Editoriale - Blood Transfusion

Editoriale
La leucodeplezione: perché?
Maria Teresa Illeni
Milano
Introduzione
È risaputo che gli emocomponenti standard contengono una grande quantità di globuli bianchi, per fare un
esempio da 2 a 5 x 109 nel caso dei concentrati di globuli
rossi (CGR) e fino a 6 x 108 nel caso dei concentrati
piastrinici da aferesi (CPA); mentre i CGR depauperati
da buffy coat ne contengono circa di 1,2 x 109.
Le procedure di leucodeplezione per filtrazione o
attraverso speciali dispositivi di prelievo per aferesi
permettono di ottenere un numero residuo di globuli
bianchi molto basso (circa 105-104): ma i buoni risultati che si possono raggiungere devono prevedere una
metodologia rigorosa e ben standardizzata e e la realizzazione di controlli di qualità.
Sul piano clinico i leucociti possono avere diversi
effetti fra cui:
- reazioni febbrili non emolitiche;
- trasmissione di differenti microorganismi (virus,
batteri);
- riattivazione virale nel ricevente;
- alloimmunizzazione HLA e conseguente
refrattarietà alla trasfusione piastrinica;
- reazione di rigetto acuta contro l'ospite (GvH) soprattutto nei pazienti immunodepressi;
- stato di immunosoppressione post-trasfusionale, i
cui gli effetti benefici nei pazienti, in attesa di trapianto d'organo, iniziano ad essere chiariti, ma di
quelli sfavorevoli sulla maggiore sensibilità alle
infezioni e sulle recidive di cancro sono ancora oggetto di discussione;
- rischio di CJD (Creutzfeldt-Jacob Disease) da traCorrispondenza:
Dott.ssa Maria Teresa Illeni
Via Teuliè 16
20136 MILANO
sfusione (anche se sangue intero o buffy coat trasmettono la CJD nell'animale per inoculazione
intracerebrale e non per via endovenosa)1,2.
La riduzione dei globuli bianchi emerge, quindi,
come una importante tecnologia trasfusionale che ha
reso possibile la riduzione da 3 a 5 log10 (99,999,999%) del numero dei globuli bianchi negli
emocomponenti1, 3, 4 e ha permesso di prevenire o ridurre molte, se non tutte, le complicazioni ricordate.
Per la riduzione dei globuli bianchi negli
emocomponenti si usano oggi tre approcci fondamentali:
- filtrazione bedside;
- filtrazione in laboratorio;
- filtrazione prestorage.
La filtrazione bedside, sebbene sia sicuramente la
più usata, e annoveri un elevato numero di lavori in
letteratura, lascia alcuni dubbi sulla qualità degli
emocomponenti finali, dovuti alla difficile standardizzazione delle metodiche in reparto.
La filtrazione in laboratorio permette di mantenere una metodologia costante con controlli di qualità
rigorosi, ma lascia nel prodotto finale, come nel caso
della filtrazione bedside, tutte le componenti negative
formatesi durante la conservazione.
La filtrazione prestorage, che è la riduzione dei
globuli bianchi effettuata precocemente subito dopo
il prelievo di sangue dal donatore, permette di diminuire le lesioni dei globuli rossi rese possibili durante
il periodo di conservazione5,6, di rimuovere i globuli
bianchi prima della loro frammentazione, ma soprattutto evita l'accumulo di citochine di origine
leucocitaria negli emocomponenti7,8.
Lo scopo di questo lavoro è quello di fare il punto
sulle informazioni disponibili in letteratura sugli effetti
dei leucociti presenti negli emocomponenti e sui benefici che ci si possono aspettare dalla leucodeplezione.
LA TRASFUSIONE DEL SANGUE vol. 44 - num. 1 gennaio-febbraio 1999 (1-7)
1
MT Illeni
Ciò che si conosce dalla letteratura
Filtri per la leucodeplezione
I filtri sono composti da un tessuto-non tessuto costituito da microfibre sintetiche compresse ad una specifica densità che favorisce una misura, ben definita,
dei pori tra le fibre. I globuli rossi a causa della loro
deformabilità, a differenza dei leucociti, possono passare attraverso il filtro per la forza di gravità. I
leucociti, invece, vengono trattenuti per adesione alle
microfibre del filtro.
L'adesione può essere dovuta a cariche differenti
fra il materiale del filtro e le membrane delle cellule o
mediata da proteine assorbite dal filtro. L'interazione
cellulare, o meccanismo biologico, specialmente quello leucociti-piastrine, può essere importante nella
leucodeplezione di CGR freschi. Numerosi studi hanno indagato le variabili biofisiche che influiscono sull'efficacia della leucodeplezione per mezzo della
filtrazione. I fattori che influenzano il rendimento di un
filtro sono la temperatura di filtrazione, la velocità del
flusso del sangue attraverso il filtro, il numero di
leucociti che aderiscono al filtro, il contenuto di proteine e di piastrine nel surnatante, il tempo di conservazione degli emocoponenti ed infine la presenza o assenza di emoglobina S.
Fra tutti questi fattori, quello dominante è risultato
essere la temperatura9-13.
Il ruolo della temperatura sull'efficacia della riduzione dei globuli bianchi, è stato ben studiato da alcuni
gruppi di ricercatori. I primi lavori12 trovarono che i
CGR mantenuti e filtrati a 4 °C contenevano pochi globuli bianchi (range 2,8-35,7 x 106 ) rispetto a quelli
filtrati a 37 °C (range 27,4-386,5 x 106). Altri AA.14,
successivamente, comparando il numero di leucociti
residui dopo filtrazione a 4 °C e a 22 °C trovarono una
quantità di leucociti significativamente minore nelle
unità filtrate a freddo (mediana 3,2 x 104 vs 4,1 x 105).
In uno studio di follow up Ledent et al.15 evidenziarono
valori di leucociti 100 volte superiori nelle unità filtrate a 37 °C rispetto a quelle filtrate a 4 °C, confermando
un risultato da loro ottenuto precedentemente16. Gli stessi risultati sono stati ottenuti da altri AA14,17,18 mettendo un punto fermo sull'importante ruolo della temperatura.
Ruolo della temperatura
I filtri per la leucodeplezione rimuovono i leucociti
dal sangue mediante una combinazione di differenti
meccanismi: fisici, dovuti alla misura delle cellule che
devono essere filtrate per cui esse vengono trattenute
come da una barriera; biologici e chimici, dovuti all'adesione diretta o indiretta delle cellule al materiale
che costituisce il filtro.
Indice di flusso
I filtri per la riduzione dei leucociti di nuova generazione lavorano ottimamente a indici di flusso alti,
ma poichè molti pazienti non possono tollerare trasfusioni veloci di sangue, gli emocomponenti sono di
solito somministrati a flussi relativamente bassi. In
un recente studio viene illustrata l'importanza dell'indice di flusso per stabilire l'efficacia dei filtri nella
Negli ultimi 15 anni le tecniche di leucodeplezione
si sono evolute così come le conoscenze relative al
ruolo dei leucociti sugli effetti negativi della trasfusione19.
Diversi studi5,6,9,20 hanno dimostrato che la leucodeplezione permette:
- migliore conservazione della concentrazione di ATP
intra-eritrocitario;
- nessuna influenza significativa sulla concentrazione di 2-3 DPG intra-eritrocitario;
- diminuzione della produzione di lattato e del consumo di glucosio (significativo nelle prime due
settimane di conservazione);
- minore rilascio di LDH e di potassio nel surnatante;
- ridotta emolisi a 42 giorni di conservazione (0,3%
nel sangue deleucocitato vs lo 0,5% nel sangue non
deleucocitato, sia che il sangue sia stato prelevato
in CPDA o conservato in SAGM).
In certi casi la leucodeplezione riduce anche la
concentrazione plasmatica delle frazioni attivate del
complemento C5a e C3a20.
Questi lavori non hanno solo un interesse accademico, ma il numero dei globuli bianchi residuo
nell'emocomponente finale sembra avere una diretta
relazione sugli effetti clinici.
Numerosi studi20-23 hanno dimostrato che la rimozione del 90% (1 log10) dei leucociti può prevenire la
maggior parte delle reazioni febbrili associate alla trasfusione di globuli rossi e che la rimozione di leucociti
dal 90 al 99% (1-2 log10) diminuisce l'incidenza di
alcune reazioni durante la trasfusione piastrinica.
È stato anche osservato che l'alloimmunizzazione
e la refrattarietà piastrinica sono diminuite quando gli
emocomponenti trasfusi contengono meno di 1-6 x 106
globuli bianchi, sebbene differenze nella conduzione
degli studi e nei metodi di leucodeplezione ne limitino
il confronto20-27.
2
La leucodeplezione: perché?
riduzione dei globuli bianchi. Valutando tre differenti
filtri bedside comunemente usati, Ledent e Berlin11
hanno trovato percentuali significativamente più basse di polimorfonucleati in concentrati di globuli rossi
filtrati velocemente (10 min) rispetto a quelli filtrati
lentamente (circa due ore). Gli Autori hanno dimostrato che la contaminazione dei globuli bianchi residui nelle unità filtrate lentamente era significativamente
più alta che non nelle unità filtrate velocemente.
La conservazione del sangue
Rilascio di citochine
I leucociti residui nei concentrati di emazie e
piastrinici, possono sintetizzare e rilasciare una varietà di modificatori della risposta biologica fra cui le
citochine che si accumulano nel plasma durante il periodo di conservazione.
Alcuni ricercatori7, 28-33 hanno mostrato una relazione fra il tempo di conservazione del sangue e la
concentrazione di citochine: le unità più vecchie hanno le più alte concentrazioni di IL-1β e IL-6, TNF-α e
IL-8. Le citochine sono implicate nella patogenesi delle
reazioni trasfusionali febbrili sia emolitiche che non
emolitiche30,34,35.
Le piastrine mantenute da 3 a 5 giorni contengono
livelli significativamenti più elevati di citochine che
quelle mantenute per un giorno28,30.
Poiché i globuli bianchi sono la principale fonte di
citochine è assodato che la diminuzione delle reazioni
febbrili è una funzione dell'effettiva rimozione dei
leucociti. Tuttavia alcuni pazienti, nonostante ricevessero emocomponenti filtrati, hanno sviluppato severe
reazioni febbrili. In uno studio ben condotto, ma con
una casistica limitata, Heddle et al.30 hanno dimostrato che i pazienti reagiscono più spesso e più severamente al plasma da concentrati piastrinici che non ai
componenti cellulari trasfusi. Infatti, con la trasfusione di 64 unità piastriniche (plasma e cellule, infusi
separatamente) a 12 pazienti sono stati osservate 20
reazioni al plasma, ma solo 6 alle cellule. Le reazioni
sono state più frequenti con plasma da unità
piastriniche più vecchie e con maggiore quantità di
globuli bianchi. Questi risultati ci permettono di concludere che la filtrazione prestorage dei concentrati
piastrinici avrebbe maggiori effetti nel prevenire alcune reazioni.
L'accumulo di citochine durante la conservazione
degli emocomponenti è dovuto alla differenza di temperatura a cui vengono conservati i CGR e i CPA.
È stato descritto un incremento di concentrazione
di IL-8 nel plasma mantenuto a 22 °C mentre altre
citochine sono assenti in sacche conservate a 1-6 °C.
Questa osservazione è stata confermata da Currie et
al.36, in seguito a conservazione a +4 °C, e da Hetland
et al., dopo deleucocitazione con tecnica prestorage37.
Snyder ha dimostrato che la riduzione nella concentrazione di citochine, mediante filtri per
leucodeplezione, dipende, probabilmente, sia dalle
cariche proprie delle citochine nel plasma che dalle
cariche del materiale del filtro20,39.
Gli effetti della filtrazione possono variare a seconda dei filtri utilizzati. Per esempio Shimizu et al.38
hanno notato che un filtro in poliestere assorbiva completamente il fattore del complemento C3a, mentre il
filtro di un'altra casa produttrice ne aumentava leggermente il livello dopo filtrazione.
Formazione di frammenti di globuli bianchi
Numerosi studi50-53 hanno documentato gli effetti
immunologici della trasfusione di sangue allogenico.
Questi evidenziano, nel trasfuso, una ridotta risposta
in coltura mista linfocitaria, un decremento della produzione di citochine, un decremento del numero di
linfociti T helper, una ridotta funzione dei monociti e
un incremento del numero di cellule suppressor. Anche se i dati definitivi non sono esaustivi, alcuni ricercatori hanno suggerito che gli effetti su ricordati hanno importanti conseguenze cliniche sulla
immunomodulazione indotta da trasfusione54-60. Sebbene l'esatto meccanismo di immunosoppressione associata alla trasfusione non sia stato definito, dati
sperimentali indicano nei globuli bianchi allogenici
presenti negli emocomponenti cellulari, la causa di
molti degli effetti avversi61,62. Alcuni AA. hanno suggerito che frammenti di leucociti, che si formano durante la conservazione, in seguito alla rottura delle
cellule, giochino un ruolo nella risposta di
immunomodulazione. Ramos et al.63 hanno dimostrato una significativa relazione tra tempo di conservazione e formazione di frammenti di leucociti nei concentrati piastrinici da singolo donatore. Nel loro studio fu trovata una significativa differenza (più del
200%) tra componenti mantenuti per 24 e 96 ore ed
emocomponenti più vecchi contenenti, quindi, una
maggiore quantità di frammenti.
Questa osservazione può essere clinicamente rilevante. In un recente studio prospettico randomizzato,
la riduzione di globuli bianchi non riuscì a prevenire
l'alloimmunizzazione HLA in 172 pazienti con tumore ematologico64. Resta ancora aperto il problema se i
3
MT Illeni
risultati negativi osservati siano dovuti a
leucodeplezione inadeguata o all'infusione di frammenti di leucociti.
Reazioni alla trasfusione
Da bradichinina
Recentemente è stato descritto un particolare tipo
di reazione trasfusionale in seguito a infusione di
emocomponenti leucodepleti40-46.
Questa reazione è caratterizzata da severe reazioni ipotensive in pazienti in terapia con inibitori
dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE)
dopo trasfusione di emocomponenti filtrati con
bedside.
Severa ipotensione, con diminuzione di più del 50%
della pressione sistolica, insorge entro pochi minuti
dall'inizio della trasfusione e può essere accompagnata
da rush cutaneo e da perdita di coscienza.
Sebbene l'incidenza di questo evento appaia essere molto bassa, il lavoro di Mair e Leparc42 identifica
16 casi in un singolo ospedale in un solo periodo di
tre mesi.
Sembra che la reazione ipotensiva sia dovuta all'infusione di bradichinina proveniente da sangue filtrato con alcuni filtri per leucodeplezione47.
Elevati livelli di bradichinina sono anche stati osservati durante la deleucocitazione di piastrine ottenute da donatori di sangue in terapia con inibitori di
ACE47. Shiba et al.48, invece, hanno descritto variazioni dei livelli di bradichinina come risultato della
filtrazione.
Essi aumentano da 10 a più di 200 pg/mL durante
la filtrazione con filtri per deleucocitazione caricati
negativamente. In presenza di 30 mM di Captoril
(inibitore di ACE), i livelli di bradichinina si alzano a
più di 1.000 pg/mL durante la filtrazione.
Il ruolo del filtro è apparso evidente nel lavoro di
Abe et al.45 in cui le reazioni ipotensive erano descritte in seguito a sangue trasfuso dopo filtrazione bedside,
ma non erano evidenti in seguito a trasfusioni di sangue non filtrato.
In base ai dati della letteratura49, la reazione clinicamente significativa in seguito al rilascio di
bradichinina durante la leucofiltrazione, può dipendere da differenti cause:
- natura del prodotto trasfuso (il rilascio di
bradichinina può essere più elevato durante la
filtrazione di piastrine che non durante quella di
globuli rossi);
4
-
tipo di filtro usato;
terapia con inibitori di ACE;
uso della filtrazione bedside.
Immunologiche
Trasfusione di emocomponenti leucodepleti danno, qualche volta, alloimmunizzazione HLA o reazioni febbrili non emolitiche.
Queste reazioni potrebbero essere il risultato di
trasfusioni di frammenti di globuli bianchi56,64,68.
Esistono dati sperimentali che supportano questa
idea. In un modello animale di refrattarietà piastrinica,
conigli trasfusi con piastrine filtrate prima della conservazione hanno mostrato un grado significativamente
più alto di sopravvivenza piastrinica allogenica e un
più basso grado di refratterietà (33%) degli animali
che avevano ricevuto trasfusioni multiple di piastrine
deleucocitate dopo conservazione (67%)69.
Questo studio puntualizza come il momento della
deleucocitazione sia un fattore di importanza clinica.
Una analisi retrospettiva delle reazioni trasfusionali
in pazienti con tumori ematologici e tumori solidi
evidenzia che la filtrazione prestorage ha permesso
di dimostrare vantaggi significativi rispetto alla
filtrazione bedside di emocomponenti.
L'incidenza di reazioni febbrili era significativamente più alta dopo trasfusioni di unità di emazie concentrate filtrate con bedside che dopo trasfusioni con
quelle filtrate prima della conservazione (2,15% vs
1,10%)70.
Inoltre, Sprogöe-Jacobsen et al.13 hanno trovato
che quattro (13%) su 30 unità filtrate con bedside
contenevano più di 2 x 106 globuli bianchi residui,
risultato per gli Autori di una filtrazione fallimentare.
Al contrario tutte le 60 unità filtrate prima della conservazione contenevano meno di 2 x 106 globuli bianchi residui.
Filtrazione prestorage
In questo paragrafo viene posto l'accento sulla tecnica di filtrazione prestorage poiché è la più nuova e
già in uso in diversi Paesi europei. Questo sistema
offre il vantaggio di operare in un circuito chiuso garantendo l'assoluta sterilità del sangue e la sua migliore e più lunga conservazione.
Riduzione degli effetti negativi
La filtrazione prestorage riduce o elimina la produzione di citochine, rimuove i globuli bianchi prima
La leucodeplezione: perché?
della loro frammentazione e diminuisce l'emolisi che
si verifica durante il periodo di conservazione.
Sul piano clinico, la deleucocitazione prestorage,
riduce tutti gli effetti legati alla infusione di citochine,
frammenti di globuli bianchi, virus, batteri attraverso
la trasfusione di concentrati di emazie e piastrine.
Ogawa et al.65, hanno dimostrato che la filtrazione di
CPA, in un gruppo di pazienti, ha ridotto significativamente la severità degli effetti post-trasfusionali mentre nel gruppo di pazienti trasfusi con CPA, filtrati
con bedside, erano evidenti serie reazioni all'apparato respiratorio.
Anche se si conosce che sangue intero e buffy coat
trasmettono la CJD nell'animale per inoculazione
intracerebrale e non per via endovenosa e non esistono conferme che la deleucocitazione rimuova
l'infettività e che una serie di studi caso-controllo di
sorveglianza epidemiologica e retrospettivi hanno
escluso qualsiasi legame tra trasfusione e CJD66 è stato
prudente, per alcuni Paesi, decidere la deleucocitazione
prestorage con l'intento di prevenire la trasmissione
della nuova variante della CJD (nvCJD)67.
tico per ogni emocomponente.
Il grado di temperatura, la filtrazione e il tempo di
conservazione, tutte variabili importanti nella determinazione della qualità dei componenti finali, possono essere molto ben controllate.
La deleucocitazione prestorage viene effettuata entro le 18-24 ore dalla raccolta del sangue dal donatore
per minimizzare, altresì, l'accumulo di citochine e
frammenti di globuli bianchi.
Controllo di qualità
Come è ovvio non è possibile eseguire controllo di
qualità sulla filtrazione bedside. Ledent e Berlin11 hanno valutato 1.448 CGR leucodepleti entro le 24 ore
dalla raccolta e hanno considerato l'insuccesso della
filtrazione solo per lo 0,14%, avendo trovato in esso
valori superiori a 5x106 globuli bianchi residui.
Il controllo di qualità risulta essere notevolmente
facilitato se la filtrazione delle unità di globuli rossi
avviene entro 24-48 ore prima della conservazione71.
Conclusioni
Controllo della temperatura
Le condizioni ambientali del laboratorio, possono
essere mantenute costanti mentre il caldo e l'umidità
di una camera di ospedale possono variare considerevolmente da giorno a giorno, avendo un effetto sulla
temperatura degli emocomponenti
Controllo del flusso di filtrazione
I pazienti che ricevono unità leucodeplete hanno
molteplici problemi medici; alcuni hanno capacità cardiaca e polmonare compromesse, altri sono a rischio
per sovraccarico circolatorio, per cui l'indice di flusso degli emocomponenti deve essere basso e così la
trasfusione dei CGR può durare anche da due a quattro ore per unità. Come già detto l'indice basso di flusso
diminuisce l'efficacia del processo di filtrazione, mentre in laboratorio questo parametro può essere controllato e le unità di CGR possono essere filtrate in 20
min.
Controllo del procedimento
Al contrario di quanto avviene in reparto, a causa
delle numerose variabili, il personale del centro
trasfusionale opera in condizioni in cui l'attenzione
alla metodica standard e il controllo di qualità sono
tenuti in grande considerazione.
L'attenersi alle procedure operative assicura che
la riduzione dei leucociti sarà affrontata in modo iden-
Poiché si conosce bene il rischio dovuto alla presenza di leucociti residui, diventa importante la loro
riduzione per la qualità degli emocomponenti.
Molte variabili influenzano la qualità finale
dell'emocomponente e questa può avere un impatto
significativo sugli obiettivi clinici che la riduzione dei
globuli bianchi può raggiungere.
In seguito ai vantaggi offerti dalla leucodeplezione
prestorage, che conducono ad un prodotto migliore
per il paziente, diversi Paesi europei hanno focalizzato
l'attenzione sulla leucodeplezione totale, muovendosi
in tal senso con la promulgazione di leggi ad hoc o
per libera scelta.
Infatti, Francia, Portogallo, Regno Unito, Austria,
Irlanda e Norvegia hanno già approvato la legge che
ha reso ufficiale le leucodeplezione totale mediante
filtrazione prestorage.
In altri Paesi come Svizzera, Belgio, Olanda, Germania e Scozia, la decisione di preparare
emocomponenti con leucodeplezione totale è lasciata
all'iniziativa di alcuni e su richiesta.
Al momento attuale Spagna, Paesi dell'Est, Grecia e Italia non hanno preso alcuna decisione sull'argomento, anche se, in Italia, alcuni studi indicano che
la filtrazione prestorage può essere vantaggiosa nella
conservazione dei globuli rossi e può evitare accumulo di citochine72-73.
5
MT Illeni
Bibliografia
1)
Lane TA, Anderson KC, Goodnough LT et al.: Leukocyte
reduction in blood component therapy. Ann Intern Med, 117,
151, 1992.
2)
Goldman M, Delage G: The role of leukodepletion in the control
of transfusion-transmitted disease. Transf Med Rev, 1, 9, 1995.
3)
Heaton WA, Holme S, Smith K et al.: Effects of 3-5 log10
prestorage leucocyte depletion on red cell storage and
metabolism. Br J Haematol, 87, 363, 1994.
4)
AuBuchon JP, Elfath MD, Popovsky MA et al.: Prestorage 5
log10 leukoreduction filtration of red blood cells (abstract).
Transfusion, 35 (Suppl), 56S, 1995.
21) Hughes AS, Brozovic B: Leucocyte depleted blood: an appraisal
of available techniques. Br J Haematol, 50, 381, 1982.
22) Schiffer CA, Patten E, Reilly J, Patel S: Effective leukocyte
removal from platelet preparations by centrifugation in a new
pooling bag. Transfusion, 27, 162, 1987.
23) Brand A, Class FH, Voogt PJ et al.: Alloimmunization after
leukocyte-depleted multiple random donor platelet transfusions.
Vox Sang, 54, 160, 1988.
24) Sniecinski I, O'Donnell MR, Nowicki B, Hill LR: Prevention of
refractoriness and HLA-alloimmunization using filtered blood
products. Blood, 71, 1402, 1988.
25) Van Marwijk Kooy M, van Prooijen HC, Moes M et al.: Use of
leukocyte-depleted platelet concentrates for the prevention of
refractoriness and primary HLA alloimmunization: a prospective,
randomized trial. Blood, 77, 201, 1991.
5)
Angué M, Chatclain P, Fabiane S et al.: Viabilité des globules
rouges humains conservés pendant 35 jours après déplétion
en leucocytes. Rev Fr Transfus Hémobiol, 32, 27, 1989.
6)
Riedner C, Hem MU, Mempel W et al.: Possibility to improve
preservation of whole blood by leukocyte-depletion before
storage. Vox Sang, 59, 78, 1990.
7)
Ayc MT, Palmer DS, Giulivi A, Hashemi S: Effect of filtration of
platelet concentrates on the accumulation of cytokines and
platelet release factors during storage. Transfusion, 35, 117, 1995.
27) Saarinen UM, Kekomäki R, Siimes MA, Myllylä G: Effective
prophylaxis against platelet refractoriness in multitransfused
patients by use of leukocyte-free blood components. Blood, 75,
512, 1990.
8)
Stack G, Baril L, Napychank P, Snyder EL: Cytokine generation
in stored, white cell-reduced, and bacterially contaminated units
of red cells. Transfusion, 35, 199, 1995.
28) Muylle L, Joos M, Wouters E et al.: Increased tumor necrosis
factor , α-interleukin 1 and interleukin 6 levels in plasma of stored
platelet concentrates. Transfusion, 33, 195, 1993.
9)
Morely DJ, Feuerstein IA: Adhesion of polymorphonuclear
leukocytes to protein-coated and platelet adherent surfaces.
Thromb Haemost, 62, 1023, 1989.
29) Stack G, Snyder EL: Cytokine generation in stored platelet
concentrates. Transfusion, 34, 20, 1994.
10) Lang EV, Lang JH, Lasser EC: Adherence of granulocytes to
nylon fibers. Evidence for a plasma granulocyte adherence
factor. Thromb Res, 50, 243, 1988.
26) Andreu G, Dewailly J, Leberre C et al.: Prevention of HLA
immunization with leukocyte-poor packed red cells and platelet
concentrates obtained by filtration. Blood, 72, 964, 1988.
30) Heddle NM, Klama L, Singer J et al.: The role of plasma from
platelet concentrates in transfusion reactions. N Engl J Med,
331, 625, 1994.
11) Ledent E, Berlin G: Inadequate white cell reduction by bedside
filtration of red cell concentrates. Transfusion, 34, 765, 1994.
31) Flegel WA, Wiesneth M, Stampe D, Koerner K: Low cytokine
contamination in buffy coat-derived platelet concentrates without
filtration. Transfusion, 35, 917, 1995.
12) Beaujean F, Segier JM, le Forestier C, Duedari N: Leukocyte
depletion of red cell concentrates by filtration: influence of blood
product temperature (letter). Vox Sang, 62, 242, 1992.
32) Kluter H, Muller-Steinhardt M, Danzer S et al.: Cytokines in
platelet concentrates prepared from pooled buffy coats. Vox
Sang, 69, 38, 1995.
13) Sprogøe-Jakobsen U, Sætre AM, Georgsen J: Preparation of white
cell-reduced red cells by filtration: comparison of a bedside filter
and two blood bank filter systems. Transfusion, 35, 421, 1995.
33) Bubel S, Wilhelm D, Entelmann M et al.: Chemokines in stored
platelet concentrates. Transfusion, 36, 445, 1996.
14) Van der Meer PF, Pietersz RNI, Nelis H et al.: Leuco-depletion
of red cell concentrates using six filters at 4°C and/or 20°C.
Transfusion, 37 (Suppl), 15S, 1997.
15) Ledent E, Berlin G: Factors influencing white cell removal from
red cell concentrates by filtration. Transfusion, 36, 714, 1996.
16) Ledent E, Berlin G: Inadequate white cell reduction by bedside
filtration of red cell concentrates. Transfusion, 34, 765, 1994.
17) Sirchia G, Rebulla P, Sabbioneda L et al.: Optimal conditions
for white cell reduction in red cells by filtration at the patient's
bedside. Transfusion, 36, 322, 1996.
18) Lecklin T, Egginton S, Nash GB: Effect of temperature on the
resistance of individual red blood cells to flow through capillarysized apertures. Pflugers Arch, 432, 753, 1996.
34) Davenport RD, Burdick M, Moore SA, Kunkel SL: Cytokine
production in IgG-mediated red cell incompatibility. Transfusion,
33, 19, 1993.
35) Davenport RD, Streiter RM, Standiford TJ, Kunkel SL:
Interleukin-8 production in red blood cell incompatibility. Blood,
76, 2439, 1990.
36) Currie LM, Harper JR, Allan H, Connor J: Inhibition of cytokine
accumulation and bacterial growth during storage of platelet
concentrates at 4°C with retention of in vitro functional activity.
Transfusion, 37, 18, 1997.
37) Hetland G, Mollnes TE, Bergh K et al.: Effect of filtration and
storage of platelet concentrates on the production of the
chemotaxins C5a, interleukin 8, tumor necrosis factor α, and
leukotriene B4. Transfusion, 38, 16, 1998.
19) de Stasio G: Leucodepletion of blood products to reduce the
risk of transfusion-associated infectious disease. La Trasf del
Sangue, 41, 549, 1996.
38) Shimizu T, Uchigiri C, Mizuno S et al.: Adsorption of
anaphylatoxins and platelet-specific proteins by filtration of
platelet concentrates with a polyester leukocyte reduction filter.
Vox Sang, 66, 161, 1994.
20) Geiger T, Snyder EL: Removal of anaphylatoxins C3a and C5a
and chemokines IL-8 and RANTES by polyester white cell
reduction and plasma filters. Transfusion, 37, 1156, 1997.
39) Snyder E, Mechanic S, Baril L, Davenport R: Removal of soluble
biological response modifiers (complement and chemokines)
by a bedside leukoreduction filter. Transfusion, 36, 707, 1996.
6
La leucodeplezione: perché?
40) Sano H, Koga Y, Hamasaki K et al.: Anaphylaxis associated
with white-cell reduction filter. Lancet, 347 (letter), 1053, 1996.
41) Fried MR, Eastlund T, Christie R et al.: Hypotensive reactions
to white cell-reduced plasma in a patient undergoing
angiotensin-coverting enzyme inhibitor therapy. Transfusion, 36,
900, 1996.
42) Mair B, Leparc GF: Hypotensive reactions associated with
platelet transfusions and angiotensin-coverting enzyme
inhibitors. Vox Sang, 74, 27, 1998.
43) Yenicesu I, Tezcan I, Tuncer AM: Hypotensive reactions during
platelet transfusions. Transfusion, 38 (letter), 410, 1998.
44) Sweeney JD, Dupuis M, Mega AJ: Hypotensive reactions to
red cells filtered at the bedside, but not to those filtered before
storage, in patients taking ACE inhibitors. Transfusion, 38 (letter),
410, 1998.
45) Abe H, Ikebuchi K, Shimbo M, Sekiguchi S: Hypotensive
reactions with a white cell reduction filter. Activation of kallikreinkinin cascade in a patient. Transfusion, 38 (letter), 411, 1998.
46) Belloni M, Alghisi A, Bettini C et al.: Hypotensive reactions
associated with white cell reduced apheresis platelet
concentrates in patients not receiving ACE inhibitors.
Transfusion, 38 (letter), 412, 1998.
47) Takahashi TA, Abe H, Hosoda M et al.: Bradykinin generation
during filtration of platelet concentrates with a white cell reduction
filter. Transfusion, 35 (letter), 967, 1995.
48) Shiba M, Tadokoro K, Sawanobori M et al.: Activation of the
contact system by filtration of platelet concentrates with a
negatively charged white cell-removal filter and measurement
of venous blood bradykinin level in patients who received filtered
platelets. Transfusion, 37, 457, 1997.
49) Colman RW, Scott CF, Brandwein H, Whitbread J: More on
kininogen measurements in platelet concentrates that are white
cell (WBC) reduced with WBC-reduction filters. Transfusion, 36
(letter), 939, 1996.
50) Shimizu K, Kitoh S: Increase in the number of lymphocytes
secreting IgG following blood transfusion. Blood, 59, 312, 1982.
57) Triulzi DJ, Vanek K, Rayan DH, Blumber N: A clinical and
immunologic study of blood transfusion and postoperative
bacterial infection in spinal surgery. Trasnfusion, 32, 517, 1992.
58) Jensen LS, Andersen AJ, Christiansen PM et al.: Postoperative
infection and natural killer cell function following blood
transfusion in patients undergoing elective colorectal surgery.
Br J Surg, 79, 513, 1992.
59) Sloand E, Kumar P, Klein HG et al.: Transfusion of blood
components to persons infected with human immunodeficiency
virus type 1: relationship to opportunistic infection. Transfusion,
34, 48, 1994.
60) Bush OR, Hop WC, Hoynck van Papendrecht MA et al.: Blood
transfusions and prognosis in colorectal cancer. N Engl J Med,
328, 1372, 1993.
61) Blajchman MA, Bordin JO: Mechanisms of transfusionassociated immunosuppression. Curr Opin Hematol, 457, 1994.
62) Bordin JO, Heddle NM, Blajchman MA: Biologic effects of
leukocytes present in transfused cellular blood products. Blood,
84, 1703, 1994.
63) Ramos RR, Curtis BR, Duffy BF, Chaplin H: Low retention of
white cell fragments by polyester fiber white cell-reduction
platelet filters. Transfusion, 34, 31, 1994.
64) Williamson LM, Wimperis JZ, Williamson P et al.: Bedside
filtration of blood products in the prevention of HLA
alloimmunization - a prospective randomized study. Blood, 83,
3028, 1994.
65) Ogawa Y, Wakana M, Tanaka K et al.: Clinical evaluation of
transfusion of prestorage-leukoreduced apheresis platelets. Vox
Sang, 75, 103, 1998.
66) Yap PL, Leaver HA, Gillon J: Prions: properties, occurence,
modes of transmission and relevance for blood transfusion and
blood derivatives. Vox Sang, 74 (suppl. 2), 131, 1998.
67) Will RG, Kimberlin RH: Creutzfeldt-Jakob disease and the risk
from blood or blood products. Vox Sang, 75, 178, 1998.
51) Gascon P, Zoumbos NC, Young NS: Immunologic abnormalities
in patients reveiving multiple blood tranasfusion. Ann Intern Med,
100, 173, 1984.
68) Novonty VM, van Doorn R, Witvliet MD et al.: Occurence of
allogenic HLA and non-HLA antibodies after transfusion of
prestorage filtered platelets and red blood cells: a prospective
study. Blood, 85, 1736, 1995.
52) Mathiesen O, Lund L, Brodthagen U et al.: The effect of previous
blood transfusion on lymphocyte substes and natural killer cell
function in patients with colorectal cancer.Vox Sang, 67, 36, 1994.
69) Blajchman MA, Bardossy L, Carmen RA et al.: An animal model
of allogenic donor platelet refractoriness: the effect of the time
of leukodepletion. Blood, 79, 1371, 1992.
53) Blumberg N, Heal JM: Transfusion and recipient immune
function. Arch Pathol Lab Med, 113, 246, 1989.
70) Federowicz I, Barrett BB, Andersen JW et al.: Characterization
of reactions after transfusion of cellular blood components that
are white cell reduced before storage. Trasnfusion, 36, 21, 1996.
54) Busch MP, Lee TH, Heitman J: Allogenic leukocytes but not
therapeutic blood elements induce reactivation and
dissemination of latent human immunodeficiency virus type I
infection: implications for transfusion support of infected patients.
Blood, 80, 2128, 1992.
71) Mynster T, Dybkjoer E, Kronborg G, Jørgen Nielsen H.:
Immunomodulating effect of blood transfusion: is storage time
important? Vox Sang, 74, 176, 1998.
55) Klein HG: Wolf in wolf's clothing: is it time to raise the bounty on
passenger leukocyte? (Editorial). Blood, 80, 1865, 1992.
72) Matteucci G, Lodi AL, Reverberi R: Filtrazione prestorage e
conservazione dei globuli rossi. (abstract) La Trasf del Sangue,
43 (suppl 2), 57, 1998.
56) Blumberg N, Triulzi DJ, Hel JM: Transfusion-induced immunomodulation and its clinical consequences. Transf Med Rev, 4,
24, 1990.
73) Bontadini A, Manfroi S, Capelli S et al.: La leucodeplezione
prestorage riduce la produzione delle citochine nel sangue in
toto? (abstract) La Trasf del Sangue, 43 (suppl 2), 41, 1998.
7