegnoli, T. Schioppo, P. Boracchi,
A. Soldi, V. Galbiati, S. Zeni, A. Ingegnoli, P.L. Meroni
Effect of TNFalpha blocking agents on MRNA
and mirna profile in rheumatoid arthritis patients
P.L. Meroni, F. D’Amelio, V. Broggini, E. Raschi,
F. Ingegnoli, A. Penatti, P. Sarzi Puttini,
M.O. Borghi, M. Locati
Sclerosi sistemica e ipertensione polmonare: un
modello di percorso diagnostico-terapeutico integrato
D. Giuggioli, M. Sebastiani, A.C. Nuzzo,
A. Manfredi, R. Rossi, M.G. Modena, C. Ferri
Associazione tra il polimorfismo nella regione
promotrice delle immunoglobuline HS1,2A
con la malattia e con il coinvolgimento d’organo
nel lupus eritematoso sistemico
S. Canestri, B. Tolusso, E. Serone, E. Gremese,
D. Frezza, A. Michelutti, L. Petricca, M. Nowik,
A. Laria, G. D’Antona, G. Ferraccioli
Valutazione del pattern proteomico salivare in pazienti
affetti da sclerodermia mediante analisi SELDI-TOF
C. Giacomelli, L. Bazzichi, F. Sernissi, M. Doveri,
C. Baldini, L. Giusti, Y. Da Valle, F. Ciregia,
F. De Feo, E. Donadio, A. Lucacchini, S. Bombardieri
Salivary proteomic profile in Behçet’s disease
R. Talarico, C. Baldini, L. Giusti, Y. Da Valle,
C. Giacomelli, E. Donadio, F. Sernissi,
A. d’Ascanio, L. Bazzichi, A. Lucacchini,
S. Bombardieri
Cellule staminali mesenchimali nella sclerosi sistemica
(SSc): caratteristiche e prospettive terapeutiche
D. Comi, N. Quirici, C. Scavullo, L. Corti,
M. Introna, W. Maglione, D.P. Comina, N. Vaso,
F. Onida, G. Lambertenghi Deliliers, N. Del Papa
Studio delle varianti geniche di PADI4, OPN e PRF1
nella risposta alla terapia con farmaci anti-TNF
in una coorte di pazienti affetti da artrite reumatoide
F. Ceccarelli, C. Perricone, S. D’Alfonso,
Y. Carlomagno, C. Alessandri, C. Croia, N. Barizzone,
C. Montecucco, M. Galeazzi, G.D. Sebastiani,
G. Minisola, U. Fiocco, G. Valesini
Pulse wave velocity measurement in systemic
sclerosis patients
M. Colaci, D. Giuggioli, A. Manfredi, A. Nuzzo,
R. Rossi, M.G. Modena, C. Ferri
Evidenze di prematura senescenza in cellule staminali
mesenchimali di pazienti affetti da sclerosi sistemica
P. Di Benedetto, P. Cipriani, A. Marrelli,
B. Del Papa, A. Di Tommaso, V. Liakouli,
S. Alvaro, M. Di Ianni, R. Giacomelli
Espressione genica specifica dei miofibroblasti cutanei
nella sclerosi sistemica (SSc), più che uno stadio
di attivazione funzionale
G. Abignano, H.M. Hermes, J. Gillispie,
S.A. Jimenez, P. Emery, F. Del Galdo
Identificate nuove mutazioni associate
alla sindrome camptodattilia COXA
vara pericardite (CACP): studio di dieci casi
S. Ciullini Mannurita, M. Vignoli, L. Bianchi,
M. De Martino, A. Ravelli, K. Anuela, V. Gerloni,
R. Ten Kate, L. Breda, E. Gambineri, F. Falcini
Studio proteomico (HPLC-ESI-MS) del profilo
proteico salivare in pazienti affetti da sindrome
di Sjögren secondaria
G. Peluso, S. Bosello, M. De Santis, R. Inzitari,
C. Fanali, F. Iavarone, A. Capacci, T. Cabras,
I. Messana, M. Castagnola, G.F. Ferraccioli
XVIII
Role of CD30 ligand (CD30L) positive T cells
in the modulation of the inflammatory response
in rheumatoid synovitis
E. Tinazzi, A. Puccetti, A. Rigo, R. Gerli, R. Beri,
A. Barbieri, G. Patuzzo, M. Sorleto, O.M. Codella,
C. Lunardi
Cardioprotezione indotta da TNF-alfa:
effetti su radicali dell’ossigeno ed apoptosi
F. Cacciapaglia, P. Menna, L. Navarini, E. Salvatorelli,
A. Rigon, G. Sambataro, G. Minotti, A. Afeltra
27 NOVEMBRE
I MICRO RNA NELLE MALATTIE
MicroRNA in autoimmune rheumatic disorders
M. Galeazzi, G.D. Sebastiani, E. Balistreri,
S. Niccolini, A. Spreafico......................................... 216
IL LINFOCITA T NELLE MALATTIE
Il linfocita T nelle malattie reumatiche autoimmuni
R. Giacomelli........................................................... 224
Indice
POSTERS
Artrite Reumatoide .................................................. 225
Miscellanea.............................................................. 230
Genomica e Proteomica........................................... 234
Imaging.................................................................... 235
Biomarkers .............................................................. 236
Meccanismi patogenici............................................ 237
Reumatologia pediatrica ......................................... 237
Fibromialgia ............................................................ 238
Osteoporosi.............................................................. 239
Sclerosi sistemica .................................................... 240
Sindrome di Sjögren e altre connettiviti .................. 245
Vasculiti ................................................................... 246
Lupus e Sindrome da anticorpi antifosfolipidi ........ 247
Spondiloartriti.......................................................... 250
Artropatia psoriasica................................................ 252
Artropatie microcristalline....................................... 253
Artrosi...................................................................... 253
Epidemiologia.......................................................... 254
ABSTRACTS SOLO IN MENZIONE................. 255
INDICE AUTORI.................................................. 261
25 NOVEMBRE
IL PAZIENTE CON MALATTIA DI LUNGA DURATA
Moderatori: L. Altomonte (Roma), F.P. Cantatore (Foggia)
– L’artrite reumatoide di lunga durata
L. Sinigaglia, M. Varenna (Milano)
– Il paziente con malattia di lunga durata. Il lupus eritematoso sistemico
M. Mosca, C. Tani, L. Carli, M. Carbone, S. Bombardieri (Pisa)
– Sclerosi sistemica
G. Valentini, G. Cuomo (Napoli)
– Spondilite anchilosante
A. Mathieu (Cagliari)
COMUNICAZIONE
– Analisi delle variabili estrinseche socio-demografiche, clinico-radiologiche
e del ruolo delle comorbidità sulle misure delle utilità nell’artrite reumatoide
F. Salaffi, M. Carotti, S. Gasparini, A. Ciapetti, W. Grassi (Ancona)
L’ARTRITE REUMATOIDE DI LUNGA DURATA
L. SINIGAGLIA, M. VARENNA
Dipartimento di Reumatologia, Istituto Ortopedico Gaetano Pini, Milano
Se si compie una ricerca sistematica della Letteratura degli ultimi cinque anni sulla base di alcune parole-chiave che caratterizzano l’Artrite Reumatoide (AR) in relazione alla durata di malattia, è fin
troppo facile rendersi conto che a fronte di un enorme interesse nei confronti dell’AR di recente insorgenza (“early”) che conta quasi un migliaio di
pubblicazioni sulle riviste internazionali più prestigiose di derivazione reumatologica e internistica,
l’AR di lunga durata (“late” o “long-standing” o
“advanced”) non raccoglie che qualche decina di citazioni, per lo più di argomento clinico ed epidemiologico. Questa concentrazione di interesse sulle fasi più precoci della malattia è certamente il riflesso di un’aumentata consapevolezza dell’efficacia dell’intervento terapeutico che ha contribuito a
modificare radicalmente in questi ultimi anni l’atteggiamento del clinico nei confronti della malattia.
Dipingere oggi il quadro dell’AR di lunga durata
non sulla base di impressioni cliniche ma in virtù
di acquisizioni scientificamente provate è un’operazione difficile per diverse ragioni. In primo luogo nella pratica clinica quotidiana la maggior parte dei pazienti con AR non viene seguita sulla base strumenti clinimetrici quantitativi che sono confinati ai trials clinici e alla ricerca. I pazienti inseriti nei trials rappresentano inoltre una popolazione marginale e selezionata, necessariamente diversa da quella che frequenta abitualmente gli ambulatori reumatologici. Anche i pazienti che vengono inseriti nei registri non sfuggono a questa selezione solitamente praticata sulla base di una breve
durata di malattia o in funzione di trattamenti particolari o innovativi. Ancora, molti pazienti vengono persi al follow-up così da rendere incompleta l’osservazione longitudinale di ampie coorti. Infine, anche quando siano disponibili banche–dati
costruite su strumenti di valutazione quantitativa,
la mancanza di metodologie universalmente accettate nella raccolta, nel monitoraggio e nella presentazione dei dati rappresenta un’ulteriore limitazione nella interpretazione clinica (1).
Stanti queste limitazioni, nella definizione di AR
di lunga durata trovano posto questioni cruciali
quali la progressione del danno articolare, la progressione della disabilità e la relazione tra queste
due variabili, il problema delle comorbidità e le
problematiche connesse alla mortalità correlata alla malattia. Una ulteriore importante questione riguarda le modificazioni “secolari” della malattia
verso modelli di condizione meno aggressiva e severa, potenzialmente correlati a una strategia terapeutica più aggressiva ed intensiva rispetto alle ultime due decadi del secolo scorso.
AR di lunga durata: definizione
Gli unici tentativi sistematici di definire l’AR in relazione alla durata di malattia sono stati compiuti
per caratterizzare le forme di recente insorgenza nel
tentativo di isolare un subset di malattia definibile
come “early”. In Letteratura la definizione di artrite
reumatoide “precoce” varia da limiti molto stringenti (inferiori a 1 anno) se si utilizza un parametro biologico (2), a limiti più permissivi se si considerano le definizioni utilizzate nei principali e
più recenti trials clinici randomizzati che hanno incluso pazienti fino a 3 anni dopo l’esordio dei sintomi articolari. Nella pratica clinica la definizione
di AR “early” può essere secondo alcuni estesa fino a 5 anni dall’esordio almeno nei pazienti mai
trattati in precedenza con farmaci modificanti il decorso di malattia (DMARDs) (3). Ne deriva, per
estrapolazione, che in tutti gli altri casi si può verosimilmente parlare di malattia di lunga durata facendo quindi riferimento a forme di AR esordite da
almeno 5 anni. Pur se la definizione risulta vaga e
poco convincente, la maggior parte degli studi che
si sono occupati di malattia di lunga durata ha posto come primo cut-off di valutazione il limite di 5
anni e solo per le osservazioni che hanno ecceduto questo limite è stato coniato il concetto di AR
avanzata o molto avanzata (“very late” RA).
Al di là del problema cronologico, il problema della definizione prognostica delle forme avanzate è
AR di lunga durata
stato affrontato da pochi studi. In quasi tutte le
coorti studiate negli anni 80 l’osservazione a lungo termine ha dimostrato nella maggior parte dei
pazienti il riscontro di segni di progressione radiografica (4), severa compromissione funzionale (5),
perdita della capacità lavorativa (6), aumento della mortalità (5) e aumento del fabbisogno di interventi chirurgici (7). Dati analoghi, riportati all’interno di uno studio Finlandese, sono stati riscontrati
anche in coorti che erano state trattate con trattamenti considerati aggressivi al momento dell’inclusione (sali d’oro per via intramuscolare e antimalarici) e sono in parte da interpretarsi alla luce
della scarsa sopravvivenza in terapia registrata in
questi gruppi di pazienti. Se si utilizzano alcuni
parametri validati per definire la severità di malattia quali un elevato indice di Larsen o uno score
HAQ superiore a 2 o il fabbisogno di almeno 3 interventi protesici articolari, l’incidenza di forme
severe è risultata essere pari al 29% in una coorte
di pazienti seguiti prospetticamente per 20 anni (8).
AR di lunga durata: la progressione del danno
articolare
Svariati studi di tipo trasversale hanno riportato
l’esistenza di una correlazione significativa tra la
durata di malattia e il danno articolare misurato
mediante il metodo di Sharp o l’indice di Larsen
(9-11). Nella malattia avanzata l’entità del danno
articolare può essere misurata in base al numero di
articolazioni che raggiungono il massimo punteggio nella scala del danno. Utilizzando questo tipo
di valutazione è stato dimostrato che nei pazienti
con malattia inferiore a 5 anni la percentuale di articolazioni con danno massimale era inferiore al
5% mentre dopo 20 anni di malattia la stessa percentuale saliva al 20% (12). Pochi studi longitudinali hanno valutato la progressione del danno su un
arco temporale consistente, che raggiunge i 20 anni. In questi studi, che hanno incluso pazienti con
durata di malattia inferiore a tre anni alla prima osservazione, lo score medio di Larsen era inferiore
a 25 nei primi due anni di osservazione per salire
a valori compresi tra 30 e 70 dopo un periodo di 58 anni fino a valori superiori a 75 (pari al 50% del
massimo danno radiologico possibile) dopo 20 anni di malattia (13-15). L’incremento medio complessivo dello score di Larsen in questi studi risulta essere pari a 3.8 unità per anno di malattia.
Non è chiaro se il ritmo di progressione del danno
proceda uniformemente o decresca con la durata di
malattia. Alcune osservazioni indicano che il ritmo
di progressione del danno si riduce con l’avanzare
5
della malattia (16) ma altre segnalazioni indicano
che la progressione rimane costante nell’arco di 19
anni di osservazione (17). Inoltre il danno articolare presenta verosimilmente progressioni diverse
a seconda della sede. In uno studio dopo 20 anni
di malattia il danno maggiore era presente livello
dei polsi (18), mentre indici di danno inferiori erano rilevabili a livello delle altre articolazioni delle
mani, alle caviglie e alle articolazioni sottoastragaliche. Uno studio condotto su oltre 100 pazienti
seguiti per otto anni ha inoltre individuato diversi
pattern di progressione (progressione precoce o tardiva o, in alcuni casi, fasi di accelerazione e di decelerazione) (19).
Presi nel loro insieme questi risultati indicano che
il danno articolare nell’AR aumenta progressivamente con la durata di malattia, che il ritmo di progressione è solo relativamente costante, che vi sono notevoli differenze in ragione delle diverse articolazioni considerate e che esistono diversi patterns di progressione che sono variabili da paziente a paziente (20).
AR di lunga durata: la progressione
della disabilità
Fino al 1980 il grado di disabilità nell’AR è stato
valutato in tutti gli studi mediante la stadiazione di
Steinbrocker. Entro i primi 5 anni dall’esordio mediamente il 15% dei pazienti era in classe III e IV
a fronte di una percentuale pari al 40% dopo 15 anni di malattia (21-23). Negli anni successivi la maggior parte degli studi ha utilizzato lo score HAQ
giungendo alla dimostrazione che il grado di disabilità aumenta progressivamente con la durata di
malattia. Questi risultati sono stati confermati sia
da studi di tipo trasversale (24, 25) sia, con maggior evidenza, dai pochi studi longitudinali. La progressione annua di HAQ è risultata pari a 0.018 in
209 pazienti seguiti per otto anni (26). L’estrapolazione cumulativa dei dati desunti da studi trasversali e prospettici eleva questo incremento ad un
valore di 0.031 per anno con la conseguenza che in
25 anni l’aumento atteso di HAQ in queste coorti
di AR può essere considerato inferiore a 1 unità
(20). Quando tuttavia si passa da una valutazione
delle medie a una valutazione dei singoli casi,
emerge una notevole variabilità individuale in ragione del tipo di paziente, del sesso e soprattutto
della durata di malattia stante una assai più marcata
variabilità dello score nelle forme di esordio recente rispetto alle forme avanzate (20).
Presi nel loro insieme questi dati dimostrano che
la disabilità aumenta lentamente con la durata di
6
L. Sinigaglia, M. Varenna
malattia ad un ritmo pressoché costante. Questo
andamento va tuttavia valutato alla luce delle notevoli variazioni individuali osservate nel breve termine, specie nelle prime fasi di malattia, allorché
le variazioni annue di HAQ possono essere anche
dell’ordine del 30% (20).
AR di lunga durata: la relazione temporale
tra danno articolare e disabilità
Nell’AR iniziale le caratteristiche della maggior
parte dei pazienti sono quelle di un basso indice di
danno radiologico e di un elevato grado di disabilità che dipende essenzialmente dal fatto che questi pazienti presentano una polisinovite in fase di
attività. Negli anni successivi il danno articolare aumenta così che tra i due parametri emergono associazioni significative che negli studi pubblicati presentano coefficienti di correlazione compresi tra
0.3 e 0.5 (20). Dopo cinque anni di malattia queste correlazioni diventano più evidenti. Quasi tutti
gli studi trasversali estesi oltre gli 8 anni di malattia riportano correlazioni significative tra danno
anatomico e disabilità comprese tra 0.31 e 0.46
(20). In uno studio longitudinale su 103 casi di AR
sieropositiva la correlazione saliva a 0.68 dopo 8
anni di malattia (27). In un altro studio su 132 donne con AR valutate al basale e dopo 12 anni la correlazione tra HAQ e danno anatomico saliva da
0.29 all’inizio dell’osservazione a 0.58 dopo 12
anni (28). Le relazioni tra attività di malattia, danno articolare e disabilità sono state indagate in uno
studio prospettico condotto su 378 pazienti con AR
di recente insorgenza e seguiti per nove anni. In
questa coorte il danno radiologico misurato mediante la metodica di Sharp modificata dimostrava
un peggioramento progressivo con un ritmo di progressione più lento nelle fasi avanzate di malattia.
Il modello di analisi multivariata mostrava che l’attività di malattia era il principale determinante della disabilità fino al sesto anno, ma successivamente, nell’analisi effettuata tra il sesto e il nono anno,
il danno articolare era la variabile che più direttamente influenzava la disabilità misurata mediante
HAQ (29).
La complessità della relazione tra danno anatomico e disabilità è ulteriormente complicata dal fatto
che HAQ nell’AR può essere influenzato da numerose altre variabili, tra loro eterogenee. In effetti è stato dimostrato che fattori di ordine demografico come l’età avanzata (30), il basso livello educazionale (31), le condizioni socio-economiche
(32) e il sesso (33) possono influenzare i punteggi
HAQ. Allo stesso modo la presenza di dolore in-
tenso (34) e di depressione (35) sono in grado di
elevare il punteggio HAQ indipendentemente dal
danno anatomico. Anche il tipo di decorso della
malattia è in grado di modificare lo score HAQ indipendentemente dal danno anatomico così come
la persistenza di segni di attività e il tipo di trattamento effettuato. Tutte queste interazioni possono
contribuire a confondere, sul lungo periodo, la relazione esistente tra disabilità e danno.
In generale questi dati dimostrano che la relazione
tra danno anatomico e disabilità è presente per tutto il decorso di malattia, è modesta nelle prime fasi di malattia ma tende a divenire più stretta e pronunciata nelle fasi avanzate che sono caratterizzate da minore persistenza di attività flogistica. Esiste probabilmente un effetto “soglia” in base a cui
la disabilità sembra avere una relazione lineare con
il danno allorché lo score radiologico eccede il 30%
del danno massimo registrabile (20). Un altro problema irrisolto va riferito al fatto che il danno anatomico viene riferito unicamente a livello delle piccole articolazioni delle mani e dei piedi che solo in
parte correla con il danno anatomico generale, anche se una valutazione più estesa che tenga conto
del danno alle grosse articolazioni dovrebbe migliorare la percezione di una stretta relazione tra le
due variabili.
AR di lunga durata: l’influenza
delle comorbidità sulla prognosi funzionale
Come è noto in corso di AR lunga durata possono
comparire numerose comorbidità di natura cardiovascolare, polmonare, infettiva, linfoproliferativa,
gastrointestinale e scheletrica.
Non è difficile ipotizzare che le comorbidità direttamente dipendenti dalla malattia o dal suo trattamento possano avere implicazioni prognostiche.
L’esempio più classico è quello delle complicanze
cardiovascolari che rappresentano un elemento cruciale per la prognosi in corso di AR. Anche se esiste una relazione stretta tra età del paziente e il numero delle comorbidità (36), in media i pazienti
con AR di lunga durata presentano due o più comorbidità (37). Esiste una relazione inversa tra il
numero di comorbidità e le scale della qualità della vita e una relazione diretta tra l’indice di comorbidità e lo score HAQ (37). È necessario tuttavia distinguere il tipo di comorbidità in quanto l’influenza sulla prognosi è diversa a seconda della
condizione clinica: ad esempio le comorbidità polmonari e cardiache sono associate ad un aumento
della mortalità mentre la disabilità lavorativa sembra essere maggiormente in relazione alla condi-
AR di lunga durata
zione di depressione associata alla malattia. Quando le comorbidità, valutate mediante un indice
composito che tiene conto sia del numero sia della severità della condizione associata, vengono valutate in relazione all’indice di disabilità in una
coorte di pazienti con malattia di lunga durata, esiste una stretta relazione tra queste due variabili anche dopo aggiustamento per l’attività di malattia
(38). Un’ampia revisione della Letteratura sul problema della spettanza di vita nel paziente con AR
indica che i due principali predittori indipendenti
di mortalità nell’AR di lunga durata sono le comorbidità considerate nella loro totalità e la disabilità valutata mediante HAQ (39).
Di recente sono stati pubblicati i risultati a distanza di uno dei primi studi condotti mediante una
strategia aggressiva di trattamento di combinazione (salazopirina, Methotrexate e prednisone a dose iniziale elevata) a confronto con un approccio
conservativo in monoterapia in pazienti con AR di
recente insorgenza. Dopo 11 anni nel gruppo di pazienti trattati con terapia aggressiva la mortalità
complessiva è stata inferiore e la prevalenza di comorbidità, comprese le manifestazioni cardiovascolari, non è risultata dissimile da quella osservata nel gruppo di controllo trattato con sola sulfasalazina (40). Questo è probabilmente il primo studio che dimostra una relazione tra atteggiamento
terapeutico e mortalità nell’AR di lunga durata. La
durata dell’osservazione risulta essere sufficiente in
quanto altre segnalazioni riportano come, nelle forme di lunga durata, l’eccesso di mortalità nel paziente con AR diviene significativo dopo 10 anni
di malattia (41).
AR di lunga durata: la disabilità lavorativa
La disabilità lavorativa è una delle più importanti
conseguenze dell’AR (5, 6, 42, 43) e si calcola che
il 20-30 % dei pazienti perda la capacità di lavorare già entro i primi 3 anni di malattia (44). Dopo
12 anni solamente il 50% dei pazienti in età lavorativa è ancora in grado di svolgere un lavoro remunerato (45). Secondo studi di tipo trasversale i
pazienti con malattia di lunga durata hanno una capacità di lavorare significativamente inferiore rispetto ai pazienti con AR da meno di 3 anni anche
dopo aggiustamento per i valori di HAQ (46) e anche quando si considerano pazienti trattati con biologici è possibile ricuperare la capacità di lavoro
con maggior frequenza nei pazienti con malattia di
breve durata rispetto a quelli con forme avanzate
(46). Uno studio recente condotto su oltre 8.000 pazienti ha dimostrato che circa il 40% dei pazienti
7
che lavorano al momento dell’insorgenza della malattia perdono l’impiego in un periodo di osservazione medio di 9 anni (47). In questa coorte la probabilità di proseguire il lavoro era pari all’80% dopo due anni di malattia e scendeva al 68% dopo 5
anni indipendentemente dal sesso e dal grado di industrializzazione dell’area di provenienza. I pazienti che avevano perso il lavoro a causa dell’AR
presentavano parametri clinici peggiori rispetto ai
pazienti che continuavano a lavorare ma nella valutazione era presente anche una non trascurabile
variabile culturale ed economica in quanto i pazienti che sospendevano il lavoro nei paesi più industrializzati presentavano una condizione clinica
migliore rispetto ai pazienti che proseguivano il lavoro nei paesi a più basso indice di industrializzazione. Ancora una volta i principali predittori indipendenti di ritiro dal lavoro erano rappresentati
dal punteggio HAQ, unitamente al sesso e alla presenza di erosioni alle radiografie delle mani e dei
piedi (47). In questo contesto il parametro della capacità lavorativa diviene cruciale nel quadro di una
malattia di lunga durata e, oltre alla portata individuale e sociale, può avere riflessi enormi quando
si valutano gli effetti di un intervento terapeutico
in chiave farmaco-economica sul lungo termine.
AR di lunga durata: il quadro è cambiato?
Numerosi studi pubblicati nei primi anni 2000 hanno dimostrato che l’AR ha subito una modificazione “secolare” verso modelli di malattia meno
aggressiva rispetto al passato. Uno dei primi studi
ha valutato trasversalmente lo score radiologico in
tre coorti di pazienti all’inizio e alla fine degli anni 80 e a metà degli anni 90 riportando valori di
punteggio radiologico aggiustati per sesso, età, fattore reumatoide e score radiologico basale nettamente inferiori nelle coorti osservate più tardivamente (48). Poco più tardi l’osservazione è stata
completata anche attraverso l’analisi di altri parametri come il numero di articolazioni tumefatte, la
disabilità e gli indici di attività di malattia e i dati
hanno confermato che i pazienti con AR in trattamento tradizionale, prima dell’introduzione dei farmaci biologici, presentano una condizione migliore dopo il 2000 rispetto a quanto si poteva osservare negli studi di coorte a metà degli anni 80 (49).
A giustificazione di questo dato gli Autori sottolineano come nella coorte più antica solo il 10% facesse uso di Methotrexate mentre nel 2000 questa
percentuale era salita al 76%. Anche le osservazioni di natura longitudinale hanno fornito risultati a supporto di questa ipotesi. In uno studio con-
8
dotto in Olanda su quattro sub-coorti di pazienti incluse in quattro diversi lustri a partire dal 1985,
l’attività di malattia misurata mediante DAS 28 era
più bassa nelle coorti più recenti mentre HAQ continuava a mostrare un trend in peggioramento non
dissimile nei quattro gruppi (50). Un altro studio
trasversale condotto tramite un questionario in Norvegia e comprendente oltre 3.500 pazienti intervistati in epoca diversa ha dimostrato che lo stato di
salute complessivo era marcatamente migliore nel
2004 rispetto al 1994 (51). Altre indagini hanno riportato una riduzione dei tassi di ospedalizzazione
e una riduzione del numero e della gravità delle manifestazioni extra-articolari della malattia dal 1985
al 2006 (52). Il dato complessivo riceve supporto
anche da segnalazioni ortopediche che dimostrano
come i pazienti diagnosticati dopo il 1985 abbiano
presentato un fabbisogno significativamente inferiore in termini di chirurgia protesica articolare rispetto ai pazienti in cui l’AR era stata riconosciuta nel trentennio precedente (53).
Questi dati, desunti da osservazioni effettuate in
era pre-biologica, depongono per una modificazione clinica sostanziale del quadro di AR di lunga durata ed esprimono da diverse prospettive l’effettivo miglioramento del quadro di malattia. Quanto questo possa dipendere da una vera e propria
modificazione “secolare” piuttosto che dalla adozione di più aggressive strategie terapeutiche o dal
fatto che i pazienti si sottopongano con maggiore
anticipo a programmi assistenziali ancora non è
chiaro, anche se la maggior parte degli Autori sembra fortemente propendere per queste due ultime
ipotesi. Una recente osservazione longitudinale su
una coorte di pazienti americani seguiti per 11 anni dimostra che nei pazienti che hanno iniziato e
continuano il trattamento con biologici è possibile
osservare un effetto aggiuntivo su questo trend in
miglioramento complessivo con riduzioni di punteggio HAQ più elevate rispetto ai pazienti che sospendono la terapia biologica nell’arco del periodo di osservazione, anche se gli effetti di questo intervento terapeutico risultano nella pratica clinica
assai meno impressivi di quelli osservati nei trials
clinici controllati condotti con questi farmaci (54).
Un ulteriore problema connesso alla malattia di
lunga durata è relativo alla risposta terapeutica.
Studi recenti dimostrano che quando la malattia è
avanzata gli schemi di terapia più aggressiva confrontati con strategie più conservative non sono in
grado di modificare la risposta in termini di deterioramento funzionale (55). Il dato è in accordo
con quanto osservato nei trials clinici randomizza-
ti effettuati più di recente con i farmaci biologici
che hanno ampiamente documentato come l’entità
della risposta clinica sia molto più accentuata nelle forme di AR di breve durata rispetto a quanto osservabile nelle forme di lunga durata. D’altra parte, anche nei pazienti in remissione clinica la reversibilità di HAQ risulta essere inversamente proporzionale allo score radiologico iniziale e soprattutto alla durata di malattia (56). Ciononostante,
uno studio finlandese con 15 anni di follow up dimostra che la maggior parte dei pazienti con malattia di lunga durata necessita di proseguire la terapia con farmaci modificanti il decorso della malattia e che la sospensione di questi trattamenti
comporta in elevata percentuale una ripresa di malattia (57).
Questi dati indicano che la sorveglianza clinica deve essere mantenuta ai massimi livelli di efficienza anche nelle forme di lunga durata. Il dato appare ancora più urgente alla luce di recenti segnalazioni che indicano come l’eccesso di mortalità per
cause cardiovascolari resti elevata nell’AR di lunga durata, anche nelle coorti di più recente osservazione (58, 59).
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IL PAZIENTE CON MALATTIA DI LUNGA DURATA.
IL LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO
M. MOSCA, C. TANI, L. CARLI, M. CARBONE, S. BOMBARDIERI
U.O. di Reumatologia, Dipartimento di Medicina Interna, Università degli Studi di Pisa
Nel corso degli ultimi decenni la sopravvivenza a
lungo termine dei pazienti affetti da lupus eritematoso sistemico (LES) è notevolmente migliorata, tuttavia la morbidità legata alla malattia rimane
elevata (1-5).
Numerosi studi, per esempio, evidenziano come la
prevalenza di insufficienza renale terminale
(ESRD, end stage renal disease) sia rimasta sostanzialmente invariata nell’arco di 10 anni (2).
Ampiamente descritte sono la aumentata incidenza di patologie cardiovascolari correlate sia alla
malattia che alla terapia (corticosteroidea in particolare), così come gli altri effetti collaterali legati
alla terapia corticosteroidea a lungo termine (3-5).
Le possibili spiegazioni della morbidità presentata dai pazienti affetti da LES con malattia di lunga
durata sono molteplici e vanno dal controllo non ottimale dell’attività di malattia con conseguente sviluppo di danno, agli effetti collaterali dei farmaci,
alla comparsa di comorbidità scarsamente controllate nella routine clinica.
Esistono, infine, delle discrepanze, nella evoluzione a lungo termine della malattia che sono in parte correlabili al volume di pazienti seguito presso
i singoli centri, a differenti situazioni socio-economiche, in sintesi a una non omogenea qualità della cura offerta ai pazienti (6, 7).
Il miglioramento della prognosi a lungo termine,
pertanto, richiede da un lato lo sviluppo di protocolli terapeutici sempre più in grado di controllare
efficacemente la attività di malattia riducendo la incidenza di effetti collaterali, ma anche il monitoraggio efficace delle comorbidità e del danno ed un
miglioramento globale della qualità della cura (7).
Al fine di aiutare il medico in tale sforzo, sono state sviluppate Raccomandazioni volte al monitoraggio dei pazienti affetti da LES nella pratica clinica
che tuttavia sono poco seguite nella routine (8, 9).
Tra i metodi che possono incrementare la aderen-
za alle Raccomandazioni e quindi la qualità della
cura offerta a i pazienti, potrebbero svolgere un
ruolo gli indicatori di qualità (QI) e core set di variabili che identifichino le principali valutazioni
che non possono mancare nella valutazione dei pazienti e che siano sviluppati sulla base delle Raccomandazioni stesse (8-10).
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SCLEROSI SISTEMICA
G. VALENTINI, G. CUOMO
Dipartimento di Internistica Clinica e Sperimentale “F. Magrassi, A. Lanzara”, Sezione di Reumatologia,
Seconda Università di Napoli
INTRODUZIONE
La Sclerosi Sistemica (SSc) è una malattia autoimmune sistemica reumatica (Connettivite) caratterizzata sul piano morfologico da 3 ordini fondamentali di alterazioni: l’infiltrazione linfocitaria
perivascolare, ad espansione oligoclonale, precipuamente evidente nelle fasi precoci ed indicativa
di risposta autoimmune; la vasculopatia obliterativa a carico degli elementi del microcircolo e ipertrofico-ostruttiva (formazione di neointima) a carico delle piccole arterie muscolari; l’accumulo di
collageno e di altri costituenti della matrice nell’interstizio della cute e degli organi interni bersaglio;
tubo digerente, polmone, cuore, rene, articolazioni, muscoli (1). Nonostante il substrato morfologico sia sul piano qualitativo condiviso da tutti i pazienti di SSc, l’entità dei singoli processi, la evoluzione di essi e le manifestazioni cliniche che ne
sono espressione, sono estremamente differenti non
solo fra pazienti diversi, ma anche nello stesso paziente in fasi distinte della sua malattia (1, 2). Queste differenze sono almeno in parte ascrivibili
all’esistenza di sottogruppi clinico-sierologici distinti (3, 4) e si traducono in un approccio differenziato a pazienti di sottogruppi diversi in fasi
evolutive diverse (5). Nonostante i tentativi di reclutare pazienti in fase iniziale, operare conseguentemente una diagnosi precoce ed instaurare
una terapia aggressiva in tempi utili (6-8), la gran
parte dei pazienti ammessi a Centri terziari di Reumatologia è affetta da una malattia di lunga durata (9-11). Questa realtà suggerisce l’opportunità
per il Clinico di identificare tali pazienti ed individuare coloo che possono ancora giovarsi di una terapia patogenetica.
DEFINIZIONE DI MALATTIA
DI LUNGA DURATA
I concetti di malattia “early” o precoce e “late” o
tardiva non sono definiti per la SSc. Medsger (12)
ha proposto di definire early i pazienti di SSc a
sclerosi cutanea diffusa (dcSSc) con durata di malattia <3 anni e late quelli con durata >6 anni e
early i pazienti di SSc a sclerosi cutanea limitata(lcSSc) con durata di malattia <5 anni e late quelli con durata >10 anni, lasciando, quindi, in entrambi i casi una sorta di fascia intermedia.
In questa sede riteniamo che il criterio debba essere più restrittivo e definito, considerando affetti
da malattia di lunga durata i pazienti di entrambi i
sottogruppi con durata >3 anni a partire dall’esordio del fenomeno di raynaud o di qualsivoglia altro segno/sintomo ascrivibile alla malattia.
MATERIALE E METODI
Sono state analizzate le caratteristiche epidemiologiche, sierologiche e cliniche di 263 pazienti ammessi consecutivamente, per la prima visita,
all’Unità Operativa di Reumatologia dal 1° novembre 2000 al 31 Ottobre 2009.
RISULTATI
La Tabella I elenca le caratteristiche epidemiologiche, sierologiche e cliniche dei 263 pazienti considerati nella loro globalità.
Tabella I - Aspetti epidemiologici, sierologici e clinici di 263 pazienti
consecutivi SSc suddivisi in base alla durata di malattia all’ammissione.
Aspetto
Età: mediana (range)
Sesso M/F
Subset cutaneo L/D
Anti-Scl70
ACA
Activity index ≥3
HAQ-DI ≥1
Skin score ≥14
≤3 anni
N=101
>3 anni
N=162
P
46 (12-84) 51.5 (16-78) 0.01
16/85
11/151
0.02
69/32
142/20
0.0002
41
54
0.2
27
75
0.018
18
33
0.6
22
37
0,8
18
12
0.01
Sclerosi sistemica
I pazienti con durata di malattia >3 anni sono risultati di età più avanzata, più frequentemente di
sesso femminile ed ACA positivi; hanno presentato meno frequentemente una sclerosi cutanea estesa, indice di malattia cutanea attiva; non hanno presentato differenze, rispetto ai pazienti con malattia
di durata inferiore ai 3 anni sul piano della prevalenza di malattia attiva e di disabilità.
CONCLUSIONI
I risultati registrati indicano che la finestra di opportunità i.e. la fase in cui il paziente di SSc presenta malattia attiva in generale e cutanea in particolare, può estendersi al di là del 3° anno dall’esordio, momento caratteristicamente considerato, almeno nella dcSSc, la fine della fase evolutiva
(Medsger, 13).
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aspects. In Koopman WJ ed. Arthritis and allied conditions. 14th edition. Philadelphia. Lippincott Williams
Wilkins. 2001: 1590-624.
SPONDILITE ANCHILOSANTE
A. MATHIEU
Cagliari
Non pervenuto
ANALISI DELLE VARIABILI ESTRINSECHE SOCIO-DEMOGRAFICHE,
CLINICO-RADIOLOGICHE E DEL RUOLO DELLE COMORBIDITÀ
SULLE MISURE DELLE UTILITÀ NELL’ARTRITE REUMATOIDE
F. SALAFFI1, M. CAROTTI2, S. GASPARINI1, A. CIAPETTI1, W. GRASSI1
1
Cattedra di Reumatologia, Università Politecnica delle Marche, Jesi (AN);
S.O.D. Radiologia Clinica, Dipartimento di Scienze Radiologiche, Ospedali Riuniti Ancona
2
bianca
ISTOPATOLOGIA
Moderatori: R. Perricone (Roma), P.G. Delvino (Vercelli)
– Dermatologia e reumatologia: l’importanza di una stretta collaborazione
T. Lotti, G. Buggiani, M. Galeone, A. Krysenka (Firenze)
– Istopatologia: i vasi
A. Cavazza, C. Salvarani (Reggio Emilia)
– La membrana sinoviale
A. Manzo (Pavia)
– La biopsia muscolare nelle miopatie infiammatorie idiopatiche
G. Vattemi (Verona)
COMUNICAZIONE
– Definizione metodologica per lo studio della vascolarizzazione nella sinovia
reumatoide
A. Marrelli1, M. Bombardieri2, S. Kelly2, R. Hands2, P. Cipriani1, R. Giacomelli1,
C. Pitzalis2 (L’aquila1, London, UK2)
DERMATOLOGIA E REUMATOLOGIA:
L’IMPORTANZA DI UNA STRETTA COLLABORAZIONE
T. LOTTI, G. BUGGIANI, M. GALEONE, A. KRYSENKA
Sezione Dermatologia Clinica, Preventiva e Oncologica, Dipartimento di Area Critica Medico-Chirurgica,
Università degli Studi di Firenze
Dermatologia e reumatologia sono discipline
mediche specialistiche strettamente imparentate.
Da molto tempo, infatti, ci si è resi conto che una
o più problematiche della pelle possono sottendere
ad un disordine reumatologico, autoimmune o
meno, e che, al contrario, patologie strettamente inquadrate nel campo della reumatologia hanno spesso manifestazioni a carico della cute, anche di
notevole interesse diagnostico e prognostico.
Recente rilevanza, in questo senso, ha assunto il
concetto di IMID (immune mediated inflammatory disorders) (1), cioè un gruppo di patologie strettamente correlate dal punto di vista patogenetico,
con manifestazioni a carico di vari organi e apparati (cute, articolazioni, sistema gastrointestinale,
sistema nervoso, sistema immunitario) che possono apparire di competenza, di volta in volta, di
singole specialistiche ma che, in realtà, necessitano un approccio complesso e interdisciplinare.
Esempio principe in tal senso è la psoriasi. Essa è
una patologia cronico-recidivante con manifestazioni tipiche a carico della cute, ma anche, con
percentuali variabili di incidenza, a carico di ossa,
articolazioni, tendini, entesi e sinovia. Tali manifestazioni extra-cutanee costituiscono il quadro della cosiddetta artrite psoriasica (o psoriasi artropatica) che, secondo alcuni studi, potrebbe colpire fino al 40% dei soggetti psoriasici nel corso della
loro storia di malattia (2).
L’artrite psoriasica è correttamente gestita dai
reumatologi, così come la psoriasi è costantemente
combattuta dai dermatologi. Ma con percentuali
così alte di coesistenza, questa netta distinzione di
ruoli non ha più ragione di essere, tanto più che i
farmaci più recenti ed efficaci nel gestire i sintomi
dell’una sono anche quelli più utili per affrontare
l’altra. Ecco allora come si comprende la necessità
di una stretta collaborazione fra le due figure professionali, quella del dermatologo e quella del
reumatologo, dalle cui interazioni non possono derivare che benefici per il paziente e progressi nel
campo della conoscenza e della cura della malattia.
Un altro dei quadri patologici che possono beneficiare della relazione fra le due specialità è il lupus
eritematoso, un disordine multisistemico che
colpisce con alta frequenza la cute, con manifestazioni che possono essere fonte di disabilità e, in
molte occasioni, spia di problematiche reumatologiche e internistiche.
Manifestazioni cutanee possibili sono: il lupus
eritematoso discoide; il lupus eritematoso cutaneo
subacuto; il lupus eritematoso acuto con rash
malare (eritema a farfalla sul viso) o con altre manifestazioni meno frequenti (eruzione acuta simile
alla necrolisi epidermica tossica; lesioni a tipo
eritema polimorfo; il lupus panniculite; il lupus tumido; il lupus pernio; il lupus bolloso). Inoltre,
sono possibili altre manifestazioni cutanee non
specifiche che, però, possono suggerire la diagnosi
di lupus eritematoso sistemico: alopecia non cicatriziale diffusa, fenomeno di Raynaud, alterazioni
vasculitiche, eritema palmare, segni indicativi di
sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi (livedo reticularis, ulcerazioni, acrocianosi, atrofia bianca) (3).
Non a caso, quindi, le manifestazioni cutanee rappresentano alcuni dei punti diagnostici principali
secondo l’American College of Rheumatology, che
ha stilato i criteri ancor oggi universalmente riconosciuti e validi per la diagnosi e l’inquadramento della patologia (Tab. I).
La dermatomiosite/polimiosite (DM/PM) è un altro esempio calzante di come dermatologia e reumatologia vadano spesso di pari passo. La DM/PM
è un disordine a patogenesi probabilmente autoimmune che si manifesta con sintomi e segni cutanei e muscolari tipici, e che può insorgere in associazione ad altre patologie autoimmuni (sclerodermia, LES, sindrome di Sjögren, artrite reumatoide, malattia mista del connettivo). Se la gestione della patologia, prevalentemente dal punto di
vista miopatico, è più spesso appannaggio del reumatologo, il contributo del dermatologo può divenire fondamentale, per esempio, per la diagnosi
precoce di una malattia tumorale eventualmente
Dermatologia e reumatologia
19
Tabella I - Criteri ACR (1982) per la classificazione del lupus eritematoso sistemico.
Criterio
Descrizione
Rash malare
Rash discoide
Fotosensibilità
Ulcere orali
Artrite
Sierosite
Patologie renali
Patologie neurologiche
Disordini ematologici
Disordini immunologici
Presenza di anticorpi antinucleo
Eritema a farfalla del volto
Manifestazione tipica di lupus eritematoso cutaneo cronico
Reazione cutanea anomala all’esposizione a fonti di luce solare o artificiale
Orali o nasofaringee
Non erosiva, che interessa 2 o più articolazioni periferiche
Pleurite o pericardite
Proteinuria persistente >0,5 g/die, o residui cellulari all’esame delle urine
Psicosi o manifestazioni epilettiche in assenza di altri agenti scatenanti
Anemia emolitica, o leucopenia, o linfopenia, o trombocitopenia
Anti-dsDNA, o anti-Sm, o segni di sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi
Titolo anomalo in assenza di altre cause scatenanti
Sono necessari 4 o più criteri, simultanei o a comparsa successiva, per la diagnosi.
associata (DM/PM paraneoplastica), in quanto le
manifestazioni cutanee possono fornire la chiave
per la diagnosi (4). Inoltre, le manifestazioni cutanee rappresentano una parte importante del quadro
clinico della malattia, e consentono la diagnosi nei
casi di dermatomiosite amiopatica (cioè senza interessamento muscolare o con interessamento tardivo).
La policondrite ricorrente è un non frequente disordine infiammatorio di probabile origine autoimmune che interessa primitivamente le strutture cartilaginee e che, nel 25-30% dei casi, si associa ad altre patologie autoimmuni o a sindromi mielodisplastiche (5). Le manifestazioni dermatologiche possono rappresentare i primi segni di malattia e consentire diagnosi e trattamento precoci, così da prevenire complicanze tardive (es. aortite
ascendente e glomerulonefrite). I segni più frequenti e precoci sono l’interessamento delle cartilagini auricolari, nasali, del tratto respiratorio e
l’artrite (80% dei casi), che interessa prevalentemente le articolazioni sternoclaveari e condrocostali, ma altre possibili manifestazioni sono la vasculite, la livedo reticularis, l’erythema elevatum
diutinum e l’eritema nodoso, tutti segni di interesse anche dermatologico che, sebbene non patognomonici, possono essere estremamente utili per
indirizzare verso la diagnosi e l’eventuale associazione con patologie coesistenti quali, per esempio,
le già citate sindromi mielodisplastiche.
La Sindrome di Sjögren è una patologia autoimmune che interessa primitivamente le ghiandole secretorie (per lo più le lacrimali e le salivari). La triade sintomatologica tipica è costituita da xerostomia, xeroftalmia e artrite. Le manifestazioni più
suggestive sono quelle a carico delle membrane
mucose (occhi, bocca, vagina) di facile identificazione da parte di un dermatologo così come di un
reumatologo esperti. Il più comune segno cutaneo
è la xerosi, che si manifesta spesso con prurito, ma
altri possibili segni sono la porpora (palpabile o
meno), l’orticaria vasculite, l’eritema nodoso,
l’amiloidosi nodulare e la Sindrome di Sweet. La
vasculite è comunque il reperto cutaneo più significativo, associato ad un aumento del rischio di interessamento sistemico (6).
La Sclerosi Sistemica (SSc) è una connettivite autoimmune ad eziologia sconosciuta che interessa la
cute, i vasi ematici e gli organi interni. Le forme limitate sono caratterizzate da fibrosi cutanea delle
dita, delle mani e del volto e includono la Sindrome CREST (calcinosi, fenomeno di Raynaud, disturbi della motilità esofagea, sclerodattilia, teleangectasie). Nelle forme diffuse le alterazioni fibrotiche della cute possono estendersi a tutto l’ambito cutaneo. Esistono poi forme limitate alla cute,
a diffusione asimmetrica o in placca, che prendono il nome di Sclerodermia localizzata o Morfea.
L’eterogeneità delle manifestazioni cliniche può
rendere ardui la diagnosi e l’inquadramento di malattia. La presenza e l’estensione delle manifestazioni cutanee sono fondamentali per distinguere le
due categorie cliniche principali (SSc limitata o
diffusa). Molti pazienti sperimentano una prima fase edematosa, prima della comparsa della fase sclerotica. Inoltre, numerose sono le alterazioni cutanee possibili, oltre alla classica fibrosi: depigmentazioni, iperpigmentazioni (prevalentemente in aree
di pressione), teleangectasie, calcinosis cutis, alterazioni ungueali e periungueali, ulcere cutanee (da
ischemia, fibrosi e traumi associati). Le manifestazioni cutanee (es. la microstomia), inoltre, rap-
20
T. Lotti et al.
presentano una delle problematiche più sofferte dai
pazienti (7). Infine, un’altra problematica facilmente evidenziabile sia dal dermatologo che dal
reumatologo è il fenomeno di Raynaud.
L’artrite reumatoide è uno dei cavalli di battaglia
del reumatologo. In ogni caso, però, pazienti affetti
da artrite reumatoide possono sviluppare manifestazioni extra-articolari di malattia che un dermatologo deve saper riconoscere e diagnosticare, allo scopo di aiutare il suo collega di altra specialistica nella diagnosi e nella gestione del paziente
(8). Esempi di tale manifestazioni sono i noduli
reumatoidi, il pioderma gangrenoso e la vasculite
dei vasi di piccolo e medio calibro.
I noduli reumatoidi si osservano nel 20% dei pazienti affetti da artrite reumatoide, con livelli medio-alti di fattore reumatoide (IgM, IgG o IgA). Si
tratta di lesioni nodulari sottocutanee dure e semimobili che si localizzano prevalentemente sulle superfici estensorie delle regioni periarticolari, in aree
soggette a pressione o trauma, e che possono raggiungere i 5 cm di diametro. Occasionalmente possono essere dolenti, o interessare ogni organo interno, polmoni, cuore e tessuto muscolare.
Le manifestazioni vasculitiche in corso di artrite
reumatoide rappresentano più spesso una complicanza tardiva della patologia. Si osservano vasculiti nel 2-5% dei pazienti affetti (1/3 dei casi all’esame autoptico). Tipicamente si tratta di processi vasculitici che intervengono su un terreno di artrite di
vecchia data, con distruzione articolare ma senza segni di infiammazione attiva, in pazienti con elevati
livelli di fattore reumatoide. Le manifestazioni cliniche dipendono dal calibro dei vasi interessati: dai
piccoli vasi all’aorta, si va dalla porpora non palpabile fino agli infarti digitali. Il decorso di malattia è progressivo, distruttivo e gravato da alti tassi
di mortalità. È quindi fondamentale una diagnosi
precoce ed un approccio terapeutico aggressivo.
La pachidermoperiostosi (o Sindrome di Touraine-Solente-Golé) è una rara malattia ereditaria trasmessa nella maggior parte dei casi in forma autosomica dominante con penetranza incompleta e caratterizzata principalmente da sintomi dermatologici e reumatologici. La malattia è definita da criteri maggiori e minori. I tre criteri principali sono
pachidermia (con ispessimento della pelle e corrugamento dei lineamenti facciali), periostosi
(neoformazione ossea sottoperiostale) e clubbing
digitale (allargamento della falange distale). Tra i
criteri minori si annoverano alterazioni dermatologiche (cutis verticis gyrata, seborrea, acne, follicolite, iperidrosi a livello palmo-plantare, blefarop-
tosi) e reumatologiche (artralgia, artrite asimmetrica, acro-osteolisi, fusione articolare,
idrarto/emartro), fino alla mielofibrosi e ad altre
importanti anomalie sistemiche, soprattutto a carico dell’apparato digerente (ulcera peptica, gastrite
cronica, carcinoma gastrico, malattia di Menetrier,
malattia di Crohn).
La pachidermoperiostosi compare di solito durante l’infanzia o l’adolescenza, progredisce per un
certo numero di anni e poi si stabilizza. La diagnosi è semplice nella forme complete, ovvero
quelle con fenotipo conclamato che presentano tutti e tre i criteri maggiori. Di più difficile inquadramento risultano invece le forme fruste (con prominente pachidermia, ma minimo coinvolgimento
scheletrico) o quelle incomplete (con limitata o assente pachidermia). Sono soprattutto queste ultime
forme poco conclamate quelle in cui è necessaria
una stretta collaborazione tra il dermatologo ed il
reumatologo, soprattutto ai fini della diagnosi differenziale con altre patologie simili dal punto di vista clinico come l’osteoartropatia ipertrofica secondaria (che spesso si sviluppa come conseguenza di sottostanti patologie cardiache e polmonari,
anche neoplastiche), il morbo di Paget e l’acromegalia (9, 10).
Gli esempi sopracitati sono solo una piccola parte
degli argomenti a comune fra dermatologia e reumatologia, tanto che nella pratica quotidiana di un
buon clinico il rapporto fra specialisti dei due settori si fa necessariamente serrato, a volte manifestandosi con una proficua collaborazione, altre volte evidenziandosi come una stimolante competizione, sempre comunque nell’interesse dei pazienti e con lo scopo di accrescere le conoscenze e le
esperienze di entrambi.
È ormai pratica comune sviluppare convegni scientifici e corsi di aggiornamento nei quali queste due
figure professionali son chiamate a interagire e intervenire con esperienze che possono fungere da
prezioso input di confronto e di educazione reciproca.
Se è vero che, nella moderna medicina, un buon
dermatologo e un buon reumatologo sono anche,
necessariamente, buoni internisti, ne deriva necessariamente che, a fronte di un vasto patrimonio culturale peculiare per ogni settore, si deve affiancare un settore di interrelazione e di collaborazione,
che si farà in futuro sempre più vasto con l’avanzare delle conoscenze e con la sempre maggiore
comprensione dei numerosi meccanismi alla base
delle patologie che dermatologia e reumatologia si
prefiggono di studiare e combattere.
Dermatologia e reumatologia
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1
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Reumatologia, Ospedale S. Maria Nuova, Reggio Emilia
2
Modificato da: D. Corradi, A. Cavazza. Le vasculiti viste dall’anatomopatologo.
In C. Buzio, G. Garini, P. Manganelli, A. Pesci (eds): Testo Atlante delle Vasculiti, Mattioli (Fidenza) 2006
Le caratteristiche morfologiche dei vasi variano a
seconda della sede, dell’età e naturalmente della
patologia da cui sono affetti.
Questa presentazione è incentrata sulle vasculiti, in
particolare sul ruolo diagnostico giocato dall’istologia in questo campo.
Alcuni punti critici sono i seguenti:
- L’attuale approccio classificativo delle vasculiti
si basa sul riconoscimento di ben definite entità
anatomo-cliniche. In pratica, la diagnosi non è
mai esclusivamente anatomopatologica e l’importanza del dato istologico varia da caso a caso. Ad esempio, una vasculite riscontrata occasionalmente dall’anatomopatologo a livello ginecologico o del tratto gastroenterico, a seconda
dei casi può essere un reperto istologico incidentale oppure l’espressione di una vasculite sistemica clinicamente significativa. La buona comunicazione tra tutti i professionisti coinvolti
nella gestione del paziente con sospetta vasculite (clinico, radiologo, laboratorista, anatomopatologo) è essenziale.
- Ogni volta che si parla di vasculite, è importante chiarire se si intende la lesione istologica (flogosi destruente la parete vasale) o la malattia (entità anatomo-clinica), in quanto i due concetti
non sono del tutto sovrapponibili. Una vasculite
intesa nel senso istologico del termine può essere infatti presente in malattie non propriamente
vasculitiche, ad esempio infezioni. Per contro, in
alcuni casi una diagnosi clinica di vasculite può
essere supportata dall’anatomopatologo anche se
all’istologia la vasculite è assente: questo vale in
particolare per la granulomatosi di Wegener, la
cui diagnosi può essere suggerita sulla base della caratteristica flogosi necrotizzante parenchimale, anche in assenza di vasculite.
- Lo spettro istologico delle vasculiti è molto ampio. Il processo infiammatorio può essere infatti
necrotizzante, leucocitoclastico, linfocitario, granulomatoso, ricco in granulociti eosinofili o fi-
-
-
-
-
broso/cicatriziale. Inoltre, possono essere coinvolti vasi di qualunque calibro (piccolo, medio o
grande) e di qualunque tipo (arterie, vene, arteriole/venule o capillari). Per evitare errori potenzialmente tragici (ad esempio una tromboflebite
erroneamente diagnosticata come panarterite nodosa perché la vena infiammata viene scambiata per un’arteria), è importante che l’anatomopatologo abbia famigliarità con tutte queste sfumature morfologiche.
Ad ogni entità clinica possono corrispondere
quadri istologici diversi: ad esempio, lo spettro
morfologico della granulomatosi di Wegener è
molto ampio. Nello stesso tempo, un identico
quadro istologico (vasculite leucocitoclastica ad
esempio) può essere l’espressione di entità cliniche diverse.
La vasculite è un processo patologico dinamico,
il cui quadro istologico si modifica nel tempo.
Una biopsia ottenuta nelle fase iniziali attive della malattia è in genere più informativa rispetto ad
una biopsia ottenuta nelle fasi tardive, quando la
lesione può essersi risolta oppure possono residuare aspetti riparativo/cicatriziali aspecifici.
È essenziale che la biopsia sia di buona qualità,
priva di artefatti e di dimensioni adeguate. Ad
esempio, nel caso di sospetta arterite gigantocellulare la biopsia dell’arteria temporale dovrebbe
essere di lunghezza non inferiore a 2-3 cm, mentre nel caso si sospetti una granulomatosi di Wegener è importante che la biopsia naso-sinusale
sia il più possibile ampia e profonda: questo per
ridurre la probabilità di un falso negativo dovuto ad un errore di campionamento.
Altrettanto importante è la scelta della sede in cui
effettuare la biopsia: tale scelta dovrebbe essere
guidata dal quadro clinico-strumentale e dovrebbe portare al campionamento di una zona in
cui la malattia è attiva. Nel caso della granulomatosi di Wegener, la biopsia sinusale tende ad
essere significativa in una percentuale maggiore
di casi rispetto alla biopsia nasale.
Istopatologia: i vasi
- In generale, il tessuto biopsiato deve essere posto immediatamente nel liquido fissativo (formalina tamponata). Tuttavia, se si prevede che
siano utili esami ultrastrutturali o di immunofluorescenza il materiale dovrebbe pervenire immediatamente al laboratorio di Anatomia Pato-
23
logica, a fresco e possibilmente avvolto in una
garza imbevuta di soluzione fisiologica. Nel caso si sospetti un’infezione è importante che parte del materiale venga inviato al laboratorio di
Microbiologia, possibilmente in condizioni di
sterilità, per gli opportuni esami colturali.
LA MEMBRANA SINOVIALE
A. MANZO
Struttura Complessa di Reumatologia, Laboratorio di Reumatologia, Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo,
Università degli Studi di Pavia
INTRODUZIONE
Il tessuto sinoviale rappresenta la sede primaria di
coinvolgimento patologico in numerose forme di
artropatie infiammatorie. Questo concetto trova applicazione centrale nel contesto dell’artrite reumatoide (AR), malattia in cui il processo sinovitico costituisce un evento sistemico, indotto in fase pre-clinica (1) e condizionante la sua evoluzione. Dal punto di vista istologico la membrana sinoviale normale risulta relativamente semplice nella sua organizzazione, essendo caratterizzata da uno strato cellulare superficiale costituito da fibroblasti e macrofagi (lining layer) e da un’area sottostante (sub-lining)
costituita da fibre elastiche, collagene e proteoglicani, associati a scarse cellule residenti. In corso di
infiammazione, la membrana sinoviale è soggetta ad
una serie di modificazioni che possono essere ricondotte a due sistemi patologici principali:
1) il processo di infiltrazione ed organizzazione
intra-tissutale di cellule ematopoietiche circolanti;
2) l’attivazione stromale, caratterizzata dalla attivazione fibroblastica, endoteliale e da proliferazione vascolare.
Questi processi contribuiscono alla classica ipertrofia ed invasività della membrana sinoviale reumatoide, alla induzione della complessa rete di mediatori caratteristici della malattia e all’attivazione
osteoclastica.
Malgrado le gerarchie di queste interazioni sono al
momento sconosciute, esiste evidenza crescente
dell’implicazione della risposta immunologica (nelle sue componenti innate ed adattative) come evento scatenante e di sostentamento dei sistemi sopra
descritti. Dal punto di vista genetico, accanto al noto legame tra l’artrite reumatoide con specifici alleli del complesso maggiore di istocompatibilità di
classe II (shared epitope), recenti studi di associazione hanno potuto identificare numerosi ulteriori
varianti alleliche e polimorfismi associati alla malattia (PTPN22, CTLA-4, IL-2R, CD40, PADI4,
STAT4), coinvolti in funzioni differenti ma globalmente implicati nei meccanismi di regolazione della risposta immunitaria (2). In linea con un ruolo deregolatore di questo background genetico, la produzione autoanticorpale malattia-specifica (anticorpi anti-peptidi citrullinati-ACPA) è associata alla presenza di shared epitope, viene indotta in fase
pre-clinica, viene mantenuta attivamente in fasi successive e si assoca a severità di malattia (3). A supporto del coinvolgimento di questi meccanismi non
solo nell’induzione di malattia, ma anche nella sua
perpetuazione, la deplezione di cellule B (4) o l’interferenza con i meccanismi di co-stimolazione Tcellule presentanti l’antigene (5) risulta in un miglioramento clinico in fasi sia precoci cha avanzate, si associa a riduzione dei livelli sierici di autoanticorpi e a possibile sieroconversione.
Sulla base di queste osservazioni numerose linee di
ricerca sono state focalizzate sulla caratterizzazione del processo immuno-infiammatorio sinoviale
ponendosi quattro focus principali:
1) l’identificazione di biomarker di risposta alla
terapia farmacologia;
2) la possibilità di formulare diagnosi differenziale;
3) di determinare la prognosi e in ultima istanza;
4) la comprensione di meccanismi eziopatogenetici al fine di identificare potenziali strategie di
riprogrammazione terapeutica.
Nei paragrafi seguenti verrà proposto un sommario dei principali concetti che hanno accompagnato lo studio del tessuto sinoviale nel campo delle
artropatie infiammatorie e delle prospettive di questo settore di ricerca in reumatologia.
Dinamiche delle alterazioni sinoviali in corso
di artrite reumatoide: sviluppo di biomarkers
di risposta clinico-terapeutica
Un primo quesito che è stato al centro di vari studi nel settore ha riguardato la possibilità di identificare relazioni specifiche tra alterazioni sinoviali
e lo stato di attività di malattia. Accanto alle chia-
re implicazioni fisiopatologiche, questi studi sono
stati incentivati dalla possibilità di definire marcatori surrogati da utilizzarsi nelle fasi di sviluppo
precoce di nuovi farmaci in trial clinici. La possibilità di utilizzare parametri biologici oggettivamente sensibili a variazione può infatti favorire non
solo la valutazione dell’efficacia dal punto di vista
biologico, ma anche il restringimento della numerosità campionaria e la durata del follow-up. Gli
studi condotti fino ad ora appaiono supportare questi concetti. Varie evidenze sono state infatti apportate riguardo il legame significativo tra attività
locale e sistemica di malattia con il grado di distribuzione sinoviale di cellule CD68+, delle citochine TNFa ed IL-6 e dei linfociti CD3+ (6-8).
Queste osservazioni sono state confermate tramite
l’analisi di biopsie seriali in studi prospettici, approccio che ha permesso di definire la relazione dinamica tra le modificazioni sinoviali e la risposta
terapeutica efficace. Vari studi multicentrici hanno
infatti proposto come la risposta a terpia farmacologica in corso di AR sia associata a significativa
e rapida riduzione dei parametri istologici sinoviali e come la riduzione della densità sinoviale di
macrofagi CD68+ nel sublining sia il parametro
più sensibile indipendentemente dal trattamento
specifico (9). La misurazione della densità dei macrofagi CD68+ nel sublining come biomarker di efficacia terapeutica è attualmente oggetto di discussione a livello OMERACT.
Eterogeneità dell’infiammazione sinoviale:
valutazione diagnostica e prognostica
Una ulteriore potenziale applicazione dello studio
della patologia sinoviale riguarda i settori della diagnosi differenziale, della prognosi in fase precoce
e della predizione della risposta ai farmaci biologici. Requisito fondamentale per poter ambire a
questi obiettivi è chiaramente l’esistenza ed identificabilità di differenze di stato o dinamiche tra diversi pazienti. Anche in questo caso gli studi condotti nell’ultimo decennio hanno apportato risultati incoraggianti. In particolare:
1) varie caratteristiche istopatologiche della sinovite appaiono mantenute in diverse articolazioni attive nell’ambito dello stesso paziente
(10), permettendo quindi di concepire la rappresentatività della biopsia in una singola articolazione;
2) il pattern di infiltrazione e di espressione genica inter-paziente inferito da analisi nel ginocchio presenta un notevole grado di eterogeneità
(11, 12).
25
Per quanto la dipendenza di questa eterogeneità
dalle dinamiche dell’infiammazione e la variabilità
del pattern a livello delle piccole articolazioni delle mani sia ancora poco chiaro, la prospettiva diagnostica ha potuto offrire alcuni spunti di interesse notevole. Infatti, pur mancando al momento marcatori dotati di sufficiente sensibilità e specificità
al fine di un utilizzo clinico, vari studi hanno potuto mettere in evidenza l’esistenza di differenze intrinseche nel pattern infiammatorio sinoviale tra le
varie forme di artrite, in particolare tra AR e spondiloartriti. Accanto a paremetri caratterizzati da incremento nelle spondiloartriti quali l’entità della
vascolarizzazione, la prevalenza di polimorfonucleati e macrofagi CD163+, l’AR ha mostrato
espressione incrementata di vari sottotipi cellulari
e molecole coinvolte nel processo immune. Tra
queste la denistà di infiltrazione di cellule dendritiche CD83+, la presenza di proteine citrullinate intra-cellulari e la presenza di antigeni cartilaginei
complessati all’ MHC di tipo II (complessi gp-39MHC-II) (12). Altri studi hanno suggerito una incrementata densità della distribuzione linfocitaria
T e B e della prevalenza di aggregati linfoidi (6),
risultato sostanzialmente in linea con studi prospettici in pazienti con artrite precoce (13).
Dal punto di vista dell’evoluzione radiografica, vari studi effettuati tramite analisi molecolari ed istologiche hanno permesso di ventilare la possibilità
di utilizzare la patologia sinoviale per la predizione dell’outcome. Per quanto i risultati ottenuti fino ad ora non hanno apportato risutati univoci, è
stato infatti dimostrato come la variabilità nella
densità di popolazioni cellulari di natura macrofagica (macrofagi CD68+) (14), linfocitaria (cellule
T e linfociti citotossici garanzyme B+) (15) ed il
pattern citochinico (IL-1, TNFa, IL-17) (16) possano associarsi prospetticamente allo sviluppo di
erosioni.
Una ulteriore applicazione, recentemente oggetto
di numerose linee di ricerca, consiste nella valuazione della relazione tra etrogeneità sinoviale e risposta alla terapia farmacologica. Per quanto ad
oggi nessun parametro è stato capace di spiegare interamente la natura della nota variabilità di risposta al trattamento, vi sono evidenze che supportano l’esistenza di razionali biologici. Studi prospettici hanno infatti potuto dimostrare come sia i livelli
basali di espressione di TNF (17) che il grado di infiltrazione linfoide sinoviale (18) possano condizionare il trattamento con anti-TNF nell’AR. In linea con questi risultati, studi indipendenti hanno
potuto confermare comei livelli di attività biologi-
26
A. Manzo
ca di TNF circolante sia un ulteriore fattore prognostico (19), supportando il concetto che l’attività
dei farmaci anti-TNF nell’AR sia condizionata, almeno in parte, dal livello di infiammazione al momento del trattamento.
Dati iniziali stanno emergendo anche dallo studio
dei fattori predittivi di risposta a Rituximab. In questo contesto Teng e collaboratori (20) hanno potuto evidenziare come la risposta alla terapia fosse
positivamente relazionata a bassi livelli di infiltrazione linfocitaria ed in particolare di cellule della
linea B CD79+, suggerendo un ruolo della componente anticorpo-secernente nel mantenimento
della malattia. In linea con queste osservazioni,
Thurlings e collaboratori (21) tramite analisi bioptica seriale hanno riportato una associazione significativa tra risposta clinica a rituximab a decremento della densità sinoviale di plasma cellule
CD138+, supportando l’idea di una relazione tra la
risposta alla deplezione B cellulare e la componente effettrice B.
Caratterizzazione delle dinamiche
immuno-patogenetiche
I concetti descritti nei paragrafi precedenti introducono le potenzialità dell’analisi della membrana
sinoviale e della sua eterogeneità anche per una
maggiore comprensione dei meccansimi patogenetici della malattia e delle sue dinamiche. In questo contesto, uno degli aspetti di maggiore interesse riguarda lo studio della componente infiltrativa
dalla prospettiva funzionale e della cooperazione
inter-cellulare.
Una delle caratteristiche del processo infiammatorio cronico è infatti la modificazione della composizione e distribuzione cellulare con la formazione
di microstrutture a prevalente composizione linfocitaria. La potenziale capacità, dimostrata in vivo,
dell’aggregazione linfocitaria ectopica di acquisire attività immunologica indipendente, di generare memoria e risposte allo- ed autoimmuni ha sollecitato negli ultimi anni notevole interesse verso
questo aspetto, rafforzato anche dal riconoscimento della sua associazione con la severità di malattia in diverse patologie quali la sclerosi multipla,
la dermatomiosite giovanile ed il rigetto di trapianti
d’organo (22).
L’interesse per questa linea di ricerca in campo reumatologico è stato incentivato dall’ipotesi formulata dal gruppo di Weyand nel 2001 (23) nella quale è stata proposta l’esistenza di pattern istologici
definiti in diversi pazienti con AR, caratterizzati
dalla presenza o assenza di strutture linfoidi e da
stabilità temporale. Studi successivi hanno ampliato alcuni aspetti di questo modello suggerendo
come il pattern istologico sinoviale potesse essere
costituito da un gradiente più continuo di organizzazione, potenzialmente soggetto a modificazioni
dinamiche (24).
Questo concetto ha trovato conferma in studi successivi nei quali è stata dimostrata la forte associazione tra il processo di aggregazione con l’intensità di infiltrazione linfocitaria sinoviale, la possibile reversibilità del pattern aggregazionale con
terapia antiinfiammatoria (25) suggerendo come la
presenza di aggregati sinoviali possa essere un
evento più generalizzato, secondario al grado di infiammazione. La possibilità che le dinamiche del
processo infiammatorio possano comunque essere
diversamente attivate in diversi pazienti o condizionare la biologia locale a breve termine (26) è stata supportata da vari studi prospettici che mostrano un legame tra la presenza di aggregati linfoidi
con una differente risposta alla terapia farmacologica (18, 27). Differenze nel grado di infiltrazione
linfocitaria sono state anche associate alla progressione radiologica (15) e allo stato sierologico
autoimmune (28).
Da questi studi emerge l’importanza di approfondire la conoscenza della componente linfocitaria
sinoviale nei suoi aspetti molecolari. Studi recenti
evidenziano infatti come il processo di infiltrazione ed aggregazione linfocitaria non sia un mero fonomeno morfologico, ma come esso possa associarsi a due eventi di potenziale rilevanza:
1) la costituzione delle nicchie elettive per l’interazione dei linfociti B con altre popolazioni cellulari;
2) l’acquisizione di caratteristiche strutturali coinvolte nella funzione dell’organo linfoide secondario (linfoneogenesi) (24, 29).
In linea con questi dati, i follicoli linfoidi sinoviali hanno mostrato la possibile acquisizione del macchinario molecolare richiesto per indurre maturazione dell’affinità immunoglobulinica e class-switch (enzima activation-induced cytidine deaminaseAID), di associarsi ad incrementata sintesi locale
di immunoglobuline e autoanticorpi (ACPA), e di
mantenere funzionalità ex-vivo per periodi protratti
anche in assenza di infiltrazione cellulare persistente (30, 31), suggerendo la capacità del processo di dare origine a strutture immunologiche indipendenti. Studi sono in corso nei nostri laboratori
al fine di denifinire le associazioni tra questi meccanismi con lo stato clinico in diferse forme di artropatia infiammatoria.
CONCLUSIONI
I dati presentati indicano come il progresso nelle
tecniche bioptiche e nelle metodiche analitiche della membrana sinoviale abbia considerevolmente
contribuito alla nostra comprensione delle artropatie infiammatorie e suggerito un considerevole potenziale di applicabilità clinica. Malgrado ciò l’utilizzo routinario dell’analisi sinoviale a scopi diagnostici e prognostici risulta ancora un concetto
lontano dalla realizzazione. L’applicazione della
trascrittomica e della proteomica associati all’analisi sinoviale e l’effettuazione di nuovi studi multicentrici prospettici su larga scala potrebbero risultare decisivi nel prossimo futuro.
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LA BIOPSIA MUSCOLARE NELLE MIOPATIE
INFIAMMATORIE IDIOPATICHE
G. VATTEMI, P. TONIN, M. MARINI, V. GUGLIELMI, G. TOMELLERI
Dipartimento di Scienze Neurologiche e della Visione, Sezione di Neurologia Clinica, Università degli Studi di Verona
Le miopatie infiammatorie idiopatiche, rappresentate dalla dermatomiosite, polimiosite e miosite a
corpi inclusi sporadica (sIBM), costituiscono un
gruppo eterogeneo di malattie muscolari distinguibili sul piano clinico, istologico e patogenetico
(1, 2). La biopsia muscolare mostra quasi invariabilmente la presenza di infiltrati infiammatori e di
fibre muscolari in necrosi, ma alcuni elementi
morfologici caratterizzano ciascuna forma (1, 2).
Nella dermatomiosite gli infiltrati infiammatori sono soprattutto perivascolari o all’interno dei setti interfascicolari e prevalentemente costituiti da linfociti B, linfociti T helper CD4+ e da cellule plasmacitoidi/dendritiche (1, 3). Le fibre muscolari
vanno incontro a degenerazione, necrosi e fagocitosi; tale processo avviene frequentemente con il
coinvolgimento di una porzione più o meno ampia
di un intero
fascicolo muscolare. I capillari possono essere ridotti di numero, presentano iperplasia endoteliale
e deposito a livello dell’endotelio del complesso di
attacco della membrana C5b-C9, che rappresenta
la componente litica del complemento (4). Importante è infine la presenza di atrofia perifascicolare
che può interessare da 2 a dieci strati di fibre poste alla periferia del fascicolo e che consente di
formulare la diagnosi di dermatomiosite anche in
assenza di elementi infiammatori (1, 3).
+
Nella polimiosite linfociti T citotossici CD8 e
macrofagi, situati nel perimisio e nell’endomisio,
spesso circondano ed invadono fibre muscolari apparentemente normali le quali esprimono sulla
membrana plasmatica alti livelli di complesso maggiore di istocompatibilità di classe I (MHC-I) e rilasciano granuli di perforina che determinano lisi
della fibra muscolare (5, 6).
Nella sIBM le cellule infiammatorie presentano una
distribuzione analoga a quella riportata nella poli-
miosite, e risultano costituiti prevalentemente da
macrofagi e linfociti T citotossici, in misura minore da linfociti T helper; tuttavia in tale miopatia
sono presenti elementi istologici caratteristici quali (a) vacuoli irregolari e di varie dimensioni che
possono essere, o meno, rimmed, in una percentuale variabile di fibre muscolari; (b) inclusioni citoplasmatiche eosinofile; (c) depositi intracellulari di amiloide; (d) fibre atrofiche angolate raccolte
spesso in piccoli gruppi, indicative di un associato
processo neurogeno (1, 7). L’esame ultrastrutturale mette in evidenza la presenza di materiale fibrillare e di inclusioni tubulofilamentose dello
spessore, rispettivamente, di 6-10 nm e di 15-21 nm
(7).
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DEFINIZIONE METODOLOGICA PER LO STUDIO
DELLA VASCOLARIZZAZIONE NELLA SINOVIA REUMATOIDE
A. MARRELLI1, M. BOMBARDIERI2, S. KELLY2, R. HANDS2, P. CIPRIANI1,
R. GIACOMELLI1, C. PITZALIS2
1
Università degli Studi di L’Aquila;
Institute Barts and the London School of Medicine, London, United Kingdom
2
SINDROME DI SJÖGREN E VASCULITI
Moderatori: V. Gerloni (Milano), M.T. Mascia (Modena)
GRAVIDANZA E SINDROME DI SJÖGREN PRIMARIA:
L’ESPERIENZA DI UN AMBULATORIO DEDICATO
S. Frisenda1, R. Priori1, M. Modesti1, A. Gattamelata1, S. Colafranceso1, A. Lo Conte2,
M. Framarino dei Malatesta2, G. Valesini1
1
Reumatologia, Dipartimento di Clinica e Terapia Medica, Sapienza, Università di Roma;
2
U.O.C. Ginecologia e Ostetricia, Sapienza, Università di Roma
EXPANSION OF CD4+CD25-GITR+ REGULATORY T CELL SUBSET
IN THE PERIPHERAL BLOOD OF PATIENTS WITH PRIMARY SJOGREN’S
SYNDROME: CORRELATION WITH DISEASE ACTIVITY
A. Alunno1, G. Nocentini2, E. Bartoloni Bocci1, M.G. Petrillo2, O. Bistoni1, S. Ronchetti2,
E. Lo Vaglio1, C. Riccardi2, R. Gerli1
1
Rheumatology Unit-University of Perugia;
2
Section of Pharmacology, Toxicology and Chemotherapy, University of Perugia
INCREASED PLASMA FREE DNA LEVELS IN CONNECTIVE TISSUE DISEASE
PATIENTS: A POSSIBLE MARKER OF DISEASE ACTIVITY IN PRIMARY
SJÖGREN’S SYNDROME
E. Bartoloni Bocci1, V. Ludovini2, L. Pistola2, A. Alunno1, O. Bistoni1, F. Luccioli1, R. Gerli1
1
2
Oncologia Medica-Azienda Ospedaliera di Perugia
STORIA NATURALE DELLE MANIFESTAZIONI CLINICO SIEROLOGICHE
IN UNA CASISTICA MONOCENTRICA DI PAZIENTI AFFETTI DA SINDROME
DI SJÖGREN PRIMITIVA (PSS)
C. Baldini, N. Luciano, P. Pepe, R. Talarico, S. Grossi, A. Tavoni, S. Bombardieri
U.O. Reumatologia, Dipartimento di Medicina Interna, Università di Pisa
UTILIZZO DEL METHOTREXATE IN PAZIENTI CON POLIMIALGIA REUMATICA:
DAGLI STUDI CONTROLLATI ALLA PRATICA CLINICA
G. Zampogna1, R. Caporali2, M. Parodi1, M. Cutolo1, M. Cimmino1
1
Clinica Reumatologica, DIMI, Università di Genova;
2
Divisione di Reumatologia, IRCCS S.Matteo, Università di Pavia
CONCENTRAZIONI ELEVATE DELLA PENTRAXINA LUNGA PTX3
NEL PLASMA DI PAZIENTI CON ARTERITE GIGANTOCELLULARE CORRELANO
CON LA PRESENZA DI MANIFESTAZIONI ISCHEMICHE
M. Baldini1, N. Maugeri1, C. Giacomassi1, G. Di Comite1, E. Ammirati1, B. Bottazzi2, V. Vecchio1,
A. Mantovani2, P. Rovere-Querini1, M.G. Sabbadini1, A.A. Manfredi1
1
Istituto Scientifico San Raffaele e Università Vita-Salute San Raffaele, Milano;
2
Istituto Clinico Humanitas e Università degli Studi di Milano
PRIMARY CENTRAL NERVOUS SYSTEM VASCULITIS PRESENTING
WITH INTRACRANIAL HEMORRHAGE
C. Salvarani1, R.D. Brown2, K.T. Calamia3, T.J.H. Christianson2, J. Huston III2, J.F. Meschia3,
C. Giannini2, G.G. Hunder2
1
Hospital of Reggio Emilia;
2
Jr Mayo Clinic, Rochester, MN, USA;
3
Mayo Clinic, Jacksonville, FL, USA
VALUTAZIONE DELL’ATTIVITÀ DI MALATTIA NELLE VASCULITI
DEI GRANDI VASI
L. Magnani1, A. Versari2, D. Salvo1, M. Casali1, G. Germanò1, R. Meliconi3, L. Pulsatelli4,
D. Formisano5, G. Bajocchi1, N. Pipitone1, L. Boiardi1, C. Salvarani1
1
Struttura Complessa di Reumatologia, Arcispedale S. Maria Nuova, Reggio Emilia;
2
Medicina Nucleare, ASMN, Reggio Emilia;
3
Modulo di Reumatologia, Istituto Ortopedico Rizzoli (IOR) e Università, Bologna;
4
Laboratorio di Immunoreumatologia e Genetica, IOR, Bologna;
5
Epidemiologia e statistica, ASMN, Reggio Emilia
OSTEOPOROSI E FIBROMIALGIA
Moderatori: M. Muratore (Lecce), M. Rossini (Verona)
METABOLISMO OSSEO E INFIAMMAZIONE:
SRANKL AND OSTEOPROTEGERINA IN PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITE
REUMATOIDE, ARTRITE PSORIASICA E SPONDILITE ANCHILOSANTE
M. Vadacca, L. Arcarese, F. Cacciapaglia, A. Rigon, A. Vernuccio, F. Buzzulini, A. Taccone,
A. Afeltra
Università Campus Bio Medico, Roma
OSTEOPOROSI INDOTTA DA GLUCOCORTICOIDI: UNA PATOLOGIA
ANCORA SOTTOVALUTATA? ESPERIENZA SU 1.334 PAZIENTI
DALLO STUDIO MULTICENTRICO EGEO
U. Massafra1, M. Antonelli2, M. Marini2, V. Vinicola3, A. Migliore1, P. Falaschi4, E. Derasmo5,
G. Minisola2
1
U.O.S. Reumatologia, Ospedale S. Pietro Fatebenefratelli, Roma;
2
U.O.C. Reumatologia, Ospedale S. Camillo di Roma;
3
U.O.S. Reumatologia, Ospedale S. Lucia, Roma;
4
Dipartimento di Scienze Cliniche Geriatria, Università Sapienza, Roma;
5
Dipartimento di Medicina Interna e Malattie dell’Osso, Università Sapienza, Roma;
VALUTAZIONE DEL RUOLO DEI FATTORI DETERMINANTI LA MASSA OSSEA
E LA QUALITÀ DELL’OSSO IN PAZIENTI CON ARTRITE IDIOPATICA GIOVANILE
(JIA): VALUTAZIONE DELLO STATO DELL’OSSO CON PQCT, DXA E US
F. Falcini1, L. Cavalli2, L. Masi2, S. Capannini1, G. D’Elia3, V. Denaro1, M. Matucci Cerinic1,
S. Stagi4, M.L. Brandi2
1
Dipartimento di BioMedicina, Sezione di Reumatologia, Ambulatorio di Transizione,
Università di Firenze;
2
Dipartimento di Medicina Interna, Unità di Endocrinologia, Università di Firenze;
3
Unità di Radiologia, A.O.C. Careggi, Firenze;
4
Unità di Pediatria, Ospedale Villamarina, Piombino, LI
UNSUPPRESSED PARATHYROID HORMONE IN PATIENTS WITH AUTOIMMUNE
RHEUMATIC DISEASES: IMPLICATIONS FOR VITAMIN D SUPPLEMENTATION
P. Sainaghi, M. Bellan, M. Pirisi
Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Università del Piemonte Orientale A. Avogadro e
IRCAD, Novara
MALDI-TOF AND SELDI-TOF ANALYSIS: “TANDEM” TECHNIQUE TO IDENTIFY
POTENTIAL BIOMARKER IN FIBROMYALGIA
C. Giacomelli1, L. Bazzichi1, L. Giusti2, C. Baldini1, Y. Da Valle2, F. De Feo1, F, Ciregia2,
F. Sernissi2, A. Rossi2, S. Bombardieri1, A. Lucacchini2
1
Rheumatology Unit, Department of Internal Medicine, University of Pisa;
2
Department of Psychiatry, Neurobiology, Pharmacology and Biotechnology, University of Pisa
WEB/INTERNET-BASED HOME TELEMONITORING OF PAIN
AND HEALTH-RELATED QUALITY OF LIFE IN PATIENTS WITH FIBROMYALGIA:
A PILOT STUDY
A. Ciapetti, F. Salaffi, R. Girolimetti, S. Gasparini, S. Muti, W. Grassi
Clinica Reumatologica, Università Politecnica delle Marche, Jesi (AN)
FIBROMIALGIA E SPASMOFILIA: DUE ASPETTI DELLA STESSA SINDROME?
L. Bazzichi1, A. Consensi1, A. Rossi2, C. Giacomelli1, F. De Feo1, F. Sernissi1, M. Doveri1,
A. Ciapparelli2, L. Dell’Osso2, S. Bombardieri1
1
Dipartimento di Medicina Interna, U.O. Reumatologia, Università di Pisa;
2
Dipartimento di Psichiatria, Neurobiologia, Farmacologia e Biotecnologie, Università di Pisa
SODIUM OXYBATE TREATMENT IMPROVES PAIN, FUNCTION, AND PATIENT
GLOBAL IMPRESSION OF CHANGE (PGIC) IN FIBROMYALGIA PATIENTS:
RESULTS FROM AN INTERNATIONAL, RANDOMIZED, DOUBLE-BLIND,
PLACEBO-CONTROLLED TRIAL
P. Sarzi-Puttini1, M. Spaeth2, E. Choy3, Y.G. Wang4, C. Lai4, D. Guinta4
L. Sacco University Hospital, Milan;
2
Rheumatologische Schwerpunktpraxis, Munich, Germany;
3
King s College, London, United Kingdom;
4
Jazz Pharmaceuticals Inc, Palo Alto CA, USA
1
SINDROME DELLA FATICA CRONICA E FIBROMIALGIA:
DUE FACCE DELLA STESSA MEDAGLIA?
L. Bazzichi1, P. Scarpellini2, A. Consensi1, L. De Angeli1, F. Sernissi2, C. Giacomelli1, F. De Feo1,
G. Consoli2, M. Rasi1, A. Ciapparelli2, L. Dell’Osso2, S. Bombardieri1
1
Dipartimento di Medicina Interna, U.O. Reumatologia, Università di Pisa;
2
Dipartimento di Psichiatria, Neurobiologia, Farmacologia, Biotecnologie, Università di Pisa
SESSUALITÀ E MALATTIE REUMATICHE
Moderatori: G. Minisola (Roma), A. Fabrizi (Roma)
– Come affrontare il problema con i malati reumatici
C. Silvaggi (Roma)
– Dolore e sessualità in reumatologia
L. Bazzichi, L. De Angeli, C. Giacomelli, S. Bombardieri (Pisa)
– Determinanti clinici della disabilità sessuale in reumatologia
S. Maddali Bongi (Firenze)
– Sessualità e malattie reumatiche: ruolo dei farmaci
V. Riccieri, K. Stefanantoni, M. Vasile (Roma)
COMUNICAZIONE
– Utilizzo della versione italiana del “Female Sexual Function Index (FSFI)”
nei pazienti affetti da fibromialgia
P. Sarzi-Puttini1, N. Lama2, A. Batticciotto1, S. De Portu2, R. Bernorio1,
L. Boccassini1, M. Battellino1, M. Antivalle1, F. Atzeni1 (Milano1, Napoli2)
COME AFFRONTARE IL PROBLEMA
CON I MALATI REUMATICI
C. SILVAGGI
Istituto di Sessuologia Clinica, Roma
Le malattie reumatiche, sia per fattori legati alla patologia stessa che per gli effetti collaterali legati
all’assunzione dei farmaci, possono compromettere vari aspetti della vita umana, compreso il funzionamento sessuale (1).
Dallíanalisi della letteratura di riferimento emerge
come l’impatto della patologia sulla sessualità varia da una malattia all’altra. La percentuale di pazienti che sperimenta problemi sessuali oscilla dal
31% al 76%, il 50% di questi lamenta una diminuzione del desiderio e il 73% un ritiro dalla sessualità (2). La totalità degli studi che si sono occupati
di indagare l’impatto della Fibromialgia sulla sessualità è concorde nell’evidenziare una riduzione
dei contatti e dell’attività sessuale nella totalità dei
pazienti affetti da tale problematica (3) oltre che,
una diminuzione dell’eccitazione, dell’esperienza
orgasmica e la presenza di dolore associato al rapporto sessuale (4). Analizzando un recente studio
(5) si osserva l’incidenza della disfunzione erettile
nell’81% dei pazienti affetti da sclerosi sistemica.
Anche l’artrite reumatoide può incidere sulla salute sessuale a causa del dolore, della ridotta mobilità
articolare e della depressione che la patologia provoca (6), nell’evidenza clinica si riscontra che il
50% dei pazienti perde interesse per la sessualità e
che il 60% di essi dichiara di essere insoddisfatto
della propria vita sessuale (7). In uno studio sulla
popolazione femminile affetta da spondilite anchilosante, il 50% delle donne ha segnalato un desiderio diminuito per il rapporto sessuale a partire
dall’inizio della malattia (8).
A determinare le difficoltà sessuali concorrono sia
sintomi fisici come il dolore e la fatica cronica, la
rigidità muscolare, la disabilità funzionale e l’uso
di farmaci, che aspetti psico-relazionali, infatti sono frequenti la depressione, l’ansia, l’immagine
negativa di se stessi, le problematiche nella vita di
coppia dovute all’impatto della malattia.
Le disfunzioni sessuali sia maschili che femminili
hanno una causa multifattoriale, ad esse concorrono fattori biologici, psicoemotivi, relazionali e cor-
relati al contesto sia in senso affettivo, di coppia e
famiglia, sia in senso culturale, religioso e sociale.
Chiarire l’impatto di entrambi i fattori organici ed
emotivi sulla sessualità, aiuterà i pazienti a migliorare la qualità della loro vita, anche in presenza di una malattia reumatica cronica.
Malgrado la letteratura di riferimento sia unanime
nel riconoscere la presenza di disfunzioni sessuali
in questo ambito, la sessualità resta un’area abitualmente trascurata dagli specialisti del settore.
L’abbandono di tale aspetto impedisce un’adeguata consulenza e un intervento mirato. Secondo ricerche recenti, solo con il 12% dei pazienti viene
affrontato questo argomento, in parte perché immunologi e reumatologi non si sentono a proprio
agio sull’argomento non avendo ricevuto una formazione specifica e, in parte, perché ritengono a
torto che la sessualità non sia un aspetto di loro
competenza (9). Un altro elemento che ostacola il
dialogo sulla sessualità é l’imbarazzo vissuto nel
parlare dell’intimità, una vergogna di base percepita sia da parte del paziente che del medico (10).
Un primo passo dovrebbe essere quello di comprendere nelle cure del paziente un’inchiesta sulla
sessualità in modo che la consulenza sessuologica
possa entrare a far parte del trattamento riabilitativo (11, 12). Inoltre, gli operatori sanitari dovrebbero essere preparati a saper riconoscere quei pazienti che con maggior probabilità possono vivere
problematiche sessuali (13).
Un approccio multidisciplinare è fondamentale al
fine di offrire misure di prevenzione o riabilitazione a questi pazienti. Si evidenzia la necessità da
parte dell’èquipe medica di un approccio integrato al singolo ed alla coppia, che contempli anche
l’intervento sessuologico considerando che, per
una buona visione del problema, è necessaria la
stretta collaborazione tra operatori impegnati su
versanti diversi ma inscindibili. La divisione rigida, viceversa, genera inevitabilmente un frammentazione dei vari aspetti che riguardano l’individuo
o la coppia ostacolandone una visione unitaria.
Come affrontare il problema con i malati reumatici
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sexual relationship. Rheumatology. 2009; 48 (11):
1378-81.
DOLORE E SESSUALITÀ IN REUMATOLOGIA
L. BAZZICHI, L. DE ANGELI, C. GIACOMELLI, S. BOMBARDIERI
U.O. di Reumatologia, A.O.U.P. Ospedale Santa Chiara, Pisa
La sessualità è un importante aspetto della vita e
del comportamento umano che comprende quegli
atti finalizzati alla riproduzione, alla ricerca del
piacere con risvolti anche sociali. La sessualità è un
elemento fondamentale dello stato di salute e di
benessere, infatti “star bene” spesso coincide con
una buona sessualità.
Il dolore muscolo scheletrico che caratterizza le
malattie reumatiche interferisce non solo con l’attività sessuale in maniera meramente meccanica
ma anche a livello psicologico, esso influenza l’attività sessuale considerata nella dizione più complessa correlata con la qualità della vita che è la sessualità.
Il dolore interferisce con tutti gli aspetti della qualità della vita, con l’appetito, con il sonno, ecc. La
prevalenza di difficoltà sessuali nei pazienti con
dolore cronico è elevata (1) Le malattie reumatiche
possono interferire con tutti gli aspetti della funzione sessuale, la natura di questi disturbi è legata
a fattori tipici della malattia, alle terapie e alla cronicità della patologia.
Nei pazienti affetti da artrite e da spondilite la limitazione funzionale e la disabilità rappresentano
un fattore peculiare di tale malattie , come viceversa nelle connettiviti e nella sindrome di Sjogren
dove è presente secchezza ed alterazioni trofiche
delle mucose, il problema sarà anche esasperato a
livello locale.
Nella fibromialgia caratterizzata da dolore cronico
diffuso spesso vi sono associati comorbidità psichiatrica, fatica e disturbi del sonno, vulvodinia e
coccigodinia e pertanto questi pazienti possono presentare frequentemente disturbi della sessualità. La
fibromialgia è il prototipo del dolore diffuso ma anche localizzato senza interferenze legate a danni di
tipo organico e alla disabiltà permanente invece presente nelle forme infiammatorie reumatiche.
La fibromialgia è una malattia molto frequente colpisce dal 2 al 6% della popolazione prevalentemente femminile, la comorbidità psichiatrica varia
da 30 al 60%. I pazienti con fibromialgia hanno una
compromissione della qualità della vita e quindi
anche della sessualità anche se pochi studi su questo argomento sono stati effettuati (2).
Recentemente Aydyn et al. (3) attraverso la somministrazione del questionario Female Sexual
Function Index (FSFI), hanno ritrovato disfunzione sessuale in circa il 54% dei pazienti rispetto al
16% dei controlli sani. La alterazione più frequente è risultato essere la diminuzione del desiderio aggravato dalla presenza di depressione. I pazienti fibromialgico oltre che il dolore diffuso presentano
anche disturbi locali a livello pelvico, come la vescica irritabile, il vaginismo la vulvodinia il dolore miofasciale ed I tender point, molte sono le cause che possono interferire con la sessualità del paziente affetto da fibromialgia (Tab. I).
Per tale motivo come malattia rappresentativa di
dolore muscoloscheletrico stiamo valutando attraverso la somministrazione in maniera anonima di
questionari, pazienti con fibromialgia che afferiscono al nostro centro, confrontandoli con soggetti sani e pazienti affetti da artrite cronica. Nel presente studio ancora in corso sono stati arruolati pazienti donne con Fibromialgia (diagnosi in accordo con i criteri ACR 1990) e soggetti sani, comparabili per età e sesso. A tutti i pazienti sono stati
somministrati il “Fibromyalgia Impact Questionnaire” (FIQ), Index of Sexual Satisfation (ISS) (4)
il Female Sexual Function Index (FSFI) tutti in autosomministrazione (5).
Veniva inoltre valutata su scala viso analogica: dolore, ansia, depressione e le terapie farmacologiche.
Per nessun paziente è stato previsto alcun esame
strumentale e/o ematico.
l’Index of Sexual Satisfation (ISS) è uno strumento, che misura, mediante 25 items, con ciascuna
scala fino a sette, il grado e l’estensione della componente sessuale nell’ambito dei problemi di coppia, valutando il funzionamento sessuale come parte naturale di un rapporto. La scala misura i senti-
Dolore e sessualità in reumatologia
39
Tabella I
Fattori prevalentemente di tipo organico che influenzano
la condotta sessuale nella FM
Fattori prevalentemente di tipo psicologico che influenzano
la condotta sessuale nella FM.
Dolore cronico
Dolore diffuso
Dolore localizzato a livello pelvico, vaginismo, coccigodinia, ecc.
Vescica irritabile
Sindrome premestruale
Disturbi del sonno
Effetti dei farmaci
Ansia
Depressione
Catastrofizzazione
Alessitimia
Stress cronico, disturbo pos-traumatico da stress
Cattiva igiene del sonno
Effetti dei farmaci
menti relativi a comportamenti, le emozioni gli atteggiamenti, eventi, stati affettivi e le preferenze associate alla vita sessuale della coppia e anche la
modalità temporale della vita sessuale di coppia
come la presenza di monotonia. Gli items sono
scritti in maniera tale da non risultare invasivi o imbarazzanti o lesivi della privacy del soggetto. Punteggi più alti indicano bassa qualità della vita sessuale coniugale. I risultati finali della Index of
Sexual Satisfation sono ottenuti sommando i vari
items attraverso l’attuazione di una speciale formula. La gamma del possibile punteggio totale va
da 0 (massima soddisfazione) a 100 punti (soddisfazione minima). Questo si traduce che chi ha un
punteggio più elevato nella scala Index of Sexual
Satisfation ha un indice di soddisfazione inferiore
della vita sessuale. Vengono diagnosticati come
clinicamente significative I punteggi sopra i 30
punti (punto di cut-off). Ottime si sono dimostrate
le caratteristiche psicometriche dello strumento.
Il Female Sexual Function Index (FSFI) è un questionario autosomministrato che serve a misurare
le varie funzioni della attività sessuale. Lo strumento è costituito da 19 items all’interno di sei
scale che indagano: desiderio, eccitazione, lubrificazione, orgasmo, soddisfazione, dolore durante i
rapporti sessuali, FSFI risulta essere uno strumento valido e affidabile per misurare il funzionamento sessuale. Il punteggio massimo che si può ottenere è di 36. Una buona funzionalità sessuale si associa a più alti punteggi. Manca a differenza del
corrispettivo maschile (IIEF) di un cut-off valido
per definire la patologia, tuttavia è in grado qualitativamente di discriminare tra soggetti patologici
e non patologici, infatti i valori ottenuti nei soggetti
patologici sono in genere pari al 50% di quelli ottenuti nei soggetti sani.
Vengono riferiti i risultati preliminari di questo studio effettuato con pazienti affette da Fibromialgia
che avevano una età media di 47,8 anni, il 71,4%
era coniugata e il 28,6% single, presentavano un
numero medio di Tender Point di 16,6, una VAS
dolore (0-10) di 6 ed una VAS depressione (0-10)
di 4,5. Il punteggio della FIQ (57, 81) risultava essere statisticamente maggiore rispetto ai controlli
sani (25, 91). Nelle pazienti affette da Fibromialgia più alti valori della FIQ corrispondevano a più
alti valori dell’Index of Sexual Satisfation e ad una
diminuzione del desiderio. Il punteggio dell’ Index
of Sexual Satisfation (32, 65) risultava significativamente maggiore rispetto ai controlli sani (18,
p<0,001) e maggiore di 30 per il 55% delle pazienti. L’Index of Sexual Satisfation era inoltre direttamente proporzionale alla VAS depressione
(p=0,034). Per quanto riguarda l’utilizzo di farmaci nelle pazienti fibromialgiche l’utilizzo di miorilassanti sembra correlato a più alti valori delle variabili eccitabilità e lubrificazione anche se non in
maniera statisticamente significativa. Inoltre la
VAS dolore più elevata si associava ad una diminuzione del desiderio e alla presenza di vulvodinia.
In conclusione con la somministrazione di questionari di valutazione la tendenza più diffusa è
quella di fornire risposte distorte anche nel senso
dell’accettabilità sociale. Questo inconveniente viene mitigato dalla somministrazione in maniera anonima dei questionari. L’impiego dei questionari
(appositamente creati o opportunamente adattati) è
comunque, utile poiché oltre ad essere strumenti di
facile e rapida somministrazione, forniscono un input standardizzato e producono punteggi che consentono confronti tra gruppi, tra soggetti e, per lo
stesso soggetto, tra tempi diversi, anche in relazione alle terapie.
Disturbi della condotta sessuale sono stati osservati
più frequentemente nelle donne affette da fibromialgia rispetto ai controlli sani, come evidenziato da altri autori e anche da noi confermato.
Dall’analisi dei risultati è chiaro come il dolore e
una cattiva qualità della vita influenzino la sessualità delle pazienti fibromialgiche. In più della metà
delle pazienti che presentavano un Index of Sexual
40
L. Bazzichi et al.
Satisfation maggiore di 30 è stato quindi possibile
ipotizzare la presenza di problemi di rilievo clinico nella sessualità di coppia. Questo appare un elemento importante che conferma il disagio della paziente fibromialgica all’interno della famiglia e che
suggerisce delle strategie terapeutiche ed anche interventi di terapia cognitivo comportamentale che
coinvolgano anche il partner. Da sottolineare come
l’Index di Sexual Satisfaction è direttamente proporzionale con la FIQ una scala di valutazione della qualità della vita specifica del paziente affetto da
fibromialgia e con la VAS depressione. La VAS
dolore diffuso è direttamente correlato anche con
il dolore localizzato come la vulvodinia come rileva il FSFI e pare interferire in maniera rilevante
sull’aspetto psicologico della sessualità che si
esplica con la diminuzione del desiderio. Come il
nostro studio recentemente atri autori confermano
che il problema sessuale più comune nella fibromialgia è la diminuzione del desiderio. La mancanza di desiderio sessuale può identificarsi in
quello aspetto di tipo psicologico che è la difficoltà
di identificare i sentimenti soprattutto quelli positivi (6). Inoltre ci sono aspetti di tipo psicologico
associati al dolore che sopprimo il desiderio sessuale come un stato depressivo, sentimenti di catastrofizzazione, paura che portano ad atteggiamenti di evitamento del desiderio stesso per l’atto
sessuale (7).
Gli aspetti psicologici e lo stress legato alla presenza costante di dolore cronico diffuso associato
spesso ad astenia e disturbi del sonno sicuramente
sono un fattore preponderante che influenzano negativamente la sessualità del paziente affetto da fibromialgia. Ma diminuire il dolore in questi pazienti comporta l’utilizzo di farmaci che interferiscono negativamente sulla sessualità anche
nell’aspetto della funzione sessuale. Quindi l’in-
tervento terapeutico deve essere mirato e deve soppesare gli effetti collaterali verso gli effetti positivi utilizzando il minimo dosaggio efficace per diminuire il dolore. Riconoscere i disturbi della sessualità nella forma più complessa della sua espressione e intraprendere un intervento terapeutico
multidisciplinare sono azioni necessarie per migliorare la qualità della vita del paziente fibromialgico.
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DETERMINANTI CLINICI DELLA DISABILITÀ SESSUALE
IN REUMATOLOGIA
S. MADDALI BONGI
Sezione di Reumatologia, Dipartimento di Medicina Interna, Università degli Studi di Firenze
INTRODUZIONE
La sessualità è parte integrante della propria immagine corporea (1) e della qualità di vita (2); è
parte cruciale dell’individuo in qualsiasi stato di salute e malattia (3).
L’OMS definisce la salute sessuale “uno stato di
benessere fisico, emotivo, mentale e sociale in rapporto alla sessualità”.
L’abilità sessuale comprende tutte le funzioni che
permettono un normale ciclo sessuale: interesse,
desiderio, orgasmo, piacere e soddisfazione (4). La
disabilità o, meglio, la limitazione dell’attività sessuale (5), nelle patologie reumatiche, è provocata
da vari fattori, sia fisici (dolore, affaticabilità, riduzione funzionale) che psicologici (depressione,
ansia, alterazione dell’immagine corporea, diminuzione dell’autostima, difficoltà di relazione) che
comportano la riduzione dell’interesse e del piacere sessuale e quindi la diminuzione della frequenza dei rapporti (6).
Nel malato reumatico le problematiche della sessualità sia negli aspetti fisici che psicologici alterano lo stile di vita a qualsiasi età (7) e possono provocare insoddisfazione del coniuge (8, 9) e gravi
conseguenze familiari fino al divorzio (10).
In confronto ad altre malattie croniche, è stato effettuato uno scarso numero di studi sulla sessualità
nelle malattie reumatiche; c’è stato tuttavia un aumento di interesse negli ultimi 2-3 anni. La patologia reumatica maggiormente studiata è l’artrite
reumatoide (AR) e il sesso più indagato è quello
femminile. Il rilevamento dei dati sulla disabilità
sessuale del malato reumatico è reso difficoltoso
dal fatto che nei vari studi i questionari utilizzati,
concernenti l’attività sessuale, l’influenza dei sintomi della malattia e dei farmaci e la comunicazione, appositamente creati e autocompilati dai pazienti in anonimato, sono molto diversi e quindi i
risultati ottenuti sono difficilmente paragonabili e
a volte contrastanti. Infatti i questionari validati,
che valutano la qualità di vita e la disabilità, fre-
quentemente utilizzati in Reumatologia, non contengono informazioni sulla vita sessuale dei pazienti. Tests sulla funzione sessuale sono a volte inclusi negli studi di medicina qualitativa (focus
groups) e sono contenuti nei Core set ICF specifici per le malattie reumatiche. Ad esempio, la salute sessuale è contemplata nell’ICF in due campi
differenti: funzione sessuale (nell’area che valuta
le funzioni fisiche) e relazioni intime (nell’area che
valuta attività e partecipazione), entrambi inclusi
negli ICF core sets per l’AR.
Inoltre tutti gli studi riportano un’alta percentuale
di pazienti che rifiutano di compilare questionari
specificamente atti a rilevare la disabilità sessuale.
Difficoltoso risulta anche paragonare risultati ottenuti in pazienti in corso di terapia per la probabile
influenza di vari farmaci sull’attività sessuale, oltre che, per certe patologie come la Sclerosi sistemica, svolti in stagioni diverse.
Dai lavori effettuati recentemente non emerge nessuna evidenza scientifica sull’interferenza delle alterazioni ormonali sulla vita sessuale, né per quanto riguarda l’ipogonadismo nell’AR e nella spondilite anchilosante (SA), al contrario di studi antecedenti (11), né per quanto riguarda l’ipoandrogenismo precedentemente segnalato in corso di lupus
eritematoso sistemico (LES), di sindrome di Sjögren primaria (SSp) e di sclerosi sistemica (SSc)
(12-14). La frequenza della disabilità sessuale riscontrata nei pazienti affetti da malattie reumatiche
è per l’AR compresa tra il 31 e il 76%, considerando studi eseguiti in popolazioni europee (norvegese (15), francese (16), inglese (11, 17), olandese (18, 19)), asiatiche (20), africane (egiziana
(21), marocchina (22)) e statunitensi (8), per la SA
superiore al 50% (23, 24), per i malati con coxartrosi del 67% (25) e per quelli con SSc superiore
al 50% (26).
Artrite reumatoide
La disabilità sessuale nelle donne affette da AR si
rivela nella difficoltà nel rapporto sessuale nel 44-
42
S. Maddali Bongi
62% dei casi fino alla totale inabilità nel 11-17%;
più del 73% di esse ha riduzione della frequenza
dei rapporti (8, 17, 19-21, 26). Analizzando i dati,
il 14% delle malate riferisce diminuzione del desiderio, fino alla perdita nel 48% e il 60-90% dichiara insoddisfazione sessuale (19-21, 26). L’insoddisfazione del partner è presente in percentuale inferiore rispetto a quella delle mogli dei malati di AR (8, 9, 19, 27).
Determinanti clinici della difficoltà nel rapporto
nelle malate di AR sono soprattutto fattori fisici, in
particolare il coinvolgimento delle anche (19, 21,
26, 28-30), il dolore articolare (9, 17, 18, 20, 22,
26, 29, 30), l’affaticabilità (9, 17, 20, 26, 29, 30),
la disabilità fisica, valutata con l’HAQ, (9, 18, 21,
29), l’attività di malattia (9, 18, 21, 29) e il coinvolgimento delle ginocchia (26, 28, 30). Secondo
van Berlo et al. (19), tuttavia, la disabilità fisica e
l’attività di malattia avrebbero minore rilevanza nel
sesso femminile rispetto al sesso maschile. Alcuni
Autori sottolineano, inoltre, l’importanza di fattori psicologici, sociali e culturali (28-30).
Per quanto riguarda l’insoddisfazione e la riduzione del desiderio sessuale nelle malate di AR i determinanti clinici riscontrati sono il dolore, l’età, la
depressione, la rigidità mattutina, in quanto influisce negativamente sull’immagine corporea, la durata della malattia (con correlazione inversa), il livello di istruzione (se è elevato l’insoddisfazione è
maggiore) e la qualità della comunicazione e della relazione col partner (18, 21, 27, 31-33). Hill et
al. (17) rilevano a tale proposito una scarsa comunicazione nell’ambito della coppia riguardo alle
problematiche sessuali, dato che solo il 35% dei pazienti con AR riesce a discuterne con il partner.
Determinano, invece, l’insoddisfazione del marito delle malate con AR il livello di istruzione, strettamente correlato allo stato depressivo, e la qualità della relazione e della comunicazione tra i coniugi (27, 34, 35) ma non le caratteristiche della
malattia. Nei maschi con AR le difficoltà nel rapporto sessuale comportano periodi di totale inabilità sessuale nel 33% dei casi; il 50% dei malati subisce diminuzione del desiderio e in generale l’insoddisfazione nei malati di sesso maschile è superiore alle pazienti di sesso femminile. Anche
l’insoddisfazione del partner femmina è superiore, come accade in altre malattie reumatiche (8, 11,
19, 27, 36).
L’insoddisfazione sessuale del malato affetto da
AR è correlata al sostegno che riceve da parte della moglie, che, se eccessivo, può addirittura incrementare lo stato depressivo del marito, mentre l’in-
soddisfazione della moglie non risulta correlata alla depressione, ma al livello di istruzione, alla gravità della malattia e alla condizione della relazione e della comunicazione tra i coniugi (27, 31, 34).
Diversi fattori possono concorrere alla maggior insoddisfazione del partner donna, tra cui la peggiore qualità della relazione coniugale nel caso di malattia del marito, la presenza di maggiori problemi
sessuali nel sesso femminile e la sensibilità delle
donne alla perdita del ruolo tradizionale del marito. Ma vi può concorrere anche l’adozione di criteri di valutazione della disabilità sessuale diversi
nei due sessi oltre alla migliore comunicazione da
parte del sesso femminile riguardo alle difficoltà
sessuali (9, 22, 27). A proposito della migliore comunicatività femminile, Elst et al. (29) riferivano
che anche la maggior richiesta di discussione delle problematiche sessuali con esperti proveniva da
parte dei pazienti con AR rispetto ai malati con
SA, probabilmente motivata dalla maggiore incidenza dell’AR nelle donne.
Per quanto riguarda in particolare la compromissione delle articolazioni coxofemorali, Baldursson
e coll. (37) riscontrarono disabilità sessuale, riferita al dolore e alla riduzione funzionale, nel 63%
delle malate di AR prima dell’intervento di artroprotesi, che si riduceva al 35% dopo l’intervento
chirurgico. Parallelamente, in caso di coxartrosi,
soprattutto il sesso femminile accusava disabilità
sessuale prima dell’intervento nel 67% dei casi (il
7% aveva inabilità completa), che persisteva anche
dopo l’intervento chirurgico per il timore di provocare la lussazione della protesi (20). Uno studio
retrospettivo recente (38) eseguito in 135 pazienti
(58 donne e 77 uomini) di età inferiore a 65 anni,
che avevano subito artroprotesi totale d’anca da più
di 6 mesi, ha rilevato prima dell’intervento difficoltà sessuali di grado grave o estremo nel 19% dei
casi. Nel 7% dei pazienti tale situazione aveva provocato problemi nel rapporto di coppia. Il miglioramento e l’aumento della frequenza dei rapporti
sessuali dopo l’intervento chirurgico era significativamente maggiore nelle donne rispetto agli uomini.
Packham et al. (39) esaminarono 246 adulti, di cui
70 maschi e 176 femmine, affetti da artrite cronica giovanile (ACG) di lunga durata (media 28 anni) che rivelarono un lieve ritardo della prima esperienza sessuale (19 anni rispetto ai 17 della popolazione generale) e della capacità di instaurare una
relazione stabile. Il 58% dei pazienti sessualmente attivi (corrispondenti all’83% del totale) aveva
problemi sessuali correlati con la disabilità fisica
Determinanti clinici della disabilità sessuale in reumatologia
(valutata con l’HAQ) e con il dolore. Peraltro solo
il 30% dei malati non sessualmente attivi attribuiva la disabilità sessuale alla malattia; il 66% la imputava a difficoltà di integrazione sociale con scarsa consapevolezza delle problematiche psicologiche legate alla patologia, probabilmente dovuta a
carenza di educazione sessuale e a mancanza di
informazioni da parte del personale sanitario, similmente a quanto riportato in diversi studi (17, 21,
22, 33, 37) su adulti affetti da AR.
Østensen et al. (40) in uno studio svolto su 125
donne e 35 uomini con storia di ACG non riscontrarono nessuna differenza nell’attività sessuale rispetto ai controlli nel sesso femminile, mentre nei
maschi rilevarono difficoltà nell’instaurare una relazione stabile. Un recente lavoro (41) dimostra
l’assenza di disabilità sessuale in maschi con ACG,
pur in presenza di dolore articolare durante il rapporto. Probabilmente l’inizio in giovane età della
malattia, prima che si stabiliscano legami stabili
con l’altro sesso, dà l’opportunità ai malati di trovare strategie di vita alternative soddisfacenti anche nella sessualità (movimenti, posture, supporti
psicologici, ecc.).
La disabilità sessuale in maschi affetti da SA si rivela nella difficoltà nel rapporto sessuale nel 3453% dei casi e nei periodi di totale inabilità dichiarati dal 13,50% (11, 23, 24, 42, 43); il 39-47%
riferisce, infatti, diminuzione del desiderio e il 53%
insoddisfazione sessuale (11, 23).
Le problematiche sessuali sono correlate a fattori
fisici legati alla gravità di malattia (valutata con gli
indici specifici BASFI e BASDAI), alla compromissione del rachide e delle anche e alla rigidità
mattutina e a fattori psicologici, soprattutto ansia e
depressione (23, 24, 43-45). In particolare, uno studio del 2009, effettuato su 1000 pazienti provenienti da tutta l’Inghilterra, rivelava di nuovo una
differenza di genere, riscontrando che i determinanti clinici della disabilità sessuale erano fattori
psicosociali per i maschi e fattori di gravità di malattia per le femmine (46), confermando, a tale proposito, i risultati dell’indagine di Elst del 1984 (29).
In effetti la depressione è un sintomo fortemente legato alla disabilità sessuale, in quanto può essere
determinato da una vita sessuale non soddisfacente e, a sua volta, può esserne la causa diminuendo
il desiderio, aumentando la difficoltà ad iniziare il
rapporto sessuale, peggiorando la relazione col
partner, provocando difficoltà nell’erezione e/o
nell’eiaculazione, o dispareunia, e contribuendo
43
notevolmente alla diminuzione dell’orgasmo e del
piacere.
Nei maschi con SA non sono state confermate le
alterazioni nell’erezione né nell’eiaculazione (47)
descritte in studi precedenti (11, 44); pertanto lo
stato depressivo sembra influire sulla vita sessuale di tali malati prevalentemente riducendone il desiderio e la soddisfazione.
Sindrome di di Sjögren
Skopouli et al. (48) riscontrarono la presenza di dispareunia nel 40% delle malate non in menopausa
affette da SSp rispetto al 3% delle donne del gruppo di controllo. Peraltro il gruppo di malate studiato
non manifestava alcuna differenza rispetto ai controlli nella vita sessuale. Inoltre la dispareunia non
era correlata con la secchezza vaginale, in accordo
anche con i risultati di uno studio italiano (49); fattori psicologici e contrattura antalgica della muscolatura pelvica sono stati ipotizzati come fattori
concorrenti nel dolore durante il rapporto sessuale
nelle malate di SSp.
Un lavoro successivo (12) trovava invece, in 11 donne affette da SSp, disabilità sessuale nel 60% di esse e correlava la riduzione di eccitazione, desiderio
e soddisfazione ai livelli sierici di DHEA-S.
Sclerosi sistemica
Bhadauria et al. (26) esaminarono 60 donne affette da SSc riscontrando difficoltà nel rapporto sessuale nel 38% di esse con diminuzione del desiderio, riduzione della frequenza dei rapporti sessuali e insoddisfazione in più del 50%. Molti sono i determinanti fisici della disabilità sessuale in corso di
SSc: la dispareunia, a sua volta dovuta alla secchezza, alla fibrosi e alle ulcerazioni vaginali, il
dolore articolare (in particolare a livello delle ginocchia, delle anche e delle mani), l’affaticabilità,
le contratture, la debolezza e il dolore a livello muscolare, ma anche la sclerosi e le ulcere cutanee a
livello dei polpastrelli, la sclerosi della cute del seno, la sindrome da reflusso, la dispnea, la microstomia e la xerostomia, oltre alla difficoltà a utilizzare metodi contraccettivi meccanici (26, 50). I
lavori più recenti hanno messo in risalto soprattutto i determinanti psicologici, come l’alterazione
dell’immagine corporea, derivante dalle gravi alterazioni delle mani e soprattutto del volto di questi pazienti, e il conseguente stato depressivo (5052) che genera anche insoddisfazione sessuale del
marito (51). Sembra che la disabilità sessuale in
corso di SSc non dipenda dall’estensione della malattia (50, 53), risultando in alcuni studi più grave
44
S. Maddali Bongi
nella forma limitata (51) e in altri nella forma diffusa (52).
In corso di SSc è stata inoltre segnalata disfunzione nell’erezione in percentuali diverse (da 12 a 81)
nei vari studi (54, 55) sono ancora fonte di discussione le ipotesi riguardanti la patogenesi vascolare, ormonale o psicologica di tale alterazione (14,
56-58).
Lupus eritematoso sistemico
Oltre alla difficoltà nel rapporto sessuale durante le
fasi acute dell’artrite, in corso di LES la disabilità
sessuale comprende la diminuzione del desiderio
nel 19-35% dei casi (prevalentemente riferibile al
trattamento corticosteroideo) (6) e la riduzione della frequenza dei rapporti sessuali provocata dal dolore articolare, dall’affaticabilità, dalla secchezza
vaginale e anche dalla diminuzione dell’autostima
e dalla depressione (59). La disabilità sessuale è ancora molto poco studiata in corso di LES. È ipotizzabile, però, che possa contribuire notevolmente alla percezione del peggioramento della relazione con il proprio partner, dimostrata nello studio di
Boosma et al. (60).
CONCLUSIONI
Le problematiche sessuali nei malati affetti da patologie reumatiche necessitano di ulteriori studi;
sicuramente sono frequenti e ancora sottostimate.
I determinanti clinici della disabilità sessuale sono
molteplici e complessi, comprendendo contemporaneamente fattori fisici e psicosociali. L’utilizzo di
questionari validati riguardanti le attività sessuali,
oltre a una maggior informazione e comunicazione da parte del personale sanitario, può essere utile ad ottenere dati maggiormente attendibili.
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SESSUALITÀ E MALATTIE REUMATICHE:
RUOLO DEI FARMACI
V. RICCIERI, K. STEFANANTONI, M. VASILE
Dipartimento di Medicina Interna e Specialità Mediche, Università Sapienza di Roma
Nell’affrontare una malattia reumatica si pensa prima di tutto ad instaurare un trattamento farmacologico adeguato e a controllare con esami strumentali e di laboratorio i diversi aspetti della malattia stessa. Per monitorizzare il paziente si stabiliscono scadenze e tempi ben definiti con i quali valutare il quadro clinico e le diverse manifestazioni
presenti. Ma bisogna riconoscere che ben raramente in questo contesto di cure e attenzioni, certamente accurate e spesso all’avanguardia, ci si ricorda di considerare gli aspetti psicologici più intimi del paziente, quali quelli inquadrabili nella
sfera sessuale (1).
Manca la consuetudine e probabilmente anche
l’educazione a farlo. Ma, dai dati della letteratura,
laddove siano state fatte esperienze più approfondite sull’argomento, emergono informazioni da non
sottovalutare. Come viene vissuta la sessualità dal
malato reumatico? È facile e anche razionale pensare che la problematica esista, ma cosa si può fare, quali possono essere le cause del problema? Sicuramente la malattia svolge un ruolo di primaria
importanza: in tutte le artriti croniche, sia l’artrite
reumatoide che le spondiloartriti sieronegative, la
presenza di dolore costante, di limitazione funzionale, di handicap fisici rendono da soli conto di alterazioni della normale funzione sessuale (2-4).
Queste problematiche risultano ancor più rilevanti
per le artriti croniche giovanili, evidenziando aspetti psico-sociali e prospettive personali di notevole
impatto sulla qualità di vita di questi malati; non
va inoltre dimenticato come alcune patologie reumatiche tendano ad aumentare con l’età, e come il
dolore, la rigidità e la limitazione funzionale siano
tra i maggiori deterrenti per il mantenimento di una
qualche attività sessuale, soprattutto nei pazienti
anziani (5-7).
Ma anche nelle diverse connettiviti sistemiche le
problematiche che riguardano la sfera sessuale possono assumere rilevanza concreta e sono state oggetto di studi, basti ricordare le alterazioni psicologiche che accompagnano spesso i giovani pa-
zienti con lupus eritematoso sistemico, la secchezza vaginale tipica della sindrome di Sjögren, o anche la presenza di disfunzione erettile in corso di
sclerosi sitemica (8-10).
Tra i diversi aspetti che vanno considerati in questo contesto, un approfondimento merita sicuramente il trattamento farmacologico.
Quale è, e soprattutto quale potrebbe essere il ruolo che i farmaci in generale, e più specificatamente quelli anti-reumatici, possono svolgere nell’ambito della vita sessuale del paziente reumatologico?
(1, 11-13).
La visione è necessariamente duplice: da una parte i farmaci antireumatici sono fondamentali per
migliorare la funzionalità e quindi modificare la
qualità di vita del malato reumatico, ovviamente in
meglio. In quanto tali, i farmaci utilizzati per controllare una malattia reumatica svolgono anche
un’azione di stimolo e di aiuto della funzione sessuale. Studi condotti su giovani affetti da forme di
artrite cronica giovanile hanno chiaramente dimostrato l’influenza benefica degli anti-infiammatori
ma soprattutto dei DMARDs e, più recentemente,
anche dei farmaci biologici anti-TNF sulle comuni attività dei soggetti di questa fascia di età, ivi
compresa l’attività sessuale (14, 15). Tutto questo
deporrebbe per un ruolo positivo di questi farmaci
sulla sessualità.
D’altra parte, proprio i farmaci anti-reumatici possono provocare dei disturbi della sfera sessuale, di
tipo quindi iatrogeno, spesso legati alla loro potenziale tossicità (1). I dati in tal senso sono scarsi, e per la maggior parte delle terapie utilizzate esistono delle informazioni che sono spesso controverse e poco chiare (Tab. I).
Molto si sa sugli anti-infiammatori, in particolare
sui corticosteroidi, che proprio per il loro ruolo di
ormoni possono intervenire sulla libido inibendola o stimolandola (16-18).
Tra i FANS, studi sperimentali hanno evidenziato
che sia l’indometacina che l’ibuprofene sembrano
in grado di prevenire gli effetti negativi sull’attività
48
V. Riccieri et al.
Tabella I - Farmaci anti-reumatici con effetti collaterali sulla sessualità
(Fonti: The Merck Manual 2010; Rete Ministeriale di Farmacovigilanza; The People’s Pharmacy; The Medical Letter on Drugs and Therapeutics).
Farmaco
Effetto collaterale
Frequenza*
corticosteroidi
methotrexate
infertilità
riduzione della libido,
impotenza, infertilità
infertilità
infertilità, impotenza
infertilità
infertilità, ginecomastia
infertilità
infertilità
impotenza
impotenza, infertilità
infertilità
infertilità
infertilità
infertilità
impotenza
impotenza
raro
non comune
antimalarici
sulfosalazina
leflunomide
ciclosporina
azatioprina
ciclofosfamide
naprossene
diclofenac
nimesulide
flurbiprofen
Acido salicilico
indometacina
etanercept
infliximab
molto raro
non comune
non comune
comune
comune
comune
molto raro
molto raro
molto raro
molto raro
molto raro
molto raro
casi isolati
casi isolati
Comune = può verificarsi da 1 a 10 pazienti su 100; non comune =
può verificarsi in meno di 1 paziente su 100; raro = può verificarsi in
meno di 1 paziente su 1000; molto raro = può verificarsi in meno di 1
paziente su 10000; caso isolato = ancora più raro.
sessuale dei topi affetti da patologie infiammatorie
(19). Ma d’altro canto da diversi studi sperimentali risulterebbe che sostanze in grado di inibire la
sintesi delle prostaglandine, in particolare FANS
quali l’indometacina, il diclofenac sodico, la nimesulide e il flurbiprofene, siano in grado di agire
negativamente sulla fertilità maschile e più in generale sul comportamento sessuale. Tra gli effetti
avversi della colchicina è stata segnalata una possibile riduzione delle funzioni sessuali, non confermata da altri (1, 18, 20-23).
Anche per gli immunosoppressori esistono studi
che indagano sulla loro potenziale influenza negativa sugli stimoli sessuali. Sono noti da tempo gli
effetti negativi della sulfosalazina sulla fertilità maschile, così come tra gli effetti collaterali segnalati nelle loro rispettive schede tecniche, per il methotrexate viene riportata l’impotenza e la riduzione
della libido, mentre per la leflunomide non può essere esclusa la comparsa di infertilità, effetto ben
noto sia per la ciclofosfamide che per l’azatioprina (24-27).
Un’unica analisi condotta sulle performance sessuali di soggetti sottoposti a trapianto renale e trat-
tati con immunosoppressori quali la ciclosporina e
l’azatioprina non ha peraltro evidenziato alterazioni significative in tal senso, tenendo presente che,
nei soggetti con insufficienza renale grave e in trattamento dialitico, le disfunzioni sessuali quali perdita della libido e disfunzione erettile, sono molto
frequenti (28).
Va comunque sottolineato che alla sospensione del
farmaco immunosoppressore, il danno risulta nella maggior parte dei casi reversibile (1).
Minori informazioni sono disponibili per i nuovi
agenti biologici. Studi sperimentali, condotti su topi, indicano che sia il TNFa che l’IL-1 sarebbero
coinvolti nel modulare il comportamento sessuale
delle femmine, agendo sinergicamente per sopprimerne l’attività in corso di disturbi del sistema immunitario (29). Più in generale l’aumento dei livelli
circolanti di alcune citochine sarebbe in grado di
sopprimere gli stimoli sessuali in corso di malattia
infiammatoria e/o infettiva; ad esempio sembrerebbe che il TNFa abbia un azione deterrente sulla funzione erettile (30). Il diverso comportamento tra i due sessi potrebbe essere visto attraverso
una prospettiva sociobiologica, riconducibile ad
una forma di risposta difensiva organizzata: la mancanza di stimoli sessuali sarebbe una sorta di strategia della femmina per ridurre le possibilità di
concepimento durante la malattia (31).
Da questi dati sperimentali si potrebbe evincere
che i farmaci biologici anti-citochinici, potrebbero
svolgere un ruolo favorente la stimolazione sessuale, proprio per il loro meccanismo d’azione anti-infiammatorio (32). E infatti un recente studio
condotto su pazienti di sesso maschile affetti da
spondilite anchilosante dimostrerebbe un effetto
positivo sulla disfunzione sessuale da parte di farmaci anti-TNFa, in aggiunta alla riduzione dell’attività di malattia (33).
D’altra parte, dalle diverse segnalazioni di farmacovigilanza emergono sporadici casi di disfunzione sessuale durante le più comuni terapie anti-citochiniche, necessariamente inconcludenti. È chiaro che studi più approfonditi e su diverse tipologie
di pazienti saranno utili per meglio definire le eventuali correlazioni.
Vi sono poi alcuni farmaci, quali gli inibitori delle
fosfodiesterasi, comunemente utilizzati per il trattamento dell’ipertensione polmonare, una rara manifestazione di diverse connettiviti sistemiche, che
hanno tra i loro effetti proprio un potenziamento
delle prestazioni sessuali, e quindi, in questo caso
la terapia avrebbe un ruolo migliorativo della sfera sessuale di questi malati.
Sessualità e malattie reumatiche: ruolo dei farmaci
In ultimo va ricordato che esistono diversi farmaci, non strettamente anti-reumatici, che però fanno parte della vita quotidiana dei nostri pazienti,
e dei quali è ben conosciuta la possibilità di interferire con la sfera sessuale di un individuo. Sono
farmaci molto utilizzati e diffusi, basti pensare ad
alcune classi di anti-ipertensivi, anti-depressivi,
sedativi-ipnotici, anti-acidi, solo per segnalarne alcuni tra i più noti. In molti casi si può anche ipotizzare un’amplificazione degli effetti collaterali
dovuta all’utilizzo di più farmaci, tutti potenzialmente in grado di influenzare la sessualità del paziente (11-13).
È chiaro quindi che l’effetto dei farmaci sulle funzioni sessuali di un individuo, in particolare di chi
è affetto da una malattia reumatica cronica, ha molte facce e per questo è assolutamente consigliabile affrontare la questione prima che si manifesti il
problema. È bene quindi informare il paziente senza allarmarlo, tenendo ben presenti i pro e i contro
dei diversi trattamenti, incoraggiandolo a segnalare l’eventuale comparsa di sintomi specifici. Anche
per evitare i rischi legati ad una autoriduzione o addirittura ad una spontanea interruzione della terapia farmacologica, con tutti i danni che da questo
potrebbero derivare.
Va comunque sottolineato ancora una volta che,
anche se è possibile che i farmaci anti-reumatici influenzino negativamente la sessualità di un individuo, una malattia reumatica non controllata, cronica e tendenzialmente progressiva determina con
assoluta certezza una cattiva qualità di vita, in tutti i suoi diversi aspetti e quindi anche per quanto
riguarda la sfera sessuale. Da una equilibrata valutazione dei rischi e dei benefici di ogni terapia farmacologica possono derivare solo vantaggi sia per
il paziente che per il medico.
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UTILIZZO DELLA VERSIONE ITALIANA DEL “FEMALE SEXUAL
FUNCTION INDEX (FSFI)” NEI PAZIENTI AFFETTI DA FIBROMIALGIA
P. SARZI-PUTTINI1, N. LAMA2, A. BATTICCIOTTO1, S. DE PORTU2, R. BERNORIO1,
L. BOCCASSINI1, M. BATTELLINO1, M. ANTIVALLE1, F. ATZENI1
1
Unità di Reumatologia, L. Sacco Polo Universitario, Milano;
CIRFF, Centro di Farmacoeconomia, Facoltà di Farmacia, Università Federico II di Napoli
2
LA DISH NEL 2010
Moderatori: F. Cantini (Prato), A. Padula (Potenza)
– Diffuse Idiopathic Skeletal Hyperostosis (DISH): definizione e patogenesi
F. Atzeni, L. Boccassini, A. Batticciotto, M. Battellino, M.C. Ditto,
P. Sarzi-Puttini (Milano)
– La DISH nel 2010: diagnosi differenziale con la spondilite anchilosante
I. Olivieri, S. D’Angelo, C. Palazzi, P. Leccese, A Padula (Matera)
R. Mader (Israel), M.A. Khan (USA)
– DISH: le manifestazioni articolari periferiche
M. Padovan, F. Trotta (Ferrara)
DIFFUSE IDIOPATHIC SKELETAL HYPEROSTOSIS (DISH):
DEFINIZIONE E PATOGENESI
F. ATZENI, L. BOCCASSINI, A. BATTICCIOTTO, M. BATTELLINO, M.C. DITTO,
P. SARZI-PUTTINI
Unità di Reumatologia, Ospedale L. Sacco, Polo Universitario, Milano
INTRODUZIONE
Definizione, epidemiologia e fattori di rischio
L’iperostosi scheletrica idiopatica diffusa (DISH)
è una patologia caratterizzata da calcificazione e
ossificazione dei tessuti molli, soprattutto legamenti e entesi (1). This condition was described by
Forestier and Rotes-Querol more than 50 years ago.
stata descritta da Forestier e Rotes-Querol più di 50
anni fa, and was termed senile ankylosing hyperostosis. ed è stata denominata iperostosi anchilosante senile (2). The axial skeleton is often involved, particularly the thoracic spine, but involvement of peripheral joints led researchers to
use the name DISH (2, 3) Coinvolge prevalentemente lo scheletro assiale, in particolare il tratto
dorsale delle colonna vertebrale ma possono essere coinvolte anche le articolazioni periferiche (3).
La diagnosi si basa su criteri classificativi di Resnick and Niwayama (4) che richiedono la presenza di calcificazione dei legamenti antero-laterali
della colonna vertebrale dorsale dimostrabili alla
radiografia tradizionale che possono esitare in anchilosi (5). The lower thoracic spinal segment is
usually the first to be involved, with subsequent
extension into the upper thoracic segments and the
lumbar spine. Nonostante la predilezione per la colonna vertebrale spesso sono coinvolte anche le articolazioni periferiche quali quelle del metacarpo,
dei gomiti e delle spalle (3). La DISH è stata considerata per anni una variante di osteoarthritis.
osteoartrosi (OA), ma attualmente viene riconosciuta come un’entità clinica distinta (1). Often the
disease is asymptomatic and is acciden. È frequente
nei soggetti di età oltre i 50 anni (4). The In alcuni studi è stato riportato che la prevalence in men
and women over age 50 was reported to be prevalenza negli uomini e nelle donne sopra i 50 anni
oscilla tra il 25% and 15% respectively, and for
ages above 70 years 35% and 26% 25% e 15% e
nei soggetti di età superiore a 70 anni tra il 35% e
26% respectively (29) (6, 7). Therefore, the preva-
lence of OA is 2±7 times that La prevalenza
dell’OA è 2±7 volte superiore a quella della DISH
ad indicare che la DISH non è legata esclusivamente al processo di aging. invecchiamento ma che
sono coinvolti diversi fattori di rischio (6).
L’eziologia della DISH è sconosciuta, ma la frequente associazione con alterazioni metaboliche
quali l’iperinsulinemia associata o non al diabete
mellito, l’obesità, l’iperuricemia, la dislipidemia, la
coronaropatia e l’uso prolungato dell’isoretinolo
suggeriscono un ruolo chiave di questi fattori di rischio nella patogenesi di questa malattia (8-10).
A livello vertebrale è frequente l’ossificazione del
legamento longitudinale anteriore (LLA), che inizia con una calcificazione lungo la superficie anterolaterale dei corpi vertebrali, va incontro a completa ossificazione e talvolta può coinvolgere anche le strutture periferiche del disco intervertebrale (11).
Si formano quelle calcificazioni paravetebrali chiamate pseudosindesmofiti che ricordano i sindesmofiti della spondilite anchilosante ma che da
questi si differenziano perché più spessi e grossolani (12).
La DISH si associa anche con l’ossificazione del
legamento longitudinale posteriore (LLP) del tratto cervicale e del legamento flavum nel tratto lombare (1, 13).
Patogenesi
La DISH è una malattia ad eziologia sconosciuta,
anche se fattori genetici, metabolici, endocrinologici, anatomici, ambientali e tossici possano giocare un ruolo chiave nella patogenesi della neoformazione ossea che la caratterizza (1).
È noto che il coinvolgimento della colonna dorsale è il più frequente, tuttavia affinchè l’ossificazione del LLA si realizzi sono necessari fattori associati al disuso della colonna quali l’immobilità e la
rarefazione dell’osso adiacente (14). Smith et al.
(15), inoltre hanno ipotizzato che l’immobilizzazione possa aumentare la possibilità che il tessuto
Diffuse idiopathic skeletal hyperostosis (DISH): definizione e patogenesi
connettivo indifferenziato si trasformi in tessuto
osseo. Resnick e Niwayama hanno riferito che il
tratto di colonna dorsale è più colpito, è quello
compreso tra la VII e la X vertebra toracica, mentre le vertebre dorsali superiore sono raramente
coinvolte (4). Dal confronto anatomico sulla motilità delle vertebre dorsali superiori con quelle inferiori, ne deriva che la cartilagine delle coste inferiori non articola con lo sterno, quindi le vertebre dorsali inferiori sono più mobili di quelle superiori, e la teoria dell’immobilità delle vertebre
dorsali come fattore che predispone all’insorge della DISH sembra non sia valida. Peraltro, non spiega il coinvolgimento della colonna lombare, cervicale e extra-spinale da parte della DISH. Una studio ha mostrato un significativo aumento del numero e della larghezza dei forami nutrienti (questo
conferma un’iper-vascolarizzazione dei legamenti
ossificati e delle vertebre), e un significativo aumento delle dimensioni delle vertebre coinvolte.
Questo permette di ipotizzare l’esistenza di un disordine vascolare che potrebbe giocare un ruolo
importante nella patogenesi della malattia (16). Nei
pazienti affetti da DISH la presenza di disordini
metabolici quali l’obesità, l’iperlipidemia, il diabete mellito, e l’ipertensione sono frequenti, ma
qual è il fattore scatenante e il legame tra i disordini metabolici e la neoformazione ossea?
L’ossificazione è un processo che inizia nello strato più profondo del LLA, nel punto di inserzione
al corpo della vertebra, quindi si estende per raggiungere l’altra zona di ossificazione che arriva o
dalla vertebra superiore e/o da quella inferiore. Si
ritiene che la neoformazione ossea sia il risultato
di una crescita e di un’attività anomala degli osteoblasti nel tratto compreso tra l’osso e il legamento,
che potrebbe essere l’elemento fondamentale nella patogenesi della DISH (16). La crescita degli
osteoblasti è dovuta all’intervento di diversi fattori di crescita che non sono solamente localizzati
nell’osso (17). È stato ritrovato che il fattore di crescita insulino simile I (IGF-1) stimola l’attività della fosfatasi alcalina e del collageno di tipo II degli
osteoblasti (18), e che l’ormone della crescita (GH)
induce la produzione di IGF-1 e delle proteine che
legano il IGF sia nei condrociti che negli osteoblasti. Denko et al. (19) hanno dimostrato che nei
pazienti affetti da DISH i valori di insulina e di GH
sono alti, questo potrebbe spiegare la crescita e la
proliferazione degli osteoblasti. El Miendany et al.
(16) ritengono che l’iper-vascolarizzazione potrebbe essere il fattore che favorisce la sede del
processo. Inoltre, nei pazienti predisposti quali
55
quelli dislipidemici, diabetici, o iperinsulinemici,
esiste un aumentata possibilità di aterosclerosi, che
in una fase precoce potrebbe portare al danno endoteliale e all’aggregazione dei fattori di crescita
delle piastrine, che potrebbero portare alla proliferazione degli osteoblasti (17).
La patogenesi del coinvolgimento del LLP non è
nota, ma sono stati identificati alcuni fattori responsabili della sua origine. Nei pazienti affetti da
DISH sono stati osservati alti valori di retinolo e
della proteina che lega il retinolo nel siero (20),
questi dati indicano che la vitamina A gioca un
ruolo importante nella patogenesi del coinvolgimento del LLP.
Kosaka et al. (21) ipotizzano che stimolato dai fattori ambientali che comprendono il fattore di crescita-BB derivato dalle piastrine e il fattore di crescita trasformante 1-β delle cellule dei legamenti,
il nuclear factor-kB interferisca nella differenziazione delle cellule mesenchimali indifferenziate
che si differenziano in osteoblasti. Ohishi et al. (22)
ritengono che lo stress meccanico giochi un ruolo
chiave sul coinvolgimento del LLP. Gli autori hanno dimostrato che un ciclo uni-assiale di stretching
aumenta la sintesi e la produzione della prostaglandine-I2 (PGI2), che interagisce con un specifico G- recettore accoppiato alle proteine presente
sulla superficie cellulare noto come IP, e con il sistema PGI2/cAMP che probabilmente attiva la differenziazione osteogenica delle cellule del legamento della colonna.
La Matrix Gla protein (MGP) è un membro della
famiglia delle proteine Gla extra-cellulari leganti il
calcio espressa in diversi tessuti con alto contenuto di osso e cartilagine (23). Sebbene, il suo preciso ruolo rimanga sconosciuto, tutti i dati disponibili mostrano che gioca un ruolo importante
nell’inibizione della mineralizzazione da parte della proteina ossea morfogenetica 2 (BMP-2), un potente fattore osteogenico (24-28). La funzione della MGP nell’uomo è mediata dalla γ-carbossilazione vitamina K dipendente dei suoi residui di
glutamato, e l’espressione del suo gene dipende
dai fattori di crescita (28, 29). Sarzi-Puttini et al.
(30) hanno ritrovato alte concentrazioni di MGP nel
siero dei pazienti affetti da DISH rispetto ai controlli (5.7 nmol/L vs 3.3 nmol/L, P<0.001), e hanno ipotizzato che la MGP possa essere un marker
di iperostosi perché è prodotta in notevole quantità
nei pazienti affetti da sindromi osteometaboliche
che inducono iperostosi quale la DISH.
In conclusione, la DISH è una patologia sistemica
diffusa probabilmente causata da un’anomala cre-
56
F. Atzeni et al.
scita e attività ossea, influenzata dai fattori metabolici, ambientali, genetici, endocrini, che portano
alla neoformazione ossea. Il flusso sanguigno a livello vertebrale rappresenta un fattore che predispone allo sviluppo, alla progressione e/o alla localizzazione della DISH. Il deficit della MGP o
l’alterata carbossilazione causano l’iperattività della BMP-2 che induce iperostosi.
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LA DISH NEL 2010: DIAGNOSI DIFFERENZIALE
CON LA SPONDILITE ANCHILOSANTE
I. OLIVIERI1, S. D’ANGELO1, C. PALAZZI1, P. LECCESE1, A PADULA1, R. MADER2,
M.A. KHAN3
1
Rheumatology Department of Lucania, San Carlo Hospital of Potenza and Madonna delle Grazie Hospital of Matera, Italy;
Ha’Emek Medical Center of Afula and the B. Rappaport Faculty of Medicine, The Technion,
Institute of Technology of Haifa, Israel;
3
Case Western Reserve University, MetroHealth Medical Center, Cleveland, OH, USA
2
La DISH (Diffuse Idiopathic Skeletal Hyperostosis)
e la spondilite anchilosante (SA) sono malattie diverse che hanno in comune l’interessamento del rachide e delle entesi periferiche (1, 2). Entrambe sono caratterizzate dalla comparsa, nella fase avanzata della loro evoluzione, di proliferazioni ossee al
rachide ed alle entesi periferiche. Quantunque gli
aspetti di tali proliferazioni siano diversi, le due malattie sono spesso confuse a causa, soprattutto,
dell’insufficiente conoscenza dei loro aspetti radiologici distintivi (2-4). Qualche anno fa, Khan, leggendo un articolo su un caso di SA su una prestigiosa rivista medica, fece notare all’editore che il
paziente era in realtà affetto da DISH (5).
Recentemente è stato segnalato che la diagnosi differenziale fra la DISH e la SA non è limitata agli
aspetti radiologici ma si estende anche alle manifestazioni cliniche dal momento che i pazienti con
DISH possono presentare alterazioni posturali e
deformità del rachide indistinguibili da quelle della SA (6). Anche le manifestazioni cliniche dell’entesopatia periferica possono porre problemi di diagnosi differenziale (7).
Diffuse Idiopathic Skeletal Hyperostosis
La DISH, nota anche come malattia di Forestier o
come spondilosi iperostosante, è di solito osservata in persone anziane affette da malattie metaboliche come l’obesità ed il diabete mellito insulinodipendente (8-12). L’interessamento del rachide è
caratterizzato dall’ossificazione del ligamento longitudinale anteriore ed, in minore misura, del tessuto connettivo paravertebrale (1, 13, 14). Il segmento della colonna più frequentemente interessato è quello dorsale dove i ponti ossei sono più frequenti sul lato destro perché le pulsazioni dell’aorta ostacolano la loro formazione sul lato sinistro (1,
13, 14). Un reperto radiologico tipico della DISH
è lo spazio radiotrasparente che può essere osservato sui radiogrammi in proiezione laterale fra il
margine anteriore dei corpi vertebrali ed il liga-
mento longitudinale ossificato antistante (1, 8, 13,
14). Spesso i pazienti con DISH presentano l’ossificazione del ligamento longitudinale posteriore
che è più evidente a livello del rachide cervicale
(15). Tale ossificazione può anche essere osservata, sebbene con minore frequenza, nei pazienti affetti da SA che non mostrano alcun segno della DISH (16-19). Le articolazioni sacro-iliache possono
essere interessate dalla DISH (2, 3, 20-24). Tale
coinvolgimento è caratterizzato dall’ossificazione
della capsula articolare che sui radiogrammi del
bacino può dare la falsa impressione dell’anchilosi dell’articolazione, alimentando la confusione con
la SA. La TC delle articolazioni sacroiliache consente di osservare i ponti ossei della capsula e l’integrità della rima articolare e delle superfici articolari (22, 23). L’interessamento extra-vertebrale
della DISH è ugualmente caratteristico della malattia tanto da poter consentire la diagnosi anche in
assenza dell’interessamento del rachide (24, 25).
Quantunque tutte le inserzioni tendinee e ligamentose possano essere interessate, le seguenti lo sono
con maggiore frequenza: le inserzioni sulle creste
iliache, le tuberosità ischiatiche, il pube, il grande
e piccolo trocantere, la rotula, il tubercolo tibiale,
il calcagno, l’epicondilo e l’epitroclea.
Per la diagnosi di DISH si utilizzano oggi criteri di
classificazione che fanno riferimento soprattutto
all’interessamento eclatante del rachide (1, 14, 26,
27). Vi è la necessità di disporre in futuro di criteri che consentano di riconoscere le forme più lievi
e quelle con esclusivo interessamento periferico
(28, 29). Il precoce riconoscimento della DISH potrebbe consentire di trattare le malattie metaboliche
associate eventualmente presenti nel singolo paziente con lo scopo di contrastare l’evoluzione delle proliferazioni ossee (30).
La SA è una malattia infiammatoria dello scheletro assiale che interessa le articolazioni sacroilia-
58
I. Olivieri et al.
che, la giunzione disco-vertebrale e le articolazioni interapofisarie, costo-vertebrali e costo-trasversarie (2, 31). È un malattia a diffusione planetaria
la cui prevalenza dipende dalla frequenza dell’antigene HLA-B27 (32). L’esordio clinico avviene di
solito nella seconda e terza decade di vita e raramente dopo i 40 anni. Le alterazioni radiologiche
a carico del scheletro assiale evolvono lentamente e sono visibili soltanto dopo diversi anni, Le articolazioni sacroiliache sono le prime ad essere interessate. Il loro coinvolgimento può esser, oggi,
documentato nella fase pre-radiografia con la risonanza magnetica (33). Il processo infiammatorio è una condrite ed una osteite subcondrale delle superfici articolari della parte sinoviale (i due
terzi inferiori) dell’articolazione, i cui reperti radiologici sono la sclerosi, le erosioni ed il restringimento della rima articolare. L’evoluzione è verso l’anchilosi dell’articolazione. Negli studi epidemiologici e clinici l’interessamento delle articolazioni sacroiliache è valutato secondo i criteri
di New-York (34).
Nel rachide il processo infiammatorio interessa soprattutto la giunzione disco-vertebrale nel punto in
cui l’anulus fibroso si inserisce al corpo vertebrale. Le lesioni iniziali sono lo squaring dei corpi
vertebrali e l’erosione con la sclerosi (lesione di
Romanus) dei corni vertebrali. Quest’ultima è seguita dalla proliferazione ossea che porta alla formazione dei sindesmofiti, ponti che uniscono le
superfici ossee e non proliferazioni ossee a carico
del ligamento longitudinale anteriore come nella
DISH. I sindesmofiti conferiscono alla colonna vertebrale l’aspetto a canna di bamboo. L’interessamento delle articolazioni interapofisarie, costo-vertebrali e costo-trasversarie con il tempo porta
all’anchilosi, responsabile delle limitazioni funzionali della motilità del rachide e della ridotta
espansibilità della gabbia toracica. Altri reperti radiologici dell’interessamento del rachide sono
l’osteoporosi e l’ossificazioni dei ligamenti intere sovra-spinoso (35).
McEwen e collaboratori hanno distinto due forme
di spondlite (36): la prima, la SA primaria e quella
associata alla malattia di Crohn ed alla colite ulcerosa, caratterizzata dall’interessamento simmetrico
delle articolazioni sacroiliache e da sindesmofiti fini, marginali e simmetrici; la seconda, la spondilite associata all’artrite reattiva ed all’artrite psoriasica, caratterizzata dalla sacroileite asimmetrica e da
sindesmofiti grossolani, asimmetrici e paramarginali. È quest’ultima forma di spondilite che viene
più frequentemente confusa con la DISH.
Le manifestazioni periferiche della SA sono l’artrite e l’entesite. Quest’ultima colpisce più frequentemente le entesi degli arti inferiori soprattutto le inserzioni calcaneali del tendine di Achille e
della fascia plantare (37).
A differenza dell’entesopatia degenerativa della
DISH (38), l’entesite delle spondiloartriti è caratterizzata dall’erosione dell’osso adiacente all’inserzione che può essere evidenziata nelle fasi iniziali della sua evoluzione. Il risultato finale è, comunque la proliferazione ossea. Le proliferazioni
esito dell’entesite sono, a differenza di quelle della DISH, poco voluminose e con superficie regolare. La flogosi delle inserzioni tendinee può, oggi, essere evidenziata con la risonanza magnetica
e l’eco-color Doppler (37).
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DISH: LE MANIFESTAZIONI ARTICOLARI PERIFERICHE
M. PADOVAN, F. TROTTA
Sezione di Reumatologia, Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale,
Università degli Studi di Ferrara e Azienda Ospedaliera Universitaria Sant’Anna di Ferrara
La DISH è una condizione patologica caratterizzata
da calcificazione e/o ossificazione di entesi, legamenti e capsule articolari. Il sito classico di localizzazione è la colonna vertebrale toracica con ossificazione antero-laterale dei legamenti longitudinali come segno radiografico più caratteristico. Tuttavia, la DISH può interessare più siti periferici in
modo indipendente (1-7). Le calcificazioni entesali
extraspinali sono piuttosto comuni e facilmente
repertabili. Osservare la presenza di una grossolana
calcificazione entesale o periarticolare come pure
di insolite localizzazioni artrosiche con aspetti iperostosanti può portare alla diagnosi di DISH (1, 69). Diverse alterazioni metaboliche e malattie concomitanti sono state segnalate come associate alla
DISH, tra cui l’obesità, l’aumento della circonferenza addominale, l’ipertensione arteriosa, la dislipidemia, il diabete mellito, l’iperuricemia, la sindrome metabolica e l’aumentato rischio di malattie cardiovascolari (10-14). È prevedibile che con
l’aumento della lunghezza della vita media questi
fattori vadano aumentando la loro incidenza nella
popolazione occidentale e, di conseguenza, questo
porti a una maggior insorgenza di DISH (1). Al
fine di aumentare la consapevolezza diagnostica
per questa entità clinico-radiologica, questa relazione si concentra sulle manifestazioni extraspinali caratteristiche della condizione, un
fenotipo comune nella pratica clinica.
Le sedi extraspinali più frequentemente coinvolte
sono le metacarpofalangee, i gomiti, le spalle, le
ginocchia e il calcagno, sede di inserzione delle
maggiori entesi che si presentano calcificate in modo grossolano, simmetrico, con diastasi rispetto alla corticale ossea (1-7).
Gli aspetti di coinvolgimento periferico e il coinvolgimento di altri segmenti spinali rispetto alla
colonna vertebrale toracica di solito non sono presi in considerazione per la diagnosi di DISH. In letteratura, comunque, vi è discussione in merito al
sospetto diagnostico di DISH sulla base di un interessamento periferico simmetrico entesopatico,
anche in assenza di convolgimento spinale (15). Vi
sono pazienti con solo coinvolgimento periferico
entesale che hanno sviluppato solo in seguito, nel
follow-up, le tipiche manifestazioni assiali, anche
se non è definito chiaramente il tempo intercorso
tra la prima osservazione e quelle successive di follow-up. È chiaro che il coinvolgimento periferico
entesopatico in corso di DISH è comune, ed il suo
rilievo costituisce spesso lo stimolo ad un ulteriore approfondimento diagnostico radiografico per
la ricerca del coinvolgimento assiale. La DISH può
essere limitata alle articolazioni periferiche? Probabilmente sì, ma al momento mancano criteri diagnostici in tal senso. Poiché la maggior parte, se
non tutta, la ricerca sulla patogenesi della DISH
coinvolge pazienti con malattia accertata, non vi sono conoscenze acquisite sui cambiamenti metabolici e infiammatori nelle entesi nelle fasi iniziali
della malattia (14).
È quindi prezioso ragionare sulla formulazione di
nuovi criteri diagnostici che prendano in considerazione non solo gli aspetti radiografici assiali toracici, ma anche le altre localizzazioni spinali extratoraciche, manifestazioni cliniche-funzionali articolari e le sedi entesali di localizzazione periferica (15). Nel frattempo, saremo in grado di diagnosticare solo la malattia nel suo pieno, e probabilmente irreversibile, sviluppo piuttosto che nelle fasi iniziali e precoci ove, si spera, poter trovare spazi di gestione terapeutica maggiori (14).
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SESSIONE DI COMUNICAZIONI ORALI
VERSO EULAR 2011
Moderatori: F. Conti (Roma), N. Del Papa (Milano)
CLINICAL, RADIOGRAPHIC AND BIOMOLECULAR FEATURES OF β CELL
SYNOVITIS IN RHEUMATOID ARTHRITIS
S. Bugatti1, A. Manzo1, B. Vitolo1, C. Fusetti1, S. Rossi1, R. Caporali1, C. Pitzalis2, C. Montecucco1
1
Cattedra ed Unità Operativa di Reumatologia, Università di Pavia, Fondazione IRCCS Policlinico
San Matteo, Pavia;
2
Centre for Experimental Medicine and Rheumatology, John Vane Science Centre,
William Harvey Research Institute, London, United Kingdom
IMMUNIZATION OF NZB/NZWF1 MICE WITH PENTRAXIN 3 DELAYS
THE ONSET AND REDUCES THE SEVERITY OF GLOMERULONEPHRITIS
N. Bassi1, R. Luisetto2, D. Del Prete3, A. Ghirardello1, M. Zen1, M. Valente4, M. Ceol3, L. Punzi1,
Y. Shoenfeld5, A. Doria1
1
Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche, Divisione di Reumatologia, Padova;
2
Chirurgia Sperimentale, Padova;
3
Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche, Divisione di Clinica Nefrologica, Padova;
4
Dipartimento di Scienze Mediche Diagnostiche, Spec. di Anatomia Patologica, Padova;
5
Med. B, Center of Autoimmune Diseases, Sheba Medical Center, Tel-Hashomer, Israel
RESISTANCE OF EFFECTOR T CELLS TO CD4+CD25-GITR+ REGULATORY
T CELL SUPPRESSION IN SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS:
INVERSE CORRELATION WITH DISEASE ACTIVITY
A. Alunno1, G. Nocentini2, O. Bistoni1, M.G. Petrillo2, E. Lo Vaglio1, S. Ronchetti2,
E. Bartoloni Bocci1, C. Riccardi2, R. Gerli1
1
2
Section of Pharmacology, Toxicology and Chemotherapy-University of Perugia
PROGRESSIVE LOSS OF LYMPHATIC VESSELS IN THE SKIN OF SYSTEMIC
SCLEROSIS PATIENTS
M. Manetti1,2, S. Guiducci2, A.F. Milia2, E. Romano2, L. Ibba-Manneschi1, M. Matucci Cerinic2
Department of Anatomy, Histology and Forensic Medicine, University of Florence;
2
Department of Biomedicine, Division of Rheumatology, University of Florence
1
DIFFERENTIAL EXPRESSION OF JUNCTIONAL ADHESION MOLECULES
IN SYSTEMIC SCLEROSIS (SSC) SKIN
S. Guiducci1, M. Manetti1,2, A.F. Milia1, E. Romano1, C. Ceccarelli1, L. Ibba-Manneschi2,
M. Matucci Cerinic1
1
Biomedicine, Division of Rheumatology, University of Florence;
2
Anatomy, Histology and Forensic Medicine, University of Florence
ESPRESSIONE ANOMALA DI VEGFR-2 SU CELLULE CIRCOLANTI CD45NEG,
CD34POS, CD133POS IN PAZIENTI AFFETTI DA SCLEROSI SISTEMICA
D. Comi1, G. Borleri2, N. Quirici3, D.P. Comina1, W. Maglione1, N. Vaso1,
G. Lambertenghi Deliliers4, A. Rambaldi2, M. Introna2, N. Del Papa1
1
Day Hospital Reumatologia, Ospedale G. Pini, Milano;
2
U.S.C. Ematologia, Ospedali Riuniti, Bergamo;
3
Fondazione Matarelli, Dipartimento Farmacologia, Università degli Studi di Milano;
4
U.O. Ematologia, Fondazione Policlinico, Università degli Studi di Milano
CHEMOCHINE INFIAMMATORIE ED IL RECETTORE D6 NELLA SCLEROSI
SISTEMICA
V. Codullo1, H. Baldwin2, M.D. Singh2, A. Fraser2, C. Wilson2, A. Gilmour2, A.J. Hueber2,
C. Bonino1, I.B. McInnes2, C. Montecucco1, G.J. Graham2
1
Cattedra di Reumatologia, Università di Pavia;
2
Division of Immunology, Infection and Inflammation, University of Glasgow, United Kingdom
A RANDOMIZED, CONTROLLED, MULTICENTER PHASE III STUDY OF THE
EFFICACY AND SAFETY OF RITUXIMAB (RTX) MONOTHERAPY VERSUS THE
BEST AVAILABLE TREATMENT IN PATIENTS WITH MIXED
CRYOGLOBULINEMIA SYNDROME, ON BEHALF OF THE RITUXIMAB STUDY
GROUP IN CRYOGLOBULINEMIC SYNDROME
S. De Vita1, L. Quartuccio1, C. Mazzaro2, P. Scaini2, M. Lenzi2, M. Campanini2, S. Scarpato2,
A. Tavoni2, M. Pietrogrande2, MT. Mascia2, C. Ferri2, D. Roccatello2, AL. Zignego2, P. Pioltelli2,
A. Gabrielli2, D. Filippini2, S. Migliaresi2, M. Galli2, G. Monti2, S. Bombardieri2
1
A.O.U. S. Maria delle Misericordia, Clinica di Reumatologia, Udine;
2
Rituximab Study Group in Cryoglobulinemic Syndrome
PATHOGENESIS OF IDIOPATHIC RECURRENT PERICARDITIS AND ROLE
OF THE TNFRSF1A GENE MUTATIONS
L. Cantarini, O.M. Lucherini, M.G. Brizi, M. Galeazzi
Unit of Rheumatology, University of Siena
NUOVI BIOMARKERS NELLE MALATTIE REUMATICHE
AUTOIMMUNI
Moderatore: G. Triolo (Palermo)
– Biomarkers in reumatologia
G.F. Ferraccioli, E. Gremese, B. Tolusso, S. Bosello (Roma)
BIOMARKERS IN REUMATOLOGIA
G.F. FERRACCIOLI, E. GREMESE, B. TOLUSSO, S. BOSELLO
Divisione di Reumatologia, Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma
INTRODUZIONE
La complessità dei quadri morbosi dal punto di vista patogenetico, della espressione clinica, della
evoluzione ed infine del danno d’organo impone
sempre di più misure di stato, di processo e di outcome. Terapie sempre più mirate sulla patogenesi
e sugli aspetti biologici molecolari e cellulari richiedono necessariamente misure di variabili e di
parametri che possano riflettere direttamente od indirettamente il dato biologico. Le misure che riflettono tutto questo sono definite biomarkers (1).
I biomarkers sono infatti tutti quegli indicatori misurabili oggettivamente, in grado di misurare un
processo biologico normale, lo stato di un processo biologico patogenetico di malattia o la risposta
della malattia ad un intervento terapeutico mirato.
Essi possono infatti indicare eventi di patogenesi,
la attività di una malattia, oppure la risposta ad una
terapia, e se non rappresentano essi stessi un possibile outcome vengono definiti “biomarkers intermedi”. In questo caso i biomarkers che correlano comunque con un outcome specifico devono essere considerati “markers surrogati”. In ogni caso
Figura 1
devono essere credibili e replicabili, misurabili, il
più possibile specifici e predittivi di un processo.
Un esempio tipico di biomarker è rappresentato
dalla Emoglobina glicata (HbA1c) che misura l’entità del diabete (Fig. 1).
L’Expert Committee Report on the Diagnosis of
Diabetes, nel Luglio 2009 ha definito che si pone
diagnosi di diabete quando l’emoglobina A1c è
≥6.5% (oppure come già stabilito in precedenza se
la glicemia a digiuno è ≥126 mg/dl confermata,
oppure se la glicemia a 2 ore dal pasto è ≥200
mg/dl, oppure se una glicemia completamente random risulta >200 mg/dl), e che si pone diagnosi di
pre-diabete se A1c è tra 6-6.5% (2). Non solo ma
nel trattamento di un diabete conclamato il target
della terapia deve essere una A1c < di 7%. Dunque
un biomarker ideale è quello che dà informazioni
sullo stato di malattia latente, che permette una diagnosi certa di malattia e che serve per monitorare
l’effetto del trattamento ed uno stato accettabile di
malattia residua. Un esempio, invece, di biomarker
surrogato è la densità minerale ossea indice indiretto di rischio di frattura. In conclusione il biomarker deve avere una sensibilità ed una specificità
Biomarkers in reumatologia
sufficiente per determinare una scelta clinica o terapeutica.
Biomarkers nell’Artrite Reumatoide (AR)
Autoanticorpi (AAB). Nell’ambito dell’AR vanno
considerati biomarkers e biomarkers surrogati, in
ambito clinico, laboratoristico, radiografico ed ultrasonografico. In ambito clinico, sulla base dei
nuovi criteri classificativi ACR/EULAR è definito
che una artrite che colpisca più di 10 articolazioni,
di cui una piccola articolazione, con una durata superiore alle 6 settimane consente di raggiungere
uno score di 6 che da certezza diagnostico-classificativa (3). È altresì definito che una positività autoanticorpale (AAB) per fattore reumatoide (FRIgM) o per anti-peptidi citrullinati (ACPA) a titolo
elevato (4) determina uno score di 3 ed in questo
contesto è sufficiente avere una artrite in 4 articolazioni (piccole) da 6 settimane, per raggiungere
uno score di 6 che sia diagnostico di malattia. Uno
score >6 deve imporre una terapia adeguata al fine
di spegnere il processo infiammatorio e mirare alla remissione clinico-strumentale.
È peraltro opportuno specificare che la positività di
entrambi gli AAB, vale a dire ACPA e FR-IgM,
contemporaneamente nello stesso soggetto non è
ancora stata definita come possibile marcatore diagnostico in coorti di artriti all’esordio. Ciò che è noto è che ACPA e FR-IgM possono precedere di anni la comparsa di una artrite e che comunque la presenza di AAB anti peptidi citrullinati sta a dimostrare che il meccanismo biochimico della citrullinazione è uno dei momenti chiave per la perdita
della tolleranza e la comparsa di una artrite cronica autoimmune (5). Sulla base di quanto descritto
nella AR abbiamo a disposizione parametri clinici
ben definiti, e biomarkers che sono estremamente
utili per fare diagnosi anche in fase di artrite indifferenziata e di porre diagnosi di malattia quando il
paziente è clinicamente sintomatico.
Molti dati clinico-epidemiologici supportano l’importanza della positività per i due AAB nel definire una prognosi più sfavorevole in termini di evoluzione del danno erosivo e quindi di malattia a
prognosi più riservata (6). In questo contesto dati
epidemiologici suggeriscono che alcuni parametri
clinici e la positività persistente degli AAB definisce anche una minore possibilità di risposta ai farmaci anti-TNF (7). Vi è altresì l’evidenza che la terapia porta a negativizzare una positività per FRIgM in una certa percentuale di casi, mentre la positività per ACPA è sostanzialmente persistente e
non viene influenzata dalla terapia. Dunque la po-
67
sitività ACPA è importante come biomarker di patogenesi, biomarker per lo screening di artropatia
indifferenziata, biomarker diagnostico e prognostico (3). Non è utile invece nella valutazione
dell’effetto della terapia o come biomarker di possibile buona o cattiva risposta alla terapia.
Istopatologia e proteomica sinoviale. I dati disponibili sulla istopatologia sinoviale non consentono
oggi di affermare l’esistenza di un possibile biomarker istopatologico anche se la presenza di plasmacellule sembra più caratteristica dell’AR rispetto alle altre artriti croniche (8, 9). I nuovi sbocchi tecnologici offerti dall’esame MALDI-TOFMS (matrix.assisted laser adsorption-ionization time-of-flight - mass spectrometry) hanno consentito di dimostrare una differenza proteica a livello
tessutale tra AR e Osteoartrite (OA) o Spondiloartrite (SpA). Dopo estrazione le proteine sono state
separate elettroforeticamente in gel di poliacrilamide (bidimensionale) e le proteine espresse in modo significativo esaminate in MALDI. I risultati
sono stati poi verificati in Western Blotting ed in
immunoistochimica. Confrontati con OA ed SpA,
le proteine Ig-kappa light-chain regione C, PRDX4,
SOD2, TPI, and TXNDC5 sono risultate nettamente incrementate. Le proteine PRDX4, SOD2,
TPI, and TXNDC5 sono inoltre state documentate
come incrementate di almeno 2 volte o più in alcuni dei plasma di pazienti con AR precoci rispetto ad OA e controlli (58.55%, 31.7%, 26.8%, and
36.6%) rispettivamente (10). Un ulteriore avanzamento è rappresentato dalla analisi proteomica di
fibroblasti sinoviali in coltura (11). Di tutte le proteine identificate ed analizzate con la stessa metodologia precedente, alcune (S100A4, S100A10,
cathepsin D) sono risultate discriminanti rispetto ai
fibroblasti di controllo, altre (a-enolase and TPI)
sono risultate di grande potenziale diagnostico e
prognostico, altre ancora (Annexin, SOD, PRX)
sono emerse come possibili target terapeutici. Dunque la proteomica offre una serie di informazioni
di grande prospettiva scientifica.
Genomica. La genomica è stata ampiamente utilizzata per definire il rischio relativo di sviluppare
una AR, ma anche quello di definire i subsets a
maggior rischio di severità e di progressione (AAB)
positivi (12). I geni definiti cruciali nella patogenesi dell’AR sono 5: DR, PTPN22, PADI4, STAT4, TRAF5. Vi sono certamente molti altri geni coinvolti sia nella espressione fenotipica, sia nella farmaco risposta. La farmacogenomica è stata infatti
applicata nella possibile definizione dei pazienti a
maggior rischio di risposta incompleta (o comple-
68
G.F. Ferraccioli et al.
ta) a farmaci. Ovviamente questa possibilità se realisticamente applicabile nel mondo reale, potrebbe
consentire la cosiddetta terapia personalizzata. Ad
oggi sembra emergere un possibile ruolo del polimorfismo genico di CD45 (receptor-type tyrosineprotein phosphatase ) e la risposta alla terapia biologica con anti-TNF (13), così come del polimorfismo A/G -238 del TNFa e la mancata risposta alla terapia con uno dei TNF blockers (14). Essendo
stato evidenziato in una coorte monocentrica che
l’A/G del -238 si associa alla AR meno severa,
probabilmente questa diventa la chiave di lettura
per definire il best responder (15).
Imaging. È ormai definita l’importanza della radiologia nel definire il rischio prognostico erosivo
del paziente già erosivo al momento della diagnosi, così come della risonanza magnetica nucleare
(RMN) nel definire le sedi articolari potenzialmente evolventi in erosioni articolari conclamate.
Ciò che ancora non è definito nella routine pratica
è il ruolo dell’imaging nel condizionare o meno la
definizione di Remissione ed il significato di una
persistente positività sinovitica all’imaging nel permettere una disease free remission nel medio termine. Anche in questo ambito è di recente stato documentato come una Remissione ultrasonografica
dia significativamente maggiori garanzie di non-relapse e dunque di persistenza della remissione (16).
CONCLUSIONI E PROSPETTIVE
La ricerca di biomarkers utili a diagnosticare, monitorare e prevedere al basale decorso e prognosi,
rappresenta una delle sfide scientifiche più stimolanti degli ultimi 20 anni. L’ingresso nell’armamentario terapeutico di farmaci biologici e molecole
attive su fattori di trascrizione ha impresso una velocità prima non ipotizzabile alla ricerca in questo
settore. È chiaro che la priorità è quella di avere dati credibili e riproducibili per applicare nella pratica clinica una proposta terapeutica al paziente basata sulla espressione molecolare e cellulare specifica e fare una scelta mirata di farmaco, e dunque
avvicinare la chimera della terapia personalizzata.
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CONNETTIVITI ATIPICHE
Moderatori: A. Corvetta (Rimini), F. Iannone (Bari)
– Connettiviti da sovrapposizione (Overlap Syndromes)
S. Cappelli, M. Matucci Cerinic (Firenze)
– Sclerodermatomiosite
A. Lo Monaco (Ferrara)
– Connettiviti atipiche: Rhupus
C. Tani, M. Carbone, A. Delle Sedie, N. Possemato, L. Riente, L. Carli,
D. D’Aniello, D. Caramella, M. Mosca, S. Bombardieri (Pisa)
– Sindrome da anticorpi antisintetasi
L. Cavagna (Pavia)
– Connettiviti indifferenziate
F. Franceschini, S. Cartella, A. Ceribelli, I. Cavazzana (Brescia)
COMUNICAZIONI
– Association of a functional polymorphism in the mmp-12 promoter region
with diffuse cutaneous systemic sclerosis (SSc) and SSc-related pulmonary
fibrosis in the italian population
M. Manetti (Firenze), L. Ibba-Manneschi (Firenze), C. Fatini (Firenze),
S. Guiducci (Firenze), A.F. Milia (Firenze), G. Cuomo (Napoli), C. Bonino (Pavia),
L. Bazzichi (Pisa), V. Liakouli (L’Aquila), R. Abbate (Firenze),
R. Giacomelli (L’Aquila), S. Bombardieri (Pisa), C. Montecucco (Pavia),
G. Valentini (Napoli), M. Matucci Cerinic (Firenze)
– Determinazione di autoanticorpi nel siero di pazienti affetti da miosite
autoimmune mediante immunoprecipitazione di proteine non radiomarcate:
identificazione dell’anticorpo ANTI-SAE1/SAE2
E. Tarricone, A. Ghirardello, M.E. Rampudda, M. Tonello, L. Punzi,
A. Doria (Padova)
CONNETTIVITI DA SOVRAPPOSIZIONE
(OVERLAP SYNDROMES)
S. CAPPELLI, M. MATUCCI CERINIC
Dipartimento di Biomedicina, S.O.D. Reumatologia A.O.U.C., Centro Denothe, Università Firenze
INTRODUZIONE
Con il termine connettiviti da sovrapposizione
(overlap sindromes) si indica un gruppo di malattie, caratterizzate dal sovrapporsi nello stesso paziente di quadri clinici di almeno due connettiviti
sistemiche.
Qualsiasi combinazione fra lupus eritematoso sistemico (LES), sclerosi sistemica (SSc), Polimiosite/Dermatomiosite (PM/DM), artrite reumatoide
(AR) e sindrome di Sjögren (SS) può essere osservata (1-4).
Le connettiviti da sovrapposizione non devono essere confuse con le connettiviti indifferenziate (undifferentiated connective tissue disease, UCTD),
termine con il quale si indicano entità cliniche sfumate caratterizzate da sintomi tipici delle connettiviti (fenomeno di Raynaud, edema delle mani, artrite) senza che venga a definirsi un quadro clinico
tipico di una connettivite definita (5). Si calcola
che circa il 25% dei pazienti con connettivite sia affetto da una connettivite da sovrapposizione o da
una connettivite indifferenziata (1).
La coesistenza in uno stesso individuo di manifestazioni tipiche di due o più malattie autoimmuni
può essere almeno in parte spiegata con l’interazione fra fattori ambientali e geni predisponesti sia
alla autoimmunità in generale sia a manifestazioni
di specifiche malattie (tale concetto è parte di quella che Alarcón-Segovia ha definito “shared autoimmunity”) (6).
Quali sono
Le singole connettiviti da sovrapposizione possono essere definite in due modi: (1) sulla base delle
manifestazioni cliniche (2) attraverso l’identificazione di specifici autoanticorpi. Recentemente la
Società Italiana di Reumatologia ha proposto una
nuova classificazione delle connettiviti da sovrapposizione che le divide in due gruppi a seconda
che siano o meno associate a specifici marker autoanticorpali (Tab. I).
Tabella I
Associate a specifici marker autoanticorpali
- Connettivite mista (anti-U1 snRNP)
- Sindrome da anti-tRNA sintetasi (anti-tRNA sintetasi)
- Polimiosite,Sclerodermia (anti-PM/Scl)
- Lupus eritematoso-sindrome di Sjögren (anti-La/SSB)
Non associate a specifici marker autoanticorpali
- Sindrome di Sjögren-altre connettiviti
- Sindrome Rhupus (artrite reumatoide-lupus eritematoso sistemico)
- Sclerosi sistemica, cirrosi biliare primitiva, sindrome di Sjögren
- Altre forme
La connettivite mista
È stata descritta per la prima volta da Sharp e dai
suoi collaboratori nel 1972 come una sindrome caratterizzata da una combinazione di manifestazioni cliniche proprie del LES, della SSc, della
PM/DM, dell’AR e dalla presenza ad alto titolo di
anticorpi anti-U1snRNP (7, 8). La connettivite mista è stata pertanto la prima fra le connettiviti da sovrapposizione ad essere definita sulla base di uno
specifico marker autoanticorpale.
Negli ultimi 30 anni l’esistenza della connettivite
mista quale entità clinica distinta è stata spesso criticata per i seguenti motivi: l’anti-U1 snRNP può
essere riscontrato anche in altre connettiviti, pazienti con iniziale diagnosi di connettivite mista
possono successivamente evolvere verso una connettivite definita, inoltre, a differenza di quanto descritto da Sharp nella sua pubblicazione iniziale, i
pazienti con connettivite mista non sempre hanno
una buona prognosi e non sempre rispondono a
piccole dosi di steroide (9-12).
A sostegno dell’esistenza della connettivite mista
quale entità clinica distinta vi sono i seguenti dati:
un alto titolo degli anti-U1snRNP è specifico di
questa patologia, è stata riscontrata un’associazione dell’aplotipo HLA DR4 sia con la connettivite
mista che con l’anti-U1 snRNP (13-16). Recente-
71
Tabella II
Caratteristiche cliniche e sierologiche
Prima visita n. di pazienti/%
2008**** n. di pazienti/%
Fenomeno di Raynaud
Artrite /Artralgia
Edema delle mani
Sclerodattilia
Ipomotilità o dilatazione dell’esofago*
Coinvolgimento polmonare**
Pleurite/Pericardite
Eritema del volto
Linfoadenopatia
Coinvolgimento neurologico
Coinvolgimento renale (nefrite)
Leucopenia/Trombocitopenia
Aumento della CPK
ANA
Anti-RNP***
150 (93.2%)
119 (73.9%)
117 (72.7%)
47 (29.2%)
56 (34.8%)
46 (28.6%)
35 (21.7%)
32 (19.3%)
29 (18%)
9 (5.6%)
11 (6.8%)
39 (24.2%)
45 (27.9%)
156 (96.9%)
139/139 (100%)
137 (85.1%)
80 (49.7%)
74 (46%)
69 (43%)
73 (45.3%)
71 (44.1%)
30 (16.6%)
27 (16.5%)
22 (13.7%)
18 (11.2%)
16 (9.9%)
43 (26.7%)
31 (19.2%)
151 (93.8%)
126/139 (90.6%)
*Ipomotilità o dilatazione dell’esofago evidente alla manometria o all’esame radiologico con bario. **Coinvolgimento polmonare: Evidenza di interstiziopatia polmonare alla radiografia (Rx) del torace o alla tomografia computerizzata (CT) e/o pattern spirometrico di tipo restrittivo e/o riduzione della capacità di diffusione del monossido di carbonio (co). ***Questo dato non era disponibile per tutti i 161 pazienti inclusi nello studio. ****Per quanto riguarda
i pazienti deceduti prima del 2008 sono state considerate le caratteristiche cliniche e sierologiche all’ultima visita.
mente il nostro gruppo ha condotto uno studio multicentrico nel quale abbiamo valutato l’evoluzione
di pazienti con iniziale diagnosi di connettivite mista al fine di rispondere alla domanda se la connettivite mista possa essere considerata un’entità
clinica definita.
I nostri dati mostrano che all’inizio della malattia
la maggior parte dei pazienti si presenta con i seguenti sintomi: fenomeno di Raynaud 93%, artrite
o artralgia 74%, edema delle mani 73%. Con il
progredire della patologia manifestazioni cliniche
tipiche di SSc, LES, PM/DM e AR (sclerodattilia,
ipomotilità o dilatazione dell’esofago, nefrite) divengono più frequenti e possono essere riscontrate contemporaneamente nel medesimo paziente.
Per quanto riguarda gli organi più frequentemente
coinvolti dalla patologia questi risultano essere:
l’esofago (45%) e il polmone (44%). Una minoranza dei pazienti presenta un coinvolgimento renale o del sistema nervoso.
Per quanto riguarda le caratteristiche sierologiche
i nostri dati mostrano che la positività degli ANA
e degli anti U1 sn RNP tende a mantenersi nel corso della patologia (Tab. II).
Andando a valutare l’evoluzione dei nostri pazienti dopo una durata media di malattia di 7,9 anni più
della metà risultava ancora affetto da connettivite
mista. Questo dato, insieme alla persistente positività degli anti-U1 snRNP nel 90% dei pazienti,
supporta a nostro avviso fortemente l’esistenza della connettivite mista quale entità clinica distinta.
Per quanto riguarda l’evoluzione dei nostri pazienti
verso un’altra connettivite: il 17% risultava evoluto a SSc, il 9% a SLE, il 2,5% a AR (considerando i pazienti con iniziale diagnosi di connettivite
mista secondo i criteri di Kasukawa).
Sindrome da anticorpi anti tRNA sintetasi
Il quadro clinico è caratterizzato dal sovrapporsi di
manifestazioni proprie della polimiosite, della sclerosi sistemica e dell’artrite reumatoide. I sintomi/segni di più frequente riscontro sono la miosite (100%), la febbre (80%), l’impegno cutaneo, le
mani da meccanico (70%), le artriti/artralgie (5080%) e l’interstiziopatia polmonare (50-80%). Il
marker sierologico della patologia è rappresentato
dalla positività di anticorpi anti-aminoacil tRNA
sintetasi di cui il più frequente è l’anti-Jo (istdil tRNA sintetasi) (17, 18).
Sclerosi sistemica-polimiosite (scleromiosite)
I pazienti presentano una sovrapposizione di sintomi della SSc e della PM. Nell’ambito di questa
sindrome esiste un sottogruppo di pazienti con positività degli anticorpi anti-PM/Scl. Le manifestazioni cliniche di più frequente riscontro nella sindrome da anti PM/Scl sono le seguenti: fenomeno
di Raynaud (100%), Sclerodattilia (96%), artriti o
artralgia (96%, il 28% di questi con artrite erosiva), miosite (88%), interstiziopatia polmonare
(78%), calcinosi (47%), sindrome sicca (34%). La
presenza degli anti-PM/Scl si associa tipicamente
72
S. Cappelli, M. Matucci Cerinic
a buona risposta alla terapia e a prognosi favorevole
(19-21).
Lupus eritematoso-sindrome di Sjögren
I pazienti presentano un coinvolgimento delle
ghiandole salivari e lacrimali a cui si aggiungono
manifestazioni extraghiandolari frequenti nel LES
quali: rash cutanei, fenomeno di Raynaud, leucopenia e trombocitopenia. Rispetto ai pazienti affetti
da LES la nefrite è relativamente poco frequente.
Fino al 30% dei pazienti può presentare un’acidosi tubulare renale. Caratteristica di questa sindrome è la porpora ipergammagloulinemica (circa il
33% dei pazienti). Il marker sierologico è rappresentato dall’anticorpo anti-La (SSB) (22).
Artrite reumatoide-lupus eritematoso sistemico
(Sindrome Rhupus)
Le manifestazioni cliniche di questi pazienti sono
rappresentate da un’artrite simmetrica deformante
ed erosiva e da un impegno mucocutaneo ed ematologico tipico del LES. Rispetto ai pazienti affetti da LES il coinvolgimento renale e neurologico
risulta meno frequente e meno grave. Molti pazienti presentano la positività del fattore reumatoide, degli ANA e degli anti-DNA nativo (3, 23).
Sclerosi sistemica, cirrosi biliare primitiva,
sindrome di Sjögren
La SSc nella sua variante limitata presenta una ben
documentata sindrome overlap con la cirrosi biliare primitiva definita “Sindrome di Reynolds” dal
nome dell’autore che per la prima volta la descrisse nel 1970 (24). Frequente in questi pazienti risulta
il riscontro degli anticorpi antimitocondrio (25),
mentre gli anticorpi anticentromero si riscontrano
nel 10-29% dei pazienti (26). Nei pazienti con questa sindrome da sovrapposizione si ritrovano frequentemente la sindrome di Sjögren (75-91% dei
pazienti) (25) e la tiroidite di Hashimoto.
EVOLUZIONE
Nei pazienti con Sindrome Overlap le manifestazioni tipiche di due o più patologie possono manifestarsi contemporaneamente o in successione (1).
Per esempio la sindrome rhupus tende ad esprimersi in modo progressivo mentre la scleromiosite si manifesta come sindrome Overlap fin
dall’esordio (6). Una volta che però il quadro clinico è definito generalmente i pazienti con Sindrome Overlap si mantengono relativamente stabi-
li nel tempo senza che vi sia un’evoluzione verso
un’altra connettivite (1). In questo le connettiviti da
sovrapposizione si differenziano dalle connettiviti
indifferenziate, queste ultime, infatti evolvono verso connettiviti definite in una percentuale che varia notevolmente nei diversi studi (dal 3 al 68%)
(27).
CONCLUSIONI
L’esistenza delle connettiviti da sovrapposizione è
attualmente diffusamente accettata. Ci si domanda
invece se esse rappresentino la coesistenza in uno
stesso paziente di due o più connettiviti tradizionali
o entità cliniche distinte con eziologia e patogenesi proprie (19). Considerando l’estrema varietà di
questi disordini è molto probabile che la risposta a
questa domanda non sia la stessa per ogni connettivite da sovrapposizione. L’associazione di alcune connettiviti da sovrapposizione con marker sierologici e specifici geni appartenenti al sistema
HLA di classe II (ad esempio HLA DR4 e connettivite mista, HLADRw52 e sindrome da anti-sintetasi, HLA DR3 e scleormiosite) rappresenta un
dato a favore della loro esistenza quali entità cliniche distinte (28). L’eterogeneità delle connettiviti
da sovrapposizione le rende per il clinico estremamente interessanti ma allo stesso tempo è fonte di
insicurezza in quanto la prognosi dei pazienti risulta spesso difficile da prevedere. Al fine di anticipare eventuali complicanze gli anticorpi potrebbero rivestire un ruolo fondamentale. Alcune associazioni fra pattern autoanticorpale e comparsa
di specifiche manifestazioni sono già note (ad
esempio gli anti-U1 snRNP sono associati allo sviluppo di ipertensione polmonare e gli anti-istdil
tRNA sintetasi alla comparsa di interstiziopatia polmonare nei pazienti con miosite). Resta ancora da
chiarire il ruolo della maggior parte degli autoanticorpi nella patogenesi delle malattie autoimmuni, chiarendo tale aspetto gli autoanticorpi ci permetteranno contemporaneamente di prevedere meglio il decorso dei pazienti affetti da connettivite.
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SCLERODERMATOMIOSITE
A. LO MONACO
Ferrara
Non pervenuto
CONNETTIVITI ATIPICHE: RHUPUS
C. TANI, M. CARBONE, A. DELLE SEDIE, N. POSSEMATO, L. RIENTE, L. CARLI,
D. D’ANIELLO, D. CARAMELLA, M. MOSCA, S. BOMBARDIERI
U.O. Reumatologia, Università degli Studi di Pisa
L’interessamento articolare in corso di Lupus Eritematoso Sistemico (LES) è una delle più frequenti
manifestazioni (fino al 90% dei casi) e, spesso, rappresenta il sintomo d’esordio della malattia; lo
spettro delle manifestazioni articolari è molto ampio e può comprendere dalle artralgie senza segni
di flogosi articolare fino alla artrite severa erosiva.
Dolore e rigidità mattutina sono più frequenti della franca artrite e la sinovite è solitamente transitoria, migrante e reversibile. Tuttavia, in un subset
di pazienti l’artropatia assume un andamento cronico e deformante con interessamento prevalente di
mani, polsi e caviglie che assumono un aspetto simil- reumatoide.
Classicamente, con il termine “Rhupus” si intende
una artrite erosiva ad interessamento poliarticolare e simmetrico accompagnata da manifestazioni
cliniche tipiche del LES e un profilo autoanticorpale altamente specifico per LES (i.e. anticorpi anti dsDNA, anticorpi anti Sm) (1, 2).
Sin da quando Schur PH nel 1971 ha coniato il termine “Rhupus”ad indicare pazienti che soddisfacevano sia i criteri classificativi del LES che della
artrite reumatoide (AR) (3), vi è stato sempre un
ampio dibattito se tale condizione rappresenti una
entità clinica ed immunologica distinta (2) o se, invece, si tratti di una vera sindrome da sovrapposizione di due malattie nello stesso paziente (4, 5) o,
piuttosto, una variante del LES (6).
Se la presenza di anticorpi antinucleo in pazienti con AR è ben nota da tempo e raggiunge una prevalenza del 20%, pazienti con concomitanza vera
di AR e LES sono invece molto più rari con una
prevalenza variabile nelle varie casistiche che si
aggira intorno allo 1% dei pazienti con LES.
Tipicamente la malattia esordisce in questi pazienti con un impegno articolare del tutto simile ad un
esordio di AR cui si aggiungono nel corso del follow- up (ed in media nell’arco dei primi 5 anni di
malattia) manifestazioni del LES quali manifestazioni cutanee, vasculite e, più raramente, impegno
renale. È stato osservato, inoltre, che nonostante la
elevata prevalenza di anticorpi anti fosfolipidi, tali pazienti tendono a non sviluppare complicanze
trombotiche od ostetriche. Inoltre, a differenza dei
pazienti con LES senza artrite erosiva, i pazienti
con Rhupus hanno dimostrato una adeguata produzione di Proteina C reattiva in risposta a stimoli flogistici (7).
Dal punto di vista sierologico, è stato osservato che
i pazienti con LES ed artrite erosiva tendono ad
avere alti titoli di anticorpi anti Ra33, Fattore Reumatoide e anti CCP, questi ultimi riscontrati fino al
57% dei pazienti con Rhupus (una frequenza simile
a quella di pazienti con AR e significativamente superiore ai pazienti con LES senza artrite erosiva)
(8).
Gli studi di radiologia convenzionale in pazienti
affetti da Rhupus hanno evidenziato un impegno
erosivo che tende a localizzarsi prevalentemente
alla seconda e terza metacarpo-falangea.
Da alcuni anni, alle immagini di radiologia tradizionale, inoltre, negli ultimi anni sono state affiancate indagini strumentali più sensibili quali la ecografia con power Doppler e la risonanza magnetica nucleare. Tali metodiche, ormai ampiamente impiegate nella diagnosi precoce e nel follow-up della patologia articolare infiammatoria quale la AR,
si sono dimostrate in grado di evidenziare, anche
nel LES, l’impegno dei tessuti molli, le patologie
tendinee ed le erosioni talvolta non facilmente visualizzabili alla radiologia convenzionale (9).
Le nuove acquisizioni immunopatogenetiche e l’introduzione nella pratica clinica di nuove tecniche
di imaging più sensibili ed accurate nello studio
della patologia articolare consentiranno senza dubbio un sempre migliore inquadramento clinico
dell’impegno articolare in corso di LES, consentendo l’identificazione precoce di quadri clinici severi ed a tendenza erosiva che precedentemente risultavano misconosciuti.
Tutto ciò si tradurrà nella possibilità di instaurare
una terapia più aggressiva e mirata all’impegno articolare e volta, come nel caso della AR, all’arre-
76
C. Tani et al.
sto della progressione della malattia e al mantenimento della buona funzione articolare. D’altra parte, la disponibilità di tecniche di imaging più sensibili e non invasive, consentirà anche uno stretto
monitoraggio clinico dell’andamento della patologia con possibilità di adattamenti terapeutici e di un
miglioramento della prognosi a lungo termine.
5.
6.
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SINDROME DA ANTICORPI ANTISINTETASI
L. CAVAGNA
Divisione di Reumatologia, Università degli Studi e Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, Pavia
INTRODUZIONE
Gli anticorpi antisintetasi (AAS) sono i marcatori
sierologici della cosiddetta sindrome antisintetasica
(SAS) (1), un peculiare subset delle miopatie infiammatorie idiopatiche (MII) clinicamente caratterizzato dalla presenza di miosite, artrite, interstiziopatia polmonare (IP), alterazioni cutanee peculiari
(mani da meccanico) e fenomeno di Raynaud. In
questo articolo si analizzeranno le principali caratteristiche di questa patologia, tenendo conto in particolare delle più recenti acquisizioni sull’argomento.
Anticorpi antisintetasi e loro ruolo patogenetico
Gli AAS sono sicuramente gli autoanticorpi di più
frequente riscontro nelle MIII, essendo identificati in una percentuale di casi variabile tra il 16 ed il
30% (2). Attualmente sono stati riconosciuti almeno 7 AAS (Tab. I); quelli di più frequente riscontro sono gli anticorpi anti-Jo-1, rivolti contro
l’istidil-tRMA sintetasi. È importante ricordare come non sia infrequente l’associazione degli Ab anti-Jo-1 con gli anticorpi anti-Ro (3). Gli AAS in generale e gli anti-Jo-1 in particolare sembrano svolgere un ruolo patogenetico nella SAS. Recentemente l’immunizzazione con proteine Jo-1 si è dimostrata in grado di indurre in alcuni ceppi murini la comparsa di artrite e IP (4); inoltre è stato evidenziato come gli Ab anti-Jo-1 siano in grado di
implementare l’espressione di molecole di adesione (ICAM-1) in cellule endoteliali provenienti da
polmone umano (5) e come i livelli di Ab anti-Jo1 si correlino con l’attività di malattia della SAS a
livello articolare e muscolare (6).
Interstiziopatia polmonare
L’IP è sicuramente la manifestazione clinica principale della SAS, riscontrata nel 50-85% dei casi
rispetto al 20% circa delle MII (1, 7-9); nell’ambito della nostra casistica personale, su 18 pazienti
con SAS (5 maschi, 13 femmine; età media
all’esordio 56 anni, durata media del follow-up 74
mesi), tutti anti-Jo-1 positivi, ben 16 avevano segni di IP alla TC torace ad alta risoluzione (TCAR).
Dal punto di vista del pattern TCAR, l’aspetto prevalente è di tipo NSIP (10), rilevato nella nostra casistica in 13 pazienti contro i 3 con pattern UIP.
L’esordio dell’IP può essere acuto, con una dispnea
intensa e rapidamente ingravescente, cronico, con
comparsa di dispnea lieve e lentamente progressiva, come anche asintomatica, cioè evidente dal
punto di vista strumentale ma asintomatica clinicamente. Numerosi dati di letteratura inoltre sottolineano come l’IP risulti anche essere la manifestazione maggiormente in grado di influenzare la
prognosi di questi pazienti (2), in particolare in caso di contemporanea positività degli anti-Jo-1 e degli anti-Ro (3).
Tabella I - Differenti tipi di anticorpi antisintetasi sinora descritti (MII: miopatie infiammatorie idiopatiche).
Aminoacil-tRNA sintetasi
Istidil -tRNA
Asparaginil -tRNA
Glicil -tRNA
Treonil -tRNA
Alanil -tRNA
Isoleucil-tRNA
± Lisil-tRNA
± Glutamil-tRNA
Fenilalanil-tRNA
Peso molecolare
Autoanticorpo
Frequenza nelle MII
50-55 Kd
65 Kd
75 Kd
80 Kd
110 Kd
150 Kd
75-80 Kd
160 Kd
140 Kd
Anti-Jo1
Anti-KS
Anti-EJ
Anti-PL7
Anti-PL12
Anti-OJ
11-30%
<3%
<3%
<3%
<3%
<3%
Anti-Zo
/
78
L. Cavagna
Miosite
Il coinvolgimento muscolare in corso di SAS è sostanzialmente sovrapponibile a quello della dermatomiosite (DM). L’esordio della miosite può essere tardivo rispetto sia all’artrite, sia all’IP; non
tutti i pazienti comunque con SAS svilupperanno
una miosite nel corso del follow-up (11, 12). Tenendo conto di questi ultimi aspetti, accanto alla
valutazione clinica ed obiettiva dei pazienti con
SAS senza miosite, è importante il regolare controllo degli indici di miolisi, come anche la programmazione di esami in grado di identificare precocemente la comparsa di un coinvolgimento
dell’apparato muscolare (ad esempio elettromioneurografia prossimale a livello dei quadricipitie
femorali e dei deltoidi ed eventuale biopsia muscolare, a livello della muscolatura prossimale degli arti).
Artrite
L’interessamento artritico in corso di SAS è riportato essere presente nel 60% circa dei pazienti,
spesso con le caratteristiche di una poliartrite simmetrica (11); nell’ambito della nostra casistica di
SAS, la prevalenza di artrite con le caratteristiche
dell’artrite reumatoide (AR) è risultata essere pari
al 100%. In generale comunque non è raro che questi pazienti possano essere classificati come affetti da AR, anche perché è possibile che l’artrite sia
la sola manifestazione di esordio della SAS; nella
nostra casistica questa evenienza si è verificata in
tre pazienti. Di questi due erano anti-Jo-1 positivi
sin dall’esordio, mentre in un solo caso la positivizzazione si è verificata nel corso del follow-up.
Nella SAS non è inoltre infrequente il riscontro degli anticorpi antipeptide-citrullinato-ciclico
(aCCP), la cui positività si associa alla presenza di
erosioni articolari simili a quelle dell’AR, come
descritto anche nei pazienti affetti da Lupus eritematoso sistemico e Sclerosi sistemica (13).
Manistazioni cutanee
Nell’ambito della SAS sono descritte un’estrema
varietà di alterazioni cutanee, come d’altronde riportato anche nella DM (14). La lesione principale è rappresentata dalle mani da meccanico, che si
presentano come alterazioni ipercheratotiche longitudinali e scure a carico della superficie laterale
delle dita delle mani. Non è rara la presenza delle
papule di Gottron, che si presentano rilevate ed eritematose, a volte desquamanti e fissurate, sulla superficie estensoria delle piccole articolazioni delle
mani, delle ginocchia e dei gomiti. Altre manife-
stazioni sono il rash eliotropo, un eritema maculare violaceo a volte desquamante, che si manifesta,
con o senza edema, nella regione periorbitaria e
palpebrale superiore; la sua localizzazione in corrispondenza della regione palpebrale viene definita comunemente con il termine di lilac ring. Nelle
zone fotoesposte è possibile la comparsa di un eritema violaceo; quest’eritema viene denominato “V
sign” quando è localizzato alla regione anteriore
del collo ed alla parte superiore del torace e “segno
dello scialle” quando è presente nella parte posteriore del collo e delle spalle.
Altre manifestazioni
Nei pazienti con SAS, come in tutti quelli con MII,
è fondamentale escludere la presenza di una neoplasia occulta. Se sino a pochi anni fa si riteneva
che la presenza degli AAS “proteggesse” i pazienti da eventuali neoplasie occulte, negli ultimi anni
tuttavia si sono avute segnalazioni in senso opposto (11, 15, 16); pur nella sporadicità dei casi descritti, appare quindi necessario eseguire una stadiazione “a 360 gradi” dei pazienti con SAS, per
escludere anche questa possibilità. Recentemente
inoltre è stato descritto un caso di ipertensione arteriosa polmonare (IAP) ad esordio precoce, rapidamente evolutiva e fatale, associata a SAS (17);
presso il nostro Centro abbiamo sinora osservato 2
casi almeno in parte similari; l’insorgenza dell’IAP
nei nostri pazienti è risultata essere infatti tardiva
(rispettivamente a sei e sette anni dalla diagnosi) ed
il trattamento con sildenafil si è dimostrato efficace. Comunque, anche se tutti e 3 i pazienti sinora
descritti avevano un’IP, è difficile pensare che questa possa essere secondaria alla fibrosi polmonare;
infatti sia le prove di funzionalità respiratoria, sia
il punteggio di Kazerooni score erano sostanzialmente stabili da tempo e il rapporto FVC/DLCO
era superiore a 1.4; in accordo con i dati della letteratura si dovrebbe sospettare un’ipertensione arteriosa polmonare secondaria a IP quando oltre
all’evidenza ecocardiografica di pressione arteriose polmonari aumentate, il rapporto FVC/DLCO è
inferiore a 1.4 (18).
Terapia
Il trattamento della sindrome antisintetasica è sovrapponibile a quello comunemente impiegato nella PM/DM. I farmaci di approccio sono i corticosteroidi (2), mentre nei casi non responsivi, in particolare dal punto di vista polmonare, si possono associare alla terapia steroidea gli immunosoppressori; tra i tanti farmaci proposti e sinora utilizzati,
Sindrome da anticorpi antisintetasi
gli studi più recenti hanno evidenziato una maggior
efficacia da parte di farmaci come il tacrolimus, la
ciclosporina ed il rituximab (10, 19, 20); anche nella nostra esperienza il trattamento con ciclosporina si è rilevato efficace nel controllo delle diverse
manifestazione della SAS, in particolare dell’IP. In
nessuno dei nostri pazienti con SAS e IP, infatti, si
è verificata una progressione del grado di fibrosi
polmonare, con sostanziale riduzione e scomparsa
delle aree di alveolite alla TCAR; il risultato è stato confermato anche dalle prove di funzionalità respiratoria, con stabilità/miglioramento della capacità vitale forzata in tutti i casi trattati.
CONCLUSIONI
La SAS è una patologia estremamente polimorfa,
in cui le varie manifestazioni possono esordire anche in tempi diversi tra loro. Partendo da questi
presupposti appare importante non escludere a
priori la presenza di una SAS anche quando sono
possibili altre diagnosi, come ad esempio quella di
AR. Dal punto di vista terapeutico, fermo restando la centralità dei corticosteroidi, vari immunosoppressori, come la ciclosporina ed il tacrolimus,
e farmaci biologici, come ad esempio il rituximab,
si sono dimostrati efficaci nel controllo delle diverse manifestazioni di malattia.
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CONNETTIVITI INDIFFERENZIATE
F. FRANCESCHINI, S. CARTELLA, A. CERIBELLI, I. CAVAZZANA
Unità Operativa di Reumatologia e Immunologia Clinica, A.O. Spedali Civili, Brescia, Italy
Le Connettiviti Indifferenziate (UCTD) sono condizioni in cui la coesistenza di sintomi clinici e alterazioni immunologiche, seppure altamente suggestiva per malattie a genesi autoimmune, non ne
consente una diagnosi ben definita. Tale condizione è discretamente comune in reumatologia, circa
il 12-20% dei pazienti che giungono alla visita ambulatoriale per sospetta malattia autoimmune sistemica potrebbero avere una diagnosi provvisoria
di UCTD. Questo è reso possibile dal fatto che, accanto a manifestazioni cliniche altamente specifiche per singole malattie (nefrite lupica, fibrosi polmonare, cute sclerodermica, ecc.), esiste un elevato numero di sintomi, frequenti nelle diverse malattie ma, scarsamente specifici per ciascuna di esse. Esiste cioè un grado elevato di condivisione
(overlap) di manifestazioni cliniche tra le diverse
malattie.
Le UCTD sono state inizialmente descritte da LeRoy et al. (1) nel 1980 allo scopo di indicare fasi
precoci di malattia suscettibili di: evoluzione verso connettiviti ben definite, persistenza nel tempo
del quadro d’esordio o completa regressione clinica e immunologica. Da allora diversi Autori si sono occupati di studiare le UCTD nel tentativo di
migliorarne la definizione clinica e identificare criteri capaci di predire i differenti possibili esiti nel
corso del tempo. L’assenza di criteri classificativi
condivisi ha però condizionato la sostanziale impossibilità di confronto tra le diverse casistiche.
Per tale motivo, nel 1999, è stato proposto da Mosca et al. (2) un set di criteri classificativi preliminari che, accanto all’indispensabile positività degli
anticorpi antinucleari (ANA) persistenti nel tempo,
prevedeva un criterio temporale (minimo di 3 anni
di durata di malattia) allo scopo di escludere fasi
iniziali di specifiche connettiviti non ancora compiutamente espresse o condizioni di autoimmunità
transitoria.
I differenti studi fino ad ora pubblicati (recentemente rivisti da Mosca (3) e da Vaz et al. (4)), per
quanto disomogenei, relativamente sia ai criteri di
inclusione che di esclusione, hanno comunque consentito di rilevare talune caratteristiche comuni ai
pazienti con diagnosi di UCTD. Sul piano clinico
le manifestazioni più frequenti sono infatti rappresentate da: artralgie (37-80%), fenomeno di Raynaud (33-56%) e artriti (14-86%). Tali manifestazioni cliniche rappresentano spesso anche la sintomatologia d’esordio delle UCTD insieme a manifestazioni cutanee e mucose e, più raramente, secchezza oculare e/o salivare e sierositi. Le alterazioni laboratoristiche maggiormente descritte riguardano gli ANA (25-100%) con specificità antidsDNA nel 5-19%, anti-U1 RNP nel 6-28% e anti-Ro/SSA nel 12-30%. Leucopenia, anemia e piastrinopenia sono invece riportate rispettivamente
nel 11-41%, nel 16-30% e nel 2-13% dei casi. Solo eccezionalmente sono presenti in tale malattia
anticorpi considerati “marker diagnostici” di malattia, quali l’anti-Topo I (Scl-70), l’anti-Sm, l’anti-Jo-1.
Come già osservato da LeRoy et al. (1) le UCTD
possono anche regredire completamente sia sul piano clinico che delle alterazioni laboratoristiche. Tale evenienza occorre circa nel 12% dei casi se valutata a 5 anni dall’esordio di malattia (5, 6) e nel
25% dei casi dopo 10 anni (7).
Allo stesso modo, nel corso del follow-up, è possibile osservare evoluzione delle UCTD verso forme meglio definite. Tale evenienza è osservabile in
circa un quarto dei casi di UCTD e si verifica prevalentemente entro i primi 3-5 anni di malattia. Tra
queste, il Lupus Eritematoso Sistemico (LES) rappresenta la malattia verso cui è più frequente osservare l’evoluzione (8-12) e, talvolta, rappresenta
l’unica possibile evoluzione. In realtà questo comportamento è spiegabile con la preventiva selezione di pazienti con forme di Lupus “latente” (8) o
“incompleto” (9-11). Infatti, in altri studi, prevalgono evoluzioni verso altre malattie tra cui Artrite
Reumatoide (6, 13) e Sindrome di Sjogren (13, 14)
o Sclerosi Sistemica (15).
I tentativi di identificare quali fossero i fattori pre-
81
UCTD
dittivi l’evoluzione in generale e, in particolare verso una specifica forma di Connettivite, hanno mostrato che:
• la presenza di leucopenia (14), di multiple specificità autoanticorpali (12) o l’aggiunta di nuove specificità anticorpali durante il follow-up (5,
12), rappresentano un fattore predittivo per l’evoluzione indipendentemente dal tipo di malattia;
• la presenza di anti-dsDNA (6, 10, 11, 13, 14), rash malare (7, 11), sierositi (6, 7), febbre (6, 15),
ulcere orali (11), fotosensibilità (6), anticorpi anti-cardiolipina (12), rappresentano i fattori predisponenti l’evoluzione in LES;
• la presenza di artrite all’esordio (6, 7), di fattore
reumatoide e alterazione della VES (6) sono criterio predittivo lo sviluppo di Artrite Reumatoide;
• sclerodattilia (6, 15), fenomeno di Raynaud (6),
dismotilità esofagea (7) e ANA con pattern nucleolare (6, 15) predicono l’evoluzione verso una
Sclerosi Sistemica;
• sintomi di sicca (6, 14, 15), anti-Ro/SSA (6, 15)
e un aumento del titolo di IgG anti-Ro/SSA durante il follow-up (16) predicono lo sviluppo di
Sindrome di Sjögren Primaria.
Inoltre, una recente segnalazione (17) evidenzia
che le UCTD presentano livelli plasmatici di Vitamina D (25(OH)D3) significativamente inferiori rispetto alla popolazione di controllo. Tra i pazienti
con UCTD, il gruppo di coloro che evolve in altre
Connettivi meglio definite (LES, Sindrome di Sjögren, Artrite Reumatoide, MCTD), presenta livelli di Vitamina D significativamente ridotti rispetto
al gruppo che rimane in UCTD. Talune manifestazioni cliniche (fotosensibilità, rash discoide, sierositi) risultano inoltre significativamente associate
con i livelli più bassi di Vitamina D. Tale osservazione, estremamente importante, richiederà ulteriori studi miranti a stabilire se la corretta supplementazione di Vitamina D è in grado di prevenire
efficacemente la successiva evoluzione verso altre
malattie autoimmuni sistemiche.
Da quanto fino ad ora descritto, risulta evidente
che oltre la metà dei pazienti con UCTD tende a
presentare nel corso del tempo un profilo relativamente stabile senza mostrare tendenza né alla remissione né ad evoluzione verso altra malattia. Tale condizione che identifica le “vere UCTD” è caratterizzata da manifestazioni cliniche non particolarmente gravi, prevalentemente a carico delle articolazioni (artralgia/artrite), disturbi circolatori
(fenomeno di Raynaud), secchezza oculare e/o salivare, fotosensibilità, manifestazioni cutanee, af-
tosi orale e sierositi. Non risultano invece danneggiati reni e sistema nervoso centrale né sono riportate manifestazioni severe a carico di polmoni e
cuore più caratteristici di malattia autoimmuni sistemiche ben definite. Allo stesso modo, il profilo
autoanticorpale è caratterizzato, nelle forme di
UCTD stabili, dalla presenza di soli anticorpi antinucleari (ANA) senza alcuna specificità riconoscibile (12) o con singole specificità ANA (ad
esempio anti-Ro/SSA o anti-U1 RNP isolati) (12,
14) che non tendono a mostrare alcuna variazione
nel corso del follow-up (5, 12).
Per quanto concerne il trattamento delle UCTD stabili, in genere si basa sull’impiego di soli sintomatici o di basse dosi di corticosteroidi e/o idrossiclorochina (3, 9, 10).
In conclusione, è possibile affermare che le UCTD
rappresentano malattie clinicamente autonome e
non fasi d’esordio o forme incomplete o fruste di
altre malattie autoimmuni ben definite. Le UCTD
sono caratterizzate da un repertorio clinico e autoanticorpale limitato, che tende a mantenersi stabile nel tempo, e presentano solo in un quarto dei
casi una tendenza all’evoluzione verso altre malattie autoimmuni sistemiche. L’identificazione di tali forme tendenzialmente stabili nel tempo, così come l’identificazione delle forme con tendenza evolutiva o con attività transitoria è di notevole importanza. A tal fine è necessario che siano prodotti criteri classificativi condivisi nell’ambito dei quali vengano stabilite le caratteristiche indispensabili per la definizione di UCTD e i criteri di esclusione che limitino efficacemente l’inclusione di altre connettiviti non ancora classificabili o in lenta,
ma altamente probabile, evoluzione. Tali criteri di
esclusione potranno essere definiti e discussi a partire da quelli precedentemente proposti da Doria et
al. (18).
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C. BONINO5, L. BAZZICHI6, V. LIAKOULI7, R. ABBATE3, R. GIACOMELLI7,
S. BOMBARDIERI6, C. MONTECUCCO5, G. VALENTINI4, M. MATUCCI CERINIC2
1
Anatomy, Histology and Forensic Medicine, University of Florence;
Biomedicine, Division of Rheumatology, University of Florence;
Medical and Surgical Critical Care, University of Florence;
4
Division of Rheumatology, II University of Naples;
5
IRCCS Policlinico San Matteo, University of Pavia;
6
Division of Rheumatology, University of Pisa;
7
Internal Medicine and Public Health, University of L’Aquila
2
3
DETERMINAZIONE DI AUTOANTICORPI NEL SIERO DI PAZIENTI
AFFETTI DA MIOSITE AUTOIMMUNE MEDIANTE
IMMUNOPRECIPITAZIONE DI PROTEINE NON RADIOMARCATE:
IDENTIFICAZIONE DELL’ANTICORPO ANTI-SAE1/SAE2
E. TARRICONE, A. GHIRARDELLO, M.E. RAMPUDDA, M. TONELLO, L. PUNZI, A. DORIA
Università di Padova
GESTIONE AMBULATORIALE DEL PAZIENTE
CON DOLORE CRONICO
Moderatori: A. Pucino (Napoli), G. D’Avola (Catania)
– Le sindromi algodisfunzionali: definizione e classificazione
P. Barbieri (Pisa)
– Meccanismi fisiopatologici e target di terapia del dolore cronico
P. Sarzi-Puttini, F. Atzeni (Milano)
– Le strategie terapeutiche
S. Stisi (Benevento)
– Utilizzazione degli oppiacei in reumatologia e loro indicazioni cliniche
G. Varrassi (L’Aquila)
LE SINDROMI ALGODISFUNZIONALI:
DEFINIZIONE E CLASSIFICAZIONE
P. BARBIERI
ASL 5 Area Pisana, Pisa
È noto fin dagli anni 80 che circa il 40% dei pazienti che si recano presso uno studio di medicina
generale riferiscono sintomi non spiegabili con una
patologia organica e solo il 15 % di tali pazienti dopo un anno trova una diagnosi organica che spieghi i loro disturbi (1). Il sintomo principale riportato da questi soggetti è il dolore che può essere riferito a qualsiasi apparato e che è accompagnato da
un corteo di sintomi accessori i più vari. Si deve a
Sharpe (2), nel 1995, la definizione di ”sindromi
somatiche funzionali” (SSF) per indicare l’insieme
di segni e sintomi di alterata funzione alla cui base non vi sono anormalità obiettivabili che giustifichino l’esperienza soggettiva definita dal paziente. Certi sintomi somatici funzionali si raggruppano in modo apparentemente non aleatorio in sindromi di varie specialità mediche, evolvono in modo cronico e sono spesso associate a sintomi psicologici. Dipendono talora da meccanismi fisiopatologici plausibili, ma le loro definizioni sono eterogenee e basate su meccanismi diversi. È Yunus,
l’anno successivo, a ribaltare il concetto da “funzionale” in “disfunzionale” e stress collegato (3)
stando ad indicare in un disturbo psico-neuro-immuno-endocrino un comune meccanismo patogenetico per tutte queste patologie. Successivamente
questo concetto è stato messo in discussione e soppiantato dal concetto di “sindrome da dolore centrale”(SDC) o meglio da quello di “sindrome da
sensibilizzazione centrale” (SSC). In questi pazienti esisterebbe un disturbo della processazione
del dolore a livello centrale (4 5 6). Il dolore da sensibilizzazione centrale sarebbe il risultato di alterazioni neurofisiologiche, neuroimmunologiche,
neuroendocrine, di fattori genetici e psicosociali. È
caratterizzato, sotto il profilo clinico e neurofisiologico, da iperalgesia (eccessiva suscettibilità verso stimoli normalmente dolorosi), da allodinia (percezione del dolore per stimoli normalmente non
dolorosi), da estensione dell’area recettiva (percezione del dolore al di fuori del metamero effettivamente stimolato), da incremento della durata
dell’attività di scarica delle fibre nervose attivate,
da permanenza della sensazione dolorosa o di sensazioni spiacevoli al termine dell’applicazione del-
lo stimolo (7). Dal punto di vista neurofisiologico,
nella sensibilizzazione centrale sono implicate le fibre A e le fibre C (queste ultime coinvolte precipuamente nel dolore cronico), attivate alla periferia da mediatori della flogosi quali la sostanza P
(SP) e le prostaglandine (PG). Vi sarebbe una riduzione dell’attività dei meccanismi di inibizione
della trasmissione del dolore dovuta a neurotrasmettitori quali le encefaline, l’acido gamma-amino-butirrico (GABA), la 5-HT, la norepinefrina e
la dopamina . Questo complesso sistema neurofisiopatologico evidenzia l’aspetto “organico” di patologie che lungamente erano state inserite tra le
“sindromi somatiche funzionali” (8). La sensibilizzazione centrale, supportata dall’evidenze sperimentali degli ultimi anni, sottoline il ruolo che
modificazioni del sistema nervoso centrale, causate da fattori ambientali in soggetti geneticamente
predisposti, giocano un ruolo fondamentale in molte di quelle malattie definite “algodisfunzionali”.
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MECCANISMI FISIOPATOLOGICI E TARGET DI TERAPIA
DEL DOLORE CRONICO
P. SARZI-PUTTINI, F. ATZENI
Unità di Reumatologia, Ospedale L. Sacco Polo Universitario, Milano
INTRODUZIONE
La fibromialgia (FM) o sindrome fibromialgica è
una patologia caratterizzata da dolorabilità muscolo scheletrica diffusa e astenia, che colpisce approssimativamente 1.5-2 milioni di italiani (1, 2).
La FM è una patologia caratteristica dell’età media con una prevalenza maggiore tra i 20 e i 50 anni, ma si può comunque osservare anche in età giovanile o dopo 60 anni. Le donne sono più colpite
degli uomini, con un rapporto di 9:1 (1, 2).
L’eziologia della FM non è ancora stata completamente chiarita. La patogenesi riconoscerebbe, invece, alterazioni a carico di numerosi neurotrasmettitori e del sistema neuro-endocrino: le modificazioni che si pensa abbiano un maggior ruolo
nell’insorgenza della malattia riguardano la riduzione dei livelli di amine biogene, un’aumentata
concentrazione di neurotrasmettitori eccitatori (tra
cui la sostanza P) ed una disregolazione dell’asse
ipotalamo-ipofisi-surrene (3-6).
La sensibilizzazione neuronale in diverse aree del sistema nervoso centrale (SNC) rappresenta, ultimamente, l’ipotesi patogenetica maggiormente accreditata (7). Si pensa che l’insorgenza e la cronicizzazione della malattia siano dovute all’interazione tra
un’aberrazione dei meccanismi fisiologici alla base
della percezione del dolore (nocicezione) e molteplici fattori psicologici ed ambientali. La diagnosi di
FM comporta, in primo luogo, l’esclusione di qualsiasi altra causa di dolore articolare e muscolare
(8). Si tratta di una sindrome complessa che comporta limitazioni funzionali significative, peggioramento della qualità della vita e costi sociali considerevoli; il trattamento appropriato, tuttavia, sembra ridurre in modo significativo il grado di disabilità (9).
Il trattamento farmacologico
Gli obiettivi del trattamento farmacologico della FM
sono rappresentati dalla riduzione del dolore, dei sin-
tomi associati e dal miglioramento della funzione; ciò
è possibile con un approccio non solo farmacologico
ma anche riabilitativo e psicoterapeutico (10-13). I farmaci che si sono dimostrati maggiormente efficaci nel
trattamento della FM sono quelli che agiscono a livello
del SNC, come gli antidepressivi, i miorilassanti e gli
anticonvulsivanti; queste sostanze agirebbero a livello dei neuromediatori (ad es serotonina, noradrenalina ecc) le cui modificazioni avrebbero un ruolo patogenetico nel determinismo di questa malattia (Tab. I).
Tabella I - Farmaci sperimentati in lavori scientifici ed utilizzati nella pratica clinica (P. Sarzi-Puttini e M. Cazzola, Libro sulla Fibromialgia 2010).
Livelli di evidenza Classe farmacologica
Forte o moderata evidenza di efficacia
Antidepressivi
triciclici
Analgesici oppiodi
deboli
Inibitori della
ricaptazione
serotoninergica
Inibitori della
ricaptazione
serotoninergica/
noradrenergica
Anticonvulsivanti
Scarsa evidenza di efficacia
Antagonisti
serotoninergici
Supplementazione
ormonale
Nessuna evidenza di efficacia
Oppioidi
Corticosteroidi
Anti – infiammatori
Ormone tiroideo
DHEA
Melatonina
Calcitonina
Molecola
Amitriptilina
Ciclobenzaprina
Tramadolo
(+/- paracetamolo)
Fluoxetina
Venlafaxina
Duloxetina
Milnacipran
Gabapentin
Pregabalin
Tropisetron
Ormone della crescita
88
P. Sarzi-Puttini, F. Atzeni
Farmaci
I farmaci anti-infiammatori utilizzati per trattare molte patologie reumatiche non mostrano importanti effetti nella FM (14). Tuttavia, basse dosi di aspirina,
l’ibuprofene e il paracetamolo, possono dare qualche
sollievo al dolore nelle forme di FM associata per
esempio ad osteoartrosi (OA) (14). Il tramadolo, un
agonista debole per i recettori μ per gli oppioidi, un
farmaco analgesico centrale, può ridurre la sintomatologia dolorosa del paziente FM. I cortisonici sono
inefficaci e dovrebbero essere evitati per i loro potenziali effetti collaterali (15). I farmaci che facilitano il sonno profondo e il rilassamento muscolare aiutano molti pazienti affetti da FM a riposare meglio.
Questi farmaci comprendono gli antidepressivi triciclici (amitriptilina, etc.) e gli inibitori selettivi della
ricaptazione della serotonina (SSRI) (paroxetina,
fluoxetina etc.) ed altri farmaci ad azione prevalentemente miorilassante, ma simili strutturalmente agli
antidepressivi (ciclobenzaprina) (15, 16). Sebbene
questi farmaci abbiano come principale indicazione
la depressione, essi vengono abitualmente prescritti
ai pazienti affetti da FM a bassi dosaggi, di solito prima di andare a letto. Nei pazienti FM, questi farmaci sono principalmente utilizzati per lenire il dolore,
rilassare i muscoli e migliorare la qualità del sonno
piuttosto che per il loro effetto antidepressivo. Gli anticonvulsivanti come il gabapentin ed il pregabalin,
sono molecole efficaci nel ridurre i sintomi della FM
(3). Nei pazienti che non rispondono alla monoterapia, alcuni di questi farmaci possono essere utilizzati in combinazione (15). Poche molecole, tuttavia,
si sono dimostrate utili quando valutate in studi
RCT; tra queste, quelle più recentemente testate,
sono la duloxetina ed il milnacipran, in grado di inibire la ricaptazione sia della serotonina (5HT) che
della noradrenalina (NA), ed il pregabalin, che appartiene alla classe degli antiepilettici (3, 14, 15).
Nessuno dei farmaci menzionati e utilizzati è attualmente approvato dalla EMEA per il trattamento della FM, mentre il pregabalin, il milnacipram e
la duloxetina sono stati approvati dalla Food and
Drug Administration (FDA), per il trattamento della FM in USA. Il trattamento farmacologico della
FM, tuttavia, è spesso insoddisfacente: come emerge dalla revisione critica degli studi randomizzati
e controllati (RCT), quindi deve anche essere ricordato che l’approccio terapeutico non farmacologico, basato sull’esercizio fisico, sull’agopuntura, sulla massoterapia nelle sue diverse forme e sulla terapia cognitivo-comportamentale, possono essere utili nell’impostazione di un piano terapeutico multimodale (17).
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LE STRATEGIE TERAPEUTICHE
S. STISI
Benevento
Non pervenuto
UTILIZZAZIONE DEGLI OPPIACEI IN REUMATOLOGIA
E LORO INDICAZIONI CLINICHE
G. VARRASSI, C. ANGELETTI, C. GUETTI, A. PALADINI, S. COACCIOLI1
Department of Anaesthesiology and Pain Medicine, University of L’Aquila;
Department of Clinical and Experimental Medicine, General Pathology and Immunology Section, University of Perugia
1
INTRODUZIONE
L’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS)
stima che quasi il 10% degli uomini e il 20% delle donne oltre i 60 anni è affetto da osteoartrosi sintomatica (OA); nel 80% dei casi si manifestano limitazioni nel movimento e nel 25% le attività della vita quotidiana sono fortemente compromesse e
la patologia può persino annullare la possibilità di
svolgere tali attività (1). L’osteoartrosi rappresenta una delle dieci malattie più disabilitanti nei paesi sviluppati (1). Il dolore è il sintomo più gravoso, spesso difficile da alleviare, poiché aggravato
dai movimenti e dal carico, soprattutto quando sono colpite le articolazioni dell’anca e del ginocchio. Alleviare il dolore di moderata gravità può richiedere la somministrazione di farmaci diversi,
utilizzati in mono somministrazione (paracetamolo, FANS, inibitori delle Cox-2, oppioidi) oppure
in combinazione. Il primo approccio farmacologico consigliato nella terapia del dolore muscolo
scheletrico è la somministrazione di paracetamolo,
da solo o in associazione. Il paracetamolo presenta pochi effetti negativi alle dosi terapeutiche, ma
FANS e Coxibs hanno molti effetti collaterali potenzialmente gravi, soprattutto in particolari categorie come in pazienti anziani e/o cardiopatici. I
FANS possono avere importanti effetti collaterali,
come ulcere ed emorragie nel tratto gastrointestinale (GI), disfunzioni renali, ipertensione arteriosa, eventi avversi cardiovascolari, e necessitano
quindi di un attento monitoraggio clinico (2). I
Coxibs hanno effetti meno lesivi dell’apparato GI,
ma ostacolano la guarigione delle ulcere gastriche,
possono provocare rialzi pressori, causare edema
generalizzato, aggravare l’insufficienza cardiaca
congestizia e alterare le funzioni renali (2). L’utilizzo degli oppiacei maggiori rimane controverso
per la comparsa degli effetti collaterali (stipsi, sonnolenza, nausea) e per il rischio di un potenziale
abuso farmacologico. Questi farmaci hanno tuttavia dimostrato un ottimo controllo del dolore, an-
che se mancano studi a lungo termine che valutino
l’impatto sulle funzioni e sulla qualità della vita dei
pazienti.Gli oppioidi, così come suggerito dalle più
recenti linee guida, devono essere utilizzati nei pazienti con dolore moderato-severo in cui è controindicato l’impiego degli antiinfiammatori non
steroidei.
Linee Guida
L’EULAR (European League Against Rheumatism) ha elaborato nel 2005 le Raccomandazioni per
il trattamento medico dell’osteoartrosi (OA)
dell’anca che indicano al punto 6 gli analgesici oppiacei come farmaci da considerare in questa condizione. Gli analgesici oppiacei, con o senza paracetamolo, infatti, rappresentano utili alternative e
possono essere considerati farmaci di supporto nei
pazienti in cui i FANS o i Coxibs siano controindicati, inefficaci e/o scarsamente tollerati. Tuttavia, nei pazienti a rischio, tale strategia terapeutica, può essere anche invertita, facendo ricorso agli
oppiacei come farmaci di prima scelta (3). Nel
2008, gli orientamenti più aggiornati della Società
Europea dei Reumatologi si è espressa sulla gestione primaria nella cura del dolore da OA, raccomandando FANS e Coxibs solo nel caso di trattamento a breve termine, cioè nelle fasi di riacutizzazione infiammatoria del dolore articolare (4).
Le linee guida della Società Americana di Geriatria del 2009, relative alla gestione del dolore nei
pazienti anziani, afferma che “i FANS dovrebbero
essere considerati raramente e con estrema cautela, per di più solo in soggetti altamente selezionati” (2). Quanto affermato è in netto contrasto con
le linee guida del 2002 promulgate dall’American
Geriatric Society (AGS) Panel sul trattamento farmacologico del dolore persistente nell’anziano (5).
Le attuali linee guida 2008 e 2009 raccomandano
oppioidi deboli o basse dosi di oppiacei forti quando il paracetamolo, con o senza FANS, per via topica, non siano in grado di alleviare il dolore in maniera efficace (2, 4).
Utilizzazione degli oppiacei in reumatologia e loro indicazioni cliniche
Efficacia e tollerabilità degli oppiacei nelle patologie reumatiche
Pochissimi studi hanno preso in considerazione l’effetto delle terapie con oppiacei ed altre categorie
farmacologiche, per il controllo del dolore, nelle differenti malattie reumatiche come ad esempio
l’osteoartrosi, l’artrite reumatoide, il dolore cronico
lombo-sacrale (traumatico, discogenico, funzionale),
la fibromialgia e l’osteoporosi (6). La limitazione più
evidente degli studi clinici in cui si impiegavano gli
oppiacei è stata la breve durata delle terapie e del follow-up in relazione alla cronicità di tali malattie.
Inoltre, sono stati trascurati i problemi psicologici e
funzionali dei pazienti. Infatti, gli studi riguardanti
l’uso di oppiacei oltre i tre mesi di follow-up sono
carenti. Recenti metanalisi suggeriscono come gli
oppiacei nel trattamento del dolore osteoartrosico
siano molto più efficaci rispetto al placebo nel ridurre l’intensità del dolore e nel migliorare le funzioni fisiche. I benefici apportati dagli oppiacei possono essere limitati dal verificarsi di eventi avversi.
La dimostrata mancanza di studi clinici controllati
a lungo termine rende necessarie ulteriori indagini
sul monitoraggio della sicurezza di questi farmaci
(6). Anche la più recente revisione comparsa su Cochrane 2010, ha rintracciato un solo studio randomizzato, controllato, con placebo, della durata di
quattro mesi ma non hanno individuato RCT (trials
randomizzati controllati) di durata superiore ai 4 mesi (7).
91
Il dolore nelle malattie reumatiche
Tutte le patologie reumatiche sono caratterizzate da
un lento e progressivo danno a carico dei muscoli
o delle articolazioni. Il dolore è il sintomo più significativo e oppressivo ma a tutt’oggi non sempre
adeguatamente trattato.
Gli scenari terapeutici proposti negli ultimi anni
focalizzano l’attenzione sul danno organico articolare e sulla terapia del dolore; la parola chiave per
l’efficacia terapeutica è il controllo dell’eccitabilità
neuronale. Una serie di eventi molecolari sono stati identificati nella fisiopatologia del dolore cronico e le terapie emergenti sono dirette al controllo
dei mediatori della flogosi implicati nella liberazione di specifici mediatori: NGF e BDNF, coinvolti nel controllo della disregolazione neuronale.
Infatti, alcune prove sperimentali indicano che la
sensibilizzazione derivante dal dolore periferico sia
una caratteristica comune delle articolazioni
osteoartrosi che, probabilmente, mediata dai fattori di crescita neuronali e/o dalle citochine. In aggiunta alla sensibilizzazione periferica possono riscontrarsi nell’osteoatrite fenomeni di sensibilizzazione centrale a livello cerebrale e spinale (8, 9).
In sintesi, è chiaro che ci si trova di fronte a una
complessa interazione tra eventi locali a livello articolare, sensibilizzazione centrale del dolore, esperienza corticale del dolore e gli aspetti relazionali
e sociali dei pazienti affetti da osteoartrosi (Figure
1-2). Le metodologie farmacologiche e non farFigura 1
Rappresentazione schematica
delle interazioni tra i fattori di
rischio ambientali ed endogeni per il danno articolare,
l’osteoatrite e il dolore articolare e loro conseguenze. (Adattata da: Paul A Dieppe, L Stefan Lohmander. Pathogenesis
and management of pain in
osteoarthritis. Lancet 2005;
365: 965–73).
92
G. Varrassi, et al.
Figura 2
Patogenesi del dolore articolare, vie della sensibilizzazione e
modulazione dell’impulso nocicettivo a vari livelli. (Adattata da: Paul A Dieppe, L Stefan
Lohmander. Pathogenesis and
management of pain in
osteoarthritis. Lancet 2005;
365: 965–73).
macologiche messe in campo per curare le patologie reumatiche e il dolore ad esse associato sono
state, finora, incentrate sulla attenuazione della risposta infiammatoria cronica e sulla riduzione dei
fenomeni degenerativi che colpiscono la cartilagine articolare. Le terapie farmacologiche emergenti sottolineano la necessità di affrontare il dolore e
il meccanismo neuronale che lo sottende, ovvero
modulare funzioni neuronali aberranti, quali l’eccitabilità e la sensibilizzazione. Il dolore del ginocchio, per esempio, non è di origine infiammatoria e coinvolge la membrana sinoviale, la capsula articolare, i muscoli periarticolari, i legamenti,
il periosto e l’osso subcondrale. Esso origina dalla crescita osteofitaria o dallo stiramento del periostio adiacente; si può aggravare per la concomitante presenza di microfratture, sinoviti o per l’aumento della pressione intraossea in assenza di un
quadro radiologico significativo.
Trattamenti farmacologici: il ruolo degli oppioidi
L’indicazione attuale della FDA, e delle più recenti linee guida, è quello di utilizzare gli antinfiammatori, attenendosi scrupolosamente alle dosi giornaliere consigliate e alla durata minima di trattamento raccomandata. Il primo approccio farmacologico raccomandato nella terapia del dolore muscolo scheletrico è la somministrazione di paracetamolo da solo o in associazione. Numerosi studi
confermano che, in pazienti con artrosi del ginoc-
chio, non associata a modificazioni radiologiche
significative, il paracetamolo ha una efficacia analgesica identica all’ibuprofene; a dosi terapeutiche
il rischio di epatotossicità e` basso, tranne nei pazienti con patologie epatiche o con dipendenza alcolica; ottima la tollerabilità gastroenterica e bassa l’incidenza di nefrotossicità, grazie alla debole
azione sulla sintesi delle prostaglandine e prostacicline. In caso di aggravamento del dolore si utilizzano gli antinfiammatori non steroidei; essi sono farmaci di comprovata efficacia nel dolore acuto e cronico, con un buon livello di sicurezza, ma
a causa delle enormi quantità assunte, spesso senza prescrizione medica, possono essere causa di un
gran numero di eventi avversi, anche gravi. L’utilizzo degli oppioidi, opportunamente somministrati
e monitorati, nel trattamento del dolore osteoartrosico, ove i metodi conservativi abbiano fallito,
risulta potenzialmente gravato da un minor numero di complicanze pericolose per la vita, rispetto alle più comuni terapie farmacologiche impiegate e
che hanno spesso meno successo. Quando impiegati come parte di un approccio multimodale per il
controllo del dolore, gli oppioidi risultano essere un
trattamento efficace e ben tollerato nel dolore articolare, compreso quello dell’osteoartrosi. Gli oppioidi dovrebbero essere utilizzati nei pazienti con
dolore moderato-severo in cui sia controindicato
l’impiego degli antinfiammatori non steroidei, sia
da soli, che in associazione con tramadolo. Nei pa-
zienti con dolore cronico, quotidiano, presente da
almeno sei mesi, viene consigliata la somministrazione degli oppioidi in monoterapia, oppure in terapia di combinazione (FANS e/o paracetamolo).
L’utilizzo degli oppioidi viene raccomandato non
solo per migliorare la sintomatologia dolorosa,
quanto piuttosto per migliorare la qualità di vita.
Dopo un’attenta selezione, l’algologo, può individuare quali pazienti con dolore articolare cronico
possono che beneficiare della terapia con gli oppioidi; imprescindibile in questo processo decisionale l’attenta valutazione della la gravità del dolore, della tipologia del dolore, la correlazione rischio-beneficio, la via ottimale di somministrazione e i potenziali effetti collaterali. La dose e la via
di somministrazione più adeguata variano da paziente a paziente. Per molti pazienti la somministrazione per via orale, in particolare nella formulazione long-acting, ad esempio morfina, ossicodone, idromorfone, tramadolo somministrati una
oppure due volte al giorno, risulta essere la più
semplice e la meno costosa e la più maneggevole
per una corretta titrazione del farmaco. La somministrazione transdermica, ogni 72-84 ore, va preferita nei pazienti con dolore artrosico cronico che
assumono già altri farmaci o con patologie conclamate gastro-esofagee (fentanyl o buprenorfina
transdermica). I pazienti con dolore cronico benigno possono trarre beneficio dall’assunzione di
analgesici a un rilascio prolungato (ER) che possono essere somministrati una o due volte al giorno. Gli analgesici ER garantiscono concentrazioni
plasmatiche considerevolmente più stabili rispetto
alle formulazioni short-acting, quindi un’analgesia prolungata, poiché le concentrazioni plasmatiche di farmaco risultano più costanti, minimizzando le fluttuazioni dei livelli ematici del farmaco,
che potrebbero portare ad uno scarso controllo del
sintomo dolore (10). Potenziali vantaggi dell’impiego di analgesici ER nei pazienti con dolore moderato-severo consistono in una maggiore copertura analgesica fino alla dose successiva, con il
controllo del dolore più severo (11). Diversi analgesici per via orale sono disponibili in formulazione ER. I farmaci analgesici disponibili possono
essere classificati secondo la loro durata di azione.
Oppioidi a breve durata d’azione possono essere
somministrati, da soli o in combinazione, con un
altro analgesico, più comunemente il paracetamolo. Farmaci a lunga durata d’azione presentano una
lunga emivita plasmatica o sono veicolati da supporti che consentono somministrazioni meno frequenti. Gli oppiacei a breve durata d’azione sono
93
utili per il trattamento del dolore in rapida evoluzione, come il dolore acuto e il dolore episodico intenso, che possono manifestarsi nel contesto di un
dolore cronico. Gli oppioidi a lunga durata d’azione hanno sia emivite lunghe (come il metadone) o
meccanismi di lento rilascio (per lo più patches).
Le preparazioni a rilascio prolungato hanno il vantaggio di consentire una titolazione più frequente
della dosi con una maggiore maneggevolezza della somministrazione ogni 12-24 ore. Frequente è
l’utilizzo in formulazioni associate con il paracetamolo e oppiaceo forte o debole (ad esempio paracetamolo/codeina; paracetamolo/tramadolo; paracetamolo/ossicodone). Buon controllo del dolore cronico con minore incidenza di eventi avversi
è stato riportato utilizzando la terapia combinata
paracetamolo (325 mg)/tramadolo (37,5 mg), somministrati 2-4 volte al giorno rispetto alla terapia
combinata codeina/paracetamolo (12).
Prospettive future dell’utilizzo degli oppiacei nelle patologie reumatiche
A partire dalla metà degli anni ‘80, evidenze scientifiche avevano sostenuto l’ipotesi che gli oppioidi
non mediassero necessariamente il sollievo dal dolore solo attraverso un’azione recettoriale, centrale, nel cervello e nel midollo spinale, ma anche attraverso l’attivazione di recettori degli oppioidi periferici localizzati sui neuroni sensoriali.
Da allora è stato sviluppato un dettagliato modello delle vie oppioidergiche al di fuori del sistema
nervoso centrale. Nel frattempo queste nuove acquisizioni sono state tradotte in protocolli clinici
come ad esempio l’impiego di morfina intrarticolare. Nei tessuti periferici, gli oppiacei inducono effetti analgesici ed antinfiammatori (13). Le terminazioni nervose sensoriali periferiche esprimono
sia i recettori che i peptidi oppioidi. Questi neuroni rappresentano il bersaglio dell’attività degli oppioidi somministrati per via esogena come pure per
i peptidi oppioidi endogeni, come quelli espressi
dalle cellule immunitarie. In particolare, nel contesto del tessuto infiammatorio, i peptidi oppioidi
endogeni legano i recettori periferici degli oppioidi, causando inibizione intrinseca del dolore. Questi peptidi vengono rilasciati dalle cellule immunitarie presenti nel tessuto infiammatorio, consentendo l’interazione tra cellule del sistema immunitario e sistema nocicettivo (14). L’analgesia periferica opioido-mediata è un modello affascinante di
trattamento del dolore, in tal modo, infatti potrebbero essere evitati gli effetti collaterali degli oppiacei esercitati a livello centrale come la sedazio-
94
G. Varrassi, et al.
ne, la nausea, la dipendenza e la depressione respiratoria.
Oltre a produrre effetti analgesici, l’agonismo recettoriale degli oppioidi periferici sembra essere in
grado di inibire il processo infiammatorio (15). Per
molto tempo, questa combinazione di sollievo dal
dolore e di proprietà anti-infiammatorie, ha legittimato la somministrazione diffusa di analgesici
non steroidei, nonostante i notevoli effetti negativi. Ulteriori strategie farmacologiche possono essere messe in campo per implementare l’analgesia
mediata da peptidi oppioidi endogeni, per esempio,
aumentando la secrezione di peptidi oppioidi o inibendo la loro degradazione (16).
L’effetto analgesico nel tessuto periferico danneggiato è stato osservato per gli agonisti recettoriali
mu, delta e kappa (13). Nella fase iniziale di infiammazione (entro poche ore), i recettori centrali
e periferici degli oppioidi contribuiscono ad alleviare il dolore. Quando l’infiammazione progredisce (entro pochi giorni), la componente analgesica
centrale si affievolisce fino a quando il sollievo dal
dolore diventa prevalentemente mediata dalla componente periferica (17). Quindi, il meccanismo periferico oppioido-mediato sembra emergere come
approccio terapeutico promettente soprattutto nel
dolore cronico e nelle gravi malattie infiammatorie (18). L’infiammazione aumenta la trascrizione
di mRNA e la sintesi delle proteine recettoriali degli oppioidi nel corpo della cellula dei neuroni sensoriali periferici portando ad un aumento del numero di recettori periferici degli oppioidi e dell’efficacia degli agonisti oppioidi (18). La scoperta
della up-regulation periferica dei recettori degli oppioidi sui neuroni sensoriali secondaria all’evento
infiammatorio ha dato impulso alla ricerca di agonisti dei recettori oppioidi endogeni. Similmente,
nel sistema nervoso centrale, sono state distinte
quattro famiglie di peptidi oppioidi endogeni: endorfine, encefaline, dinorfina, e endomorfine, ciascuna presenta una diversa affinità e selettività per
il recettore mu - (beta-endorfina, met-encefalina,
endomorfine), delta - (encefaline, beta-endorfine),
e k -recettori (dinorfina). Questi oppioidi endogeni sono stati trovati anche nelle cellule del sistema
immunitario: granulociti, monociti, macrofagi e
linfociti (19-21).
La delezione del gene che codifica le sequenze dei
precursori degli oppioidi (ad esempio, preproenkefalina) causa una totale assenza di tutti i
peptidi oppioidi, che si riscontra sia nel sistema
nervoso centrale che nei linfociti, ciò suggerisce
un’identica origine genetica delle encefaline pre-
senti nelle cellule del sistema immunitario e nel
cervello (22). Sono state presentate le prove
dell’esistenza di un delicato equilibrio di meccanismi, intimamente embricati, nel controllo dell’infiammazione e del dolore.
Nel tessuto periferico, può essere descritta la presenza di un “anello di controllo” che coinvolge i
peptidi oppioidi endogeni, i recettori oppioidi, le
terminazioni nervose sensoriali, le citochine antiinfiammatorie e i cannabinoidi. Gli oppioidi endogeni vengono continuamente rilasciati per contrastare iperalgesia prodotta dalle sostanze pro infiammatorie che si accumulano nel tessuto interessato dalla flogosi (22).
Coerentemente con questi risultati, un rilascio di
oppioidi dall’esterno innescato dalle cellule infiammatorie può alleviare il dolore (23). Nel prossimo futuro, quindi, l’utilizzo di nuovi agonisti oppioidi, che agiscono al di fuori del sistema nervoso centrale o in modo specifico nel tessuto periferico danneggiato, così da poter evitare effetti collaterali centrali, può essere auspicato per l’utilizzo
clinico nelle patologie reumatologiche (24).
CONCLUSIONI
L’artrosi, l’artrite reumatoide, le artropatie, come
anche i dolori muscolo scheletrici polidistrettuali,
sono condizioni patologiche in cui il sintomo principale e spesso invalidante è rappresentato dal dolore. Tra queste, l’artrosi risulta essere la patologia
reumatica più frequente, seconda per incidenza solo, alle patologie cardiovascolari sia per insorgenza sia per le gravi disabilità che determina. La migliore comprensione della sua fisiopatologia indica la necessità di instaurare un programma terapeutico complesso e personalizzato per ogni singolo paziente.
Un approccio terapeutico ideale deve avere come
obiettivi il controllo del dolore, la riduzione del rischio di invalidità funzionale dell’articolazione, il
blocco della progressione della patologia e soprattutto, elemento essenziale, il miglioramento della
qualità della vita del paziente, intesa nei suoi aspetti psicologici e relazionali. È opinione diffusa che
gli oppioidi siano utili in una piccola percentuale
di pazienti con dolore cronico non da cancro, opinione fortemente condizionata dal rischio di insorgenza di effetti collaterali e abuso farmacologico.
Tuttavia, la prescrizione degli oppioidi nei paesi
Occidentali è incrementata e stanno aumentando le
evidenze, a favore della loro efficacia e sicurezza,
quando utilizzati in maniera idonea, con incorag-
gianti risultati per ciò che concerne il miglioramento della capacità funzionale e della qualità della vita dei pazienti affetti da patologie reumatiche
quali l’osteoartrosi.
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VASCULITI
Moderatori: G. La Montagna (Napoli), A. Zoli (Roma)
PRELIMINARY CLASSIFICATION CRITERIA FOR THE CRYOGLOBULINEMIC
SYNDROME, ON BEHALF OF THE CRYOGLOBULINEMIC SYNDROME
STUDY GROUP
S. De Vita1, F. Soldano2, M. Isola2, G. Monti3, A. Gabrielli3, A. Tzoufas3, C. Ferri3, G.F. Ferraccioli3,
L. Quartuccio1, L. Corazza1, M. Ramos-Casals3, M.T. Mascia3, D. Sansonno3, P. Cacoub3,
M. Tomsic3, A. Tavoni3, M. Pietrogrande3, P. Pioltelli3, S. Bombardieri3, M. Galli3
1
A.O.U. S. Maria della Misericordia, Clinica di Reumatologia, Udine;
2
Istituto di Statistica, Università degli Studi di Udine;
3
Cryoglobulinemic Syndrome Criteria Study Group
PRIMARY CENTRAL NERVOUS SYSTEM VASCULITIS:
ANALYSIS OF 131 PATIENTS
C. Salvarani1, R.D. Brown2, K.T. Calamia3, T.J.H. Christianson2, J. Huston III2, J.F. Meschia3,
C. Giannini2, G.G. Hunder2
1
Hospital of Reggio Emilia;
2
Jr Mayo Clinic, Rochester, MN, USA;
3
Mayo Clinic, Jacksonville, FL, USA
INCIDENCE OF WEGENER’S GRANULOMATOSIS IN THE REGGIO EMILIA AREA
OF NORTHERN ITALY: A 15-YEAR POPULATION-BASED STUDY
M. Catanoso1, P. Macchioni1, G. Bajocchi1, F. Luberto2, I. Chiarolanza1, N. Pipitone1, L. Manenti3,
A. Cavazza4, B. Tumiati5, G. Germanò1, L. Boiardi1, S. Pasquali3, C. Salvarani1
1
S.C. di Reumatologia, Arcispedale S. Maria Nuova, Reggio Emilia;
2
Unità di Epidemiologia, Dipartimento di Sanità Pubblica, Azienda USL, Reggio Emilia;
3
S.C. di Nefrologia e Dialisi, Arcispedale S. Maria Nuova, Reggio Emilia;
4
U.O. di Anatomia e Istologia Patologica, Arcispedale S. Maria Nuova, Reggio Emilia;
5
Medicina Interna II, Arcispedale S. Maria Nuova, Reggio Emilia
BEHCET’S DISEASE: ARE THE PATIENTS MORE LIKELY TO HAVE
A NEUROLOGICAL INVOLVEMENT WITHIN THE FIRST 5 YEARS AFTER
THE ONSET?
R. Talarico, C. Stagnaro, C. Ferrari, A. d’Ascanio, S. Bombardieri
Rheumatology Unit, Department of Internal Medicine, University of Pisa
MORTALITY IN PATIENTS WITH GIANT CELL ARTERITIS:
A CROSS-SECTIONAL STUDY
R. Talarico, C. Stagnaro, C. Ferrari, A. d’Ascanio, S. Bombardieri
EFFICACY OF METHOTREXATE IN POLYMYALGIA RHEUMATICA
M. Regis1, L. Quartuccio1, P. Venturini1, P. Masolini1, A. Zabotti1, G.F. Ferraccioli2, S. De Vita1
A.O.U. S. Maria della Misericordia, Clinica di Reumatologia, Udine;
2
Università Cattolica del Sacro Cuore, Cattedra di Reumatologia, Roma
1
HLA B*51 ALLELE ANALYSIS IN ITALIAN PATIENTS WITH BEHCET DISEASE
COMPARED TO HEALTHY CONTROLS
P. Leccese1, E. Santospirito2, S. D’Angelo1, R. Colucci2, D. Daria2, M.S. Cutro1, V. Gaudiano2,
I. Olivieri1
1
Rheumatology Department of Lucania, San Carlo Hospital of Potenza and Madonna delle Grazie
Hospital of Matera, Potenza;
2
Tissue Typing Laboratory C.R.T. Basilicata, Madonna delle Grazie Hospital, Matera
PREDITTORI DI OUTCOME NELLA POLIARTERITE NODOSA GIOVANILE:
STUDIO MULTICENTRICO ITALIANO
F. Falcini1, F. La Torre2, G. Martini2, F. Vittadello2, A. Boncompagni3, F. Corona4, M. Alessio5,
E. Cortis6, S. Magni-Manzoni7, G. Calcagno8, L. Breda9, M. Beltramelli4, M. Pardeo6,
S. Capannini1, M. Matucci Cerinic1, F. Zulian2
1
Dipartimento di BioMedicina, Divisione di Reumatologia, Unità di Transizione, Università di Firenze;
2
Dipartimento di Pediatria, Università di Padova;
3
Istituto Scientifico G. Gaslini, Genova;
4
Dipartimento di Pediatria, Università di Milano;
5
Università Federico II, Napoli;
6
Istituto Scientifico Bambino Gesù, Roma;
7
Ospedale San Matteo, Pavia;
8
Dipartimento di Pediatria, Università di Messina;
9
Dipartimento di Pediatria Università di Chieti
IDENTIFICAZIONE DI UN NUOVO POLIMORFISMO DEL GENE FGF23
NELLA MALATTIA DI KAWASAKI (MK): UN POSSIBILE PREDITTORE
DI DANNO CORONARICO
F. Falcini1, L. Masi2, G. Leoncini2, F. Franceschelli2, S. Capannini1, F. La Torre3, G. Calcagno3,
M. Matucci Cerinic1, M.L. Brandi2
1
Università di Firenze;
2
Dipartimento di Medicina Interna, Unità di Malattie Metaboliche e dell’osso, Università di Firenze;
3
Dipartimento di Pediatria, Unità di Reumatologia, Università di Messina
IMAGING
Moderatori: M. Carotti (Ancona), E. Fusaro (Torino)
MONITORAGGIO DELLA RISPOSTA ALLA TERAPIA CON ANTI-TNF IN PAZIENTI
CON ARTRITE REUMATOIDE: STUDIO ULTRASONOGRAFICO CON METODICA
SEMPLIFICATA A 3 ARTICOLAZIONI
F. Ceccarelli, A. Iagnocco, C. Perricone, E. Sabatini, C. Vavala, C. Perella, M. Turchetta,
G. Valesini
Sezione di Reumatologia, Dipartimento di Clinica e Terapia Medica, Sapienza Università di Roma
ULTRASONOGRAFIA CON POWER DOPPLER NELLA VALUTAZIONE
DELLA RISPOSTA AD ETANERCEPT NELL’ARTRITE REUMATOIDE:
UTILIZZO DI UNO SCORE SEMPLIFICATO A 12 ARTICOLAZIONI
E CORRELAZIONE CON PARAMETRI CLINICI E DI LABORATORIO
C. Perricone, A. Iagnocco, F. Ceccarelli, E. Sabatini, C. Vavala, I. Rutigliano, G. Valesini
Sezione di Reumatologia, Dipartimento di Clinica e Terapia Medica, Sapienza Università di Roma
VALIDITY, REPRODUCIBILITY AND FEASIBILITY OF SIMPLIFIED ULTRASOUND
LUNG COMETS ASSESSMENT OF PULMONARY INTERSTITIAL FIBROSIS
IN CONNECTIVE TISSUE DISORDERS
M. Gutierrez1, F. Salaffi1, M. Carotti2, M. Tardella1, E. Bichisecchi2, M. Giorgi2, C. Bertolazzi1,
A. Becciolini1, E. Filippucci1, W. Grassi1
1
Clinica Reumatologica, Università Politecnica dellle Marche, Jesi, Ancona;
2
S.O.D Radiologia Clinica, Dipartimento di Scienze Radiologiche, Ancona
LE COMETE ULTRASONICHE POLMONARI: RIPRODUCIBILITÀ, SENSIBILITÀ
E SPECIFICITÀ DELL’ESAME ECOGRAFICO ESEGUITO CON SONDA LINEARE
A 6 MHZ IN PAZIENTI CON SCLERODERMIA
A. Delle Sedie1, M. Doveri1, L. Gargani2, P. Pepe2, F. Frassi2, E. Picano2, M.L. Bazzichi1, L. Riente1,
D. Caramella3, S. Bombardieri1
1
U.O. Reumatologia, Università di Pisa;
2
Istituto Fisiologia Clinica, CNR, Pisa;
3
Divisione di Radiologia Diagnostica ed Interventistica, Università di Pisa
UTERINE ARTERIES DOPPLER VELOCIMETRY AS PREDICTOR OF PREGNANCY
OUTCOME IN WOMEN AFFECTED BY SYSTEMIC AUTOIMMUNE DISEASES:
AN UPDATE
F. De Leonardis1, S. Giacuzzo1, G. Castellino1, M. Padovan1, R. Capucci2, F. Trotta1, M. Govoni1
U.O.C. di Reumatologia, Azienda Ospedaliera-Universitaria S. Anna, Università degli Studi di Ferrara;
2
Dipartimento di Ostetrica e Ginecologica, Azienda Ospedaliera-Universitaria S. Anna, Ferrara
1
L’ANCHILOSI OSSEA DEL POLSO NEI PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDE:
UNO STUDIO CON RISONANZA MAGNETICA DEDICATA
F. Barbieri1, M. Parodi1, G. Zampogna1, F. Paparo2, G. Garlaschi2, M.A. Cimmino1
1
Clinica Reumatologica, DIMI, Università di Genova;
2
Sezione di Diagnostica per Immagini, DIMI, Università di Genova
STUDIO DELLA VASCOLARIZZAZIONE DELLA MEMBRANA SINOVIALE
IN PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDE: CONFRONTO FRA LA VALUTAZIONE
SEMIQUANTITATIVA CON POWER DOPPLER ED ESAME DINAMICO
CON MEZZO DI CONTRASTO ECOGRAFICO
M. Carotti1, F. Salaffi2, A. Ciapetti2, S. Gasparini2, J. Morbiducci1, L. Bartolucci1,
G.M. Giuseppetti1
1
S.O.D. Radiologia Clinica, Dipartimento di Scienze Radiologiche, Ospedali Riuniti Ancona;
2
Cattedra Reumatologia, Università Politecnica delle Marche, JESI (AN)
REMISSIONE CLINICA ED ECOGRAFICA NELL’ARTRITE REUMATOIDE:
PREVALENZA ED IMPATTO SULLA DISABILITÀ
G. Sakellariou, M. Todoerti, C.A. Scirè, C. Montecucco, R. Caporali
Cattedra e Unità Operativa di Reumatologia, Università degli Studi di Pavia,
IRCCS Fondazione Policlinico San Matteo, Pavia
CARATTERIZZAZIONE RM ED ISTOPATOLOGICA DELL’EDEMA MIDOLLARE
NELLA GOTTA TOFACEA CRONICA
S. Bugatti1, F. Paparo2, G. Garlaschi2, L. Molfetta3, R. Andracco4, C. Montecucco1, M.A. Cimmino4
1
Cattedra ed Unità Operativa di Reumatologia, Università di Pavia, Fondazione IRCCS
Policlinico San Matteo, Pavia;
2
Sezione di diagnostica per immagini, Di.M.I., Università di Genova;
3
Clinica Ortopedica, Università di Genova;
4
Clinica Reumatologica, Di.M.I., Università di Genova
26 NOVEMBRE
AMBIENTE E MALATTIE REUMATICHE
Moderatori: R. Meliconi (Bologna), R. Pellerito (Torino)
– Ambiente e malattie reumatiche: il fumo
E.L. Bartoloni, A. Alunno, F. Luccioli, S. Moscatelli, O. Bistoni, D. Biscontini,
R. Gerli (Perugia)
– Clima e malattie reumatiche
– Terapia dietetica nelle malattie reumatiche
C. Ferri, M. Colaci, D. Giuggioli, A. Manfredi, C.U. Manzini, G. Sandri,
M. Sebastiani (Modena)
AMBIENTE E MALATTIE REUMATICHE: IL FUMO
E.L. BARTOLONI, A. ALUNNO, F. LUCCIOLI, S. MOSCATELLI, O. BISTONI,
D. BISCONTINI, R. GERLI
Struttura di Reumatologia, Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi, Perugia
INTRODUZIONE
All’interno del complesso network che vede, alla
base della patogenesi delle malattie autoimmuni,
una stretta e, per molti aspetti, inesplorata interazione tra background genetico, autoimmunità ed
ambiente, il ruolo patogenetico svolto dai fattori
ambientali è al momento attuale ancora oggetto di
indagini. Mentre infatti, negli ultimi anni, la ricerca è stata prevalentemente indirizzata alla individuazione dei principali geni responsabili
dell’aumentata suscettibilità a tali patologie ed
all’analisi dei complessi meccanismi di alterata
regolazione del sistema immunitario e dell’infiammazione cronica che stanno prepotentemente
emergendo come importanti fattori patogenetici,
sicuramente minori sono stati i tentativi di individuare elementi ambientali in grado di interagire
con i suddetti fattori nell’innescare e nel favorire
la comparsa delle malattie autoimmuni ed infiammatorie croniche (1, 2).
Tra gli agenti ambientali che sono stati analizzati
in questo ultimo periodo nei diversi studi epidemiologici come potenziali fattori di rischio, come
dieta, alcool, caffeina, esposizione a silice o solventi organici, agenti infettivi o assunzione di estroprogestinici, il fumo di sigaretta rappresenta sicuramente l’elemento di cui è stato riconosciuto il
ruolo patogenetico più rilevante, in particolare
nell’artrite reumatoide (AR) e nel lupus eritematoso sistemico (LES). Peraltro, l’effetto esercitato dal
fumo di sigaretta sulla risposta immune umorale e
cellulo-mediata riconosce un meccanismo patogenetico piuttosto complesso che, interagendo con il
background genetico, rende ragione della varietà di
espressione della patologia autoimmune stessa nei
diversi soggetti (3). È stato dimostrato, infatti, che
le diverse sostanze che compongono il fumo di sigaretta esercitano, in certi contesti, effetti opposti
sul sistema immunitario, determinando alternativamente sia il rilascio che l’inibizione di mediatori pro-infiammatori ed anti-infiammatori. La nico-
tina, il principale costituente del fumo di sigaretta,
unitamente al monossido di carbonio ed all’idrochinone, sono gli elementi a cui è stato attribuito,
mediante l’interazione con specifici recettori, il
maggiore effetto inibitorio sul rilascio di alcune
importanti citochine pro-infiammatorie, come interleuchina (IL)-6, IL-8 e tumor necrosis factor(TNF-α), coinvolte nella patogenesi di molte malattie autoimmuni (4). La nicotina non è però l’unico costituente del fumo di sigaretta e, parallelamente, l’esposizione cronica ad altre sostanze ed
adiuvanti, come solventi, composti organici, monossido di carbonio e radicali liberi, sembra indurre il rilascio delle medesime citochine pro-infiammatorie, specialmente IL-1, IL-6 e TNF-α, e favorire l’aumento della concentrazione delle proteine
della fase acuta. Da un lato si assiste pertanto ad
un chiaro effetto pro-infiammatorio del fumo di sigaretta mediato da un aumento della quota circolante dei leucociti e dei linfociti T, in particolare
CD4+, dal rilascio di citochine pro-infiammatorie
e di radicali liberi che interagiscono con il DNA, e
dall’incremento della quota di cellule B autoreattive, con conseguente produzione di autoanticorpi
favorita anche dall’esposizione di tali cellule ad
antigeni intracellulari liberati a seguito di un accelerato processo apoptotico. Dall’altro, l’esposizione più o meno prolungata alle varie sostanze che
compongono il fumo è in grado di esercitare un effetto immunosoppressivo sull’immunità innata ed
acquisita mediato da una ridotta funzionalità ed attività delle cellule T e delle cellule dendritiche presentanti l’antigene con conseguente alterazione della risposta B linfocitaria, riduzione dei livelli di
immunoglobuline circolanti e di citochine pro-infiammatorie. L’effetto finale di tale complesso sistema sarà pertanto un’aumentata incidenza di patologie allergiche T helper 2-mediate, un’alterata
risposta dell’immunità innata ed acquisita, con incremento del rischio di sviluppare patologie autoimmuni, ed un’aumentata suscettibilità alle infezioni (3).
Sebbene le basi fisiopatologiche attraverso le quali il fumo di sigaretta agisce nel determinare l’incremento del rischio di sviluppare patologie autoimmuni non siano state ben caratterizzate, sono
state formulate diverse ipotesi. L’aumentato rilascio
di autoantigeni intracellulari a seguito di un accelerata apoptosi o necrosi cellulare mediate dal fumo, con conseguente alterazione del fisiologico
processo di scavenger dei detriti cellulari ed innesco della risposta immune, rappresenta uno dei
principali meccanismi che sono stati ipotizzati, accanto all’attivazione di cellule B auto-reattive ed alla proliferazione dei linfociti T periferici (3, 5). Infine, l’elevato contenuto di radicali liberi nel fumo
di sigaretta potrebbe indurre particolari mutazioni
geniche associate all’aumentata suscettibilità a sviluppare patologie autoimmuni (3, 5).
L’incertezza dei dati inerenti il meccanismo d’azione del fumo nell’induzione della patologia autoimmune si riflette peraltro anche negli studi epidemiologici che hanno valutato l’effettivo ruolo
svolto da tale fattore ambientale nel determinare la
comparsa della malattia autoimmune stessa e nel
condizionarne la gravità dell’espressione clinica.
Infatti, il diverso disegno di tali studi epidemiologici, la differente numerosità ed etnia della popolazione arruolata, la non uniforme definizione della durata e della quantità dell’esposizione al fumo
di sigaretta e la presenza di altri fattori ambientali
confondenti, rendono ragione della conflittualità
dei risultati ottenuti negli studi che hanno valutato
l’associazione tra esposizione a tale fattore di rischio ambientale e comparsa della patologia autoimmune. Nonostante ciò, il fumo di sigaretta è attualmente riconosciuto come uno dei principali fattori di rischio ambientali in grado di indurre la comparsa o di aggravare le manifestazioni cliniche di
alcune malattie autoimmuni, tra cui l’AR ed il LES,
patologie delle quali sono disponibili al momento
i maggiori dati in letteratura (3, 6).
Artrite reumatoide e fumo
L’ipotesi che il fumo potesse avere un ruolo come
fattore predisponente alla comparsa dell’AR è nata dall’osservazione che la malattia cominciò ad
emergere nel vecchio continente alla fine del XVIII
secolo, dopo la diffusione, sia a scopo terapeutico
che ad uso personale, dell’utilizzo delle foglie di tabacco importate dalle Americhe (7). Risale però solo alla fine del 1980 la descrizione della prima casuale osservazione, in un gruppo di donne ospedalizzate, di una possibile relazione tra fumo di sigaretta ed aumentata incidenza di AR (8). Da allora,
105
numerosi studi prospettici, sia per coorte che casocontrollo, hanno confermato tale associazione, evidenziando un significativo incremento del rischio
di sviluppare la malattia sia in soggetti fumatori di
sesso maschile che, in minor misura, nelle donne,
indipendentemente dallo stato menopausale (3, 5).
Si evidenziava inoltre una chiara e costante relazione lineare tra rischio di sviluppare la malattia e
durata ed entità dell’esposizione all’agente ambientale, raggiungendo un rischio significativamente elevato, sia in soggetti di sesso maschile che
femminile, nei forti fumatori (9). Tale rischio, peraltro, rimaneva sostanzialmente alto anche a distanza di 15-20 anni dalla sospensione del fumo di
sigaretta (10).
Più recentemente, l’attenzione è stata rivolta non
solo a confermare l’esistenza di tale associazione
ma anche a valutare come uno specifico fattore di
rischio ambientale potesse agire nel determinare
l’aumentata suscettibilità alla malattia e risultati
interessanti sono emersi da studi che hanno studiato l’effetto, in termini di comparsa della malattia ed espressività della stessa, del fumo di sigaretta
in soggetti portatori di uno specifico sfondo genetico rispetto a soggetti privi di tale predisposizione. È stato pertanto dimostrato che in soggetti fumatori portatori di singola o, soprattutto, doppia
copia del cosiddetto “shared epitope” (SE)
dell’HLA-DRB1, il rischio relativo di sviluppare la
malattia, già elevato in quanto portatori di tale complesso allelico, risultava ulteriormente aumentato
rispetto a soggetti non fumatori, suggerendo quindi un ruolo importante svolto dall’esposizione al
fumo nell’innesco di specifiche reazioni immuni in
presenza di una particolare predisposizione genetica (5, 6).
Considerando poi che sia la presenza dello SE che
il fumo di sigaretta, quest’ultimo in maniera dose
e tempo-dipendente, sono stati dimostrati conferire un maggior rischio di indurre la formazione di
anticorpi anti-citrullina (anti-CCP) in soggetti affetti da AR (11). Dal momento che il titolo degli
anti-CCP risulta significativamente più alto nei fumatori rispetto ai soggetti non esposti a tale fattore (12), è intuitivo postulare un effetto additivo di
tali due fattori nella suscettibilità a sviluppare la
malattia. In tal senso, è stato dimostrato che la presenza di due copie dello SE determina, in soggetti
fumatori, un incremento del rischio di sviluppare
una AR sieropositiva da 20 fino a 36 volte rispetto ai non fumatori (5, 13-15), risultando comunque
la predisposizione genetica e la dose cumulativa di
esposizione al fumo di sigaretta i più significativi
106
E.L. Bartoloni et al.
fattori di rischio per lo sviluppo della malattia, anche indipendentemente dalla presenza degli antiCCP o del fattore reumatoide (15, 16).
L’aumentata citrullinazione di autoantigeni presenti
a livello polmonare indotta dall’esposizione cronica al fumo di sigaretta, con conseguente induzione
della risposta immune contro tali proteine citrullinate, è uno dei principali meccanismi che sono stati ipotizzati alla base dell’aumentata produzione di
anticorpi anti-CCP in soggetti fumatori affetti da
AR (17).
Oltre a determinare un’aumentata suscettibilità alla malattia, il fumo di sigaretta sembra in grado di
condizionare le manifestazioni cliniche e la gravità della stessa. Sebbene non vi sia uniforme accordo in letteratura (18), è stata evidenziata una
maggiore probabilità di progressione radiografica
di malattia nei soggetti forti fumatori (19, 20). Inoltre, soggetti fumatori affetti da AR presentano, rispetto ai non fumatori, un aumento significativo
del rischio di comparsa di manifestazioni extra-articolari di malattia, come i noduli reumatoidi, l’interstiziopatia polmonare e la vasculite reumatoide
(21, 22), ed una ridotta funzionalità articolare nello svolgimento delle quotidiane attività (18). Infine, è stato dimostrato che l’esposizione al fumo di
sigaretta, soprattutto se prolungata ed in maniera
dose-indipendente, può influenzare la risposta alla
terapia sistemica.
Pazienti fumatori affetti da AR presentano una ridotta risposta alla terapia, sia ai farmaci tradizionali (methotrexate) che alla terapia con farmaci
biologici anti-TNFα, e necessitano più spesso, rispetto ai non fumatori, l’inserimento di terapia sistemica con farmaci tradizionali (18, 23).
Lupus eritematoso sistemico e fumo
Sebbene i dati siano meno consistenti e comunque
non uniformemente valutabili in quanto derivati da
popolazioni di diversa etnia, alcuni studi epidemiologici ed una meta-analisi di sette studi casocontrollo hanno dimostrato che il fumo di sigaretta sembra conferire un lieve, anche se significativo, incremento del rischio relativo di sviluppare tale connettivite solo nei soggetti fumatori correnti,
soprattutto in donne esposte a tale fattore di rischio
prima dei 19 anni (24-26), mentre al momento attuale non vi è evidenza di una interazione tra fumo
di sigaretta ed una specifica predisposizione genetica nell’indurre la comparsa della malattia, come
invece precedentemente descritto per l’AR.
Come dimostrato per l’AR, l’esposizione cronica
al fumo di sigaretta in soggetti affetti da LES sem-
bra influenzare, in maniera significativa rispetto a
soggetti non fumatori o ex-fumatori, l’attività di
malattia e, in minor misura, la gravità della stessa
in termini di danno d’organo cumulativo (27). In
particolare, soggetti fumatori affetti da LES presentano, rispetto a soggetti non esposti a tale fattore di rischio, un significativo incremento del rischio di interessamento cutaneo, in particolare di
alopecia cicatriziale e di rash cutaneo da malattia
(28, 29), favorito verosimilmente sia dal danno diretto esercitato da tale agente a livello dei cheratinociti, sia dal fatto che soggetti fumatori affetti da
LES presentano una minore risposta agli antimalarici, farmaci tradizionalmente impiegati nel trattamento delle manifestazioni cutanee da malattia
(30). Inoltre, il fumo di sigaretta sembra condizionare con maggior frequenza l’interessamento
sierositico e neuropsichiatrico, mentre la comparsa di interessamento renale non appare essere influenzata in modo significativo da tale fattore di rischio (31, 32).
Infine, analogamente a quanto dimostrato in corso di AR in merito all’aumentata produzione di anti-CCP indotta dall’esposizione cronica al fumo
di sigaretta, è stata osservata una significativa associazione tra presenza di tale fattore di rischio
ambientale ed induzione della comparsa di anticorpi anti-DNA, verosimilmente in parte legata
all’aumentata apoptosi cellulare indotta dal fumo
con conseguente esposizione di autoantigeni e,
quindi, induzione della risposta autoimmune (33).
Fumo ed altre malattie autoimmuni
I dati inerenti l’influenza del fumo di sigaretta sulla comparsa o sull’espressività clinica di altre patologie autoimmuni sono ancora più scarsi. Il fumo di sigaretta è stato dimostrato accelerare la progressione della cirrosi biliare primitiva e, probabilmente, indurre la comparsa della malattia stessa (34). Soggetti fumatori affetti da sclerosi sistemica necessitano, con una frequenza maggiore di
circa 3-4 volte, di terapia vasodilatatrice per la condizione di ischemia del microcircolo periferico, verosimilmente per il danno mediato dal fumo di sigaretta a livello vascolare piuttosto che per un effetto diretto di tale sostanza sull’attività della patologia stessa (35).
A fronte di un generale effetto sfavorevole mediato dal fumo di sigaretta sia sull’attività che su alcune manifestazioni cliniche delle patologie autoimmuni, è stato invece dimostrato che soggetti
fumatori affetti da malattia di Behçet presentano
una ridotta incidenza di afte orali, sia in termini di
frequenza che di numero, rispetto ai non fumatori
o ai soggetti fumatori durante il periodo di astinenza dal fumo (36).
Tale effetto sembra essere mediato dal meccanismo inibitorio esercitato dalla nicotina, come già
descritto, sul rilascio di IL-8 e, in minor misura, di
IL-6, due citochine pro-infiammatorie che hanno
un ruolo centrale nella patogenesi della malattia.
Tuttavia, l’interazione tra fumo di sigaretta ed
HLA-B51 sembra essere un significativo fattore di
rischio per la comparsa di interessamento neurologico in tali pazienti (37).
CONCLUSIONI
I dati al momento disponibili consentono sicuramente di considerare il fumo di sigaretta come uno
dei più rilevanti fattori di rischio ambientali in grado di condizionare non solo la comparsa ma anche
le manifestazioni sistemiche delle patologie autoimmuni. Tale aspetto assume rilevanza soprattutto in corso di AR, ove il fumo di sigaretta sembra risultare uno dei principali fattori in grado di innescare la risposta autoimmune, e quindi le manifestazioni della malattia, in soggetti geneticamente predisposti. Peraltro, l’aumentata apoptosi indotta dalle diverse sostanze contenute in tale agente ambientale è sicuramente un altro meccanismo
mediante il quale viene stimolata la risposta autoanticorpale.
Tuttavia, sono molti i quesiti ancora aperti inerenti il meccanismo d’azione di tale fattore ambientale. Primo fra tutti, sarà necessario valutare il contributo fornito dalle diverse sostanze che compongono il fumo di sigaretta nell’induzione o nello
spegnimento della risposta immune, allo scopo di
chiarire i diversi effetti, talvolta diametralmente
opposti, esercitati dal fumo sulla patogenesi e sulla espressività delle varie patologie. Inoltre, sarà
importante indagare quali altri stimoli, non necessariamente legati al fumo, sono necessari per indurre la comparsa delle manifestazioni cliniche nei
soggetti geneticamente predisposti che presentano
autoanticorpi circolanti. Infine, ulteriori studi sono
sicuramente necessari per valutare, in soggetti fumatori affetti da LES, l’esistenza di una specifica
predisposizione genetica in grado di favorire la
comparsa della malattia. La comprensione e l’analisi di tali aspetti consentirà verosimilmente di approfondire i complessi meccanismi eziopatogenetici che sottendono l’interazione tra genetica, ambiente ed autoimmunità.
107
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CLIMA E MALATTIE REUMATICHE
M.A CIMMINO
Clinica Reumatologica, Dipartimento di Medicina Interna, Università di Genova
La sensibilità dei sintomi delle malattie reumatiche
(MR) alle variabili climatiche è un caposaldo della cultura “laica”. La maggior parte dei pazienti, e
non solo quelli con fibromialgia (FM), riferisce che
il dolore e la rigidità peggiorano con il clima umido-freddo mentre migliorano con quello caldoasciutto.
L’influsso del clima è molto difficile da interpretare perché può rappresentare un indice di altre variabili ad andamento stagionale (epidemie infettive, alimentazione, disidratazione, ecc.). La valutazione più approfondita del problema rivela che vi
sono malattie con picchi stagionali di incidenza
(gotta, polimialgia reumatica (PMR), artrite di Lyme) ed altre in cui l’azione del clima (temperatura, raggi UV, ritmo circadiano del cortisolo e della melatonina, concentrazione di vitamina D) può
esercitare una azione sull’attività di malattia. Malattie che peggiorano nella stagione estiva sono il
LES, la sindrome di Sjögren, e le artriti microcristalline. Quelle che peggiorano nella stagione invernale sono la FM, il fenomeno di Raynaud, e
molte altre artropatie infiammatorie e degenerative. Nei paragrafi seguenti verranno discussi i meccanismi di azione attraverso i quali il clima può influenzare l’insorgenza, le manifestazioni cliniche e
l’evoluzione di alcune malattie reumatiche.
Sintomi articolari e variabili climatiche
Le componenti del clima che intuitivamente possono interagire con i sintomi delle MR sono temperatura, umidità e pressione atmosferica. In uno
studio effettuato a Cordoba (Argentina), gli episodi di peggioramento clinico dell’artrite reumatoide (AR) correlavano con bassa temperatura, alto
tasso di umidità e alta pressione atmosferica,
nell’artrosi (OA) con bassa temperatura ed alta
umidità, nella FM con bassa temperatura ed alta
pressione (1). Altre variabili da considerare sono
l’insolazione, le precipitazioni e la velocità del vento. Le correlazioni tra variabili climatiche e attività
di malattia sono riportate nella tabella I.
Stagionalità nelle MR
Una stagionalità è stata dimostrata sia nella incidenza di alcune MR, sia nell’espressione clinica di
altre. La stagionalità non dipende solo dalle variabili atmosferiche ma anche e soprattutto dalla durata della luce diurna.
Una malattia per la quale si è molto discusso
dell’aggregazione stagionale di esordio è la PMR
(9). Una incidenza aumentata nei mesi estivi è stata dimostrata in Italia (10), Israele, Regno Unito e
Slovenia. Altri studi hanno invece negato questa
ipotesi. Tuttavia, molto recentemente è stato pub-
Tabella I - Correlazione tra attività di malattia e variabili climatiche in letteratura (↑=correlazione diretta; ↓=correlazione indiretta).
Autore
Anno
Malattia
Temp
Umidità
Pressione
Patberg et al. (2)
Drane et al. (3)
Dequeker & Wuesternraed (4)
Rasker & Peters (5)
Strusberg et al. (1)
Guedj et al. (6)
de Blécourt et al. (7)
Sibley JT (8)
Guedj et al. (6)
1985
1997
1986
1986
2002
1990
1993
2002
1985
1990
2002
AR
AR
AR
AR
AR
FM
FM
FM
OA
OA
OA
✓↓
✓↓
✓↓
✓↓
✓↓
✓↑
✓↑
✓↑
✓↑
✓↑
✓↑
✓
✓↑
✓↑
✓↑
✓↑
-
110
M.A Cimmino
blicato uno studio che ha coinvolto un elevato numero di medici di medicina generale inglesi e nel
quale sono stati registrati circa 19.000 pazienti con
PMR o arterite temporale (11). I suoi risultati confermano l’aumentata incidenza di entrambe le malattie nel periodo estivo.
Le artriti microcristalline sono altre malattie nelle
quali è stato evidenziato un aspetto stagionale
dell’incidenza di episodi acuti. Gli attacchi di artrite gottosa sono più frequenti in primavera nella
maggior parte degli studi effettuati sull’argomento
(12). In primavera diminuisce la concentrazione di
cortisolo, si incrementa il numero dei neutrofili,
inizia ad aumentare la concentrazione di urato monosodico, probabilmente in relazione alla emoconcentrazione indotta dall’elevazione della temperatura, e aumenta la concentrazione di inibitore
dell’attivatore del plasminogeno. Tutti questi fattori
sono stati chiamati in causa per spiegare i meccanismi di questa stagionalità. Per la condrocalcinosi, la aggregazione stagionale è meno sicura con risultati discordanti riportati dalla letteratura, anche
se non del tutto esclusa (13).
Infine vi sono MR il cui agente eziologico ha andamento stagionale: l’esempio più calzante è quello della malattia di Lyme sulla cui scoperta ha influito anche l’osservazione dell’aggregazione temporale dei casi in primavera-estate. In effetti, anche
altre condizioni artritiche indotte da microorganismi possono condividere la stagionalità dell’agente infettante. Nel cane con artropatia da lesione dei
crociati, il riscontro con PCR di proteine di Gram
negativi dell’ordine dei Rhizobiales e Burkholderiales nel siero e liquido sinoviale era più frequente in autunno ed inverno (14). Questa stagionalità
può essere influenzata sia dalla circolazione del
microorganismo che dall’attività dell’ospite.
I segni ed i sintomi di molte MR possono poi essere modulati dal clima. In uno studio su 1.424 pazienti con AR (n=614), FM (n=435) e OA (n=375),
il sintomo dolore, l’astenia e lo stato generale variavano con le stagioni in circa il 50%. I pazienti
con FM erano più significativamente affetti dal variare delle stagioni rispetto a quelli con AR e OA.
In particolare, i mesi peggiori erano dicembre e
gennaio e quello migliore luglio. Tuttavia la percezione soggettiva dei sintomi non correlava con la
valutazione obiettiva articolare, suggerendo come
venisse influenzata più la modulazione dei sintomi
che l’attività di malattia (15). Più recentemente,
uno studio di 1.665 pazienti giapponesi con AR ha
evidenziato una maggiore severità di malattia in
primavera rispetto all’autunno (16). I punti forti di
questo lavoro sono l’utilizzo di parametri di valutazione dell’AR universalmente accettati (HAQ,
DAS e sue singole componenti, indici di flogosi,
fattore reumatoide IgM), l’ampiezza del campione
e la percentuale molto elevata di partecipazione allo studio. Il punto debole è invece la rilevazione
della severità di malattia in due soli periodi dell’anno (primavera ed autunno). Tuttavia le differenze
di tutti i parametri (ad eccezione del parere del medico) sono risultate significativamente peggiori nel
periodo primaverile. Le differenze di questi parametri erano molto lievi e la relativa significatività
statistica sembra più determinata dall’elevato numero di pazienti che dal reale significato biologico delle differenze stesse. È interessante notare che
le variabili climatiche citate nel precedente paragrafo erano sovrapponibili nella zona dello studio
nei due periodi di osservazione. Sembra pertanto
che non siano queste, ma piuttosto le ore di sole,
ad influenzare i sintomi e segni dell’AR.
Meccanismi d’azione
I possibili meccanismi di azione che collegano il clima con le MR sono molti. In un modello sperimentale di artrite indotta da adiuvante di Freund
nel ratto, l’esposizione a basse temperatura e pressione atmosferica determinava un aumento del dolore ed instaurava allodinia (17). La diminuzione
della pressione atmosferica ha un effetto molto rapido su iperalgesia e allodinia, fatto che suggerisce
che sia importante nel determinare l’effetto la variazione della pressione piuttosto che i bassi valori
mantenuti nel tempo. Al contrario, le basse temperature richiedono più tempo per peggiorare il dolore. Il meccanismo d’azione suggerito è mediato
dall’attivazione simpatica dei nocicettori cutanei
piuttosto che dalla vascostrizione. In un altro studio
è stata osservata l’aumentata produzione di IL-6 e
TNFα in cellule condrocitarie in coltura in risposta
ad aumento della pressione barometrica (18).
Una spiegazione dell’effetto della stagionalità sulla gravità di malattia in corso di AR è rappresentata dalle fluttuazioni dei livelli di vitamina D, che influenzano l’autoimmunità e la produzione di citochine. La vitamina D e i suoi analoghi sopprimono
la proliferazione dei T linfociti ed inibiscono
l’espressione delle citochine pro infiammatorie
coinvolte nella patogenesi dell’AR, quali l’interleuchina-2 e l’interferon-γ. Inoltre, i recettori per la
vitamina D sono espressi sui linfociti attivati, sinoviociti, macrofagi e condrociti delle lesioni dell’AR
ed i metaboliti della vitamina hanno concentrazioni elevate nel liquido sinoviale di pazienti con AR.
Clima e malattie reumatiche
Esiste evidenza che basse concentrazioni della vitamina predispongano all’AR e che, viceversa, alte
concentrazioni siano protettive (19). Lo stesso meccanismo invece non sembra agire per i pazienti
afroamericani (20), probabilmente per lo schermo
nei confronti dell’irradiazione solare rappresentato
dalla pelle scura. Durante il decorso della AR poi,
ad alte concentrazioni di vitamina D corrisponde in
genere una minore gravità di malattia e viceversa.
Al ruolo della vitamina D si possono aggiungere gli
effetti della modulazione dell’infiammazione da
parte del cortisolo, la cui produzione è influenzata
dalla melatonina, un’altra sostanza con ritmo circadiano luce-dipendente (21).
L’esposizione al sole può agire in molti altri modi:
nel LES l’azione dei raggi UV determina la denaturazione degli acidi nucleici dei cheratinociti con
conseguente espressione degli antigeni nucleari che
stimolano la produzione di autoanticorpi. L’insufficiente apoptosi di DNA e Ro prolunga inoltre
l’azione negativa delle strutture nucleari. Nella
PMR è stato ipotizzato che il danno attinico della
parete vasale delle arterie superficiali, come quella temporale, possa facilitare la localizzazione di
particelle virali e, nuovamente, l’esposizione di
nuovi siti antigenici (22). In effetti il rischio di contrarre la PMR sembra proporzionale al numero di
ore di esposizione al sole.
Infine, un ulteriore effetto del clima sulle malattie
reumatiche può passare attraverso la modulazione
delle infezioni. È noto come nei paesi con clima
caldo la circolazione di alcuni agenti infettivi sia
nettamente aumentata. È stato dimostrato che la
diffusione di alcune infezioni virali, ad esempio
l’epatite B, correla inversamente con la prevalenza di alcune malattie autoimmuni quali la sclerosi
sistemica, il LES e, forse, l’AR. I meccanismi ipotizzati includono la competizione antigenica, l’attivazione di toll-like recptors, e la possibilità che
l’interferon b e γ prodotto durante la MR abbia
un’azione antivirale (23).
DISCUSSIONE
I risultati degli studi sugli effetti del clima sulle
MR sono in genere difficilmente comparabili a causa delle piccole dimensioni dei campioni di pazienti, della variabilità della loro selezione (pazienti
stabili, ambulatoriali o ospedalizzati per riesacerbazioni), delle differenti variabili climatiche analizzate, e delle differenze nei parametri clinici utilizzati. La maggior parte degli studi è piuttosto da-
111
tata, sollevando qualche dubbio sulla classificazione dei pazienti e la validità delle metodiche utilizzate. Tuttavia sembra possibile che esista un effetto del clima sulla incidenza e sull’espressione di
alcune MR. Gli studi in questo campo sono gravati da molte difficoltà metodologiche, ma dovrebbero essere approfonditi in quanto potenzialmente
fonte di informazioni interessanti.
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TERAPIA DIETETICA NELLE MALATTIE REUMATICHE
C. FERRI, M. COLACI, D. GIUGGIOLI, A. MANFREDI, C.U. MANZINI, G. SANDRI,
M. SEBASTIANI
Cattedra ed U.O.C. Reumatologia, Università di Modena e Reggio Emilia, Modena
Un importante filosofo positivista dell’ottocento
sosteneva che “Noi siamo quello che mangiamo”
(L.A. Feuerbach 1804-1872). Tale affermazione è
un’evidente forzatura ma ha un fondo di verità. Per
molto tempo le abitudini dietetiche in genere e una
terapia dietetica, in particolare, sono state considerate di scarso valore nelle malattie reumatiche a
patogenesi autoimmune o metabolico-degenerativa. Fra le poche eccezioni la gotta che, come per
numerose malattie endocrino-metaboliche, epatiche o renali, trovava nelle restrizioni dietetiche un
importante presidio terapeutico.
Ancora nel 1981 la più autorevole istituzione americana in campo reumatologico affermava in un articolo dal titolo “La verità sulla dieta e l’artrite” che
“…nessun alimento ha niente a che vedere con la
patogenesi dell’artrite e nessun alimento è efficace nel curarla”.
Pochi anni dopo in un articolo pubblicato sulla rivista ufficiale dell’American College of Rheumatology, in conclusione di uno studio sull’efficacia
di una dieta di tipo ‘mediterraneo’ nella terapia
dell’artrite reumatoide, si affermava che “…sebbene la terapia dietetica da noi proposta non ha dimostrato un chiaro benefìcio clinico sull’artrite i
nostri dati suggeriscono che la manipolazione dietetica personalizzata può essere utile in pazienti selezionati affetti da malattie reumatiche” (R. S. Panush et al. Arthritis & Rheumatism 1983). Negli ultimi venti anni si è assistito ad un crescente interesse verso l’approccio dietetico nella terapia delle malattie reumatiche, soprattutto nelle forme immunologicamente mediate, ed alla proposta di alcuni protocolli terapeutici.
Le conoscenze attuali sul ruolo di fattori dietetici
nelle affezioni immuno-mediate si possono riassumere nei seguenti punti:
1) gli alimenti possono evocare risposte immunologiche in condizioni di normalità con manifestazioni di tipo autoimmune o allergico;
2) numerose segnalazioni aneddotiche riportano
l’insorgenza di malattie immunologiche siste-
miche correlate ad ingestione di particolari alimenti (es. latte o derivati);
3) meccanismi immunologici di danno tessutale,
incluso il coinvolgimento di allergeni di provenienza alimentare, sono importanti nella genesi delle malattie reumatiche immuno-mediate;
tuttavia, gran parte degli antigeni potenzialmente coinvolti rimane sconosciuta.
Le terapie dietetiche delle malattie reumatiche infiammatorie sono fondamentalmente di due tipi:
1) diete di eliminazione: digiuno, diete ipo-, oligoantigeniche;
2) diete di supplementazione: acidi grassi essenziali, vitamine, oligoelementi.
Diete di eliminazione
Un punto fondamentale per capire l’importanza
della dieta nelle malattie immunologiche in generale, comprese quelle reumatiche, è il ruolo del tratto gastro-enterico nell’assorbimento degli alimenti. Il tratto gastro-enterico offre il contatto più esteso e prolungato nel tempo tra antigeni (di origine
microbica, alimentare o sostanze inquinanti) e
strutture specifiche per il loro riconoscimento (recettori dei linfociti T, immunoglobuline di membrana, antigeni di istocompatibilità). Nell’intestino
l’assorbimento di antigeni esogeni indigeriti, quindi potenzialmente dannosi, è “frenato”, durante la
digestione, da meccanismi fisico-chimici ed immunologici che comprendono: la peristalsi, il muco e il succo gastroenterico, il sistema linfoide intestinale. Già in condizioni fìsiologiche una piccola quantità di antigeni integri, non digeriti, (di origine alimentare e non) viene assorbita in circolo;
la conseguenza è la formazione di immuno-complessi e di anticorpi cross-reattivi, spesso responsabili dei fenomeni infiammatori a carico dei vasi
e dei tessuti, fra cui le articolazioni.
Il digiuno (completo ± frutta diluita e succhi vegetali) praticabile per un periodo massimo di 7-10
giorni si è dimostrato utile (effetto immuno-soppressore) nei malati con artrite reumatoide: i ma-
114
C. Ferri et al.
lati migliorano nei primi 4-5 giorni per poi peggiorare rapidamente dopo la reintroduzione della
dieta libera. A parte questo approccio drastico e
chiaramente impraticabile, una dieta parzialmente
deprivata di alcuni alimenti si è dimostrata potenzialmente utile in alcune malattie reumatiche-immunologiche: dieta priva di latte e derivati in rari
casi di artrite reumatoide; dieta vegetariana nell’artrite reumatoide; dieta
mediterranea nell’artrite reumatoide e nella nefropatia da complessi-immuni IgA; dieta a basso contenuto di antigeni alimentari nella crioglobulinemia
mista e nella nefropatia da complessi-immuni IgA.
Quest’ultimo approccio terapeutico basato sull’eliminazione dalla dieta di alcuni alimenti più ricchi
di proteine ‘allergizzanti’ (latte e derivati, uova, alcune carni ed alcune vegetali) è forse quello meglio studiato (Ferri C, et al. Am J Med 1989; 87:
519-24; Arch Intern Med 1992; 152: 437-8; Nephrol Dial Transpl 1993; 8: 1193-8) e dotato di una
certa utilità pratica nelle malattie in cui è stato proposto; in particolare in pazienti con forme clinicamente meno gravi di crioglobulinemia mista
(http://www.reumatologia.unimo.it/ricerca/terapiadietetica.html).
Diete di supplementazione
Le diete di supplementazione si basano sul potenziamento della normale dieta con l’aggiunta di sostanze, in genere già presenti nella dieta, capaci di
potenziare e/o l’inibire alcuni sistemi biologici responsabili del processo infiammatorio. Le principali sostanze impiegate con questa finalità sono gli
acidi grassi essenziali: omega-6 (acido linoleicocontenuto negli olii vegetali) ed omega-3 (acido
alfa- linoleico contenuto nell’olio di pesce) utili
nella terapia delle malattie infiammatorie o autoimmuni e nella malattia coronarica.
Queste sostanze sono coinvolte in vari meccanismi
responsabili sia del processo infiammatorio che di
quello arteriosclerotico; fra questi il più studiato è
la ridotta sintesi dei mediatori lipidici dell’infiam-
mazione. In particolare, gli additivi grassi omega3 (olio di pesce) inibiscono la produzione di prostaglandine e leucotrieni, responsabili del processo infiammatorio. Studi clinici sull’impiego di queste sostanze sono stati effettuati su malati affetti da
artrite reumatoide e lupus eritematoso sistemico. I
risultati osservati non sono, univoci e quindi non
definitivi.
Nell’insieme l’approccio dietetico alla terapia delle malattie reumatiche autoimmuni non ha portato
a risultati eclatanti e definitivi; quasi sempre si tratta di terapie da proporre come semplice supporto
e sempre in associazione alla terapia farmacologia
(anti-infiammatori non- steroidei, cortisonici, immunosoppressori, ecc.).
Rimane di grande interesse speculativo il potenziale ruolo di fattori alimentari nella genesi di alcune malattie reumatiche, evidenziabile con certezza solo in un numero molto limitato di pazienti. In questi casi può essere utile l’impiego di una
terapia dietetica personalizzata, come ad esempio
pazienti con artrite reumatoide indotta o aggravata dal latte e derivati.
Negli ultimi anni sono divenute sempre più attuali le diete di supplementazione/deprivazione potenzialmente utili al fine di prevenire/migliorare la
sindrome metabolica e l’aterosclerosi accelerata
spesso associate a molte malattie reumatiche cronico-infiammatorie.
Un ultimo ma non meno rilevante problema è quello legato a carenze di uno o più fattori nutrizionali (es. vitamina D); tali carenze risultano più accentuate in alcune condizioni morbose particolarmente impegnative, aggravate da terapia steroidea
prolungata e/o malassorbimento intestinale, spesso subclinico.
È infine necessario sottolineare l’importanza, nei
pazienti con malattie reumatiche croniche, di una
dieta il più possibile personalizzata sia per quanto
riguarda l’apporto calorico giornaliero che il corretto bilanciamento delle varie componenti alimentari.
SFIDE IN ECOGRAFIA REUMATOLOGICA
Moderatori: B. Frediani (Siena), G. Paolazzi (Trento)
– Biomarker ecografici: stato dell’arte
M. Gutierrez, W. Grassi (Ancona)
– Interpretazione del colour e power Doppler nelle malattie reumatiche
A. Iagnocco (Roma)
– Il ruolo dell’ecografia tridimensionale
E. Filippucci, A. Ariani, A. Becciolini, W. Grassi (Ancona)
– The role of ultrasound in vasculitis
W. Schmidt (Berlino)
COMUNICAZIONE
– High-resolution ultrasound (HRUS) of extrinsic carpal ligaments in patients
affected by rheumatoid arthritis (RA)
L. Sconfienza (San Donato Milanese - MI), E. Silvestri (Genova),
BIOMARKER ECOGRAFICI: STATO DELL’ARTE
M. GUTIERREZ, W. GRASSI
Clinica Reumatologica, Università Politecnica delle Marche, Ancona
Le indicazioni dell’ecografia in reumatologia si
vanno progressivamente ampliando grazie al costante miglioramento della qualità degli ecografi.
L’acquisizione di immagini, sempre più dettagliate, delle caratteristiche morfostrutturali e funzionali
dei tessuti consente di ottenere informazioni, che
rivestono un valore non più confinabile nel solo
ambito diagnostico.
I rilievi ecografici possono essere considerati eccellenti biomarker in quanto capaci di caratterizzare processi fisiologici o patologici non identifi-
cabili con altre metodiche ad un comparabile livello
di accuratezza.
La possibilità di rilevare alterazioni nell’ambito del
decimo di millimetro rende l’ecografia un formidabile strumento per valutare l’integrità dei tessuti ed
analizzare la progressione del danno anatomico. Le
potenzialità esplorative dell’ecografia ad alta risoluzione in scala di grigi si integrano perfettamente
con i rilievi funzionali derivanti dalla valutazione
del segnale Doppler. In una singola immagine ecografica si può documentare pertanto l’attività del
Figura 1 - Artrite psoriasica. Mano. Tenosinovite dei flessori delle dita. L’esame in scala di grigi mette in evidenza espressioni di danno anatomico caratterizzati dalla perdita della struttura fibrillare (circolo) e dei margini dei tendini (frecce) (A). B. Stessa immagine con presenza di segnale power Doppler intra ed extra-tendineo, ad indicare l’attività del processo flogistico. C. Artrite reumatoide. Cartilagine ialina della testa
metacarpale. Si noti la perdita della regolarità del margine condro-sinoviale, o superficiale, e la riduzione simmetrica dello spessore cartilagineo. D. Artrosi. Perdita della nitidezza del margine condro-sinoviale con associata riduzione asimmetrica della cartilagine articolare. E. Artrite reumatoide. Articolazione metacarpofalangea. Presenza di minima erosione ossea (<1 mm) a livello della testa metacarpale (teste di freccia).
F. Articolazione metatarsofalangea. Presenza di grossolana erosione a livello della testa del metatarso con presenza di segnale power Doppler.
Biomarker ecografici: stato dell’arte
processo infiammatorio ed i suoi effetti sull’integrità dei tendini, della cartilagine e dell’osso.
La più precoce espressione di alterazione tessutale
indotta dal processo infiammatorio in pazienti con
“early arthritis”, è la perdita della nitidezza
dell’interfaccia acustica iperecogena, che delimita il profilo delle fibrille connettivali intratendinee, della cartilagine ialina e dell’osso. Questa interfaccia acustica appare come una sottile, omogenea e regolare linea bianca. Una alterazione,
anche minima, della sua integrità dovrebbe essere considerata, fino a prova contraria, il segno di
una iniziale lesione tessutale, che precede ulteriori espressioni di danno anatomico, con caratteristiche morfologiche diverse a seconda delle sedi interessate.
I marcatori di danno tessutale più caratteristici a livello tendineo sono rappresentati dalla perdita della normale ecostruttura “fibrillare” del tendine (Fig.
1A-B) e dalla comparsa di soluzioni di continuità
peri-tendinee e/o intratendinee.
Le principali espressioni di danno strutturale a livello della cartilagine ialina, che fanno seguito
all’iniziale perdita di nitidezza del profilo cartilagineo, consistono in un aumento dell’ecogenicità
della cartilagine (che nel soggetto sano è omogeneamente anecogena) e nella progressiva riduzione dello spessore (sostanzialmente omogenea nei
pazienti con artrite cronica e nettamente asimmetrica nei pazienti con osteoartrosi) (Fig. 1C-D).
A livello osseo, all’iniziale irregolarità (circoscritta o diffusa) del profilo fa seguito la comparsa di
microerosioni, che in assenza di terapia adeguata,
diventano progressivamente più ampie, profonde e
numerose (Fig. 1 E-F).
Se le alterazioni rilevabili all’ecografia in scala di
grigi ad alta risoluzione sono efficaci biomarker
del danno anatomico ed esprimono la gravità del
processo infiammatorio, la presenza di segnale
Doppler in aree che ne sono normalmente prive costituisce attualmente il più sensibile biomarker ecografico di flogosi attiva.
Le informazioni ottenibili dall’analisi del segnale
Doppler non sono rilevanti solo in termini di presenza/assenza, ma andrebbero valutate anche sotto il profilo quantitativo e qualitativo (pattern
analysis) (1, 2).
117
La valutazione comparativa tra biomarker ecografici di attività del processo infiammatorio (segnale
Doppler) e di danno tessutale (alterazioni in scala
di grigi) ha dimostrato rilevanti potenzialità nella
precoce individuazione dei soggetti con “early arthritis” ad impronta aggressiva (3), nel monitoraggio
a breve termine dell’efficacia della terapia (4-6) e
nella selezione dei soggetti in remissione con minore probabilità di ripresa della malattia dopo la sospensione della terapia (7).
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INTERPRETAZIONE DEL COLOUR E POWER DOPPLER
NELLE MALATTIE REUMATICHE
A. IAGNOCCO
Dipartimento di Medicina Interna e Specialità Mediche, Sapienza Università di Roma
L’ecografia muscolo-scheletrica (US) ha registrato, nel corso degli ultimi anni, una serie di sempre
più ampie e crescenti applicazioni in ambito reumatologico, tanto che essa rappresenta, attualmente, una della metodiche di imaging di riferimento
nella valutazione delle malattie reumatiche. La sua
utilizzazione, infatti, è possibile in differenti scenari clinici ed in svariate patologie (1). In particolare le metodiche Doppler hanno assunto, più recentemente, un ruolo di primo piano nella diagnostica ecografica delle malattie reumatiche con un
sostanziale e progressivo incremento del loro uso
in reumatologia. Ciò appare essere correlato, in
parte, ai considerevoli progressi tecnologici in tale campo, con una rapida espansione delle apparecchiature ecografiche fornite di color Doppler
(CD) e power Doppler (PD) dotati di sempre maggiore sensibilità nel rilievo di quadri patologici.
Inoltre, ciò è, in parte, dovuto anche al crescente
numero di studi scientifici che hanno dimostrato la
validità di tali metodiche di imaging nello studio
delle malattie reumatiche. Conseguentemente, è
stato registrato un significativo incremento del numero di reumatologi che utilizzano l’US ed il
CD/PD nella loro pratica clinica quotidiana ed un
sempre crescente sviluppo delle applicazioni cliniche di tali tecniche. Indubbiamente, infatti, le metodiche Doppler giocano un ruolo chiave nel rilievo della perfusione tissutale in diverse patologie (15). Attualmente, sia il CD che il PD sono in grado
di rilevare ed analizzare la presenza di quadri di flogosi sia a livello articolare che dei tessuti molli periarticolari in condizioni patologiche quali sinoviti, tenosinoviti, borsiti, entesiti, come pure nelle
vasculiti (2, 6). Essi, inoltre, offrono, la possibilità
di monitorare la risposta a diversi tipi di trattamento sia sistemico sia locale.
La tecnologia ecografica Doppler si basa sull’applicazione dell’effetto Doppler, il quale consente il
rilievo delle variazioni di frequenza degli echi generati dagli eritrociti all’interno del torrente vascolare, con successiva elaborazione del segnale e
creazione di un’immagine ultrasonografica che viene visualizzata sul monitor dell’apparecchiature
ecografica (5, 7, 8).
Attualmente sono disponibili almeno cinque tipi di
diverse tecniche Doppler: Doppler ad onda continua, Doppler ad onda pulsata, Duplex, CD e PD.
Il CD e PD sono i più studiati ed i più utilizzati in
reumatologia in quanto permettono la visualizzazione simultanea dell’immagine in scala dei grigi
e del segnale Doppler, consentendo di esaminare
l’esatta distribuzione anatomica del flusso ematico e l’entità dello stesso.
Color Doppler
Grazie alla capacità di combinare l’applicazione
dell’effetto Doppler e la visualizzazione in tempo
reale dell’immagine ecografica, il CD valuta la velocità del flusso ematico nel torrente sanguigno sovrapponendo l’immagine del colore e della scala di
grigi. Il segnale Doppler che appare sul monitor
ecografico assume colore diverso a seconda della
direzione del flusso: rosso quando il flusso si dirige verso la sonda ecografica, blu quando se ne allontana. Nella patologia reumatica, tale modalità
viene utilizzata per il rilievo di una aumentata vascolarizzazione a carico delle strutture muscoloscheletriche in caso di flogosi attiva e per la valutazione delle alterazioni del flusso vascolare nelle
vasculiti.
Power Doppler
Tale metodica rappresenta una tecnica particolarmente sensibile per il rilievo del flusso nei vasi di
piccolo calibro. Essa è in grado di valutare la presenza di un flusso ematico locale nei tessuti intrae peri-articolari, ma non la sua direzione, né la sua
velocità. La sensibilità del PD nel dimostrare una
aumentata vascolarizzazione a carico delle strutture muscolo-scheletriche è strettamente dipendente
dalla qualità delle apparecchiature ecografiche utilizzate. Esso è considerato attualmente una tecnica di fondamentale importanza nella valutazione
Il colour/power Doppler in reumatologia
dell’attività flogistica nelle artriti infiammatorie,
in quanto quest’ultima è stata dimostrata essere
strettamente correlata al processo di neoangiogenesi ed al conseguente incremento della perfusione tissutale locale.
Le indicazioni all’utilizzazione delle metodiche
CD e PD in reumatologia sono molteplici. La US
con Doppler è, infatti, in grado di rilevare la presenza di quadri di iperemia a livello delle strutture sinoviali e dei tessuti molli peri-articolari, dimostrando l’attività del processo infiammatorio
locale. Quest’ultimo è, infatti, correlato ai processi di vasodilatazione e neo-angiogenesi nel contesto del tessuto sinoviale il quale è presente a più
livelli del sistema muscolo scheletrico. L’ipervascolarizzazione locale, caratteristica peculiare della patologia reumatica flogistica, è quindi un quadro rilevato ed analizzato dal CD e PD che si sono dimostrati particolarmente sensibili ed accurati nella valutazione di tale alterazione (9). Nei pazienti con artriti infiammatorie, la sinovite rappresenta uno dei fenomeni patologici più caratteristici ed appare essere, per la sua aggressività locale, responsabile di una serie di alterazioni a carico delle articolazioni e dei tessuti peri-articolari
fino alla comparsa, nei casi non trattati o non responsivi al trattamento, del danno strutturale irreversibile (5, 10). Appare dunque evidente che la
US con Doppler assume un ruolo chiave nel rilievo della flogosi, sin dalle fasi precoci di malattia,
offrendo indicazioni utili per l’instaurazione di un
trattamento precoce ed efficace.
È stato dimostrato che, in pazienti con artrite, la
presenza del segnale CD e PD è correlata con segni clinici e biologici di attività infiammatoria, e
con la dimostrazione, tramite risonanza magnetica
ed istologia, di una aumentata vascolarizzazione
nel contesto del tessuto sinoviale sede di proliferazione locale (1-3, 5, 9, 10). Le metodiche Doppler sono risultate in grado di valutare la risposta a
trattamenti sistemici e locali in reumatologia (914). Esse, inoltre, hanno la capacità di consentire
una diagnostica differenziale tra quadri sinovite attiva e proliferazione sinoviale non-attiva, offrendola possibilità di identificare i quadri di infiammazione in fase di attività flogistica da quelli caratterizzati da una prevalenza dei fenomeni di fibrosi sinoviale (1-5).
La loro non-invasività e la possibile utilizzazione
nella pratica clinica quotidiana, come completamento alla valutazione clinica del paziente reumatico, rappresentano indubbi vantaggi del CD e del
PD rispetto ad altre tecniche di imaging più o me-
119
no sofisticate, quali la radiologia standard, la risonanza magnetica nucleare o la tomografia assiale
computerizzata (9, 10). Il loro costo appare, inoltre, sensibilmente più contenuto quando posto a
confronto con altre modalità di imaging e l’accettabilità da parte dei pazienti è estremamente elevata. Tali vantaggi fanno sì che la US con Doppler
rappresenti una tecnica particolarmente adatta alla
valutazione del paziente da parte dello specialista
clinico reumatologo, consentendo anche uno studio su più distretti muscolo-scheletrici nel corso
della medesima seduta d’esame. Una valutazione
della conta articolare delle sedi con segnale Doppler positivo è stata proposta recentemente come
parametro di analisi dell’attività di malattia nell’artrite reumatoide (10).
Nel corso degli ultimi anni, inoltre, è stato registrato un crescente interesse anche nello studio Doppler
delle alterazioni enteseali in pazienti con spondiloartriti, essendo stata dimostrata la presenza di un
flusso patologico in tali patologie (4, 17-19).
L’utilizzazione delle metodiche Doppler nella valutazione delle anomalie del flusso vascolare nelle
vasculiti appare essere, inoltre, particolarmente
promettente (6).
Numerosi metodi possono essere utilizzati per la
quantificazione del flusso ematico nelle strutture
muscolo-scheletriche in reumatologia ed, attualmente, sono a disposizione sia metodi quantitativi
che semiquantitativi per la valutazione della perfusione sinoviale.
Similmente ad altre tecniche di imaging, anche la
US con Doppler richiede un profonda esperienza
da parte dell’operatore il quale, per evitare errori
sia nella fase di acquisizione che in quella dell’interpretazione delle immagini ecografiche deve necessariamente portare a termine un periodo di training continuo ed efficace, includendo la conoscenza delle basi fisiche degli ultrasuoni e degli artefatti che possono frequentemente comparire (1,
2, 11).
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IL RUOLO DELL’ECOGRAFIA TRIDIMENSIONALE
E. FILIPPUCCI, A. ARIANI, A. BECCIOLINI, W. GRASSI
Fra le principali applicazioni dell’ecografia in reumatologia figurano: studio delle anomalie morfostrutturali dei tessuti molli in pazienti con sindromi dolorose distrettuali, precoce identificazione
della flogosi e del danno articolare e/o tendineo in
pazienti con reumatismo infiammatorio cronico
all’esordio, valutazione dell’attività di sinovite ed
entesite, monitoraggio dell’efficacia della terapia e
guida per l’esecuzione di procedure invasive. Se la
disponibilità di un ecografo dotato di sonde ad al-
Figura 1 - Artrite reumatoide. Mano. Quadro ecografico di sinovite proliferativa ad impronta erosiva dell’articolazione metacarpofalangea dell’indice. La
corretta interpretazione in ricostruzione 3D (D) dell’erosione ossea della testa metacarpale (freccia) si basa sui rilievi visibili nelle scansioni longitudinale dorsale (A), trasversale dorsale (B) e coronale (C). Il punto (indicato dalla freccia) presente nelle tre immagini bidimensionali (A, B e C), costituisce
l’unica intersezione dei tre piani di scansione. Nel caso specifico tale punto si trova nelle scansioni longitudinale, trasversale e coronale ed in ricostruzione 3D (freccia) all’interno dell’erosione ossea. L’area anecogena, che include il punto, visualizzata in scansione coronale e nella ricostruzione 3D
nel contesto della testa metacarpale (freccia), rappresenta l’erosione ossea e non, ad esempio, un artefatto da ombra acustica (mc = metacarpo; fp = falange prossimale; t = tendine dell’estensore dell’indice; * = panno sinoviale; ● = liquido sinoviale).
122
E. Filippucci et al.
tissima frequenza che consentono un imaging di
elevata definizione è un requisito essenziale in
campo di ecografia muscoloscheletrica, l’abilità e
l’esperienza dell’operatore costituiscono elementi
in ugual misura determinanti. L’ecografia è universalmente considerata la più “operatore-dipendente” fra le diverse metodiche di imaging diagnostico.
I recenti sviluppi nel campo dell’ecografia tridimensionale (3D) sono tali da consentire il superamento di numerosi limiti di natura metodologica.
I risultati ottenuti con l’ecografia 3D in altri settori della medicina (ostetrico-ginecologico, nefrologico, ad esempio) hanno ampiamente dimostra-
to che lo studio “volumetrico” dei tessuti aggiunge elementi di rilevante valore pratico rispetto
all’ecografia convenzionale. Fra questi figurano la
possibilità di acquisire piani di scansione tra loro
perpendicolari in pochi secondi senza dover effettuare manualmente la rotazione della sonda (Fig.
1), quella di mostrare in un singolo mosaico immagini acquisite in piani di scansione tra loro paralleli (Fig. 2) e quella di consentire un numero
pressoché infinito di ricostruzioni 3D dei tessuti in
esame.
In ambito reumatologico, le esperienze condotte
con l’ecografia 3D sono ancora limitate e si sono
orientate prevalentemente allo studio della perfu-
Figura 2 . Soggetto sano. Mano. Esempio rappresentativo di impiego dell’opzione del software Tomopgraphic Ultrasound Imaging “TUI”. In alto a sinistra è visualizzata la scansione longitudinale dorsale dell’articolazione metacarpofalangea dell’indice. Le successive 8 immagini 2D
sono state ottenute selezionando in “post-processing” piani di scansione coronale equidistanti (0.5 mm). In tale sequenza si possono apprezzare i diversi dettagli anatomici del distretto in esame dal piano di scansione più superficiale (immagine in alto centrale) a quello più profondo (immagine in basso a destra) (t = tendine dell’estensore dell’indice; fp = falange prossimale; mc = testa metacarpale; * = tessuto fibroadiposo intra-articolare; ● = cartilagine articolare).
Il ruolo dell’ecografia tridimensionale
sione sinoviale (1-12). In tale ambito, l’ecografia
3D presenta indubbi, potenziali vantaggi in quanto consente lo studio del flusso ematico dell’intero “volume” tessutale esplorato. Le applicazioni
dell’ecografia 3D nello studio delle malattie reumatiche sono state fino ad ora limitate prevalentemente da fattori di tipo tecnico ed interpretativo.
Le prestazioni ottimali dello studio ecografico 3D
dei tessuti molli si ottengono utilizzando sonde
che consentono l’acquisizione volumetrica automatica.
Questa tecnologia consente di evitare gli artefatti
che inevitabilmente si generano con le sonde 3D a
scansione manuale. I potenziali vantaggi dell’ecografia 3D in reumatologia sono molteplici ed includono: minore tempo di acquisizione delle immagini, più agevole standardizzazione della tecnica di acquisizione e possibilità di esplorare i tessuti su piano coronale.
L’acquisizione di un volume di immagini che ha
per base l’“impronta” della sonda volumetrica richiede un tempo variabile, comunque inferiore a 8
secondi, in funzione della qualità delle immagini
che si vuole ottenere (qualità elevata richiede tempi di acquisizione più lunghi) e della attivazione o
meno del modulo Doppler (tale attivazione raddoppia i tempi di acquisizione). In questo modo
non solo si riducono sensibilmente i tempi di acquisizione dell’esame ecografico ma si consente il
salvataggio di un set di immagini che visualizza in
modo completo i tessuti in esame. Tale aspetto acquista particolare importanza per il salvataggio di
tessuti normali che nel tempo possono essere sedi
di nuove erosioni.
La tecnica di acquisizione delle immagini con sonda volumetrica prevede un numero ridotto di tappe
metodologiche da seguire rispetto alla ecografica
convenzionale: impiego di una abbondante quantità
di gel nella sede da esplorare, sufficiente a coprire
l’“impronta” della sonda volumetrica, attenzione ad
evitare di muovere la sonda nel corso della acquisizione e pressione di un pulsante per iniziare il processo di acquisizione delle immagini.
Tutte da definire sono le potenzialità dell’impiego
della visione coronale in ambito reumatologico.
I limiti dell’ecografia 3D sono da ricercare nel carattere “statico” delle immagini acquisite. Non si
potrà pertanto far riferimento a manovre dinamiche
(compressione dei tessuti in esame, cambio della
direzione del fascio ultrasonoro incidente) che costituiscono elementi che contraddistinguono l’ecografia convenzionale.
Un altro aspetto da considerare è la valutazione dei
123
cubi. Mentre con l’impiego di sonde volumetriche
il processo di acquisizione è sovrapponibile a quello di altre tecniche di “imaging” come la radiografia convenzionale, la tomografia computerizzata e
la risonanza magnetica, e quindi più agevolmente
standardizzabile, l’interpretazione delle immagini
ecografiche rimane un processo affidato all’esperienza e all’abilità dell’operatore.
Recenti studi hanno valutato la variabilità inter-osservatore delle letture dei rilievi acquisiti con tecnica 3D in pazienti con artrite cronica (2, 3, 5, 6,
9), e i risultati forniscono le premesse metodologiche necessarie per la conduzione di studi multicentrici. Il futuro prossimo vedrà la realizzazione
di ricerche volte a valorizzare l’enorme potenziale dell’ecografia 3D nel monitoraggio della sinovite e del danno articolare in pazienti con artrite
cronica.
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THE ROLE OF ULTRASOUND IN VASCULITIS
W. SCHMIDT
Berlino
BACKGROUND
Vasculitides are characterized by an inflammation
of the vessel wall. Primary vasculitides may be categorized as small-vessel-, medium-vessel-, and
large-vessel vasculitides. Ultrasound is a valuable
tool for the diagnostic work-up in small vessel vasculitis. It aids in establishing the diagnosis in medium-sized vasculitis and in large-vessel vasculitis,
and it is useful for disease-monitoring large-vessel
vasculitis.
Ultrasound allows to depict vessels with a diameter of >0.2 mm. It has been established for temporal arteries (diameter of about 0.7 mm) (1) and digital arteries (diameter of about 1.5 mm) (2). Normal arteries have a thin intima-media complex. In
vasculitis this intima-media complex is thickened.
It is hypoechoic (dark) in acute disease because of
edema and more hyperechoic (bright) in chronic
vasculitis.
Small vessel vasculitis
Diagnostic work-up in small vessel vasculitis includes the examination of abdominal organs.
Glomerulonephritis may lead to a hyperechoic appearance of the renal cortex. The presence of renal
artery stenosis aids in differentiating extrarenal
from intrarenal causes of arterial hypertension. Ultrasound of the spleen may detect splenomegaly or
infarctions that are characterized by clearly delineated hypoechoic areas in the spleen.
Echocardiography may identify abnormalities that
are directly related to the disease in 31% of patients with Wegener’s granulomatosis. These findings include wall motion abnormalities, left ventricular systolic dysfunction and pericardial effusion. Ultrasound is a sensitive tool to detect even
small pleural effusions (3).
Medium-sized vessel vasculitis
Polyarteritis nodosa leads to aneurysms of abdominal arteries. One case with testicular necrosis
demonstrated arterial wall swelling in testicular arteries as described in large-vessel vasculitis.
Kawasaki’s disease is an acute self-limiting vasculitis of childhood. It is characterized by fever,
polymorpheous exanthema, membranous desquamation of fingertips, conjunctivitis, mucositis, and
unilateral cervical lymphadenopathy.
Aneurysms occur particularly in coronary arteries in
about 25% of untreated cases. Coronary aneurysms
can be detected by transthoracic echocardiography
in nearly all of the patients, the majority aged between 2 to 6 years. The overall sensitivity and specificity of cross sectional echocardiography for correctly identifying coronary aneurysms are 95 % and
99 %, respectively, when compared with angiography. Intracoronary US reveals increased thickness of
the arterial intima-media complex.
Large-vessel vasculitides
Giant cell arteritis (GCA; temporal arteritis) and
Takayasu’s arteritis are the two large-vessel vasculitides that are listed in the Chapel-Hill nomenclature. New entities have been increasingly noticed
because of the use of ultrasound and other imaging
modalities: Large-vessel GCA with vasculitis of the
proximal arm arteries and isolated (idiopathic) aortitis. Patients with polymyalgia rheumatica (PMR)
may have temporal arteritis or large-vessel GCA
even if they do not exhibit any symptoms or clinical
signs of vasculitis (“pure” PMR) (4). Moreover, a
subgroup of patients with Behçet’s disease exhibit
large-vessel vasculitis. Large veins, particularly the
common superficial femoral and popliteal arteries,
are most commonly involved in vasculitic Behçet’s
disease with the clinical and sonographic appearance of deep vein thrombosis.
Giant cell arteritis
GCA is the most frequent primary vasculitis in a
white population. The clinical appearance differs
considerably between individual patients. It occurs
almost exclusively in subjects aged >50 years. Lo-
126
W. Schmidt
calized headache in the temporal region and tender,
often swollen, temporal arteries are typical and occur in more than 50% of the patients. Pulsation
may be reduced, jaw claudication occurs in 37% of
patients, and 32% have eye involvement, which is
most commonly due to anterior ischemic optic neuropathy. This may cause blindness of the involved
eye. The erythrocyte sedimentation rate (ESR) is
>50 mm/h in 85% of patients. Nearly all patients
have an ESR of greater than 20 mm/h. Temporal
artery histology is positive in 85% of patients with
temporal arteritis (5).
Ultrasound can to date easily delineate the temporal arteries. The lumen of healthy common superficial temporal arteries has an averaged diameter of
1.7 mm. The frontal and parietal branches have diameters of 0.7 to 0.8 mm. The vessel wall of the
branches, including the two layers of temporal fascia, have diameters of 0.7 mm (1). Ultrasound machines provide to date both axial and lateral resolutions of up to 0.1 mm. Therefore information can
be easily obtained on vessel lumen and wall, on
pulsatility and blood-flow characteristics. The
sonographer can communicate with the patient during the examination, correlate symptoms to US
findings, and explain findings.
When applied to the temporal arteries duplex ultrasound shows the following:
Edema: A dark hypoechoic, circumferential wall
thickening (“halo”) occurs around the artery lumen. It disappears with corticosteroid treatment after 2-3 weeks (Figure 1).
Stenosis: It causes increased blood flow velocities
and turbulences. Color Doppler ultrasound shows
a mixture of colors and persisting color signals in
the diastole. Doppler curves delineate blood-flow
velocities of more than twice the rate than recorded in the area before or behind the stenosis, perhaps
with wave forms demonstrating turbulence.
Occlusion: The temporal artery is seen in the gray
scale image but color signals are absent (1).
In addition, inflamed temporal arteries are less pulsative. The sonographer needs moderate or high
quality modern color Doppler ultrasound equipment with a >8 MHz linear probe, experience with
vascular ultrasound and standardized ultrasound
machine settings. The color signal should exactly
cover the artery lumen. If it extends over parts of
the vessel wall, inflammation may be missed. If it
only covers the center of the lumen, vasculitis may
be falsely diagnosed. The color sample steering
should be maximal. The pulse repetition frequency (PRF) should be set at about 2 to 2.5 KHz. A
sonographer should have examined at least 30-50
persons without GCA to be sure about the normal
appearance of temporal arteries (3).
The sonographer starts to perform color Doppler
ultrasound with a longitudinal scan in front of the
left ear so that the patient can follow the examination at the ultrasound monitor. Then the sonographer follows the parietal branch longitudinally,
moves the probe back transversely to find the frontal
branch which will be followed longitudinally and
transversely. The superficial temporal arteries with
Figura 1. Normal frontal branch of a temporal artery in a longitudinal (A) and a transverse view (B). Acute temporal arteritis with hypoechoic
wall swelling (arrows) of the frontal branch in a longitudinal (C) and a transverse view (“halo”-sign) (D).
the parietal and longitudinal branch should be examined in two planes in full length on both sides.
PW-Doppler ultrasound (duplex ultrasound) needs
to be performed only in areas with suspected stenosis, i.e. if systolic aliasing (mixture of colors) and
diastolic persistence of flow occur. If color signals
are absent in a temporal artery that may be detected with gray scale ultrasound, the sonographer
needs to reduce the PRF and increase the color gain
to be sure not to miss slow blood flow.
The examination should always include the axillary
arteries. Examination of facial, occipital, vertebral,
subclavian and carotid arteries is optional and may
depend on the patient’s symptoms. If the patient
complains of leg claudication or pedal pulses are
absent the ultrasound examination should include
leg arteries, in particular the popliteal arteries.
Many studies have been conducted to compare
temporal artery ultrasound with clinical and histological findings. Diagnostic accuracy depended on
the quality of equipment and of the use of duplex
ultrasonography. In a meta-analysis of 23 studies,
temporal artery duplex ultrasound was found to
have a pooled sensitivity of 87% and a pooled
specificity of 96% compared to the clinical diagnosis (6). Two other meta-analyses have been recently published (7, 8). One describes a sensitivity of 68 % for the presence of a hypoechoic wall
swelling alone and a specificity of 100% in case of
bilateral wall swelling (7). Temporal artery ultrasound correlates well with contrast-enhanced highresolution MRI of the temporal and occipital arteries that has been introduced 10 years after temporal artery ultrasound (9).
In the author’s institution a temporal arteritis clinic has been introduced. Physicians who suspect
acute giant cell arteritis in their patients may contact the clinic. Then patients receive an appointment within 24 hours of a working day. A rheumatologist experienced in vascular ultrasound performs standardized history and clinical examination and then continues to conduct temporal artery
and axillary artery ultrasound. Depending on clinical and ultrasound findings the rheumatologist
then may perform other ultrasound examinations
(e.g., shoulder and hip joint ultrasound in PMR
without GCA, or search for erosions at MCP 2, 5
and MTP 5 joints in suspected RA). As the specificity of the “halo”-sign of temporal arteries has
been shown to be >99% for the clinical diagnosis
of GCA in this institution, temporal artery biopsy
is only performed in ambivalent cases, e.g. if ultrasound is normal despite clinical suspicion of
127
GCA, or if only stenoses are present (10). Ultrasound is negative in most patients with corticosteroid treatment for longer than 2 weeks (1). In this
case, histology may be still positive as the sensitivity of temporal artery histology seems to decrease more slowly with treatment.
Acquisition of ultrasound images is operator dependent, although studies of temporal artery ultrasound have so far shown inter-sonographer agreements of more than 90% with regard to the correct
diagnosis (1).
Histologic features of temporal artery biopsy seem
to correlate with the presence of ophthalmic complications. However, ophthalmic complications are
independent from the presence of stenoses or occlusions, bilateral or only minor temporal artery
involvement in temporal artery ultrasound. Proximal artery vasculitis, in particular together with
normal temporal artery ultrasound findings seem to
be protective for severe eye complications like anterior ischemic optic neuropathy (11).
Large-vessel GCA
Extra-cranial GCA has been increasingly recognized recently because of advances in imaging. The
proximal arm arteries are most commonly affected, involving almost always the axillary arteries.
This entity has been called “large-vessel GCA”.
In comparison with classic cranial GCA, large-vessel GCA patients are younger (66 versus 72 years),
more commonly female (83% versus 65%), and
the time interval between disease onset and diagnosis is 7 versus 2 months. Temporal artery histology or ultrasound is positive in only about 60 % of
cases. About 45% of the author’s patients with
newly diagnosed GCA have large-vessel GCA in
terms of proximal arm vasculitis (12).
The axillary arteries are easily and quickly accessible with ultrasound and should be examined in all
patients with suspected GCA, PMR, pyrexia of unknown origin, and/or arm claudication. The sonographer performs the same scan as for the examination of the axillary recess of the glenohumeral
joint. In most cases the probe must be moved about
1 cm medially to detect and follow the axillary arteries in two planes.
An intima-media complex of >1.0 mm is suspicious of large-vessel GCA. The diagnosis is definite if the homogeneous wall swelling is >1.5 mm.
The wall swelling is hypoechoic in untreated active
disease as described in the temporal arteries. It may
lead to hemodynamically relevant stenoses or occlusions. With corticosteroid therapy it decreases
128
W. Schmidt
within months or years in most cases, and symptoms of arm claudication disappear in the course of
the disease. Otherwise the course is similar to classic temporal arteritis (13).
Polymyalgia rheumatica
Temporal artery ultrasound has revealed GCA in 7
% of patients with “pure” PMR (4). Axillary artery
ultrasound detects about 15% of additional patients. Therefore, temporal and axillary ultrasound
should be performed in all patients with suspected
PMR. Furthermore, musculoskeletal ultrasound reveals glenohumeral joint synovitis, subdeltoid bursitis, biceps tenosynovitis, hip synovitis and/or
trochanteric bursitis in practically all patients with
untreated PMR. Ultrasound of shoulders and hips
has been proposed to be part of future classification criteria for PMR (14). Ultrasound should include careful examination of the trochanteric bursa and dynamic shoulder ultrasound as most minor
glenohumeral joint effusions may be detected dorsally in external rotation.
Aoritis
The images of aortitis are comparable to those of
other vasculitic large arteries. The main drawback
of ultrasound is its inability to depict structures below bone and air. Therefore it provides only little
information about the thoracic aorta unless performed as transesophageal echocardiography.
Trans-thoracic echocardiography allows examining the first 3 to 5 cm of the ascending aorta, and
abdominal ultrasound can depict the abdominal
aorta. MRI is the method of choice to depict wall
thickening of the thoracic aorta. CT is somewhat
less sensitive.
Takayasu’s arteritis
In contrast to large-vessel GCA, patients with
Takayasu’s arteritis are <40 years old at disease
onset. The subclavian arteries, in particular their
proximal areas, are most commonly involved
(93%), followed by the aorta (65%), and the common carotid arteries (58%) (15). Vasculitis of other arteries is common. Ultrasound reveals characteristic long segments of smooth, homogeneous,
midechoic, concentric wall thickening as it does in
GCA.
The wall thickening tends to be brighter than in
temporal arteritis and in large-vessel GCA as of
the more chronic course with less vessel wall edema. However, it may be hypoechoic in acute disease as has been described in carotidynia (16). Vas-
culitic changes can be easily differentiated from
arteriosclerotic lesions that are heterogeneous and
irregular with calcifications. As to the high resolution of ultrasound wall swelling may be already
detected in early, prestenotic disease. Ultrasound
correlates well with other imaging techniques like
angiography, MRI, MRA, CT and PET.
Large-vessel involvement in small-vessel vasculitis
Small-vessel vasculitides like Wegener’s granulomatosis sometimes involve larger arteries such as
the temporal arteries, the finger arteries or even the
carotid arteries. Findings at temporal and carotid arteries are similar to GCA. Ultrasound of finger arteries is easy after having bathed the patient’s hands
in hot water. Patients with primary Raynaud’s syndrome usually have normally perfused finger arteries. Patients with systemic sclerosis often exhibit
chronic occlusions whereas patients with acute vasculitis have acute stenoses with a hypoechoic artery
that does not exhibit color signals (2).
CONCLUSION
In conclusion, ultrasound is a valuable tool for the
diagnostic work-up of small and medium-sized
vessel vasculitides. In large-vessel vasculitides vascular ultrasound reveals pathognomonic abnormalities, in particular homogeneous vascular wall
swelling with or without stenoses or occlusions.
Ultrasound examination of temporal arteries and
other arteries, particularly the axillar arteries, leads
to a greater number of patients with the diagnosis
of large-vessel vasculitis and helps to provide effective treatment as early as possible.
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large-vessel giant cell arteritis. Rheumatology 2008;
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Takayasu arteriitis. J Rheumatol 2007; 34: 231-2.
HIGH-RESOLUTION ULTRASOUND (HRUS) OF EXTRINSIC CARPAL
LIGAMENTS IN PATIENTS AFFECTED BY RHEUMATOID ARTHRITIS (RA)
L. SCONFIENZA1, E. SILVESTRI2, M.A. CIMMINO3
1
Radiologia, IRCCS Policlinico San Donato, San Donato Milanese (MI);
Radiologia, Ospedale Evangelico Internazionale, Genova;
3
Reumatologia, DI.M.I., Università degli Studi, Genova
2
Moderatori: G. Cuomo (Napoli), F. Ingegnoli (Milano)
SCLEROSI SISTEMICA E GRAVIDANZA: UN UPDATE DELLO STUDIO
COLLABORATIVO ITALIANO PROMOSSO DAL GRUPPO DI STUDIO
SULLA GRAVIDANZA DELLA SIR
1
2
M. Taraborelli , V. Ramoni
1
U.O. Reumatologia e Immunologia, Spedali Civili e Università, Brescia;
2
U.O. Medicina Interna, Ospedali Riuniti Bergamo, U.O. Reumatologia, Policlinico S. Matteo Pavia,
Bergamo-Pavia
A GENETIC VARIATION LOCATED IN THE PROMOTER OF THE UPAR (CD87)
GENE IS ASSOCIATED WITH THE VASCULAR COMPLICATIONS OF SYSTEMIC
SCLEROSIS
M. Manetti1,2, Y. Allanore3, L. Revillod3, C. Fatini4, S. Guiducci2, G. Cuomo5, C. Bonino6,
V. Riccieri7, L. Bazzichi8, V. Liakouli9, P. Cipriani9, R. Giacomelli9, R. Abbate4, S. Bombardieri8,
G. Valesini7, C. Montecucco6, G. Valentini5, L. Ibba-Manneschi1, M. Matucci Cerinic2
1
Anatomy, Histology and Forensic Medicine, University of Florence;
2
Biomedicine, Division of Rheumatology, A.O.U.C., University of Florence;
3
Université Paris Descartes, INSERM U781, Hôpital Necker, and Service de Rhumatologie A,
Hôpital Cochin, Paris, France;
4
Medical and Surgical Critical Care, Thrombosis Centre, University of Florence;
5
Division of Rheumatology, II University of Naples;
6
Division of Rheumatology, IRCCS Policlinico San Matteo, University of Pavia;
7
Division of Rheumatology, University of Rome La Sapienza, Rome;
8
Internal Medicine, Division of Rheumatology, University of Pisa;
9
Internal Medicine and Public Health, Division of Rheumatology, University of L’Aquila
CLINICAL SIGNIFICANCE OF A SUBSET OF ANTI-CENP-A ANTIBODIES
CROSS-REACTING WITH FOXE3 IN SYSTEMIC SCLEROSIS
F. Perosa1, G. Cuomo2, V. Racanelli1, G. Valentini2, F. Dammacco1
Department of Internal Medicine and Human Oncology, Section of Internal Medicine,
University of Bari;
2
Department of Clinical and Experimental Internal Medicine, Section of Rheumatology,
2nd University of Naples
1
CROSS-SECTIONAL EVALUATION OF CHEMOKINE PROFILE IN EARLY
AND DEFINITE SYSTEMIC SCLEROSIS
S. Vettori1, G. Cuomo2, G. Abignano2, M. Iudici2, E. D’Aiuto2, R. De Palma2, A. De Paulis1,
G. Valentini2
1
Dipartimento di Medicina Interna e Sperimentale Università Federico II, Napoli;
2
Dipartimento Internistica Clinica e Sperimentale Seconda Università, Napoli
L’IPERTENSIONE POLMONARE SECONDARIA A SCLEROSI SISTEMICA:
RUOLO DELLA CAPILLAROSCOPIA
M. Vasile1, I. Sciarra1, V. Macrì1, K. Stefanantoni1, C.D. Vizza2, R. Badagliacca2, R. Poscia2,
E. Crescenzi2, V. Riccieri1, G. Valesini1
1
Dipartimento di Clinica e Terapia Medica, Sapienza Università di Roma;
2
Dipartimento di Scienze Cardiovascolari e Respiratorie, Sapienza Università di Roma
STUDIO DELL’ESPRESSIONE DI CAVEOLIN-1 E DI ALLOGRAFT
INFLAMMATORY FACTOR-1 NELLA GVHD SCLERODERMOIDE
I. Tinazzi1, C. Colato2, M. Sorio1, D. Biasi2, P. Caramaschi2, P. Emery3, F. Del Galdo3
1
Dipartimento di Medicina, Sezione di Reumatologia, Università di Verona;
2
Dipartimento di Patologia, Università di Verona;
3
Leeds Institute of Molecolar Medicine, Section of Muscoloscheletal Disease, Leeds, United Kingdom
EFFETTO COMBINATO ENDOTELINA-1/SITAXENTAN (ANTAGONISTA
DEL RECETTORE DELL’ENDOTELINA-1, ET-A) SULLA PRODUZIONE
DI PROTEINE DELLA MATRICE EXTRACELLULARE IN FIBROBLASTI CUTANEI
DI PAZIENTI SCLERODERMICI IN VITRO
S. Soldano1, P. Montagna1, R. Brizzolara1, B. Villaggio2, C. Ferrone1, A. Parodi3, M. Cutolo1
1
Laboratorio di Ricerca e Clinica Reumatologica, DIMI, Università degli Studi di Genova;
2
Clinica Nefrologica, DIMI, Università degli Studi di Genova;
3
Dipartimento di Scienze Mediche ed Endocrinologiche, Unità di Dermatologia,
Università degli Studi di Genova
EFFICACY AND SAFETY OF AUTOLOGOUS STEM CELLS
TRANSPLANTANTATION IN 6 PATIENTS AFFECTED BY DIFFUSE
CUTANEOUS SYSTEMIC SCLEROSIS REFRACTORY TO HIGH DOSE
OF CYCLOPHOSPHAMIDE: LONG TERM RESULTS
I. Miniati1, R. Saccardi2, S. Guiducci1, S. Bellando Randone1, G. Fiori1, M.L. Conforti1, R. De Luca1,
S. Guidi2, A. Bosi2, M. Matucci Cerinic1
1
Department of Biomedicine, Section of Rheumatology A.O.U.C., Florence;
2
Bone marrow transplantation Unit, A.O.U.C., Florence
THE “TUSCAN REGISTRY ON RARE DISEASES” - CLINICAL FEATURES
OF SYSTEMIC SCLEROSIS (SSc) PATIENTS IN THE LAST TWO DECADES:
EVIDENCE FOR A LATE REFERRAL
D. Melchiorre1, S. Cappelli1, V. Denaro1, S. Bellando Randone1, S. Guiducci1, G. Fiori1,
J. Blagojevic1, A. Leto2, M. Matucci Cerinic1
1
Department of Bio Medicine, University of Florence;
2
Regional Department of Predictive and Preventive Medicine, Regional Government of Tuscany, Florence
ARTROPATIE
Moderatori: A. Migliore (Roma), N. Pappone (Telese Terme, BN)
INTERAZIONE TRA IL KIR3DL2 E GLI OMODIMERI DELLE MOLECOLE HLA-B27
NELLA PATOGENESI DELLA SPONDILITE ANCHILOSANTE. IMMUNITÀ INNATA
E POSSIBILE MECCANISMO ALTERNATIVO AL RUOLO CLASSICO DELLE
MOLECOLE DI CLASSE I
A. Cauli1, G. Dessole1, G. Porru1, A. Vacca1, P. Garau1, V. Ibba1, M. Piga1, E. Desogus2, M. Arras2,
G. La Nasa2, A. Mathieu1
1
Cattedra di Reumatologia, Università di Cagliari;
2
Cattedra di Ematologia, Università di Cagliari
VALIDITÀ DISCRIMINANTE E DI COSTRUTTO DELL’EUROPEAN QUALITY
OF LIFE GROUP QUESTIONNAIRE (EQ-5D), DELLO SHORT FORM-6
DIMENSIONS (SF-6D) E DELLA WELL-BEING RATING SCALE (RS)
NELL’ARTRITE REUMATOIDE. CONFRONTO CON LA POPOLAZIONE
GENERALE
F. Salaffi1, M. Carotti2, A. Ciapetti1, S. Gasparini1, W. Grassi1
1
2
STUDIO ITALIANO MULTICENTRICO SUL TRATTAMENTO DELL’ARTRITE
PSORIASICA AD ESORDIO PRECOCE CON FARMACI BIOLOGICI ANTI
TNF ALFA
R. Scarpa1, G. Povenzano2, S. D’Angelo3, M. Atteno1, A. Spadaro4, I. Olivieri3, E. Lubrano5
1
Cattedra di Reumatologia, Università Federico II, Napoli;
2
U.O.S. Reumatologia, A.O. Villa SOFIA-CTO, Palermo;
3
Dipartimento di Reumatologia della Lucania, Ospedali S. Carlo di Potenza
e Madonna delle Grazie di Matera, Potenza e Matera;
4
Dipartimento di Clinica e Terapia Medica Applicata, Divisione di Reumatologia, Sapienza,
Università di Roma;
5
Fondazione Maugeri, IRCCS, Istituto Scienifico, Telese Terme (BN)
IL VALORE DELLE VARIABILI CLINICHE NELLA DIAGNOSI DIFFERENZIALE
TRA ARTROPATIA PSORIASICA E FIBROMIALGIA
G. De Marco1, V. Varisco1, F. Atzeni2, A. Spadaro3, E. Lubrano4, S. D’Angelo5, A. Cauli6,
C. Salvarani7, G. Provenzano8, R. Scarpa9, D. Melchiorre10, P. Sarzi-Puttini2, I. Olivieri5,
M. Catanoso7, M. Matucci Cerinic10, L. Rotunno1, M. Manara1, A. Marchesoni1
1
Istituto Ortopedico Gaetano Pini, UOC Day Hospital di Reumatologia, Milano;
2
Ospedale Luigi Sacco, U.O. Reumatologia, Milano;
3
Dipartimento di Clinica e Terapia Medica, Università La Sapienza di Roma;
4
Istituto di Ricerca per la Medicina Riabilitativa, Fondazione Maugeri IRCCS, Telese Terme (BN);
5
Dipartimento di Reumatologia della Lucania, Ospedale San Carlo di Potenza e Ospedale Madonna
delle Grazie di Matera, Potenza e Matera;
6
Cattedra e U.O. Reumatologia A.O.U. Università di Cagliari;
7
Unità di Reumatologia, Ospedale di Reggio Emilia;
8
U.O.S. Reumatologia, A.O. Villa S. Sofia, Cervello (PA);
9
Università Federico II di Napoli;
10
Dipartimento di Biomedicina, Divisione di Reumatologia, A.O.U. Careggi, Firenze
EFFETTO DI IL-1RA SULL’INFIAMMAZIONE INDOTTA IN VITRO
DA MICROCRISTALLI
A. Scanu1, F. Oliviero1, A. Lo Nigro1, R. Luisetto1, P. Sfriso1, D. Burger2, L. Punzi1
1Cattedra e U.O.C. di Reumatologia, Università di Padova;
2
Unità di Immunologia, Università di Ginevra, Switzerland
ALTERAZIONI PRECOCI DI CARTILAGINE ARTICOLARE, OSSO SUBCONDRALE
E MEMBRANA SINOVIALE IN UN MODELLO SPERIMENTALE DI ARTROSI
NELLA CAPRA
M. Anelli1, F. Iannone1, C. Scioscia1, M. Dicomite2, N. Lacarpia1, E. Francioso3, R. Bizzoca1,
L. Lacitignola3, D. Natuzzi1, A. Crovace3, A. Favia2, G. Lapadula1
1
DiMIMP, Sezione di Reumatologia Università degli Studi di Bari;
2
Dipartimento di Anatomia Umana ed Istologia, Università degli Studi di Bari;
3
DETO, Sezione di Chirurgia Veterinaria, Università degli studi di Bari
LA REMISSIONE CLINICA PRECOCE RIDUCE LA DISABILITÀ
A LUNGO TERMINE NELLA POLIARTRITE INDIFFERENZIATA:
ANALISI DELLA COORTE DEL NORFOLK ARTHRITIS REGISTER
C. Scirè1, S. Verstappen2, H. Mirjafari2, D. Bunn3, M. Lunt2, C. Montecucco1, I. Bruce2,
D. Symmons2
1
Department of Rheumatology, IRCCS Policlinico San Matteo Foundation, Pavia;
2
Arthritis Research UK Epidemiology Unit, Manchester, United Kingdom;
3
Norfolk Arthritis Register, Norfolk and Norwich University Hospital, Norwich, United Kingdom
UP-REGULATION OF AUTOPHAGY IN SMALL INTESTINE PANETH CELLS
OF PATIENTS WITH ANKYLOSING SPONDYLITIS AND SUBCLINICAL
INTESTINAL INFLAMMATION
F. Ciccia1, A. Accardo-Palumbo1, A. Rizzo2, F. Raiata2, A. Principato1, A. Ferrante1,
A.R. Giardina1, S. Peralta3, M. Cottone3, G. Triolo1
1
Rheumatology, University of Palermo;
2
Pathology, Azienda Ospedaliera Ospedali Riuniti Villa Sofia-Cervello, Palermo;
3
Gastroenterology, University of Palermo
IL-32 IS OVER-EXPRESSED IN THE INFLAMED GUT OF ANKYLOSING
SPONDYLITIS PATIENTS
F. Ciccia1, A. Accardo-Palumbo1, A. Rizzo2, F. Raiata2, A.R. Giardina1, A. Ferrante1, S. Peralta3,
A. Principato1, G. Triolo1
1
Rheumatology, University of Palermo;
2
Pathology, Azienda Ospedaliera Ospedali Riuniti Villa Sofia-Cervello, Palermo;
3
Gastroenterology, University of Palermo
SINDROME DI SJÖGREN
Moderatori: S. Bombardieri (Pisa), P.P. Sfikakis (Athens, Greece)
– A model for the pathogenesis
M.N. Manoussakis (Athens, Greece)
– Autoantibodies: diagnostic and pathogenetic aspects
A.G. Tzioufas (Athens, Greece)
– Sjögren’s syndrome. Clinical monitoring and outcome measures
C. Vitali (Piombino)
– Current treatment modalities
S. De Vita (Udine)
COMUNICAZIONE
– Clinical and serological risk factors for lymphoma development in primary
Sjögren’s syndrome (PSS)
C. Baldini, R. Talarico, P. Pepe, N. Luciano, S. Grossi, A. Tavoni,
S. Bombardieri (Pisa)
A MODEL FOR THE PATHOGENESIS
M.N. MANOUSSAKIS
Athens, Greece
Non pervenuto
AUTOANTIBODIES: DIAGNOSTIC AND PATHOGENETIC
ASPECTS
A.G. TZIOUFAS
Athens, Greece
Non pervenuto
SJÖGREN’S SYNDROME.
CLINICAL MONITORING AND OUTCOME MEASURES
C. VITALI
Department of Internal Medicine and Rheumatology, ‘Villamarina’ Hospital, Piombino, ASL 6 Livorno
Sjögren’s syndrome (SS) is an autoimmune
rheumatic disorder namely characterised by chronic lymphocytic infiltration of the secretory glands
with reduced gland function, leading to dryness of
the mucosal surfaces, in particular the eyes and
mouth (1).
Patients with SS are typically subdivided into two
groups (1):
1. primary SS (PSS) which exists as a disorder in
its own right;
2. secondary SS which usually develops about 10
years after the onset of an associated autoimmune disorder such as rheumatoid arthritis
(RA), systemic lupus erythematosus (SLE),
scleroderma, primary biliary cirrhosis.
Clinical serological peculiarities of primary
Sjögren’s syndrome
Since primary SS can be also defined as an autoimmune exocrinopathy that ‘mainly’ affects the
salivary and lachrymal glands, persistent dryness of
the mouth and eyes, due to functional impairment
and structural derangement of these glands, represents commonly the hallmarks of the disease. Monitoring of impairment of salivary and lachrymal
glands is undoubtedly a key point in the follow up
of these patients. The more sophisticated tests for
ocular dryness such as the Rose Bengal/lissamine
green dye test require a slit lamp and an experienced ophthalmologist, while the more specialist
oral tests require a radiologist or access to nuclear
medicine. However, it is possible to do simple but
useful tests in the routine clinic. Many outpatient
facilities will have Schirmer’s standardised test
strips, that can be placed on the conjunctival mucosa of the lower eyelids for five minutes. Wetting
of 5 mm or less indicates significant eye dryness.
Similarly, an unstimulated salivary flow rate can be
measured over 15 min by asking the patient to
‘drool’ into a plastic pot: 1.5 ml or less collected is
typical of SS
Some patients with severe SS will not be able to
produce tears or saliva in any circumstances, but
others can still cry despite having very dry eyes (2).
This is because the mechanisms differ for continuous basal secretion and for acute stimulated secretion of tears and saliva. The ability to cry suggests that not all patients with SS have glandular
destruction as the reason for their dryness. A better understanding of this functional rather than
structural problem may lead to new therapies. Anti-muscarinic receptor antibodies are currently a
proposed explanation for this functional impairment (3). Extension of the pathological process that
affects the exocrine glands into periepithelial and
extraepithelial tissue can cause a considerable percentage of patients to exhibit systemic findings that
involve the lungs, liver or kidneys. The typical histological finding is a focal intra- or peri-epithelial
lymphocyte infiltration of the involved tissues,
which is mainly represented by activated T cells in
early lesions, while in more advanced phases of
the disease B cells become predominant. The consequent manifestations develop as a result of lymphocytic invasion or an immune-complex-mediated process, or both, and present as skin vasculitis
coupled with peripheral neuropathy or glomerulonephritis. Patients with systemic extraepithelial
manifestations display low serum levels of the
complement component C4 and mixed type II
cryoglobulins, and show an increased risk of developing non-Hodgkin lymphoma, thereby reflecting an overall worse prognosis with higher mortality rates than those without extraepithelial manifestations (4, 5).
Natural history and therapeutic perspectives
of primary Sjögren’s syndrome
The clinical course of SS is slowly progressive in
most of the patients, where sicca symptoms, fatigue, articular and muscular pain are the most
common accompanying symptoms. In contrast the
clinical course is marked, in about one third of patients, by more or less severe extra-epithelial sys-
Monitoring SS
139
temic features, such as Raynaud’s phenomenon,
arthritis, palpable purpura, autoimmune cytopenias, peripheral neuropathy, glomerulonephritis (6).
Besides the differences in the clinical course of the
different subsets of patients affected by SS, which
appears slowly progressive in the forms of exocrine
and non-exocrine epithelitis, and more often punctuated by activity flares in systemic extra-epithelial
variant, recent data obtained in therapeutic trials, in
which a B-cell depleting biological agent was used,
seem to show that clinical manifestations related to
both the autoimmune epithelitis and systemic involvement can be at least partially reverted (7-11).
Undoubtedly, the availability of that new biological agents that are potentially able to target cells,
molecules and receptors, which play a relevant role
in the pathogical mechanisms of SS, creates new
windows of opportunity in the management of this
disease (7). However, some critical points remain
to be defined. First of all, stringent criteria should
be preliminarily used to select the subset of patients to be included in a specific therapeutic schedule. Secondly, a more rational therapeutic approach
to SS in the future could be driven by the increasing knowledge of the different cells and biological
mediators relevant to activate the pathologic
process and by the parallel availability of a continuously greater number of target therapies. Finally, future therapeutic trials will require accurately predefined end-points that should be measured with reliable and validated outcome measures.
bility (reproducibility of the measure when used by
different operators) and intra-rater reliability (stability of the result when repeatedly obtained by the
same operator) Finally, sensitivity to change, i.e.,
the ability of a disease status index to appreciate
any significant clinical differences in patients’ status, is another psychometric property that cannot be
renounced when a reversible entity such as activity is assessed (14, 15).
During the last decades, a number of activity criteria have been developed for most of the systemic
autoimmune diseases (12). A plethora of activity
criteria have been proposed for systemic lupus erythematosus (13), although a more restricted number has been validated and recommended for the
use in therapeutic trials, and in daily practice (16).
Instruments aimed at measuring the disease activity in rheumatoid arthritis have also been designed
and validated, and are currently in use as steady
state and transition indices both in therapeutic trials and in clinical practice (12, 15). Finally, activity criteria for systemic sclerosis has been developed and validated by a European consensus study
group (17).
A limited number of tools are available to measure
the cumulated disease damage. An ad-hoc committee of the American College of Rheumatology
has defined a scoring system to measure chronicity and irreversible damage in systemic lupus (18),
while standardized methods for radiographic evaluation are commonly applied to assess the articular damage in rheumatoid arthritis (19).
Development of disease status indices
for systemic autoimmune diseases
Since the assessment of the degree of overall activity or cumulative damage in systemic autoimmune diseases is not directly allowed because of
the absence of specific clinical or biological markers characterising the two different disease status
entities, these can be conventionally measured in
each disorder by specifically developed criteria
(12). These tools are particularly indicated to measure activity or damage in patients recruited for
therapeutic trials, but their use has also been extended to daily clinical practice.
The main psychometric properties are obviously
required for any disease status criterion aimed at
appropriately assessing either activity or damage
(13). First of all these instruments should in fact
demonstrate to have face, construct and content validity. Secondly, these tools should demonstrate to
be reliable, in terms of both inter-observer relia-
Development of disease status indices
for Sjögren’s syndrome
a) The Italian approach
The first study aimed at defining activity and damage criteria for SS was carried out by an Italian
group (20). A methodology similar to that used to
develop ECLAM (European Consensus Lupus Activity Measurement) was employed (21). Two multivariate models based on data collected from a
rather large of patients recruited in a number of
Italian centres were built in order to select the variables predictive of disease activity and damage, respectively. The physician’s global scores, given by
the observers in assessing both activity and damage, were used as dependent variables of the two
multivariate linear models. The variables that significantly contributed to the definition of the two
models were respectively taken into account in the
formulation of the both disease status scales (SSDDI, SS Disease Damage Index and SSDAI, SS
140
C. Vitali et al.
Disease Activity Index). The weight of any variable
in each scale was extrapolated by the correlation
coefficient of the same variable in the corresponding model. The correlation between the scores for
damage and activity obtained by applying SSDDI
and SSDAI, respectively, and the scores assigned
by the observers for the corresponding clinical status entities, was used to measure the construct validity of both indices. The ability of SSDAI to appreciate over time the variation of activity during
the disease course (sensitivity to change) was tested by applying SSDAI scale in two different observation times, characterised by different levels
of perceived activity.
The fact that SSDDI and SSDAI were built starting from a rather limited series of patients recruited in a single country may raise some doubts about
their content validity. Therefore, validity, and particularly content validity, and reliability of SSDDI
and SSDAI need to be verified in larger studies
performed in different cohorts of patients collected on a multinational basis.
b) The British approach
At the same time as the Italian group, a British
Group performed a similar study aimed at developing and validating an activity index for SS (22).
The proposed scale was based on a modified version of the BILAG (British Island Lupus Activity
Group) index for systemic lupus (23). The BILAG
scoring system is a multidimensional nominal
scale, in which 8 domains are separately considered
and scored for activity according to changes since
the previous observation. Stratification of each domain of the index for severity is done according the
observer’s intention to treat. An additional domain
dedicated to specific features of SS was included
in this BILAG-derived Sjögren’s Systemic Activity Index (SCAI). Since the analysis of the correlation matrix showed that a number of variables were
inter-correlated to each other, this instrument was
reduced to a six-factor model. A correlation between the physician‘s global assessment and the
SCAI derived score was used to test construct validity of the index. Furthermore, sensitivity to
change was tested by comparing SCAI-derived and
physician-defined disease flares, even based on the
intention to treat analysis. Content validity of
SCAI, similar to what has been argued for SSDAI,
may have some limitations, since this index is derived from the analysis of a limited cohort of patients recruited in a single country.
A modified version of Systemic Lupus Interna-
tional Collaborating Clinics/ American College of
Rheumatology Damage Index (SLICC/ACRDI)(18), adapted for the clinical peculiarities of SS,
has been applied to lupus patients with secondary
SS and patients with primary SS. This scale
demonstrated to be a rather valid tool to measure
some domains of disease damage related to sicca
complaints (24). Another version of SLICC/ACRDI, with modifications included for specific use in
SS, has been developed by a multidisciplinary
British group. Ocular and oral domains and eight
systemic domains represented the components of
this new SS Damage Index (SSDI) (25).
c) The EULAR initiative
Since studies carried out on a national basis on disease status criteria for SS may suffer from some
limitations, particularly in terms of content validity and amplitude of data collection, a multinational initiative sponsored by EULAR (European
League Against Rheumatism) has recently started.
This is aimed at defining and validating a EULAR
activity index for SS. A promoting committee
which includes leading people from several European countries and a panel of investigators from
European and overseas countries, with proven experience in the field SS, joined the project. The
consideration that the spectrum of SS may vary
from a stable or slowly progressive disorder, limited to exocrine and, less frequently, to non-exocrine epithelia, clinically characterised by sicca
complaints and constitutional symptom such as fatigue and musculoskeletal pain, to a more aggressive and systemic disorder, accompanied by extraepithelial features and serological signs of autoimmune activation, constituted the basis of the conceptual framework of the project. With this statement in mind, the task force of the project decided
that two indices are needed to correctly define activity in SS. The first one should be devoted to assess sicca complaints and subjective symptoms,
such as dryness, fatigue and pain, from the patient
perspective (ESSPRI, EULAR SS Patient Reported Index), whist the second should be addressed to
assess global activity related to the systemic features of the disease (ESSDAI, EULAR SS Disease
Activity Index).
The Delphi methodology was followed to preliminarily design ESSDAI. On the basis of their clinical experience and of the present knowledge from
the literature review, the Steering Committee members first selected the organ- or system-specific domains they considered relevant to disease activity,
Monitoring SS
141
Figure 1 - Performance characteristic curves of disease activity indexes for primary Sjögren’s syndrome. Plots show the relationship between a
change in disease activity score (D score) and the probability that the expert judged this change as improved, stable, or worsened, for ESSDAI
(A), SSDAI (B), SCAI (C), and modified SCAI (D). In modified SCAI additional items were added to the original version, such as fatigue, myalgia, arthralgia, Raynaud’s phenomeon, shortness of breath, and pleuropericardial pain. Source: reference 27, with permission of John Wiley
and Sons, Inc.
and, in each domain, defined and ranked for severity all the possible related items. This proposal was
submitted to the whole expert panel members, who
were asked to suggest and approve possible
changes.
The final derived scale was preliminarily validated using a cohort of 702 simulated cases constructed, by means of a computer assisted program,
from a series of 96 real patient vignettes initially
provided by members of the Steering Committee.
Using the whole cohort of true and simulated cases a multivariate model was built in which the ESSDAI domains represented the independent variables and the physician’s global assessment, given
by each expert to real and computer-derived clinical vignettes, was considered the dependent variable (gold standard). All of the domains listed in
the ESSDAI were significantly associated with the
physician’s disease activity perception in the multivariate model. Finally, construct validity was assessed by correlation between the ESSDAI and
physician’s global scores (26).
Since the data on three consecutive visits (time 0,
and after 3 and 6 months) for the 96 real patient
profiles were available, it was possible to score
these clinical vignettes in each observation time, by
applying both the ESSDAI and the previously described indices for activity (SSDAI and SCAI). Experts from the study group scored the same clinical vignettes in each observation time by simply
judging whether disease activity had improved,
worsened or remained stable at visits 2 and 3 with
respect to previous observation time. This procedure allowed testing sensitivity to change of the
ESSDAI, SSDAI and SCAI and compare their performance in appreciating over time the variations
of activity level. Analysis of performance characteristic curves, which Figure 1 reports for the transition from visit 1 to visit 2, showed that all scores
discriminate correctly improved and worsened disease activity. However, the ESSDAI seemed to detect changes in activity, and also stability of the
disease course, more accurately than the other indices (27).
The framework for ESSPRI development was consistently conditioned by the evidence, provided by
142
C. Vitali et al.
studies where other specific instruments were tested (mainly PROFAD, Profile of Fatigue and Discomfort and SSI, Sicca Symptoms Inventory) (28,
29), that dryness, pain, and fatigue (somatic and
mental) represent the key symptoms of patients
with primary SS. These studies also indicated that
a single numerical (or visual) scale for each domain
could be sufficient to correctly assess these features. On the basis of this conceptual background,
the preliminary ESSPRI was composed by specific questionnaires exploring these key symptoms of
the disease. These questionnaires were applied in
a large number of patients coming from different
countries. A multiple regression model where patient’s global assessment was considered the dependent variable (gold standard) was analysed to
select the most relevant domains in the patient perception and estimate their weights. In this multivariate model dryness, limb pain and physical fatigue, but not mental fatigue, were significantly associated with patient’s global assessment, and
weights derived from the regression were identical
for these three domains. Thus, ESSPRI was redefined as a simple tool composed by three scales assessing the main symptoms, i.e., dryness, limb pain
and fatigue (30).
Since the development and the initial validation of
the ESSDAI and ESSPRI have been practically
completed, a final validation of both indices in a
large series of real patients, recruited in multiple
centres and countries, should be carried out. When
this ongoing phase of the project is finished, valid
and reliable instruments to assess activity in SS
will be available to be applied in therapeutic trial
and in clinical practice.
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CURRENT TREATMENT MODALITIES
S. DE VITA
Udine
Non pervenuto
CLINICAL AND SEROLOGICAL RISK FACTORS FOR LYMPHOMA
DEVELOPMENT IN PRIMARY SJÖGREN’S SYNDROME (PSS)
C. BALDINI1, R. TALARICO1, P. PEPE2, N. LUCIANO1, S. GROSSI1, A. TAVONI1,
S. BOMBARDIERI1
1
Biostatics and Epidemiological Unit, IFC-CNR, Italy, Pisa
2
ATTIVITÀ E DANNO NELLE SPONDILOENTESOARTRITI
Moderatori: R. Scarpa (Napoli), F. Versace (Savona)
– Valutazione dell’attività di malattia
A. Spadaro (Roma)
– Valutazione della funzione
C. Palazzi, S. D’Angelo, I. Olivieri (Matera)
– Valutazione del danno nelle spondiloartriti
A. Cauli, G. Porru, A. Vacca, M. Piga, V. Ibba, P. Garau, A. Mathieu (Cagliari)
– Valutazione della qualità della vita: strumenti generici e indici di utilità
F. Salaffi (Ancona)
VALUTAZIONE DELL’ATTIVITÀ DI MALATTIA
A. SPADARO
Reumatologia, Dipartimento di Clinica e Terapia Medica, Sapienza, Università di Roma
Le spondiloentesoartriti (SpA) comprendono un
gruppo di malattie di interesse reumatologico a carattere infiammatorio cronico che possono essere
caratterizzate clinicamente da manifestazioni articolari e extra-articolari. Pertanto nelle SpA, l’attività di malattia è espressione dell’infiammazione
presente non solo a livello della colonna ma anche
delle articolazioni periferiche, delle entesi e dei distretti extra-articolari (occhio, intestino, cute etc).
Nella valutazione del paziente con SpA, l’Assessment of SpondyloArthritis international Society
(ASAS) (1) e il Group for Research and Assessment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis (GRAPPA) (2) hanno definito rispettivamente per la spondilite anchilosante (SA) e per l’artrite psoriasica
(AP) un ampio spettro di domini e di misure, ma
al tempo stesso è stato sottolineato come è necessario individuare singoli strumenti che riflettano in
maniera più soddisfacente lo stato di attività di malattia, considerando i diversi aspetti clinici che caratterizzano le SpA.
Nell’ambito dell’impegno articolare delle SpA,
l’attività di malattia viene valutata mediante strumenti clinimetrici, esamidi laboratorio o metodiche
strumentali di imaging.
Clinimetria
La clinimetria dell’impegno articolare deve necessariamente considerare che il quadro clinico del
paziente in esame potrebbe essere l’espressione
dell’overlap di diversi subsets clinici. Pertanto è
necessario considerare la presenza di un prevalente impegno assiale o periferico (artrite, entesite,
dattilite).
Nell’impegno assiale in corso di SA, l’attività globale di malattia può essere valutata dal paziente
mediante una scala analogica visiva o numerica
(quest’ultima è preferita dall’ASAS), facendo riferimento all’ultima settimana. Questo strumento
può essere utilizzato anche per altri domini, espressione del processo infiammatorio, come il dolore
della colonna (considerato in toto o notturno), la
durata della rigidità mattutina della colonna vertebrale o la stanchezza. Il dolore, la rigidità mattutina della colonna e la stanchezza possono essere
valutati non solo singolarmente, ma rappresentare
degli item di indici compositi come il Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) (3), la risposta ASAS 20 (4), ASAS 40 (5)
e ASAS 5/6 (5), i criteri di remissione parziale (4)
e l’AS Disease Activity Score (ASDAS) (6).
L’impegno clinico periferico in corso di SpA può
essere determinato nella SA secondo l’ASAS dal
numero di articolazioni tumefatte su 44 sedi articolari (sternoclavicolari, acromioclavicolari, spalle, gomiti, polsi, ginocchi, caviglie, metacarpofalangee, interfalangee prossimali delle mani, metarsofalangee) (7). Se consideriamo l’AP esiste
un’ampia variabilità sul numero di articolazioni
che possono essere considerate ma è stato raccomandato di utilizzare la conta di 68 articolazioni
dolenti (temporomandibolari, sternoclavicolari,
acromioclavicolari, spalle, gomiti, polsi, metacarpofalangee, interfalangee prossimali e distali delle
mani, anche, ginocchi, tibioastragalica, mediotarsale, metatarsofalangeee interfalagee prossimali dei
piedi) e di 66 tumefatte (non vengono considerate
le anche) (8, 9). Altri domini legati all’attività di
malattia che possono essere impiegati nell’AP includono l’attività globale di malattia da parte del
paziente o del medico, il dolore o la stanchezza (8,
9). Anche per l’impegno periferico molte di queste singole variabili sono incluse in indici compositi derivati dall’artrite reumatoide come i criteri di
risposta dell’American College of Rheumatology
(ACR) (10) e il Disease Activity Score (DAS) (11)
oppure nei Psoriatic Arthritis Response Criteria
(PsARC) (12).
Sempre nell’ambito dell’interessamento clinico periferico in corso di SpA un altro dominio è rappresentato dall’entesite che può essere valutata mediante il Maastricht Ankylosing Spondylitis Enthesitis Score (Mases) (13), l’indice di Berlino (14),
l’indice dello Spondyloarthritis Research Consor-
tium Canada (SPARCC) (15) o il Leeds enthesitis
index sviluppato per l’AP (16). Lo studio INSPIRE ha dimostrato che questi indici sono affidabili
e caratterizzati da un buon accordo inter-osservatore (17).
Infine la dattilite, caratteristica clinica comune delle SpA, considerata nelle fase di acuzie un indicatore clinico della severità di malattia nell’AP, non
ha disposizione strumenti validati per definire la
sua presenza o severità. Alcuni studi hanno usato
la semplice conta della dita con dattilite, definita
sulla base del giudizio del clinico. In altri studi la
severità della dattilite è stata valutata su scale semiquantitative (18) o mediante un indice composito (Leeds Dactylitis Index) che tiene conto sia della circonferenza del dito affetto che della sua dolorabilità (19).
Esami di laboratorio
Gli esami di laboratorio più utili e più semplici per
la valutazione dell’attività di malattia sono ancora
oggi rappresentati dagli indici di flogosi come la
velocità di eritrosedimentazione (VES) e la proteina C reattiva (PCR). Tuttavia nelle SpA questi indici di flogosi presentano dei limiti. Infatti, nella
SA, VES e PCR hanno dimostrato di correlare con
l’attività di malattia, ma non rappresentano completamente il processo patologico e mancano dati
per definire la loro capacità discriminativa (20).
Nell’AP la VES correla con la progressione della
patologia e una precoce mortalità (21) e, insieme
con la PCR, è considerata uno strumento appropriato per valutare da un punto di vista laboratoristico il processo infiammatorio (22). Tuttavia questi indici di flogosi non sembrano altamente specifici nel discriminare la risposta al trattamento con
farmaci bloccanti il tumor necrosis factor alfa rispetto al placebo (23) e non sono sempre aumentati nell’AP (nel 20% dei casi possono essere normali, soprattutto all’esordio), anche in presenza di
infiammazione attiva.
Imaging
Nell’ambito delle metodiche strumentali di imaging, la radiografia convenzionale è in grado di evidenziare il danno strutturale in corso di SA e di
quantizzarlo utilizzando il Bath ankylosing spondylitis radiology index (BASRI), lo Stoke Ankylosing
Spondylitis Spine Score (SASSS) o il modified
SASSS (mSASSS) (24-26). Tuttavia l’infiammazione della colonna e delle articolazioni sacroiliache è visualizzabile solo con la risonanza magnetica nucleare (RMN) che è in grado con le sequen-
149
ze T2 pesate di evidenziare l’edema osseo dell’osso subcondrale espressione del processo infiammatorio, anche prima della comparsa del danno radiologico. L’evidenza In RMN di lesioni infiammatorie riveste particolare importanza non solo perchè una sacroileite alla RMN è stata inserita nei criteri classificativi delle SpA assiale (27) ed è stata
proposta come criterio diagnostico (28), ma anche
perché la presenza di lesioni infiammatorie a livello assiale nel paziente con SpA è frequentemente utilizzata per valutare l’attività di malattia,
fornendo uno degli elementi per un eventuale trattamento con farmaci bloccanti il tumor necrosis
factor alfa (29). Gli score attualmente impiegati
per valutare l’infiammazione a carico del rachide
e delle articolazioni sacroiliache comprendono
l’Ankylosing Spondylitis spine MRI score for activity (ASspiMRI-a), il Berlin method e lo Spondyloarthritis Research Consortium of Canada
(SPARCC) (30-32).
Numerosi studi hanno documentato la capacità della RMN e dell’ecografia nell’evidenziare l’infiammazione a livello articolare e a livello delle entesi
(33). In particolare a livello enteseale, ma anche a
livello dei tessuti circostanti, La RMN consente di
identificare aree di iperintensità di segnale, espressione dell’edema infiammatorio ivi presente. Nello studio dell’entesi un ruolo rilevante è svolto anche dall’ecografia che, con l’impiego della tecnica
power Doppler, permette di evidenziare e quantificare l’aumento della vascolarizzazione, indice di
attività delle alterazioni enteseali ed espressione
della flogosi in atto (34).
Al momento attuale, queste metodiche, al pari della tomografia computerizzata, sono incluse nel core-set dei domini per l’AP, anche se è stato sottolineato che l’esatta definizione del loro ruolo nella valutazione di questa patologia necessita di ulteriori approfondimenti (9, 35).
Indici compositi
Gli indici rivolti ad esplorare singoli parametri presentano dei limiti in quanto sono focalizzati su un
solo aspetto dall’attività di malattia e sono spesso
paziente o medico-orientati. Pertanto sono stati
creati degli indici compositi per la valutazione dello stato di attività di malattia sia nella SA che
nell’AP.
Nella SA vengono comunemente utilizzati, il BASDAI (3), la risposta ASAS 20 (4), ASAS 40 (5) e
ASAS 5/6 (5), i criteri di remissione parziale (4).
Recentemente è stato introdotto lo score ASDAS
(6), una misura continua comparabile al DAS
150
A. Spadaro
dell’artrite reumatoide, che considera il dolore spinale in toto, il sesto item del BASDAI inerente la
durata della rigidità mattutina, il terzo item del BASDAI inerente l’interessamento periferico, la valutazione globale del paziente dell’attività di malattia e la PCR. In mancanza dei valori di PCR, è
possibile utilizzare come alternativa la VES, anche
se bisogna considerare che le due versioni
dell’ASDAS non sono intercambiabili, nonostante
presentino performance simili.
Nell’AP gli strumenti compositi più comunemente utilizzati negli studi clinici derivano da quelli
dell’artrite reumatoide, come i criteri di risposta
ACR (10) e il DAS (11) oppure i criteri di risposta
per l’AP (PsARC) (12). La risposta ACR20, 50 e
70 è definita dal miglioramento di almeno il 20-5070% nel numero di entrambe le articolazioni tumefatte e dolenti e di tre su cinque parametri che
comprendono la VAS per il dolore, la valutazione
globale del medico o del paziente, l’Health Assessment Questionnaire e i reattanti della fase acuta
(VES o PCR). Sulla base di questi criteri sono stati sviluppati quelli PsARC, che, considerando un
numero di 76 articolazioni tumefatte e 78 dolenti,
definiscono il raggiungimento della risposta in presenza del miglioramento di due (almeno uno deve
essere uno score articolare) e l’assenza di peggioramento dei seguenti item: numero di articolazioni dolenti o tumefatte, valutazione globale del medico o del paziente. Nessuno di questi strumenti è
stato validato per l’AP prima del loro impiego nei
trial clinici (2).
Un altro indice composito utilizzato nell’AP è il
DAS, alla base dei criteri di riposta dell’European
League Against Rheumatism (EULAR) per l’artrite reumatoide, che permette di quantizzare puntualmente lo stato di attività di malattia, a differenza dei criteri ACR che ne registrano solo la variazione. Nella versione originale il calcolo del
DAS considera, il numero di articolazioni tumefatte, la VES, lo stato generale di salute e l’indice
di Ritchie. L’indice di Ritchie, che non include le
articolazioni interfalangee distali del piede, non è
stato validato nell’AP, è poco utilizzato (23) e nella versione modificata del DAS28 è stato sostituito dal numero di articolazioni dolenti (36). In ogni
caso il DAS28 presenta dei limiti per l’AP, caratterizzata da un coinvolgimento frequente delle articolazioni interfalangee distali e dei piedi.
Recentemente sono stati discussi dai membri del
GRAPPA tre metodi compositi per valutare l’attività e la risposta clinica nell’AP (2): il Psoriatic
Arthritis Joint Activity Index (PsAJAI), il Compo-
site Psoriatic Disease Activity Index (CPDAI) e il
Minimal Disease Activity (MDA).
CONCLUSIONI
Attualmente è ampiamente condiviso il concetto
che la valutazione dell’attività di malattia nelle
SpA, in particolare nella SA e nell’AP, necessita di
misure composite specifiche in grado di abbracciare le diverse espressioni della malattia a livello
della colonna, delle articolazioni periferiche e delle entesi, e di considerare altri distretti come quello cutaneo-ungueale, oculare, intestinale o cardiovascolare.
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VALUTAZIONE DELLA FUNZIONE
C. PALAZZI, S. D’ANGELO, I. OLIVIERI
Rheumatology Department of Lucania, San Carlo Hospital of Potenza and Madonna delle Grazie Hospital of Matera
Le Spondiloartriti (SpA) sono malattie infiammatorie croniche ad eziologia sconosciuta che colpiscono prevalentemente lo scheletro assiale (articolazioni sacro-iliache e colonna vertebrale) ma che
possono coinvolgere anche le articolazioni, i tendini e le entesi periferiche. Il loro decorso è molto
variabile, a volte caratterizzato da fasi di acuzie alternate a fasi di remissione. La limitazione della
funzione aumenta con la durata di malattia e può
compromettere severamente le capacità fisiche e
la qualità di vita. Uno dei maggiori problemi, ancora oggi non completamente risolto, consiste nel
misurare l’efficacia di un trattamento medico e/o
riabilitativo nei pazienti con SpA. Diversi metodi
di valutazione (che devono essere conosciuti dal
reumatologo) vengono attualmente utilizzati allo
scopo di quantificare vari aspetti inerenti il danno
e la funzione articolare, l’attività di malattia, il livello di disabilità e la qualità della vita. I principali
sono stati recentemente riuniti in una ampia rassegna dell’ASAS (Assessment of SpondyloArthritis
international Society) (1).
I metodi in uso sono essenzialmente rivolti alla
spondilite anchilosante.
Per la valutazione funzionale, il BASFI (Bath
Ankylosing Spondylitis Functional Index) viene
consigliato sia nell’ambito dell’inquadramento clinico dei pazienti, che nell’ambito della risposta ai
disease-controlling anti-rheumatic treatments ed
ai trattamenti farmacologici sintomatici/fisiochinesiterapici (1). Negli stessi 3 ambiti sono consigliati i test antropometrici del BASMI (Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index), con 2 modifiche (vedi sotto) (1).
Il BASFI è un questionario che prevede 10 quesiti, presentati su scale analogiche visive (VAS) o
numeriche (NRS) con range 0-100 mm, esploranti alcune attività della vita quotidiana. Il valore minimo (lo zero della scala) rappresenta l’assenza di
difficoltà ad eseguire dette attività, mentre il valore massimo (100 della scala) rappresenta la totale
impossibilità a farlo. Il punteggio complessivo (ran-
ge 0-100) è calcolato come media dei punteggi delle singole 10 VAS (1, 2).
Nella rassegna ASAS sopra indicata non viene più
incluso il DFI (Indice funzionale di Dougados).
Il DFI è un questionario che prevede 20 quesiti
esploranti alcune attività della vita quotidiana. A
seconda che il paziente riesca a eseguire dette attività, per ciascuna domanda sono previste 3 possibili risposte con i seguenti punteggi:
0 - Si, senza difficoltà;
1 - Si, con qualche difficoltà;
2 - No, impossibile farlo.
Il punteggio complessivo, dato dalla somma dei
singoli 20 scores, varia da 0 a 40 (2).
Da ricordare anche l’RLDQ (Revised Leeds Disability Questionnaire), un questionario che prevede
16 quesiti, esploranti le abilità motorie, raggruppati
in 4 categorie: la motilità attiva, la capacità di piegarsi in avanti, i movimenti del collo e la postura.
A seconda che il paziente riesca a eseguire dette attività, per ciascuna domanda sono previste 4 possibili risposte con i seguenti punteggi:
0 - Si, senza difficoltà;
1 - Si, con qualche difficoltà;
2 - Si, con molta difficoltà e con l’aiuto di movimenti atipici e/o con uso di ausili;
3 - No, impossibile farlo.
Il punteggio complessivo, calcolato come media
dei 4 valori più alti ottenuti per ciascuna categoria,
varia da 0 a 3 (3).
Il BASMI è un test composito ideato per la valutazione funzionale del rachide e delle anche, costituito
da 5 misurazioni: distanza trago-parete, test di Schöber modificato, rotazione cervicale, flessione laterale del busto, distanza intermalleolare. Ne sono
state elaborate 3 versioni [BASMI (2) BASMI (10),
BASMI (lin)] con differenze nella valutazione del
punteggio (4-6). L’ASAS consiglia per la valutazione della sola motilità del rachide gli stessi test antropometrici del BASMI con sostituzione della distanza trago-parete con la occipito-parete e della
distanza intermalleolare con la espansione toracica.
Valutazione della funzione
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VALUTAZIONE DEL DANNO NELLE SPONDILOARTRITI
A. CAULI, G. PORRU, A. VACCA, M. PIGA, V. IBBA, P. GARAU, A. MATHIEU
Cattedra di Reumatologia, Università degli Studi di Cagliari
Le spondiloartriti costituiscono un gruppo di artropatie infiammatorie che condividono molteplici elementi di ordine clinico e patogenetico (1). Presentano un interessamento articolare periferico prevalentemente oligoarticolare e asimmetrico, frequente interessamento assiale (sempre presente per definizione nella Spondilite Anchilosante), l’interessamento flogistico delle inserzioni legamentose ossee (entesite), frequente riscontro di uveite anteriore acuta (UAA). Dal punto di vista patogenetico è
caratteristica la frequente associazione familiare, la
forte associazione con l’antigene HLA-B27 (2) nelle forme con interessamento assiale e la sieronegatività per il fattore reumatoide, motivo per il quale
vengono anche definite “artriti sieronegative. Sono
incluse tra le SpA la Spondilite anchilosante (SA),
l’Artrite Psoriasica (APs), le artriti reattive (ARe),
le Artriti associate ad enteropatie infiammatorie croniche (AEn) e le forme indifferenziate.
I recenti progressi nella definizione dei meccanismi
patogenetici e la conseguente possibilità di elaborare farmaci potenzialmente in grado di rallentare
o bloccare la progressione della malattia e l’instaurarsi di un danno organico irreversibile, hanno
determinato la forte necessità di disporre di strumenti idonei alla precisa e sensibile quantificazione del danno. La valutazione non può limitarsi al
sintomo ma deve “certificare” la presenza o meno
di un successo terapeutico che è tale solo se riesce
anche a bloccare l’evoluzione anatomica e pertanto a prevenire il progressivo instaurarsi di un deficit funzionale. La costante verifica dei risultati terapeutici è un elemento essenziale di una gestione
clinica di “qualità”, ed è un approccio che viene ormai preteso dai servizi sanitari nazionali e dagli
enti erogatori di assistenza privatistica (3). A tal fine, pur conservando una notevole importanza la
valutazione clinica mediante misurazioni antropometriche, la valutazione del danno non può prescindere da tecniche di imaging tradizionali o maggiori, interpretate mediante sistemi di “scoring”
condivisi dalla comunità scientifica e validate (4).
Approccio metrologico/clinico nella quantificazione delle alterazioni organiche.
Le misure antropometriche più utilizzate nelle SpA
sono il test di Schober, la distanza dita-suolo, la distanza occipite muro o freccia di Forestier. Queste
misure, variano a seguito del danno organico instauratosi nel corso del tempo, pur essendo influenzate in parte anche dall’attività di malattia in
relazione alla sintomatologia algica che la loro esecuzione può evocare. Calin e coll. hanno riassunto
le principali misurazioni antropometriche utili per
la valutazione dei pazienti con SA (ma mutuate
nelle SpA con interessamento assiale) (5) in un indice composito, il BASMI, che ha ottenuto un notevole successo in ambito clinico (6). Il BASMI
include cinque misurazioni rappresentate dalla distanza trago-parete, dalla flessione lombare, dalla
rotazione cervicale (Fig. 1), dalla flessione laterale della colonna e dalla distanza intermalleolare
che rende conto del possibile interessamento delle
coxo-femorali. Il range di questa scala varia da 0 a
10 (Fig. 2).
Metodiche di imaging
Le tecniche strumentali più utili e codificate nella valutazione delle modificazioni organiche che si
osservano in corso delle SpA sono fondamentalmente quella radiologica tradizionale, di facile impiego e disponibilità, la Risonanza Magnetica Nucleare (RMN), e recentemente, soprattutto nella
valutazione appendicolare e entesitica, le indagini ecografiche. La Tomografia Assiale Computerizzata (TAC) è di grande utilità diagnostica nel definire le lesioni in sede sacroiliaca ma non trova
spazio negli indici di quantificazione attualmente
proposti per il limite pratico nella valutazione del
danno nel tratto cervico, toraco lombare in aggiunta al fatto di non mettere in evidenza le lesioni attive. Per quest’ultimo motivo la RMN è preferita come imaging maggiore in quanto consente
la contemporanea valutazione delle lesioni acute
e non solo croniche.
Valutazione del danno nelle SpA
Radiologia tradizionale
Bath Ankylosing SpondylitisRadiology Index
(BASRI)
La valutazione delle lesioni prevede l’analisi del
tratto cervicale nella proiezione laterale, del tratto
lombare nelle proiezioni antero-posteriore e laterolaterale, e delle articolazioni sacro-iliache nella
Figura 1 - RX colonna cervicale in un paziente con Spondilite Anchilosante evoluta, con severa limitazione funzionale (BASMI rotazione cervicale 2 punti) e aspetto a “canna di bamboo”.
Figura 2 - Rx tratto distale lombare e articolazioni sacroiliache in un
paziente con malattia severa evoluta (BASMI totale 9). Si osservano
grossolani sindesmofiti, fusione delle articolazioni sacroiliache (grado IV NY) e sostituzione protesica coxo-femorale.
155
proiezione antero-posteriore. Il tratto cervicale viene valutato dal margine inferiore di C1 al margine
superiore di C7, il tratto lombare dal margine inferiore di D12 al margine superiore di S1. Il punteggio attribuito varia da 0 a 4: 0 = nessuna alterazione; 1 = lesioni minime; 2 = erosioni e/o squaring e/o
sclerosi e/o sindesmofiti in massimo due vertebre;
3 = sindesmofiti in 3 vertebre con eventuale fusione di 2 vertebre; 4 = fusione di almeno 3 vertebre.
La valutazione delle articolazioni sacroiliache ricalca il punteggio attribuito dai criteri di New York
(da 0= nessuna alterazione a 4 = anchilosi completa). Il BASRI-spine prevede pertanto la somma dei
punteggi parziali ottenuti nei tre segmenti analizzati
(7). In considerazione dell’importanza dell’interessamento delle articolazioni coxo-femorali si considera inoltre il BASRI-hip, che prevede l’aggiunta
dei seguenti punteggi: 0 = articolazione normale;
1 = riduzione focale della rima articolare; 2 = riduzione concentrica della rima articolare non superiore ai due mm; 3 = riduzione concentrica della rima articolare superiore ai due mm o formazione di
ponte osseo; 4 = deformità ossea o grossolano (>2
cm) ponte osseo (8). L’insieme del BASRI-spine e
del BASRI-hip costituisce il BASRI totale.
Stoke Ankylosing Spondylitis Spine Score
(SASSS)
L’indice SASSS (9), nella versione modificata da
Creemers (10), valuta i margini anteriori dei corpi
vertebrali cervicali e lombari nella proiezione latero-laterale con uno score compreso tra 0 e 3 (0 =
normale; 1 = erosioni, sclerosi e squaring, 2 = sindesmofiti; 3 = ponte osseo). Il punteggio totale varia da 0 a 72. La valutazione delle sacroiliache segue i criteri di New York. In considerazione delle
diverse caratteristiche dell’impegno assiale che si
osservano in corso di APs rispetto alla SA, 6 centri Reumatologici Italiani guidati da Ennio Lubrano hanno condotto uno studio multicentrico volto
a stabilire la validità del BASRI e dello SASSS
nella valutazione della APs (11). Lo studio ha dimostrato una buona affidabilità dei due indici. Al
fine di inserire nella valutazione anche le articolazioni zygoapofisarie cervicali (C2/3, C3/4, C4/5) e
lombari (da T12/L1 a L5/S1) è stato sviluppato dagli stessi autori un nuovo indice denominato PASRI (12) che ovvia alle limitazioni riscontrate nella APs utilizzando i due indici sviluppati per la SA.
Berlin Score
Lo score proposto da Braun e coll. Prevede l’analisi di 21 unità vertebrali (6 cervicali, 10 dorsali e
156
A. Cauli et al.
5 lombari) con uno score che varia da 0 a 6 (fusione vertebrale). Il punteggio massimo teorico è pertanto 126 (13).
La quantificazione del danno delle articolazioni periferiche utilizza degli indici nati per la valutazione della artrite reumatoide e successivamente modificati per la APs.
Steinbrocker modificato per APs
Questo metodo valuta 28 articolazioni delle mani
e 12 dei piedi, con un punteggio che varia da 0 a 4
(lisi o anchilosi articolare). Il punteggio massimo
teoricamente raggiungibile è pertanto 160 (14).
Sharp modificato da van der Heijde per la APs
Questo metodo valuta oltre alle erosioni e alla riduzione della rima articolare, anche le sublussazioni, l’anchilosi e l’osteolisi (15). Il gran numero di
sedi articolari valutate e la complessità dell’indice
(score massimo per le erosioni 160 mani e 120 piedi, score massimo riduzione rima articolare 160 mani e 48 per i piedi) rendono questo score di difficile applicazione su larga scale e ne limitano l’utilizzo alle sperimentazioni cliniche di nuovi farmaci.
Wassenberg-Fischer per la APs
Questo score valuta le erosioni in 40 articolazioni
delle mani e dei piedi (punteggio da 0 a 5) e i fenomeni proliferativi ossei (punteggio da 0 a 4) nelle stesse sedi articolari (punteggio massimo teorico 200 per le erosioni e 160 per la proliferazione)
(16). Molto simile è l’approccio dello score di Ratingen, che valuta erosioni e proliferazione in 40 articolazioni delle mani e dei piedi con un range compreso tra 0 e 360.
Valutazione in RMN
L’utilizzo della risonanza nella valutazione assiale
delle SpA è giustificata prevalentemente dal fatto
che è in grado di evidenziare lesioni attive e precoci (nonché reversibili) prima che diventino esiti
(danno irreversibile) e siano visualizzabili con la
radiologia tradizionale o in TAC. I segni in RMN
che rendono conto delle lesioni attive sono l’edema osseo e l’enhancement contrastografico. Le lesioni che testimoniano un danno cronico sono invece costituite da erosioni, sclerosi, presenza di
sindesmofiti o ponti ossei, anchilosi, lesioni quindi evidenziabili anche con tecniche meno costose.
L’utilizzo di questa tecnica è pertanto prevalentemente volto alla definizione dei segni di attività. Gli
indici utilizzati per la quantificazione sono l’ASspiMRI-c (danno) (17), sviluppato dal gruppo di
Berlino, e il metodo elaborato dal consorzio di ricerca canadese, che però evidenzia lesioni attive
(SPARCC) (18). Lo score di Berlino valuta 23 unità
vertebrali con uno score per singola vertebra da 0
a 6 a seconda della entità delle lesioni caratteristiche di cronicità. Lo score per le articolazioni sacroiliache varia da 0 a 4 (cronicity score). Un discorso analogo viene fatto per lo score di attività
(ASspiMRI-a).
Lo score canadese viene valutato sulla base
dell’edema osseo in sequenza STIR. Viene acquisito il rachide in toto ma vengono valutati solo 6
segmenti o unità disco vertebrali, quelli più interessati. Chiaramente la valutazione degli effetti dopo trattamento farmacologico viene eseguita sui
medesimi livelli. Sia a livello vertebrale che sulle
sacroiliache viene considerato l’incremento e l’intensità di segnale dovuto all’edema osseo, unitamente alla profondità dello stesso.
Valutazione ecografica
L’ultrasonografia si è rivelata un utile strumento di
valutazione delle articolazioni periferiche e delle
entesi nelle SpA. Le entesi in particolare possono
essere valutate con questa metodica accessibile e
poco costosa fornendo importanti elementi riguardo le lesioni acute o croniche. L’utilità della stadiazione ecografica è testimoniata dalla formulazione di diversi score ecografici tra i quali il Glasgow Ultrasound Enthesis Scoring System
(GUESS) (19) che valuta aspetti quali presenza di
borsite, erosioni ossee, ispessimento dei tendini e
la formazione di entesofiti. Le sedi valutate sono il
margine superiore (entesi tendine quadricipite femorale) e inferiore della rotula (entesi prossimale
legamento rotuleo), la tuberosità tibiale (entesi distale legamento rotuleo), margine superiore del calcagno (entesi tendine di Achille), margine inferiore del calcagno (entesi dell’aponeurosi plantare).
Utile e opportuna la valutazione in power Doppler
che aiuta nella differenziazione delle lesioni acute
e croniche (20).
Per molti anni la radiologia tradizionale ha rappresentato l’unica metodica di valutazione del danno nelle artropatie in generale così come nelle SpA.
Le possibilità offerte dalla TAC e dalla RMN di una
stadiazione più raffinata del danno organico consentono di apprezzare gli effetti terapeutici dei farmaci in un arco di tempo più ristretto, con evidenti vantaggi e ricadute positive per il paziente. La valutazione ecografica ha inoltre consentito una precisa valutazione delle entesi che clinicamente risultano spesso di difficile valutazione.
Valutazione del danno nelle SpA
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VALUTAZIONE DELLA QUALITÀ DELLA VITA:
STRUMENTI GENERICI E INDICI DI UTILITÀ
F. SALAFFI
INTRODUZIONE
Stabilire delle priorità razionali in sanità, in presenza di risorse scarse, richiede un’attenta valutazione dei costi e dei benefici delle varie forme di intervento possibili. Negli anni più recenti il paradigma del primato delle evidenze scientifiche, a supporto dei processi decisionali in sanità, si è ampiamente affermato. Le logiche evidence-based sono
entrate a far parte delle attività di regolazione e di
guida delle scelte in sanità e sono oggi patrimonio
di tutti i livelli del Servizio Sanitario Nazionale.
L’impiego di misure delle preferenze o delle utilità
per indagare i benefici dell’intervento terapeutico
ha favorito la diffusione delle valutazioni economiche, anche in ambito reumatologico (1). Inoltre,
poiché l’obiettivo principale della pratica medica è
migliorare la qualità della vita (QdV) dei pazienti,
sembra appropriata la scelta della QdV come misura di esito (2).
Nel tentativo di superare il limite intrinseco dell’approccio tradizionale dell’analisi costi-benefici - la
quantificazione di benefici legati al miglioramento della salute in termini monetari - si è sviluppata l’analisi costo-utilità (3, 4). In ambito sanitario
il termine “utilità” è utilizzato per indicare il personale livello di benessere che l’individuo avverte
nei differenti stati di salute (5). Il termine “preferenze” (dei consumatori) si riferisce, invece, ai livelli di soddisfazione, sofferenza o desiderabilità
che gli individui associano ai risultati sanitari. La
misura delle preferenze e delle utilità, così intese,
è tra gli obiettivi dell’analisi delle decisioni e
dell’analisi costi-efficacia che, grazie a queste misure quali-quantitative, diventano rispettivamente,
analisi di utilità ed analisi costi-utilità (6). L’analisi costo-utilità nasce, quindi, dal riconoscimento
che gli interventi ed i programmi sanitari producono effetti, sia in termini di quantità di vita (variazioni della mortalità), che in termini di qualità
di vita (variazioni della morbilità) e dalla necessità
di combinare in un’unica misura queste due di-
mensioni. I benefici incrementali di interventi e
programmi sanitari vengono generalmente espressi in termini di anni di vita aggiustati per la qualità o QALYs. I QALYs generati da un intervento terapeutico vengono confrontati con il costo incrementale dello stesso. I risultati dei programmi possono essere poi espressi in termini di costo per
QALY guadagnato (7). Il NICE (National Institute
for Health and Clinical Excellence), organismo di
valutazione delle tecnologie biomediche e della
pratica clinica del servizio sanitario britannico
(NHS), fissando una soglia di riferimento pari a
£ 30.000 per QALY (equivalenti a € 44.000 e a
$ 60.000) (8), ne ha riconosciuto la funzionalità
operativa, rafforzando la loro legittimazione.
Analoghi ricoscimenti sono stati operati da altri organismi internazionali (9). L’OMERACT, in particolare, ha recentemente le proposte operative in
merito ai differenti approcci da adottare negli studi di farmacoeconomia (10).
Valutazione della qualità della vita
La misura della QdV nelle malattie reumatiche, ed
in particolare nelle spondiloentesoartriti (SPEA) è
considerata elemento irrinunciabile, non solo in
ambito valutativo, ma anche in chiave prognostica (11, 12). Il riconoscimento della capacità di autopercezione degli effetti degli interventi di assistenza sanitaria e dell’impatto della malattia sullo
stato di salute, ha favorito lo sviluppo di scale e di
questionari generici ed artrite-specifici che hanno
trovato un crescente impiego in questo ambito (13,
14).
Gli strumenti “generici”, in particolare, sono stati
messi a punto allo scopo di fornire una descrizione delle condizioni sanitarie, in relazione alle diverse dimensioni e forniscono un quadro generale
dello stato di salute (profili di salute). Tale approccio valutativo si fonda sul principio che lo stato di salute può essere definito da un certo numero di concetti, componenti e dimensioni collegati
in maniera gerarchica. In teoria, il sistema di attri-
Valutazione della qualità della vita: strumenti generici e indici di utilità
buti può essere tanto ampio e profondo, quanto è
richiesto dal grado di dettaglio che si intende perseguire nello studio. Gli strumenti “specifici” sono stati, invece, concepiti per fornire informazioni
attinenti all’area di interesse:
a) i segni clinici e i sintomi (biologici e psicologici);
b) la funzione fisica e/o cognitiva;
c) lo stato di benessere e la funzione emotiva;
d) la funzione sociale;
e) il grado di soddisfazione nei confronti della terapia (15).
Studi di validazione hanno dimostrato un elevato
grado di affidabilità e di validità di tali strumenti
in merito all’identificazione dei bisogni dei pazienti
con SPEA, nello stabilire le priorità degli interventi terapeutici e riabilitativi e nella pianificazione strategica degli interventi sanitari (16). In questa sede vengono discusse le caratteristiche dei
principali strumenti generici di valutazione della
QdV utilizzati nei pazienti con SPEA.
Strumenti generici di valutazione della qualità
della vita
La prima categoria di strumenti generici è costituita
dai profili dello stato di salute che forniscono un
punteggio per ciascuna scala o componente o dimensione del profilo, mentre la seconda categoria
è rappresentata dalle cosiddette scale delle utilità,
a sua volta distinta in due differenti sistemi di approccio (18); il primo è basato sull’utilità associata allo stato di salute, come espressione di un’unica valutazione concernente gli aspetti della QdV.
Esempi di tale tecnica sono le “scale analogiche o
numeriche” (rating scales, RS), il “metodo delle
scommesse” (standard gamble, SG), e il “metodo
delle alternative temporali” (time trade-off, TTO)
(17), il secondo sistema è quello di classificare i pazienti in categorie basate sulla misura delle preferenze degli stati di salute. Questi strumenti, denominati Multi-Attributes Instruments (MAU) sono
finalizzati a generare, indirettamente, misure di utilità utilizzando i punteggi derivati da scale di valutazione dello stato di salute. Tale astrazione è resa possibile dall’impiego di algoritmi matematici
complessi che consentono di convertire variabili
descrittive in un numero corrispondente al valore
di utilità. I MAU maggiormente impiegati in ambito reumatologico, ed in particolare nelle SPA, sono la Quality of Well Being Scale (QWB), l’Health
Utilities Index (HUI), l’European Quality of Life
Group Questionnare (EUROQoL) e lo Short Form6 Dimensions (SF-6D) (18).
159
In generale, le scale delle utilità consentono una stima riassuntiva del valore o della preferenza che i pazienti attribuiscono al loro stato di salute; lo scopo
è quello di sintetizzare i diversi aspetti della QdV
con un unico dato numerico (il quale è costituito dal
valore della “utilità” e cioè da un numero compreso tra 0 ed 1, dove 0 rappresenta la morte ed 1 rappresenta la salute perfetta). I QALYs si calcolano
ponderando gli anni di vita guadagnati grazie all’intervento/programma per dei “pesi”, indicanti l’utilità di ciascuno stato di salute rispetto a dei “valori
ancora” che sono rappresentati dal perfetto stato di
salute e dalla morte. La strategia, generalmente
adottata per ottenere i coefficienti pesati, è basata
sulla misurazione diretta delle preferenze relative
agli stati di salute, attraverso interviste condotte su
un campione rappresentativo della popolazione o di
pazienti affetti da una malattia (19, 20).
a) Profili dello stato di salute
I profili dello stato di salute che più di altri hanno
trovato impiego nello studio delle SPEA includono: il Medical Outcomes Study (MOS) 36-Items
Short-Form Healthy Survey (SF-36), il General
Health Questionnaire (GHQ), il Sickness Impact
Profile (SIP) e il Nottingham Health Profile (NHP).
Medical Outcomes Study (MOS) 36-Items ShortForm Healthy Survey (SF-36), è un questionario
sullo stato di salute del paziente che è caratterizzato dalla brevità (mediamente il soggetto impiega non più di 10 minuti per la sua compilazione) e
dalla precisione (lo strumento è valido e riproducibile). È stato sviluppato a partire dagli anni 80 negli Stati Uniti d’America come questionario generico, multi-dimensionale articolato attraverso 36
domande che permettono di assemblare 8 differenti scale (21). Le 36 domande si riferiscono concettualmente a 8 domini di salute: attività fisica (10
domande), limitazioni di ruolo dovute alla salute fisica (4 domande) e limitazioni di ruolo dovute allo stato emotivo (3 domande), dolore fisico (2 domande), percezione dello stato di salute generale (5
domande), vitalità (4 domande), attività sociali (2
domande), salute mentale (5 domande) e una singola domanda sul cambiamento nello stato di salute. Il questionario SF-36 può essere auto-compilato, o può essere oggetto di una intervista sia telefonica sia faccia-a-faccia. Tutte le domande
dell’SF-36, tranne una, si riferiscono ad un periodo di quattro settimane precedenti la compilazione del questionario. La validità delle 8 scale
dell’SF-36 è stata largamente studiata in gruppi noti di pazienti. Gli studi di validazione hanno, inol-
160
F. Salaffi
tre, dimostrato che l’SF-36 ha capacità discriminanti nei confronti di popolazioni con problemi
psichiatrici o problemi fisici e di discriminare tra
gruppi di popolazioni con condizioni mediche severe da gruppi di popolazioni moderatamente malate o sane. In Italia il questionario è stato tradotto
ed adattato culturalmente a metà degli anni 90
nell’ambito del progetto IQOLA (22). Indici sintetici che descrivono globalmente lo stato di salute fisica (attività fisica, ruolo e salute fisica, salute
in generale, dolore) e quello mentale (vitalità, ruolo e stato emotivo, salute mentale, attività sociali)
sono stati ottenuti dall’aggregazione delle diverse
sottoscale (SF-36 PCS e MCS) e possono essere
calcolati anche mediante l’ausilio di algoritmi disponibili on-line (http://www.sf-36.org/nbscalc/index.shtm).
Il deterioramento della QdV, in particolare della
componente fisica (SF-36 PCS), è risultato, nell’artrite psoriasica e nella spondilite anchilosante, del
tutto comparabile con l’artrite reumatoide (11, 2325) o con alle condizioni croniche, quali le neoplasie, l’insufficienza cardiaca congestizia, il diabete mellito o la depressione (26). I pazienti con severa psoriasi cutanea mostrano, tuttavia, un maggiore coinvolgimento della sfera emotiva (SF-36
MCS) (11,24). L’attività di malattia e la presenza
di comorbidità condizionano negativamente tutti i
punteggi dell’SF-36 (27).
General Health Questionnaire (GHQ) è stato inizialmente proposto in una versione estesa costituita da 140 quesiti e ha subito negli anni numerose e
ulteriori verifiche in vari contesti di epidemiologia
psichatrica. L’attuale e più recente versione, validata nel contesto del progetto EURIDISS (European Research on Incapacitating Diseases and Social Support) e maggiormente utilizzata in ambito
reumatologico, comprende 28 quesiti (GHQ-28),
strutturati secondo una “Likert scale”, attinenti 6
principali aree dello stato globale di salute: depressione, ansietà, qualità del sonno, inadeguatezza sociale, ipocondria e sintomi somatici (28). L’intero questionario autosomministrato viene, di norma, completato in 10-15 minuti.
Sickness Impact Profile (SIP), sviluppato negli
USA negli anni ’70, si basa su un modello concettuale di malattia intesa come manifestazione di
cambiamenti comportamentali. La focalizzazione
sui comportamenti anomali di malattia presenta numerosi vantaggi rispetto alla registrazione delle
sensazioni: i comportamenti sono osservabili e accessibili a osservazioni esterne, mentre le sensazioni sono variabili, soggettive e difficilmente mi-
surabili. Concepito all’origine come un indice
dell’efficienza funzionale del singolo paziente, è
stato successivamente utilizzato come mezzo di valutazione dello stato globale di salute nei pazienti
affetti da spondilite anchilosante (29), nella valutazione dei risultati conseguiti nei trial clinici (30)
o nei programmi fisiocinesiterapici (31). La versione finale del questionario comprende 136 quesiti, attinenti a disfunzioni correlate alla malattia relative a 12 domini (mobilità, deambulazione, igiene personale e movimento, attività domestiche, capacità lavorativa, interazioni sociali, comunicazione, comportamento in stato di vigilanza, sonno e riposo, mangiare, attività ricreative e divertimento)
(32). Il punteggio delle scale è compreso fra 0 e
100. Studi di validazione hanno suggerito la possibilità di aggregare tali concetti di salute in due
principali indici sintetici comprendenti la funzione fisica (cammino, mobilità, cura di sé) e lo stato
psico-sociale (interazioni sociali, vigilanza, comportamento emotivo). L’intero questionario, autosomministrato o proposto per intervista, viene di
norma, completato in 20-30 minuti. Più recentemente è stata proposta una versione ridotta del questionario (SIP68), che ha mostrato analoghe caratteristiche psicometriche rispetto alla versione originale.
Nottingham Health Profile (NHP) è un questionario autosomministrato sviluppato con la finalità di
indagare sulla domanda di prestazioni terapeutiche
in ambito di medicina generale. L’attuale versione
del NHP è suddivisa in due parti: la prima comprende 38 quesiti attinenti 6 differenti dimensioni
funzionali: mobilità fisica (8 quesiti), dolore (8
quesiti), qualità del sonno (5 quesiti), reazioni emotive (9 quesiti), isolamento sociale (5 quesiti) e livello di energia (3 quesiti); la seconda parte è strutturata in ulteriori 7 item concernenti le ripercussioni sul lavoro, la vita sociale, i rapporti familiari, le attività ricreative ecc. in seguito ai cambiamenti dello stato di salute. Le risposte sono di tipo
dicotomico, i punteggi di ogni scala sono compresi fra 0 (nessun problema) e 100 (presenza di tutti
i problemi). Nell’analisi viene calcolato un punteggio finale compreso tra 0 e 100, che considera
la gravità, oltre che la semplice presenza/assenza
del fenomeno. Un punteggio più elevato indica una
maggiore compromissione del paziente (33). La
sua compilazione richiede 10-15 minuti. Il questionario è stato impiegato nei pazienti con spondilite anchilosante sia per esplorare gli effetti della malattia sulla QdV (34) che per valutare gli effetti di un intervento balneoterapico (35).
b) Scale di misura delle utilità
La scale di misura delle utilità maggiormente impiegate nella valutazione delle SPEA includono lo
Standard Gamble (SG), Il Time Trade-Off (TTO),
la Rating Scale (RS), la Quality of Well Being Scale (QWB), l’Health Utilities Index (HUI), l’European Quality of Life Group Questionnare (EUROQoL) e lo Short Form-6 Dimensions (SF-6D) (3639).
Standard Gamble (SG). Lo SG è il metodo classico di misura cardinale delle preferenze. Nel caso
di valutazione di stati di salute cronici preferiti alla morte, come nel caso delle SPA, all’intervistato
è chiesto di comparare una lotteria ad un’alternativa certa. La lotteria è descritta come un trattamento che ha due possibili esiti: vivere con probabilità p in perfetta salute, per un periodo di tempo
T dopo il quale segue la morte, e la morte immediata con probabilità (1-p) (40). L’alternativa certa
corrisponde allo stato di salute i peggiore della perfetta salute e preferito alla morte, per il periodo di
tempo T. Si fa variare il valore di p fino a che l’intervistato non si dichiara indifferente tra la lotteria
e l’alternativa certa. Il valore di p che viene così determinato è il peso che esprime la preferenza per
lo stato di salute i, la sua utilità, hi=p (41).
Time Trade-Off (TTO). Il metodo del TTO o dello
scambio temporale si basa sulla scelta tra riduzione del periodo di sopravvivenza in cambio di un incremento della QdV. Nel caso di uno stato cronico
peggiore della buona salute ma preferito alla morte, l’intervistato viene posto nella condizione di
scegliere se vivere in tale stato per un periodo di
tempo ben definito, T, oppure in buona salute per
un periodo di tempo più breve, X. La durata di X
viene fatta variare fino a che l’individuo non si dichiara indifferente tra le due alternative. Il peso che
rappresenta le preferenze per lo stato di salute cronico i è dato da hi=X/T. TTO comporta delle scelte che hanno un costo opportunità (qualità della
vità in cambio di sopravvivenza) e questo, secondo alcuni autori, lega tale metodo alla teoria delle
scelte del paziente (42). Il metodo del TTO è stato
impiegato anche nei pazienti con spondilite anchilosante (43).
Rating Scale (RS) Il RS è un metodo molto semplice che deriva dalla tradizione psicometrica. Nel
caso di valutazione di stati di salute cronici, essi
vengono descritti all’intervistato come irreversibili e tutti di eguale durata: l’età in cui il soggetto entra nello stato in questione e l’età in cui il soggetto esce da tale stato, in quanto sopraggiunge la
morte, è uguale per tutti gli stati di salute. Si chie-
161
de all’intervistato di ordinare gli stati di salute dal
più preferito al meno preferito e, successivamente,
di posizionarli su di una scala (solitamente da 100
a 0 o da 1 a 0) in modo tale che la distanza tra ogni
coppia di stati di salute corrisponda alla differenza
di preferenza fra i due stati di salute considerati. La
posizione sulla scala di stati di salute valutati molto simili tra loro dovrebbe, quindi, risultare assai vicina. Il peso che esprime la preferenza per ogni
stato di salute è pari al valore ad esso attribuito sulla scala diviso 100 nel caso la scala sia da 100 a 0
o lasciato inalterato nel caso di scala da 1 a 0. RS
è generalmente considerato un metodo “inferiore”,
in quanto non ha un fondamento assiomatico. Inoltre, tale scala è soggetta a distorsioni di misurazione. Le principali distorsioni sembrano essere riconducibili ad una distorsione di fine scala (end of
scale bias), a causa della quale gli intervistati evitano di scegliere le estremità della scala e la distorsione di spaziatura (spacing-out bias), a causa
della quale gli individui tendono a distribuire egualmente sulla scala le loro scelte, senza tenere conto
delle natura degli stati di salute (44). Da ciò seguirebbe che i valori di preferenza risultanti dell’impiego dello RS non determinano una reale scala di
intervallo.
Quality of Well Being Scale (QWB). La QWB è costituita da scale che esplorano domini quali mobilità, attività fisica, attività sociali, e da una lista di
27 sintomi o “problemi complessi” che valutano la
presenza di particolari sintomi in una specifica
giornata (es. il dolore, la fatica, ecc). Nei soggetti
adulti, questo strumento ha mostrato il limite di
generare punteggi spesso eccessivamente bassi per
stati di salute intermedi (45).
Health Utilities Index (HUI). L’HUI è uno strumento disponibile in tre differenti versioni (HUI 1,
HUI 2, HUI 3) per l’utilizzo in pazienti adulti.
L’HUI 1 è attualmente caduto in disuso. L’HUI 2
esplora 7 differenti dimensioni (vista/udito/eloquio,
mobilità, sfera emotiva, sfera cognitiva, cura della
persona, dolore, fertilità) attraverso 4-5 livelli di risposta per ciascuna dimensione. L’HUI 3 è costituito da 8 dimensioni (visione, udito, eloquio,
deambulazione, destrezza, sfera emotiva, sfera cognitiva, dolore) con 5-6 differenti livelli per ciascuna dimensione esplorata (46,47). Lo strumento
ha trovato utile impiego anche in trial clinici con
inibitori del TNF-α (48,49).
European Quality of Life Group Questionnare
(EQ-5D). L’EQ-5D è un questionario autosomministrato, proposto nel contesto del progetto dell’European Quality of Life Group ed impiegato anche
162
F. Salaffi
in ambito reumatologico. Si tratta di uno strumento di facile e rapida compilazione (5-7 minuti), sebbene di non altrettanto agevole computazione. Esso è costituito di due parti distinte. La prima esplora 5 aree di interesse: mobilità, igiene personale, attività sociali, dolore e ansia/depressione. Ogni singola area prevede, a sua volta, tre livelli di gravità
(nessun problema, problema di qualche entità, problema di estrema gravità): la combinazione dei vari livelli di gravità per le 5 aree consente, in tal modo, di classificare 243 differenti stati (o profili) di
salute (50-52). La seconda sezione è costituita da
una scala analogica visiva (VAS) di 20 cm, ad
orientamento verticale, sulla quale il paziente indica il migliore (punteggio =0) o il peggiore (punteggio =100) stato di salute possibile. La possibilità di computare l’intero questionario anche su di
una scala compresa fra valori di 0 e 1 ha indotto diversi autori a inserire l’EQ-5D fra le scale di misura delle utilità.
Short Form-6 Dimensions (SF-6D). L’SF-6D deriva dall’SF-36, uno strumento generico di misura
dello stato di salute. Mentre l’SF-36 è costituito da
8 domini, l’SF-6D è stato ridotto a 6 domini o sottoclassi (funzione fisica, limitazione dei ruoli, funzione sociale, dolore, salute mentale e vitalità) (53).
La tecnica di valutazione “standard gamble” è stata utilizzata su un campione rappresentativo di 611
soggetti sulla popolazione generale inglese per valutare una selezione di 249 stati di salute (dei
18.000 possibili ricavabili dal questionario). Questi punteggi sono stati campionati per produrre un
algoritmo: lo score ottenuto è compreso tra 0,296
e 1, dove 0,296 rappresenta il livello massimo di
deterioramento di tutte le dimensioni, mentre 1 rappresenta il miglior stato di salute (52, 54).
In pazienti con spondilite anchilosante l’EQ-5D,
l’SF-6D e la RS sono risultati correlati con gli indici funzionali, le misure di attività di malattia e le
scale di valutazione della QdV, rilevando, tuttavia,
differenti proprietà biometriche. L’SF-6D pur dimostrando la più bassa “differenza minima rilevabile” (smallest detectable difference), è risultata meno discriminante, rispetto all’EQ-5D, nel documentare i differenti stati di severità di malattia. La
RS ha dimostrato, invece, la più bassa responsività. Tali indici sono stati anche impiegati in studi
di farmacoeconomia.
L’impiego di complessi modelli farmacoeconomici (es. il modello di Markov) in una casistica di
pazienti con spondilite anchilosante attiva (BASDAI > 4), trattati per 5 anni con farmaci anti TNFα (costo medio annuo del farmaco 12.000 €), ha
consentito di stimare un costo per QALY pari a
88.000 €, utilizzando l’EQ-5D come indice di utilità, ed un costo di 174.000 € impiegando l’SF-6D.
Tale differenza è stata ricondotta alle differenti proprietà biometriche dei due indici nella valutazione
del guadagno, in termini di attività di malattia. In
pazienti con artrite psoriasica il guadagno di 0.12
QALY/anno, registrato con l’EQ-5D a seguito del
trattamento con agenti anti TNF-α, ha consentito
di stimare un costo per QALY di 40.876 € (55), al
di sotto della soglia dei 60.000 € considerata cost-effective. Analoghi risultati erano stati in precedenza riportati da Kobelt et al. (56) nell’artrite reumatoide.
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ARTRITE REUMATOIDE
Moderatori: U. Fiocco (Padova), B. Seriolo (Genova)
BIOMARKERS PREDITTIVI DI “BUONA RISPOSTA EULAR” ALLA TERAPIA B
DEPLETIVA (BCDT) IN PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDE SIEROPOSITIVA
G. Ferraccioli1, B. Tolusso1, F. Bobbio-Pallavicini2, E. Gremese1, V. Ravagnani3, M. Benucci4,
E. Podestà5, F. Atzeni6, G. Peluso1, F. Faustini1, L.M. Bambara3, M. Manfredi4, P. Sarzi-Puttini6,
B. Laganà5, C. Montecucco2
1
Divisione di Reumatologia, Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma;
2
Clinica Reumatologia, Università degli Studi di Pavia;
3
Dipartimento di Medicina Clinica Sperimentale, Università di Verona;
4
Sezione di Reumatologia, Nuovo Ospedale S. Giovanni di Dio, Firenze;
5
Azienda Ospedaliera S. Andrea, Università di Roma La Sapienza, Roma;
6
Unità di Reumatologia, Azienda Ospedaliera Polo Universitario L. Sacco, Milano
NO DETECTION OF HIDDEN HBV-DNA IN PATIENTS WITH RHEUMATOID
ARTHRITIS TREATED WITH ANTI-TNF AGENTS. A TWO-YEAR PROSPECTIVE
STUDY
A.R. Giardina1, D. Ferraro2, F. Ciccia1, A. Ferrante1, A. Craxì3, R. Di Stefano2, G. Triolo1
Rheumatology, Palermo;
2
Virology, Palermo;
3
Gastroenterology, Palermo
1
ESPRESSIONE DI ZAP-70 NEI LINFOCITI B DEL SANGUE PERIFERICO
IN PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDE TRATTATI CON RITUXIMAB
F. Faustini, B. Tolusso, G. Peluso, E. Gremese, S. Canestri, G. D’Antona, A. Laria, G. Ferraccioli
VALUTAZIONE DEL DANNO EROSIVO IN PAZIENTI CON ARTRITE
REUMATOIDE: STUDIO COMPARATIVO FRA LA RADIOLOGIA CONVENZIONALE
E LA TOMOGRAFIA COMPUTERIZZATA MULTIDETETTORE
M. Carotti1, F. Salaffi2, S. Gasparini2, J. Morbiducci1, L. Bartolucci1, A. Ariani2, G.M. Giuseppetti1
S.O.D. Radiologia Clinica, Dipartimento di Scienze Radiologiche, Ospedali Riuniti Ancona;
2
Cattedra di Reumatologia, Università Politecnica delle Marche, Jesi (AN)
1
RELAZIONE FRA L’EFFETTO CUMULATIVO DELL’ATTIVITÀ DI MALATTIA
VALUTATA MEDIANTE IL DAS28-PCR E LA PROGRESSIONE RADIOLOGICA
IN PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDE IN FASE EARLY
F. Salaffi1, M. Carotti2, A. Ciapetti1, S. Gasparini1, W. Grassi1
1
2
PIATTAFORMA COMPUTERIZZATA “TOUCH-SCREEN” PER L’ACQUISIZIONE
E LA GESTIONE DEI DATI CLINICI (PATIENT REPORTED OUTCOMES – PRO)
IN PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDE: LA NOSTRA ESPERIENZA
NELLA PRATICA CLINICA
S. Gasparini, F. Salaffi, A. Ciapetti, W. Grassi
Cattedra di Reumatologia, Università Politecnica delle Marche, Jesi (AN)
IL COINVOLGIMENTO DELL’ARTICOLAZIONE ATLANTOEPISTROFEA
NELL’ARTRITE REUMATOIDE EARLY: STUDIO DI FOLLOW-UP
G. D’Antona1, S. Bosello1, A. Zoli1, A. Fedele1, R. Amelia2, F. Simone2, N. Magarelli2, L. Bonomo2,
G. Ferraccioli1
1
Divisione di Reumatologia, Università Cattolica, Roma;
2
Istituto di Radiologia, Università Cattolica, Roma
ALTI LIVELLI DELL’ISOTIPO IGA DEL FATTORE REUMATOIDE MA NON DEGLI
ANTICORPI ANTI-PEPTIDI CITRULLINATI (ACPA) SONO PREDITTIVI DI UNA
INSUFFICIENTE RISPOSTA AGLI ANTI-TNF-ALPHA NELL’ARTRITE
REUMATOIDE
F. Bobbio Pallavicini1, C. Alpini2, S. Bugatti1, S. Avalle2, C. Fusetti1, R. Caporali1, R. Moratti2,
C. Montecucco1
1
Divisione di Reumatologia, Università e Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, Pavia;
2
Servizio Analisi Chimico-Cliniche, Università e Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, Pavia
RITUXIMAB NEI PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITE REUMATOIDE:
STUDIO PROSPETTICO OSSERVAZIONALE
F. Atzeni1, M. Benucci2, M. Manfredi2, R. Caporali3, L. Quartuccio4, S. De Vita4, R. Pellerito5,
S. Pennetta5, A. Batticciotto1, R. Gorla6, T. Ziglioli6, L. Macchioni7, G. De Marco8, A. Marchesoni8,
M. Covelli9, N. Carozzo9, P. Sarzi-Puttini10
1
Unità di Reumatologia, Ospedale L. Sacco Polo Universitario, Milano;
2
Unità di Reumatologia, Laboratori di Immunologia e Allergologia, Nuovo Ospedale S. Giovanni di Dio,
Firenze;
3
Cattedra di Reumatologia, IRCCS Policlinico S. Matteo, Pavia;
4
Unità di Reumatologia, DPMSC, Azienda Ospedale Universitario S. Maria della Misericordia, Udine;
5
Unità di Reumatologia, Ospedale Mauriziano di Torino;
6
Unità di Reumatologia, Laboratori di Immunologia e Allergologia, Spedali Civili di Brescia;
7
Dipartimento di Reumatologia, Azienda Ospedaliera Arcispedale S. Maria Nuova, Reggio Emilia;
8
U.O.C. Day Hospital di Reumatologia, Istituto Ortopedico Pini, Cattedra di Reumatologia, Milano;
9
Dipartimento di Reumatologia, Università di Bari
10
Unità di Reumatologia, Azienda Ospedaliera Polo Università L. Sacco, Milano
LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO
Moderatori: A. Brucato (Bergamo), A. Ruffatti (Padova)
LA FINE SPECIFICITÀ DEGLI ANTICORPI ANTI-BETA2GLICOPROTEINA I
NELLE MALATTIE AUTOIMMUNI SISTEMICHE È PREVALENTEMENTE DIRETTA
VERSO IL DOMINIO 1
C. Nalli1, L. Andreoli1, M. Motta2, G.L. Norman3, Z. Shums3, W.L. Binder3, M. Nuzzo1, M. Frassi1,
A. Lojacono4, A. Meini5, V. Medeghini5, T. Avcin6, P.L. Meroni7, A. Tincani1
1
Reumatologia e Immunologia, Spedali Civili, Brescia;
2
Neonatologia e Terapia Intensiva Neonatale, Spedali Civili, Brescia;
3
INOVA Diagnostics, Inc., San Diego, CA, USA;
4
Ginecologia e Ostetricia, Spedali Civili, Brescia;
5
Immunologia e Reumatologia Pedriatica, Clinica Pediatrica, Università degli Studi di Brescia;
6
Allergologia, Reumatologia e Immunologia Clinica, Ospedale Pediatrico, Lubiana, Slovenia;
7
Allergologia, Immunologia Clinica e Reumatologia, Istituto Auxologico Italiano, Milano
EFFETTO IN VITRO DEGLI ANTICORPI ANTI-BETA2 GLICOPROTEINA I
SULL’ESPRESSIONE PIASTRINICA DI P-SELETTINA COME MARKER
DI ATTIVAZIONE PIASTRINICA
A. Bontadi1, A. Ruffatti1, S. Giannini2, E. Falcinelli2, M. Tonello1, A. Hoxha1, P. Gresele2,
L. Punzi1
1
Cattedra e U.O.C. di Reumatologia, Università di Padova;
2
Sezione di Medicina Interna e Cardiovascolare, Università di Perugia
ANALISI PRELIMINARE PER LA DEFINIZIONE DI UN CORE-SET DI FATTORI
DI RISCHIO PER L’IDENTIFICAZIONE DEI PAZIENTI CON LES
DA SOTTOPORRE A RMN CEREBRALE
P. Tomietto1, V. Annese2, S. D’agostini3, P. Venturini4, G.F. Ferraccioli5, S. De Vita6
Clinica Mediica, Università di Trieste;
2
Clinica Neurologica, Università di Udine;
3
Dipartimento di Neuroradiologia, Ospedale Santa Maria della Misericordia, Udine;
4
Dipartimento di Medicina Interna, Ospedale San Giovanni di Dio, Gorizia;
5
Clinica Reumatologica, Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma;
6
Clinica Reumatologica, Università di Udine
1
WITHDRAWAL OF IMMUNOSOPPRESSIVE THERAPY IN LUPUS NEPHRITIS:
AN ACHIEVABLE GOAL?
C. Tani, L. Carli, A. d’Ascanio, A. Tavoni, R. Neri, C. Baldini, R. Talarico, M. Mosca,
S. Bombardieri
U.O. Reumatologia, Dipartimento di Medicina Interna, Università degli Studi di Pisa
GLI ANTICORPI SPECIFICI PER LA PROTROMBINA E PER ALTRE PROTEINE
EMOCOAGULATIVE NELLA SINDROME PRIMARIA DA ANTICORPI
ANTIFOSFOLIPIDI
A. Hoxha1, A. Bontadi1, E. Salvan1, M. Celadin2, M. Pittoni2, A. Ruffatti1, M. Plebani2,
L. Punzi1
1
U.O.C di Reumatologia, Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Università di Padova;
2
Dipartimento di Medicina di Laboratorio, Azienda Ospedaliera-Università di Padova
SOTTOPOPOLAZIONI B CELLULARI E CITOCHINE NEL SANGUE PERIFERICO
DI PAZIENTI CON LES: CORRELAZIONI CON L’ATTIVITA’ DI MALATTIA
ED IL COINVOLGIMENTO D’ORGANO
E. Gremese, B. Tolusso, A. Michelutti, S. Canestri, M. Nowik, L. Petricca, L. Messuti,
G. D’Antona, R. Privitera, G. Ferraccioli
Divisione di Reumatologia, U.C.S.C., Roma
MANIFESTAZIONI NEUROLOGICHE IN 180 PAZIENTI CON SINDROME
DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI PRIMARIA. RUOLO DEI FATTORI
DI RISCHIO CARDIOVASCOLARI
C. Casu, L. Andreoli, M. Fredi, R. Cattaneo, A. Tincani
U.O. Reumatologia e Immunologia Clinica Spedali Civili e Università degli Studi di Brescia
ADHERENCE TO CERVICAL CANCER SCREENING IN SLE PATIENTS
L. Carli1, C. Tani1, M. Doveri1, A. Consensi1, A. D’Ascanio1, A. Tavoni2, R. Neri1, L. Bazzichi1,
M. Mosca1, S. Bombardieri1
1
U.O. di Reumatologia, Dipartimento di Medicina Interna, Università di Pisa;
2
U.O. di Immunoallergologia, Dipartimento di Medicina Interna, Università di Pisa
LA PREDITTIVITÀ DEGLI ANTICORPI ANTI-RO/SSA-P200 NEL BLOCCO
CARDIACO CONGENITO
M. Scarsi1, A. Radice2, F. Pregnolato3, V. Ramoni4, C. Grava5, L. Bianchi6, M. Gerosa3, M. Mosca7,
A. Ghirardello5, C. Tani7, M. Motta8, M. Quinzanini1, A. Tincani1, P. Migliorini9, A. Ruffatti5,
A. Doria5, P.L. Meroni3,10, A. Brucato4
1
Reumatologia ed Immunologia Clinica, Spedali Civili e Università di Brescia;
2
Istituto di Microbiologia e Virologia, Ospedale San Carlo Borromeo, Milano;
3
Allergologia, Reumatologia ed Immunologia Clinica, IRCCS Istituto Auxologico Italiano, Milano;
4
Unità di Medicina Interna, Ospedali Riuniti di Bergamo;
5
Unità di Reumatologia, Università e Policlinico Universitario di Padova;
6
Unità di Immunologia Clinica, Ospedale San Carlo Borromeo, Milano;
7
Unità di Reumatologia, Università di Pisa;
8
Neonatologia e NICU, Spedali Civili di Brescia;
9
Immunologia Clinica, Dipartimento di Medicina Interna, Ospedale Santa Chiara, Pisa;
10
Reumatologia, Dipartimento di Medicina Interna, Università di Milano,
Istituto Ortopedico Gaetano Pini, Milano
Moderatore: G. Bagnato (Messina)
– Autoanticorpi: meccanismi di danno
P.L. Meroni (Milano)
P.L. MERONI
Divisione di Reumatologia, Istituto G. Pini, Dipartimento di Medicina Interna, Università degli Studi di Milano
INTRODUZIONE
Nell’ultimo decennio è profondamente cambiato il
nostro modo di concepire l’autoimmunità. Dal concetto iniziale di un errore del sistema immune (horror autotoxicus) si è progressivamente arrivati al
concetto di “autoimmunità fisiologica” come sistema che contribuisce al mantenimento della nostra omeostasi (1). Alla stessa stregua, i più comuni effettori delle risposte autoimmuni - gli autoanticorpi - sono risultati essere non solo patogenici
(dannosi) ma in alcuni casi anche protettivi (2).
Tuttavia gran parte della patologia reumatologica autoimmune riconosce un ruolo patogenetico ad autoanticorpi con diversa specificità antigenica. I meccanismi di danno tradizionalmente mediati da autoanticorpi sono stati inizialmente legati ad un danno
citotossico diretto o mediato da cellule in grado di sostenere una antibody-dependent cellular cytotoxicity
(ADCC) o l’attivazione della cascata complementare.
Le citopenie su base autoimmune rappresentano
l’esempio più chiaro di questi meccanismi. In aggiunta
al danno diretto, grande enfasi è stata posta alle lesioni tessutali infiammatorie innescate dal deposito di
immunocomplessi. Recentemente è cresciuta l’importanza di meccanismi alternativi di danno che seguono più da vicino l’esempio di autoanticorpi in grado di reagire con recettori di membrana e di indurre
una stimolazione cellulare che mima il legame tra ligando naturale e recettore. Meccanismo quest’ultimo
che è stato per primo dimostrato in corso di malattia
di Greaves. Diversi autoanticorpi sono capaci di reagire con target antigenici espressi sulla superficie di tipi cellulari differenti e di indurre una perturbazione di
membrana che esita in un signalling cellulare. Risultato finale è la modificazione di funzioni biologiche o
in alcuni casi l’induzione di apoptosi.
AUTOANTICORPI IN GRADO DI INDURRE
ATTIVAZIONE CELLULARE
Anticorpi anti-cellule endoteliali (AECA)
Gli AECA comprendono una famiglia eterogenea
di autoanticorpi che legano cellule endoteliali. Tut-
tavia, per AECA in senso stretto si intendono autoanticorpi specifici per molecole espresse solo sulla membrana endoteliale. Sebbene le metodiche
per la loro rilevazione non siano state standardizzate in maniera sufficiente, vi è evidenza della loro presenza in numerose condizioni caratterizzate
da un danno vascolare. Inoltre in alcune patologie,
ma non in tutte, il loro titolo correla con il danno
endoteliale (Tab. I).
In linea con questo dato vi sono numerosi modelli sperimentali in vitro che hanno documentato la
capacità di frazioni IgG ad attività AECA di indurre
un danno endoteliale attraverso meccanismi diversi: lisi complemento-dipendente, ADCC. Vi è evidenza che che AECA siano anche capaci di mediare sia una perturbazione (attivazione) endoteliale sia di indurre apoptosi (Fig. 1). Meccanismi
tutti che in teoria giocherebbero un ruolo nella patogenesi delle malattie AECA-associate. Manca
tuttavia la dimostrazione di una loro capacità di sostenere di per sè un modello sperimentale di vasculite autoimmune in vivo. Nell’insieme questi
dati sembrerebbero suggerire che gli AECA giochino un ruolo patogenetico in associazione con
altri autoanticorpi, ad esempio ANCA in corso di
vasculiti autoimmuni (rev. in 3).
AECA riconoscono non solo autoantigeni costitutivamente espressi sulla superficie cellulare ma anche molecole adese (planted antigens). La tabella
II riporta gli esempi noti al momento. La possibilità che la proteinasi 3 (PR3) possa essere espressa
sulla membrana di cellule endoteliali e riconosciuta da anticorpi anti-PR3 ha suggerito che questo
possa essere un meccanismo patogenetico additivo
in corso di vasculiti ANCA associate (rev in 3).
Anticorpi anti-fosfolpidi (aPL)
Vi è consenso nel ritenere che gli anticorpi anti-beta2glicoproteina I ( 2GPI) giochino un ruolo patogenetico chiave nella sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi (APS) oltre che rappresentare un fattore
di rischio per la comparsa della manifestazioni cliniche della sindrome ed un suo formale mezzo diagnostico (4).
Al di là della loro capacità di interferire con alcuni
sistemi anticoagulanti naturali e con la fibrinolisi
formando complessi solubili con i differenti fattori
della coagulazione in fase fluida, vi è una solida evidenza che gli anticorpi reagiscano con la molecola
bersaglio sulla superficie di cellule coinvolte bella
cascata coagulatoria (5). Il legame degli anticorpi è
in grado di determinare una perturbazione di membrana che a sua volta induce un fenotipo pro-infiammatorio e pro-coagulante in cellule endotelia-
171
li e monociti circolanti e potenzia l’aggregazione
piastrinica indotta da altri agonisti (6).
D’altra parte non tutte le manifestazioni cliniche
della APS possono essere spiegate su base trombofilica; un esempio paradigmatico è rappresentato
dalle complicanze gravidiche (abortività ricorrente
e pre-eclampsia). Vi è infatti un accordo generale
che fenomeni trombotici non possano spiegare completamente questi eventi e vi sono dati sperimenta-
Tabella I - Patologie associate alla presenza di AECA.
Malattia
Prevalenza
Vasculiti autoimmuni primitive:
WG/ MPAa
fino al 60%
KDa
Fino al 70% su EC
HUSa
93% (13/14)b
a
TTP
Fino al 100%
CSSa
50% (8/16)b
Behçet’s disease
25-50% su macro o micro EC
Idiop.vasculite retinica
35% (7/20)b
a
TA
Fino al 94% (18/19)b
IgA nephropathy
32% (23/72)b
Vasculitides secondary to systemic autoimmune diseases:
SLE a Fino al 80%
Si (inters. renale e ipertens. polm)
APSa
Fino al 60%
RAa
<20% senza vasculite
Fino al 60% con vasculite
Si (vasculite)
MCTDa
45%
SSc
60%
PM/DMa
44% (8/18)b
a
GCA
Fino al 70% (con/senza PMR)
Trapianti:
Trapianti cuore/rene
Fino al 71%
Miscellanea:
Tromboangioitis obliterans
PPenia da eparina
IBDa
Multiple sclerosis
Ipo-paratiroidismo (autoimmune)
Pre-eclampsia acuta
Asma cronica
Lebbra
Infezioni virali
Rocky mountain spotted fever
Diabete
Ipertensione borderline
Sordità sensoneurale
Cefalea
Porpora Henock-Schonlein
a
32% (9/28)b
100% (27/27)b
Fino al 55%
38% (12/31)b
100% (3/3)b
50% (9/18)b
35% (34/96)b
39% (27/68)b
Fino al 18%
50% (7/14)b
26-75%
Non riportata
54% (32/59)b
28% (14/50)b
35% (7/20)b
Associazione con l’attività di mlattia
Si; dati però contrastanti
Presenti in fase di attività
Presenti in fase di malattia acuta
Presenti in fase di malattia acuta
No
Prevalenza in fase di attività
Non valuata
No
Correlation con proteinuria & deposito C3/IgA
Non valutata
Associaz. manifest. extra-artic.
Si
Ass. con lesioni vasculitiche e interessam. polmonare
Ass. con interessam. Polm.
Non valutata
Alta prevalenza nei rigetti; ass. con aterosclerosi
accelerata nei trapianti cardiaci.
Alti titoli in m. attiva
In malattia attiva
No accordo
Prevalente in m. attiva
Non valuata
In m. attiva
In m. attiva
In m. attiva
In m. attiva
In m. attiva
Maggiore prev. in IDDMd e retinopatia
Non valutata
Ass. con mancato recupero funzionale
Non valutata
IgA AECA correlano con l’attività
WG: Granulomatosi di Wegener; MPA: micropoliarterite; KD: Malattia di Kawasaki; HUS: Haemolytic uremic syndrome; TTP: Porpora Trombotica Trombocitopenica; CSS: Churg Strauss; TA: Arterite di Takayasu; SLE: Lupus Eritematoso Sistemico; APS: Sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi; RA: Artrite Reumatoide; MCTD: Malattia Mista del Connettivo; SSc: Sclerodermia; PM/DM: Polidermatomiosite-Dermatomiosite; GCA: Arterite Ggantocellulare; IBD: Inflammatory bowel diseases. bIn caso di dati aneddotici viene rportato il n. dei paz. positive/il n. dei testati. dIDDM: Insulin dependent diabetes mellitus.
172
P.L. Meroni
(a)
(b)
NK
1)
C’
C’
2)
3)
NFkB
mRNA transcription
4)
6)
5)
Cytokine/Chemokine
Lysis
(c)
NK
Apoptosis
Figura 1 - Effetti patogenetici mediati dagli AECA. Il legame degli AECA ad antigeni endoteliali di membrana (1) innesca un signalling che coinvolge NFkB e p38 MAP Kinase (2) on conseguente gene expression per tissue factor (3) e molecole di adesione (4) poi espressi a livello della
membrana cellulare. L’attivazione cellulare induce la sintesi e secrezione di citochine e chemochine pro-infiammatorie (5) che agiscono in
maniera autocrina aumentando ulteriormente l’attivazione della cellule e facilitando l’adesione di leucociti tramite le molecole di adesione (6).
Gli AECA sono in grado di determinare lisi endoteliale sia attraverso l’attivazione del complemento (C’) sia tarmite una antibody-dependent
cellular cytotoxicity (ADCC) mediata da cellule natural killer (NK). Gli AECA possono indurre aopoptosi sia direttamente sia con azione mediate dalle cellule NK.
Tabella II - Planted antigens endoteliali riconosciuti dagli AECA.
Platelet factor 4
DNA, Histone, DNA/Histone complexes
Proteinase 3
Beta 2 glicoproteina I
li che riconducono l’azione degli aPL ad una loro
reattività verso ad es. la b2GPI espressa sulla superficie del sinziotrofoblasto. L’esito finale è rappresentato, più che da un danno cellulare in senso
citotossico o apoptotico, da una modulazione della
capacità proliferativa e maturativa dei questi tessuti che esita in una placentazione difettosa. Quest’ultima è causa finale dell’abortività e verosimilmente anche della comparsa di pre-eclampsia (6).
Un meccanismo similare sembrerebbe essere comune ad altri tipi cellulari (ad es. cellule deciduali, cellule neuronali) (5, 6). In altre parole l’azione
di danno degli aPL sarebbe in gran parte legata alla loro capacità di reagire con la GPI espressa sulla membrana cellulare e di indurre una perturbazione con signalling cellulare.
Anticorpi anti-fibroblasti (AFA)
Sono stati descritti autoanticorpi che riconoscono
target antigenici sulla superficie della membrana
cellulare di fibroblasti in circa il 25-30% dei pazienti affetti da SSc, prevalentemente con variante
diffusa (7, 8). Gli anticorpi anti-fibroblasti (AFA)
legano molecole espresse sulla superficie della
membrana cellulare che sono solo in parte note; fra
i possibili antigeni target sono stati identificati
NAG-2/UL-94, PDGF Ra, Fibrillin-1 eTLR-4 (710). Gli anticorpi complessati in superficie sono
anche in grado di penetrare nell’interno delle cellule con modalità peculiari (7).
Gli AFA sono relativamente specifici per la SSc dal
momento che autoanticorpi simili si possono riscontrare solo occasionalmente in altre condizioni
fibrosanti (fibrosi retro peritoneale, fibrosi polmonare idiopatica - unpublished observations).
Gli AFA in corso di SSc rispondono alle caratteristiche di autoanticorpi in grado di modulare il fenotipo del loro bersaglio cellulare. Determinano
infatti la comparsa di un profilo pro-infiammatorio
e pro-fibrotico nei fibroblasti (8). In particolare, gli
AFA sono in grado di upregolare la produzione di
chemochine pro-fibrotiche e pro-angiogeniche da
parte dei fibroblasti con modalità proteasome- e
parzialmente TLR4-dependente (8-10).
Anche se non presenti nella totalità dei pazienti, gli
AFA rappresentano un altro esempio di autoanticorpi con effetti patogenetici potenzialmente in
grado di supportare la patologia di base.
Anticorpi anti-NR2
Una serie di autoanticorpi è stata associata alla
comparsa dell’interessamento del Sistema Nervoso Centrale (CNS) in corso di Lupus Eritematoso
Sistemico (LES) seppure con meccanismi ancora
discussi. Vi è infatti evidenza che gli aPL e gli anticorpi anti-ribosomal P protein siano associati a
CNS-LES, i primi prevalentemente ad eventi ischemici ed i secondi a manifestazioni diffuse e o psicotiche (11). Più recentemente sono stati identificati autoanticorpi che reagiscono con antigeni neuronali come gli anticorpi diretti contro il recettore
del glutammato NR2 (12-14). Sebbene l’associazione clinica tra anti-NR2 e CNS-LES sia ancora
in discussione viste le discrepanze riportate dai diversi gruppi, vi sono chiari dati in letteratura che
dimostrano un ruolo di anti-NR2 nel determinare
un danno al CNS in modelli sperimentali sia in vitro sia in vivo (12-20).
Gli anticorpi anti-NR2 sono stati individuati inizialmente come un subset di anticorpi anti-dsDNA
in grado di corssreagire con una sequenza aminoacidica in comune con la componente NR2 del recettore per il glutammato. Quest’ultimo è un recettore per un neurotrasmettore espresso dalle cellule
cerebrali ed in particolare dall’ippocampo. Due catene polipeptidiche, NR2A e NR2B, si associano ad
un altro polipeptide, NR1, a formare il recettore NMethyl-D-Aspartato (NMDA), il cui ligando naturale è il glutammato. Questo recettore è essenziale
per le funzioni cognitive superiori ed in particolare
è coinvolto nei comportamenti in risposta agli stimoli ambientali, nella capacità di apprendimento e
nei meccanismi della memoria (12). In presenza di
un’alterazione della barriera ematoencefalica (a
173
causa di processi infiammatori, infettivi etc), gli autoanticorpi possono depositarsi selettivamente a livello dell’ippocampo (regione ad alta densità di
NMDA), inducendo una stimolazione neuronale eccitatoria prolungata che porta la cellula a morte per
apoptosi, con perdita neuronale significativa. Il fenomeno si traduce in un deficit della memoria e
dell’apprendimento. Questo modello sperimentale
è stato riprodotto in vivo sia mediante immunizzazione attiva di topi con DNA o con il peptide, sia
mediante passive transfer di anticorpi. L’esame istopatologico del cervello di topi così immunizzati ha
dimostrato una selettiva deposizione di IgG a livello dell’ippocampo, che colocalizza con il recettore
NMDA, senza evidenza di depositi di complemento o di infiammazione (12-14).
Nel loro insieme questi dati documentano l’esempio ulteriore di un autoanticorpo patogenetico con
meccanismo di azione diretto sul proprio bersaglio
cellulare in assenza di fenomeni infiammatori.
TEORIA DEL DOPPIO “HIT”
Un altro meccanismo che è emerso recentemente è
quello che riconosce un’azione patogenetica ad alcuni autoanticorpi ma solo se sussistono altri fattori (hit) in grado di renderne l’azione patogenetica
manifesta. È noto infatti che alcuni autoanticorpi
possono essere presenti per lungo tempo ma senza
determinare alcun effetto clinicamente evidente.
L’esempio più noto è quello degli aPL in soggetti
cosiddetti aPL positivi ma asintomatici. L’autoanticorpo rappresenta in altre parole un fattore di rischio trombofilico che solo in presenza di un secondo hit condiziona la comparsa di eventi vascolari. Nel caso degli aPL è infatti emerso sia da modelli sperimentali sia da studi osservazionali clinici che uno stato infiammatorio od un fattore trombofilico di altra natura sembrerebbero necessari per
indurre una trombosi in aggiunta alla presenza degli autoanticorpi (21).
Analogamente la capacità patogenetica di anticorpi anti-cromatina nell’aggravare una nefrite lupica
sembra essere legata ad un deficit acquisito dell’enzima Dnase1 a livello del rene. Un tale difetto sarebbe responsabile della progressiva espressione di
cromatina secondaria a necrosi a livello della membrana basale glomerulare (GBM) e conseguente
esposizione al legame con gli autoanticorpi. Contemporaneamente vi sarebbe un’aumentata espressione di metalloproteasi (MMP2 ed in grado minore MMP9) che determinerebbero degradazione
174
P.L. Meroni
della matrice mesangiale e della GBM facilitando
il deposito di grossi frammenti di cromatina a livello di GBM. L’insieme di questi fattori costituirebbe il microambiente ideale per evidenziare
l’azione nefritogenica degli anticorpi anti-cromatina. L’assenza di questi hit secondari non permetterebbe agli autoanticorpi presenti di esplicare la loro azione patogenetica (22).
CONCLUSIONI
I meccanismi di danno tessutale indotti dagli autoanticorpi sono eterogenei ed accanto agli effetti
litici complemento- ed ADCC-mediati sempre più
frequenti sono esempi di autoanticorpi di per sé in
grado di modulare funzioni cellulari. Inoltre, vi è
evidenza che altri fattori indipendenti dalla produzione autoanticorpale entrino in gioco per innescare od evidenziare l’azione di danno tessutale.
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Immunol Cell Biol 2010; doi:10.1038/icb.2010.75.
LINEE GUIDA: ANALISI CRITICA
Moderatori: F. Cozzi (Padova), S. Scarpato (Salerno)
– Methodological issues about guidelines
N. Pipitone, C. Salvarani (Reggio Emilia)
– Analisi critica delle linee guida sulle spondiloartriti
A. Marchesoni (Milano)
– Artrite reumatoide
G. Lapadula (Bari)
– L’osteoporosi
S. Adami, C. Zambarda, C. Benini, A. Mattarei (Verona)
METHODOLOGICAL ISSUES ABOUT GUIDELINES
N. PIPITONE, C. SALVARANI
Unità Operativa di Reumatologia, Arcispedale Santa Maria Nuova, Reggio Emilia
INTRODUCTION
Pros and cons of guidelines
Clinical practice guidelines are “systematically developed statements to assist practitioners and patient decisions about appropriate health care for
specific circumstances” (1). Well-designed clinical guidelines provide a number of substantial benefits. In particular, they can improve the consistency of care, patient-relevant health outcomes
such as morbidity and mortality, health-related
quality of life, as well as efficiency in the use of
health resources (2). Healthcare professionals are
offered a readily accessible reference and can find
reassurance about the appropriateness of the treatments they prescribe, while patients can access lay
versions of guidelines to directly tap authoritative
information about their conditions.
However, guidelines can also produce some potential harm (2). An inherent limitation of guidelines is that they may not consider individual cases which do not conform to the characteristics of
the target group. This limitation is explicitly acknowledged in some published guidelines such as
those by SIGN (Scottish Intercollegiate Guidelines
Network) (www.sign.ac.uk), which recognize that
some patients must be dealt with on an individual
basis. Other key problems are generated in the
process of translating existing evidence into recommendations of variable strength. First, evidence
may be lacking or poor in some areas, so that “expert opinion” - which may be biased, limited or inconsistent - replaces evidence or, conversely, guidelines may dismiss novel, cutting-edge interventions
that could be helpful in selected cases because of
insufficient evidence, particularly if they are not
regularly updated. Second, the existing evidence
may derive from partially flawed studies or studies whose results are not prone to being generalized
to broader patients’ groups. Third, even when good
evidence is available, the choice of recommendations inevitably reflects value judgments. A case in
points is the recommendations for the treatment of
rheumatoid arthritis with biological agents produced by various European Societies, which differ
on a score of significant points. Because of these
problems, patients, healthcare professionals, and
healthcare system may all be harmed. Patients are
directly harmed when inflexible guidelines prevent
individualized care whenever needed, but also
when lay versions of guidelines give rise to misunderstandings and unjustified apprehensions.
They can also be indirectly harmed when recommendations against interventions that may be beneficial in selected cases induce healthcare providers
to block access or coverage to specific treatments
or interventions. Healthcare professionals may find
at times guidelines frustrating rather than helpful
when they omit relevant points, when their wording is vague or their recommendations too rigid,
and when different professional Societies publish
conflicting guidelines (3). Finally, the healthcare
system may be hurt when guidelines are too liberal with recommending costly treatments and interventions without formally assessing their cost-effectiveness profiles. These considerations clearly
highlight the need for sound, transparent methodology to produce implementable guidelines that
may result in improved patients’ care while minimizing the risks inherent to providing blanket recommendations.
Methods of developing guidelines
The most common methods of generating guidelines are the Delphi survey, the nominal group technique, and hybrids of the above two forms (4).
Delphi Survey
The Delphi survey, named after the ancient Greek
oracle, is a method for consensus-forging by using
a series of questionnaires to collect data from a
panel of experts on a given topic (5). In the first
round, a questionnaire consisting of open-ended
questions is circulated to a number of experts. The
expert’s responses are analyzed and used to construct a second questionnaire with more specific
questions, which the experts are asked to rate (for
example using Likert scales) in a second round. In
the third round, the questionnaire is again restructured to include both the items and the ratings given by the experts (typically expressed as medians
and ranges). Panelists are asked to review the questionnaire, and in case of conflict with the prevailing opinion on one or more items, to revise their
ratings or justify the reasons for divergence. Additional iterations may be carried out if required, but
in practice three rounds are usually sufficient (5, 6).
Originally, the Delphi technique was used to obtain
expert opinion in areas where hard data was unavailable, with the first questionnaire being the keystone for soliciting information. However, when
evidence is available, a structured questionnaire
formulated on the basis of such evidence can be
used from the beginning, which may reduce the
number of iterations (5).
The strength of the Delphi survey is to lead to opinion convergence while leaving participants the opportunity to reconsider their views in the iteration
process. It also has the advantages of protecting
the anonymity of participants and of preventing
opinion-molding by dominant individuals. In contrast, a weak point is the implicit assumption that
all experts are equally knowledgeable about all
items discussed, which is clearly an unlikely scenario. Other drawbacks of the Delphi technique are
that it is time-consuming and has the risk of obtaining a low number of responses (5, 6).
Nominal group technique
The nominal group technique (NGT) is a structured meeting aimed at extracting information on
a given issue from experts in the field. In the first
step, experts are assembled and asked to provide in
writing their ideas on a given topic. These ideas are
recorded on a chart in a structured fashion which
entails grouping together similar ideas. In the second step, panelists under the lead of a skilled facilitator discuss and if necessary clarify the ideas
presented. After the discussion, panelists privately
rate the items discussed and the overall rating is reviewed and if required reassessed (7, 8).
The NGT differs from the Delphi method in that
direct discussion, rather than anonymous evaluation, forms the basis for generating results. The
disadvantage is that dominant individual-pressure
or “noise” (distorting the discussion in favor of
specific points of view) may bias the final results
177
(7, 8). On the other hand, the NGT has the advantage of allowing clarification of controversial issues in a common discussion. This may be particularly useful when the panelists convened differ in
their respective areas of expertise and may thus
benefit from qualified inputs to fully grasp the implications of others’ ideas and to form an informed
judgment.
RAND appropriateness method
The RAND (Research and Development) technique is a hybrid of the Dephi survey and of the
NGT in that it uses a questionnaire for the first
round and a structured meeting for the second
round. The RAND/University College of Los Angeles appropriateness method (RAM) is based on
a structured review of the literature on a given topic which is evaluated by an experts’ panel (4).
There is no evidence that a particular method of
creating guidelines is clearly superior to others (7,
8). For all methods, the choice of the experts is a
crucial step. Experts should be not only knowledgeable about their areas of interest, but also be
representative of professionals that work in the
same area. There is some evidence that techniques
using larger number of experts show greater within- and between-group reliability, although feasibility poses limitations to panelists’ sizes (5). By
the same token, participants with different types of
expertise may be needed to comprehensively address all the issues of multifaceted topics. Because
a full agreement may sometimes not be reached, it
is important to define in advance the level of agreement required for consensus. Consensus findings as
well as other pivotal parts of the procedures (criteria of choice, number, and expertise of panelists)
should be made as transparent as possible.
Reviewing the evidence and giving
recommendations
Regardless of the methods used to produce guidelines, it is crucial that the evidence be carefully
scrutinized to ensure that only reliable data is included in the analysis. There are a number of professional bodies, such as the NICE (National Institute of Clinical Excellence) (www.nice.org.uk),
the Cochrane Library (www.thecochranelibrary.
com), and the SIGN, which have adopted a rigorous methodology to uniformly evaluate published
medical evidence. The essential steps of assessing
medical evidence are: the identification of the relevant literature according to a precise search strategy, the selection of published papers according to
178
N. Pipitone, C. Salvarani
Table I - Oxford Centre for Evidence-based Medicine levels of evidence.
Level
Therapy
1a
1b
1c
2a
2b
Systematic Review (SR) (with homogeneity) of RCTs
Individual RCT (with narrow Confidence Interval)
All or none*
SR (with homogeneity) of cohort studies
Individual cohort study (including low quality RCT;
e.g. <80% follow up)
Ecological studies
SR (with homogeneity) of case-control studies
Individual case-control study
Case-series (and poor quality cohort and
case-control studies)
Expert opinion without explicit critical appraisal,
or based on physiology, bench research or “first
principles”
2c
3a
3b
4
5
*Met when all the patients died before the results became available, but
some now survive on it; or when some patients died before the results
became available, but none now die on it.
defined exclusion and inclusion criteria, and the
assessment of the selected literature against consistent methodological standards (SIGN). To make
sure that the relevant literature is adequately covered, the literature search must tap a range of different sources. For instance, SIGN requires that
searches cover the Cochrane Library, Embase,
Medline, the National Health System Economic
Evaluation Database. If published guidelines on
the topic of interest already exist, it is considered
acceptable to refer to them, provided that the guidelines used as reference meet quality standards.
Key methodological issues in assessing the literature are: the type of study (meta-analyses, randomized controlled trials [RCT], controlled studies, cohort studies, case-control studies); the inclusion and exclusion criteria; the number of patients included; the characteristics of the patients’
population (e.g. age, gender, ethnic origin, comorbidities, treatments, social setting); the type of intervention that is being investigated; the outcomes
chosen to assess the efficacy of the intervention (or
the impact of risk factors); the duration of followup and the number of dropouts; the appropriateness
of the statistical analysis; the effect size of the intervention; and the funding sources of the study.
Some methodological issues are study-specific, i.e.
pertain to a specific type of studies. For instance,
in assessing RCT the additional issues merit consideration: the random assignment of subjects to
treatment groups; the adequacy of the concealment
method; the blinding of investigators and trial subjects; and the similarity of baseline characteristics
in the study arms. The Experts are requested to rate
how well issues are reported and addressed. This
assessment leads to the grading of the evidence and
to the definition of the strength of the recommendations, which is made on the basis of such evidence. Usually, levels of evidence are expressed
using the Oxford Centre for Evidence-based Medicine scale (Tab. I) (www.cebm.net). The grades of
recommendations, in turn, are based on the levels
of evidence, with A being consistent with level 1
studies, B with level 2 or 3 studies or extrapolations
from level 1 studies, C with level 4 studies or extrapolations from level 2 or 3 studies, and D with
level 5 evidence or troublingly inconsistent or inconclusive studies of any level.
Translating existing evidence into recommendations is, however, rarely a straightforward process.
In most cases, value judgment is implied in generating rules that dictate a course of action. In this
regard, SIGN has introduced the concept of “considered judgment” to indicate the factors that
should be considered - beyond the strength of the
evidence - in defining the importance of recommendations. A key point is that not all strong evidence is clinically relevant and vice versa, but
“considered judgment” also takes into account
broader implementation and economic factors. Finally, it is worth mentioning that even rigorously
developed guidelines may be lacking in clarity and
comprehensiveness (9), which can discourage
healthcare professionals to use them, misinterpret
them, or both.
CONCLUSIONS
Clinical practice guidelines are increasingly being
produced to address a number of disparate issues
in medicine. Their usefulness is mostly little disputed, or at least their benefits are perceived as outweighing their potential drawbacks. The acid test
for the usefulness of guidelines derives from evidence showing that their implementation can improve patients care (2). In addition, guidelines can
also be useful for other reasons. They summarize
and distil large chunks of evidence that healthcare
professionals may find difficult to cover and digest. In a time of increasingly sophisticated and
powerful, but also costly investigations and treatments, well-designed guidelines can ensure a fair
allocation of resources to those who really need
them. Rigorous methodology, transparency, and
clarity can minimize the biases of guidelines and
encourage healthcare professionals to confidently
use them.
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National Academy Press.
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ANALISI CRITICA DELLE LINEE GUIDA
SULLE SPONDILOARTRITI
A. MARCHESONI
U.O.C. DH Reumatologia, Istituto Ortopedico G. Pini, Milano
INTRODUZIONE
Negli ultimi anni abbiamo assistito ad una notevole proliferazione di linee guida classificative-diagnostiche e terapeutiche per le spondiloartriti
(SpA). Quest’intensa attività è servita in parte a
colmare alcune rilevanti lacune del settore, ma in
parte è stata strumentale al desiderio da parte degli Autori di proporsi come leader indiscussi nel
settore. Le linee guida classificative più rilevanti
per le SpA pubblicate negli ultimi anni sono quelle per l’artrite psoriasica (APs) (criteri CASPAR)
(1) e le SpA assiali (criteri ASAS) (2). Sono già state approntate anche quelle per le SpA periferiche,
ma non sono ancora state pubblicate. Per quanto riguarda le linee guida terapeutiche la situazione è
abbastanza confusa. Basti pensare che molti paesi
hanno approntato le proprie raccomandazioni per
l’uso dei farmaci biologici nell’APs e nella spondilite anchilosante (SA). Quelle più imporanti a livello internazionale sono quelle generiche per
l’APs elaborate dal gruppo GRAPPA (3), quelle
generiche per la SA (ASAS) e quelle specificiche
per gli anti-TNF per la SA (ASAS) (4, 5). Vanno
anche citate le linee guida italiane per l’uso degli
anti-TNF nell’APs (6). L’utilità di tutte queste linee guida consiste nell’avere un modello di base su
cui ragionare in ogni singolo caso. Non devono assolutamente essere utilizzate in maniera rigida, ma
pesate nel singolo paziente. Inoltre è fondamentale saperne i limiti oggettivi, ossia quali sono il loro limiti nei vari contesti clinici. Infine deve essere ricordato che, in generale, non esistono criteri
diagnostici in senso stretto, ma solo criteri classificativi che possono essere anche utilizzati per la
diagnosi. Questa distinzione è fondamentale, in
quanto i criteri classificativi mirano a creare gruppi di pazienti omogenei a scopo di studio e sono
quindi creati per avere la più alta specificità possibile. La loro validità diagnostica nel singolo caso
è invece legata anche alla sensibilità che, di solito,
è relativamente bassa.
Criteri diagnostico/classificativi CASPAR
per l’APs
I criteri CASPAR (Tab. I) sono stati creati confrontando un gruppo di 588 pazienti con APs con
un gruppo di controllo di 536 pazienti con altre
malattie reumatiche, delle quali circa il 70% era
rappresentato da artrite reumatoide (AR). La specificità e sensibilità sono risultate essere rispettivamente di 0,987 e di 0,914. Il punto fondamentale è, quindi, che un paziente con artrite che soddisfa questi criteri ha circa il 99% di probabilità di
avere l’APs piuttosto che l’AR. Per converso si ha
circa l’1% di probabilità che un paziente con diagnosi di AR abbia un’APs. Tali valori di specificità e di sensibilità vanno quindi riferiti ad una
diagnosi differenziale con AR e non con altre malattie quali, ad esempio, artrosi, fibromialgia, artrite reattiva e così via. Un altro dato importante
da tenere in considerazione è che la durata media
di malattia dei pazienti con APs era di circa 12,5
anni. La loro validità non può quindi essere estesa alla fase iniziali di malattia. Uno studio recente sulla loro applicabilità in pazienti con APs di recente insorgenza ha evidenziato una sensibilità di
solo circa il 77% (7), ossia i criteri CASPAR non
sarebbero in grado di identificare quasi tre pazienti
su dieci. Oltre tutti questi dati oggettivi devono
essere tenute in considerazione altre criticità “soggettive” dei criteri CASPAR. Un primo punto è
che il “gold standard” di riferimento era il parere
dell’esperto. Il grado di accuratezza diagnostica
dei vari investigatori (si è trattato di uno studio
multicentrico internazionale) non è stato testato e
quindi sono possibili deviazioni dei valori del risultato finale non note. Un secondo punto è che i
criteri richiedono come punto di partenza la presenza di artrite periferica o assiale o entesite, ma
non danno una definizione di queste manifestazioni. Una terminologia così generica comporta il
rischio di diagnosi in eccesso, basti pensare a pazienti con dolore lombare di tipo flogistico e psoriasi. È noto infatti che il dolore lombare di tipo
Linee guida sulle SpA
181
Tabella I - Criteri CASPAR per la diagnosi di artrite psoriasica.
Manifestazione infiammatoria muscolo-scheletrica definita (artrite, spondilite, entesite)
Con 3 o più punti da (*vale 2):
1. Psoriasi (uno tra a, b, c)
(a) Psoriasi presente
(b) Ananmesi positiva
per psoriasi
(c) Storia familiare
di psoriasi
Psoriasi cute o capillizio presente oggi e diagnosticata da dermatologo
o reumatologo
Storia di psosriasi riferita dal paziente, dal medico di base
da un dermatologo, da un reumatologo
Psoriasi in parenti di primo o secondo grado
2. Distrofia ungueale psoriatica
Tipiche lesioni distrofiche ungueali quali onicolisi, pitting ed ipercheratosi
presenti all’esame obiettivo
3. Fattore reumatoide negativo
Con ogni metodo escluso il latex, preferibilmente con ELISA o
nefelometria, secondo il range di normalità del laboratorio locale
4. Dattilite (uno di a, b)
(a) Dattilite presente
(b) Storia di dattilite
5. Evidenza radiologica di apposizione ossea
juxta-articulare
Tumefazione di un intero dito
Dattilite in passato definita da un reumatologo
Ossificazione mal-definita vicino ai margini articolari (escludendo
gli osteofiti) su radiografie standard di mani e piedi
infiammatorio può essere presente anche in condizioni non flogistiche. L’utilizzo di questi criteri
è, quindi, riservato a medici esperti, ossia in grado di individuare con elevata precisione le tre manifestazioni di base.
Criteri diagnostico/classificativi per SpA assiale
Il gruppo di reumatologi tedeschi leader nell’ambito delle SpA negli ultimi anni ha proposto con determinazione di valutare le SpA come gruppo piuttosto che come singole entità cliniche. In altri termini, sono stati costruiti modelli per individuare la
presenza di una SpA, indipendentemente dal fatto
che possa essere una SA piuttosto che una PsA o
altro. Questa impostazione è sicuramente vantaggiosa dal punto di vista clinico, ma meno adatta per
classificare i pazienti in maniera omogenea a scopo di studio. Ad ogni modo, data la forte leadership
di questo gruppo nell’ambito dell’ASAS (il gruppo di studio internazionale sulle SpA), la loro proposta è diventata lo standard di riferimento. Al momento sono state pubblicate solo le linee guida per
la classificazione di SpA assiale (Fig. 1). La metodologia seguita per creare queste linee guida è stata, per certi versi, innovativa. Un gruppo di esperti ha valutato le cartelle cliniche di circa 70 pazienti con SpA studiati in maniera completa ed ha
quindi individuato il modello con la maggiore sensibilità e specificità. È interessante notare che nel
21% dei casi la diagnosi di SpA assiale è stata possibile grazie alla presenza di sacroileite alla RMN.
Il passo successivo è stato quello di valutare in modo prospettico tutti i pazienti afferenti ai Centri con
dolore alla colonna cronico (della durata di almeno tre mesi) ed inferiore ai 45 anni. Dei 649 pazienti individuati, il 40% è stato utilizzato per testare e meglio definire i criteri pre-stabiliti ed il
60% per validare tali criteri. I valori globali di sensibilità e specificità dei criteri proposti erano, rispettivamente, 82,9% e 84,4%; utilizzando solo il
braccio dell’imaging (sacroileite con radiografia
standard o RMN) tali valori erano, rispettivamente, 66,2% e 97,3%. Il primo limite oggettivo di queste criteri è ovviamente rappresentato dal fatto che
si applicano solo a pazienti con dolore alla colonna con età inferiore ai 45 anni, al di fuori di questo contesto non sono utilizzabili. Un altro limite
evidente è rappresentato dai valori relativamente
modesti di sensibilità e specificità. Di fatto circa il
17% dei pazienti con SpA assiale non era classificabile con questi criteri e circa un 15% dei pazienti
era invece classificabile pur non avendo una SpA.
Solitamente alti valori di sensibilità corrispondono
a bassi valori di specificità e viceversa. In questo
caso si ha un valore intermedio relativamente basso di entrambi i parametri e questo comporta che
questi criteri abbiano un’utilità limitata sia per la
diagnosi clinica che per creare gruppi di pazienti
da studiare. Il braccio che richiede per la diagnosi
la presenza di sacroileite ha invece dimostrato una
specificità molto alta ed una sensibilità piuttosto
bassa ed, quindi, più valido per classificare con
182
A. Marchesoni
≥
≥
≥
Figura 1 - Criteri classificativi per SpA assiale.
precisione che per diagnosticare nel singolo caso.
Se teniamo in considerazione che gli stessi Autori
definiscono i loro criteri come classificativi e non
diagnostici, viene da chiedersi perchè non proporre come criteri per SpA assiale solo quelli ad alta
specificità. La conclusione derivante da tutto ciò è
che, ancora di più che in altre situazioni, i criteri
per SpA assiale dell’ASAS non devono essere utilizzati per la diagnosi del singolo caso, ma piuttosto come riferimento per ben ricordare i possibili
quadri clinici delle SpA.
Anche per questi criteri è stato utilizzato come
“gold standard” per la diagnosi il parere dell’esperto. Il gruppo di esperti era, però, molto selezionato e, quindi, la probabilità di errore diagnostico era
presumibilmente insignificante. Un aspetto di difficile valutazione è invece il “bias” di selezione. I
Centri che hanno reclutato i pazienti erano di terzo livello e specializzati nelle SpA. Di conseguenza è lecito pensare ad una selezione deviata già in
partenza a favore di casi con SpA. In situazione cliniche diverse (ambulatori di reumatologia di livelli inferiori) tale selezione non esiste e i pazienti
con dolori alla colonna hanno spesso altre malattie. Nell’ambito di questo congresso SIR riportiamo uno studio in cui la presenza di dolore al rachide di tipo flogistico è presente in quasi il 40%
delle pazienti con fibromialgia. Se si considera che
tutte queste pazienti avevano anche dolori localizzati alle entesi è evidente che in un contesto del genere i criteri di SpA assiale perdono ogni valore.
Ancora di più appare chiara la fragilità di sistemi
che hanno valenza più teorica che pratica.
Linee guida per il trattamento dell’APs
Tutte le linee guida terapeutiche si basano essenzialmente sulle cosiddette “evidenze”, ossia sui dati forniti dagli studi sui vari farmaci. Questo è sicuramente l’approccio più scientifico, ma comporta
il rischio che un farmaco non studiato o studiato
male venga considerato non efficace. Il caso più
esemplificativo è quello di methotrexate nell’APs
periferica. Non esistono studi ben fatti che ne dimostrino un’efficacia che è, invece, ben nota a tutti i reumatologici. Nell’interpretare le linee guida
terapeutiche è sempre, quindi, necessario tenere in
mente che mancanza di evidenza non equivale ad
evidenza di inefficacia.
Le linee guida per l’APs di reiferimento sono probabilmente quelle del gruppo internazionale
GRAPPA (Group for Research and Assessment of
Psoriasis and Psoriatic Arthritis, niente che a vedere, quindi, con il noto liquore). Sulla base delle
evidenze, ma anche sull’opinione dell’esperto, è
stata proposta una griglia che suddivide in pazienti con APs a seconda delle loro manifestazioni cliniche (psoriasi, artrite periferica, entesite, dattilite,
spondilite) e dello loro gravità (lieve, moderata,
grave). Per ogni sottogruppo così identificato viene consigliata la terapia, cha varia dai FANS per le
forme lievi ai farmaci anti-TNF per le forme più
gravi. Il limite più evidente di questo approccio è
Linee guida sulle SpA
che spesso i pazienti con APs hanno un insieme di
manifestazioni che devono essere valutate nel loro
complesso e non singolarmente. Indici compositi
di attività e gravità di malattia specifici per l’APs
(simili ad esempio al “Disease Activity Score” per
l’AR) potrebbero essere più utili per decidere quale è il trattamento più appropriato.
Le raccomandazioni italiane per l’impiego degli
anti-TNF nell’APs sono basate sulla suddivisione
dei pazienti in base alle loro manifestazioni (artite
periferica, entesite, spondilite). Per ognuna di queste manifestazioni è stata stabilità la soglia di gravità a cui è consigliabile impiegare il farmaco biologico quando la terapia tradizionale è risultata
inefficace. Anche in questo caso si presenta il problema sopradescritto della variabilità dei quadri
clinici. Inoltre i parametri consigliati per valutare
l’attività di malattia sono in parte poco adeguati
(ad es. il BASDAI per l’artrite periferica). Sono
già state approntate, ed in attesa di pubblicazione,
delle linee guida aggiornate che utilizzano parametri di valutazione più adeguati e che includono
tra le manifestazioni cliniche anche la dattilite.
Inoltre è prevista anche la possibilità che pazienti
con artrite periferica poco attiva possano essere
trattati con anti-TNF in caso di evoluzione anatomica della loro malattia (per il noto fenomeno di
dissociazione tra attività di artrite clinicamente rilevabile e attività biologica). Infine si deve tener
presente che le linee guida nazionali per l’uso di
questi farmaci molto costosi devono anche tenere
presente le indicazioni degli organi regolatori che,
in Italia, mirano al contenimento razionale della
spesa. È su questa base, ad esempio, che nell’artrite
periferica viene consigliato il ricorso al biologico
dopo che due farmaci di fondo tradizionali non sono stati efficaci. Nella realtà clinica questo è valido solo in pazienti con artrite non particolarmente
evolutiva.
Linee guida per il trattamento della SA
Il gruppo ASAS ha formulato, ed aggiornato, delle linee guida sia per il trattamento in generale delle SA che per l’impiego dei farmaci anti-TNF. Le
prime sono da considerarsi delle linee guida in senso generale in quanto non danno indicazioni su
quando ricorrere ad un certo trattamento ma forniscono informazioni sulla efficacia dei vari trattamenti disponibili. Consistono di dieci punti sui vari aspetti della SA e sostanzialmente affermano
l’importanza della chinesiterapia, l’utilità dei
FANS, la mancanza di evidenza di efficacia dei farmaci di fondo tradizionali (con l’eccezione della
183
salazopirina per le manifestazioni periferiche) e
l’efficacia degli anti-TNF. In definitiva devono essere considerate una buona revisione della letteratura e niente di più. Le informazioni che vengono
fornite sono note a tutti i reumatologi e per lo più
banali. Basti pensare al primo punto che afferma
che il trattamento della SA deve essere basato sul
tipo di manifestazioni presenti, sulla loro attività e
gravità, sullo stato generale del paziente e sulle sue
aspettative e desideri. Ossia consigliano di fare il
medico! Recentemente ne è stata proposta una versione italiana (8). Tale versione è più mirata a fornire indicazioni pratiche, infatti specifica come porre la diagnosi e quali strumenti adottare per il monitoraggio del paziente nel tempo. Inoltre, sulla base di alcune evidenze presenti in letteratura, aggiunge il pamidronato come possibile terapia.
Le raccomandazioni ASAS per l’impiego dei farmaci anti-TNF nella SA hanno sicuramente il pregio della semplicità. Sostanzialmente stabiliscono
che in caso di SA (diagnosticata con gli obsoleti
criteri di New York, ma con l’apertura verso la
RMN poi ufficializzata con i criteri diagnostici per
SpA assiale) è indicato l’anti-TNF in caso di valore di BASDAI ≥4 e di mancanza di risposta ai
FANS. Inoltre forniscono i criteri minimi di risposta (una riduzione di almeno il 50% del BASDAI) ed una lunga lista di parametri che dovrebbero essere utilizzati per la valutazione del
paziente nel tempo. Ovviamente definiscono anche quali sono le principali controindicazioni
all’impiego degli anti-TNF. Questo genere di raccomandazioni non presenta di per sé dei punti criticabili. Rappresentano, comunque, una scelta fatta da un gruppo di esperti e quindi come tale accettabile o meno. Il BASDAI è sicuramente uno
strumento valido, ma potrebbero essere utilizzati
altri strumenti soggettivi o parametri obiettivi in
caso di pazienti non in grado di compilare il BASDAI. Il parere del reumatologo resta quindi il
cardine fondamentale per ogni decisione terapeutica in pazienti con SA. Come già riportato, sono
in fase di preparazione le linee guida italiane per
l’uso dei farmaci biologici nella SA.
CONCLUSIONE
Le molte linee guida per la diagnosi e raccomandazioni per la terapia delle SpA sono strumenti che
forniscono utili indicazioni generali, ma non devono mai essere utilizzate con rigidità. La decisione
finale nel singolo paziente non può assolutamente
184
A. Marchesoni
prescindere dal giudizio del reumatologo. Per molte SpA non sono comunque state approntate linee
guida (artrite reattiva, SpA associate a malattie infiammatorie intestinali, SpA indifferenziate). Per
queste forme si possono utilizzare, con i dovuti accorgimenti, quelle esistenti per le altre SpA.
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ARTRITE REUMATOIDE
G. LAPADULA
Bari
Non pervenuto
L’OSTEOPOROSI
S. ADAMI, C. ZAMBARDA, C. BENINI, A. MATTAREI
Unità di Reumatologia, Università di Verona
L’osteoporosi è stata definita come “disordine dello scheletro caratterizzato da una compromessa resistenza ossea che predispone ad un elevato rischio
di frattura. La resistenza ossea riflette l’interazione di due elementi principali: densità ossea e qualità ossea” (1). Questa patologia rappresenta già
oggi, nel mondo occidentale, una malattia di rilevanza sociale ma in prospettiva nei prossimi 50 anni l’impatto della malattia diverrà quantitativamente maggiore nei Paesi ad economia emergente
ed in quelli del Terzo Mondo (2).
Si stima che ci siano oggi, in Italia, circa 3,5 milioni di donne ed 1 milione di uomini affetti da
osteoporosi, mentre 6,5 milioni di donne e 2 milioni di uomini rientrerebbero nella definizione di
osteopenia (3). Visto che nei prossimi 20 anni la
percentuale della popolazione italiana al di sopra
dei 65 anni d’età è destinata ad aumentare di circa
il 25% è logico attendersi un proporzionale incremento dell’incidenza dell’osteoporosi. Nel Rapporto Europeo sull’Osteoporosi è infatti previsto
per l’Italia, fra il 1995 ed il 2050, un aumento del
140% del numero di fratture di femore nella popolazione al di sopra dei 50 anni d’età (4).
L’obiettivo del trattamento dell’osteoporosi deve
essere la riduzione del rischio di frattura. I provvedimenti non farmacologici (dieta, attività fisica)
e la eliminazione dei fattori di rischio (fumo, igiene di vita, correzione ipovitaminosi D), non avendo controindicazioni, dovrebbero essere raccomandati a tutti. Al contrario l’utilizzo di farmaci
specifici è condizionato dalla valutazione del rapporto rischio/beneficio, valutazione che è condizionata, quando si disegnino le strategie per interi
segmenti di popolazione, da aspetti di farmacoeconomia come il “Number Needed to Treat” o
NNT. Il problema risulta più complesso per il singolo individuo dove il rapporto tra rischi e benefici deve essere letto sulla base della valutazione del
rischio di frattura individuale.
La misurazione della densità ossea (Bone Mineral
Density: BMD) rappresenta al momento il miglior
fattore predittivo per frattura, come confermato da
numerosi studi prospettici condotti su diverse popolazioni ed in differenti siti scheletrici. La capacità predittiva della BMD per il rischio di frattura
è infatti considerevolmente superiore a quella
dell’ipercolesterolemia e dell’ipertensione per i rischi, rispettivamente, di infarto e ictus (5). Per questo motivo la maggior parte delle linee guida terapeutiche del passato si è basata sulla valutazione
della BMD.
In Europa l’intervento farmacologico ha sempre
previsto la presenza di osteoporosi (T-score <-2,5)
(6), mentre negli USA per i soggetti anziani è tuttora prevista una soglia per la terapia che interessa anche soggetti con osteopenia (T-score <-2,0)
(7). Il rischio di frattura è certamente elevato in pazienti con valori di BMD molto bassi (buona specificità = pochi falsi positivi). Malgrado ciò in termini assoluti gran parte degli eventi fratturativi si
verifica nella grande maggioranza dei soggetti con
valori densitometrici non indicativi di osteoporosi
in base alla classificazione OMS (bassa sensibilità
= numerosi falsi negativi).
Che la densità ossea non sia l’unico determinante
della resistenza scheletrica è intuibile e appare evidente nell’osteoporosi cortisonica dove i pazienti,
proprio per un problema di “cattiva qualità” del
tessuto osseo, tendono a sviluppare fratture a livelli
densitometrici altrimenti considerati del tutto tranquillizzanti.
La soglia diagnostica in T-score non può quindi
coincidere con la soglia terapeutica poiché altri fattori scheletrici ed extrascheletrici condizionano il
rischio di frattura del singolo soggetto e devono
essere presi in considerazione nel momento di decidere se intraprendere o meno un trattamento farmacologico. Alcuni fattori aumentano il rischio
fratturativo mediante la riduzione della massa ossea, ma altri lo aumentano con meccanismi totalmente indipendenti dalle condizioni dell’osso. Il
rischio di frattura espresso dal dato densitometrico si basa esclusivamente sulla massa ossea e non
L’osteoporosi
tiene conto dei molteplici altri fattori che concorrono a determinare il rischio fratturativo, tra cui, ad
esempio, l’età. Esistono condizioni di rischio (quali ad esempio quelle associati a precedenti fratture
osteoporotiche ed ad una terapia cortisonica per
dosi >5 mg/die, prednisone equivalenti pianificata
per più di tre mesi) in cui il rischio di frattura è così elevato che la decisione di avviare una terapia
farmacologica può e deve prescindere dai valori
densitometrici.
Per poter definire la soglia terapeutica è necessario quindi integrare, possibilmente in un unico modello, i risultati densitometrici con gli altri fattori
di rischio per poter definire il rischio di frattura del
singolo paziente e identificare realmente quello nel
quale è realmente necessario avviare il trattamento con farmaci specifici (8).
In un recente pubblicazione della Organizzazione
Mondiale della Sanità (9) sono state riportate numerose tabelle in cui veniva correlato il rischio di
frattura (per siti multipli o per il femore) a 10 anni verso età, BMI, T score al femore totale, ed altri fattori di rischio clinici più comuni. Elaborando
questi dati è stato sviluppato un algoritmo predittivo di libero utilizzo via internet denominato
FRAX (10): http://www.shef.ac.uk/FRAX/tool.
jsp?locationValue=11)
Tuttavia l’algoritmo di stima non viene rivelato ed
è coperto da brevetto. Inoltre il peso aggiuntivo sul
rischio di fratture (fattoriale) legato a fattori diversi da età, BMI e T score, risente dei limiti connessi al “data-base” utilizzato (registro Svedese delle
fratture). I limiti principali sono:
1) Le variabili sono spesso dicotomiche (es: cortisone SI/NO quando è nota l’importanza della
dose; fumo SI/NO, ecc).
2) Sono escluse malattie chiaramente osteopenizzanti solo perché rare. Così viene inclusa l’artrite reumatoide, mentre non vengono riportate
patologie di pari impatto anche se più rare (iperparatiroidismo primitivo, connettiviti, M. Cushing, ecc.).
3) L’impatto della familiarità (per frattura di femore) appare sovra-stimata per il rischio di frattura di femore. Questo fattore di rischio potrebbe essere mera espressione di una favorevole predisposizione genetica alla longevità (solo chi sopravvive oltre gli 80 anni ha elevate
probabilità di fratturasi il femore).
4) Il FRAX aggiusta il rischio per le principali etnie europee fattorizzando il rischio di frattura di
femore Svedese per quello riscontrato in altri
paesi (per l’Italia ca. 0.65 sia per fratture clini-
187
che sia per fratture di femore). Tuttavia, quando la predizione del rischio viene utilizzata per
l’identificazione della soglia di trattamento farmacologico, non si può prescindere dalle norme nazionali che regolano la rimborsabilità dei
farmaci. In Italia la Nota 79 identifica come
soggetti ad alto rischio pazienti già incorsi in
una frattura vertebrale o di femore o in terapia
con dosi PN-equivalenti di cortisonici >5
mg/die. In qualsiasi algoritmo di stima del rischio questi ultimi pazienti non dovrebbero essere inclusi in quanto è noto che in questi casi
il rischio è sufficientemente elevato da poter
prescindere sia dal dato densitometrico che dalla stima di altri fattori di rischio.
5) Il FRAX fornisce la stima del rischio anche
quando non è disponibile il dato densitometrico. L’utilizzo del FRAX senza il dato densitometrico al fine di identificare una soglia di trattamento appare troppo approssimativo e comunque non supportato da evidenze cliniche:
nessun farmaco è mai stato testato in categorie
di pazienti identificati con questa variante del
FRAX. Questo approccio può essere utile per
la identificazione dei soggetti da sottoporre
all’indagine densitometrica ma non certo utilizzata come soglia terapeutica.
Per ovviare a questi limiti è stato avviato un progetto italiano che ha previsto una rianalisi delle tabelle del WHO Tecnical Report al fine di identificare un algoritmo basato sulle stesse variabili continue del FRAX e cioè età, Tscore del femore e
BMI. Gli algoritmi così ottenuti applicati a soggetti
senza fattori di rischio “clinici”hanno prodotto stime del rischio quasi coincidenti con quelle ottenute applicando il FRAX. A questo punto un gruppo
di esperti ha identificato dei nuovi fattoriali di rischio che includono variabili dicotomiche (pregresse fratture diverse da femore e colonna; presenza di artrite reumatoide o altre connettiviti) e
graduate (fumo, dose di cortisonico), basandosi sui
dati riportati nella letteratura. Si è giunti così allo
sviluppo di un nuovo strumento di stima del rischio
di frattura denominato “Derived Fracture Risk Assessment” o DeFRA (11).
L’ampio utilizzo del DeFRA:
- consentirà fin da subito di garantire un razionale e più omogeneo approccio diagnostico e soprattutto terapeutico dell’osteoporosi;
- consentirà di realizzare uno studio di grandi dimensioni di validazione “sul campo” sulla popolazione italiana basato proprio sui dati raccolti in tutti i centri collaboranti.
188
S. Adami et al.
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NUOVE FRONTIERE FARMACOLOGICHE
Moderatori: B. Marasini (Milano), M. Scarpellini (Magenta)
– Il cortisone nell’artrite reumatoide: un nuovo farmaco?
M. Cutolo (Genova)
– Farmaci biologici nel lupus eritematoso sistemico
A. Doria, S. Arienti, M. Rampudda, M. Canova, M. Zen, S. Bettio, L. Nalotto,
L. Punzi (Padova)
– Nuove frontiere nella terapia farmacologica dell’artrosi
L. Punzi, P. Frallonardo, R. Ramonda (Padova)
– Nuove frontiere farmacologiche: l’osteoporosi
O. Di Munno, A. Delle Sedie (Pisa)
COMUNICAZIONE
– Terapia di combinazione con DMARDS e corticosteroidi per os a basso
dosaggio versus monoterapia con DMARDS in pazienti affetti da artrite
reumatoide in fase precoce: aspetti clinici ed ecografici
M. Todoerti, G. Sakellariou, C.A. Scirè, C. Montecucco, R. Caporali (Pavia)
IL CORTISONE NELL’ARTRITE REUMATOIDE:
UN NUOVO FARMACO?
M. CUTOLO
Genova
INTRODUCTION
When first introduced almost 70 years ago in the
therapy of rheumatoid arthritis (RA) as an hormonal
product, corticosterone (cortisone) was rapidly regarded as a Nobel Prize “new treatment” (1).
Over decades new compounds arising from corticosterone have been synthesized and introduced in
the therapeutical armamentarium especially in the
management of RA and mainly as “antiinflammatory drugs” (2). Therefore, the real hormonal
essence of corticosterone was partially lost (ignored) and the side effects due to the wrong and excessive dosage and usage of corticosterone and derivatives (glucocorticoids) became soon evident.
Glucocorticoids were then regarded as very dangerous “drugs”, full of potential and severe side
effects to be used as less as possible. However, the
“miracolous” efficacy in resolving severe and complexes rheumatological diseases, including RA,
could not be ignored and permitted the survival of
glucocorticoids over the years. Today, glucocorticoids are considered mandatory components of the
combination therapies in several diseases (i.e. RA)
characterized by the involvement of immune/inflammatory mechanisms (3).
Glucocorticoids and inflammation in RA
The closest similarity to the daily pattern of RA
symptoms, such as morning stiffness, joint pain
and functional disability, seems to exist for several cytokines, in particular for IL-6 (4). Pro-inflammatory mediators, as well as IL-6, start to rise before the onset of morning RA symptoms and before endogenous cortisol is efficient in these patients to counteract the inflammatory cascade of
disease symptoms. It should also be noted that altered (i.e. reduced) rhythmic fluctuations of the
nocturnal secretion of endogenous cortisol and its
peripheral metabolism, such as changes in the activation of biologically inactive to active cortisone
in the synovial cells, may play a role in the pathophysiology of RA (5). However, in patients affected by RA, the inflammatory reaction induces
changes in synovial fluid composition, such as
oedema of the synovial tissue and periarticular
structures. In addition, the redistribution of the interstitial fluid while sleeping contributes to clinical stiffness of the joints, which is most pronounced
in the morning (6). Therefore, morning stiffness is
considered to be causally related to the circadian
rhythms of pro-inflammatory factors (i.e. cytokines)
not properly contrasted by endogenous glucocorticoids. These processes are closely linked to regulatory interactions between the endocrine, nervous
and immune systems, with distinct 24-hour daily
rhythms (7, 8). In conclusion, it has been shown
that RA is characterised by an inadequate anti-inflammatory production and response by endogenous corticosterone increase, which clearly contributes to the morning clinical symptoms.
This condition is placing the use of glucocorticoids
in a new position as “hormonal replacement therapy” at least in RA (9).
Optimising glucocorticoid replacement therapy
in RA
Specific management of RA must now consider that
adrenal cortisol secretion and cell glucocorticoid
receptor density have been reported to be altered in
patients with RA, and circadian changes of peripheral metabolism of endogenous glucocorticoids
may also contribute to the early morning manifestation of the disease symptoms in RA (10-12).
The adrenal hormone cortisol still the most important nocturnal endogenous steroid with anti-inflammatory and immunesuppressive actions. On
the other hands, the cycle of the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis has a peak in the early
morning at 8am but a nadir at midnight (13).
However, the rise of the inflammatory cytokines
and the related inflammatory reaction start at
around 1am to 2am, followed shortly after (around
2am to 3am) by a cortisol peak (13).
Practically, detailed analyses of the circadian
curves of cytokines and cortisol have revealed a
lag time of cortisol increase in relation to the increase of cytokines of approximately 60-120 min-
Il cortisone nell’artrite reumatoide: un nuovo farmaco?
utes (4). Therefore, from these studies and recent
analysis of several independent investigations, it
appears that night cytokines drive the increase in
cortisol and may induce a chronic adrenal insufficiency over long time. Therefore, once again these
recommendations are placing glucocorticoids as
“circadian hormones” and their circadian rhythms
must be respected during the “replacement therapies”. This is particularly true during long-term
low dosage glucocorticoid therapy of RA.
Glucocoticod a “new drug” in RA treatment?
It is now evident that it is more efficient to prevent
the circadian increase of pro-inflammatory cytokine levels (i.e. interleukin [IL]-6) and therefore
the related clinical signs and symptoms of rheumatoid arthritis (RA) (i.e. morning stiffness and pain)
by making available exogenous glucocorticoids at
3am, than to treat these signs and symptoms once
they are already established in the morning (usually 8am to 9am). For this reason, in an early study,
patients with active RA were woken at 2am in order for them to take their usual glucocorticoid drug.
It turned out that this procedure indeed had better
effects on severe morning RA symptoms than the
same dose of drug if administered at 7.30 am (14).
However, regular waking of the patients is not practical for the therapeutic regimen and will influence
and stress the HPA axis. These observations led to
the development of a new modified-release prednisone tablet formulation (15). This oral prednisone
tablet is taken at bedtime and releases the active
drug at about 2-3 am. This results in an almost identical pharmacokinetic profile and total drug exposure to conventional prednisone, but with a delay of
about four hours from the administration (10 pm).
One of the major positive results was the discovery “during the replacement therapy” that no alterations of the HPA function were induced with
the “night therapy” when compared to the well
know alterations induced during the “morning or
daily therapy” in RA patients (16).
Therefore, not a “new drug” but a new approach to
the old adrenal hormone is now the new reality for
the “old corticosterone”.
Glucocorticoids as disease modifying drugs in RA
Glucocorticoids have been shown to have not only antiinfl ammatory but clearly also disease-modifying properties (17, 18).
The evidence that DMARD monotherapy is as efficacious as DMARD combination therapy suggests
that the significantly better outcomes of trials using
191
combinations of synthetic DMARDs plus glucocorticoids versus DMARD monotherapy might be
due to the glucocorticoid component (19-21). This
notion finds important support in studies which
show that adding glucocorticoids to DMARD
monotherapy is beneficial. The effects of low dose
prednisone (PD) alone or in combinationwith
leflunomide (LEF) was recently tested on inflammatory gene expression in early RA. RA patients
were pretreated with PD 5 mg/day for 3 months before leflunomide treatment (20mg/day) (22).
Expression ratio of 34 inflammatory genes was detected by microarray analysis in early RA patients
before (T0), and after 3 months (T1) of combined
therapy (PN+LFN) (22). At T0, 17 genes linked
with early arthritis (inflammatory cell proliferation
and apoptosis) were found altered in early RA compared to CNT. At T1 65% of genes were found unchanged, 6% upregulated, and 29% downregulated (PD) after combination therapy (PD+LEF) 41%
of genes were found unchanged, 12% upregulated,
and 47% downregulated (22). Therefore, in agreement with other similar studies, glucocorticoids
both alone and in combination with regular
DMARDs (i.e. leflunomide) seem to play a synergistic effect by modulating some crucial inflammatory genes involved in early RA.
The DMARD activity exerted by glucocorticoids
again seems to suggest new challenges for the treatment of the early RA and indicate a new important
role for glucocorticoids.
CONCLUSIONS
The recent EULAR recommendations for the treatment of early RA suggest (Phase 1) the combination of one DMARD (i.e methotrexate or leflunomide) with low dose (or high dose for short) of
glucocorticoids and to continue if achievements
are obtained (23). Of course, if after 3-6 months no
favorable effects are obtained new DMARDs or
biological drugs must enter as part of the combination treatment. The DMARD activity of glucocorticoids in RA therefore suggest also a new profile for the old hormone.
On the other hand, again the EULAR recommendations suggest to use glucocorticoids possibly respecting their circadian rhyhms and the circadian
rhythms of the RA disease (24). Therefore, once
again glucocorticoids are suggested to be considered as true hormones and respected in their circadian HPA production/modulation. Taken together,
192
M. Cutolo
all these data suggest that today glucocorticoids
might represent a “new” treatment at least for RA,
since they are loosing their icona of “steroidal antiinflammatory drugs to be administered after foods
and (possibly) in the morning at high dosage” and
represent now a safer “circadian hormonal replacement therapy with disease modifying activity”. Finally, using low doses (as replacement therapy), safety data from recent randomised controlled
clinical trials of low dose glucocorticoid treatment
in RA suggest that adverse effects associated with
these hormones are modest, and often not statistically different from those of placebo (25-27).
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FARMACI BIOLOGICI NEL LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO
A. DORIA, S. ARIENTI, M. RAMPUDDA, M. CANOVA, M. ZEN, S. BETTIO,
L. NALOTTO, L. PUNZI
U.O.C. di Reumatologia, Università di Padova
Il lupus eritematoso sistemico (LES) è una malattia infiammatoria cronica a patogenesi autoimmune caratterizzata da un coinvolgimento multi-organo (1).
I quadri clinici che si possono osservare durante il
decorso del LES sono estremamente polimorfi e
comprendono manifestazioni generali ed alterazioni dovute all’impegno di vari organi ed apparati. Le manifestazioni più comuni e caratteristiche
sono articolari, cutanee, pleuro-pericardiche, ematologiche, renali e neuropsichiatriche
La sopravvivenza dei pazienti affetti da LES è notevolmente aumentata in questi ultimi decenni passando da valori del 50% a due anni negli anni ’40’50 alle attuali percentuali superiori al 90% a 10 anni (2, 3). Purtroppo la prognosi a lungo termine
non è buona (3).
Tra i motivi che hanno contribuito al miglioramento della prognosi a breve-medio termine vi è
l’efficacia degli schemi terapeutici attualmente impiegati per il controllo della malattia, che consistono nell’uso di cortisonici associati ad immunosoppressori, in particolare ciclofosfamide, azatioprina, ciclosporina (4) e micofenolato mofetile (5,
6). Anche se questa terapia consente il controllo
della maggior parte delle manifestazioni della malattia, il 20-30% dei pazienti non risponde in modo adeguato e il 30-40% si riacutizza dopo un’iniziale remissione. Questa insufficiente risposta alla
terapia tradizionale è responsabile della cattiva prognosi a lungo termine dovuta ad una aumentata
mortalità per complicanze della malattia o della terapia, in particolare infezioni (7) e aterosclerosi accelerata (8-12).
Eziopatogenesi del LES
L’eziologia del LES resta a tutt’oggi sconosciuta.
Si ritiene però che la malattia si sviluppi quando un
fattore scatenante, virus o altro fattore ambientale
(raggi UV, farmaci, ecc.), induce la produzione di
autoanticorpi patogeni in un individuo che ha ereditato un numero minimo di geni che predispon-
gono alla malattia attraverso un’alterazione della
regolazione della risposta immunitaria (13).
L’alterazione più evidente del sistema immunitario
è la produzione di un gran numero di autoanticorpi, diretti verso antigeni contenuti in tutte le cellule dell’organismo: anticorpi antinucleo (ANA), anticitoplasma ed antifosfolipidi (aPL) (14-18), o verso antigeni di superficie di singole cellule, ad esempio globuli rossi, globuli bianchi, piastrine e cellule parietali gastriche.
Gli anticorpi patogeni che si osservano nei pazienti affetti da LES sono di isotipo IgG e si legano agli
antigeni con alta affinità. Si tratta di anticorpi che
derivano da un riarrangiamento genico e da mutazioni somatiche che sono tipiche di una risposta indotta da antigeni. L’espressione “risposta indotta
dall’antigene” si riferisce al processo in cui l’antigene interagisce con il recettore per il frammento Fc
delle immunoglobuline situato sulla superficie dei
linfociti B, stimolandoli a proliferare. Maggiore è
l’affinità dell’immunoglobuline, espresse sulla superficie dei linfociti B per l’antigene, maggiore è la
stimolazione alla proliferazione cellulare (19).
Affinché i linfociti B siano indotti a proliferare, oltre all’antigene devono ricevere una co-stimolazione dai linfociti T. I linfociti T esprimono sulla
loro superficie un recettore, chiamato “T-cell receptor (TCR)”, che interagisce con l’antigene
quando questo viene presentato al TCR, complessato ad una molecola MHC, sulla superficie di un
cellula presentante l’antigene (antigen presenting
cell, APC) (19).
Affinché i linfociti T siano attivati dall’antigene
espresso sulla superficie dell’APC è però necessario che essi ricevano contemporaneamente un
secondo stimolo dalla APC attraverso l’interazione con altre molecole. La principale via di co-stimolazione è rappresentata dall’interazione tra il
B7 espresso sulla superficie dell’APC e il CD28
sulla superficie del linfocita T. In assenza di questa seconda stimolazione il linfocita T non viene
attivato (19).
194
A. Doria et al.
Nel LES i linfociti B possono funzionare come
APC presentando l’antigene, complessato con
l’MHC, al TCR. Anche in questo caso deve esserci un secondo segnale che in questo caso è determinato dall’interazione tra CD40 ligand espresso
sulla superficie del linfocita T ed il CD40 sulla superficie del linfocita B.
L’interazione efficace tra linfocita B e linfocita T
determina la secrezione da parte di quest’ultimo di
citochine come IL-10, BLyS, APRIL che stimolano la proliferazione dei linfociti B, lo switching
anticorpale da IgM a IgG e le modificazioni nella
sequenza anticorpale che rende l’anticorpo sempre
più affine all’antigene che ne ha stimolato la produzione. Va inoltre sottolineato che nel LES vi sarebbe una riduzione del numero e della funzione
dei linfociti T regolatori che in condizioni normali svolgono un ruolo fondamentale nel controllo
dell’attivazione dei linfociti B e T.
Questo meccanismo patogenetico è supportato da
numerose evidenze sperimentali sia in vivo che in
vitro e dimostra come il linfocita B sia una cellula
chiave nello sviluppo della malattia. Il linfocita B
non è solo coinvolto nella produzione di autoanticorpi ma partecipa attivamente alla presentazione
degli autoantigeni e co-opera con altre cellule del
sistema immunitario come i linfociti T e le cellule
dendritiche (20).
Rituximab
Il rituximab è un anticorpo monoclonale (mAb)
chimerico murino/umano costituito da una immunoglobulina glicosilata con una regione variabile di
origine murina ed una costante di origine umana.
Il rituximab si lega al CD20, proteina di 33-35 Kda,
espressa dalle cellule B nel corso del processo di
maturazione, ma non dalle cellule staminali né dalle plasmacellule. Il rituximab induce una riduzione selettiva e transitoria dei linfociti B periferici che
si instaura rapidamente e persiste per circa 4-5 mesi. Il meccanismo d’azione del rituximab non è ancora completamente conosciuto, tuttavia alcuni studi hanno suggerito il possibile intervento di almeno tre diversi processi: la lisi cellulare mediata dal
complemento (CDC), la citotossicità cellulare anticorpo-dipendente (ADCC) e l’induzione di apoptosi delle cellule CD20 positive. Attualmente il rituximab è indicato per il trattamento dei pazienti
affetti da artrite reumatoide che hanno avuto una risposta inadeguata o sono risultati intolleranti agli
inibitori del TNF.
Il Rituximab ha dimostrato una buona efficacia e
tollerabilità in numerosi studi non controllati con-
dotti in pazienti affetti da LES refrattari alla terapia standard.
Sono stati recentemente resi noti i risultati di 2 studi randomizzati controllati sull’impiego del Rituximab in pazienti affetti da LES ed in entrambi i
casi il farmaco è risultato inefficace.
Il primo è lo studio di fase II/III, denominato EXPLORER, condotto su pazienti affetti da LES senza impegno renale. Il Rituximab somministrato alla dose di 1000 mg per 2 volte, a distanza di 2 settimane, è stato aggiunto alla terapia in corso al momento dell’arruolamento con cortisone e immunosoppressori. Il ciclo di Rituximab è stato ripetuto
dopo 6 mesi, indipendentemente dall’andamento
clinico. Il secondo studio, di fase III, denominato
LUNAR, è stato condotto su pazienti con glomerulo nefrite. In questo studio il Rituximab è stato
somministrato con lo stesso schema impiegato nello studio EXPLORER, sempre associato a cortisone, ma come immunosoppressore è stato usato il
micofenolato mofetile. Vanno sottolineate alcune
potenziali limitazioni di questi due studi che potrebbero spiegarne il fallimento:
1) diversamente dagli studi osservazionali, i pazienti reclutati non erano refrattari agli immunosoppressori standard;
2) la dose di cortisone associata al Rituximab era alta e questa scelta potrebbe giustificare la buona
risposta ottenuta nel gruppo trattato con placebo;
3) la durata di entrambi gli studi era relativamente breve.
La diversità dei risultati ottenuti negli studi randomizzati controllati e negli studi osservazionali suggerisce di effettuare ulteriori studi selezionando i
pazienti sulla base di appropriate caratteristiche cliniche e sieroimmunologiche.
Belimumab
Il Belimumab è un anticorpo monoclonale umano
(IgG1) che lega il BLyS.(B lymphocyte simulator),
conosciuto anche con il nome di BAFF (B-cell activating factor). Il BLyS è una citochina, appartenente alla famiglia del TNF, che svolge un ruolo
chiave nella selezione e nella sopravvivenza dei
linfociti B. Il BlyS è espresso e secreto da numerose cellule del sistema immunitario come monociti, neutrofili attivati, linfociti T e cellule dendritiche. La sua azione sui linfociti B è mediata dal legame con 3 recettori espressi su queste cellule: il
BR3 o recettore per il BLyS, il TACI (transmembrane activator-1 and calcium modulator and cyclophilin ligand-interactor ed il BCMA (B cell maturation antigen). Il BLyS è il solo ligando per il
Farmaci biologici nel LES
BR3, mentre TACI ed BCMA sono legati anche da
APRIL (proliferation inducing ligand). È importante sottolineare che BLyS ha una elevata affinità
per BR3 ed una bassa affinità per TACI e BCMA,
mentre APRIL non lega BR3 ed ha un’elevata affinità per TACI e BCMA.
Il BR3 è espresso sulla superficie dei linfociti dal
momento in cui escono dal midollo osseo, dopo essere sfuggiti ai meccanismi di controllo della tolleranza a livello centrale, fino ai linfociti maturi,
follicolari e della zona marginale. I linfociti della
memoria e le plasmacellule esprimono soprattutto
TACI e BCMA e sono quindi poco sensibili all’effetto del BLyS. L’attività biologica, l’efficacia clinica e la tollerabilità del Belimumab è stata valutata nei pazienti affetti da LES in due studi di fase
I e II. In entrambi gli studi è stata dimostrata l’attività biologica e la tollerabilità del farmaco, ma
non l’efficacia clinica. Quest’ultima è stata dimostrata solo nel sottogruppo di pazienti sierologicamente attivi. Sulla base di questi risultati sono stati condotti 2 studi randomizzati controllati di fase
III, denominati BLISS-52 e BLISS-76, che hanno
coinvolto un elevato numero di pazienti e che si differenziavano tra loro solo per la durata del trattamento, rispettivamente 52 e 76 settimane.
Entrambi gli studi prevedevano l’arruolamento di
pazienti affetti da LES, con positività di anticorpi
antinucleo e/o anti DNA nativo, in fase di moderata attività (SLEDAI >6). Erano invece esclusi pazienti con impegno renale e cerebrale in fase acuta. In entrambi gli studi lo schema terapeutico consisteva nella somministrazione di placebo o Belimubab, alla dose di 1 mg/kg o 10 mg/kg, al tempo
0, 2 settimane, 4 settimane e, successivamente, ogni
mese. Il Belimumab o il placebo erano aggiunti alla terapia con cortisone e immunosoppressori che
i pazienti assumevano al momento dell’arruolamento. I risultati di questi due studi sono stati resi
noti recentemente ed in entrambi gli studi il Belimumab è risultato efficace rispetto al placebo raggiungendo gli obiettivi primari dello studio.
Si tratta di un risultato molto importante ed è attualmente in corso la domanda alla FDA per avere
l’indicazione all’impiego del farmaco nel LES.
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NUOVE FRONTIERE NELLA TERAPIA FARMACOLOGICA
DELL’ARTROSI
L. PUNZI, P. FRALLONARDO, R. RAMONDA
Cattedra e Unità Operativa Complessa di Reumatologia, Università di Padova
L’artrosi od osteoartrosi (OA) è l’artropatia cronica più frequente nella popolazione ed una delle
maggiori cause di disabilità (1, 2). L’eziopatogenesi dell’OA può considerarsi multifattoriale, con
numerosi fattori cosiddetti “di rischio” che possono agire o singolarmente o, come avviene più frequentemente, in associazione con altri. Questi fattori possono essere non modificabili, come nel caso dell’età, della genetica e del sesso, o modificabili, quando è possibile evitarli o limitarli, permettendo addirittura, in alcuni casi, di poter prevenire la malattia. Tra i fattori di rischio modificabili, il più importante è probabilmente quello
meccanico, il cui ruolo è considerato cruciale nel
modificare l’equilibrio omeostatico della cartilagine in ogni fase dell’evoluzione dell’OA, attraverso la sintesi e la produzione di complessi mediatori biochimici, in particolare citochine e metalloproteasi.
Mentre le conoscenze sulla patogenesi si arricchiscono di contributi sempre più numerosi e rilevanti, la terapia dell’OA resta ancora spesso deludente. Uno dei motivi del limitato successo terapeutico risiede probabilmente nella mancanza di un approccio terapeutico globale a questa malattia, così
come suggerito da molte linee guida o raccomandazioni (3-7).Vi sono comunque pochi dubbi che,
rispetto ad altre malattie reumatiche, lo stesso trattamento farmacologico dell’OA sia meno soddisfacente. I progressi nella terapia chirurgica sono
molto più evidenti, non solo per ciò che concerne
la protesizzazione, ma anche per quanto riguarda
l’ingegneria tissutale, la cosiddetta “biosurgery”,
utilizzata per la ricostruzione cartilaginea di lesioni focali, adoperando dei tessuti capaci di rigenerare o riparare la cartilagine (8-10). Il trapianto cellulare non è stato finora tentato in questo settore,
mentre vi sarebbero dei presupposti teorici per la
terapia genica, vista la frequente predisposizione
genetica ritrovabile nella patogenesi dell’OA. Tuttavia, è improbabile che in futuro le strategie riguardino rilevanti correzioni delle mutazioni geni-
che, mentre un approccio più realistico potrebbe essere quello di modificate la membrana sinoviale o
l’osso subcondrale in modo da stimolare la sintesi
di matrice cartilaginea o inibire la distruzione o favorire una combinazione dei due fattori (11-13).
Per quanto riguarda le nuove frontiere della terapia farmacologia, anche nell’OA vi è grande fervore nel settore delle terapie anti-citochiniche. In
effetti, sono in corso numerosi trial con sostanze
che hanno come target alcune attività delle citochine cataboliche, fra cui: l’inibizione delle proteasi che degradano le proteine della matrice cartilaginea (14), la soppressione dei segnali indotti dalle citochine (15, 16) e l’inibizione dell’apoptosi
condrocitaria mediante le NO sintetasi o gli inibitori delle caspasi (17). Poiché molte proteasi coinvolte nell’OA esibiscono substrati ed epitopi strutturali comuni, alcuni inibitori delle proteasi si dimostrano efficaci sia nei modelli animali che nei
trial clinici sull’uomo (18). Molto interessanti sono le strategie che cercano di sopprimere i segnali
indotti dalle citochine, che possono riguardare sia
la neutralizzazione delle citochine che il blocco dei
recettori, l’inibizione della processazione delle citochine, l’inibizione della sintesi o dell’azione delle citochine, e terapie di combinazione (19, 20).
Questo tipo di approccio sembra particolarmente
appropriato nella variante infiammatoria/erosiva
dell’OA dell mano, per la quale vi sono alcuni trial
in corso con farmaci biologici, visto l’insuccesso
della terapia tradizionale (21).
Nonostante l’OA sia una malattia ad estrinsecazione essenzialmente locale, almeno nelle sue forme più gravi, la terapia intra-articolare non rappresenta uno strumento finora molto adoperato in
questi trial, che nella maggior parte dei casi riguardano somministrazioni per via orale o parenterale. È possibile che alcuni fattori limitano l’efficacia di questi farmaci per via locale, inclusa una
breve persistenza in articolazione. È forse il motivo per cui l’anakinra, il recettore antagonista delI’IL-1, mentre si dimostra efficace nel limitare la
198
L. Punzi et al.
progressione dell’OA nei modelli animali (22) e
nel ridurre i sintomi dell’OA del ginocchio
nell’uomo in uno studio pilota aperto di 12 settimane (23), non riesce a produrre un miglioramento statisticamente significativo quando confrontato al placebo in uno studio controllato della durata di un mese (24). Tuttavia, antagonisti autologhi
delI’L-1 receptor, quando confrontati con il placebo, hanno dimostrato di essere in grado di migliorare la funzione articolare ed i sintomi dell’OA
del ginocchio in uno studio prospettivo randomizzato e controllato (25).
Va comunque notato che la via intra-articolare è
particolarmente gradita ai pazienti affetti da OA,
come dimostrato dal fatto che le sostanze a base di
acido ialuronico sono sempre più adoperate nel
mondo (26). Sebbene i meccanismi d’azione di
queste sostanze non siano stati tutti completamente chiariti, non sembra che si limitino solo all’effetto di “viscosupplementazione”, vista la complessità delle cellule o delle molecole con cui dimostrano interagire e la possibile capacità di agire
sull’evoluzione del danno cartilagineo (27, 28).
Sulla scorta del successo della terapia intra-articolare con acido ialuronico, molte case farmaceutiche
stanno sperimentando, mediante studi sull’animale o sull’uomo di fase I-II, nuove interessanti sostanze somministrabili per questa via.
Va comunque notato, in conclusione, che nelle prospettive future dovranno pure essere modificate le
modalità di disegno degli studi sull’OA. In effetti,
recenti valutazioni dimostrano che metanalisi di
studi con un numero congruo di pazienti, almeno
100, esibiscono un effect size nettamente inferiore
a quello degli studi su piccole casistiche. Per questo le stime vanno corrette per questi fattori potenzialmente confondenti (29).
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NUOVE FRONTIERE FARMACOLOGICHE:
L’OSTEOPOROSI
O. DI MUNNO, A. DELLE SEDIE
INTRODUZIONE
Le opzioni terapeutiche non si fermano tuttavia qui
e se nuovi “targets” si sono già identificati come
nuovi approcci, altri lo diventeranno in un prossimo futuro soprattutto nell’ambito delle cosiddette
“bioterapie” (1, 3, 7).
Di particolare rilievo a tal proposito, sono le complesse interazioni fra cellule ossee e cellule del sistema immune, definite con il termine di “osteoimmunologia”, che si realizzano nel microambiente
osseo e a livello sistemico (8, 9).
Tali interazioni vedono implicati segnali “chiave”
del riassorbimento osteoclastico, come il segnale
RANK/RANKL/OPG) (10, 11) e della neoformazione ossea, come il segnale Wnt (canonico e non
canonico) (12-14), proteasi come la catepsina K
(CK), responsabile del 90% dell’attività collagenasica degli osteoclasti (15-17), adipochine e altri
Dopo l’approvazione dell’alendronato nel 1995, la
terapia dell’osteoporosi (OP) ha visto ampliarsi le
sue potenzialità con lo sviluppo di nuove molecole, grazie all’individuazione di sempre più complessi meccanismi che regolano l’omeostasi scheletrica (1-3). Infatti pur divenendo rapidamente i bisfosfonati i farmaci di prima scelta, anche le terapie anaboliche (teriparatide e PTH 1-84) ed il ranelato di stronzio hanno acquisito un ruolo fondamentale per la loro documentata efficacia sulla
massa ossea (BMD) e sulle fratture (Fx) (3-6).
La Tabella I indica i farmaci attualmente utilizzati
nel nostro paese per la terapia dell’OP, in larga
parte prescrivibili anche a carico del SSN con la
nota 79.
Tabella I - Farmaci disponibili per il trattamento dell’OP.
Farmaci in Nota 79 (G.U. 10 gennaio 2007)
Principio attivo
Nome commerciale
Dose e via di somministrazione
Bisfosfonati
Alendronato
Alendronato + VitD
Ibandronato
Risedronato
Fosamax, Alendros, Genalen, Dronal
Fosavance, Adrovance
Bonviva
Actonel, Optinate
Zoledronato
Raloxifene
Ranelato di Stronzio
PTH/teriparatide
Aclasta (H OSP 2)
Optruma, Evista
Osseor, Protelos
Preotact/Forsteo
Principio attivo
Nome commerciale
Os
IM
ev
10 mg/die/70 mg/sett
70 mg/sett
150 mg/mese
5 mg/die-35 mg/sett75 mgx2 gg/mese
3 mg/3 mesi (H OSP 19
sc
5 mg/anno
60 mg/die
2 g/die
100 µg/die/20 µg/die
Farmaci non in Nota 79
Clodronato
Neridronato
Difosfonal, Clodron, Clody,
Clasteon ecc.
Nerixia*
Dose e via di somministrazione
Os
IM
400 mg x 2/die
100 mg/sett
*Prescrivibile SSR con delibera della giunta regionale n. 836/2008 (con piano terapeutico).
25 mg/mese
ev
sc
Nuove terapie dell’osteoporosi
fattori liberati dal tessuto adiposo (14, 18), fattori
di trascrizione come il fattore adipogenico PPARy
e il fattore osteogenico Runx2 (14, 19) che regolano la differenziazione cellulare dalle cellule staminali mesenchimali (MSC) (14, 18, 20, 21), fattori di crescita come GH, IGF1 e le proteine morfogenetiche dell’osso (BMPs) (22, 23), citochine pro
infiammatorie come TNFa, IL1, IL6 e IL17 (9, 24,
25), tutti con un ruolo di primo piano nel controllo dell’omeostasi scheletrica.
In questa rassegna prenderemo dunque in esame le
nuove terapie per l’OP, facendo riferimento soprattutto a quelle già utilizzate in studi clinici.
Farmaci che interferiscono con il segnale
RANK/RANKL/OPG
RANKL è una citochina appartenente alla superfamiglia del TNFα, espressa da cellule della linea
osteoblastica e dai loro precursori (ma anche da T
e B linfociti attivati e sinoviociti) che legandosi al
suo recettore biologicamente attivo, RANK,
espresso dagli osteoclasti e dai loro precursori (ma
anche da cellule dendritiche e da alcuni tipi di cellule tumorali) stimola l’osteoclastogenesi.
L’effetto di RANKL è bloccato dall’osteoprotegerina (OPG), secreta da cellule della linea osteoblastica (ma anche da B linfociti), che agisce da recettore “trappola” inattivante di RANKL (9-11).
Per il ruolo fondamentale che il segnale RANK/
RANKL/OPG ha in molte malattie osteometaboliche e non solo (26), poterlo modulare con proteine di fusione di OPG o di RANK o con anticorpi
inibenti RANKL, è apparso pertanto un interessante approccio terapeutico all’OP (1, 3, 8, 26).
Recentemente si è reso disponibile un anticorpo
monoclonale, completamente umano (denosumab),
201
che lega specificamente RANKL inattivandolo; tale farmaco è stato approvato dall’EMEA (28 maggio 2010) per il trattamento di donne con OP postmenopausale ad aumentato rischio di Fx e di uomini sottoposti a terapia antiandrogena per il tumore della prostata e, limitatamente alla prima indicazione, anche dall’FDA (1 giugno 2010).
I risultati di un ampio studio controllato (RCT) vs
placebo (P) della durata di 3 anni (FREEDOM),
condotto su oltre 7.800 donne con OP postmenopausale, hanno evidenziato con denosumab (60
mg/6 mesi) per via sc, incrementi significativi della BMD in tutti i distretti scheletrici valutati e una
riduzione dell’incidenza di nuove Fx del 68%, 20%
e 40% rispettivamente per le vertebrali, non vertebrali e femorali (Fig. 1) (27) confermandone il ruolo rilevante come “bioterapia” dell’OP.
Farmaci che interferiscono con il segnale
Wnt/b-catenina
Le proteine Wnts (ne sono già state identificate 19)
sono cruciali per lo sviluppo e l’omeostasi di molti organi e tessuti, incluso il tessuto osseo, ed il segnale Wnt/b-catenina canonico è particolarmente
importante nella regolazione dell’osteoblastogenesi, attraverso differenziazione, proliferazione e sopravvivenza degli osteoblasti, (2, 12-14). Tale segnale, presente in tutte le cellule della linea osteoblastica, inclusi i preosteoblasti e gli osteociti, si attiva attraverso il legame di Wnt a un recettore
“frizzled” (Fz) con l’intervento dei corecettori
LRP5 e LRP6, determinando la stabilizzazione della b-catenina che, traslando nel nucleo, funziona
come da fattore di trascrizione per molti geni che
stimolano la formazione ossea.
Sono stati individuati anche inibitori di tale segnaFigura 1 - Effetti del DNB sull’incidenza di Fx
a 36 mesi (27).
202
O. Di Munno, A. Delle Sedie
le come le proteine sFRP che inibiscono il legame
di Wnt al recettore Fz, gli inibitori dei corecettori
LRP5 e LRP6 come la sclerostina (prodotta dal gene SOST) e le proteine Dickkopf (Dkk-1), la chinasi GSK3b, una chinasi che degrada la b-catenina (2, 12, 13, 28).
Il segnale Wnt, per il suo ruolo e per le sue interazioni con altri segnali come RANK/RANKL/OPG,
BMP, IGF1 nella regolazione della massa ossea, si
è configurato come un potenziale “target” nella terapia dell’OP (1, 13, 28-30).
Poiché l’utilizzo di agonisti di Wnt come agenti
anabolici si è rivelato, almeno per il momento, molto difficile tecnicamente oltre che costoso, la ricerca si è indirizzata verso la sua inibizione con anticorpi neutralizzanti gli antagonisti del segnale come Dkk-1, sclerostina e sFRP (28).
In tale ambito di particolare interesse si è dimostrato il ruolo della sclerostina come regolatore
negativo della formazione ossea (1, 3, 7, 27, 30,
32, 34-36); mutazioni del gene SOST che la codifica, sono responsabili di malattie caratterizzate
da aumentata massa ossea, come la sclerosteosi e
la malattia di van Buchem (37, 38) e l’inibizione
della sclerostina è stata recentemente identificata
come un ulteriore meccanismo dell’effetto anabolico del PTH, quando somministrato in modo intermittente (39).
L’utilizzo di anticorpi monoclonali che ne bloccassero la produzione, in studi preclinici (40, 41)
condotti in modelli animali (7, 40, 41) ha messo
in evidenza incrementi significativi della BMD e
della resistenza ossea nei distretti scheletrici valutati, con aumento dei marcatori di formazione e
nessun effetto sui marcatori di riassorbimento (41)
ed è di recente pubblicazione anche uno studio
condotto in donne in postmenopausa e uomini sani, di Padhi et al. (42). In questo studio di fase I
RCT vs P, i soggetti sani hanno ricevuto, in singola
somministrazione, dosi crescenti dell’anticorpo
monoclonale anti-sclerostina (AMG 785) per via
sc o ev. Il farmaco è risultato ben tollerato e sicuro (obiettivo primario) e sono stati evidenziati incrementi, dose-dipendenti, dei marcatori di formazione e, a differenza di quanto evidenziato nel
modello animale (41), anche decrementi, dose-dipendenti, del marcatore di riassorbimento sierico
CTX; in aggiunta si è evidenziato un incremento
significativo della BMD lombare e femorale fino
al 5.3% e 2.8% rispettivamente (42).Ulteriori studi di fase II e III ne dovranno ovviamente confermare l’utilità clinica ed il suo ruolo nel trattamento dell’OP.
Inibitori della CK
La CK, espressa selettivamente e costitutivamente
a concentrazioni elevate negli osteoclasti, è anche
inducibile da parte delle citochine proinfiammatorie TNFα, IL1 e da RANKL in altri tipi di cellule
come condrociti, fibroblasti e macrofagi sinoviali
(17, 43, 44), configurandone così l’importanza
nell’alterato rimodellamento osseo che caratterizza non solo l’OP, ma anche artropatie infiammatorie come l’artrite reumatoide.
Il ruolo critico della CK nel riassorbimento osseo è
chiaramente confermato dal fenotipo che ne identifica clinicamente il deficit congenito, la picnodisostosi, malattia autosomica recessiva a carattere sclerosante osseo, in cui l’osso trabecolare e corticale è
più spesso ed il rimodellamento osseo (BT) è ridotto (45), e dalla induzione di tale fenotipo osteopetrotico anche in topi knockout per la CK (46).
Modelli in vitro e in vivo hanno dimostrato che gli
inibitori della CK prevengono la perdita di massa
ossea in animali ovariectomizzati e determinano
incrementi di BMD con modalità dose-dipendente
(47), riducono i marcatori del BT (48) e prevengono la degradazione dei fattori di crescita della matrice organica dell’osso (IGF1 e BMP) (49).
Specifici inibitori della CK sono stati pertanto sintetizzati negli ultimi anni come nuovi farmaci per
il trattamento dell’OP, anche se molti di questi sono rimasti nella fase preclinica degli studi oppure,
dopo il loro impiego clinico, sono stati tolti dal
commercio per l’elevata incidenza di effetti collaterali (infezioni respiratorie e manifestazioni sclerodermiche localizzate) (1, 3, 7, 43, 46, 50).
La CK appartiene infatti ad una famiglia di 11 proteasi cisteiniche presenti in vari organi e tessuti,
molto simili strutturalmente e con funzioni fisiologiche importanti, fra cui quelle sul sistema immune e le infezioni virali (17, 43, 51). Pertanto un
inibitore della CK efficace e nel contempo ben tollerato, deve avere una elevata affinità, essere in grado di colpire il suo enzima “target” proprio nella
cellula specifica (osteoclasto, fibroblasto sinoviale, condrocita) e la sua inibizione deve essere reversibile per non indurre, nel lungo termine, una risposta autoimmune (43, 46). Ci sembra pertanto
importante segnalare i risultati di un lavoro di recente pubblicazione (52) sull’impiego di un inibitore selettivo della CK, Odanacatib (ODN), in donne in postmenopausa con ridotta BMD.
Lo studio RCT vs P, della durata di 24 mesi, aveva come obiettivo efficacia, sicurezza e tollerabilità del farmaco, utilizzato in dosi differenti, in
somministrazioni settimanali orali, nei confronti di
203
Figura 2 - Variazioni della BMD lombare dopo 24 mesi di trattamento con ODN a differenti
dosaggi (52).
P. L’analisi dei risultati a 24 mesi, ha evidenziato
incrementi della BMD a livello lombare e femorale rispettivamente del 5,5% (Fig. 2) e del 3,2%, significativi nei confronti del basale e del P, con la
dose più alta (50 mg/settimana) di ODN.
Anche i marcatori del BT mostravano variazioni
dose-dipendenti, con riduzioni dei marcatori di
riassorbimento e incrementi dei marcatori di formazione, significative per la dose di 50 mg (52).
Per ciò che riguarda gli eventi avversi, il farmaco
è risultato nel complesso ben tollerato e pertanto se
ne ipotizza la disponibilità, dopo conferme derivanti da studi di fase III, come nuovo approccio terapeutico dell’OP (1, 3, 7).
Inibitori dell’attivina A
Le BMP, i fattori di crescita GH e IGF1 regolano
la formazione ossea stimolando differenziazione,
attività e sopravvivenza degli osteoblasti direttamente o interagendo con i segnali Wnt e
RANK/RANKL/OPG (13, 22, 23, 29, 33). C’è tuttavia evidenza, almeno nei modelli in vitro e in vivo, che le BMP, essendo fattori di crescita multifunzionali, possano regolare anche il riassorbimento osseo, sia stimolando le cellule della linea
osteoclastica direttamente, in presenza di citochine proinfiammatorie come IL1, che stimolando in
tali cellule l’espressione di CK, con conseguenti
implicazioni cliniche (23). L’utilizzo di IGF1, già
Figura 3 - Variazioni del CTX sierico a 120 giorni, dopo una singola somministrazione di ACE011 a differenti dosaggi, per via sc ed ev (60).
204
disponibile per il trattamento di malattie caratterizzate dal deficit di tale ormone, con risultati positivi sia in termini di incremento di BMD che di
riduzione del rischio di Fx, è però limitato nel lungo termine dalla possibile comparsa di effetti collaterali, anche rilevanti (22, 53). Per quanto riguarda invece le BMP, i ricombinanti umani delle
BMP-2 e BMP-7 sono stati approvati dall’FDA solo per uso locale, per accelerare il consolidamento
delle fratture e favorire la fusione delle vertebre
(29, 53, 54), mentre l’impiego sistemico è per il
momento limitato dalla breve emivita in circolo
(23, 29, 53).
Nell’ambito delle BMP, di particolare interesse si è
dimostrata l’attivina A, una delle proteine più abbondantemente rappresentata nella superfamiglia
TGFb/BMP, che trasmette il suo segnale legandosi
a due recettori di membrana, tipo I e tipo II, distinti fra loro (1, 55-57). C’è evidenza che l’attivina A
agisce come regolatore negativo della massa ossea
stimolando l’osteoclastogenesi (e probabilmente
inibendo l’osteoblastogenesi) attraverso il legame
con il recettore di tipo II (ActRIIA), ad elevata affinità (1, 3, 22, 58). In modelli animali, la proteina
di fusione di tale recettore con immunoglobuline
(IgG) ha aumentato significativamente la BMD, con
effetti positivi anche sulla microarchitettura ossea e
sulla resistenza meccanica (58, 59). ACE-011 è una
proteina di fusione dimerica, completamente umana, di ActRIIA e della porzione Fc delle IgG1 umane, che funziona da recettore trappola per l’attivina
bloccandone il legame recettoriale; recentemente
sono stati pubblicati i risultati di uno studio RCT vs
P, condotto in donne in postmenopausa, per valutare la sicurezza e tollerabilità di una singola somministrazione di differenti dosi dell’anticorpo ACE011 per via sc o ev (60).
Gli eventi avversi, in genere nella sede di iniezione, sono risultati in genere modesti e transitori; è
stato inoltre osservato un incremento, dose-dipendente, della fosfatasi alcalina e una riduzione, anch’essa dose dipendente, del CTX sierico (Fig. 3)
(60). Ovviamente ulteriori studi di fase II e III dovranno prospettarne il possibile ruolo nel trattamento dell’OP (1, 3).
CONCLUSIONI
Notevoli progressi sono stati fatti nel trattamento
dell’OP e molecole nuove o nuove modalità di
somministrazione si sono già rese disponibili, o lo
saranno presto.
Ma ulteriori aree di ricerca, con specifico riferimento alle “bioterapie”, stanno catturando l’interesse di ricercatori e aziende del settore; fra queste
le complesse interazioni che si stanno evidenziando fra tessuto adiposo e osso (14, 18, 19), i modulatori negativi dei recettori del calcio, chiamati calciolitici, che bloccando i recettori del calcio, determinano picchi di secrezione di PTH, mimando
per via endogena l’effetto anabolico della terapia
intermittente con teriparatide o PTH (1, 61), le
MSC che, nella loro differenziazione verso differenti linee cellulari, possono essere manipolate verso la linea osteoblastica al fine di ottenere incrementi della massa ossea (14, 20, 21, 62).
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PER OS A BASSO DOSAGGIO VERSUS MONOTERAPIA CON DMARDS
IN PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITE REUMATOIDE IN FASE PRECOCE:
ASPETTI CLINICI ED ECOGRAFICI
M. TODOERTI, G. SAKELLARIOU, C.A. SCIRE, C. MONTECUCCO, R. CAPORALI
Divisione Reumatologia, IRCCS Policlinico San Matteo, Pavia
Moderatori: S. Guiducci (Firenze), A. Sulli (Genova)
VARIABILITÀ INTER-OSSERVATORE NELLA VALUTAZIONE QUALITATIVA
E SEMI-QUANTITATIVA DEI RILIEVI CAPILLAROSCOPICI PERIUNGUEALI
IN PAZIENTI CON SCLEROSI SISTEMICA
R. De Angelis, M. Gutierrez, C. Bertolazzi, A. Becciolini, W. Grassi
Clinica Reumatologica, Università Politecnica delle Marche, Jesi, Ancona
BOSENTAN STIMULATES THE PROLIFERATION OF MICROVASCULAR
ENDOTHELIAL CELLS (MVEC)
S. Guiducci1, E. Romano1, C. Ceccarelli1, S. Bellando Randone1, M. Manetti2, A.F. Milia2,
L. Ibba-Manneschi2, M. Matucci Cerinic1
1
Department Medicine, Division of Rheumatology, University of Florence;
2
Anatomy, Histology and Forensic Medicine, University of Florence
HAND INVOLVEMENT IN SYSTEMIC SCLEROSIS: THE COMPLEMENTARY ROLE
OF ULTRASONOGRAPHY AND PLAIN RADIOGRAPHY
R. Gualtierotti1, F. Ingegnoli1, T. Schioppo1, P. Boracchi2, A. Soldi1, V. Galbiati1, S. Zeni1,
A. Ingegnoli3, P.L. Meroni1
1
Department of Rheumatology, Istituto Gaetano Pini, Department of Internal Medicine,
Istituto Auxologico IRCCS, Milano;
2
Institute of Medical Statistics and Biometry, University of Milan;
3
Department of Clinical Sciences, Section of Radiological Sciences, University of Parma
SCLEROSI SISTEMICA E IPERTENSIONE POLMONARE:
UN MODELLO DI PERCORSO DIAGNOSTICO-TERAPEUTICO INTEGRATO
D. Giuggioli1, M. Sebastiani1, A.C. Nuzzo2, A. Manfredi1, R. Rossi2, M.G. Modena2, C. Ferri1
Cattedra e U.O.C. Reumatologia, Modena;
2
Cattedra e U.O.C. Cardiologia, Modena
1
VALUTAZIONE DEL PATTERN PROTEOMICO SALIVARE IN PAZIENTI
AFFETTI DA SCLERODERMIA MEDIANTE ANALISI SELDI-TOF
C. Giacomelli1, L. Bazzichi1, F. Sernissi2, M. Doveri1, C. Baldini1, L. Giusti2, Y. Da Valle2,
F. Ciregia2, F. De Feo1, E. Donadio2, A. Lucacchini2, S. Bombardieri1
1
U.O. di Reumatologia, Dipartimento di Medicina Interna, Università di Pisa;
2
Dipartimento di Psichiatria, Neurobiologia, Farmacologia e Bioteconologie, Università di Pisa
CELLULE STAMINALI MESENCHIMALI NELLA SCLEROSI SISTEMICA (SSC):
CARATTERISTICHE E PROSPETTIVE TERAPEUTICHE
D. Comi1, N. Quirici2, C. Scavullo2, L. Corti2, M. Introna3, W. Maglione1, D.P. Comina1, N. Vaso1,
F. Onida4, G. Lambertenghi Deliliers4, N. Del Papa1
1
Day Hospital Reumatologia, Istituto Ortopedico G. Pini, Milano;
2
Fondazione Matarelli, Dipartimento di Farmacologia, Università degli Studi di Milano;
3
U.S.C. Ematologia, Ospedali Riuniti, Bergamo;
4
U.O. Ematologia, Fondazione Policlinico, Università degli Studi di Milano
PULSE WAVE VELOCITY MEASUREMENT IN SYSTEMIC SCLEROSIS PATIENTS
M. Colaci1, D. Giuggioli2, A. Manfredi1, A. Nuzzo2, R. Rossi2, M.G. Modena2, C. Ferri1
Reumatology Unit, University of Modena and Reggio Emilia, Modena;
2
Cardiology Unit, University of Modena and Reggio Emilia, Modena
1
EVIDENZE DI PREMATURA SENESCENZA IN CELLULE STAMINALI
MESENCHIMALI DI PAZIENTI AFFETTI DA SCLEROSI SISTEMICA
P. Di Benedetto1, P. Cipriani1, A. Marrelli1, B. Del Papa2, A. Di Tommaso2, V. Liakouli1,
S. Alvaro1, M. Di Ianni2, R. Giacomelli1
1
Università degli Studi L’Aquila;
2
Università degli Studi di Perugia
ESPRESSIONE GENICA SPECIFICA DEI MIOFIBROBLASTI CUTANEI
NELLA SCLEROSI SISTEMICA (SSc), PIU CHE UNO STADIO DI ATTIVAZIONE
FUNZIONALE
G. Abignano1,2, H.M. Hermes3, J. Gillispie2, S.A. Jimenez3, P. Emery2, F. Del Galdo2
U.O. Reumatologia, Seconda Università di Napoli;
2
Leeds Institute of Molecular Medicine, University of Leeds, United Kingdom;
3
Scleroderma Center, Thomas Jefferson University, Philadelphia, PA, USA
1
MISCELLANEA BASIC
Moderatori: E. Gremese (Roma), A. Oriente (Napoli)
NELL’ARTRITE REUMATOIDE LE CELLULE B NAÏVE PREVALGONO
NEL SANGUE PERIFERICO, MENTRE LE CELLULE B DI MEMORIA
SI ACCUMULANO NEL COMPARTIMENTO ARTICOLARE, ESPRIMONO ZAP-70
E CARATTERIZZANO IL PATTERN PSEUDO-FOLLICOLARE
A. Michelutti1, E. Gremese1, B. Tolusso1, F. Morassi2, R. Privitera1, S. Canestri1, G. Peluso1,
S.L. Bosello1, G. Ferraccioli1
1
2
Dipartimento di Istopatologia e Citodiagnosi, Roma
EFFECT OF TNFALPHA BLOCKING AGENTS ON MRNA AND MIRNA PROFILE
IN RHEUMATOID ARTHRITIS PATIENTS
P.L. Meroni1, F. D’Amelio2, V. Broggini2, E. Raschi2, F. Ingegnoli1, A. Penatti1, P. Sarzi-Puttini3,
M.O. Borghi2, M. Locati4
1
Divisione di Reumatologia, Istituto G. Pini, Istituto Auxologico Italiano, Università degli Studi di Milano;
2
Immunology, Istituto Auxologico Italiano, Milano;
3
Divisione di Reumatologia, Ospedale L. Sacco, Milano;
4
Istituto Humanitas, Translational Medicine, Università degli Studi di Milano
ASSOCIAZIONE TRA IL POLIMORFISMO NELLA REGIONE PROMOTRICE
DELLE IMMUNOGLOBULINE HS1,2A CON LA MALATTIA
E CON IL COINVOLGIMENTO D’ORGANO NEL LUPUS ERITEMATOSO
SISTEMICO
S. Canestri1, B. Tolusso1, E. Serone2, E. Gremese1, D. Frezza2, A. Michelutti1, L. Petricca1,
M. Nowik1, A. Laria1, G. D’Antona1, G. Ferraccioli1
1
2
Dipartimento di Biologia, Università di Tor Vergata, Roma
SALIVARY PROTEOMIC PROFILE IN BEHÇET’S DISEASE
R. Talarico1, C. Baldini1, L. Giusti2, Y. Da Valle2, C. Giacomelli1, E. Donadio2, F. Sernissi1,
A. d’Ascanio1, L. Bazzichi1, A. Lucacchini2, S. Bombardieri1
1
2
STUDIO DELLE VARIANTI GENICHE DI PADI4, OPN E PRF1 NELLA RISPOSTA
ALLA TERAPIA CON FARMACI ANTI-TNF IN UNA COORTE DI PAZIENTI
AFFETTI DA ARTRITE REUMATOIDE
F. Ceccarelli1, C. Perricone1, S. D’Alfonso2, Y. Carlomagno2, C. Alessandri1, C. Croia1,
N. Barizzone2, C. Montecucco3, M. Galeazzi4, G.D. Sebastiani5, G. Minisola5, U. Fiocco6,
G. Valesini1
1
Reumatologia, Dipartimento di Clinica e Terapia Medica, Sapienza Università di Roma;
2
Dipartimento di Scienze Mediche, Università del Piemonte Orientale e IRCAD, Novara;
3
Reumatologia, Università di Pavia;
4
Reumatologia, Università di Siena;
5
Reumatologia, Ospedale San Camillo, Roma;
6
Reumatologia, Università di Padova;
IDENTIFICATE NUOVE MUTAZIONI ASSOCIATE ALLA SINDROME
CAMPTODATTILIA COXA VARA PERICARDITE (CACP):
STUDIO DI DIECI CASI
S. Ciullini Mannurita1, M. Vignoli1, L. Bianchi1, M. De Martino1, A. Ravelli2, K. Anuela3,
V. Gerloni4, R. ten Kate5, L. Breda6, E. Gambineri1, F. Falcini7
1
Dipartimento di Scienze della Salute della Donna e del Bambino, Università di Firenze;
2
Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico G. Gaslini e Università degli Studi di Genova;
3
Dipartimento di Pediatria, University Hospital Centre, Tirana, Albania;
4
Istituto G. Pini, Milano;
5
Dipartimento di Pediatria, Leiden University Medical Centre, Leiden, Paesi Bassi;
6
Dipartimento di Pediatria, Università di Chieti;
7
Università di Firenze
STUDIO PROTEOMICO (HPLC-ESI-MS) DEL PROFILO PROTEICO SALIVARE
IN PAZIENTI AFFETTI DA SINDROME DI SJÖGREN SECONDARIA
G. Peluso1, S. Bosello1, M. De Santis1, R. Inzitari2, C. Fanali2, F. Iavarone2, A. Capacci1,
T. Cabras3, I. Messana3, M. Castagnola2, G.F. Ferraccioli1
1
Divisione di Reumatologia, Roma;
2
Istituto di Biochimica e Biochimica Clinica Università Cattolica, Roma;
3
Sezione di Biochimica e Biologia Molecolare, Dipartimento di Scienze Applicate ai Biosistemi, Cagliari
ROLE OF CD30 LIGAND (CD30L) POSITIVE T CELLS IN THE MODULATION
OF THE INFLAMMATORY RESPONSE IN RHEUMATOID SYNOVITIS
E. Tinazzi1, A. Puccetti2, A. Rigo1, R. Gerli3, R. Beri1, A. Barbieri1, G. Patuzzo1, M. Sorleto1,
O.M. Codella1, C. Lunardi1
1
Dipartimento di Medicina, S.S.O. Malattie Autoimmuni, Università di Verona;
2
Dipartimento di Medicina Sperimentale, Università di Genova ed Istituto G. Gaslini, Genova;
3
Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Perugia
CARDIOPROTEZIONE INDOTTA DA TNF-ALFA:
EFFETTI SU RADICALI DELL’OSSIGENO ED APOPTOSI
F. Cacciapaglia1, P. Menna2, L. Navarini1, E. Salvatorelli2, A. Rigon1, G. Sambataro1,
G. Minotti2, A. Afeltra1
1
U.O.C. di Medicina Clinica e Reumatologia, Università Campus Bio-Medico, Roma;
2
Scienze del Farmaco, Università Campus Bio-Medico, Roma
27 NOVEMBRE
I MICRO RNA NELLE MALATTIE REUMATICHE AUTOIMMUNI
Moderatore: L.M. Bambara (Verona)
– MicroRNA in autoimmune rheumatic disorders
M. Galeazzi (Siena), G.D. Sebastiani (Roma), E. Balistreri (Siena),
S. Niccolini (Siena), A. Spreafico (Siena)
MICRORNA IN AUTOIMMUNE RHEUMATIC DISORDERS
M. GALEAZZI1, G.D. SEBASTIANI2, E. BALISTRERI1, S. NICCOLINI1, A. SPREAFICO1
1
Dipartimento di Medicina Clinica e Scienze Immunologiche, Sezione Reumatologia, University of Siena, Siena;
U.O.C. Reumatologia, Azienda Ospedaliera San Camillo-Forlanini, Roma
2
INTRODUCTION
Although genes and genetic loci causing predispositions to autoimmunity are being identified, the
mechanisms causing most human autoimmune diseases remain obscure. Incomplete disease concordance in identical twins indicates that non-genetic
factors and mechanisms, including several epigenetic disregulations, also contribute to autoimmune
etiologies (1). Epigenetic regulatory mechanisms
comprise DNA methylation, a variety of histone
modifications, such as the best characterized acetylation, and microRNA activity (2, 3). MicroRNAs
(miRNAs) are an abundant class of small noncoding RNAs, about 22 nucleotides long, found in
plants and animals, which have emerged as important epigenetic regulators during cell development
and differentiation (4).
Bioinformatic approaches and molecular cloning
have identified hundreds of miRNAs in plants, animals and viruses (5). Target predictions support a
view in which each miRNA negatively regulates
translation and stability of several hundreds messenger RNAs (mRNAs) (6). MiRNAs display distinct temporal and spatial expression patterns and
are key players in a wide variety of physiological
processes such as immune system cell differentiation and function (7). There is evidence that individual miRNAs play a critical role in B and T cell
homeostasis and response, and that T cell selection
in the thymus is controlled by a particular miRNA.
The role of miRNAs as major players in the control of immunocompetent cells development, is also demonstrated by the finding that, in animal model, dev Dicer ablation (an enzymatic system involved in miRNA development) in the T-lineage,
although does not abolish development of T-lymphocytes, affects their functionality (8). Interestingly, ablation of dicer in regulatory T cells (Treg
cells) results in a much more severe phenotype.
Mice lacking dicer expression inTreg cells fail to
differentiate functional Treg cells and develop a
severe autoimmune disease leading to death within few weeks (9, 10). In addition, the pioneer knock
out of miR-155 in mice revealed an essential role
in the acquired immunity for this miRNA. In fact,
despite miR-155 null mice develop normally, immune system analysis revealed that miR-155 depletion leads to pleiotropic defects in the function
of B cells, T cells and dendritic cells; in particular,
these mice are unable to gain acquired immunity
in response to vaccination, demonstrating that miR155 is indispensable for normal adaptive immune
responses (11, 12). Recent studies have also
demonstrated that miR-21 activation, via TCR
stimulation, is able to negatively modulate TCR
signalling strength (7).
MicroRNA in autoimmune diseases
To date, few studies on miRNAs have been conducted in AID patients. Nevertheless it is becoming increasingly clear, from cell culture and animal
studies, that proper miRNA regulation is critical for
the prevention of autoimmunity and normal immune functions (13). Although the mechanisms,
by which miRNA dysregulation is involved in autoimmune human diseases, are still poorly understood, several recent studies have uncovered possible roles for miRNA regulation in some autoimmune diseases (Tab. I).
MicroRNA in rheumatoid arthritis
RA is a systemic autoimmune disorders characterized by chronic synovitis and progressive joint destruction. A characteristic of RA is the degree of
histological heterogeneity, mainly regarding both T
and B cell lineages activation in the synovial tissue.
The relevance and contribution of the miRNA network in the control of synovial gene expression
patterns, histo-pathological variants and clinicalpathological subsets, are at present unclear. Supporting the possible involvement of this molecular
system, recent studies have highlighted that different miRNAs, potentially involved in the control of
217
genes related to inflammatory pathways or immunological activation, are strongly up-regulated
in peripheral blood mononuclear cells (PBMC) and
synovial cells from RA if compared with osteoarthritis (OA) or normal individuals. Of particular relevance in this context are miRNA-146a, and
-155 (14). Stanczyk et al. revealed a prominent up-
regulation of miRNA-155 and -146a in RA synovial fibroblasts (SFs) compared to patients with
OA. They also demonstrated that the expression of
miRNA-155 in SFs could be further induced by
TNF-alpha, interleukin-1 beta, lipopolysaccarides
(LPS), poly (I-C), and bacterial lipoprotein. Nakasa
et al. (15) confirmed the increased expression of
Table I - MicroRNAs and autoimmune diseases.
miRNA
Targets
Function
Associated diseases
hsa-miR-15a
hsa-miR-16
hsa-miR-96
hsa-miR-124a
hsa-miR-125b
hsa-miR-132
hsa-miR-140
hsa-miR-146a
Bcl-2
Bcl-2
Interleukin
MCP1, CDK2 S
c-Raf
SirT1
ADAMTS5
IRAK1, TRAF6 IRF5, STAT1
Apoptosis
Apoptosis
pathway
Synoviocyte proliferation
TNFa pathway
NFkb pathway
IL-1 response modulation
IFN and TNF pathways
RA (synoviocytes)
RA (PBMC)
MS (PBMC)
RA (synoviocytes)
Psoriasis (skin)
RA (PBMC)
RA (chondrocyte)
pSS, psoriasis
Synoviocytes)
hsa-miR-155
C-Maf, Pu-1, MMP-3
hsa-miR-181a
hsa-miR-186
hsa-miR-192
hsa-miR-203
hsa-miR-223
hsa-miR-590-3p
hsa-mir cluster 17-92
PTPN22, SHP2, DUSP5, DUSP6
Lymphocyte differentiation (TH1)
and cellular matrix
T cell activation
Lupus genes
Chemokine expression
Inflammation
hsa-miR-574, -768-3p, -164
hsa-mir29a
MIP-2-alpha
Socs3
RhoB
CXCL13
Bcl2, CXCL12,
RA (synoviocyte), pSS
SLE
SLE
Ulcerative colitis
Psoriasis (skin)
RA (T cell CD4+) PBMC
Lupus genes SLE
Apoptosis, chemokine expression, pSS (downregulated)
B cell accumulation
pSS (upregulated)
Onset and progression of
Skin and fibroblasts,
disease: ECM sinthesys,
SSc (down-regulated)
fibroblast activation.
hsa-mir106a, -424,
-31, -505, -128
Type I collagen
PDGF-B
PDGFRb
Thrombospondin
SPARC
SMAD family members
(SMAD2 SMAD6, SMAD7,
TGF-b1receptor,
Transforming growth factor
alpha (TGFA)
PDGFRA, VEGFC, FGF5,
FGF7, IGF1R
hsa-mir-374, -95, -505
COL4A1, COL4A2, COL4A6
ECM production
hsa-mir-650, -374a,b,
-95, -10a, -128
IL1RN, IL1RAP, IL1RAPL,
IL10, IL8RA, IL6
Interleukin signalling
Has-mir-374a,b, -505
CXCL5, CCR6
Chemokines expression
has-mir-424, -128,
-20a, -374, -10a, -95
TGF-b signalling,
Fibroblasts chemotaxis
and activation
(a-SMA positive)
Peripheral blood T
limphocytes (CD4+)
SSc
Growth factors expression
Peripheral blood T
limphocytes (CD4+)
SSc
Peripheral blood T
limphocytes (CD4+)
SSc
Peripheral blood T
limphocytes (CD4+)
SSc
Peripheral blood T
limphocytes (CD4+)
SSc
Abbreviations: RA, rheumatoid arthritis; MS, multiple sclerosis; SLE, systemic lupus erythematosus; pSS, primary Sjögren’s syndrome; PBC, primary biliary
cirrhosis. From Brooks WH and colol. modified by M. Galeazzi et al.
218
M. Galeazzi et al.
miRNA-146 in synovial tissue from patients with
RA compared to OA and normal controls also by
in situ hybridization and immunohistochemistry of
tissue sections. Recently, Pauley et al. (16) demonstrated a significant increase of miRNA-146a, miRNA-155, miRNA-132 and miRNA-16 in PBMC
from RA patients compared with healthy and disease control individuals, suggesting that miRNAs
can be involved at different levels in the pathogenesis of RA. Two known targets of miR-146a,
TRAF6 and IRAK-1, were examined and despite
increased miR-146a expression in RA patients,
there was no significant difference in mRNA or
protein levels of TRAF6 or IRAK-1 between RA
patients and healthy controls. In vitro studies also
revealed that repression of TRAF6 and/or IRAK1 in THP-1 human monocytes resulted in up to an
86% reduction in TNF-a production, implicating
that normal miR-146a function could be critical
for the regulation of TNF-a production. Given that
prolonged TNFa production is known to play a role
in RA pathogenesis, these data suggest a possible
mechanism contributing to RA pathogenesis where
miR-146a is upregulated, but unable to properly
regulate TRAF6/IRAK-1 leading to prolonged
TNF-a production in RA patients. Concerning the
possible role of miRNA-155 in RA, Jesper Worm
and coll (17) have recently shown that exposure of
mice cultured macrophages to LPSleads to up-regulation of miR-155 and that the transcription factor c/ebp Beta is a direct target of miR-155. Interestingly these Authors have also found that expression profiling of LPS-stimulated macrophages
combined with over expression and silencing of
miR-155 in murine macrophagesand human monocytic cells, uncovered marked changes in the expression of granulocyte colony-stimulating factor
(G-CSF), a central regulator of granulopoiesis during inflammatory responses. Consistent with these
data, Worm and coll (18) have also shown that silencing of miR-155 in LPS-treated mice by systemically administered LNA-anti-miRNA, results
in derepression of the c/ebp Beta isoforms and
down-regulation of G-CSF expression in mouse
splenocytes.
Finally, they reported on miR-155 silencing in vivo in a mouse inflammation model, which underscores the potential of miR-155 antagonists in the
development of novel therapeutics for treatment of
chronic inflammatory diseases. We have recently
investigated the role of miRNAs in RA with a novel approach (19). In particular, since T-lymphocytes have been reported to play a crucial role in
the pathogenesis of RA, we have focused our attention on the role of miRNAs in this cell lineages.
Microarray miRNAs profiling, showed a dramatic
over expression of miRNA-223 and a significant
downregulation of miRNA-142, -28 and -30e in
RA T lymphocytes. This was unexpected, since
miRNA-223 expression was confined to the
myeloid lineage according to most reports. Nevertheless, the role of this miRNA in lymphocytes has
not been further investigated thus far. Our study
also showed that miRNA-223 is preferentially expressed in CD4+ lymphocytes and this expression
is independent of treatment, suggesting that it is a
feature associated to the disease rather than a consequence of therapy. We recently confirmed these
results in a group of patients with early RA (20).
On the basis of these observations, we speculate
that this aberrant over-expression of miRNA-223 in
RA T-lymphocytes could contribute to the pathogenesis of the disease. Identification of miRNA223 targets in T-lymphocytes could therefore contribute to elucidate, some of the molecular mechanisms that lead to RA.
MicroRNA in systemic lupus erythematosus
(SLE)
SLE is a systemic inflammatory autoimmune disease characterized by the presence of autoantibodies against numerous self antigens including chromatin, ribonucleoproteins, and phospholipids. In
2007, Dai et al. used microarray analysis to examine miRNA expression in PBMCs of 23 SLE patients compared to 10 healthy controls. In these
SLE patients, seven miRNAs (-196a,-17-5p,-4093p,-141,-383,-112, and -184) were downregulated
and nine miRNAs (-189, -61, -78, -21, -142-3p, 342, -299-3p, -198, and -298) were upregulated
compared to healthy controls (21). In 2008, Dai et
al. also reported the miRNA profile of kidney biopsies from lupus nephritis patients and healthy controls and found 66 differentially expressed miRNAs
(36 upregulated and 30 downregulated) in lupus
nephritis (22).
Te and coll. also investigated, by microarray analysis, miRNA expression in both African American
(AA) and European American (EA) derived lupus
nephritis samples and revealed 5 miRNA; hsa-3715P, hsa-423-5P, hsa-638, hsa-1224-3P and hsa-663
that were differentially expressed in lupus nephritis across different racial groups (23). Based on
these findings, Authors postulated that these differentially expressed miRNA may be potential novel biomarkers for SLE as well as help elucidate
pathogenic mechanisms of lupus nephritis. Another recent study (24) showed that miRNA-146a, a
negative regulator of the interferon (IFN) pathway,
contributes to the pathogenesis of SLE. In fact it
was possible to demonstrate that, by targeting the
key signaling components, decreased levels of
miRNA-146a lead to increased type I IFN pathway activity in lupus patients. In addition, according to Vinuesa (25), three miRNA (miR-181a, miR186 and miR-590-3p) are sufficient to target half
of all lupus genes. In a recent study Zhao and coll.
(26) demonstrated that miRNA-125a negatively
regulates RANTES expression by targeting KLF13
in activated T cells and that the underexpression of
miRNA-125a contributes to the elevated expression of inflammatory chemokine RANTES in lupus. As the introduction of miRNA-125a into lupus T cells alleviated the elevated RANTES expression, these findings extend the role of miRNAs
in the pathogenesis of lupus but also provide potential strategies for therapeutic intervention. Further studies examining larger patient cohorts and
different patient populations are needed to determine if the differential expression of these miRNA
in SLE are reproducible.
MicroRNAs in Sjogren syndrome
Very recently, in a pilot study, Alevizos et al. (27)
showed that miRNA expression profiles can separate glands of Sjögren’s patients from controls and
can distinguish subsets of pSS patients with low or
high grade inflammation. Interestingly, in half of
the patients with a focus score of 12 the miRNA17-92 cluster, which has been associated with specific types of lymphocytes and lymphocytic
pathologies, was downregulated.
Authors have also identified two miRNAs with an
opposite relationship to inflammation: one increased and the other decreased between the low
and high focus score groups. Michael and coll. also explored the presence of miRNAs in exosomes
isolated from parotid and submandibular saliva (28)
showing a striking difference between miRNA profile in saliva obtained from patients and healthy
donors. Gabor Illei (3) has recently showed that
two miRNAs (miRNA-574 and -768-3p) are overexpressed in the salivary glands of SS patients. He
reported that these two suspected epithelial cell
miRNAs could be used to predict the evolution of
the disease. Seunghee Cha recently reported data
obtained from her studies of non obese diabetic
(NOD) mice (B6DC) that develop a disease similar to human SS (3). She highlighted two miRNAs,
219
150 and 146, that are upregulated in target tissues
and in PBMCs of B6DC mice compared to control
mice. Dr. Cha has also reported that miRNA-146
expression is increased in PBMCs and salivary
glands of SS patients.
MicroRNAs in Systemic sclerosis (SSc)
SSc is a multi-systemic fibrotic disorder associated with high morbidity and mortality. The role of
miRNA in this disease, as post-transcriptional regulators of profibrotic genes, has been recently investigated by Maurer et al. (29). The results of this
study suggest the primary role of miRNA29 cluster, and in particular of mir29a, on collagen expression regulation at post-transcriptional level,
both in vitro, on cultured fibroblasts and in vivo in
a murine model of dermal fibrosis induced by
bleomycin. Interestingly these Authors also
demonstrated an additional role of miRNA-29a that
might influence the production of other profibrotic molecules such as PDGF-B, PDGFR , thrombospondin and SPARC, as these molecules are predicted targets of miR-29 by in silico analysis. T
cells represent a major component of the infiltrate
in the skin of SSc patients in the acute inflammatory stage of the disease.
Depending on the type and stage of the disease it
has been observed changes in the absolute and relative number of T cells subsets in the peripheral
blood of SSc patients (29). Moreover an emerging
hypothesis for the pathogenesis of fibrotic disorders implicates an altered balance between T helper
type 1 (Th1) and T helper type 2 (Th2) with an important prevalence of Th2 type that notoriously produce profibrogenic cytokines. These cytokines, in
fact, can directly stimulate collagen synthesis and
fibroblast activation, and induce TGF-b, a powerful modulator of immuno-regulation and ECM accumulation (30, 31).
On the base of these evidences, in order to define
the role of circulating T lymphocytes in the pathogenesis of SSc, in a preliminary study, we have analyzed the miRNA expression profile of CD4+ T
lymphocytes from peripheral blood of patients affected by the limited form of SSc compared to
healthy donors. Dysregulated miRNA identified
were associated, by merging the results of several
computational prediction algorithms provided by
the miRGen database, with different gene products
considered to be deeply involved in the pathogenesis of systemic sclerosis, and with the activity and
progression of the pathogenesis of SSc. These predictive analysis in particular showed several dys-
220
M. Galeazzi et al.
regulated miRNAs involved in expression regulation of several cytokines (IL1, IL16, IL10, IL34),
chemokines and chemokine receptors (CXCL5,
CCR6), receptor of cytokines (TLR8, IL2RB) and
cytokine receptor antagonists (IL1RN, IL1RAP,
IL8RA, IL1RAPL) and growth factor (TGF, PDGF,
FGF, HBEGF, IGF, VEGF and others). In addition
some identified miRNAs seem to be also involved
in post-transcriptional regulation of several collagen type, different SMAD family members (down
stream mediator of TGF beta signalling) and transcriptional factors involved in cell survival and anti-apoptotic mechanisms (data not published).
CONCLUSIONS
It is now well established, that epigenetics mechanisms are important to control the pattern of gene
expression during development, the cell cycle, and
in response to biological or environmental changes
(32). Epigenetic regulatory mechanisms comprise
DNA methylation, histone acetylation, and microRNA activity and dysregulations and each of
them can be involved in autoimmune disorders.
Several studies demonstrated that miRNA expression is altered in systemic autoimmune diseases
such as RA (33), SLE, pSS and SSc. Next critical
steps are to identify the targets of these miRNA and
determine the mechanisms by which miRNA regulation/dysregulation contribute to the pathogenesis of these diseases.
Some progress has been made, for example it is
known that miR-155 can target MMP-3 which
could potentially modulate tissue damage and miR146a can target TRAF6/IRAK-1 which should suppress inflammatory cytokine production. The first
practical aspect of these discoveries is the suppression of arthritis in an animal model by inhibiting the expression of miRNA-155. This result open
the way for future utilization of miRNAs; in fact
further studies are also needed to elucidate if miRNAs could serve as useful disease markers or therapeutic targets.
New informations are emerging on new therapeutic opportunities (34, 35). The usage of miRNA as
diagnostic tool will be facilitate by the possibility
of detecting these molecules in blood serum or
plasma. In fact, it has been already observed that
particular patterns of circulating miRNAs can be
detected at different expression levels in serum of
cancer patients compared to healthy controls (36).
These observations prompted the hypothesis that
circulating miRNAs could constitute a new class of
serological biomarkers for several pathologies, including cancer and autoimmune diseases.
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IL LINFOCITA T NELLE MALATTIE REUMATICHE
AUTOIMMUNI
Moderatore: R. Cattaneo (Brescia)
– Il linfocita T nelle malattie reumatiche autoimmuni
R. Giacomelli (L’Aquila)
IL LINFOCITA T NELLE MALATTIE REUMATICHE
AUTOIMMUNI
R. GIACOMELLI
L’Aquila
Non pervenuto
POSTERS
ARTRITE REUMATOIDE
P1:1
COMPARSA DI NODULOSI POLMONARE REUMATOIDE IN CORSO DI TERAPIA CON ETANERCEPT
CON SOVRA INFEZIONE OPPORTUNISTICA
I. Vorzakova, A. Lazzari, L. Raho, A.V. De Marino, M. Covelli
Dimimp Reumatologia Universitaria, Bari
P1:2
CORRELATION BETWEEN INSULIN-RESISTANCE AND INFLAMMATORY PARAMETERS
IN RHEUMATOID ARTHRITIS
C. Bruno, F. Ursini, M. Calabria, F. Spagnolo, D. Gagliardi, S. Naty, R.D. Grembiale
Rheumatology Research Unit, Università di Catanzaro
P1:3
IMPROVEMENT IN INSULIN RESISTANCE DURING TREATMENT WITH ABATACEPT: A CASE SERIES
F. Ursini, D. Mauro, F. Spagnolo, D. Gagliardi, S. Naty, C. Bruno, M. Calabria, R.D. Grembiale
P1:4
COMPARSA DI REPLICAZIONE VIRALE DURANTE IL TRATTAMENTO CON CYA IN PAZIENTE
CON ARTRITE REUMATOIDE E POSITIVITÀ PER ANTICORPI ANTI-HCV
S. Truglia1, G. Labbadia2, F. Miranda1, G. Valesini1, F. Conti1
1
Reumatologia, Dipartimento di Clinica e Terapia Medica, Sapienza, Università di Roma;
2
Medicina Interna D, Dipartimento di clinica e terapia Medica, Sapienza, Università di Roma
P1:5
EFFICACIA E SICUREZZA DI RITUXIMAB COME FARMACO BIOLOGICO IN PRIMA LINEA IN PAZIENTI
CON ARTRITE REUMATOIDE E ALTRE COMORBIDITÀ CONTROINDICANTI ANTI-TNF
P. Tomietto1, P. Morassi2, L. Cattin3, G. Guarnieri1
Clinica Medica, Università di Trieste; 2Unità Semplice di Reumatologia, III Medicina, Ospedali Riuniti di Trieste;
3
III Medicina, Ospedali Riuniti di Trieste
1
P1:6
A NEW HIGH THROUGHPUT SEQUENCING TECHNIQUE IDENTIFIED DIFFERENCES
IN THE T-AND B-CELL RECEPTOR REPERTOIRES OF SYNOVIAL TISSUE AND BLOOD
IN EARLY RHEUMATOID ARTHRITIS (RA) PATIENTS
S. Alivernini1,2, P.L. Klarenbeek2, M. J de Hair2, M. E. Doorenspleet2, B.D. van Schaik3, R.E. Esveldt2, M.G. vd Sande2,
A.H. van Kampen3, F. Baas4, G. Ferraccioli1, P.P. Tak2, N. de Vries2
1
Division of Rheumatology, Catholic University of the Sacred Heart, Rome;
2
Clinical Immunology and Rheumatology Department, Academic Medical Center, Amsterdam, The Netherlands;
3
Department of Clinical Epidemiology, Biostatistics and Bioinformatics, Academic Medical Center, Amsterdam, The Netherlands,
4
Department of Genome Analysis, Academic Medical Center, Amsterdam, The Netherlands
P1:7
ANTITNF-ALFA IN PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITE REUMATOIDE O SPONDILOARTRITI
E CONCOMITANTE EPATITE CRONICA C: UNA REVIEW SU UNO STUDIO RETROSPETTIVO
SULLA SICUREZZA
R. Tirri, M. Orefice, G. Valentini
Seconda Università di Napoli
P1:8
EFFECTS OF A 20 HZ MAGNETIC FIELD GENERATED FROM A MAGNETOTHERAPY MACHINE
ON THE RELEASE OF TNF-FÑ AND EXPRESSION OF TNF RECEPTOR BY HUMAN MACROPHAGES
OF PATIENTS WITH UNTREATED EARLY RHEUMATOID ARTHRITIS
S. Sallì1, C. La Mendola2, M. Sallì3
Dipartimento di Medicina Clinica Medica II e Patologie Emergenti, Palermo;
2
Dipartimento di Biopatologia e Biotecnologie mediche e forensi, Palermo; 3Università Tor Vergata, Roma
1
226
Posters
P1:9
THE RELATIONSHIP BETWEEN FOCAL EROSIONS, BONE MINERAL DENSITY
AND PARATHYROID HORMONE LEVELS IN RHEUMATOID ARTHRITIS
C. Benini, M. Antonelli, G. Bagnato, G. Bianchi, M. Caminiti, F.P. Cantatore, A. Del Puente, B. Frediani, A. Iagnocco,
G. Minisola, M. Muratore, M. Rossini, M.L. Sorgi, S. Adami
Gruppo di Studio SIR Vitamina D nell’Artrite Reumatoide (VITAR), Verona
P1:10
VITAMIN D DEFICIENCY IN RHEUMATOID ARTHRITIS
L. Idolazzi, M. Antonelli, L. Bernini, E. Cacace, O. Di Munno, G. D’Avola, R. Foti, G. La Montagna, S. Maddali Bongi,
N. Malavolta, G. Minisola, M. Rossini, F. Silveri, L. Sinigaglia, G. Tartarelli, S. Adami
Gruppo di Studio SIR Vitamina D nell’Artrite Reumatoide (VITAR), Verona
P1:11
PREVALENZA E DETERMINANTI DELLA DENSITÀ MINERALE OSSEA IN PAZIENTI
IN PREMENOPAUSA AFFETTI DA ARTRITE REUMATOIDE
O. Viapiana, D. Gatti, L. Idolazzi, S. Tamanini, C. Zambarda, C. Benini, A. Mattarei, C. Dartizio, L. Rizzardi, I. Lippolis,
J. Bakri, S. Troplini, M.R. Povino, S. Liuzza, S. Zanoni, V. Braga, E. Fracassi, M. Rossini, S. Adami
U.O. Reumatologia Università di Verona
P1:12
RITUXIMAB NELLA PRATICA CLINICA ITALIANA: RISULTATI PRELIMINARI STUDIO RUBINO
L. Bazzichi1, D. Biasi2, M. Muratore3, R. Pellerito4, C. Lunardi2, R. Russo5, B. Kroegler6, C. Meschini7, F. Sernissi1,
V. Rogai8, S. Bombardieri1
1
Dipartimento di Medicina Interna, Università di Pisa; 2Sezione di Reumatologia, Dipartimento di Medicina Clinica Sperimentale,
Università di Verona; 3Dipartimento di Reumatologia, Ospedale di S.Cesario;
4
U.O.A. di Reumatologia, Ospedale Mauriziano di Torino; 5Medicina III Struttura Semplice di Reumatologia, Napoli, 6Dipartimento di
Reumatologia, Università di Roma Tor Vergata, Roma; 7Dipartimento di Reumatologia, Viterbo;
8
Medical Affairs, Roche, Monza
P1:13
MORBO DI STILL DELL’ADULTO: DESCRIZIONE DI UN CASO CLINICO
A.V. De Marino, A. Lazzari, L. Raho, E. Lanciano, I. Vorzakova, A. Notarnicola, P. Loizzi
DIMIMP Reumatologia Universitaria, Bari
P1:14
EFFICACIA E SICUREZZA DI ABATACEPT NEL TRATTAMENTO DELL’ARTRITE REUMATOIDE ATTIVA
E NON RESPONSIVA AL TRATTAMENTO CON ANTI-TNF
B. Raffeiner , P. Sfriso, C. Botsios, L. Bernardi, F. Ometto, C. Vezzari, S. Todesco, L. Punzi
UOC di Reumatologia, Clinica medica e sperimentale, Policlinico Universitario di Padova
P1:15
EVENTI CARDIOVASCOLARI IN UNA COORTE DI PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDE
DELL’ITALIA DEL NORD
G. Erba1, M. Ricci2, M. Riva1, E. Allevi1, N. Montani1, R. Frigerio3, M.R. Pozzi1, G. Mancia1
1
Clinica Medica, AO San Gerardo, Università Milano-Bicocca, Monza;
2
UO Reumatologia, Istituto G. Pini, Università Statale Milano; 3Servizio Immunotrasfusionale - AO San Gerardo, Monza
P1:16
ARTRITE REUMATOIDE E RITUXIMAB: EFFETTO SUGLI ANTI-CCP
E. Podestà1, S. Fazi1, V. Germano1, A. Picchianti Diamanti1, F. Amoroso1, M. Markovic1, C. Ferlito1, A. Migliore2, B. Laganà1
1
Università di Roma Sapienza,II Facoltà di Medicina e Chirurgia,U.O.C. Imm.Clinica e Reumatologia, A.O. Sant’Andrea, Roma,
2
Ospedale San Pietro F.B.F., Unità di Reumatologia, Roma
P1:17
COMPLEMENTO ED ARTRITE REUMATOIDE: CORRELAZIONE CON IL FATTORE REUMATOIDE,
GLI ANTICORPI ANTI-PEPTIDE CITRULLINATO CICLICO, L’ATTIVITÀ DI MALATTIA
E LA RISPOSTA ALLA TERAPIA CON FARMACI ANTI-TNF
G. Di Muzio1, E. Ballanti1, B. Kroegler1, D. Graceffa1, E. Greco1, M.S. Chimenti1, M.D. Guarino1, L. Novelli1, P. Conigliaro1,
C. Perricone2, R. Perricone1
1
Reumatologia, Allergologia ed Immunologia Clinica, Università degli Studi di Roma Tor Vergata, Roma;
2
Reumatologia, Dipartimento di Clinica e Terapia Medica, Sapienza Università di Roma
Posters
P1:18
ARTRITE REUMATOIDE E TROMBOFILIA EREDITARIA: TRATTAMENTO CON RITUXIMAB.
DESCRIZIONE DI UN CASO CLINICO
L. Quarta, E. Quarta, A. Grimaldi, F. Calcagnile, M. Muratore
U.O. Reumatologia- P.O. A. Galateo, San Cesario, LE
P1:19
DIMINUZIONE DELLA PRODUZIONE DI CITOCHINE INFIAMMATORIE IN COLTURE PRIMARIE
DI MACROFAGI SINOVIALI OTTENUTI DA PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITE REUMATOIDE
E TRATTATI CON LA MOLECOLA DI FUSIONE CTLA-4-IG
M. Cutolo1, S. Soldano1, P. Montagna1, A. Sulli1, B. Seriolo1, B. Villaggio2, P.F. Triolo3, P. Clerico3, L. Felli4, L. Molfetta5,
R. Brizzolara1
1
2
Clinica Nefrologica, DIMI, Università degli Studi di Genova; 3Unità di Artrite Reumatoide, Dipartimento di Chirurgia Ortopedica,
Osp. CTO, Torino; 4Dipartimento di Ortopedia, Università degli Studi di Genova; 5Unità di Ortopedia, Osp. San Martino, Genova
P1:20
ANKLE-BRACHIAL INDEX E FIBRILLAZIONE ATRIALE NEI PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDE
E DISLIPIDEMIA
S. Mazzuca, R. Cimino, S. Paravati, S. Giancotti, C. Pintaudi, A. Vitaliano, G. Muccari
S.O.C. Medicina Interna-Az. Osp. Pugliese-Ciaccio, Catanzaro
P1:21
EPATITE AUTOIMMUNE IN CORSO DI TERAPIA CON ADALIMUMAB.
H. Mahamid1, A. Carletto1, P. Caramschi1, L. De Franceschi2, P. Capelli3, G. Barausse1, L.M. Bamabara1, D. Biasi1
1
Dip. Med Clin Sperim - UOS Reumatologia, Verona; 2Dip. Med Clin Sperim- Medicina Interna B, Verona;
3
Istituto di Anatomia Patologica, Verona
P1:22
VARIAZIONI DELL’ASSETTO LIPIDICO IN RELAZIONE A TERAPIA CON INIBITORI DEL TNF-ALFA
NELL’ARTRITE REUMATOIDE: CONTRIBUTO CASISTICO DI UNA COORTE DI 39 PAZIENTI
C. Lauriti1, M. Di Cicco2, B. Faricelli3, L. Di Battista2, R. Zicolella2, A. Verrocchio2, M. Gabini2, L. Di Matteo2
1
Scuola di Specializzazione in Reumatologia UOC di Reumatologia Ospedale Civile Pescara;
2
UOC di Reumatologia Ospedale Civile Pescara; 3Cattedra di Endocrinologia Università G. D’Annunzio, Chieti-Pescara
P1:23
VARIAZIONI DEI PARAMETRI CLINICI E DI ALCUNI BIOMARCATORI SIERICI IN PAZIENTI AFFETTI
DA ARTRITE REUMATOIDE IN TERAPIA CON RITUXIMAB
A. Iuliano1, I. Fineschi1, F. Bellisai2, M. Fabbroni1, G. Morozzi1, A. Simpatico1, M. Galeazzi1
Sez. Reumatologia, Università degli Studi di Siena: 2UOC Reumatologia, A.O.U. Senese, Siena
1
P1:24
TERAPIA RESCUE DEI PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDE “LOW RESPONDERS”
ALL’INFLIXIMAB: STUDIO APERTO MULTICENTRICO RANDOMIZZATO
F. Iannone1, C. Scioscia1, E. Quarta2, A. Trotta3, A. Semeraro4, C. Zuccaro5, O. Casilli6, M. Muratore2, F.P. Cantatore3,
G. Lapadula1
1
DiMIMP Sezione di Reumatologia, Università di Bari; 2U.O. Reumatologia San Cesario di Lecce;
3
Clinica Reumatologica M. Carrozzo, Università di Foggia; 4Ambulatorio di Reumatologia U.O. Nefrologia e Dialisi,
Ospedale di Martina Franca (TA); 5U.O. di Geriatria, Brindisi; 6U.O. di Fisiatria Ambulatorio e DH di Reumatologia,
S. Pietro Vernotico (BR)
P1:25
IMPACT OF GOLIMUMAB ON PHYSICAL FUNCTION, HEALTH-RELATED QUALITY OF LIFE,
PRODUCTIVITY AND EMPLOYMENT IN RHEUMATOID ARTHRITIS PATIENTS:
WEEK 52 RESULTS FROM GO-FORWARD
M.C. Genovese1, E.C. Keystone2, E.C. Hsia3, J. Buchanan4, L. Klareskog5, F.T. Murphy6, Z. Wu7, S. Parasuraman4,
M.U. Rahman3
1
Stanford Univ, Palo Alto, CA, USA; 2University of Toronto,ON, Canada;
3
Centocor R&D, Inc/Univ of Penn School of Med, Malvern, PA, USA;
4
Johnson and Johnson Pharmaceutical Services, Malvern, PA, USA;
5
Karolinska Inst & Karolinska Hosp, Stockholm, Sweden; 6Altoona Ctr for Clin Research, Duncansville, PA, USA;
7
Centocor R&D, Inc, Malvern, PA, USA
227
228
Posters
P1:26
EARLY CHANGES IN C-REACTIVE PROTEIN AS A PREDICTOR OF RESPONSE TO GOLIMUMAB
TREATMENT IN RHEUMATOID ARTHRITIS PATIENTS
P. Emery1, S. Visvanathan2, E.L. Matteson3, M.C. Genovese4, M.K. Doyle5, M. Elashoff6, U. Rahman5
1
Univ Leeds, United Kingdom; 2Centocor R&D, Inc, Malvern, PA, USA; 3Mayo Clinic, Rochester, MN, USA;
4
Stanford University, Palo Alto, CA, USA; 5Centocor R&D, Inc/U of Penn School of Med, Malvern, PA, USA;
6
Elashoff Consulting, Redwood City, CA, USA
P1:27
VALORE PREDITTIVO DI FATTORI CLINICI, LABORATORISTICI E DI IMAGING
NELLA DIAGNOSI DIFFERENZIALE DELLE ARTRITI DI RECENTE INSORGENZA
S. Frisenda, F. Ceccarelli, C. Iannuccelli, M.C. Gerardi, A.C. Di Lollo, A. Iagnocco, M. Di Franco, G. Valesini
P1:28
EFFICACIA DELLA TERAPIA RIABILITATIVA DOMICILIARE NEL PAZIENTE
CON ARTRITE REUMATOIDE EVOLUTA. RESPONSABILITÀ DI MEDICO E PAZIENTE
M. Filippini1, V. Moraschetti1, F. Gurreri1, R. Gorla2
Cattedra di Reumatologia, Università degli Studi di Brescia;
2
UO di Reumatologia e Immunologia Clinica, Spedali Civili, Brescia
1
P1:29
INFLIXIMAB RIDUCE LA DOSE CUMULATIVA DI CORTICOSTEROIDI IN PAZIENTI AFFETTI
DA ARTRITE REUMATOIDE: UNO STUDIO OSSERVAZIONALE RETROSPETTIVO
E.G. Favalli, M. Biggioggero, A. Penatti, P.L. Meroni
Istituto Ortopedico G. Pini, Dipartimento di Reumatologia, Università degli Studi di Milano
P1:30
REGISTRO TRENTINO DEI PAZIENTI IN TERAPIA CON FARMACI BIOTECNOLOGICI
(DAL 2000 AL FEBBRAIO 2009)
F. Dolzani, L. Leveghi, G. Paolazzi
UO Reumatologia Ospedale S. Chiara, Trento
P1:31
LA RIFLESSOTERAPIA NEL TRATTAMENTO DELLA SINDROME FIBROMIALGICA:
RISULTATI DELL’APPROCCIO CON MASSAGGIO CONNETTIVALE MODIFICATO
E. Di Poi, N. Scalia, S. Lombardi, S. Sacco, P. Masolini, I. Blessano, A. Minen, S. De Vita
Clinica di Reumatologia, DPMSC, Azienda Ospedaliero-Universitaria S. Maria della Misericordia, Udine
P1:32
RISPOSTA AL TRATTAMENTO CON ABATACEPT IN ASSOCIZIONE A DMARDs IN PAZIENTI AFFETTI
DA ARTRITE REUMATOIDE RESISTENTE A DIVERSI ANTAGONISTI DI TNF-ALPHA E/O A RITUXIMAB
E. Di Poi, P. Masolini, A. Zabotti , S. De Vita
Clinica di Reumatologia, DPMSC, Azienda Ospedaliero-Universitaria S. Maria della Misericordia, Udine
P1:33
EFFETTI METABOLICI DELL’INFLIXIMAB SU COLTURE DI OSTEOBLASTI SUBCONDRALI
PROVENIENTI DA PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDE
A. Corrado, A. Neve, N. Maruotti, A. Marucci, A.M. Gaudio, F.P. Cantatore
Clinica Reumatologica M. Carrozzo, Dipartimento di Scienze Mediche e del Lavoro, Università degli Studi di Foggia
P1:34
UTILIZZO DI RITUXIMAB IN UN PAZIENTE CON POLIARTRITE E SINDROME DA IPER-IGM:
V. Cestelli1, G. Sandri1, F. Lumetti1, M.T. Mascia2
Servizio di Reumatologia Policlinico di Modena, Università di Modena e Reggio Emilia, Modena;
2
Dipartimento di Patologie dell’Apparato Locomotore, Policlinico di Modena, Università di Modena e Reggio Emilia, Modena
1
P1:35
MODIFICAZIONI NELL’ESPRESSIONE DI MOLECOLE DI COSTIMOLAZIONE IN PAZIENTI
CON ARTRITE REUMATOIDE TRATTATI CON CTLA4-IG
R. Paganelli1, E. Celletti2, M. Di Penta3, P. Volpe3, M. D’Urbano4
1
Cattedra di Immunologia Clinica e Reumatologia, Chieti-Pescara;
2
Università G. D’annunzio, Dottorato di ricerca in immunoinfettivologia, Chieti-Pescara; 3Università G. D’Annunzio, specializzazione
Reumatologia, Chieti-Pescara; 4Ce.S.I., Centro Scienze dell’Invecchiamento, Biogerontologia e Citochine, Chieti-Pescara
Posters
229
P1:36
VARIAZIONE DEI LIVELLI DI CHEMIOCHINE IN PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITE REUMATOIDE
TRATTATI CON FARMACI BIOLOGICI ANTI-TNF-ALPHA
E. Celletti1, M. Di Penta2, P. Volpe1, M. D’Urbano3, M.C. Turi1, R. Paganelli4
Università G. D’Annunzio, Dottorato di ricerca in immunoinfettivologia, Chieti-Pescara;
2
Università G. D’Annunzio, Scuola di specializzazione in Reumatologia, Chieti-Pescara;
3
Ce.S.I., Centro Scienze dell’Invecchiamento, Dipartimento di Biogerontologia e Citochine, Chieti-Pescara;
4
Cattedra di Immunologia Clinica e Reumatologia, Università G. D’Annunzio, Chieti-Pescara
1
P1:37
IL TRATTAMENTO DI ARTRITE REUMATOIDE E ARTROPATIA PSORIASICA NEI GRANDI ANZIANI:
VALUTAZIONE DI UNA CASISTICA AMBULATORIALE OSPEDALIERA
F. Saccardo, L. Castelnovo, P. Novati, D. Peroni, G. Monti
Ospedale di Saronno - Azienda Ospedaliera di Busto Arsizio, Saronno
P1:38
VARIAZIONE DEI LIVELLI DI INF-GAMMA DOPO STIMOLAZIONE LINFOCITARIA IN VITRO
CON FITOEMOAGGLUTININA: NUOVO MARCATORE DI RISPOSTA ALLA TERAPIA
CON ANTI-TNF-ALFA NELL’ARTRITE REUMATOIDE
F. Cacciapaglia1, F. Buzzulini1, L. Arcarese1, E. Ferraro2, A. Rigon1, M. Vadacca1, G. Dicuonzo2, A. Afeltra1
U.O.C. di Medicina Clinica e Reumatologia, Università Campus Bio-Medico di Roma;
2
Laboratorio di Patologia Clinica, Università Campus Bio-Medico di Roma
1
P1:39
CAPACITÀ FUNZIONALE CARDIORESPIRATORIA E LIVELLI DI NT-PROBNP
IN PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITE REUMATOIDE EARLY
N. Galiano1, S. Bosello1, G. Comerci2, F. Gabrielli2, F. Forni3, A. Zoli1, F. Loperfido2, G. Ferraccioli1
Divisione di Reumatologia Università Cattolica, Roma; 2Divisione di Cardiologia - Università Cattolica, Roma;
3
Istituto di Chimica e chimica clinica, Roma
1
P1:40
ENDOTHELIAL MICROPARTICLES AND CIRCULATING ENDOTHELIAL PROGENITOR CELLS
IN INFLAMMATORY RHEUMATIC DISEASES: EFFECT OF ANTI-INFLAMMATORY THERAPY
E. Bartoloni Bocci1, M. Pirro2, A. Alunno1, O. Bistoni1, M.R. Mannarino2, F. Bagaglia2, G. Vaudo2, E. Mannarino2, R. Gerli1
Rheumatology Unit-University of Perugia; 2Internal Medicine, Angiology and Arteriosclerosis Diseases-University of Perugia
1
P1:41
PATIENTS WITH RHEUMATOID ARTHRITIS WITHOUT CLINICAL EVIDENCE
OF CARDIOVASCULAR DISEASE SHOW
F. Atzeni1, S. Sitia2, L. Tommasoni2, L. Gianturco2, C. Ricci3, P. Sarzi-Puttini1, M. Turiel2
1
Rheumatology Unit, L. Sacco University Hospital, Milan; 2Cardiology Unit, Department of Health Technologies, IRCCS Galeazzi
Orthopedic Institute, University of Milan; 3Institute of Medical Statistic and Biometry G.A.M. Faculty of Medicine,
University of Milan and Clinical Epidemiology, Milan
P1:42
TRE ANNI DI FOLLOW-UP IN UNA COORTE DI PAZIENTI CON ‘EARLY INFLAMMATORY
POLYARTHRITIS’: L’ESPERIENZA DI BARI
M. Anelli1, C. Scioscia1, A. Notarnicola1, G. Lopalco1, E. Praino1, A. De Zio1, V. Grattagliano1, M. Tampoia2, M. Covelli1,
F. Iannone1, G. Lapadula1
1
DIMIMP Sezione di Reumatologia Universitaria, Policlinico, Bari, 2U.O. Patologia Clinica I, Ospedale Policlinico Consorziale, Bari
P1:43
PERFORMANCE DEI NUOVI CRITERI EULAR/ACR PER L’ARTRITE REUMATOIDE IN UNA COORTE
DI PAZIENTI CON ‘EARLY INFLAMMATORY POLYARTHRITIS’
M. Covelli1, M.G. Anelli1, C. Scioscia1, A. Notarnicola1, G. Lopalco1, E. Praino1, A. De Zio1, V. Grattagliano1, M. Tampoia2,
F. Iannone1, G. Lapadula1
1
DIMIMP Sezione di Reumatologia Universitaria, Policlinico, Bari; 2U.O. Patologia Clinica I, Ospedale Policlinico Consorziale, Bari
P1:44
L’USO DEGLI ANTI-TNF NELLA NORMALE PRATICA CLINICA: I PRIMI DATI DELLO STUDIO DOSE
Gruppo Dose
Consorzio Mario Negri Sud, Santa Maria Imbaro (CH)
230
Posters
P1:45
SICUREZZA, IMMUNOGENICITÀ ED EFFICACIA DELLE VACCINAZIONI ANTI-INFLUENZALE
E ANTI-PNEUMOCOCCICA IN PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDE IN TRATTAMENTO
CON INIBITORI DEL TNF-ALFA
A. Cappella1, S. Salemi1, V. Germano1, I. Quinti2, E. Podestà1, C. Ferlito1, A. Picchianti Diamanti1, I. Donatelli3,
R. Di Rosa1, D. Crialesi1, R. Nisini3, M. Facchini1, B. Laganà1, R. D’Amelio1
1
Dipartimento Medicina Clinica e Molecolare Sapienza Università di Roma; 2Dipartimento Medicina Clinica Sapienza
Università di Roma; 3Dipartimento di Malattie infettive parassitarie e immunomediate Istituto Superiore di Sanità, Roma
P1:46
LA RIDUZIONE DEL NUMERO ASSOLUTO DELLE CELLULE T CD8+CD28- CIRCOLANTI ENTRO 6 MESI
DI TERAPIA CON ABATACEPT COME FATTORE PREDITTIVO DI BUONA RISPOSTA CLINICA A 1 ANNO
M. Scarsi, T. Ziglioli, D. Rossi, C. Bosio, S. Merigo, A. Tincani, R. Cattaneo, P. Airò
Reumatologia ed Immunologia Clinica, Spedali Civili e Università, Brescia
MISCELLANEA
P2:47
GENITAL TUBERCULOSIS IN WOMAN AFTER BIOLOGIC TREATMENT FOR RHEUMATOID ARTHRITIS
D. Mauro, F. Ursini, M. Calabria, C. Bruno, V. Mazzei, S. Naty, R.D. Grembiale
P2:48
DECORSO DELL’INFEZIONE DA VIRUS DELL’EPATITE B IN PAZIENTI DI MALATTIE AUTOIMMUNI
SISTEMICHE REUMATICHE IN TERAPIA CON IMMUNOSOPPRESSORI
T. Urraro, G. Cuomo, G. Valentini
UO Reumatologia, Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Seconda Università di Napoli
P2:49
STUDIO DEL METABOLISMO FOSFOCALCICO E DATI DENSITOMETRICI IN SOGGETTI CELIACI
SOTTOPOSTI A DIETA PRIVA DI GLUTINE NELLA PROVINCIA DI FOGGIA
A. Trotta1, N. Maruotti1, N. Della Valle2, C. Panella2, F.P. Cantatore1
Clinica Reumatologica M. Carrozzo, Università degli Studi di Foggia; 2Gastroenterologia Universitaria,
Università degli Studi di Foggia
1
P2:50
VALUTAZIONE DELL’EFFICACIA E DELLA SICUREZZA DI ETANERCEPT IN UN CASO
DI ARTRITE PSORIASICA E CIRROSI BILIARE PRIMITIVA
S. Padula, A. Spanò, M.M. Aquino, V. Bruner, L. Marrazzo, G. Loi, C. Setola, R. Scarpa
A.O.U. Policlinico Federico II, Università degli Studi di Napoli Federico II, Napoli
P2:51
EFFICACIA E SICUREZZA DELLA TERAPIA DI COMBINAZIONE CON ETANERCEPT
E LAMIVUDINA IN PAZIENTE CON SPONDILITE ANCHILOSANTE E EPATITE HBV-CORRELATA
V. Bruner, A. Spanò, M.M. Aquino, S. Padula, M. Raimondo, N. Bertolini, G. Loi, R. Scarpa
A.O.U. Policlinico Federico II, Università degli Studi di Napoli Federico II, Napoli
P2:52
DISSEZIONE CORONARICA SPONTANEA ED IMA IN PAZIENTE AFFETTA DA SARCOIDOSI
A. Soriano, M. Vadacca, F. Buzzulini, D. Margiotta, A. Vernuccio, F. Cacciapaglia, A. Rigon, A. Afeltra
U.O.C. di Medicina Clinica e Reumatologia, Università Campus Bio-Medico, Roma
P2:53
UNO STRANO CASO DI SARCOIDOSI
S. Simeoni, G. Patuzzo, E. Tinazzi, M. Sorleto, O.M. Codella, C. Lunardi
Dipartimento di Medicina, Università di Verona
P2:54
POLIARTRITE CRONICA NON EROSIVA, PIODERMA GANGRENOSO E POSITIVITÀ PER P-ANCA
POSITIVA. DESCRIZIONE DI UN CASO RESPONSIVO A CICLOSPORINA
M. Sebastiani, M. Colaci, A. Manfredi, D. Giuggioli, C. Ferri
UO Reumatologia, Università di Modena e Reggio Emilia, Modena
Posters
P2:55
TRATTAMENTO PERCUTANEO ECOGUIDATO DELLA TENDINOPATIA CALCIFICA DELLA CUFFIA
DEI ROTATORI: RISULTATI A BREVE E LUNGO TERMINE
M. Bandirali1, G. Serafini2, L. Lacelli2, E. Silvestri3, M.A. Cimmino4, L. Sconfienza1
Radiologia, IRCCS Policlinico San Donato, San Donato Milanese (MI); 2Radiologia, Ospedale Santa Corona, Pietra Ligure (SV),
3
Radiologia, Ospedale Evangelico Internazionale, Genova; 4Reumatologia, Di.M.I., Università degli Studi, Genova
1
P2:56
ELASTOSONOGRAFIA DELLA FASCIA PLANTARE: CONFRONTO TRA VOLONTARI SANI
E PAZIENTI AFFETTI DA FASCITE PLANTARE
L. Sconfienza1, F. Lacelli2, E. Silvestri3, G. Serafini2, M. Bandirali1, M.A. Cimmino4
1
2
Radiologia, Ospedale Santa Corona, Pietra Ligure (SV):
3
Radiologia, Ospedale Evangelico Internazionale, Genova; 4Reumatologia, Di.M.I., Università degli Studi, Genova
P2:57
INCIDENZA DELLA IPOVITAMINOSI D IN UNA POPOLAZIONE DI PAZIENTI AFFETTI
DA POLIARTRITE CRONICA IN TRATTAMENTO CON FARMACI BIOTECNOLOGICI:
CORRELAZIONE CON QUALITÀ DI VITA ED ATTIVITÀ DI MALATTIA
C. Scioscia, M.G. Anelli, E. Praino, A. De Zio, D. Costanza, A. Chialà, V. Grattagliano, M. Covelli, F. Iannone, G. Lapadula
DIMIMP Sezione di Reumatologia Universitaria, Policlinico, Bari
P2:58
LIVELLI EMATICI DI VIT. D3 (25 - OH- COLECALCIFEROLO) IN UNA COORTE DI PAZIENTI
REUMATOLOGICI. STUDIO OSSERVAZIONALE SU 100 CASI
M. Rielli, B. Raffeiner, P. Bradamante
Struttura Semplice Territoriale di Reumatologia ASL Alto Adige, Bolzano
P2:59
CIRROSI BILIARE PRIMITIVA E POLIMIOSITE: UNA RARA ASSOCIAZIONE
L. Raho, A. Lazzari, A.V. De Marino, E. Lanciano, I. Vorzakova, A. Notarnicola, P. Loizzi
P2:60
IMMUNOGLOBULINE ENDOVENA (IVIG) ED IMMUNOSOPPRESSORI NELLE MIOSITI REFRATTARIE
M.G. Danieli, R. Moretti, L. Pettinari, L. Marinangeli, L. Limiti
Clinica Medica, Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche, Ancona
P2:61
FATTORI PREDITTIVI DELL’OUTCOME NELLE DERMATOMIOSITI E POLIMIOSITI
L. Pettinari, S. Gambini, R. Moretti, L. Paolini, A. Gabrielli, M.G. Danieli
P2:62
IPERPARATIROIDISMO PRIMITIVO E MANIFESTAZIONI SCHELETRICHE:
D. Perra, V. Ibba, P. Garau, S. Sanna, S. Calvisi, T. Demurtas, A. Mathieu
Cattedra e S.C. di Reumatologia Università degli Studi di Cagliari e AOU di Cagliari
P2:63
UNA RACHIALGIA “INSIDIOSA”: IL MORBO DI POTT, UNA PATOLOGIA RIEMERGENTE
M. Lo Vullo, F. Cacciapaglia, L. Navarini, S. Scriccia, M.F. Navajas, L. Arcarese, A. Soriano, A. Afeltra
U.O.C. di Medicina Clinica e Reumatologia, Università Campus Bio-Medico di Roma
P2:64
AMILOIDOSI SECONDARIA COME PRIMA MANIFESTAZIONE DI MALATTIA DI CROHN INDOLENTE
C. Mazzarelli, A. Soriano, M.F. Navajas, S. Scriccia, P. Alemanno, D. Margiotta, A. Taccone, A. Afeltra
231
232
Posters
P2:65
APPROPRIATEZZA E RISULTATO DEL RICOVERO RIABILITATIVO DELL’ARTRITE VALUTATO
CON SCALA HAQ RISPETTO A SCALA FIM E BARTHEL INDEX
C. Mastaglio1, V. Mangano1, P. Boracchi2, C. Arnoldi1, C. Severi1, P.L. Meroni2
Ospedale Moriggia-Pelascini, Gravedona, CO; 2Cattedra di Reumatologia Ist. G. Pini, Milano
1
P2:66
MALATTIA DI STILL DELL’ADULTO (AOSD): ASPETTI CLINICI, PROBLEMATICHE DIAGNOSTICHE
E OPZIONI TERAPEUTICHE RELATIVE AD UNA CASISTICA DI 18 PAZIENTI
H. Mahamid, A. Carletto, P. Caramaschi, V. Ravagnani, G. Orsolini, D. Sabbagh, L.M. Bambara, D. Biasi
Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimatale UOS Reumatologia, Verona
P2:67
TRATTAMENTO DELLA MALATTIA DI PAGET CON ZOLEDRONATO. QUANDO REINFONDERE?
L. Longato
Poliambulatorio Asl di Biella
P2:68
MACROCPKEMIA DI TIPO 1: PRESENTAZIONE DI QUATTRO CASI CLINICI
V. Iacopetti1, R. Neri1, S. Barsotti1, E. Catarsi2, E. Vesprini1, G. Iacopetti1, S. Bombardieri1
U.O. Reumatologia, Pisa; 2U.O. Immunoallergologia, Pisa
1
P2:69
STUDIO RETROSPETTIVO DI PAZIENTI CON IPERCPKEMIA IDIOPATICA
S. Barsotti1, R. Neri1, V. Iacopetti1, E. Vesprini1, A. Tavoni2, L. Bazzichi1, G. Siciliano3, S. Bombardieri1
1
U.O. Reumatologia, Pisa; 2U.O. Immunoallergologia, Pisa; 3U.O. Neurologia, Pisa
P2:70
UVEITE ANTERIORE IN CORSO DI TRATTAMENTO CON ACIDO NERIDRONICO IN SOGGETTO
CON SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI: UTRUM NOCENS?
A. Ariani, F. Silveri, A. Becciolini, M. Gutierrez, W. Grassi
Clinica Reumatologica, Università Politecnica delle Marche, Jesi (AN)
P2:71
INFEZIONE ACUTA DA PARVOVIRUS B19 NELL’ADULTO.
CONTRIBUTO CLINICO E LABORATORISTICO IN UNA CASISTICA DI 27 PAZIENTI
F. Girelli1, L. Gardelli1, S. Bernardi1, F.G. Foschi2, G. F. Stefanini2, M. Nizzoli1
1
AUSL Forlì, Ospedale GB Morgagni-Pierantoni, Forlì; UO Medicina Interna e Ambulatorio di Reumatologia, Forlì;
2
AUSL Ravenna, Ospedale di Faenza, UO Medicina Interna e Ambulatorio di Epatologia, Faenza, RA
P2:72
SICUREZZA DEGLI ANTI-TNF-ALFA IN PAZIENTI REUMATICI CON PREGRESSA EPATITE B
C. Giannitti, S. Manganelli, M. Fabbroni, F. Bellisai, M. Galeazzi
Sezione di Reumatologia, Dipartimento Medicina Clinica e Scienze Immunologiche, Università di Siena
P2:73
EPATITE B E FARMACI ANTI-TNF-ALFA: UN CONNUBIO IMPOSSIBILE?
C. Giannitti, S. Manganelli, F. Bellisai, M. Fabbroni, M. Galeazzi
Sezione di Reumatologia, Dipartimento Medicina Clinica e Scienze Immunologiche, Università di Siena
P2:74
UN CASO DI EMANGIOENDOTELIOMA EPITELIOIDE:
UNA DIAGNOSI DIFFERENZIALE COMPLESSA
M. Biggioggero, E. Zaccara, A. Penatti, E.G. Favalli
Istituto Ortopedico G. Pini, Dipartimento di Reumatologia, Università degli Studi di Milano
P2:75
EFFICACIA DI ABATACEPT IN UNA PAZIENTE AFFETTA DA ARTRITE REUMATOIDE IN OVERLAP
CON SCLERODERMIA A VARIANTE LIMITATA
M. Fabbroni, S. Manganelli, F. Bellisai, M. Galeazzi
Dipartimento di Medicina Clinica e Scienze Immunologiche, Sezione di Reumatologia-Università degli Studi di Siena
Posters
233
P2:76
MIELODISPLASIA IN PAZIENTE CON MALATTIA DI BEHÇET COMPLICATA DA LESIONI AFTOIDI
INTESTINALI: ASSOCIAZIONE CASUALE?
L. Ruocco1, T. D’Errico1, S. D’Angelo2, P. Leccese2, A. Padula2, I. Olivieri2
Struttura di Reumatologia Ospedale Incurabili ASL Napoli 1 Centro, Napoli;
2
Dipartimento Regionale di Reumatologia, Ospedale San Carlo, Potenza
1
P2:77
IL RUOLO DEL TAMOXIFENE NELLA FIBROSI RETROPERITONEALE PRIMITIVA
E. Caltran1, G.M.L. Rizzelli1, E. Catarsi1, M. Cazzato2, M. Mosca2, N. Possemato2, A. D’Ascanio2, A. Tavoni1,
S. Bombardieri2
1
U.O. Immunoallergologia Clinica, Dipartimento di Medicina Interna, Università di Pisa;
2
P2:78
PROGETTO PER LA CREAZIONE DI UN PROFILO DI CURA MULTICENTRICO DEDICATO
ALLA GESTIONE DI ULCERE CUTANEE IN CORSO DI MALATTIE AUTOIMMUNI
M. Castriotta1, A. Peghetti2, M. Marcosignori1, B. Gabrielli1, P. Orazi1, C. Pompei1, S. Contadini1, T. Bianchi3, G. Pomponio1
1
Sod. Clinica Medica Ospedali Riuniti Umberto I, Ancona;
2
Centro Studi Ebhc-Az. Ospedaliera Universitaria S. Orsola Malpighi, Bologna;
3
Az. Usl Bologna, Amb. Divisionali Dermatologia, Bologna
P2:79
CONNETTIVITE INDIFFERENZIATA (UCTD) DI RECENTE DIAGNOSI:
PROFILO CLINICO ED IMMUNOLOGICO
S. Cartella1, I. Cavazzana2, A. Tincani1, R. Cattaneo1, F. Franceschini2
1
Cattedra di Reumatologia, Università degli Studi di Brescia; 2UO di Reumatologia, Spedali Civili di Brescia
P2:80
DUE CASI DI ASSOCIAZIONE TRA GLOMERULOSCLEROSI FOCALE SEGMENTALE
E NECROSI ISCHEMICA DIGITALE
L. Carli, R. Neri, A. D’Ascanio, S. Bombardieri
UO di Reumatologia, Dipartimento di Medicina Interna, Università di Pisa
P2:81
LA SINDROME DI FORESTIER (DISH, DIFFUSE IDIOPATHIC SKELETAL HYPEROSTOSIS)
UNA PATOLOGIA FREQUENTE MA DIFFICILMENTE DIAGNOSTICABILE
G. Sambataro, F. Cacciapaglia, M. Lo Vullo, L. Navarini, A. Rigon, A. Taccone, A. Vernuccio, A. Afeltra
P2:82
IL REUMATISMO PALINDROMICO ACPA-POSITIVO COME MODELLO DI PRE-ARTRITE REUMATOIDE:
CARATTERIZZAZIONE ULTRASONOGRAFICA ED RM
S. Bugatti, S. Rossi, L. Bogliolo, R. Caporali, C. Montecucco
Cattedra ed Unità Operativa di Reumatologia, Università di Pavia, Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, Pavia
P2:83
PERCEZIONE DELLO STATO DI SALUTE NEI PAZIENTI REUMATOLOGICI IN TRATTAMENTO
CON FARMACI BIOTECNOLOGICI
R. Rosestolato, S. Parisi, M. Bruzzone, C.L. Peroni, A. Laganà, C. Centanaro Di Vittorio, E. Fusaro
S.C. Reumatologia A.O.U. San Giovanni Battista, Torino
P2:84
SICUREZZA DELLA TERAPIA CON ANTI-TNF IN PAZIENTI CON PRECEDENTE ESPOSIZIONE
AL VIRUS B DELL’EPATITE: L’ESPERIENZA DI UN SINGOLO CENTRO
S. Bello1, C. Bonali1, L. Serafino1, N. Terlizzi1, N. Rossini2, E. Agosyinacchio3
1
U.O. Reumatologia Ospedaliera Policlinico, Bari;
2
Servizio di Ecografia Città di Bari Hospital, Bari; 3U.O. Medicina Generale Città di Bari Hospital, Bari
P2:85
CHOLECALCIFEROL HIGH DOSE SUPPLEMENTATION SHOULD BE PREFERRED IN RHEUMATIC
PATIENTS INDEPENDENTLY TO THE PRESENCE OF AN AUTOIMMUNE DISEASE
M. Bellan, P. Sainaghi, M. Pirisi
Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Università del Piemonte Orientale A. Avogadro e IRCAD, Novara
234
Posters
P2:86
TERAPIE BIOLOGICHE E GRAVIDANZA: RISULTATI DI UNO STUDIO MULTICENTRICO ITALIANO
C. Bazzani1, V. Ramoni2, R. Scrivo3, M. Biggioggero4, V. Canti5, M. Nuzzo6, M. Filippini6, I. Pontikaki4, E. Baldissera5,
M. Gerosa7, R. Gorla1, R. Caporali2, M. Sabbadini5, R. Cattaneo6, P. Meroni8, G. Valesini3, C. Montecucco2, A. Tincani6
1
U.O. Reumatologia e Immunologia Clinica, Spedali Civili di Brescia; 2Divisione di Reumatologia IRCCS, Policlinico S. Matteo, Pavia;
3
Dipartimento di Clinica e Terapia Medica, Reumatologia, Sapienza Università di Roma; 4Divisione di Reumatologia, Istituto Gaetano Pini,
Milano; 5Unità di Medicina e Immunologia Clinica, Università Vita-Salute, Istituto Scientifico San Raffaele, Milano;
6
U.O. Reumatologia e Immunologia Clinica, Università degli Studi e Spedali Civili di Brescia;
7
Unità di Allergologia, Immunologia Clinica e Reumatologia, IRCCS Istituto Auxologico Italiano, Milano;
8
Divisione di Reumatologia Dipartimento di Medicina Interna, Istituto Gaetano Pini, IRCCS Istituto Auxologico Italiano, Milano
P2:87
DESCRIZIONE DI UN CASO DI SARCOIDOSI AD ESORDIO INSOLITO
CARATTERIZZATO DA ISOLATA TUMEFAZIONE DEI TESSUTI MOLLI DELLA MANO
S. Moscatelli1, S. Simonetti2, D. Biscontini1, A. Alunno1, E. Bartoloni Bocci1, F. Luccioli1, G. Santoboni1, R. Gerli1
1
SSD Reumatologia, Università di Perugia; 2Clinica Dermatologica, Azienda Ospedaliera Perugia
P2:88
ANALISI DELLA CORRELAZIONE TRA DISTENSIONE DELLA CAPSULA ARTICOLARE
ED IPERCARICO METATARSALE IN SOGGETTI CON METATARSALGIA MECCANICA
D. Biscontini, F. Luccioli, A. Alunno, E. Bartoloni Bocci, S. Moscatelli, G. Santoboni, R. Gerli
SSD Reumatologia, Università degli Studi di Perugia
P2:89
INCREASED AORTIC STIFFNESS IN POLYMYALGIA RHEUMATICA:
IMPROVEMENT AFTER CORTICOSTEROID THERAPY
E. Bartoloni Bocci1, G. Schillaci2, L. Settimi2, A. Alunno1, G. Santoboni1, G. Pucci2, S. Moscatelli1, R.Gerli1
Rheumatology Unit, University of Perugia; 2Internal Medicine, Angiology and Arteriosclerosis Diseases, University of Perugia
1
P2:90
DISTURBO ALESSITIMICO E DISAGIO SESSUALE IN PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDE
A. Barracchini1, M. Tineri2, V. Varvo2, S. Andreoli2, G. Minisola1
1
Azienda Ospedaliera San Camillo-Forlanini, Roma; 2Istituto Clinico Riabilitativo Villa delle Querce, Nemi, RM
GENOMICA E PROTEOMICA
P3:91
INFLUENZA DEL POLIMORFISMO DEL GENE DEL TNF-ALPHA IN POSIZIONE 308
SULL’ESPRESSIONE DELL’HIGH-MOBILITY GROUP BOX PROTEIN 1 (HMGB-1)
NEI PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITE REUMATOIDE E SPONDILOARTRITI
R. Talotta1, D. Altavilla2, A. Bitto2, I. De Andres1, A. Tamburello1, A. Russo1, E. Visalli1, F. Calabrese1,
D. Sangari1, A. Caliri1, G.L. Bagnato1, F. Squadrito2, G.F. Bagnato1
1
Divisione di Reumatologia, AOU G. Martino, Messina; 2Divisione di Farmacologia, AOU G. Martino, Messina
P3:92
MUTAZIONI DEL GENE GALNT3: DUE ADOLESCENTI CON IPERFOSFATEMIA
E CALCINOSI TUMORALE
F. Falcini1, L. Masi2, L. Cavalli2, A. Gozzini2, F. Franceschelli2, A. Falchetti2, A. Amedei2, G. Marcucci2, C. Fossi2,
A.L. Tanini2, M.L. Brandi2
1
Dipartimento di BioMedicina, Sezione di Reumatologia, Ambulatorio di Transizione, Università di Firenze;
2
Dipartimento di Medicina Interna, Unità di Malattie Metaboliche e dell’osso, Università di Firenze
P3:93
FATTORI GENETICI ED IMMUNOLOGICI CORRELATI AL DANNO EROSIVO IN PAZIENTI
AFFETTI DA ARTRITE REUMATOIDE: RUOLO DEI POLIMORFISMI 869C/T DI TGF-BETA
E -174G/C DI IL-6
F. Ceccarelli1, C. Perricone1, M. Fabris2, C. Alessandri1, A. Iagnocco1, C. Fabro2, S. De Vita2, G. Valesini1
2
Cattedra di Reumatologia, DPMSC, Università degli Studi di Udine
1
Posters
235
P3:94
IMMUNOPEPTIDI SALIVARI IN PAZIENTI CON SINDROME DI SJÖGREN PRIMARIA E SECONDARIA
G. Peluso1, S. Bosello1, M. De Santis1, R. Inzitari2, C. Fanali2, F. Iavarone2, A. Capacci1, T. Cabras3, I. Messana3,
M. Castagnola2, G. Ferraccioli1
1
Divisione di Reumatologia, Università Cattolica, Roma; 2Istituto di Biochimica e Biochimica Clinica Università Cattolica, Roma,
3
Sezione di Biochimica e Biologia Molecolare, Dipartimento di Scienze Applicate ai Biosistemi, Cagliari
P3:95
IDENTIFICATION OF NOVEL SENSITIVE AND SPECIFIC BIOMARKERS IN RHEUMATOID ARTHRITIS (RA)
BY SELDI-TOF-MS TECHNIQUE
C. Baldini1, C. Giacomelli1, P. Pepe2, L. Giusti3, F. Sernissi1, N. Luciano1, F. Ferro1, F. Ciregia3, Y. Da Valle3,
L. Bazzichi1, A. Lucacchini3, S. Bombardieri1
1
Rheumatology Unit, Department of Internal Medicine, University of Pisa; 2Biostatics and Epidemiological Unit, IFC-CNR, Pisa;
3
IMAGING
P3:96
ULTRASOUND EXAMINATION OF KNEE JOINT: A COMPARISON BETWEEN PSORIATIC ARTHRITIS
AND RHEUMATOID ARTHRITIS
N. Possemato1, A. Delle Sedie1, E. Sardano2, L. Riente1, S. Bombardieri1
U.O. Reumatologia Università Pisa; 2U.O. Immunoallergologia, Università di Pisa
1
P3:97
RITUXIMAB RADIOMARCATO PER LA VALUTAZIONE SCINTIGRAFICA DELL’INFILTRATO
B-LINFOCITARIO IN PAZIENTI CON MALATTIE AUTOIMMUNI
B. Laganà1, G. Malviya2, E. Podestà1, R. D’Amelio1, A. Signore2
1
Università di Roma Sapienza, II Facoltà Medicina e Chirurgia, U.O.C. Imm.Clinica e Reumatologia, A.O. Sant’Andrea, Roma,
2
Università di Roma Sapienza, II Facoltà di Medicina e Chirurgia, U.O.C. Medicina Nucleare, A.O. Sant’Andrea, Roma
P3:98
IL RUOLO DELLA RISONANZA MAGNETICA NELLA VALUTAZIONE
DELLE MIOPATIE INFIAMMATORIE IDIOPATICHE
A. Notarnicola1, A. Scardapane2, N. Pipitone3, G. Zuccoli4, G. Levrini4, C. Salvarani3, A. Marbini5, A. Amati6, M. Ficco2,
G. Angelelli2, F. Iannone1, G. Lapadula1
1
Sezione di Reumatologia Dimimp Università degli Studi, Bari; 2Sezione di Radiologia Dimimp Università degli Studi, Bari,
3
Reumatologia Asmn, Reggio Emilia; 4Radiologia Asmn, Reggio Emilia; 5Neuropatologia, Parma;
6
Lab. di Patologia Neuromuscolare, Servizio di Neurofisiopatologia, Università degli Studi, Bari
P3:99
MONITORAGGIO DELLA RISPOSTA TERAPEUTICA CON VALUTAZIONE POWER DOPPLER (PWD)
DELLO STRATO CORTICOPERIOSTALE IN UNA SERIE DI 35 PAZIENTI CON MALATTIA DI PAGET
IN TRATTAMENTO TRADIZIONALE
C. Mastaglio1, C. Arnoldi1, C. Severi1, A. De Mattheis1, V. Galbiati2, P.L. Meroni2, F. Fantini2
1
UOS Reumatologia Ospedale Moriggia-Pelascini, Gravedona, CO; 2Cattedra di Reumatologia Ist. G. Pini, Milano
P3:100
CORRELAZIONE FRA LA ECOGRAFIA E LA TC AD ALTA RISOLUZIONE NELLO STUDIO
DELLA INTERSTIZIOPATIA POLMONARE IN PAZIENTI CON CONNETTIVITE
M. Tardella1, M. Gutierrez1, F. Salaffi1, M. Carotti2, E. Bichisecchi2, M. Giorgi2, A. Ariani1, A. Becciolioni1, C. Bertolazzi1,
L. Di Geso1, E. Filippucci1, W. Grassi1
1
Clinica Reumatologica, Università Politecnica dellle Marche, Jesi (AN);
2
S.O.D. Radiologia Clinica, Dipartimento di Scienze Radiologiche, Ospedale Riuniti, Ancona
P3:101
ENTESOPATIA SUB-CLINICA IN PAZIENTI SOTTOPOSTI A DIALISI: STUDIO ECOGRAFICO
A. Becciolini1, M. Zeiler2, M. Gutierrez1, E. Filippucci1, F. Salaffi1, C. Bertolazzi1, M. Tardella1, L. Di Geso1, A. Ariani1,
S. Santerelli2, W. Grassi1
1
Clinica Reumatologica, Università Politecnica delle Marche, Jesi, Ancona; 2Unità di Nefrologia, Ospedale A. Murri, Jesi, AN
236
Posters
P3:102
SCLERODERMA-LIKE PATTERN CAPILLAROSCOPICO IN PAZIENTI SENZA CONNETTIVITE:
DESCRIZIONE DI DUE CASI
C. Bertolazzi, R. De Angelis, M. Gutierrez, M. Tardella, A. Becciolini, W. Grassi
Clinica Reumatologica, Università Politecnica delle Marche, Jesi, AN
P3:103
AGREEMENT TRA ESPERTI NELL’IDENTIFICAZIONE ECOGRAFICA DEI DEPOSITI DI CRISTALLI
DI CPPD IN PAZIENTI AFFETTI DA CONDROCALCINOSI
G. Filippou1, A. Delle Sedie2, E. Filippucci3, A. Iagnocco4, G. Valesini4, W. Grassi3, S. Bombardieri2, B. Frediani1, M. Galeazzi1
Dipartimento di Medicina Clinica e Scienze Immunologiche, sez. di Reumatologia, Università degli Studi, Siena;
2
U.O. Reumatologia, Dipartimento di Medicina Interna, Università di Pisa; 3Clinica Reumatologica Ospedale Murri Jesi (AN),
Università Politecnica delle Marche, Jesi; 4Dipartimento di Clinica e Terapia Medica, Sapienza Università di Roma,
Policlinico Umberto I, Roma
1
P3:104
CONFRONTO TRA L’ESAME CLINICO E LA VALUTAZIONE ECOGRAFICA IN 44 ARTICOLAZIONI
IN PAZIENTI PEDIATRICI AFFETTI DA ARTRITE IDIOPATICA GIOVANILE (AIG)
C. Donati, A. Soldi , F. Ingegnoli , M. Gattinara, V. Gerloni, P.L. Meroni
I.O.G. Pini, Milano
P3:105
MISURA ECOGRAFICA DELLO SPESSORE INTIMA-MEDIA A LIVELLO
DELLE CAROTIDI COMUNI: CONFRONTO TRA LA METODICA MANUALE
E L’ADOZIONE DI UN SOFTWARE SEMI-AUTOMATICO
L. Di Geso, E. Zardi, A. Afeltra, F. Salaffi, E. Filippucci, W. Grassi
1
Clinica Reumatologica, Università Politecnica delle Marche, Jesi (AN);
2
Dipartimento di clinica Medica e Reumatologia, Università Campus Bio-Medico, Roma
P3:106
RIPRODUCIBILITÀ DELLE MISURE DELLO SPESSORE DEL DERMA A LIVELLO DEL DITO NELLA
SCLEROSI SISTEMICA: RUOLO DELL’ELASTOSONOGRAFIA
L. Di Geso, E. Filippucci, R. Girolimetti, M. Tardella, M. Gutierrez , F. Salaffi, W. Grassi
Clinica Reumatologica, Università Politecnica Delle Marche, Jesi (AN)
P3:107
SCINTIGRAFIA CON 99MTC-INFLIXIMAB IN PAZIENTI AFFETTI DA MONOARTRITE
REFRATTARIA TRATTATI CON INFLIXIMAB INTRA-ARTICOLARE: RUOLO PREDITTIVO
DELLA RISPOSTA AL TRATTAMENTO
F. Ceccarelli1, G. Malviya2, A. Signore2, A. Iagnocco1, R. Priori1, G. Valesini1, F. Conti1
2
Unità di Medicina Nucleare, II Facultà di Medicina, Sapienza Università di Roma
1
P3:108
LA VALUTAZIONE CAPILLAROSCOPICA PERIUNGUEALE DEI PIEDI POTREBBE ESSERE UTILE
NELLA PRATICA CLINICA?
A. Batticciotto1, S. Foglia2, M. Antivalle1, L. Bertani1, M. Battellino1, F. Atzeni1, A. Mutti1, A. Serafin1, P. Sarzi-Puttini1
Unità di Reumatologia, Ospedale L. Sacco Polo Universitario, Milano; 2Unità di Podologia, Università di Milano
1
BIOMARKERS
P3:109
LEPTINA, METABOLISMO OSSEO E INFIAMMAZIONE IN PAZIENTI AFFETTI
DA DIFFERENTI MODELLI DI ARTRITE
M. Vadacca, L. Arcarese, F. Cacciapaglia, A. Rigon, F. Buzzulini, D. Margiotta, M. Lo Vullo, A. Afeltra
Università Campus Bio-Medico, Roma
Posters
237
P3:110
NELL’ARTRITE PSORIASICA I BIOMARCATORI DEL LIQUIDO SINOVIALE CORRELANO CON
L’INFIAMMAZIONE DEL TESSUTO SINOVIALE E GLI INDICI SISTEMICI DI ATTIVITÀ DI MALATTIA
B. Molena1, P. Sfriso1, F. Oliviero1, P. Roux-Lombard2, F. Lunardi3, F. Calabrese3, R. Nardacchione4, E. Scagliori1,
L. Cozzi1, M. Vezzù1, A. Scanu1, S. Dainese1, J.M. Dayer2, L. Punzi1, U. Fiocco1
1
Cattedra e U.O.C. di Reumatologia Università di Padova; 2Ospedale Universitario di Ginevra, Svizzera;
3
Istituto di Anatomia Patologica, Università di Padova; 4Ospedale di Abano Terme, Padova
MECCANISMI PATOGENETICI
P3:111
ESPRESSIONE DELL’IL 17 IN SOGGETTI CON SINDROME METABOLICA
S. Sallì1, M. Sallì2, L. Sallì3
Dipartimento di Medicina Clinica e delle Patologie Emergenti, Palermo; 2Dipartimento di Fisiatria, Università Tor Vergata, Roma,
3
Servizio Interdipartimentale delle Malattie Reumatiche, Dipartimento di Ortopedia Università di Palermo
1
P3:112
ARTRITE ASSOCIATA ALL’ASSUNZIONE DI INIBITORI DELL’AROMATASI
N. Melillo, F. D’Onofrio, F.P. Cantatore
Clinica Reumatologica Mario Carrozzo, Università degli Studi di Foggia
P3:113
PRO-INFLAMMATORY ROLE OF ANTI-RO/SSA AUTOANTIBODIES THROUGH THE ACTIVATION
OF FURIN-TACE-AMPHIREGULIN AXIS
M. D’Amore1, M. Sisto2, S. D’Amore3, V. Mitolo2, P. Scagliusi1, S. Lisi2
Department of Internal and Public Medicine, Section of Rheumatology, University of Bari Medical School, Bari;
2
Department of Human Anatomy, University of Bari Medical School, Bari; 3Department of Internal Medicine and Public Medicine,
Section of Internal Medicine, University of Bari Medical School, Bari
1
P3:114
ADALIMUMAB AND ETANERCEPT MODULATE HUMAN TNF-ALPHA-CONVERTING ENZYME
PRO-DOMAIN SHEDDING INDUCED BY AUTOANTIBODIES: A COMPARATIVE STUDY
M. D’Amore1, S. Lisi2, S. D’Amore3, V. Mitolo2, P. Scagliusi1, M. Sisto2
Department of Internal and Public Medicine, Section of Rheumatology, University of Bari Medical School, Bari;
2
Department of Human Anatomy, University of Bari Medical School, Bari; 3Department of Internal Medicine and Public Medicine,
Section of Internal Medicine, University of Bari Medical School, Bari
1
P3:115
AUMENTO DELLE CELLULE NATURAL KILLER E DEI LINFOCITI B IN UNA COORTE DI PAZIENTI
CON ARTRITE REUMATOIDE E ARTRITE PSORIASICA IN TERAPIA CON ETANERCEPT
P. Conigliaro, M.S. Chimenti, G. Di Muzio, M.D. Guarino, B. Kroegler, D. Graceffa, E. Ballanti, E. Greco, G. Gigliucci,
R. Perricone
UOC Reumatologia, Università di Roma Tor Vergata, Roma
REUMATOLOGIA PEDIATRICA
P3:116
MUCOPOLYSACCHARIDOSIS (MPS)TYPE I AND VI: EVALUTATION OF CLINICAL CRITERIA
FOR EARLY DIAGNOSIS OF MILD FORM
B. Teruzzi1, V. Gerloni1, G.V. Coppa2, L. Zampini2, O. Gabrielli2, R. Parini3, P.L. Meroni1
G. Pini Institute, Division of Rheumatology, Unit of Pediatric Rheumatology, University of Milan;
2
Institute of Maternal Infantile Sciences, Polytechnic University of Marche-Salesi Hospital, Ancona;
3
Center of metabolic Disease of Infancy Fondazione Mariani, Dept. of Pediatrics San Gerardo Hospital, Monza
1
P3:117
JUVENILE IDIOPATHIC ARTHRITIS IN ADULTHOOD IN A TERTIARY REFERENCE CENTRE
A. Salmaso, V. Gerloni, I. Pontikaki, B. Teruzzi, M. Biggioggero, M. Gattinara, P.L. Meroni
Paediatric Rheumatology, Chair Of Rheumatology, Gaetano Pini Institute, University of Milan
238
Posters
P3:118
CARATTERISTICHE ECOGRAFICHE DELLE ARTICOLAZIONI E DELLE STRUTTURE
PERIARTICOLARI IN ETÀ PEDIATRICA
V. Ravagnani, S. Pieropan, G. Barausse, G. Orsolini, P. Caramaschi, A. Carletto, L.M. Bambara, D. Biasi
Unità Semplice di Reumatologia, Verona
P3:119
RITUXIMAB TREATMENT FOR JUVENILE IDIOPATHIC ARTHRITIS ASSOCIATED UVEITIS
I. Pontikaki1, E. Miserocchi2, G.M. Modorati2, M. Gattinara1, F. Bandello2, P.L. Meroni1, V. Gerloni1
1
Istituto Ortopedico Gaetano Pini, Cattedra di Reumatologia Unità Semplice di Reumatologia Infantile, Milano;
2
Istituto Scientifico San Raffaele Università Vita e Salute, Milano
P3:120
AMBULATORIO DI TRANSIZIONE PER ADOLESCENTI E GIOVANI ADULTI CON MALATTIE
REUMATICHE (MR) A ESORDIO PEDIATRICO: 10 ANNI DI ESPERIENZA
F. Falcini, V. Denaro, S. Capannini, G. Fiori, F. Porta, D. Melchiorre, M. Matucci Cerinic
Dipartimento di Biomedicina, Sezione di Reumatologia, Ambulatorio di Transizione, Firenze
P3:121
MODALITIES OF ONSET OF JUVENILE PSORIATIC ARTHRITIS
M. Cutro1, S. D’angelo1, A. Padula1, P. Leccese1, G.A. Mennillo1, R. Abate2, I. Olivieri1
Rheumatology Department of Lucania St. Carlo Hospital, Potenza; 2Paediatric Unit St. Carlo Hospital, Potenza
1
FIBROMIALGIA
P4:122
INTERESSE DEL REUMATOLOGO PER LA FIBROMIALGIA: QUESTIONARIO CONOSCITIVO
PER LA PUGLIA
A. Marsico
Ambulatorio di Reumatologia, Ospedale SS. Annunziata, Taranto
P4:123
UTILIZZO DELL’ESCITALOPRAM NEL TRATTAMENTO DELLA SINDROME FIBROMIALGICA:
OSSERVAZIONE CLINICA DI 30 CASI
C. Marrese, V. Bruzzese
Nuovo Regina Margherita, Roma
P4:124
ASTENIA E DOLORE DIFFUSO NELLA SINDROME DI SJÖGREN E NEL LUPUS ERITEMATOSO
SISTEMICO: RUOLO DEI DISTURBI DELL’UMORE, DELL’ATTIVITÀ DI MALATTIA
E DELLA FIBROMIALGIA
C. Iannuccelli, M. Di Franco, F. Conti, F. Ceccarelli, M.P. Guzzo, F.R. Spinelli, M. Pietropaolo, B. Antonazzo,
M.G. Modesti, R. Priori, G. Valesini
Reumatologia, Sapienza, Università di Roma
P4:125
LA DIAGNOSI DI FIBROMIALGIA: QUANDO L’ERRATA INTERPRETAZIONE DI SEGNI
E SINTOMI È CAUSA DI ERRORE?
C. Iannuccelli, M.P. Guzzo, C. Di Lollo, M. Pietropaolo, G. Valesini, M. Di Franco
Reumatologia, Sapienza, Università di Roma
P4:126
L’AUTOIMMUNITÀ TIROIDEA PUÒ RAPPRESENTARE UN FATTORE PREDISPONENTE
PER LO SVILUPPO DI FIBROMIALGIA?
L. Bazzichi1, A. Rossi2, C. Zirafa1, F. De Feo1, C. Giacomelli1, F. Sernissi1, M. Doveri1, F. Monzani3, F. Santini4, S. Bombardieri1
Dipartimento di Medicina Interna, U.O. di Reumatologia, Università di Pisa; 2Dipartimento di Psichiatria, Neurobiologia,
Farmacologia e Biotecnologie, Università di Pisa; 3Dipartimento di Medicina Interna, U.O. di Geriatria, Università di Pisa,
4
Dipartimento di Endocrinologia e Metabolismo, Ortopedia e Traumatologia, Medicina del Lavoro, Università di Pisa
1
Abstracts solo in menzione
239
P4:127
THE EFFECTS OF SODIUM OXYBATE ON SLEEP DISTURBANCE, FATIGUE, AND FUNCTIONING
IN FIBROMYALGIA: RESULTS FROM A PHASE 3, RANDOMIZED, DOUBLE-BLIND,
PLACEBO-CONTROLLED INTERNATIONAL TRIAL
P. Sarzi Puttini1, E. Choy2, YG Wang3, C. Lai3, D. Guinta3, M. Spaeth4
1
L. Sacco University Hospital, Milan; 2King’s College, London, UK;
3
Jazz Pharmaceuticals Inc, Palo Alto Ca, USA; 4Rheumatologische Schwerpunktpraxis, Munich, Germany
OSTEOPOROSI
P4:128
ACIDO ZOLEDRONICO, OSTEOPOROSI E MALATTIE REUMATICHE INFIAMMATORIE:
EFFICACIA E SICUREZZA IN UNA CASISTICA MONOCENTRICA
S. Salvin, M. Maset, L. Quartuccio, S. Sacco, E. Di Poi, S. De Vita
Clinica di Reumatologia, Azienda Ospedaliero-Universitaria, Udine
P4:129
VALUTAZIONE DI EFFICACIA, ADERENZA E SODDISFAZIONE NELLA PREVENZIONE DELLA PERDITA
DI MASSA OSSEA CON L’IMPIEGO DI BISFOSFONATI A DIFFERENTE MODALITÀ DI
SOMMINISTRAZIONE IN DONNE IN POST-MENOPAUSA AFFETTE DA CARCINOMA MAMMARIO
ORMONOSENSIBILE IN TRATTAMENTO CON AI (INIBITORI DELLE ARMATASI):
CONFRONTO TRA ALENDRONATO SETTIMANALE E ZOLEDRONATO ANNUALE
M. Muratore1, E. Quarta1, L. Quarta1, A. Grimaldi1, V. Lo Russo2, M. Ciccarese2, R. Forcignanò2
P.O. Galateo, San Cesario, Lecce; 2U.O. Oncologia V. Fazzi, Lecce
1
P4:130
IMPROVEMENT DELLA FUNZIONALITÀ RESPIRATORIA E DELLA QUALITÀ DELLA VITA IN SOGGETTI
CON FRATTURE VERTEBRALI MULTIPLE AFFETTI DA BPCO IN TRATTAMENTO CON PARATORMONE
E. Quarta1, L. Quarta1, A. Grimaldi1, M. Muratore2
UO Reumatologia S. Cesario, Lecce; 2Direttore UO Reumatologia S. Cesario, Lecce
1
P4:131
OSTEONECROSIS OF THE JAW AND ORAL IBANDRONATE: A CASE REPORT
M. D’Amore1, A. Notarnicola1, S. Lisi2, G. Lopalco1, M. Sisto2
Università di Bari, DMIMP Sezione di Reumatologia, Bari; 2Università di Bari, Dipartimento di Anatomia e Istologia, Bari
1
P4:132
OSTEOPOROSI: LA RIABILITAZIONE DOPO IL CROLLO VERTEBRALE
T. Nava1, B. Canesi2
Libera Professionista Associazione Italiana Fisioterapisti, Milano; 2Direttore Soc. Reumatologia Ospedale Niguarda, Milano
1
P4:133
LA PREGRESSA TERAPIA CON AMINO-BISFOSFONATI ORALI INFLUENZA LA REAZIONE
DI FASE ACUTA DOPO LA PRIMA INFUSIONE CON ZOLEDRONATO
M. Massarotti, C. Crotti, G. Fabbriciani, L. Belloli, B. Marasini
U.O. Reumatologia, IRCCS Istituto Clinico Humanitas, Università degli Studi di Milano, Rozzano (MI)
P4:134
TERIPARATIDE PER LA PREVENZIONE DI SUCCESSIVE FRATTURE DOPO VERTEBROPLASTICA
M. Massarotti1, F. Tancioni2, G. Fabbriciani1, L. Belloli1, C. Crotti1, R. Rodriguez Y Baena2, B. Marasini1
1
U.O. Reumatologia, IRCCS Istituto Clinico Humanitas, Università degli Studi di Milano, Rozzano (MI);
2
U.O. Neurochirurgia, IRCCS Istituto Clinico Humanitas, Rozzano (MI)
P4:135
ATTITUDINE ALLA PREVENZIONE DELL’OSTEOPOROSI INDOTTA DA GLUCOCORTICOIDI
IN UNA COORTE DI 208 PAZIENTI DI ETÀ INFERIORE A 50 ANNI; ESPERIENZA DERIVATA
DALLO STUDIO MULTICENTRICO EGEO
U. Massafra1, M. Antonelli2, M. Marini2, V. Vinicola3, A. Migliore1, P. Falaschi4, E. D. Erasmo5, G. Minisola1
1
UOS Reumatologia Osp. S. Pietro Fatebenefratelli, Roma; 2UOC Reumatologia Osp. S. Camillo, Roma;
3
UOS Reumatologia Osp. S. Lucia, Roma; 4Dip. di Scienze Cliniche Geriatria Università Sapienza, Roma;
5
Dip di Medicina Interna e Malattie dell’Osso Università Sapienza, Roma
240
Posters
P4:136
ALLELI HLA E PREDISPOSIZIONE ALL’OSTEOPOROSI NEI MASCHI
P. Lulli1, G. Menicucci2, M. Piane1, S. Caporuscio2, C. Savio1, C. Rossi1, M. Canzoni2, M.L. Sorgi2
1
Genetica Medica, Università degli Studi di Roma La Sapienza, II Facoltà, Roma;
2
Reumatologia, Università degli Studi di Roma La Sapienza, II Facoltà, Roma
P4:137
SUCCESSO TERAPEUTICO IN UN CASO DI SINDROME ALGODISTROFICA
CON UNA SINGOLA SOMMINISTRAZIONE DI ACIDO ZOLEDRONICO
G. Italiano
A.O.R.N.A.S., Caserta
P4:138
L’INIBIZIONE DEL RANK-LIGANDO COME TARGET TERAPEUTICO PER LA PROTEZIONE DELL’OSSO
NELL’OSTEOPOROSI E NELL’ARTRITE REUMATOIDE
L. Sinigaglia
Dipartimento di Reumatologia, Ospedale G. Pini, Milano
P4:139
TERAPIA SEQUENZIALE AL TERIPARATIDE: ALENDRONATO E RANELATO DI STRONZIO
A CONFRONTO. DATI PRELIMINARI
I. Bertoldi, B. Frediani, A. Andreou, S. Pierguidi, A. Nicosia, G. Filippou, M. Galeazzi
Istituto di Reumatologia, Università degli Studi di Siena
SCLEROSI SISTEMICA
P5:140
GASTRIC ANTRAL VASCULAR ECTASIA (GAVE) NELLA SCLEROSI SISTEMICA: FATTORI DI RISCHIO
S. Zingarelli, A. Ceribelli, M. Scarsi, I. Cavazzana, F. Franceschini, P. Airò
U.O. Reumatologia e Immunologia Clinica Spedali Civili di Brescia
P5:141
STUDIO ECOGRAFICO DELLE ARTICOLAZIONI DEL POLSO E DELLE MANI NEI PAZIENTI
CON SCLEROSI SISTEMICA
I. Sciarra, M. Vasile, C. Vavala, C. Perella, K. Stefanantoni, V. Riccieri, A. Iagnocco, G. Valesini
P5:142
DOSAGGIO DI ALCUNE MOLECOLE PLASMATICHE AD ATTIVITÀ ANGIOGENICA IN PAZIENTI
AFFETTI DA SCLEROSI SISTEMICA
K. Stefanantoni, M. Vasile, V. Macrì, I. Sciarra, C. Alessandri, V. Riccieri, G. Valesini
Dipartimento di Clinica e Terapia Medica, La Sapienza, Università di Roma
P5:143
ANALISI DEL WOUND FLUID DI ULCERE CUTANEE IN CORSO DI SCLEROSI SISTEMICA:
PROFILO CELLULARE E CITOCHINICO/CHEMOCHINICO
S. Alivernini, B. Tolusso, M. Gigante, F. Faustini, A. Capacci, S.L. Bosello, M. De Santis, G. Ferraccioli
P5:144
ANALISI COMPUTAZIONALE DELL’ESPRESSIONE GENICA NELLA GVHD SCLERODERMOIDE
E NELLA SCLERODERMIA
I. Tinazzi1, L.M. Bambara1, D. Biasi1, P. Caramaschi1, P. Emery2, F. Del Galdo2
Dipartimento di Medicina, Sezione di Reumatologia, Verona;
2
Leeds Institute of Molecular Medicine, Section of Muscoloscheletal Disease, Leeds, UK
1
P5:145
VALUTAZIONE DELLE CELLULE ENDOTELIALI CIRCOLANTI IN PAZIENTI CON SCLEROSI SISTEMICA
IN TRATTAMENTO CON INIBITORE DEL RECETTORE DELL’ET-1 (BOSENTAN)
E. Tinazzi1, M. Sorleto1, G. Patuzzo1, A. Puccetti1, O.M. Codella1, C. Lunardi1
Dipartimento di Medicina, S.O. Malattie Autoimmuni, Università di Verona;
2
Dipartimento di Medicina Sperimentale, Università di Genova ed Istituto G. Gaslini, Genova
1
Posters
P5:146
RITUXIMAB E SCLEROSI SISTEMICA: DESCRIZIONE DI UN CASO CLINICO
M. Sorleto, E. Tinazzi, G. Patuzzo, C. Giacomassi, O.M. Codella, C. Lunardi
Dipartimento di Medicina, SSO Malattie Autoimmuni, Università degli Studi di Verona
P5:147
CORRELAZIONI TRA MASSA OSSEA E DANNO MICROVASCOLARE
NELLA SCLEROSI SISTEMICA
B. Seriolo, C. Pizzorni, A. Casabella, S. Soldano, M. Meroni, A. Sulli, G. Zampogna, C. Ferrone, M. Cutolo
Laboratorio di Ricerca e Clinica Reumatologica, Dipartimento Medicine Interna e Specialità Mediche, Università di Genova
P5:148
CARATTERISTICHE CLINICHE, FUNZIONALI E RADIOLOGICHE DI PAZIENTI AFFETTI
DA SCLEROSI SISTEMICA CON RIDOTTA TOLLERANZA ALL’ESERCIZIO
M. Ricci2, C. Zaccagni3, E. Allevi1, G. Erba1, A. Pesci3, F. Tana3, M.R. Pozzi1, G. Mancia1
1
Clinica Medica, A.O. San Gerardo, Università Milano-Bicocca, Monza;
2
U.O. Reumatologia, Isituto G. Pini, Università Statale Milano;
3
Pneumologia, A.O. San Gerardo, Università Milano-Bicocca, Monza
P5:149
THE PROLIFERATIVE TRANSCRIPTIONAL FACTORS FOXE3 IS THE TARGET
OF ANTI-CENP-A ANTIBODIES (AB) AND IDENTIFIES A SUBSET
OF ANTI-CENP AB POSITIVE SYSTEMIC SCLEROSIS PATIENTS
F. Perosa1, L. Digiglio1, V. Racanelli1, G. Valentini2, F. Dammacco1
1
Dipartimento di Medicina Interna (DIMO), Università di Bari;
2
Dipartimento di Medicina Interna Clinica e Sperimentale, Reumatologia, Università II di Napoli
P5:150
VALUTAZIONE DEL CD30L SOLUBILE CIRCOLANTE IN PAZIENTI CON SCLEROSI SISTEMICA
G. Patuzzo1, E. Tinazzi1, A. Puccetti2, R. Beri1, A. Barbieri1, M. Sorleto1, C. Lunardi1
1
Dipartimento di Medicina, Università di Verona;
2
Dipartimento di Medicina Sperimentale, Università di Genova
P5:151
SCLEROSI SISTEMICA E VITAMINA D
G. Pagano Mariano , M. Caminiti, R. Caminiti
U.O.S. Di Reumatologia e Centro Osteoporosi, Presidio Morelli, Reggio Calabria
P5:152
EFFETTI DI BOSENTAN (ANTAGONISTA DEI RECETTORI DELL’ENDOTELINA)
SULLA PRODUZIONE DI PROTEINE DELLA MATRICE EXTRACELLULARE IN COLTURE
DI FIBROBLASTI CUTANEI DI PAZIENTI SCLERODERMICI
P. Montagna1, S. Soldano1, R. Brizzolara1, B. Villaggio2, C. Ferrone1, A. Parodi3, M. Cutolo1
1
2
Clinica Nefrologica, DIMI, Università degli Studi di Genova;
3
Dipartimento di Scienze Mediche ed Endocrinologiche, Unità di Dermatologia, Università degli Studi di Genova
P5:153
MODIFIED RODNAN SKIN SCORE ASSESSMENT: RESULTS OF THE TEACHING COURSE
TO HPS IN FLORENCE
I. Miniati, S. Bellando Randone, E. Corsi, L. Amanzi, F. Braschi, S. Vignolini, S. Paoli, S. Rontani, M. Matucci Cerinic
Dipartimento di Biomedicina SOD Reumatologia AOUC, Firenze
P5:154
MODIFIED RODNAN SKIN SCORE ASSESSMENT: RESULTS OF THE ITALIAN COURSE
I. Miniati1, S. Guiducci1, C. Bonino2, G. Cuomo3, S. Vettori3, N. Panico4, L. Ciprian5, G. Valentini3, F. Cozzi5,
M. Matucci Cerinic1, L. Czirjak6
1
Dept of Biomedicine, Division of Rheumatology, AOUC, Florence;
2
Rheumatology unit IRCCS Policlinico S Matteo, Pavia;
3
Dept of Clinical and Experimental Medicine F-Magrassi II Policlinic Rheumatology Unit, Naples;
4
Immunology Unit Univ. Genova; 5Rheumatology Unit, Department of Clinical and Experimental Medicine Univ., Padova;
6
Department of Immunology and Rheumatology University of Pécs, Hungary
241
242
Posters
P5:155
AUTOANTIBODIES PROFILE MODIFICATION AFTER AUTOLOGOUS STEM CELL
TRANSPLANTATION (HSCT) IN PATIENTS ALREADY TREATED WITH STANDARD DOSE
OF I.V. CYCLOPHOSPHAMIDE (CYC) REFLECTS DIEASE ACTIVITY REMISSION
I. Miniati1, R. Saccardi2, S. Guiducci1, G. Fiori1, S. Bellando Randone1, R. De Luca1, S. Guidi2, A. Bosi2, M. Matucci Cerinic1
1
Dept of Biomedicine, Division of Rheumatology, AOUC, Florence; 2Bone Marrow Transplantation Unit, AOUC, Florence
P5:156
INVERSE CORRELATION BETWEEN CAROTID INTIMA-MEDIA THICKNESS
AND BONE MINERAL DENSITY IN FEMALE PATIENTS WITH SYSTEMIC SCLEROSIS
S. Giancotti, C. Pintaudi, G. Muccari, R. Cimino, S. Paravati, A. Vitaliano, S. Mazzuca
S.O.C. Medicina, Az. Osp. Pugliese-Ciaccio, Catanzaro
P5:157
FOLLOW-UP DOPO SEI ANNI DI TERAPIA COMBINATA, ILOPROST E BOSENTAN,
NELL’IPERTENSIONE POLMONARE ASSOCIATA A SCLEROSI SISTEMICA
S. Giancotti, G. Muccari, R. Cimino, C. Pintaudi, S. Paravati, A. Vitaliano, S. Mazzuca
P5:158
RUOLO DELLA FETUIN-A NELLA CALCINOSI SCLERODERMICA
N. Ughi1, L. Belloli1, M.L. Biondi2, G. Brambilla3, M. Massarotti1, B. Marasini1
2
Laboratorio di Analisi Chimico-Cliniche, Ospedale San Paolo, Milano;
3
Dipartimento di Diagnostica per Immagini, IRCCS Istituto Clinico Humanitas, Rozzano (MI)
1
P5:159
UTILIZZO DEL DUROMETRO NELLA VALUTAZIONE DEL COINVOLGIMENTO CUTANEO
NELLA SCLEROSI SISTEMICA
N. Ughi, L. Belloli, M. Massarotti, B. Marasini
U.O. Reumatologia, IRCCS Istituto Clinico Humanitas, Università degli Studi di Milano, Rozzano (MI)
P5:160
IL RAPPORTO FVC%/DLCO% CORRELA CON L’AUMENTO DELLA PAPS STIMATA
ECOCARDIOGRAFICAMENTE NEI PAZIENTI SCLERODERMICI
M. Lucci, I. Paglione, P. Fraticelli, A. Gabrielli
Clinica Medica, Ancona
P5:161
SVILUPPO DI UN INDICE DI ATTIVITÀ PER LA SCLERODERMIA LOCALIZZATA (MORPHEA)
E. Lanciano, A. Chialà, E. Praino, V. Grattagliano, M. Covelli, F. Iannone, G. Lapadula
Policlinico di Bari, Sezione di Reumatologia, DiMIMP, Università di Bari
P5:162
CALCINOSI ATIPICA NELLA SCLEROSI SISTEMICA
E. Lanciano, A. Chialà, E. Praino, V. Grattagliano, M. Covelli, F. Iannone, G. Lapadula
Policlinico di Bari, Sezione di Reumatologia-DiMIMP, Università di Bari
P5:163
EUROPEAN SCLERODERMA STUDY GROUP (ESCSG) ACTIVITY INDEX IS CORRELATED
TO QUALITY OF LIFE MEASURES BOTH AT ADMISSION AND OVERTIME
M. Iudici , G. Cuomo, G. Abignano, S. Vettori, G. Valentini
U.O. Reumatologia, Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Seconda Università di Napoli
P5:164
SILDENAFIL INCREASES VASODILATION IN SYSTEMIC SCLEROSIS:
AN INTERIM ANALYSIS FROM A SINGLE CENTRE PILOT STUDY
S. Bellando Randone, I. Miniati, S. Guiducci, M.L. Conforti, J. Blagojevic, G. Fiori, F. Bartoli, F. Nacci, M. Matucci Cerinic
Dept. of Biomedicine, Division of Rheumatology, DENOThe Center, University of Florence, A.O.U.C., Florence
Posters
P5:165
EMOTIONAL COMPONENT OF HEALTH RELATED QUALITY OF LIFE IN SYSTEMIC SCLEROSIS
R. Gualtierotti1, L. Scalone2, M. Gerosa3, E. Bruschi4, C. Lubatti1, F. Ingegnoli1, S. Zeni1, B. Canesi4, P.L. Meroni1
1
Division of Rheumatology, Istituto Gaetano Pini, Department of Internal Medicine, Istituto Auxologico IRCCS, Milano;
2
Centro di Ricerca in Sanità Pubblica, Università degli Studi di Milano Bicocca, Milano;
3
Unità di Allergologia, Immunologia Clinica e Reumatologia IRCCS Istituto Auxologico Italiano, Milano;
4
S.C. Reumatologia, A.O. Ospedale Niguarda Cà Granda, Milano
P5:166
EXPRESSION OF LGR-7 IN SKIN OF SCLERODERMIC PATIENTS AND CONTROL SUBJECTS
P. Papakostas1, N. Volpi2, D. Franci2, A. Fioravanti3, A. Montella1, E. Battisti1, M. Biagioli4, M. Fimiani4, G. Grasso2,
R. Nuti1, N. Giordano1
1
Department of Internal Medicine, Metabolic-Endocrine Diseases and Biochemistry, University of Siena;
2
Department of Biomedical Sciences, University of Siena;
3
Unit of Rheumatology, Department of Clinical Medicine and Immunological Science, University of Siena;
4
Unit of Dermatology, Department of Clinical Medicine and Immunological Science, University of Siena
P5:167
QUANTITATIVE EVALUATION OF MICROVESSELS WITH VCP (VIDEOCAPILLAROSCOPY)
IN PATIENTS AFFECTED BY SYSTEMIC SCLEROSIS WITH PULMONARY
ARTERIAL HYPERTENSION
M. Pastorelli1, F. Bruni1, N. Di Pietra1, V. Bocchi1, V. Donati1, L. Puccetti1, A.L. Pasqui1, P. Papakostas2, A. Montella2,
N. Giordano2
1
Dipartimento di Medicina Clinica e Scienze Immunologiche, Università di Siena;
2
Dipartimento di Medicina Interna, Scienze Endocrino-Metaboliche e Biochimica, Università di Siena
P5:168
IPERTENSIONE POLMONARE E FATTORI DI RISCHIO IN CORSO DI SCLERODERMIA
M. Doveri1, A. Consensi1, N. Luciano1, C. Stagnaro1, A. d’Ascanio1, A. Della Rossa1, L. Bazzichi1, A. Tavoni2, S. Bombardieri1
U.O. Reumatologia, Dipartimento Medicina Interna, Pisa; 2U.O. Immunologia, Dipartimento Medicina Interna, Pisa
1
P5:169
COMETE ULTRASONICHE POLMONARI: FATTORE PROGNOSTICO A LUNGO TERMINE
M. Doveri1, L. Bazzichi1, L. Gargani2, A. Delle Sedie1, E. Capati3, A. Della Rossa1, E. Picano2, S. Bombardieri1
1
U.O. reumatologia, Medicina Interna Pisa; 2CNR, Instituto di Fisiologia Clinica, Pisa; 3U.O. Cardiologia, Siena
P5:170
DESCRIZIONE DELLE CARATTERISTICHE CLINICHE DI PAZIENTI MASCHI AFFETTI
DA SCLERODERMIA
M. Doveri1, A. Della Rossa1, L. Bazzichi1, A. Consensi1, A. d’Ascanio1, M. Mosca1, E. Catarsi2, A. Tavoni2, S. Bombardieri1
1
P5:171
SCLERODERMIA E SINDROMI OVERLAP: DESCRIZIONE DELLE CARATTERISTICHE
CLINICHE DI 58 PAZIENTI
M. Doveri1, A. Della Rossa1, L. Bazzichi1, A D’Ascanio1, M. Mosca1, A. Consensi1, E. Catarsi2, A. Tavoni2, S. Bombardieri1
1
P5:172
IL METODO RESSEGUIÈR MIGLIORA LA QUALITÀ DI VITA E IL DOLORE NEI PAZIENTI
CON SCLEROSI SISTEMICA: RISULTATI PRELIMINARI
S. Maddali-Bongi1, A. Del Rosso1, C. Di Felice2, G. Landi2, F. Galluccio1, M. Matucci Cerinic1
Dipartimento di Medicina Interna, Divisone di Reumatologia, A.O.U.C., Centro DENOthe, Università di Firenze;
2
AMuRR (Associazione Multidisciplinare Riabilitazione Reumatologica), Firenze
1
P5:173
IL LINFODRENAGGIO MANUALE MIGLIORA L’EDEMA AGLI ARTI SUPERIORI
E LA FUNZIONALITÀ DELLE MANI NEI PAZIENTI CON SCLEROSI SISTEMICA (SSc)
IN FASE EDEMATOSA
A. Del Rosso1, S. Maddali-Bongi1, M. Passalacqua2, S. Miccio2, M. Matucci Cerinic1
1
Dipartimento di Medicina Interna, Divisone di Reumatologia, A.O.U.C., Centro DENOthe, Università di Firenze;
2
AMuRR (Associazione Multidisciplinare Riabilitazione Reumatologica), Firenze
243
244
Posters
P5:174
PREVALENZA DI SINDROME METABOLICA NELLA SCLEROSI SISTEMICA
G. Cuomo, M. Iudici, S. Vettori, G. Abignano, G. Valentini
U.O. Reumatologia, Dipartimeto di Medicina Clinica e Sperimentale, Seconda Università di Napoli
P5:175
IPERTENSIONE ARTERIOSA POLMONARE IDIOPATICA O ASSOCIATA A CONNETTIVITE?
ESPERIENZA DI UN SINGOLO CENTRO
L. Cavagna, C. Bonino, S. Balduzzi, V. Codullo, B. Xoxi, R. Caporali, C. Montecucco
Divisione di Reumatologia, Università e Fondazione IRCCS Policlinico S. Matteo, Pavia
P5:176
SCLEROSI SISTEMICA E DANNO MACROVASCOLARE ATEROSCLEROTICO
R. Carignola , V. Data, G. Calzolari, B. Allasino, L. Saba, A. Termine, M. Terzolo
SCDU Medicina Interna I, Dip. Scienze Cliniche e Biologiche, Università di Torino, AOU S. Luigi Gonzaga, Orbassano (TO)
P5:177
TERAPIA CON MICOFENOLATO MOFETILE DELLA INTERSTIZIOPATIA
POLMONARE SCLERODERMICA
S. Cardarelli1, R. Polverosi2, M. Favaro1, M. Rizzo1, L. Ciprian1, V. Degani1, F. Cozzi1
1
Cattedra e U.O.C di Reumatologia, Università di Padova; 2S.O.S di Radiologia Toracica, I.O.V. di Padova
P5:178
IL RUOLO DELL’ECOGRAFIA NELLA CLINICA DELLA SCLEROSI SISTEMICA:
LA NOSTRA ESPERIENZA
S. Parisi, A. Laganà, M. Bruzzone, C.L. Peroni, C. Centanaro Di Vittorio, E. Fusaro
P5:179
RISCHIO DI TUMORE IN PAZIENTI AFFETTI DA SCLEROSI SISTEMICA IN UN DISTRETTO
DEL NORD ITALIA
M. Bruschi, R. La Corte, A. Lo Monaco, S. Volpinari, F. Trotta
Sezione di Reumatologia, Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Ferrara
P5:180
DOSAGGIO ELISA DELLA PSORIASINA (S100A7) SALIVARE IN PAZIENTI
AFFETTI DA SCLERODERMIA
F. Sernissi1, M. Doveri2, C. Giacomelli2, L. Giusti1, C. Baldini2, F. Ciregia1, F. De Feo2, A. Rossi1, A. Della Rossa2, R. Neri2,
L. Pedrocco2, A. Lucacchini2, S. Bombardieri2, L. Bazzichi2
1
Dipartimento di Psichiatria, Neurobiologia, Farmacologia e Biotecnologie, Università di Pisa;
2
Dipartimento di Medicina Interna, U.O. Reumatologia, Università di Pisa
P5:181
DENSITÀ MINERALE OSSEA, PARAMETRI ULTRASONOGRAFICI E METABOLISMO OSSEO
IN PAZIENTI AFFETTI DA SCLEROSI SISTEMICA
M. Atteritano, A. Caliri, G. Bagnato, A. Tamburello, G. Miceli, D. Sangari, M.I. De Andres, R. Talotta, F. Calabrese,
S. Sorbara, A. Russo, E. Visalli, G.F. Bagnato
Dip. Medicina Interna e Terapia Medica, UOC Reumatologia, Università di Messina
P5:182
VALUTAZIONE CLINICO-FUNZIONALE E DELL’EFFICACIA DI UN PROGRAMMA
DI RIEDUCAZIONE MOTORIA E RESPIRATORIA INDIVIDUALE IN 10 PAZIENTI AFFETTE
DA SCLEROSI SISTEMICA: FOLLOW UP A 27 MESI
C. Antonioli1, P. Airò2, A. Malvicini1, K. Prandini2
1
Istituto Clinico Città di Brescia; 2Spedali Civili di Brescia
P5:183
CORRELAZIONI TRA IL TEST DEL CAMMINO DEI 6 MINUTI E LA QUALITÀ DELLA VITA
VALUTATA CON LO SHORT FORM-36 IN PAZIENTI CON SCLEROSI SISTEMICA
G. Abignano, G. Cuomo, M. Iudici, S. Vettori, E. Frongillo, G. Valentini
U.O. Reumatologia, Seconda Università di Napoli
Posters
P5:184
BASSA PREVALENZA DI IPERTENSIONE ARTERIOSA POLMONARE IN UNA COORTE DI PAZIENTI
DI SCLEROSI SISTEMICA DEL SUD ITALIA
G. Abignano, G. Cuomo, M. Iudici, S. Vettori, G. Valentini
U.O. Reumatologia, Seconda Università di Napoli
P5:185
VARIAZIONI DEI LIVELLI SIERICI DI BNP DOPO ECOCARDIOGRAFIA DA SFORZO
IN PAZIENTI AFFETTI DA SCLEROSI SISTEMICA
F. Cozzi1, V. Degani1, E. Pigatto1, S. Cardarelli1, M. Favaro1, M. Rizzo1, P. Piovesana2, L. Punzi1
1
Cattedra e U.O.C. di Reumatologia, Università di Padova; 2U.O.C. di Cardiologia, Ospedale di Camposampiero, Padova
P5:186
IL CANNABINOIDE SINTETICO ACIDO AJULEMICO INIBISCE LA PROGRESSIONE
DELLA FIBROSI NELLA SCLEROSI SISTEMICA
E. Garcia Gonzalez1, E. Balistreri1, E. Selvi1, R. Maggio1, A. Akhmetshina2, K. Palumbo2, S. Lorenzini1, J.W. Distler2, M. Galeazzi1
U.O. C. Reumatologia, Università degli Studi di Siena;
2
Departement of Internal Medicine III and Istitute for Clinical Immunology, Friedrich-Alexander University, Erlangen, Germany
1
P5:187
CORRELAZIONI TRA PERFUSIONE EMATICA DIGITALE MICROANGIOPATIA PERIFERICA
ED INTERESSAMENTO D’ORGANO NELLA SCLEROSI SISTEMICA
A. Sulli, C. Ferrone, C. Pizzorni, G. Zampogna, F. Ravera, E. Alessandri, B. Seriolo, M. Cutolo
Laboratorio di Ricerca e U.O.C. di Clinica Reumatologica, Dipartimento di Medicina Interna, Università degli Studi, Genova
P5:188
EVOLUZIONE DELLA MICROANGIOPATIA SCLERODERMICA DAL PATTERN MICROANGIOPATICO
DI TIPO “EARLY” A QUELLO DI TIPO “LATE” E VALUTAZIONE DEL TEMPO DI PROGRESSIONE
A. Sulli, C. Pizzorni, F. Ravera, E. Alessandri, G. Zampogna, M. Cutolo
Laboratorio di Ricerca e U.O.C. di Clinica Reumatologica, Dipartimento di Medicina Interna, Università degli Studi di Genova
P5:189
SCLEROSI SISTEMICA E INTERESSAMENTO CARDIACO: VALUTAZIONE ECOCARDIOGRAFICA
CON DOPPLER TESSUTALE MIOCARDICO
P. Baio1, P. Rossi1, L. Musaio1, E. Lupi1, V. Rossi1, M. Gori2, G. Santilli2, M. Senni2, M. Limonta1
1
Unità di Reumatologia. Ospedali Riuniti di Bergamo; 2Unità di Medicina Cardiovascolare, Ospedali Riuniti di Bergamo
P5:190
PREVENZIONE E TRATTAMENTO DELLE ULCERE SCLERODERMICHE: LA NOSTRA ESPERIENZA
M. Bruzzone, S. Parisi, S Sessa, A.M. Albarello, R. Grieco, F. Lo Bue, M. Riconda, G. Rolando, E. Fusaro
S.C. Reumatologia, A.O.U. S. Giovanni Battista, Torino
SINDROME DI SJÖGREN E ALTRE CONNETIVITI
P6:191
COINVOLGIMENTO NEUROLOGICO CENTRALE NELLA SINDROME DI SJÖGREN
R. Moretti, L. Pettinari, S. Gambini, L. Marinangeli, A. Gabrielli, M.G. Danieli
P6:192
EVOLUZIONE VERSO CONNETTIVITI DIFFERENZIATE IN UNA CASISTICA MONOCENTRICA
DI PAZIENTI AFFETTI DA “CONNETTIVITE INDIFFERENZIATA”
I. Farina, M. Govoni, S. Bernardi, M. Fotinidi, F. Trotta
U.O. di Reumatologia, Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Univ. degli Studi di Ferrara e Az. Osp. S. Anna, Ferrara
P6:193
INQUADRAMENTO CLINICO E DIAGNOSTICO DELLE CONNETTIVITI INDIFFERENZIATE (UCTD):
PROBLEMATICHE EMERGENTI DALLO STUDIO DI UNA CASISTICA MULTIDISCIPLINARE
E. Celletti1, S. Zito2, M.C. Turi1, M. Di Penta3, P. Volpe3, F. Paolini2, C. Caponio2, P. Amerio4, R. Paganelli5
Dottorato di Ricerca in Immuno-Infettivologia, Università G. D’Annunzio, Chieti; 2Università G. D’Annunzio, Chieti;
3
Scuola di Specializzazione in Reumatologia, Università G. D’Annunzio Chieti, Chieti; 4Clinica dermatologica, Università
G. D’Annunzio, Chieti; 5Cattedra di Immunologia Clinica e Reumatologia, Università G. D’Annunzio, Chieti
1
245
246
Posters
P6:194
TERAPIA DI DESENSIBILIZZAZIONE ALL’IDROSSICLOROCHINA
P. Caramaschi1, R. Barbazza2, G. Barausse1, S. Pieropan1, V. Ravagnani1, I. Tinazzi1, L.M. Bambara1, D. Biasi1
1
Sezione di Reumatologia, Verona; 2Servizio di Farmacia, Verona
P6:195
TRAIT BETA-TALASSEMICO E SINDROME DI SJÖGREN PRIMARIA
S. Bonazza, A. Bortoluzzi, M. Govoni, F. Trotta
U.O. di Reumatologia, Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Ferrara e Az. Osp. S. Anna, Ferrara
P6:196
THE COMPLEX INTERPLAY BETWEEN SJÖGREN’S SYNDROME AND RHEUMATOID ARTHRITIS
N. Luciano, C. Baldini, R. Talarico, S. Grossi, A. Tavoni, S. Bombardieri
P6:197
I MOLTI VOLTI DELL’ASSOCIAZIONE TRA SINDROME DI SJÖGREN (SS) E SCLERODERMIA (SSc):
DALLA “SS SECONDARIA A SSc” AL SUBSET DEI PAZIENTI CON “SS E ANTICORPI
ANTI-CENTROMERO”
S. Grossi, C. Baldini, A. Della Rossa, N. Luciano, M. Doveri, A. Tavoni, S. Bombardieri
P6:198
U1-RNP E SINDROME DI SHARP: L’UTILIZZO DI UN BIOMARKER SPECIFICO
COME DISCRIMINANTE DI GENERE
P. Amato1, A. Vitagliano2, C. Di Bella3, T. Castagno4, S. Esposito4, A. Esposito4, P. Sabatini4
1
Dirigente Medico Reumatologa Azienda Salerno;
2
Facoltà di Medicina e Chirurgia, Azienda Ospedaliera Careggi Firenze;
3
Facoltà di Medicina e Chirurgia, Azienda Ospedaliera Le Scotte, Siena;
4
U.O.C. di Patologia Clinica, P.O. Umberto I, Azienda Salerno;
P6:199
IL SENSO DELL’OLFATTO NELLA POLI-DERMATOMIOSITE
M. Rampudda , N. Bassi, A. Ghirardello, S. Arienti, M. Canova, M. Zen, N. Shoenfeld, S. Bettio, C. Perricone, L. Punzi, A. Doria
Università di Padova
VASCULITI
P6:200
OCULAR INVOLVEMENT IN BEHÇET’S DISEASE: AN EARLY MANIFESTATION MORE
FREQUENT IN MALES
R. Talarico1, C. Ferrari1, C. Stagnaro1, A. D’Ascanio1, M. Figus2, S. Bombardieri1
1
2
Ophthalmology Unit, Neurosciences Department, University of Pisa
P6:201
GENETICA DELLA MALATTIA DI BEHÇET IN UNA CASISTICA DI PAZIENTI SARDI
M. Piga1, F. Paladini2, C. Carcassi3, G. Passiu4, R. Sorrentino2, A. Mathieu1
Cattedra di Reumatologia, Università di Cagliari;
2
Dipartimento di Biologia Cellulare e Sviluppo, Università La Sapienza, Roma;
3
Cattedra di Genetica Medica, Università di Cagliari;
4
Cattedra di Reumatologia, Università di Sassari
1
P6:202
CARATTERISTICHE CLINICHE DELLA MALATTIA DI BEHÇET IN UNA CASISTICA DI PAZIENTI SARDI
M. Piga, G. Porru, A. Gabba, V. Ibba, P. Garau, A. Vacca, A. Cauli, A. Mathieu
Unità di Reumatologia, Università ed Azienda Ospedaliero-Universitaria, Cagliari
P6:203
UTILIZZO DEL RITUXIMAB NELLA GRANULOMATOSI DI WEGENER LOCALIZZATA:
DESCRIZIONE DI QUATTRO CASI
I. Paglione , P. Fraticelli , M. Bonifazi, M. Lucci, A. Kafieke, A. Gabrielli
Clinica Medica, Ancona
Posters
247
P6:204
CORRELATION BETWEEN CLINICAL FEATURES AND HLA-B51 SUBTYPES IN A LARGE ITALIAN
SERIES OF PATIENTS WITH BEHÇET’S DISEASE
P. Leccese1, S. D’Angelo1, E. Santospirito2, R. Colucci2, D. Daria2, A. Nigro1, V. Gaudiano2, I. Olivieri1
1
Rheumatology Department of Lucania, San Carlo Hospital of Potenza and Madonna delle Grazie Hospital of Matera, Potenza
2
Tissue Typing Laboratory C.R.T. Basilicata, Madonna delle Grazie Hospital of Matera
P6:205
RUOLO DEL RITUXIMAB NELL’ARTERITE DI TAKAYASU: DESCRIZIONE DI DUE CASI CLINICI
G.M.L. Rizzelli , E. Caltran, E. Catarsi, E. Sardano, P. Migliorini , A. Tavoni
U.O. Immunoallergologia Clinica, Dipartimento di Medicina Interna, Università di Pisa
P6:206
IL RITUXIMAB NEL TRATTAMENTO DELLA CRIOGLOBULINEMIA: STUDIO RETROSPETTIVO
IN UNA CASISTICA DI 18 PAZIENTI
G.M.L. Rizzelli1, E. Catarsi1, A. D’Ascanio2, E. Caltran1, F. Marchi1, A. Della Rossa2, C. Baldini2, P. Migliorini1, A. Tavoni1,
S. Bombardieri2
1
2
P6:207
FALLIMENTO DELLA TERAPIA CON INFLIXIMAB NEL TRATTAMENTO DI DUE PAZIENTI AFFETTI
DA VASCULITE PRIMITIVA DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE
E. Catarsi1, G.M.L Rizzelli1, E. Caltran1, V. Pelliccia2, C. Pizzanelli2, I. Pesaresi3, M. Cosottini3, P. Migliorini1, A. Tavoni1
1
U.O. Immunologia Clinica, Dipartimento di Medicina Interna, Università di Pisa;
2
U.O. Neurologia, Dipartimento di Neuroscienze, Università di Pisa; 3U.O. Neuroradiologia, Dipartimento di Neuroscienze,
Università di Pisa
P6:208
PROGETTO A.L.CRI. - “ORIGGIO SALUTE”: PREVALENZA DI CRIOGLOBULINEMIA HCV CORRELATA
E DI ARTRITE REUMATOIDE NELLA POPOLAZIONE GENERALE. VALUTAZIONE
DI UNA COMUNITÀ DELLA PROVINCIA DI VARESE
L. Castelnovo , F. Saccardo, P. Novati, G. Monti
Ospedale di Saronno, Azienda Ospedaliera di Busto Arsizio, Saronno (Va)
P6:209
ANALISI RETROSPETTIVA DI UNA COORTE DI 32 PAZIENTI AFFETTI DA MORBO DI BEÇHET
M. Bruzzone1, S. Parisi1, S. Sessa1, C. Centanaro Di Vittorio1, A. Laganà1, C.L. Peroni1, M.C. Azzolina2, E. Fusaro1
1
S.C. Reumatologia, A.O.U. San Giovanni Battista, Torino; 2S.C. Direzione Sanitaria, A.O.U. San Giovanni Battista, Torino
P6:210
RITUXIMAB NELLE VASCULITI ANCA-ASSOCIATE REFRATTARIE A CICLOFOSFAMIDE:
UNA COORTE ITALIANA DI 9 PAZIENTI
A Fava1,2, E Tombetti1,2, E Bozzolo1, B Guglielmi1,2, S Franchini1,2, E Baldissera1, MG Sabbadini1,2
1
Medicina interna a indirizzo immunologico, IRCCS San Raffaele, Milano; 2Università Vita-Salute San Raffaele, Milano
LUPUS E SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI
P7:211
LA GRAVIDANZA IN PAZIENTI AFFETTE DA MALATTIE AUTOIMMUNI SISTEMICHE
T. Ziglioli, M. Nuzzo, A. Tincani
U.O. Reumatologia ed Immunologia Clinica, Università degli Studi di Brescia, Spedali Civili, Brescia
P7:212
ANALISI PRELIMINARE PER LA DEFINIZIONE DI UN ALGORITMO PER L’IDENTIFICAZIONE
DEI PAZIENTI CON LES DA SOTTOPORRE A VALUTAZIONE NEUROPSICOLOGICA
P. Tomietto1, V. Annese2, P. Venturini3, G.F. Ferraccioli4, S. De Vita5
1
Clinica Medica, Università di Trieste; 2Clinica Neurologica, Università di Udine; 3Dipartimento di Medicina Interna,
Ospedale San Giovanni di Dio, Gorizia; 4Clinica Reumatologica, Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma;
5
Clinica Reumatologica, Università di Udine
248
Posters
P7:213
OUTCOME OF PREGNANCIES IN A GROUP OF SLE PATIENTS
M. Mosca1, C. Tani1, F. Strigini2, E. Battistelli2, D. Totti1, A. D’Ascanio1, A. Tavoni1, S. Bombardieri1
U.O. Reumatologia, Dipartimento di Medicina Interna, Università degli Studi di Pisa;
2
Divisione di Ostetricia e Ginecologia, Università degli Studi di Pisa
1
P7:214
OCCURRENCE OF PROTEINURIA IN PREGNANT PATIENTS WITH LUPUS NEPHRITIS
C. Tani, M. Mosca, F. Strigini, D. Totti, E. Battistelli, A. Tavoni, R. Neri, A. D’Ascanio, S. Bombardieri
U.O. Reumatologia, Dipartimento di Medicina Interna, Università degli Studi di Pisa
P7:215
HHV-6 INTEGRATO CROMOSOMICAMENTE: DESCRIZIONE DI UN CASO
E REVISIONE DELLA LETTERATURA
E. Scorletti1, L. Bogliolo1, F. Benaglio1, F. Inverardi1, F. Baldanti2, C. Montecucco1, R. Caporali1
Divisione Reumatologia IRCCS Policlinico S. Matteo, Pavia; 2Divisione Virologia Laboratorio IRCCS Policlinico S. Matteo, Pavia
1
P7:216
ANTICORPO MONOCLONALE ANTI CD 20 COME OPZIONE TERAPEUTICA
NEI QUADRI SEVERI DI LUPUS ERITEMATOSO SITEMICO
D. Roccatello, D. Rossi, M. Alpa, S. Sciascia, C. Naretto, S. Baldovino, R. La Grotta , V. Modena
Dipartimento di Malattie Rare, Immunologiche, Ematologiche, Immunoematologiche, Torino
P7:217
RELAZIONE TRA PROFILO LIPIDICO E ATTIVITÀ DI MALATTIA IN PAZIENTI
DI LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO (LES)
I. Puca, G. La Montagna
Seconda Università degli Studi, Napoli
P7:218
LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO: IL BISOGNO INSODDISFATTO DEL MEDICO E DEL PAZIENTE,
DUE STRADE PER UN UNICO OBIETTIVO
R. Benelli, R. Porcasi, F. Arpinelli, E. Stragliotto, G. Recchia
Direzione Medica e Scientifica GlaxoSmithKline, Verona
P7:219
LA MISURAZIONE DELLA QUALITÀ DELLA VITA CORRELATA ALLA SALUTE NEL LES.
IL PROGETTO MOSE
F. Arpinelli, E. Stragliotto, R. Porcasi, R. Benelli, G. Recchia
Direzione Medica e Scientifica GSK, Verona
P7:220
BELIMUMAB, UN INIBITORE SPECIFICO DEL BLYS, RIDUCE L’ATTIVITÀ DELLA MALATTIA
E LE RIACUTIZZAZIONI SEVERE NEI PAZIENTI LES: STUDIO BLISS-76
R.F. van Vollenhoven, O. Zamani, D. Wallace, D. Tegzova, J.T. Merrill, W.W. Chatham, A. Schwarting, F. Hiepe,
A. Doria, J. Sanchez-Guerrero, S. Jeka, A. Dyczek, R. Furie, M. Petri, D. D’Cruz, Z. Fojtik, L. Pineda, Z.J. Zhong,
D. Hough, W. Freimuth
Policlinico Universitario, Padova
P7:221
MULTIPLI FATTORI DI RISCHIO TROMBOTICO IN PAZIENTI CON SINDROME DA ANTICORPI
ANTIFOSFOLIPIDI AL MOMENTO DELL’EVENTO VASCOLARE
V. Conti, F. Ceccarelli, F.R. Spinelli, C. Perricone, S. Truglia, C. Alessandri, V. Pacucci, G. Valesini F. Conti
Lupus Clinic, Reumatologia, Dipartimento di Clinica e Terapia Medica, Sapienza Università di Roma
P7:222
DISFUNZIONE NEUROCOGNITIVA NEI PAZIENTI CON LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO:
ASSOCIAZIONE CON GLI ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI E CON GLI INDICI DI ATTIVITÀ
DI MALATTIA E DI DANNO CRONICO
C. Perricone1, R. Scrivo1, F. Ceccarelli1, C. Alessandri1, S. Rezai1, M. Marianetti2, C. Mina2, G. Valesini1, F. Conti1
1
Sezione di Reumatologia, Dipartimento di Clinica e Terapia Medica, Sapienza Università di Roma;
2
Dipartimento di Neurologia e ORL, La Sapienza, Università di Roma
Posters
249
P7:223
OSTEONECROSI POLIARTICOLARE IN PAZIENTE AFFETTA DA LES
F. Lumetti1, G. Sandri1, V. Cestelli1, M.T. Mascia2
Cattedra ed Unità di Reumatologia, Università di Modena e Reggio Emilia, Modena;
2
Dipartimento di Patologie dell’Apparato Locomotore, Università di Modena e Reggio Emilia, Modena
1
P7:224
EFFICACIA DELLA QUINACRINA NELLE MANIFESTAZIONI CUTANEE
NEL LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO
S. Lombardi, L. Corazza, E. Mansutti, S. Sacco, L. Quartuccio, S. De Vita
Clinica di Reumatologia, A.O.U. S. Maria della Misericordia, Università degli Studi di Udine
P7:225
ANTI-CD20 NELLA SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI CATASTROFICA (CAPS)
C. Giacomassi, G. Patuzzo, T. Elisa, M. Sorleto, O.M. Codella, C. Lunardi
Dipartimento di Medicina, Università di Verona
P7:226
IL “PROFILO” DEGLI ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI NELLA SINDROME PRIMARIA
COME FATTORE DI RISCHIO PER EVENTI CLINICI: STUDIO DI 175 PAZIENTI
M. Fredi, C. Casu, L. Andreoli, R. Cattaneo, A. Tincani
U.O. Reumatologia e Immunologia Clinica Università degli Studi di Brescia e Spedali Civili, Brescia
P7:227
LIVELLI SIERICI DI FIBROBLAST GROWTH FACTOR (FGF23) NEL LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO
A ESORDIO GIOVANILE (JLES ): UN POSSIBILE LINK CON IL COINVOLGIMENTO RENALE
F. Falcini1, L. Masi2, S. Capannini1, F. Franceschelli2, G. Leoncini2, V. Denaro1, F. La Torre3, G. Calcagno3,
M. Matucci Cerinic1, M.L. Brandi2
1
Dipartimento di BioMedicina, Sezione di Reumatologia, Ambulatorio di Transizione, Università di Firenze;
2
Dipartimento di Medicina Interna, Unità di Malattie Metaboliche e dell’Osso, Università di Firenze;
3
Dipartimento di Pediatria, Unità di Reumatologia, Università di Messina
P7:228
OUTCOME GRAVIDICO NELLA SINDROME OSTETRICA DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI (OAPS)
‘INCOMPLETA’. STUDIO RETROSPETTIVO DI 156 GRAVIDANZE
T. Del Ross, M. Tonello, M. Favaro, A. Calligaro, E. Salvan, M.S. Visentin, A. Ruffatti, L. Punzi
Cattedra e U.O.C. di Reumatologia Università di Padova
P7:229
RUOLO DEL DOSAGGIO DEI CORTICOSTEROIDI NEL PREVENIRE REAZIONI INFUSIONALI DA
RITUXIMAB: CONFRONTO FRA LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO ED ARTRITE REUMATOIDE
F. Ceccarelli, C. Perricone, V. Conti, S. Truglia, C. Alessandri, A. Spadaro, F.R. Spinelli, G. Valesini, F. Conti
P7:230
COREA COME MANIFESTAZIONE RARA DELLA SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI:
E. Caltran1, G.M.L Rizzelli1, E. Catarsi1, R. Ceravolo2, D. Frosini2, P. Migliorini1, A. Tavoni2
2
U.O. Neurologia, Dipartimento Neuroscienze, Università di Pisa
1
P7:231
RITUXIMAB NEL TRATTAMENTO DELLA NEFRITE LUPICA REFRATTARIA: FOLLOW-UP DI UNA
COORTE DI 7 PAZIENTI ITALIANI
A. Duca1,2, E. Bozzolo1, E. Della Torre1,2, G. Bonavida1, R. Scotti1, P. Aiello1, F. Motta1,2, M.G. Sabbadini1,2
IRCCS San Raffaele, Milano; 2Università Vita-Salute San Raffaele, Milano
1
P7:232
I FATTORI DI RISCHIO TRADIZIONALI NON SPIEGANO L’ATEROSCLEROSI ACCELERATA
NEL LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO
R. Contri1,2, E. Ammirati1,2, E.P. Bozzolo1, N. Bettera1, D. Norata3, A. Catapano3, K. Garlaschelli3, M.G. Sabbadini1,2
IRCCS San Raffaele, Milano; 2Università Vita-Salute San Raffaele, Milano;
3
Centro SISA per lo studio dell’Aterosclerosi, Ospedale Bassini, Cinisello Balsamo (MI)
1
250
Posters
P7:233
LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO AD ESORDIO TARDIVO: PREVALENZA, SOPRAVVIVENZA
E CAUSE DI MORTE IN UNA COORTE MONOCENTRICA DI 330 PAZIENTI
S. Bonazzi, M. Govoni, G. Gilli, F. Trotta
Università di Ferrara
P7:234
CHALLENGES IN THE DIAGNOSIS OF THE ANTIPHOSPHOLIPID SYNDROME:
CLINICAL IMPORTANCE OF POSITIVE TEST RESULTS
M. Bertero1, A. Kuzenko1, E. Napolitano1, S. Sciascia3, B. Montaruli2, C. Marchese2, D. Cosseddu2
1
S.C.D.U. Immunologia Ospedale Mauriziano Umberto I, Torino; 2S.C. Laboratorio Analisi Chimico Cliniche e Microbiologia
Ospedale Mauriziano Umberto I, Torino; 3Centro Ricerche Immunopatologia e Documentazione Malattie Rare Ospedale Giovanni
Bosco, Torino
P7:235
AGGIORNAMENTO DELLE LINEE GUIDA PER LA DIAGNOSI DELL’ANTICOAGULANTE LUPICO,
DUE TEST CHE ESPLORANO PARTI DIVERSE DELLA CASCATA COAGULATIVA: DRVVT E …?
B. Montaruli1, M.T. Bertero2, D. Cosseddu1, C. Marchese1, A. Kuzenko2, M. Migliardi1
1
S.C. Laboratorio Analisi Chimico Cliniche e Microbiologia Ospedale Mauriziano Umberto I, Torino; 2S.C.D.U. Immunologia Ospedale
Mauriziano Umberto I, Torino, Consorzio per la Sindrome da Anticorpi Antifosfolipidi Regione, Torino
P7:236
ENDOARTERIECTOMIA POLMONARE IN PAZIENTE CON SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI
M.T. Bertero1, E. Napolitano1, A. Kuzenko1, I. Badiu2, M. Morsolini2, A.M. D’Armini2
Immunologia Clinica Ospedale Mauriziano, Torino; 2Div. Cardiochirurgia Università Studi di Pavia, Fondazione IRCCS S. Matteo, Pavia
1
P7:237
QUAL È IL GIUSTO VALORE DELLE NUOVE TECNOLOGIE? L’EVOLUZIONE DELL’HEALTH
TECHNOLOGY ASSESSMENT COME METODOLOGIA SIA DI VALUTAZIONE CHE DI GUIDA
ALL’INTRODUZIONE DELL’ANTICORPO MONOCLONALE BELIMUMAB NEL TRATTAMENTO
DEL LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO
F. Patarnello1, F. Basso1, F. Bamfi1, E.L. Stragliotto2, G. Recchia2
HTA,Clinical Safety and Medical Information Unit GlaxoSmithKline, Verona; 2Direzione Medica, GlaxoSmithKline, Verona
1
P7:238
DESCRIZIONE DI UN CASO CLINICO DI GLOMERULONEFRITE LUPICA IN REMISSIONE COMPLETA
DOPO INFUSIONE DI RITUXIMAB: FOLLOW-UP AD 1 ANNO
C. Barreca, M. Hammoud
Istituto di Reumatologia, Università di Siena
P7:239
ALESSITIMIA, STATO DELL’UMORE E PERCEZIONE DI MALATTIA. UNO STUDIO PRELIMINARE
IN PAZIENTI AFFETTI DA LES
C. Barbasio1, R. Vagelli2, F. Querci2, M. Carbone2, C. Tani2, C. Baldini2, L. Bazzichi2, M. Cazzato2, A. D’Ascanio2,
M. Mazzantini2, R. Neri2, A. Granieri1, M. Mosca2, S. Bombardieri2
1
Dipartimento di Psicologia, Università degli Studi di Torino;
2
UO di Reumatologia, Dipartimento di Medicina Interna, Università degli Studi di Pisa
P7:240
LA SINDROME DA APS: PERCHÉ NON AFFRONTARLA IN UN’OTTICA DI GENERE?
P. Sabatini1, R. Iervolino1, A. Sorrentino1, I. Soriente1, S. Spartano1, A. Vitagliano2, P. Amato1
U.O.C.di Patologia Clinica, P.O. Umberto, Azienda Salerno; 2Facoltà di Medicina e Chirurgia, Azienda Ospedaliera Careggi Firenze
1
SPONDILOARTRITI
P8:241
STUDIO FUNZIONALE DELLA DEGRANULAZIONE E DELLA PRODUZIONE DI CITOCHINE NELLE
CELLULE NATURAL KILLER DEL SANGUE PERIFERICO DI PAZIENTI CON SPONDILOARTRITE
R. Scrivo1, S. Morrone2, A. Spadaro1, A. Santoni2, G. Valesini1
Dipartimento di Clinica e Terapia Medica, Reumatologia, Sapienza Università di Roma;
2
Dipartimento di Medicina Sperimentale, Sapienza Università di Roma
1
Posters
251
P8:242
PROTOCOLLO RIABILITATIVO NEL TRATTAMENTO DELLA SPONDILITE ANCHILOSANTE
G. Scavo1, F. Giannetto2
Istituto di Medicina Interna e d’Urgenza A.O.U. Policlinico-Vittorio Emanuele, Catania;
2
U.O.S. di Riabilitazione Reumatologica e Cardiorespiratoria A.O.U. Policlinico-Vittorio Emanuele, Catania
1
P8:243
STUDIO CLINICO-ECOGRAFICO DELL’IMPEGNO ENTESITICO
NELLA SPONDILITE ANCHILOSANTE
F. Perrotta, M. Montepaone, M.G. Modesti, A. Iagnocco, A. Scarno, A. Spadaro, G. Valesini
P8:244
LA TERAPIA RIABILITATIVA POSTURALE MÉZIÈRES A LUNGO TERMINE DETERMINA
UN MIGLIORAMENTO DEGLI INDICI CLINIMETRICI IN PAZIENTI AFFETTI
DA SPONDILITE ANCHILOSANTE (SA) IN TERAPIA FARMACOLOGICA
S. Montalbano1, N. Bertolini1, F. Servodio Iammarrone2, G. Matarazzo2, C. Ruggiero2, G. Servodio Iammarrone2, A. Oriente1
1
Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale Università di Napoli Federico II, Napoli;
2
Dipartimento di Scienze Chirurgiche, Ortopediche, Traumatologiche ed Emergenze Università di Napoli Federico II, Napoli
P8:245
ANALISI DEI FATTORI DI RISCHIO PER LO SVILUPPO DI INFEZIONI IN 174 PAZIENTI
AFFETTI DA SPONDILOARTRITI DA UN SINGOLO CENTRO
V. Modesti, R. Ramonda, A. Lo Nigro, M. Lorenzin, P. Frallonardo, C. Campana, L. Punzi
Cattedra e Unità Operativa Complessa di Reumatologia, Università di Padova
P8:246
VALIDAZIONE DELLA VERSIONE ITALIANA DELLA CANADIAN OCCUPATIONAL PERFORMANCE
MEASURE (COPM) E VALUTAZIONE DELLE SUE CARATTERISTICHE PSICOMETRICHE
IN UN GRUPPO DI PAZIENTI CON SPONDILITE ANCHILOSANTE
E. Lubrano di Scorpaniello1, A. Spadaro2, M.P. Massimiani3, P. Gaia4, F.M. Perrotta2, W.J. Parsons1, N. Ferrarra1-5, G. Valesini2
U.O. Riabilitazione Reumatologica, Fondazione Maugeri, IRCCS, Telese Terme (BN);
2
Dipartimento di Clinica e Terapia Medica Applicata, Divisione di Reumatologia, Sapienza- Università di Roma;
3
Scuola di Terapia Occupazionale, Sapienza- Università di Roma;
4
Terapista occupazionale, libero professionista, Lugano, Switzerland;
5
Dipartimento di Scienze per la Salute, Facoltà di Medicina, Università del Molise, Campobasso
1
P8:247
STUDIO DELLA PARETE TORACICA ANTERIORE IN PAZIENTI AFFETTI DA SPONDILOARTRITI:
VALUTAZIONI CLINICHE E STRUMENTALI
A. Lo Nigro1, R. Ramonda1, M. Lorenzin1, V. Modesti1, C. Campana1, P. Frallonardo1, F. Angelini2, L. Punzi1
1
Cattedra e U.O.C. di Reumatologia, Azienda Ospedaliera, Università di Padova; 2Radiologia I, Azienda Ospedaliera di Padova
P8:248
RETENTION RATE DEGLI INIBITORI DEL TNF-ALPHA NELLA PRATICA CLINICA
IN PAZIENTI AFFETTI DA SPONDILOARTRITE
S. Manganelli1, M. Fabbroni1, D. Orsi2, M. Hammoud1, M. Galeazzi1
Dipartimento di Medicina Clinica e Scienze Immunologiche, Sezione di Reumatologia, Università degli Studi di Siena;
2
CUPREL, Università degli Studi di Siena
1
P8:249
VALUTAZIONE DEL SONNO IN PAZIENTI CON SPONDILOARTRITE
N. Possemato1, A. Delle Sedie1, F. Bandinelli2, L. Giovannini2, G. Salvadorini2, M. Matucci Cerinic2,
S. Bombardieri1, L. Riente1
1
U.O. di Reumatologia, Università di Pisa; 2Divisione di Reumatologia, Università di Firenze
P8:250
VALUTAZIONE DELL’ASTENIA IN PAZIENTI AFFETTI DA SPONDILOARTRITE
A. Delle Sedie1, N. Possemato1, F. Bandinelli2, L. Giovannini2, G. Salvadorini2, M. Matucci Cerinic2,
S. Bombardieri1, L. Riente1
1
U.O di Reumatologia, Università di Pisa; 2Divisione di Reumatologia, Università di Firenze
252
Posters
P8:251
SPONDILITE ANCHILOSANTE: CONFRONTO DELLA RISPOSTA ALLA TERAPIA CON ANTI-TNF-ALFA
TRA POPOLAZIONE ITALIANA E POPOLAZIONE DELL’EST EUROPA
C.L. Peroni, M. Bruzzone, S. Parisi, A. Laganà, C. Centanaro di Vittorio, S. Sessa, E. Fusaro
P8:252
ANSIETÀ E DEPRESSIONE NELL’ARTRITE PSORIASICA PRECOCE (EPSA)
F. Bandinelli1, D. Bonciani2, F.Prignano2, F. Bartoli1, A.Candelieri3, S.Pallanti4, L.Giovannini1, G. Salvadorini1, T. Lotti2,
M.Matucci Cerinic1
1
Dipartimento di Biomedicina, DENOthe, Divisione di Reumatologia A.O.U.C., Università di Firenze;
2
Dipartimento di Dermatologia, Università di Firenze; 3Laboratory of Decision Engineering for Health Care Delivery Department
of Electronics, Informatics and Systems, Cosenza; 4Dipartimento di Psichiatria, Università di Firenze
P8:253
DIFFERENZA FRA DECADI DEL RITARDO DIAGNOSTICO E TERAPEUTICO IN PAZIENTI AFFETTI
DA SPONDILITE ANCHILOSANTE (AS)
G. Salvadorini1, F. Bandinelli1, A. Delle Sedie2, L. Riente2, A. Candelieri3, S. Generini1, N. Possemato2,
S. Bombardieri2, M. Matucci Cerinic1
1
Dipartimento di Biomedicina, DENOthe, Divisione of Reumatologia A.O.U.C., Università di Firenze;
2
Dipartimento di Reumatologia, Universita di Pisa;
3
Laboratory of Decision Engineering for Health Care Delivery Department of Electronics, Informatics and Systems, Cosenza
P8:254
RILIEVI ECOGRAFICI DI ALTERAZIONI DELLE ENTESI IN PAZIENTI ASINTOMATICI AFFETTI
DA MALATTIE INFIAMMATORIE CRONICHE INTESTINALI (MICI). CORRELAZIONI CON CLINICA
E FATTORI DI RISCHIO
F. Bandinelli1, M. Milla2, S. Genise2, L. Giovannini1, S. Bagnoli2, A. Candelieri3, L. Collaku4, G. Salvadorini1,
S. Biagini2, M. Matucci Cerinic1
1
2
Divisione di gastroenterologia, A.O.U.C., Firenze; 3Dipartimento di Medicina Interna, Università di Tirana, Firenze;
4
Laboratory of Decision Engineering for Health Care Delivery Department of Electronics, Informatics and Systems, Firenze
P8:255
RILIEVO DI ALTERAZIONI DI ENTESI, ARTICOLAZIONI PERIFERICHE E SACROILIACHE
NELL’ARTRITE PSORIASICA PRECOCE (EPSA) MEDIANTE ECOGRAFIA
E RADIOLOGIA TRADIZIONALE
F. Bandinelli1, D. Bonciani2, F. Prignano2, L. Giovannini1, G. Salvadorini1, F. Bartoli1, L. Collaku3, A. Candelieri4, F. Porta1,
T. Lotti1, M. Matucci Cerinic1
1
2
Dipartimento di Dermatologia, Università di Firenze; 3Dipartimento di Medicina Interna, Università di Tirana, Albania;
4
Laboratory of Decision Engineering for Health Care Delivery, Department of Electronics, Cosenza
P8:256
CORONARY FLOW RESERVE AND ADMA LEVELS: NEW PARAMETERS TO IDENTIFY
THE SUBCLINICAL ATHEROSCLEROSIS IN PATIENTS WITH PSORIATIC ARTHRITIS
F. Atzeni1, M. Turiel2, L. Boccassini1, S. Sitia2, L. Tommasoni2, M. Battellino1, A. Marchesoni3, P. Sarzi Puttini1
1
Rheumatology Unit, L. Sacco University Hospital, Milan;
2
Department of Health Technologies, Cardiology Unit, IRCCS Orthopedic Galeazzi Institute, University of Milan;
3
U.O.C. Day Hospital of Rheumatology, G. Pini Orthopedic Institute, Chair of Rheumatology, University of Milan
ARTROPATIA PSORIASICA
P8:257
RIDUZIONE DELLA FARMACO RESISTENZA CON LA SOMMINISTRAZIONE DI CICLOSPORINA
A IN 3 PAZIENTI CON ARTRITE PSORIASICA: MODULAZIONE DELL’ATTIVITÀ
DELLA P-GLICOPROTEINA
A. Picchianti Diamanti1, M.M. Rosado2, V. Germano1, M. Scarsella2, M. Marcovich1, E. Giorda2, E. Podestà1,
R. Carsetti2, B. Laganà1
1
Università di Roma Sapienza II Facoltà Az. Ospedaliera Sant’ Andrea, Roma;
2
Centro di Ricerca Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, IRCSS, Roma
Posters
P8:258
DATTILITE CRONICA NELLA ARTROPATIA PSORIASICA: UNA ENTITÀ DISTINTA
O EVOLUZIONE DELLA DATTILITE ACUTA?
O. Kaloudi, C. Nannini, L. Niccoli, E. Cassara, F. Cantini
Med 2 e Reumatologia, Prato
P8:259
IL RUOLO DEL SISTEMA DEL COMPLEMENTO IN CORSO DI ARTRITE PSORIASICA:
UN INDICATORE UTILE NEL MONITORAGGIO DELL’EFFICACIA
DELLA TERAPIA CON ANTI-TNF ALPHA
M. Chimenti, D. Graceffa, G. Di Muzio, M.D. Guarino, B. Kroegler, P. Conigliaro, R. Perricone
U.O.C. di Reumatologia Policlinico di Tor Vergata, Roma
ARTROPATIE MICROCRISTALLINE
P8:260
VALORE DIAGNOSTICO DELLA RICERCA DEI MICROCRISTALLI NEL LIQUIDO SINOVIALE:
ESPERIENZA SU 766 CASI
F. Oliviero, A. Scanu, P. Frallonardo, A. Gava, A. Lo Nigro, C. Campana, R. Ramonda, L. Punzi
Cttedra e U.O.C. di Reumatologia, Università di Padova
P8:261
PREVALENZA E DISTRIBUZIONE DEI RILIEVI ECOGRAFICI INDICATIVI DI DEPOSITI
DI CRISTALLI IN PAZIENTI CON MALATTIA DA PIROFOSFATO DIIDRATO DI CALCIO
M. Tardella1, G. Filippou2, L. Di Geso1, B. Frediani2, M. Galeazzi2, E. Filippucci1, W. Grassi1
1
Clinica Reumatologica, Università Politecnica delle Marche, Jesi (AN);
2
Dipartimento di Medicina Clinica ed Immunologia, Sezione di Reumatologia, Policlinico Le Scotte, Siena
ARTROSI
P8:262
L’IMPIEGO DELL’ACIDO IALURONICO BIOINGEGNERIZZATO NEL TRATTAMENTO
DELLE FORME AVANZATE DI LESIONE CARTILAGINEA, RISULTATI PRELIMINARI
E. Valcamonica, E. Paresce, A. Murgo, O. De Lucia, A. Ferrara, L. Pisoni, D. Comi, P.L. Meroni
Dipartimento e Cattedra di Reumatologia, Istituto Ortopedico G. Pini, Milano
P8:263
ULTRASOUND-GUIDED SUBACROMIAL INJECTION OF HYALURONIC ACID IN THE TREATMENT
OF ELDERLY PATIENTS AFFECTED BY MASSIVE RUPTURE OF THE ROTATOR CUFF
L. Sconfienza1, F. Lacelli2, E. Silvestri3, G. Serafini2, M. Bandirali1, M.A. Cimmino4
1
2
Radiologia, Ospedale Santa Corona, Pietra Ligure (SV); 3Radiologia, Ospedale Evangelico Internazionale, Genova;
4
Reumatologia, Di.M.I., Università degli Studi, Genova
P8:264
PREVALENZA DI CISTI DI BAKER IN UNA COORTE DI PAZIENTI AFFETTI DA GONALGIA
E ASSOCIAZIONE CON LE PRINCIPALI AFFEZIONI REUMATOLOGICHE NON INFIAMMATORIE
DEL GINOCCHIO
V. Picerno, G. Filippou, I. Bertoldi, B. Frediani, M. Galeazzi
U.O. Reumatologia, Siena
P8:265
EFFICACIA DI JOINTEX MINI INTRA-ARTICULARE PER IL TRATTAMENTO
DELLA ARTROSI CARPO-METACARPALE
M. Massarotti1, F. Uboldi1, L. Belloli1, N. Ughi1, A. Migliore2, B. Marasini1
2
U.O. Reumatologia, Ospedale San Pietro Fatebenefratelli, Roma
1
253
254
Posters
P8:266
EFFICACIA DEL TRATTAMENTO CON PAMIDRONATO PARENTERALE
NELLA GONARTROSI SINTOMATICA
M. Manara , M. Varenna , M. Berruto, S. Failoni, L. Sinigaglia
Istituto Ortopedico Gaetano Pini, Milano
P8:267
RAPPORTO FRA PRESENZA DI MICROCRISTALLI DI CALCIO ANALIZZATI MEDIANTE
SEM E GRAVITÀDI MALATTIA NELLA GONARTROSI
P. Frallonardo1, R. Ramonda1, F. Oliviero1, L. Peruzzo2, C. Campana1, L. Punzi1
1
Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale Università di Padova;
2
Istituto di Geoscienze e Georisorse CNR di Padova
P8:268
INDAGINE CONOSCITIVA SULL’APPROCCIO TERAPEUTICO ALL’ARTROSI DA PARTE
DEI MEDICI DI MEDICINA GENERALE E DEGLI SPECIALISTI DELLE MALATTIE
DELL’APPARATO LOCOMOTORE IN ITALIA
P. Frallonardo, R. Ramonda, C. Campana, V. Modesti, L. Punzi
Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale Università di Padova
P8:269
INDAGINE CONOSCITIVA SULL’IMPIEGO DELLA TERAPIA INTRA-ARTICOLARE CON ACIDO
IALURONICO NELLA GONARTROSI DA PARTE DEI MEDICI DI MEDICINA GENERALE
E DEGLI SPECIALISTI DELLE MALATTIE DELL’APPARATO LOCOMOTORE IN ITALIA
R. Ramonda, P. Frallonardo, C. Campana, A. Lo Nigro, L. Punzi
P8:270
INDAGINE CONOSCITIVA SUI PERCORSI DIAGNOSTICI NELL’ARTROSI DEI MEDICI DI MEDICINA
GENERALE E DEGLI SPECIALISTI DELLE MALATTIE DELL’APPARATO LOCOMOTORE IN ITALIA
C. Campana, R. Ramonda, P. Frallonardo, M. Lorenzin, L. Punzi
P8:271
RUOLO POTENZIALE DELL’ALTERATA ESPRESSIONE DI DKK-1 NELLA PATOGENESI
DELL’OSTEOARTROSI
A. Corrado, A. Neve, N. Maruotti, A.M. Gaudio, A. Marucci, F.P. Cantatore
Clinica Reumatologica M. Carrozzo, Dipartimento di Scienze Mediche e del Lavoro, Università degli Studi di Foggia
EPIDEMIOLOGIA
P8:272
IL REGISTRO TOSCANO DELLE “MALATTIE RARE”: ANALISI DEI DATI DALLA SUA ISTITUZIONE
AD OGGI. SI RINGRAZIANO TUTTI COLORO CHE HANNO SEGNALATO CASI AL RTMR
R. Neri1, V. Iacopetti1, A. Pierini2, S. Barsotti1, F. Pieroni2, F. Bianchi2, S. Bombardieri1
U.O. Reumatologia, Pisa; 2IFC CNR Pisa
1
P8:273
FARMACI BIOLOGICI: EFFICACIA E SICUREZZA IN UN’AREA DEL PIEMONTE SUD-OCCIDENTALE
E. Migliore2, G. Gollé1, R. Melchio1, P. Torchio3, C. Brignone1, C. Serraino1, S. Severini1, E. Castagna1,
C. Bracco1, A.V. Giraudo1, L.M. Fenoglio1, M.G. Nallino3, R. Giorgi4
1
S.C. Medicina Interna, ASO S. Croce e Carle, Cuneo;
2
S.C. Medicina d’Urgenza, ASO S. Croce e Carle, Cuneo; 3Dipartimento di Prevenzione ASL CN1, Cuneo
3
S.C. Medicina Interna, Ospedale di Mondovi ASL CN1, Mondovi, CN
4
S.C. Medicina Interna, Ospedale di Alba ASL CN1, Alba, CN
ABSTRACTS SOLO IN MENZIONE
GRAVE NEUTROPENIA AD EVOLUZIONE FATALE IN CORSO DI ARTRITE REUMATOIDE
A. Mele, R. Colia, A. Corrado, F.P. Cantatore
Clinica Reumatologica M. Carrozzo, Università degli Studi di Foggia
EFFICACIA DEL TOLCILIZUMAB IN UN CASO DI ARTRITE REUMATOIDE
REFRATTARIO AD ALTRE TERAPIE BIOTECNOLOGICHE
D. Lubrano, E. Tirri, S.M. Corsaro
P.O.S.D. di Reumatologia P.O. San Giovanni Bosco, Napoli
ASSOCIATION OF SERUM MARKERS WITH CLINICAL RESPONSE MEASURES
IN RHEUMATOID ARTHRITIS PATIENTS TREATED WITH GOLIMUMAB,
A HUMAN ANTI-TNFa MONOCLONAL ANTIBODY
C. Wagner1, M.U. Rahman2, M.C. Genoves3, E.L. Matteson4, J. Kay5, E.C. Keystone6, E.C Hsia2,
M.K. Doyle2, M. Elashoff7
1
Centocor R&D, Inc, Malvern, PA, USA; 2Centocor R&D, Inc/U of Penn School of Med,, Malvern, PA, USA;
3
Stanford U, Palo Alto, CA, USA; 4Mayo Clinic, Rochester, MN, USA;
5
University of Massachusetts Memorial Medical Center, Worcester, MA, USA;
6
University of Toronto, ON, CANADA; 7Elashoff Consulting, Redwood City, CA, USA
ARTROPATIA PSORIASICA
TRATTAMENTO CON ADALIMUMAB IN PAZIENTE AFFETTO DA PSORIASI
E M. DI CROHN: CASE REPORT
F. D’Onofrio, N. Melillo , F.P. Cantatore
Università degli Studi di Foggia
MALATTIA DEMIELINIZZANTE ASSOCIATA AD ETANERCEPT IN PAZIENTE
CON ARTRITE PSORIASICA NON RESPONSIVA ALL’INTERRUZIONE DEL FARMACO:
DESCRIZIONE DI UN CASO CLINICO E REVISIONE DELLA LETTERATURA
C. Angrisani1, V. Scalzi1, N. Falcone2, C. Meschini1
U.O.C. Reumatologia Ospedale Belcolle, Viterbo; 2U.O.C. Neurologia Ospedale Belcolle, Viterbo
1
ARTROPATIE MICROCRISTALLINE
CONDROCALCINOSI IN CORSO DI ARTRITE PSORIASICA
N. Santoro, F. D’Onofrio, F.P. Cantatore
Reumatologia Universitaria, Foggia
255
256
LUPUS E SAPL
BORSITE SETTICA MULTIPLA CON ROTTURA SPONTANEA DEL TENDINE DI ACHILLE
IN PAZIENTE AFFETTA DA LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO
V. Ibba, M. Piga, P. Garau, S. Sanna, D. Perra, T. Demurtas, A. Mathieu
Cattedra e Struttura Complessa di Reumatologia A.O.U., Cagliari
LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO (LES) E VASCULITE INTESTINALE:
DESCRIZIONE DI UN CASO CLINICO ESORDITO CON MANIFESTAZIONI ADDOMINALI
T. d’Errico1, L. Ruocco1, A. Salvio1, S. Carbone1, L. Giordano1, M. Visconti2, N. Armogida1
U.O.C. di Medicina Interna, Struttura di Reumatologia Ospedale Incurabili ASL Napoli 1 Centro, Napoli;
2
Primario Emerito ASL Napoli 1 Centro, Napoli
1
IPERPLASIA NODULARE RIGENERIATIVA IN CORSO DI LES ED INSUFFICIENZA RENALE CRONICA
S. Barsotti1, A. d’Ascanio1, L. Pollina2, S. Bombardieri1
1
U.O. Reumatologia Universitaria, Pisa; 2U.O. Anatomia Patologica II, Pisa
FENOMENO DI RAYNAUD COME SINTOMO DI ESORDIO DI SINDROME
DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI. CASE REPORT
M. Visentin1, C. Grava1,2, A. Calligaro1,2, M. Tonello1, A. Bontadi1, A. Hoxha1, A. Ruffatti1, F. Pinto2
1
U.O.C. e Cattedra di Reumatologia Università di Padova; 2UO Medicina Generale Ospedale S. Martino, Belluno
MISCELLANEA
POLIARTRITE E KIKUCHI
G. Muccari, C. Pintaudi, R. Cimino, S. Giancotti, S. Paravati, A. Vitaliano, S. Mazzuca
REUMATOLOGIA PEDIATRICA
ARTRITE REATTIVA IN ETÀ PEDIATRICA
O. Maiorano1, A. Maiorano2
1
U.O. Reumatologia Ospedaliera Policlinico, Bari; 2PLS ASL BA/4, Bari
EFFICACIA E SICUREZZA DEL TRATTAMENTO INFILTRATIVO ECO GUIDATO
CON ACIDO IALURONICO IN UNA COORTE DI PAZIENTI AFFETTI DA COXARTROSI
SECONDARIA A REUMATISMO INFIAMMATORIO CRONICO PRIMARIO:
STUDIO OSSERVAZIONALE PROSPETTICO A 6 MESI
O. De Lucia, A. Murgo, E. Paresce, L. Pisoni, E. Valcamonica, A. Ferrara, V. Gerloni, M. Gattinara, I. Pontikaki, P.L. Meroni
Istituto Ortopedico G. Pini, Milano
SCLEROSI SISTEMICA
ASSOCIAZIONE DI SCLEROSI LATERALE AMIOTROFICA E SCLEROSI SISTEMICA:
S. Sanna1, G. Borghero1, P. Garau1, V. Ibba1, T. Demurtas1, D. Perra1, S. Calvisi1, M.G. Marrosu2, A. Mathieu1
1
Cattedra e S.C. di Reumatologia Università degli Studi di Cagliari e A.O.U. di Cagliari;
2
Cattedra e S.C. di Neurologia Università degli Studi di Cagliari e A.O.U. di Cagliari
UTILIZZO DI RITUXIMAB IN UNA PAZIENTE CON SCLEROSI SISTEMICA DI GRADO SEVERO
E. Fracassi, O. Viapiana, C. Zambarda, C. Benini, A. Mattarei, L. Rizzardi, C. Dartizio, S. Troplini, S. Liuzza,
S. Zanoni, I. Lippolis, D. Gatti, L. Idolazzi, S. Tamanini, J. Bakri, M.R. Povino, M. Rossini, S. Adami
U.O. Reumatologia Università di Verona
CASO CLINICO: SCLERODERMIA E INTOLLERANZA AL LATTOSIO
P. Prandini
U.O.S. di Reumatologia Ospedale di Gavardo - AO Desenzano del Garda (BS), Gavardo (BS)
CALCIFICAZIONE PARAVERTEBRALE LOMBARE IN CORSO DI SCLEROSI SISTEMICA:
DESCRIZIONE DI UN CASO
E. Allevi1, G. Erba1, N. Montani1, M. Riva1, M. Ricci2, M.R. Pozzi1, G. Mancia1
1
Clinica Medica, Ospedale San Gerardo, Università Milano-Bicocca, Monza;
2
UO Reumatologia, Istituto G. Pini, Università Statale Milano
VALUTAZIONE DELL’ASSETTO OSTEOMETABOLICO E DELLA MASSA OSSEA
IN PAZIENTI CON SCLEROSI SISTEMICA
A. Gallo1, B. Frediani1, F. Lorini2, S. Campagna3, B. Franci3, F. Bellisai1, R. Nuti3, M. Galeazzi1
1
U.O.C. di Reumatologia, Dipartimento di Medicina Clinica e Scienze Immunologiche, Siena;
2
Dipartimento di Patologia Umana e Oncologia, Siena;
3
Dipartimento di Medicina Interna, Endocrinologia, Scienze Metaboliche e Biochimiche, Siena
IPERTENSIONE ARTERIOSA POLMONARE DI GRADO SEVERO IN CORSO DI SCLEROSI SISTEMICA
CON INTERESSAMENTO CUTANEO DIFFUSO
S. Calvisi, P. Garau, A. Vacca, T. Demurtas, D. Perra, S. Sanna, A. Mathieu
Cattedra e SC di Reumatologia Università degli Studi di Cagliari e AOU Cagliari
CALCINOSI PARAVERTEBRALE IN SCLEROSI SISTEMICA: DESCRIZIONE DI UN CASO
D. Comi, A. Ferrara, E. Valcamonica, L. Pisoni, O. De Lucia, A. Murgo, E. Paresce, P.L. Meroni
Dipartimento di Reumatologia Istituto Ortopedico G. Pini, Milano
CASO DI PEMFIGO DI NUOVA INSORGENZA IN PAZIENTE AFFETTA DA SCLEROSI SISTEMICA
IN TERAPIA CON D-PENICILLAMINA
S. Montalbano, A. Parisi, C. Esposito, N. Bertolini, A. Esposito, A. Del Puente, R. Scarpa
Reumatologia Università degli Studi di Napoli Federico II, Napoli
ASSOCIAZIONE SCLERODERMIA-SILICOSI (SD DI ERASMUS): DESCRIZIONE DI UN CASO
F. Girelli1, L. Gardelli1, S. Bernardi1, M. Romagnoli2, M. Mengozzi3, F. Padovani4, M. Nizzoli1
1
AUSL Forlì, Ospedale GB Morgagni, U.O. Medicina Interna-Ambulatorio di Reumatologia, Forlì;
2
AUSL Forlì, Ospedale GB Morgagni, U.O. Pneumologia Interventistica, Forlì;
3
AUSL Forlì, Ospedale GB Morgagni, U.O. Chirurgia Toracica, Forlì;
4
AUSL Forlì, Ospedale GB Morgagni, U.O. Anatomia Patologica, Forlì
EFFICACIA DI BOSENTAN IN UN CASO DI ULCERE DIGITALI SCLERODERMICHE
NON RISPONDENTI AL TRATTAMENTO CON PROSTACICLINA
V. Germano1, M. Markovic1, A. Picchianti Diamanti1, E. Podestà1, S. Fazi1, A. Migliore2, B. Laganà1
Università di Roma Sapienza II Facoltà di Medicina e Chirurgia, Azienda Ospedaliera Sant’Andrea, Roma;
2
Ospedale San Pietro Unità di Reumatologia, Roma
1
SINDROME DI SJÖGREN E ALTRE CONNETTIVITI
POLMONITE INTERSTIZIALE E MALATTIE AUTOIMMUNI: CASE REPORT
M. Turrin1, L. Fornasiero2
1
U.O.C. Medicina Interna, Azienda U.L.S.S. N. 17, Regione Veneto, Ospedale di Monselice (PD);
2
U.O.C. Medicina di Laboratorio, Azienda U.L.S.S. N. 17, Ospedale di Monselice (PD)
SINDROME DI EVANS IN CORSO DI CONNETTIVITE MISTA E SJÖGREN: 2 CASI CLINICI
L. Serafino, S Bello, C. Bonali, C Azzolini, O. Maiorano, N. Terlizzi
Reumatologia Ospedaliera Policlinico, Bari
COINVOLGIMENTO RENALE PRECOCE IN SINDROME DI SJÖGREN: REPORT CASE
M. Vinci, E. Calaciura, G. Converso, G. D’Amico, D. Sambataro
Università degli Studi di Catania
257
258
SU UN CASO DI DERMATOMIOSITE NON RESPONSIVO ALLA TERAPIA FARMACOLOGICA,
TRATTATO CON SUCCESSO CON PLASMAFERESI
M. Rizzo1, P. Marson2, S. Cardarelli1, T. Tison2, E. Pigatto1, L. Ciprian1, V. Degani1, F. Cozzi1
Cattedra e U.O.C. di Reumatologia, Università di Padova;
2
Centro Immunotrasfusionale, Azienda Ospedale-Università di Padova
1
DERMATOMIOSITE IN PAZIENTE CON ADENOCARCINOMA DEL COLON INSORTO
IN POLIPOSI FAMILIARE ADENOMATOSA ATTENUATA (AFAP):
T. Demurtas, P. Garau, A. Vacca, S. Calvisi, D. Perra, S. Sanna, A. Mathieu
Cattedra e S.C. di Reumatologia Università degli studi di Cagliari e AOU di Cagliari
SINDROME DI SJÖGREN IN OVERLAP CON LES AD ESORDIO SENILE:
UN DISTINTO SUBSET DI MALATTIA
S. Calvisi, V. Ibba, P. Garau, T. Demurtas, S. Sanna, D. Perra, A. Mathieu
Cattedra e S.C.di Reumatologia Università degli Studi di Cagliari e AOU Cagliari
ASSOCIAZIONE TRA SINDROME DI SJÖGREN E SINDROME POLIGHIANDOLARE
AUTOIMMUNE TIPO II. CASE REPORT
S. Bello, L. Serafino, C. Bonali, C. Azzolini, O. Maiorano, N. Terlizzi
U.O. Reumatologia Oapedaliera Policlinico, Bari
DERMATOMIOSITE CON EDEMA SOTTOCUTANEO GENERALIZZATO SECONDARIO
A SINDROME CAPILLARITICA ED INSUFFICIENZA MULTIORGANO:
E. Arrigoni, E. Bravi, C. Concesi
U.O.S. Reumatologia, Ospedale Guglielmo da Saliceto, Piacenza
IL POSSIBILE RUOLO DELLA TERAPIA STEROIDEA A BASSO DOSAGGIO NEL TRATTAMENTO
EMPIRICO DI UNA MIOPATIA DI DUBBIA INTERPRETAZIONE
A. Lazzari, A.V. De Marino, L. Raho, E. Lanciano, I. Vorzakova, A. Notarnicola, P. Loizzi
CISTITE INTERSTIZIALE E SINDROME SECCA: CASE REPORT
M. Marrone1, F. Sanguedolce2
1
Amb. Reumatologia S.O. di Pietà Ruvo di Puglia, Ruvo di Puglia (BA);
2
S.C. Anatomia Patologica Universitaria Azienda Ospedaliero-Universitaria OO.RR., Foggia
DANNO MACROVASCOLARE E MICROVASCOLARE IN CORSO DI CONNETTIVITE MISTA:
OSSERVAZIONE E DESCRIZIONE DI ALCUNI CASI
C. Marrese, V. Bruzzese
Nuovo Regina Margherita, Roma
CASE REPORT: ASSOCIATION BETWEEN MIXED CONNECTIVE TISSUE DISEASE
AND DEVELOPMENT OF ADULT T CELL LYMPHOMA
R. Mestroni
ASS N. 5 Bassa Friulana, Ospedale di Palmanova, Udine
SPONDILOARTRITI
CASE REPORT RADIOLOGICO: SINDESMOFITOSI CERVICALE
CON SACROILIACHE INTEGRE, MASSIVA CALCIFICAZIONE DEI PADIGLIONI AURICOLARI
IN SOGGETTO B52 CW6 POSITIVO
A. Marsico1, A. Mancini2
Ambulatorio di Reumatologia - Ospedale SS. Annunziata, Taranto; 2Sc di Radiologia - Ospedale Pagliari, Massacra (TA)
1
LA SPONDILOARTRITE COME MANIFESTAZIONE CLINICA TARDIVA DI INFEZIONE DA HIV
S. Caporuscio1, M.L. Sorgi1, M. Canzoni1, G. Menicucci1, C. Vlassi2, G. D’Offizi2
1
Reumatologia, Università degli Studi di Roma La Sapienza, II Facoltà, Roma;
2
Istituto Nazionale Malattie Infettive Lazzaro Spallanzani I.R.C.C.S., Roma
L’ASSOCIAZIONE TRA TERAPIA FARMACOLOGICA CON SULFASALAZINA
ED ETORICOXIB E TERAPIA RIABILITATIVA POSTURALE GLOBALE MEZIÉRÈS
DETERMINA IN UN PAZIENTE IL PERSISTERE DI CONDIZIONI DI BENESSERE
DOPO DUE MESI DALLA SOSPENSIONE DI UN FARMACO BIOLOGICO
N. Bertolini1, S. Montalbano1, M. Gilio1, G. Matarazzo2, F. Servodio Iammarrone2, G. Farella2, A. Oriente1
Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale Università di Napoli Federico II, Napoli;
2
Area Funzionale di Medicina Fisica e Riabilitazione Università di Napoli Federico II, Napoli
1
L’IMPEGNO CARDIOVASCOLARE NELLE SPONDILOARTRITI SIERONEGATIVE.
C. Naclerio1, S. Baldi2, S. Scarpato1, S. D’Angelo3
U.O. Reumatologia P.O. Mauro Scarlato, Scafati;
2
U.O. Cardiologia P.O. Mauro Scarlato, Scafati; 3Dipartimento di Reumatologia Ospedale San Carlo, Potenza
1
ARTRITE REATTIVA SECONDARIA A INSTILLAZIONE ENDOVESCICALE CON BCG:
PRESENTAZIONE DI DUE CASI CLINICI
C. Baldi, L. Menza, E. Frati, R. De Stefano, M. Galeazzi
Dipartimento di Medicina Clinica e Scienze Immunologiche, Sez. Reumatologia, Siena
SPONDILITE ANCHILOSANTE AD ALOPECIA UNIVERSALE AUTOIMMUNE
MIGLIORAMENTO DEL QUADRO CUTANEO IN CORSO DI TERAPIA CON INFLIXIMAB.
DESCRIZIONE DI UN CASO
M. Sebastiani, M. Colaci, G. Sandri, A. Manfredi, C. Ferri
U.O. e Cattedra Reumatologia, Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia, Modena
VASCULITI
CLAUDICATIO ABDOMINIS E ARTERITE DI TAKAYASU
G. Italiano
A.O.R.N.A.S. SS. Anna e Sebastiano, Caserta
PANNICULITE NODULARE IN UNA PAZIENTE CON PREGRESSA GLOMERULO - NEFRITE
MEMBRANOSA: UN CASO CLINICO
A. Marucci, N. Maruotti1, A. Corrado1, F.P. Cantatore
SINDROME DI COGAN: UNA SFIDA DIAGNOSTICO-TERAPEUTICA PER IL REUMATOLOGO
L. Navarini, F. Cacciapaglia, M. Lo Vullo, D. Margiotta, F. Buzzulini, A. Rigon, G. Sambataro, A. Afeltra
GRANULOMATOSI ALLERGICA DI CHURG-STRAUSS AD ESTRINSECAZIONE
IN ETÀ GIOVANILE: DESCRIZIONE DI UN CASO CLINICO
A. Grimaldi1, E. Quarta1, L. Quarta1, S. Tomeo2, S. Della Tommasa3, M. Muratore1
1
P.O. Galateo, U.O. Reumatologia, San Cesario di Lecce;
2
P.O. Galateo, Serv. Broncologia, San Cesario di Lecce;
3
P.O. Galateo, U.O.C. Pneumologia III, San Cesario di Lecce
CRIOGLOBULINEMIA MISTA IN HCV CON NEGATIVIZZAZIONE DEI PARAMETRI
DI LABORATORIO: REPORT CASE
M. Vinci, M. Consolo, L. La Rosa, C.E. Marchese, C. Proietto Batturi
Università degli Studi di Catania
259
260
EFFICACIA DEL RITUXIMAB NELLA TERAPIA DELLA GRANULOMATOSI
DI WEGENER REFRATTARIA
P. Tartaglia, C. Scioscia, M. Covelli, V. Grattagliano, F. Iannone, G. Lapadula
DiMIMP-Sezione di Reumatologia, Università degli Studi di Bari
SINDROME DI SNEDDON SECONDARIA AD ANTICORPI ANTI-FOSFOLIPIDI
ASSOCIATA A MIXOMA VALVOLARE
R. Colia, A. Mele, A. Corrado, F.P. Cantatore
SINDROME DI SUSAC: DESCRIZIONE DI UN CASO CLINICO
E. Catarsi1, G.M.L. Rizzelli1, E. Caltran1, V. Pelliccia2, I. Pesaresi3, M. Cosottini3, C. Pizzanelli2, A. Tavoni1
1
U.O. Immunologia Clinica, Dipartimento di Medicina Interna, Università di Pisa;
2
U.O. Neurologia, Dipartimento di Neuroscienze, Università di Pisa;
3
U.O. Neuroradiologia, Dipartimento di Neuroscienze, Università di Pisa
ARTERITE DEI GROSSI VASI FACENTE SEGUITO AD UN MICETOMA
DA CANDIDA ALBICANS
D. Cammelli
Dip.to Univ. Medicina Interna, S.O.D. Patologia Medica, Sez. Interna Reumatologia, Az. Osp., Univ. Careggi, Firenze
DUE CASI ESEMPLIFICATIVI DELL’IMPIEGO DELLA FDG-PET NELLA DIAGNOSI
E NEL FOLLOW-UP DELL’ARTERITE GIGANTOCELLULARE (GCA)
C. Brignone1, G. Gollè, C. Serraino1, S. Severini1, E. Castagna1, C. Bracco1, E. Migliore2, A.V. Giraudo1, L.M. Fenoglio1
S.C. Medicina Interna, Aso S. Croce e Carle, Cuneo;
2
S.C. Medicina D’urgenza, Aso S. Croce e Carle, Cuneo
1
INDICE AUTORI
263
Indice autori
A
ANELLI M., 134, 229
BAGNATO G.L., 234
ANELLI M.G., 229, 231
BAGNOLI S., 252
ABATE R., 238
ANGELELLI G., 235
BAIO P., 245
ABBATE R., 83, 131
ANGELETTI C., 90
BAJOCCHI G., 32, 97
ABIGNANO G., 131, 242, 244,
ANGELINI F., 251
BAKRI J., 226, 256
245
ANGELIS R., DE 236
BALDANTI F., 248
ACCARDO-PALUMBO A., 134
ANGRISANI C., 255
BALDI C., 259
ADAMI S., 186, 226, 256
ANNESE V., 167, 247
BALDI S., 259
AFELTRA A., 33, 229, 230,
ANTIVALLE M., 51, 236
BALDINI C., 31, 33, 145,
231, 233, 236, 259
ANTONAZZO B., 238
167, 235, 244, 246, 247,
AGOSYINACCHIO E., 233
ANTONELLI M., 33, 226, 239
250
AIELLO P., 249
ANTONIOLI C., 244
BALDINI M., 31
AIRÚ P., 230, 240, 244
AQUINO M.M., 230
BALDISSERA E., 234, 247
AKHMETSHINA A., 245
ARCARESE L., 33, 229, 231,
BALDOVINO S., 248
ALBARELLO A.M., 245
ALEMANNO P., 231
236
ARIANI A., 121, 165, 232,
ALESSANDRI C., 234, 240,
248, 249
235
BALDUZZI S., 244
BALDWIN H., 64
BALISTRERI E., 216, 245
ARIENTI S., 193, 246
BALLANTI E., 226, 237
ALESSANDRI E., 245
ARMOGIDA N., 256
BAMABARA L.M., 227
ALESSIO M., 98
ARNOLDI C., 232, 235
BAMBARA L.M., 165, 232,
ALIVERNINI S., 225, 240
ARPINELLI F., 248
ALLANORE Y., 131
ARRAS M., 133
BAMFI F., 250
ALLASINO B., 244
ARRIGONI E., 258
BANDELLO F., 238
ALLEVI E., 226, 241, 257
ATTENO M., 133
BANDINELLI F., 251, 252
ALPA M., 248
ATTERITANO M., 244
BANDIRALI M., 231, 253
ALPINI C., 166
ATZENI F., 51, 54, 87, 133,
BARAUSSE G., 227, 238, 246
ALTAVILLA D., 234
ALUNNO A., 31, 63, 104, 229,
165, 166, 229, 236, 252
238, 240, 246
BARBASIO C., 250
AVALLE S., 166
BARBAZZA R., 246
AVCIN T., 167
BARBIERI A., 241
AMANZI L., 241
AZZOLINA M.C., 247
BARBIERI F., 99
AMATI A., 235
AZZOLINI C., 257, 258
BARBIERI P., 86
234
AMATO P., 246, 250
BARRACCHINI A., 234
AMEDEI A., 234
BARRECA C., 250
AMELIA R., 166
B
AMERIO P., 245
BARSOTTI S., 232, 254, 256
BARTOLI F., 242, 252
AMMIRATI E., 31, 249
BAAS F., 225
BARTOLONI BOCCI E., 31,
AMOROSO F., 226
BADAGLIACCA R., 131
63, 229, 234
ANDRACCO R., 100
BADIU I., 250
BARTOLONI E.L., 104
ANDREOLI L., 167, 168, 249
BAGAGLIA F., 229
BARTOLUCCI L., 100, 165
ANDREOLI S., 234
BAGNATO G., 226, 244
BASSI N., 63, 246
ANDREOU A., 240
BAGNATO G.F., 234, 244
BASSO F., 250
264
BATTELLINO M., 51, 54, 236,
Indice autori
BIAGINI S., 252
BONOMO L., 166
BIAGIOLI M., 243
BONTADI A., 167, 256
BIANCHI F., 254
BORACCHI P., 209, 232
BIANCHI G., 226
BORGHERO G., 256
BATTISTELLI E., 248
BIANCHI L., 168
BORLERI G., 63
BATTISTI E., 243
BIANCHI T., 233
BORTOLUZZI A., 246
BAZZANI C., 234
BIASI D., 132, 26, 227, 232,
BOSELLO S., 66, 166, 229,
252
BATTICCIOTTO A., 51, 54,
166, 236
BAZZICHI L., 131, 168, 226,
232, 235, 238, 243, 244, 250
BAZZICHI L., 33, 34, 38, 83
BAZZICHI M.L., 99
BECCIOLINI A., 99, 121, 209,
238, 240, 246
235
BICHISECCHI E., 99, 235
BOSELLO S.L., 240
BIGGIOGGERO M., 228, 232,
BOSI A., 132, 242
234, 237
BOSIO C., 230
BINDER W.L., 167
BOTSIOS C., 226
BIONDI M.L., 242
BOTTAZZI B., 31
BELLAN M., 33, 233
BISCONTINI D., 104, 234
BOZZOLO E., 247, 249
BELLANDO RANDONE S.,
BISTONI O., 31, 63, 104, 229
BOZZOLO E.P., 249
BITTO A., 234
BRACCO C., 254, 260
BELLANDO, 209
BIZZOCA R., 134
BRADAMANTE P., 231
BELLISAI F., 227, 232, 257
BLAGOJEVIC J., 132, 242
BRAGA V., 226
BELLO S., 233, 257, 258
BLESSANO I., 228
BRAMBILLA G., 242
BELLOLI L., 239, 242, 253
BOBBIO PALLAVICINI F.,
BRANDI M.L., 98, 234, 249
232, 235, 235, 236
132, 241, 242
BELTRAMELLI M., 98
165, 166
BRASCHI F., 241
BENAGLIO F., 248
BOCCASSINI L., 51, 54, 252
BRAVI E., 258
BENELLI R., 248
BOCCHI V., 243
BREDA L., 98
BENINI C., 186, 226, 256
BOGLIOLO L., 233, 248
BRIGNONE C., 254, 260
BENUCCI M., 165, 166
BOIARDI L., 32, 97
BRIZI M.G., 64
BERI R., 241
BOMBARDIERI M., 30
BRIZZOLARA R., 132, 227,
BERNARDI L., 226
BOMBARDIERI S., 11, 31, 33,
241
BERNARDI S., 232, 245, 257
34, 38, 64, 75, 83, 97, 99,
BROWN R.,D., 32, 97
BERNINI L., 226
131, 145, 167, 168, 226,
BRUCATO A., 168
BERNORIO R., 51
232, 233, 235, 236, 238,
BRUCE I., 134
BERRUTO M., 254
243, 244, 246, 247, 248,
BRUNER V., 230
BERTANI L., 236
250, 251, 252, 254, 256
BRUNI F., 243
BERTERO M., 250
BONALI C., 233, 257, 258
BRUNO C., 225, 230
BERTERO M.T., 250
BONAVIDA G., 249
BRUSCHI E., 243
BERTOLAZZI C., 99, 209,
BONAZZA S., 246
BRUSCHI M., 244
BONAZZI S., 250
BRUZZESE V., 238, 258
BONCIANI D., 252
BRUZZONE M., 233, 244,
235, 236
BERTOLDI I., 240, 253
BERTOLINI N., 230, 251, 257,
259
BETTERA N., 249
BETTIO S., 193, 246
BONCOMPAGNI A., 98
245, 247, 252
BONIFAZI M., 246
BUCHANAN J., 227
BONINO C., 64, 83, 131, 241,
BUGATTI S., 63, 100, 166,
244
233
265
Indice autori
BUGGIANI G., 18
CANTI V., 234
CASTELNOVO L., 229, 247
BUNN D., 134
CANTINI F., 253
CASTRIOTTA M., 233
BURGER D., 134
CANZONI M., 240, 259
CASU C., 168, 249
BUZZULINI F., 33, 229, 230,
CAPACCI A., 235, 240
CATANOSO M., 97, 133
CAPANNINI S., 98, 238, 249
CATAPANO A., 249
CAPATI E., 243
CATARSI E., 232, 233, 243,
236, 259
CAPELLI P., 227
C
CAPONIO C., 245
CABRAS T., 235
CACACE E., 226
CAPORALI R., 31, 63, 100,
166, 207, 233, 234, 244, 248
247, 249, 260
CATTANEO R., 168,
230, 233, 234, 249
CATTIN L., 225
CAPORUSCIO S., 240, 259
CAULI A., 133, 154, 246
CAPPELLA A., 230
CAVAGNA L., 77, 244
CACOUB P., 97
CAPPELLI S., 70, 132
CAVALLI L., 234
CALABRESE F., 234, 237, 244
CAPUCCI R., 99
CAVAZZA A., 22, 97
CALABRIA M., 225, 230
CARAMASCHI P., 132, 232,
CAVAZZANA I., 80, 233, 240
CACCIAPAGLIA F., 33, 229,
230, 231, 233, 236, 259
CALACIURA E., 257
238, 240, 246
CAZZATO M., 233, 250
CALAMIA K.T., 32, 97
CARAMELLA D., 75, 99
CECCARELLI C., 63, 209
CALCAGNILE F., 227
CARAMSCHI P., 227
CECCARELLI F., 99, 228, 234,
236, 238, 248, 249
CALCAGNO G., 98, 249
CARBONE M., 11, 250
CALIRI A., 234, 244
CARBONE M.M., 75
CELADIN M., 167
CALLIGARO A., 249, 256
CARBONE S., 256
CELLETTI E., 228, 229, 245
CALTRAN E., 233, 247, 249,
CARCASSI C., 246
CEOL M., 63
CARDARELLI S., 244, 245,
CERAVOLO R., 249
260
CALVISI S., 231, 256, 257,
258
258
CERIBELLI A., 80, 240
CARIGNOLA R., 244
CESTELLI V., 228, 249
CALZOLARI G., 244
CARLETTO A., 227, 232, 238
CHATHAM W.W., 248
CAMINITI M., 226, 241
CARLI L., 11, 75, 167, 168,
CHIALÀ A., 231, 242
CAMINITI R., 241
CAMMELLI D., 260
CAMPAGNA S., 257
233
CAROTTI M., 15, 99, 100,
133, 165, 235
CHIAROLANZA I., 97
CHIMENTI M., 253
CHIMENTI M.S., 226, 237
CAMPANA C., 251, 253, 254
CAROZZO N., 166
CHOY E., 34, 239
CAMPANINI M., 64
CARSETTI R., 252
CHRISTIANSON T.J.H., 32, 97
CANDELIERI A., 252
CARTELLA S., 80, 233
CIAPETTI A., 15, 34, 100, 133,
CANESI B., 239, 243
CASABELLA A., 241
CANESTRI S., 165, 168
CASALI M., 32
CIAPPARELLI A., 34
CANOVA M., 193
CASILLI O., 227
CICCARESE M., 239
CANOVA M., 246
CASSARA E., 253
CICCIA F., 134, 165
CANTARINI L., 64
CASTAGNA E., 254, 260
CIMINO R., 227, 242, 256
CANTATORE F.P., 226, 227,
CASTAGNO T., 246
CIMMINO M., 31
228, 230, 237, 254, 255,
CASTAGNOLA M., 235
CIMMINO M.A., 99, 100, 109,
259, 260
CASTELLINO G., 99
165
130, 231, 253
266
Indice autori
CIPRIAN L., 241, 244, 258
COTTONE M., 134
DAINESE S., 237
CIPRIANI P., 30, 131
COVELLI M., 166, 225, 229,
DAMMACCO F., 131, 241
CIREGIA F., 33, 235, 244
231, 242, 260
DANIELI M.G., 231, 245
CLERICO P., 227
COZZI F., 241, 244, 245, 258
DARIA D., 98, 247
COACCIOLI S., 90
COZZI L., 237
DARTIZIO C., 226, 256
CODELLA O.M., 230, 240,
CRAXÌ A., 165
DATA V., 244
CRESCENZI E., 131
DAYER J.M., 237
CODULLO V., 64, 244
CRIALESI D., 230
DE ANDRES I., 234, 244
COLACI M., 113, 231, 259
CROTTI C., 239
DE ANDRES M.I., 244
COLAFRANCESO S., 31
CROVACE A., 134
DE ANGELI L., 34, 38
COLATO C., 132
CUOMO G., 12, 83, 131, 230,
DE ANGELIS R., 209
241, 249
241, 242, 244, 245
COLIA R., 255, 260
COLLAKU L., 252
CUTOLO M., 31, 132, 190
227, 241, 245
COLUCCI R., 98, 247
DE FEO F., 33, 34, 238, 244
DE FRANCESCHI L., 227
DE HAIR M.J., 225
COMERCI G., 229
CUTRO M., 238
DE LEONARDIS F., 99
COMI D., 63, 253, 257
CUTRO M.S., 98
DE LUCA R., 132, 242
COMINA D.P., 63
CZIRJAK 241
DE LUCIA O., 253, 256, 257
DE MARCO G., 133, 166
CONCESI C., 258
CONFORTI M.L., 132, 242
DE MARINO A.V., 225, 226,
D
231, 258
CONIGLIARO P., 226, 237,
D’AGOSTINI S., 167
DE PALMA R., 131
CONSENSI A., 34, 168, 243
D’AIUTO E., 131
DE PAULIS A., 131
CONSOLI G., 34
D’AMELIO R., 230, 235
DE PORTU S., 51
CONSOLO M., 259
D’AMICO G., 257
DE SANTIS M., 235, 240
253
CONTADINI S., 233
D’AMORE M., 237, 239
DE STEFANO R., 259
CONTI F., 225, 236, 238, 248,
D’AMORE S., 237
DE VITA S., 64, 97, 144, 166,
249
CONTI V., 248, 249
D’ANGELO S., 57, 98, 133,
152, 233, 238, 247, 259
167, 228, 234, 239, 247, 249
DE VRIES N., 225
CONTRI R., 249
D’ANIELLO D., 75
DE ZIO A., 229, 231
CONVERSO G., 257
D’ANTONA G., 165, 166, 168
DEGANI V., 244, 245, 258
COPPA G.V., 237
D’ARMINI A.M., 250
DEL GALDO F., 132, 240
CORAZZA L., 97, 249
D’ASCANIO A. 97, 167, 168,
DEL PAPA N., 63
CORONA F., 98
233, 243, 246, 247, 248,
DEL PRETE D., 63
CORRADO A., 228, 254, 255,
250, 256
DEL PUENTE A., 226, 257
D’AVOLA G., 226
DEL ROSS T., 249
CORSARO S.M., 255
D’CRUZ D., 248
DEL ROSSO A., 243
CORSI E., 241
D’ERRICO T., 233, 256
DELL’OSSO L., 34
CORTIS E., 98
D’OFFIZI G., 259
DELLA ROSSA A., 243, 244,
COSOTTINI M., 247, 260
D’ONOFRIO F., 237, 255
COSSEDDU D., 250
D’URBANO M., 228, 229
DELLA TOMMASA S., 259
COSTANZA D., 231
DA VALLE Y., 33, 235
DELLA TORRE E., 249
259, 260
246, 247
267
Indice autori
DELLA VALLE N., 230
DOVERI M., 34, 99, 168, 238,
DELLE SEDIE A., 75, 99, 200,
235, 236, 243, 251, 252
DEMURTAS T., 231, 256, 257,
258
243, 244, 246
FEDEL A., 166
DOYLE M.K., 228, 255
FELLI L., 227
DUCA A., 249
FENOGLIO L.M., 254, 260
DYCZEK A., 248
FERLITO C., 226, 230
DENARO V., 132, 238, 249
DERASMO E., 33
FAZI S., 226, 257
FERRACCIOLI G., 165, 166,
E
DESOGUS E., 133
168, 225, 229, 235, 240
FERRACCIOLI G.F., 66, 97,
DESSOLE G., 133
ELASHOFF M., 228, 255
DI BATTISTA L., 227
ELISA T., 249
FERRANTE A., 134, 165
DI BELLA C., 246
EMERY P., 132, 228, 240
FERRARA A., 253, 256, 257
DI CICCO M., 227
ERASMO E.D., 239
FERRARI C., 97, 246
167, 247
DI COMITE G., 31
ERBA G., 226, 241, 257
FERRARO D., 165
DI FELICE C., 243
ESPOSITO A., 246, 257
FERRARO E., 229
DI FRANCO M., 228
ESPOSITO C., 257
FERRARRA N., 251
DI GESO L., 235, 236, 253
ESPOSITO S., 246
FERRI C., 64, 97, 113, 231,
DI LOLLO A.C., 228
ESVELDT R.E., 225
259
FERRO F., 235
DI LOLLO C., 228, 238
DI MATTEO L., 227
F
FERRONE C., 132, 241, 245
FICCO M., 235
DI MUNNO O., 200, 226
DI MUZIO G., 226, 237, 253
FABBRICIANI G., 239
FIGUS M., 246
DI PENTA M., 228, 229, 245
FABBRONI M., 227, 232, 251
FILIPPINI D., 64
DI PIETRA N., 243
FABRIS M., 234
FILIPPINI M., 228, 234
DI POI E., 228, 239
FABRO C., 234
FILIPPOU G., 236, 240, 253
FILIPPUCCI E., 99, 121, 235,
DI ROSA R., 230
FACCHINI M., 230
DI STEFAN R., 165
FAILONI S., 254
DI VITTORIO CENTANARO
FALASCHI P., 33, 239
FIMIANI M., 243
FALCHETTI A., 234
FINESCHI I., 227
DICOMITE M., 134
FALCINELL E., 167
FIOCCO U., 237
DICUONZO G., 229
FALCINI F., 98, 234, 238, 249
FIORAVANTI A., 243
DIGIGLIO L., 241
FALCONE N., 255
FIORI G., 132, 238, 242
DISTLER J.W., 245
FANALI C., 235
FOGLIA S., 236
DITTO M.C., 54
FANTINI F., 235
FOJTIK Z., 248
DOLZANI F., 228
FARICELLI B., 227
FORCIGNANÚ R., 239
DONATELLI I., 230
FARINA I., 245
FORMISANO D., 32
DONATI C., 236
FATINI C., 83, 131
FORNASIERO L., 257
DONATI V., 243
FAUSTINI F., 165, 240
FORNI F., 229
DOORENSPLEET M.E., 225
FAVA A. 247
FOSCHI F.,G., 232
DORIA A., 63, 84, 168, 193,
FAVALLI E.G., 228, 232
FOSSI C., 234
FAVARO M., 244, 245, 249
FOTI R., 226
FAVIA A., 134
FOTINIDI M., 245
C., 233, 244, 247, 252
246, 248
DOSE GRUPPO 229
236, 253
268
Indice autori
FRACASSI E., 226, 256
GALBIATI V., 209, 235
FRALLONARDO P., 197, 251,
GALEAZZI M., 64, 216, 227,
38, 235, 238, 241, 244, 249
232, 236, 240, 245, 251,
GIACOMELLI R., 30, 83, 131,
253, 254
FRAMARINO DEI
253, 257, 259
GIACOMASSI C., 31, 33, 34,
224
MALATESTA M., 31
GALEONE M., 18
GIACUZZO S., 99
FRANCESCHELLI F., 80, 98,
GALIANO N., 229
GIANCOTTI S., 227, 242, 256
GALLI M., 64, 97
GIANNETTO F., 251
FRANCHINI S., 247
GALLO A., 257
GIANNINI C., 32, 97
FRANCI B., 257
GALLUCCIO F., 243
GIANNINI S., 167
FRANCI D., 243
GAMBINI S., 231, 245
GIANNITTI C., 232
FRANCIOSO E., 134
GARAU P., 133, 154, 231,
GIANTURCO L., 229
233, 234, 240, 249
FRANCO M., DI 238
246, 256, 257, 258
GIARDINA A.R., 134, 165
FRASER A., 64
GARCIA GONZALEZ E., 245
GIGANTE M., 240
FRASSI F., 99
GARDELLI L., 232, 257
GIGLIUCCI G., 237
FRASSI M., 167
GARGANI L., 99, 243
GILIO M., 259
FRATI E., 259
GARLASCHELLI K., 249
GILLI G., 250
FRATICELLI P., 242, 246
GARLASCHI G., 99, 100
GILMOUR A., 64
FREDI M., 168, 249
GASPARINI S., 15, 34, 100,
GIORDA E., 252
FREDIANI B., 226, 236, 240,
253, 257
133, 165
GIORDANO L., 256
GATTAMELATA A., 31
GIORDANO N., 243
FREIMUTH W., 248
GATTI D., 226, 256
GIORGI M., 99, 235
FRIGERIO R., 226
GATTINARA M., 236, 237,
GIORGI R., 254
FRISENDA S., 31, 228
238, 256
GIOVANNINI L., 251, 252
FRONGILLO E., 244
GAUDIANO V., 98, 247
GIRAUDO A.V., 254, 260
FROSINI D., 249
GAUDIO A.M., 228, 254
GIRELLI F., 232, 257
FURIE R., 248
GAVA A., 253
GIROLIMETTI R., 34, 236
FUSARO E., 233, 244, 245,
GENERINI S., 252
GIUGGIOLI D., 113, 231
GENISE S., 252
GIUSEPPETTI G.M., 100, 165
GENOVESE M.C., 227, 228,
GIUSTI L., 33, 235, 244
247, 252
FUSETTI C., 63, 166
255
G
GABBA A., 246
GABINI M., 227
GABRIELLI A., 64, 97, 231,
242, 245, 246
GABRIELLI B., 233
GABRIELLI F., 229
GOLLÈ G., 254, 260
GERARDI M.C., 228
GORI M., 245
GERLI R., 31, 63, 104, 229,
GORLA R., 166, 228, 234
234
GERLONI V., 236, 237, 238,
256
GOVONI M., 99, 245, 246,
250
GOZZINI A., 234
GERMANÒ G., 32, 97
GRACEFFA D., 226, 237, 253
GERMANO V., 226, 230, 252,
GRAHAM G.,J., 64
257
GRANIERI A., 250
GABRIELLI O., 237
GEROSA M., 168, 234, 243
GRASSI W., 15, 34, 99, 116,
GAGLIARDI D., 225
GHIRARDELLO A., 63, 84,
121, 133, 165, 209, 232,
GAIA P., 251
168, 246
235, 236, 253
269
Indice autori
GRASSO G., 243
I
KROEGLER B., 226, 237, 253
GRATTAGLIANO V., 229,
231, 242, 260
KRYSENKA A., 18
IACOPETTI G., 232
GRAVA C., 168, 256
IACOPETTI V., 232, 254
GRECO E., 226 237
IAGNOCCO A., 99, 118, 226,
GREMBIALE R.D., 225, 230
228, 234, 236, 240, 251
GREMESE E., 66, 165, 168
IANNONE F., 134, 227, 229,
GRESELE P., 167
231, 235, 242, 260
KUZENKO A., 250
L
LA CORTE R., 244
LA GROTTA R., 248
GRIECO R., 245
IANNUCCELLI C., 228, 238
LA MENDOLA C., 225
GRIMALDI A., 227, 239,
IAVARONE F., 235
LA MONTAGNA G., 226
IBBA V., 133, 154, 231, 246,
LA NASA G., 133
259
GROSSI S., 145
GROSSI S., 31, 246
256, 258
IBBA-MANNESCHI L., 63, 83,
GUALTIEROTTI R., 209,
243
GUARINO M.D., 226, 237,
253
GUARNIERI G., 225
131, 209
LA ROSA L., 259
LA TORRE F., 98, 249
LABBADIA G., 225
IDOLAZZI L., 226, 256
LACARPIA N., 134
IERVOLINO R., 250
LACELLI F., 231, 253
INGEGNOLI A., 209
LACELLI L., 231
INGEGNOLI F., 209, 236,
LACITIGNOLA L., 134
GUETTI C., 90
243
LAGANÀ A., 233, 244,
GUGLIELMI B., 247
INTRONA M., 63
GUGLIELMI V., 29
INVERARDI F., 248
GUIDI S., 132, 242
INZITARI R., 235
GUIDUCCI S., 63, 83, 131,
ISOLA M., 97
LAI C., 34, 239
ITALIANO G., 240, 259
LAMA N., 51
GUINTA D., 34, 239
IUDICI M., 131, 242, 244, 245
LAMBERTENGHI DELILIERS
GURRERI F., 228
IULIANO A., 227
132, 209, 241, 242
GUTIERREZ M., 99, 116, 209,
232, 235, 236
247, 252
LAGANÀ B., 165, 226, 230,
235, 252, 257
G., 63
LANCIANO E., 226, 231, 242,
J
GUZZO M.P., 238
258
LANDI G., 243
JEKA S., 248
H
LAPADULA G., 134, 185, 227,
229, 231, 235, 242, 260
K
HAMMOUD M., 250, 251
LARIA A., 165
LAURITI C., 227
HANDS R., 30
KAFIEKE A., 246
HIEPE F., 248
KALOUDI O., 253
HOUGH D., 248
KAY J., 255
HOXHA A., 167, 256
KELLY S., 30
HSIA E.C., 227, 255
KEYSTONE E.C., 227, 255
LENZI M., 64
HUEBER A.J., 64
KHAN M.A., 57
LEONCINI G., 98, 249
HUNDER G.G., 32, 97
KLARENBEEK P.L., 225
LETO A., 132
HUSTON J. III, 32, 97
KLARESKOG L., 227
LEVEGHI L., 228
LAZZARI A., 225, 226, 231,
258
LECCESE P., 57, 98, 233, 238,
247
270
Indice autori
LEVRINI G., 235
LULLI P., 240
MANTOVANI A., 31
LIAKOULI V., 83, 131
LUMETTI F., 228, 249
MANZINI C.U., 113
LIMITI L., 231
LUNARDI C., 226, 230, 240,
MANZO A., 24, 63
LIMONTA M., 245
LIPPOLIS I., 226, 256
241, 249
MARASINI B., 239, 242, 253
LUNARDI F., 237
MARBINI A., 235
LISI S., 237, 239
LUNT M., 134
MARCHESE C., 250
LIUZZA S., 226, 256
LUPI E., 245
MARCHESE C.E., 259
LO BUE F., 245
LO CONTE A., 31
MARCHESONI A., 133, 166,
M
LO MONACO A., 244
180, 252
MARCHI F., 247
MACCHIONI L., 166
MARCOSIGNORI M., 233
MACCHIONI P., 97
MARCOVICH M., 252
LO RUSSO V., 239
MACRÌ V., 131, 240
MARCUCCI G., 234
LO VAGLIO E., 31, 63
MADDALI BONGI S., 41, 226,
MARGIOTTA D., 230, 231,
LO NIGRO A., 134, 251, 253,
254
LO VULLO M., 231, 233, 236,
243
236, 259
MADER R., 57
MARIANETTI M., 248
LOI G., 230
MAGARELLI N., 166
MARINANGELI L., 231, 245
LOIZZI P., 226, 231, 258
MAGGIO R., 245
MARINI M., 29, 33, 239
LOJACONO A., 167
MAGLIONE W., 63
MARKOVIC M., 226, 257
LOMBARDI S., 228, 249
MAGNANI L., 32
MARRAZZO L., 230
LONGATO L., 232
MAGNI-MANZONI S., 98
MARRELLI A., 30
LOPALCO G., 229, 239
MAHAMID H., 227, 232
MARRESE C., 238, 258
LOPERFIDO F., 229
MAIORANO A., 256
MARRONE M., 258
LORENZIN M., 251, 254
MAIORANO O., 256, 257, 258
MARROSU M.G., 256
259
LORENZINI S., 245
MALAVOLTA N., 226
MARSICO A., 238, 258
LORINI F., 257
MALVICINI A., 244
MARSON P., 258
LOTTI T., 18, 252
MALVIYA G., 235, 236
MARTINI G., 98
LUBATTI C., 243
MANARA M., 133, 254
MARUCCI A., 228, 254, 259
LUBERTO F., 97
MANCIA G., 226, 241, 257
MARUOTTI N., 228, 230, 254,
LUBRANO D., 255
MANCINI A., 258
LUBRANO DI
MANENTI L., 97
SCORPANIELLO E., 251
MANETTI M., 63, 83, 131, 209
259
MASCIA M.T., 64, 97, 228,
249
LUBRANO E., 133
MANFREDI A., 113, 231, 259
MASET M., 239
LUCACCHINI A., 33, 235, 244
MANFREDI A.A., 31
MASI L., 98, 234, 249
LUCCI M., 242, 246
MANFREDI M., 165, 166
MASOLINI P., 97, 228
LUCCIOLI F., 31, 104, 234
MANGANELLI S., 232, 251
MASSAFRA U., 33, 239
LUCHERINI O.M., 64
MANGANO V., 232
MASSAROTTI M., 239, 242,
LUCIANO N., 31, 145, 235,
MANNARINO E., 229
253
MANNARINO M.R., 229
MASSIMIANI M.P., 251
LUDOVINI V., 31
MANOUSSAKIS M.N., 136
MASTAGLIO C., 232, 235
LUISETTO R., 63, 134
MANSUTTI E., 249
MATARAZZO G., 251, 259
243, 246
271
Indice autori
MATHIEU A., 14, 133, 154,
MESTRONI R., 258
MONTEPAONE M., 251
MICCIO S., 243
MONTI G., 64, 97, 229, 247
MATTAREI A., 186, 226, 256
MICELI G., 244
MONZANI F., 238
MATTESON E.L., 228, 255
MICHELUTTI A., 168
MORASCHETTI V., 228
MATTHEIS A., 235
MIGLIARDI M., 250
MORASSI P., 225
MATUCCI CERINIC M., 63,
MIGLIARESI S., 64
MORATTI R., 166
MIGLIORE A., 33, 226, 239,
MORETTI R., 231, 245
231, 246, 256, 257, 258
70, 83, 98, 131, 132, 133,
209, 238, 241, 242, 243,
249, 251, 252
MAUGERI N., 31
MAURO D., 225, 230
253, 257
MORBIDUCCI J., 100, 165
MIGLIORE E., 254, 260
MOROZZI G., 227
MIGLIORINI P., 168, 247,
MORRONE S., 250
249
MORSOLINI M., 250
MAZZANTINI M., 250
MILIA A.F., 63, 83, 209
MAZZARELLI C., 231
MILLA M., 252
MAZZARO C., 64
MINA C., 248
MOSCATELLI S., 104, 234
MAZZEI V., 230
MINEN A., 228
MOTTA F., 249
MAZZUCA S., 227, 242, 256
MINIATI I., 132, 241, 242
MOTTA M., 167, 168
MCINNES I.B., 64
MINISOLA G., 33, 226, 234,
MUCCARI G., 227, 242, 256
MEDEGHINI V., 167
239
MOSCA M., 11, 75, 167, 168,
233, 243, 248, 250
MURATORE M., 226, 227,
MEINI A., 167
MIRANDA F., 225
MELCHIO R., 254
MIRJAFARI H., 134
MURGO A., 253, 256, 257
MELCHIORRE D., 132, 133,
MISEROCCHI E., 238
MURPHY F.T., 227
MITOLO V., 237
MUSAIO L., 245
MELE A., 255, 260
MODENA V., 248
MUTI S., 34
MELICONI R., 32
MODESTI M., 31
MUTTI A., 236
MELILLO N., 237, 255
MODESTI M.G., 238, 251
MENGOZZI M., 257
MODESTI V., 251, 254
MENICUCCI G., 240, 259
MODORATI G.M., 238
MENNILLO G.A., 238
MOLENA B., 237
NACCI F., 242
MENZA L., 259
MOLFETTA L., 100, 227
NACLERIO C., 259
MERIGO S., 230
MONACO A., LO 74
NALLI C., 167
MERONI M., 241
MONTAGNA G., LA 248
NALLINO M.G., 254
MERONI P., 234
MONTAGNA P., 132, 227,
NALOTTO L., 193
238
MERONI P.L., 167, 168,
170, 209, 228, 232, 235,
236, 237, 238, 243, 253,
256, 257
241
MONTALBANO S., 251, 257,
259
239, 259
N
NANNINI C., 253
NAPOLITANO E., 250
NARDACCHIONE R., 237
MONTANI N., 226, 257
NARETTO C., 248
MERRILL J.T., 248
MONTARULI B., 250
NATUZZI D., 134
MESCHIA J.F., 32, 97
MONTECUCCO C., 63, 64,
NATY S., 225, 230
MESCHINI C., 226, 255
83, 100, 131, 134, 165, 207,
NAVA T., 239
MESSANA I., 235
233, 234, 244, 248
NAVAJAS M.F., 231
MESSUTI L., 168
MONTELLA A., 243
NAVARINI L., 231, 233, 259
272
NERI R., 167, 168, 232, 233,
Indice autori
PAGANO MARIANO G., 241
PEPE P., 31, 99, 145, 235
PAGLIONE I., 242, 246
PERALTA S., 134
NEVE A., 228, 254
PALADINI A., 90
PERELLA C., 99, 240
NICCOLI L., 253
PALADINI F., 246
PERONI C.L., 233, 244, 247,
NICCOLINI S., 216
PALAZZI C., 57, 152
NICOSIA A., 240
PALLANTI S., 252
PERONI D., 229
NIGRO A., 247
PALUMBO K., 245
PEROSA F., 131, 241
NISINI R., 230
PANELLA C., 230
PERRA D., 231, 256, 257, 258
NIZZOLI M., 232, 257
PANICO N., 241
PERRICONE C., 99, 226, 234,
NOCENTINI G., 31, 63
PAOLAZZI G., 228
NORATA D., 249
PAOLI S., 241
PERRICONE R., 226, 237, 253
NORMAN G.L., 167
PAOLINI F., 245
PERROTTA F., 251
NOTARNICOLA A., 226, 229,
PAOLINI L., 231
PERROTTA F.M., 251
PAPAKOSTAS P., 243
PERUZZO L., 254
NOVATI P., 229 247
PAPARO F., 99, 100
PESARESI I., 247, 260
NOVELLI L., 226
PARASURAMAN S., 227
PESCI A., 241
NOWIK M., 168
PARAVATI S., 227, 242, 256
PETRI M., 248
NUTI R., 243, 257
PARDEO M., 98
PETRICCA L., 168
244, 248, 250, 254
231, 235, 239, 258
NUZZO M., 167, 234, 247
O
OLIVIERI I., 57, 98, 133, 152,
233, 238, 247
OLIVIERO F., 134, 237, 253,
252
246, 248, 249
PARESCE E., 253, 256, 257
PETRILLO M.G., 31, 63
PARINI R., 237
PETTINARI L., 231, 245
PARISI A., 257
PIANE M., 240
PARISI S., 233, 244, 245, 247,
PICANO E., 99, 243
252
PARODI A., 132, 241
PICCHIANTI DIAMANTI A.,
226, 230, 252 257
PARODI M., 31, 99
PICERNO V., 253
PARSONS W.J., 251
PIERGUIDI S., 240
OMETTO F., 226
PASQUALI S., 97
PIERINI A., 254
ORAZI P., 233
PASQUI A.L., 243
PIERONI F., 254
OREFICE M., 225
PASSALACQUA M., 243
PIEROPAN S., 238, 246
ORIENTE A., 251, 259
PASSIU G., 246
PIETROGRANDE M., 64, 97
ORSI D., 251
PASTORELLI M., 243
PIETROPAOLO M., 238
ORSOLINI G., 232, 238
PATARNELLO F., 250
PIGA M., 133, 154, 246, 256
PATUZZO G., 230, 240, 241,
PIGATTO E., 245, 258
254
P
249
PINEDA L., 248
PEDROCCO L., 244
PINTAUDI C., 227, 242, 256
PACUCCI V., 248
PEGHETTI A., 233
PINTO F., 256
PADOVAN M., 60, 99
PELLERITO R., 166, 226
PIOLTELLI P., 64, 97
PADOVANI F., 257
PELLICCIA V., 247, 260
PIOVESANA P., 245
PADULA A., 57, 233, 238
PELUSO G., 165, 235
PIPITONE N., 32, 97, 176,
PADULA S., 230
PENATTI A., 228, 232
PAGANELLI R., 228, 229, 245
PENNETTA S., 166
235,
PIRISI M., 33, 233
273
Indice autori
PIRRO M., 229
193, 197, 226, 237, 245,
RICCI C., 229
PISONI L., 253, 256, 257
246, 249, 251, 253, 254
RICCI M., 226, 241, 257
PISTOLA L., 31
PITTONI M., 167
RICCIERI V., 47, 131, 240
Q
RICONDA M., 245
PITZALIS C., 30, 63
RIELLI M., 231
PIZZANELLI C., 247, 260
QUARTA E., 227, 239, 259
PIZZORNI C., 241, 245
QUARTA L., 227, 239, 259
PLEBANI M., 167
QUARTUCCIO L., 64, 97, 166,
239, 249
PODESTÀ E., 165, 226, 230,
RIENTE L., 75, 99, 235, 251,
252
RIGON A., 33, 229, 230, 233,
236, 259
235, 252, 257
QUERCI F., 250
RIVA M., 226, 257
POLLINA L., 256
QUINTI I., 230
RIZZARDI L., 226, 256
POLVEROSI R., 244
QUINZANINI M., 168
RIZZELLI G.M.L., 233, 247,
POMPEI C., 233
QUIRICI N., 63
PONTIKAKI I., 234, 237, 238,
249, 260
RIZZO A., 134
POMPONIO G., 233
RIZZO M., 244, 245, 258
R
ROCCATELLO D., 64, 248
256
PORCASI R., 248
RACANELLI V., 131, 241
PORRU G., 133, 154, 246
RADICE A., 168
RODRIGUEZ Y BAENA R.,
239
PORTA F., 238, 252
RAFFEINER B., 226, 231
ROGAI V., 226
POSCIA R., 131
RAHMAN M.U., 227, 255
ROLANDO G., 245
POSSEMATO N., 75, 233, 235,
RAHMAN U., 228
ROMAGNOLI M., 257
RAHO L., 225, 226, 231, 258
ROMANO E., 63, 209
POVENZANO G., 133
RAIATA F., 134
RONCHETTI S., 31, 63
POVINO M.R., 226, 256
RAIMONDO M., 230
RONTANI S., 241
POZZI M.R., 226, 241, 257
RAMBALDI A., 63
ROSADO M.M., 252
PRAINO E., 229, 231, 242
RAMONDA R., 197, 251, 253,
ROSESTOLATO R., 233
251, 252
PRANDINI K., 244
254
ROSSI A., 33, 34, 238, 244
PRANDINI P., 257
RAMONI V., 131, 168, 234
ROSSI C., 240
PREGNOLATO F., 168
RAMOS-CASALS M., 97
ROSSI D., 230, 248
PRIGNANO F., 252
RAMPUDDA M., 193, 246
ROSSI P., 245
PRINCIPATO A., 134
RAMPUDDA M.E., 84
ROSSI S., 63, 233
PRIORI R., 31, 236, 238
RANDONE S., 209
ROSSI V., 245
PRIVITERA R., 168
RAS M., 34
ROSSINI M., 226, 256
PROIETTO BATTURI C., 259
RAVAGNANI V., 165, 232,
ROSSINI N., 233
PROVENZANO G., 133
238, 246
ROTUNNO L., 133
PUCA I., 248
RAVERA F., 245
ROUX-LOMBARD P., 237
PUCCETTI A., 240, 241
RECCHIA G., 248, 250
ROVERE-QUERINI P., 31
PUCCETTI L., 243
REGIS M., 97
RUFFATTI A., 167, 168, 249,
PUCCI G., 234
REVILLOD L., 131
PULSATELLI L., 32
REZAI S., 248
RUGGIERO C., 251
PUNZI L., 63, 84, 134, 167,
RICCARDI C., 31, 63
RUOCCO L., 233, 256
256
274
Indice autori
RUSSO A., 234, 244
SANSONNO D., 97
SCRICCIA S., 231
RUSSO R., 226
SANTERELLI S., 235
SCRIVO R., 234, 248, 250
RUTIGLIANO I., 99
SANTILLI G., 245
SEBASTIANI G.D., 216
SANTINI F., 238
SEBASTIANI M., 113, 231,
S
SANTOBONI G., 234
259
SANTONI A., 250
SELVI E., 245
SABA L., 244
SANTORO N., 255
SEMERARO A., 227
SABATINI E., 99
SANTOSPIRITO E., 98, 247
SENNI M., 245
SABATINI P., 246, 250
SARDANO E., 235, 247
SERAFIN A., 236
SABBADINI M., 234
SARZI-PUTTINI P., 34, 51, 54,
SERAFINI G., 231, 253
SABBADINI M.G., 31, 247,
249
87, 133, 165, 166, 229, 236,
SERAFINO L., 233, 257, 258
239, 252
SERIOLO B., 227, 241, 245
SABBAGH D., 232
SAVIO C., 240
SACCARDI R., 132, 242
SCAGLIORI E., 237
SACCARDO F., 229, 247
SCAGLIUSI P., 237
SERRAINO C., 254, 260
SACCO S., 228, 239, 249
SCAINI P., 64
SERVODIO IAMMARRONE
SAINAGHI P., 33, 233
SCALIA N., 228
SAKELLARIOU G., 100, 207
SCALONE L., 243
SALAFFI F., 15, 34, 99, 100,
SCALZI V., 255
133, 158, 165, 235, 236
SERNISSI F., 33, 34, 226, 235,
238, 244
F., 251, 259
SERVODIO IAMMARRONE
G., 251
SCANU A., 134, 237, 253
SESSA S., 245, 247, 252
SALEMI S., 230
SCARDAPANE A., 235
SETOLA C., 230
SALLÌ L. 237
SCARNO A., 251
SETTIMI L., 234
SALLÌ M. 225, 237
SCARPA R., 133, 230, 257
SEVERI C., 232, 235
SALLÌ S., 225, 237
SCARPATO S., 64, 259
SEVERINI S., 254, 260
SALMASO A., 237
SCARPELLINI P., 34
SFRISO P., 134, 226, 237
SALVADORINI G., 251, 252
SCARSELLA M., 252
SHOENFELD N., 246
SALVAN E., 167, 249
SCARSI M., 168, 230, 240
SHOENFELD Y., 63
SALVARANI C., 22, 32, 97,
SCAVO G., 251
SHUMS Z., 167
SCHILLACI G., 234
SICILIANO G., 232
SALVIN S., 239
SCHIOPPO T., 209
SIGNORE A., 235, 236
SALVIO A., 256
SCHMIDT W., 125
SILVAGGI C., 36
SALVO D., 32
SCHWARTING A., 248
SILVERI F., 226, 232
SAMBATARO D., 233, 257,
SCIARRA I., 131, 240
SILVESTRI E., 130, 231, 253
SCIASCIA S., 248, 250
SIMEONI S., 230
SCIOSCIA C., 134, 227, 229,
SIMONE F., 166
133, 176, 235
259
SANCHEZ-GUERRERO J.,
248
SANDRI G., 113, 228, 249,
259
SANGARI D., 234, 244
231, 260
SIMONETTI S., 234
SCIRÉ C.A., 100, 134, 207
SIMPATICO A., 227
SCONFIENZA L., 130, 231,
SINGH M.D., 64
253
SANGUEDOLCE F., 258
SCORLETTI E., 248
SANNA S., 231, 256, 257, 258
SCOTTI R., 249
SINIGAGLIA L., 4, 226, 240,
254
SISTO M., 237, 239
275
Indice autori
SITIA S., 229, 252
TANA F., 241
TRIOLO G., 134, 165
SOLDANO F., 97
TANCIONI F., 239
TRIOLO P.F., 227
SOLDANO S., 132, 227, 241
TANI C., 11, 75, 167, 168,
TROPLINI S., 226, 256
SOLDI A., 209, 236
248, 250
SORBARA S., 244
TANINI A.L., 234
SORGI M.L., 226, 240, 259
TARABORELLI M., 131
SORIANO A., 230, 231
TARDELLA M., 99, 235, 236,
SORIENTE I., 250
253
TROTTA A., 227, 230
TROTTA F., 60, 99, 244, 245,
246, 250
TRUGLIA S., 225, 248, 249
TUMIATI B., 97
SORIO M., 132
TARRICONE E., 84
TURCHETTA M., 99
SORLETO M., 230, 240, 241,
TARTAGLIA P., 260
TURI M.C., 229, 245
TARTARELLI G., 226
TURIEL M., 229, 252
TAVONI A., 31, 64, 97, 145,
TURRIN M., 257
249
SORRENTINO A., 246, 250
SPADARO A., 133, 148, 249,
250, 251
SPAETH M., 34, 239
SPAGNOLO F., 225
SPANÚ A., 230
SPARTANO S., 250
SPINELLI F.R., 238, 248, 249
SPREAFICO A., 216
SQUADRITO F., 234
STAGNARO C., 97, 243, 246
STEFANANTONI K., 47, 131,
240
STEFANINI G.F., 232
STISI S., 89
STRAGLIOTTO E., 248
STRAGLIOTTO E.L., 250
STRIGINI F., 248
SULLI A., 227, 241, 245
SYMMONS D., 134
167, 168, 232, 233, 243,
TZIOUFAS A.G., 137
246, 247, 248, 249, 260
TZOUFAS A., 97
TEGZOVA D., 248
TERLIZZI N., 233, 257, 258
TERMINE A., 244
TERUZZI B., 237
TERZOLO M., 244
UBOLDI F., 253
TINAZZI E., 230, 240, 241
UGHI N., 242, 253
TINAZZI I., 132, 240, 246
URRARO T., 230
TINCANI A., 167, 168, 230,
URSINI F., 225, 230
233, 234, 247, 249
TINERI M., 234
TIRRI E., 255
TIRRI R., 225
TISON T., 258
TODESCO S., 226
TODOERTI M., 100, 207
TOLUSSO B., 66, 165, 168,
240
TOMBETTI E., 247
TOMELLERI G., 29
T
U
V
VACCA A., 133, 154, 246,
257, 258
VADACCA M., 33, 229, 230,
236
VAGELLI R., 250
VALCAMONICA E., 253, 256,
257
TOMEO S., 259
VALENTE M., 63
TOMIETTO P., 167, 225, 247
VALENTINI G., 12, 31, 99, 83,
TACCONE A., 33, 231, 233
TOMMASONI L., 229, 252
131, 225, 228, 230, 234,
TAK P.P., 225
TOMSIC M., 97
236, 238, 240, 241, 242,
TALARICO R., 31, 97, 145,
TONELLO M., 84, 167, 249,
244, 245, 248, 249, 250, 251
167, 234, 244, 246
256
VAN KAMPEN A.H., 225
TAMANINI S., 226, 256
TONIN P., 29
VAN SCHAIK B.D., 225
TAMBURELLO A., 234, 244
TORCHIO P., 254
VAN VOLLENHOVEN R.F.,
TAMPOIA M., 229
TOTTI D., 248
248
276
Indice autori
Z
VARENNA M., 4, 254
VISCONTI M., 256
VARISCO V., 133
VISENTIN M., 256
VARRASSI G., 90
VISENTIN M.S., 249
ZABOTTI A., 97, 228
VARVO V., 234
VISVANATHAN S., 228
ZACCAGNI C., 241
VASILE M., 47, 131, 240
VITAGLIANO A., 246, 250
ZACCARA E., 232
VASO N., 63
VITALI C., 138
VATTEMI G., 29
VITALIANO A., 227, 242, 256
VAUDO G., 229
VITOLO B., 63
VAVALA C., 99, 240
VITTADELLO F., 98
VD SANDE M.G., 225
VIZZA C.,D., 131
VECCHIO V., 31
VLASSI C., 259
VENTURINI P., 97, 167, 247
VOLPE P., 228, 229, 245
ZANONI S., 226, 256
VERNUCCIO A., 33, 230, 233
VOLPI N., 243
ZARDI E., 236
VERROCCHIO A., 227
VOLPINARI S., 244
ZEILER M., 235
VERSARI A., 32
VORZAKOVA I., 225, 226,
ZEN M., 63, 193, 246
231, 258
VERSTAPPEN S., 134
VESPRINI E., 232
VETTORI S., 131, 241, 242,
ZAMPINI L., 237
ZAMPOGNA G., 31, 99, 241,
245
ZENI S., 209, 243
ZICOLELLA R., 227
ZIGLIOLI T., 166, 230, 247
VEZZARI C., 226
WAGNER C., 255
VEZZÙ M., 237
WALLACE D., 248
VIAPIANA O., 226, 256
WANG Y.G. 34, 239
VIGNOLINI S., 241
WILSON C., 64
VILLAGGIO B., 132, 227,
WU Z., 227
ZIGNEGO A.L., 64
ZINGARELLI S., 240
ZIRAFA C., 238
ZITO S., 245
ZOLI A., 166, 229
241
X
ZUCCARO C., 227
ZUCCOLI G., 235
VINICOLA V., 33, 239
VISALLI E., 234, 244
ZAMBARDA C., 186, 226, 256
ZHONG Z.J., 248
W
244, 245
VINCI M., 257, 259
ZAMANI O., 248
XOXI B., 244
ZULIAN F., 98

XLVII Congresso Nazionale della Società Italiana di Reumatologia

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