Il ruolo dello statistico nel disegno dello studio e nell`analisi del dato

Il ruolo dello statistico
nel disegno dello studio
e nell’analisi del dato
clinico
L. Boni
… ricerca clinica …
Raccolta ed elaborazione di informazioni
finalizzata ad ottenere una migliore
comprensione delle cause, dell’evoluzione e
delle modalità di diagnosi e trattamento delle
malattie con l’obiettivo di migliorare
quantità e qualità della vita dei malati
presenti e futuri
Il ruolo dello statistico
… metodi statistici ….
Il ruolo dello statistico
metodologia statistica
vs.
metodologia della ricerca
Il ruolo dello statistico
5%
metodologia statistica
vs.
metodologia della ricerca
95%
Il ruolo dello statistico
… biostatistico vs. statistico …
Il biostatistico dovrebbe
 conoscere le diverse tipologie di disegno di studio
(epidemiologo)
 possedere sufficienti basi biologiche e cliniche … tali
da potersi rendere pericoloso ! (biologo, medico)
 aver completato un percorso formativo avanzato sui
metodi statistici e le loro applicazioni (statistico), anche
se una conoscenza della teoria dei metodi statistici così
approfondita come quella di un matematico statistico
non è richiesta
Il ruolo dello statistico
… interpretazione del ruolo …
restrittivo
Il ruolo dello statistico
… interpretazione del ruolo …
restrittivo
estensivo
Il ruolo dello statistico
… interpretazione del ruolo …
restrittivo
estensivo
molto estensivo
Il ruolo dello statistico
… interpretazione del ruolo …
restrittivo
estensivo
molto estensivo
Il ruolo dello statistico
Il biostatistico fornisce un supporto nelle fasi di
 pianificazione
definizione degli obiettivi
scelte relative al disegno
 realizzazione
controlli di qualità
analisi intermedie
 analisi e interpretazione dei risultati
preparazione del report statistico
pubblicazione dei risultati
Il ruolo dello statistico
… criticità …
 Scarsa chiarezza nella definizione degli
obiettivi e nella identificazione degli
endpoint
 Scarsa coerenza fra obiettivi e
metodologia di studio proposta
 Inadeguatezza del dimensionamento
dello studio
Il ruolo dello statistico
… criticità …
 Assenza di descrizione delle procedure
operative adottate
 Inappropriatezza della descrizione dei
metodi statistici utilizzati
Il ruolo dello statistico
… criticità …
… scarsa chiarezza nella definizione degli
obiettivi dello studio e nella identificazione
degli endpoint …
Il ruolo dello statistico
… starting point …
Stato dell’arte
Quesito scientifico
Esperimento
Il ruolo dello statistico
… starting point …
Stato dell’arte
Obiettivo primario
Esperimento
Il ruolo dello statistico
l’aspetto più importante di uno studio è il
suo obiettivo primario ...
Disegno
Criteri di selezione
SCOPO
Protocollo terapeutico
Endpoint - Mascheramento
Follow-up
Metodologia statistica
Il ruolo dello statistico
… obiettivo primario …
in ambito osservazionale
studiare gli effetti di una particolare
esposizione
studiare l’impatto prognostico di un
determinato fattore
studiare la prevalenza/incidenza di una
condizione nella popolazione
Il ruolo dello statistico
… obiettivo primario …
in ambito sperimentale
studiare il meccanismo d’azione, la
farmacocinetica
valutare la tossicità
valutare l’attività o l’efficacia
valutare gli effetti su “larga scala”
Il ruolo dello statistico
… non sono obiettivi scientifici …
creare un database
prolungare la sopravvivenza dei pazienti
identificare un trattamento più efficace di
quelli esistenti
valore di emoglobina glicata a 12 mesi
dall’inizio dello studio
realizzare uno studio
Il ruolo dello statistico
… endpoint …
outcome, outcome variable
variabile dipendente, variabile di risposta
misura che viene utilizzata per
rispondere ad uno o più quesiti
dello studio
Il ruolo dello statistico
… endpoint …
può essere una variabile misurabile direttamente o
risultante dalla somma, differenza, rapporto di
altre variabili
Il ruolo dello statistico
… endpoint …
per ogni obiettivo specifico dello studio deve
essere indicato l’endpoint corrispondente,
insieme al suo metodo di misurazione
Il ruolo dello statistico
… caratteristiche dell’endpoint …
Piantadosi, 2005
Il ruolo dello statistico
… non sono endpoint …
valutazione della riduzione di incidenza di scompenso
cardiaco sintomatico nelle donne trattate rispetto al
gruppo placebo
miglioramento della qualità di vita, tono dell’umore e
soddisfazione sessuale in seguito al trattamento
combinato CPAP più supporto psicologico
prevenzione delle recidive di malattia da HPV in
donne di età compresa tra i 19 e i 45 anni con storia
pregressa di neoplasia intraepiteliale cervicale e/o
condilomatosi anogenitale
Il ruolo dello statistico
… criticità …
… scarsa coerenza fra obiettivi e
metodologia di studio proposta …
… descrizione delle procedure
operative adottate assente o carente …
Il ruolo dello statistico
… tipi di studio …
osservazionali
vs.
quasi-sperimentali
vs.
sperimentali
Il ruolo dello statistico
… tipi di studio …
retrospettivi
vs.
retro-prospettici
vs.
prospettici
Il ruolo dello statistico
… tipi di studio …
superiorità
vs.
non-inferiorità
Il ruolo dello statistico
… tipi di studio …
in assenza di gruppo di controllo e
di randomizzazione non è
possibile valutare l’efficacia di un
trattamento !
Il ruolo dello statistico
… disegno dello studio …
modalità di campionamento
procedure di randomizzazione
procedure di follow-up
Il ruolo dello statistico
… data management …
disegno delle CRFs
progettazione del database
definizione delle procedure di CQ
Il ruolo dello statistico
… criticità …
… inadeguatezza del dimensionamento
dello studio …
Il ruolo dello statistico
… dimensione del campione …
… in altri studi presenti in
letteratura sono stati arruolati 75
pazienti. Riteniamo quindi che tale
numerosità campionaria sia
adeguata anche per il nostro
studio …
Il ruolo dello statistico
… dimensione del campione …
… in altri studi presenti in
letteratura sono stati arruolati 75
pazienti. Riteniamo quindi che tale
numerosità campionaria sia
adeguata anche per il nostro
studio …
Il ruolo dello statistico
… dimensione del campione …
deve essere pianificata a priori per
studi di tipo inferenziale
(precisione, verifica di ipotesi)
Il ruolo dello statistico
… dimensione del campione …
plausibile !
previsione sui tempi di
arruolamento !
Il ruolo dello statistico
… dimensione del campione …
con una dimensione campionaria non
appropriata potreste
non essere in grado di arrivare ad alcuna
conclusione perché lo studio è “underpowered”
sprecare risorse perché lo studio è più ampio di
quanto necessario per rispondere al quesito di
interesse
Il ruolo dello statistico
… dimensione del campione …
con una dimensione campionaria non
appropriata potreste trovare difficoltà
nell’interpretazione dei risultati
non è stato trovato un risultato statisticamente
significativo perché il trattamento “non funziona”,
o perché la dimensione campionaria è troppo
piccola ?
il trattamento “funziona” veramente, o l’effetto
osservato è talmente piccolo da non poter essere
considerato di rilevanza clinica
Il ruolo dello statistico
… dimensione del campione …
per il calcolo della dimensione campionaria, da
parte dello sperimentatore proponente, sono
necessarie assunzioni riguardo a:
che cosa ci si aspetta dal trattamento standard
di quanto ci si aspetta che il trattamento
sperimentale “funzioni” meglio
quale entità dovrebbe avere un miglioramento
clinicamente rilevante
qual è la variabilità del fenomeno oggetto di
valutazione
Il ruolo dello statistico
… dimensione del campione …
dimensione campionaria
vs.
potenza
Il ruolo dello statistico
… dimensione del campione …
formule
vs.
simulazioni
Il ruolo dello statistico
… criticità …
… inappropriatezza della descrizione
delle misure riassuntive e dei metodi
statistici utilizzati …
Il ruolo dello statistico
… metodi statistici …
Verranno utilizzati metodi statistici standard (t-test, MannWhitney test, chi-square test, analisi della varianza per
misure ripetute). Il confronto tra percentuali verrà eseguito
mediante il test del 2, mentre il confronto tra variabili
continue sarà eseguito tramite il test T di Student. I risultati
saranno espressi come valori medi +DS per le variabili con
distribuzione normale con Intervallo di Confidenza 95%.
Sono inoltre pianificate analisi univariate e multivariate con
analisi delle componenti principali, regressione logistica e
modello di Cox ad hazard proporzionali. Le differenze
verranno considerate statisticamente significative per valori
di p<0.05.
Il ruolo dello statistico
 Analisi primaria
 Analisi intermedie
 Analisi secondarie previste
 Altri endpoints
 Per sottogruppi
 Analisi multivariate
PROTOCOLLO
… strategia di analisi dei risultati …
Analisi non previste: scopo puramente
esplorativo per pianificare altri studi
Il ruolo dello statistico
… fonti di molteplicità …






Endpoints multipli
Trasformazione degli endpoints
Test statistico
Misura di effetto
Analisi per sottogruppi
Analisi intermedie nel corso dello
studio
Il ruolo dello statistico
… preparazione del manoscritto …
il biostatistico deve:
verificare l’accuratezza di tutti i dati presentati
descrivere i metodi di analisi utilizzati
assicurare la corretta interpretazione dei risultati,
nel contesto dei quesiti scientifici di interesse
Il ruolo dello statistico
… biostatistico dello studio …
 Completa responsabilità dei metodi
 Attivamente coinvolto nelle fasi di disegno,
conduzione e analisi dei risulati
 Non è coinvolto nelle analisi intermedie
 Viene mantenuto “in cieco” rispetto ai risultati
fino al completamento dello studio
Il ruolo dello statistico
… biostatistico del DMC …




E’ un esperto “trialista”
Valuta i risultati delle analisi intermedie
Collabora alle decisioni del DMC
Non deve avere alcun conflitto di interessi
Il ruolo dello statistico
… biostatistico indipendente …




Realizza le analisi intermedie
Prepara il report relativo alle analisi intermedie
Non deve avere alcun conflitto di interessi
E’ l’unica figura che ha accesso ai dati in maniera
non mascherata prima del completamento dello
studio
Il ruolo dello statistico
… conclusioni …
una appropriata pianificazione
è essenziale !
Il ruolo dello statistico
… conclusioni …
Il ruolo dello statistico
… conclusioni …
“To call in the statistician after the
experiment is done may be no more than
asking him to perform a post-mortem
examination: he may be able to say what
the experiment died of.”
Ronald Fisher, 1938
Il ruolo dello statistico
… conclusioni …
un biostatistico non ama:
essere contattato pochi giorni prima della
scadenza per la presentazione della proposta, del
protocollo, del progetto, dell’abstract, dell’articolo
riscrivere paragrafi già preparati da altri in maniera
non appropriata
analizzare risultati che derivano da studi disegnati
o condotti in maniera scadente
Il ruolo dello statistico