AINV Associazione Italiana per lo studio del sistema NeuroVegetativo

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NEUROVEGETATIVO
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Quadrimestrale - Anno 10 • Numero 2-3 • Maggio - Dicembre 2010
“In memoria del Prof. Pasquale Montagna (1950-2010) scienziato di fama e uomo straordinario
che tanto ha dato e scritto per migliorare la conoscenza della fisiopatologia del sistema nervoso vegetativo”
NEUROVEGETATIVO
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Periodico quadrimestrale
Direttore responsabile
Pietro Cortelli
Coordinatore del Comitato Editoriale
Rita Di Leo
Comitato Editoriale
Presidente
Giuseppe Vita
Segretario
Pietro Guaraldi
Revisore dei conti
Marcello Romano
Consiglieri
Giovanni Barbara
Luciano Bernardi
Pietro Cortelli
Francesca Del Sorbo
Rita Di Leo
Giuseppe Micieli
Giuseppe Pelliccioni
Ufficio redazionale,
pubbicitario e amministrativo:
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consueto, nell’ambito del Congresso, si è svolta la riunione della nostra Associazione sul tema “Vegetativo e malattie cerebrovascolari”.
Sono intervenuti: il nostro Consigliere Dott. Micieli che ci ha parlato delle strette interrelazioni tra
sistema nervoso vegetativo (SNV),
ritmi circadiani e stroke; la
Dott.ssa Poggesi e la Dott.ssa Cavallini hanno illustrato, rispettivamente, le caratteristiche della Malattia dei piccoli vasi cerebrali e
delle Sindromi da vasocostrizione
cerebrale reversibile. Infine la
Dott.ssa Provini ha parlato della
fisiopatologia della Sindrome delle apnee e delle sue conseguenze
sul sistema cardiovascolare.
Durante il congresso si sono svolte le elezioni per il rinnovo delle
cariche del Consiglio Direttivo che
nel prossimo biennio sarà così
composto: Presidente eletto: Giuseppe Vita, Segretario: Pietro Guaraldi, Revisore dei conti: Marcello
Romano, Consiglieri: Giovanni
Barbara, Luciano Bernardi, Pietro
Cortelli, Francesca Del Sorbo, Rita
Di Leo, Giuseppe Micieli, Giuseppe Pelliccioni. Al termine della sessione si è svolta la annuale riunione dei soci.
In questo numero di NVN trovere-
Anno 10 • Numero 2-3 • Maggio - Dicembre 2010
te due interessanti articoli: in alla
ribalta il Dott. Cristian Quattrini
ha affrontato il tema della correlazione tra disfunzione endoteliale e
disautonomia con un’esaustiva panoramica dalla basic science alla
pratica clinica, mentre la Dott. Simona Maule ci propone un Update
sulla terapia evidence-based della
sincope neuromediata una condizione sulla quale i medici di diverse specialità (di emergenza-urgenza, cardiologi, neurologi, internisti, rianimatori) sono di frequente
chiamati in causa.
Nei prossimi mesi verrete informati, anche tramire il nostro sito
www.ainv.it, sulle iniziative didattiche e congressuali promosse dall’AINV per il 2011.
Vi ricordo, inoltre, che il Consiglio
Direttivo ha deciso di finanziare
due grants per permettere la partecipazione di giovani icercatori
alla prossima edizione della EFAS
School (http://home.spsna.pt/),
organizzata dalla Prof.ssa Isabel
Rocha e che si terrà a Lisbona nei
giorni 16-19 giugno 2011 ed al XIII
EFAS Meeting che si svolgerà a
Berna nei giorni 12-15 ottobre
2011 (www.imk.ch/efas2011).
Vi segnalo, inoltre, che la prossima Valsalva Lecture verrà assegna-
1
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Cari soci
Recentemente si è svolto a Catania il XLI Congresso della Società
Italiana di Neurologia. Come di
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Editoriale
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ta al Dr. Wouter Wieling (Università di Amsterdam), per i suoi studi sui meccanismi fisiopatologici
della intolleranza ortostatica, in
occasione del prossimo congresso
della Società Italiana di Neurologia che si terrà a Torino nei giorni
22-26 ottobre 2011. Per ulteriori
informazioni potete consultare il
nostro sito www.ainv.it ed il sito
della Società Italiana di Neurologia (www.neuro.it).
Per sostenere queste iniziative e
per poter organizzare Corsi o Congressi che possano rappresentare
per noi tutti un momento di crescita scientifica e professionale
abbiamo bisogno anche del vostro
aiuto, vi invitiamo pertanto a regolarizzare la vostra posizione nel
pagamento delle quote sociali (per
qualsiasi informazione in merito
potete rivolgervi al nostro Segretario Pietro Guaraldi, [email protected]).
Buona lettura
Rita Di Leo
Alla ribalta …
Considerazioni su disfunzione endoteliale e disautonomia
DR. CRISTIAN QUATTRINI
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Dipartimento di Area Medica, ASUR Marche ZT8
Division of Cardiovascular Medicine, University of Manchester
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Il rapporto tra sistema vascolare e
sistema nervoso gioca un ruolo
cruciale nel mantenimento dell’omeostasi. La regolazione neurogena della perfusione ematica infatti consente l’ossigenazione dei
tessuti, contribuisce alla termoregolazione dell’organismo, alla modulazione della pressione sanguigna e degli scambi di fluidi tra distretto arterioso, venoso e interstiziale [1-2].
Le stazioni gangliari autonomiche,
esterne al SNC, sono note dai tempi di Galeno [3] ma le prime distinzioni sull’innervazione ortosimpatica e parasimpatica risalgono al
XVI secolo [4]. In seguito, quando
crebbe l’interesse per l’anatomia
microscopica, fu descritto in dettaglio come piccole fibre nervose
mieliniche e amieliniche si ramifichino in plessi superficiali nella
tunica avventizia e in plessi profondi nelle tuniche media e intima dei vasi arteriosi e venosi, formando una vera e propria unità
neuro-vascolare [5-6]. Nello sfintere precapillare dei vasi di resistenza esiste una quota più abbondante di miociti e il tono microvascolare basale in questa sede può
essere più facilmente aumentato o
diminuito a seconda delle necessi-
2
tà metaboliche [7]. Questi miociti
della parete vasale non necessariamente presentano una innervazione diretta; per esempio questa
manca a livello endonevriale [6].
La scoperta della trasmissione chimica dell’impulso nervoso non avvenne però fino al XX secolo [8].
Si può dimostrare sperimentalmente che fornendo uno stimolo
elettrico ai nervi perivascolari si
ottengono le stesse risposte vasomotorie conseguenti alla perfusione con sostanze chimiche; questa
è la base della teoria secondo cui
la vasocostrizione neurogena viene mediata da neurotrasmettitori,
principalmente epinefrina per il
sistema simpatico e acetilcolina
per il parasimpatico [9-15].
Il compito di trasmettere il segnale spetta ai recettori di superficie,
accoppiati alle proteine G, che si
dividono in: a) β-adrenergici che
mediano il rilassamento; b) α-1 e
α-2-adrenergici e c) muscarinici
M3 che mediano la contrazione dei
miociti [16-17].
Gli stessi recettori si trovano sulla
superficie delle cellule endoteliali
[18-21]. Secondo alcuni studi, esse
riceverebbero una propria innervazione autonomica, almeno a livello dei piccoli vasi [22-24] mentre
nei vasi di grande calibro e nel cuore le fibre efferenti non sembrano
innervare l’endotelio direttamente [25-26]; in essi, le variazioni
perfusorie dopo denervazione sperimentale si possono comunque
spiegare con la diffusione neurotrasmettitoriale attraverso la parete [27-28]. A livello cardiaco una
conseguenza della denervazione
parasimpatica, che di solito precede quella ortosimpatica per ragioni anatomiche, è la tachicardia a
riposo [29].
Lo stimolo neurogeno tuttavia non
garantisce da solo la regolazione
perfusoria ma si integra con il lavoro della cellula endoteliale, con
quello dei periciti e, a livello della
barriera ematoencefalica, degli
astrociti e della microglia [30-32].
Anche i segnali meccanici partecipano alla modulazione del tono
vasale [33-34]. Lo stress da attrito
prodotto dal flusso laminare promuove vasodilatazione mentre lo
stress tensivo prodotto dalla pressione idrostatica all’interno del
vaso interessa la parete inducendone direttamente la contrazione
[35].
Ossido nitrico ed endotelina
Alcuni anni fa si pose l’attenzione
Un modello di studio: il diabete.
Il diabete rappresenta certamente
un modello clinico particolarmente adatto allo studio dei rapporti
tra disfunzione endoteliale e disautonomia [65]. Le complicanze micro vascolari del diabete, in particolare retinopatia e glomerulopatia, sembrano strettamente associate fra loro e condividono molti
meccanismi patogenetici comuni
anche alla neuropatia diabetica
[66]. I farmaci antidiabetici inibitori della PARP, capaci di attività
antiossidante, sembrano avere effetti positivi in tutte e tre queste
complicanze microvascolari [67].
La presenza di elevati livelli di fattore di von Willebrand aggrava la
prognosi della retinopatia [68]. In
quest’ultima, l’endotelio gioca un
ruolo chiave anche attraverso la
produzione di VEGF, centrale nei
fenomeni di neovascolarizzazione
[69].
La nefropatia diabetica è causa
molto frequente di insufficienza
renale terminale; l’NO svolge un
ruolo importante nella complessa
patogenesi della nefropatia diabetica [70]. L’effetto positivo degli
ACE-inibitori sulla microalbuminuria in fase di nefropatia diabetica incipiente lascia ipotizzare che
possa esservi un legame patogenetico tra denervazione autonomica a livello glomerulare, disfunzione endoteliale con stress ossidativo e sviluppo di microalbuminuria
[71]. Sono stati descritti casi di
pazienti con complicanze microvascolari avanzate associate ad anemia normocromica ma che rispondevano positivamente alla somministrazione di eritropoietina. [72].
È stato ipotizzato che la disautonomia causi essa stessa anemia
anche se con meccanismi non
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Quadri clinici specifici in relazioni
a disfunzioni dell’unità
neurovascolare
Disfunzioni neuro-endoteliali sono
riscontrabili in vari quadri patologici. Si accenna ad alcuni esempi.
In presenza di endotelio disfunzionale risultano facilitate l’aggregazione piastrinica e l’adesione leucocitaria con effetto facilitante sull’aterosclerosi sia a livello coronarico sia periferico [52-53]. L’ipertensione deprime la funzione endoteliale in modo specifico a livello della barriera ematoencefalica
[54]; molti autori hanno chiamato
in causa disfunzioni neurovascolari nella patogenesi dell’ictus ischemico [30, 55-56]. Inoltre, nella
patogenesi dell’ictus può avere un
ruolo la perdita della innervazione vasale autonomica e quindi della regolazione dinamica del flusso
cerebrale [57].
Nella malattia di Parkinson, caratterizzata dalla disautonomia, un
possibile link patogenetico con la
disfunzione neurovascolare è stato individuato nella sinnucleina
delle fibre nervose perivascolari
[58-59].
Il fenomeno di Raynaud è correlato ad alterazioni primitive dell’endotelio e dei terminali nervosi,
entrambi sensibili ai cambiamenti
omeostatici del microambiente.
Nell’amiloidosi primaria la disfunzione endoteliale precede le anormalità delle fibre C; la deposizione di amiloide a livello cerebrale
può essere favorita dall’ipertensione, che come già detto è legata a
fattori endoteliali, almeno in alcuni casi, e quindi perpetuerebbe il
circolo vizioso [60]. Nella patologia varicosa si attua un riarrangiamento del tono vasale interpretabile come volto a favorire il ritorno venoso [61]. Nel rene, l’albero
microvascolare gioca un ruolo
chiave nella riduzione progressiva
del filtrato glomerulare e della perfusione renale in relazione all’avanzare dell’età e a varie patologie di cui le principali sono rappresentate certamente dall’ipertensione e dal diabete mellito [6264].
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tico mentre a livelli elevati – come
quando stimolata dall’ipossia – la
potenzia [48]; è pertanto ipotizzabile un suo ruolo nella patogenesi
dell’ipertensione; a sostegno di
questa teoria, è stato osservato che
i livelli di ET-1 aumentano anche
in risposta all’aldosterone [49-51].
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sul fatto che l’acetilcolina induce
normalmente vasodilatazione ma
una volta rimosso l’endotelio in
condizioni sperimentali causa vasocostrizione per stimolazione delle cellule muscolari della parete
vasale [36]. Si postulò pertanto che
l’endotelio sotto stimolo muscarinico secerne un fattore vasodilatatorio in grado di prevalere sul parallelo stimolo miocostrittivo.
Dopo anni di assidue ricerche questo fattore fu identificato nell’ossido nitrico (NO), prodotto dall’enzima ossido nitrico sintetasi (NOS)
a partire dall’aminoacido L-arginina [37]. Della NOS esistono isoforme costitutive, isolate a livello
neuronale ed endoteliale, e inducibili. Queste ultime, isolate dai
macrofagi, si attivano solo in condizioni patologiche di tipo infiammatorio, che coinvolgono anche
altri fattori fra i quali la sostanza
P, l’istamina, la serotonina [37]. La
NOS di derivazione endoteliale serve a mantenere un controllo bilanciato del tono vascolare in risposta a stimoli vasocostrittivi [15] e
inoltre contribuisce all’inibizione
della aggregazione piastrinica [38].
L’NO esplica inoltre attività neurotrasmettitoriale, attraverso la quale può inibire direttamente l’attività simpatica [39] o amplificare
quella parasimpatica [40-42].
L’NO endoteliale è coadiuvato da
alcune prostaglandine (PGI2) nella sua azione vasodilatatrice mentre è controbilanciato da altre prostaglandine (trombossano, PGE2)
[43-44], dall’angiotensina II (prodotta a livello dell’endotelio renale e polmonare) [45] e dal caratteristico mediatore vasocostrittivo di
origine endoteliale denominato
“endotelina” (ET) . Di quest’ultimo sono note tre isoforme e due
recettori principali. I recettori ETA si trovano sul muscolo liscio vascolare e mediano la vasocostrizione. I recettori ET-B si trovano sulle cellule endoteliali e provocano
rilascio di NO [11, 46]. In condizioni basali sia ET che NO vengono prodotti a bassi livelli [47]. A
tali livelli l’endotelina inibisce la
vasocostrizione indotta dal simpa-
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chiari e non come unico determinante [73]. Recentemente è stato
notato come pazienti affetti da diabete abbiano una quota ridotta di
progenitori endoteliali, con potenziale migratorio diminuito e conseguente ridotta capacità riparativa; vi sono dati in supporto di neuropatia a livello midollare come
fattore causale [74].
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La denervazione conseguente a
diabete mellito è chiaramente osservabile nell’uomo in studi autoptici [75], su biopsie del nervo surale [76] o su biopsie cutanee. [77].
Controllo autonomico insufficiente e disfunzione endoteliale sono
descritti nei ratti con diabete indotto da STZ [78]. Sperimentalmente, l’infusione di leptina può
abolire sia l’iperglicemia che la disautonomia [79] probabilmente
per stimolazione del sistema nervoso simpatico e della termogenesi facoltativa [80]. Esistono prove
di alterazione dell’anatomia dei
piccoli vasi nella cute diabetica
[81] Alterazioni dei capillari
neurali appaiono correlare con la
gravità della neuropatia [82]. L’alterata reattività microvascolare
unitamente a un eccesso di citochine infiammatorie è stata proposta come spiegazione dei sintomi
dolorosi caratteristici della polineuropatia simmetrica distale
[83]. Allo studio in tal senso sono
gli antagonisti dei recettori dei
cannabinoidi [84-85]. Alterazioni
della innervazione cutanea delle
estremità può facilitare grandemente lo sviluppo della sindrome
del piede diabetico [86].
Le vie patogenetiche sono molteplici. L’iperglicemia cronica induce attivazione del fattore nucleare
kappa B, della PKC e la generazione di prodotti della glicosilazione
non enzimatica delle proteine
(AGEs). Inoltre il superossido –
prodotto nei mitocondri, combinandosi con NO prodotto dalle isoforme endoteliali della NO sintasi
porta alla formazione di perossinitrito, un ossidante citotossico.
ROS e perossinitrito innescano di-
4
sfunzione endoteliale per deplezione del substrato e disaccoppiamento delle isoforme endoteliali di
NOS. Infine si ha rottura delle eliche del DNA, l’iperattivazione dell’enzima riparatore nucleare PARP
e l’inibizione della gliceraldeide-3fosfato [87-89]. Nel diabete di tipo
2 si sovrappongono alla disfunzione endoteliale gli effetti dell’invecchiamento, dell’iperlipemia e dell’ipertensione. Situazioni acute di
disfunzione endoteliale possono
essere indotte nel periodo postprandiale dalle lipoproteine ricche di trigliceridi e dagli acidi grassi liberi; la caseina, ricca in L-arginina, sembra prevenire molte
delle alterazioni metaboliche, nocive per la funzione endoteliale,
conseguenti al consumo di panna
[90-91]. Nei figli non affetti di pazienti diabetici possono presentarsi alcune manifestazioni sia di disfunzione endoteliale sia di neuropatia autonomica cardiovascolare,
evidenziando l’importanza della
predisposizione genetica [92]. Anche nel diabete tipo 1, tuttavia, si
osservano simili alterazioni a livello endoteliale e neuronale, attribuito ultimamente allo stress ossidativo e all’alterata trasduzione del
segnale [87-89].
Nell’uomo la prevalenza della neuropatia autonomica diabetica
(NAD) si aggira attorno al 20%
[93]. Fra le conseguenze di rilevo
clinico della NAD troviamo la morte improvvisa [94-96], l’allungamento dell’intervallo QT [97], l’alterata regolazione del controllo
pressorio [98], l’alterazione del
drive respiratorio [99], l’infarto
miocardico silente [100], disfunzioni a livello dell’apparato gastrointestinale comprendenti rallentato svuotamento gastrico, disturbi
dell’alvo e incontinenza sfinterica
[101-102] e urogenitale [103-104].
La riserva vasoattiva peniena dei
pazienti con disfunzione erettile
(DE), dipendente dalla disfunzione endoteliale, si associa a disfunzione vasomotoria cerebrale ed alla
coronaropatia e richiede misure
preventive adeguate [105]. La denervazione parasimpatica può in-
teressare in modo sintomatico
l’apparato genitale femminile con
dispareunia [106-108].
Aspetti diagnostici e possibilità
terapeutiche
La compromissione del sistema
nervoso autonomico è difficile da
valutare soprattutto negli stadi
precoci, passibili di interventi curativi o volti a stabilizzare il problema. A livello gastrico i tempi di
svuotamento possono essere indagati con studi ecografici e manometrici seriati [109][110] e nel
campo urologico trova applicazione la uroflussimetria [111]. La disfunzione erettile viene studiata
attraverso questionari standardizzati [112], il Doppler penieno e la
misurazione della tumescenza notturna [113]. Difficilmente standardizzabile è la valutazione della disautonomia a livello cerebrale,
dove potrebbe essere impiegato il
Doppler transcranico [114]. Solo a
livello cardiovascolare è disponibile una batteria di test clinici standardizzati per la diagnostica, come
già autorevolmente trattato su
queste colonne [115].
Alcuni ricercatori si sono proposti
di valutare elettivamente le piccole fibre non mielinizzate con metodi alternativi alla microneurografia [116-117], di difficile impiego clinico. La risposta simpatica
cutanea è stata oggetto di critiche
[118]. Sempre a livello cutaneo, è
stato elaborato un test molto accurato per la valutazione della funzione sudomotoria basato sulla risposta locale del sudore all’acetilcolina (QSART) [119]. L’innervazione parasimpatica pupillare, basale e sotto stimolo con pilocarpina, può essere indagata con la pupillografia ad infrarossi [120].
A livello più specificamente neurovascolare, gli avanzamenti tecnici degli ultimi decenni ci hanno
permesso di misurare l’efficienza
della microcircolazione attraverso
metodi diretti come la videoscopia
e l’incannulazione capillare e indiretti quali la flussimetria laser
Doppler e la tensiometria di ossigeno [121]. Test stimolatori alter-
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paralysis of nerve-cells and of nerve-en-
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[144]. I sintomi dolorosi periferici, la cui esatta patogenesi resta
oscura, vengono trattati principalmente con antidepressivi e anticonvulsivanti e la dispareunia con
lubrificanti vaginali [113].
Antiossidanti quali l’acido lipoico
rappresenterebbero una terapia
patogenetica scevra da effetti collaterali ma dopo il successo parziale di alcuni trials clinici si attendono risultati a lungo termine con
terapia orale [145-147]. Come tentativo di migliorare la neuropatia
diabetica agendo sull’unità neurovascolare sono stati tentati gli
ACE-inibitori in un singolo trial
che non ha avuto seguito; in esso
la funzione nervosa è stata valutata a livello elettrofisiologico e non
è stato praticato lo studio dei riflessi cardiovascolari [148-150].
Tuttavia esistono prove che farmaci vasoattivi per applicazione topica sono in grado di migliorare la
sintomatologia dolorosa [151152]. In conclusione, sarebbero
auspicabili sforzi rinnovati per
promuovere l’interesse per la ricerca nel campo, che promette di essere fecondo.
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anestetico locale per inibire la
componente neurogena è stato
messo a punto dal gruppo di Rayman a Ipswich (GB) [130] L’alterata funzione delle fibre C così dimostrata può già essere presente nella intolleranza ai carboidrati [131].
Tutti i sintomi disautonomici sopra descritti appaiono curabili solo
parzialmente e purtroppo manca
una terapia patogenetica, nonostante l’intensa ricerca degli ultimi decenni. Fanno eccezione gli
inibitori dell’aldoso-reduttasi,
commercializzati però solamente
in Giappone per le ragioni esposte
più avanti [132].
Un discorso a parte merita la disfunzione erettile (DE),
patologia multifattoriale la cui reale prevalenza tende ad essere sottostimata e per la quale sono disponibili farmaci vasoattivi assumibili per os [133]. Come già accennato, il problema si inscrive in
una costellazione di patologie sistemiche almeno in parte correggibili, fra cui si possono citare
l’obesità [134-135], l’ipertensione
[136], l’iperomocisteinemia [137].
Dopo il ridimensionamento delle
grandi speranze suscitate dagli inibitori dell’aldoso-reduttasi [138],
ritirati dal commercio in Europa e
Nordamerica per tossicità, e dal
fattore di crescita nervoso umano
ricombinante [139] che nell’uomo
è risultato inefficace nella sua formulazione sottocutanea [140], le
opzioni terapeutiche per la neuropatia diabetica in quanto tale sono
divenute scarse e rimangono in
larga misura preventive e palliative. Ci si limita al mantenimento di
glicemie ottimali nel paziente diabetico [141-142], al fludrocortisone per l’ipotensione posturale
[143], ai beta-bloccanti e agli ACEinibitori a livello cardiaco [113], a
procinetici gastrici, lassativi o antidiarroici per i sintomi della disautonomia gastrointestinale e
miorilassanti della parete vescicale per l’instabilità del detrusore
vescicale [113]. Un certo beneficio
sulla motilità gastrointestinale è
stato inoltre ascritto ai macrolidi,
particolarmente all’eritromicina
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nativi correntemente in uso per
studiare variazioni di flusso indotte dal SNA a livello microvascolare sono:
a. Test dello stress da attrito. Nella vasodilatazione flusso-indotta o
iperemia reattiva post-ischemica,
l’arteria viene inizialmente compressa dal bracciale dello sfigmomanometro per 5’, alla deflazione
di questo, il passaggio del flusso
ematico attiva per stress da attrito
l’endotelio, causando vasodilatazione [122].
b. Test alla acetilcolina (infusione
arteriosa o ionoforesi capillare); si
basa sull’attivazione delle cellule
endoteliali, che causa vasodilatazione misurabile. In presenza di un
danno funzionale dell’endotelio,
non si osserva l’atteso incremento
di flusso [123]. Il rapporto tra stimolo muscarinico e reazione vasodilatatoria neurogenica è stato autorevolmente indagato dal gruppo
di Veves a Boston (USA) con ionoforesi di acetilcolina a livello cutaneo con studio laser Doppler dell’area di iperemia relativa [124]. In
sintesi, secondo questi Autori,
l’acetilcolina esplicherebbe una
funzione vasodilatatoria puramente neurogena pari a una quota del
30% della vasodilatazione totale,
interessando le fibre mieliniche
sensoriali e le fibre effettrici loco
regionali [124].
c. Test della stimolazione da freddo: si provoca una stimolazione del
simpatico, immergendo una mano
in acqua a 4° C per 3’; ne consegue vasocostrizione con riduzione
del flusso e innalzamento pressorio e spasmo coronarico [125-126].
d. Test dello stress mentale, consistente nel chiedere di compiere
mentalmente un calcolo matematico con conseguente stimolazione del simpatico e riduzione del
flusso periferico; altre versioni di
questo test propongono stimoli
vasocostrittivi alternativi quali rumore improvviso [127], cambiamento di posizione di un arto
[128], inspiro prolungato [129].
e. Un altro modo di studiare l’iperemia locale con calore come stimolo fisiologico prevede l’uso di
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Ambulatorio per l’Ipotensione Ortostatica e le Disautonomie, Ospedale S. Giovanni Battista, Università degli Studi di Torino
Si definisce sincope neuromediata
(NM) la perdita di coscienza causata da un riflesso che, quando innescato, dà luogo a vasodilatazione associata o meno a bradicardia.
Le sincopi NM sono le forme più
frequenti di manifestazione sincopale. Con il miglioramento dei protocolli diagnostici e l’impiego delle linee-guida, la prevalenza è aumentata, passando dal 38% degli
anni ’80 al 58% del 2001 (1).
La prognosi delle sincopi NM è
buona, la curva di sopravvivenza
dei soggetti è sovrapponibile a
quella della popolazione generale
non sincopante (2). La qualità di
vita dei soggetti affetti da sincopi
NM è tuttavia compromessa, soprattutto in caso di eventi ricorrenti, ed è stata assimilata a quella di soggetti affetti da malattie
croniche come l’artrite reumatoide avanzata (3). Oltre due terzi dei
soggetti con sincopi ricorrenti presenta infatti limitazioni nelle attività quotidiane e sintomi depressivi (3).
Secondo le linee-guida (4), gli
obiettivi della terapia sono la prevenzione delle recidive sincopali e
degli eventuali traumi associati ed il
miglioramento della qualità di vita.
La terapia si distingue in tre tipologie: comportamentale, farmacologica e inserzione di pace-maker.
Verranno di seguito riportati i
principali studi di supporto o contrari con riferimento a ciascun approccio terapeutico.
In relazione alla benignità prognostica di queste sincopi, la terapia
comportamentale è prescrivibile a
tutti i soggetti, mentre i farmaci
ed il pace-maker sono da riservarsi, secondo quanto raccomandato
nelle linee-guida (5), nei seguenti
casi: sincopi talmente frequenti da
alterare la qualità di vita, sincopi
ricorrenti e imprevedibili (ad es. in
assenza di prodromi) e che pertanto espongono il soggetto ad elevato rischio di traumi, sincopi che
avvengono durante attività ad alto
rischio (ad es. autisti, piloti, atleti
agonisti...) (5).
La terapia delle sincopi NM presenta degli aspetti “empirici”, basandosi su una comprensione tuttora
incompleta della fisiopatologia di
tali eventi. Infatti, mentre sono
conosciuti il meccanismo finale
(ipoperfusione cerebrale globale
transitoria) e la risposta efferente
(inibizione simpatica accompagnata da attivazione vagale), non è
ancora stato ben definito il o i meccanismi afferenti, per i quali sono
state avanzate numerose teorie:
ventricolare (tipo riflesso di Bezold-Jarisch), barorecettoriale,
neuroumorale, cerebrovascolare,
cerebrale...
Terapia comportamentale
Comprende i seguenti accorgimenti (5):
– rassicurazione del soggetto,
educazione al riconoscimento
dei prodromi, educazione mirata a evitare le situazioni trigger, la disidratazione e la permanenza in ortostatismo prolungato soprattutto in ambienti
caldi, chiusi o affollati (classe I
di raccomandazione);
– supporto psicologico (6);
– sospensione o riduzione della
posologia di farmaci vasoattivi
(classe I di raccomandazione);
– assunzione adeguata di sale e
liquidi con la dieta e attività fisica (classe II di raccomandazione);
– tilt training (classe II di raccomandazione);
– contromanovre fisiche (classe
II di raccomandazione).
La Società Italiana di Aritmologia
e Cardiostimolazione ha reso disponibile una guida pratica per i
soggetti e le loro famiglie, intitolata “Vivere con la sincope”, che
riassume in maniera semplice ed
esaustiva informazioni prognostiche sulle sincopi NM, consigli di
prevenzione e misure di trattamento. Tale volume, scaricabile da
internet (http://www.gimsi.it/attachments/012_sinc.AIAC.
corretto.pdf), è di grande ausilio
anche per il medico nel percorso
educativo del soggetto. Naturalmente, in casi selezionati, caratterizzati da forte componente psicoemotiva o depressiva è sempre indicato il supporto psicologico o
psichiatrico.
L’anamnesi farmacologica riveste
importanza soprattutto nei soggetti anziani con sincopi NM; si rammenta che è soprattutto la politerapia vasoattiva a rappresentare un
fattore di rischio per ipotensione
e sincopi NM. A tale proposito, le
associazioni di farmaci più “rischiose” risultano essere alfalitici
con antipsicotici o dopaminoagonisti o carvedilolo, nitroderivati
con sildenafil, e carvedilolo con
antipsicotici.
Il tilt training consiste in un allenamento all’ortostatismo protratto. Gli studi condotti in aperto avevano dimostrato una buona efficacia di questa terapia (7, 8, 9, 10,
11). Tuttavia i successivi e più rigorosi studi randomizzati e controllati, su un totale di oltre 200
soggetti, non ne hanno confermato l’efficacia, sia in follow-up di
breve (12, 13) che di lunga durata
(14, 15). In particolare in uno stu-
9
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SIMONA MAULE, VALERIA MILAZZO, CRISTINA DI STEFANO, AMBRA FABBRI, ELENA BERRA
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Terapia evidence-based delle sincopi neuromediate
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Hihtlight…
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dio condotto su soldati di leva era
emerso che la compliance alla terapia scendeva dal 91% del primo
mese al 58% del terzo mese, nonostante l’abitudine alla disciplina
dei soggetti studiati (14). Gli altri
problemi del tilt training risiedono nei diversi protocolli proposti,
che vanno da 15 minuti di ortostatismo due volte al giorno a 45 minuti una volta al giorno, e la variabilità dell’efficacia, che appare
leggermente più consistente nei
soggetti più fortemente sintomatici o nelle forme vasodepressive.
Per l’impegno richiesto, questo
tipo di terapia è pertanto da riservare a soggetti molto motivati.
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Le contromanovre fisiche comprendono manovre di contrazione
muscolare che determinano un
rialzo della pressione arteriosa tale
da contrastare la vasodilatazione
dell’esordio sincopale. Si tratta di
manovre da mettere in atto all’inizio dei prodromi sincopali. Le più
utilizzate sono: incrocio delle gambe, contrazioni dei muscoli addominali o dei quadricipiti femorali
o dei muscoli delle braccia, piegamento del busto in avanti, accovacciamento, marcia sul posto, posizione in punta dei piedi, contrazione delle mani (16). Tutti gli studi
hanno dimostrato l’efficacia di
queste manovre. In particolare,
uno studio multicentrico randomizzato e controllato condotto su
223 soggetti, seguiti per un periodo di 6-18 mesi, ha dimostrato una
riduzione del rischio relativo di
recidive sincopali di 0.36 (intervallo di confidenza 0.11-0.53), con un
NNT di 5, indipendentemente da
sesso, età, frequenza sincopale, risultato del tilt test e tipo di manovra utilizzata (17).
In alcuni centri, i soggetti vengono sottoposti a sedute di training
nelle quali, utilizzando metodiche
di monitoraggio pressorio battito
a battito, vengono insegnate le
contromanovre e dimostrata al
soggetto stesso l’efficacia attraverso un monitor che evidenzia l’incremento pressorio ottenuto (16).
Un recente studio prospettico (18)
10
ha valutato gli effetti della terapia
non farmacologica (rassicurazione, adeguato apporto idrico e di
sale, esercizio fisico regolare e contromanovre fisiche) sulle recidive
sincopali e sulla qualità di vita. Gli
autori hanno osservato una riduzione del numero di episodi sincopali rispetto al periodo pre-trattamento, con la persistenza in media di 1 episodio sincopale durante il follow-up di 18 mesi. La qualità di vita dei soggetti è risultata
significativamente migliorata dopo
la terapia.
In relazione alla menzionata comprensione incompleta della fisiopatologia delle sincopi NM, la terapia farmacologica è stata, nel corso degli anni, empirica e basata su
una vasta tipologia di farmaci
(ACE-inibitori, atropina, betabloccanti, clonidina, disopiramide,
efedrina, etilefrina, eritropoietina,
fludrocortisone, midodrina, paroxetina, scopolamina, teofillina, verapamil...). Per la maggior parte di
questi farmaci, gli studi condotti
non sono sufficienti al raggiungimento di un adeguato livello di
evidenza scientifica a causa della
scarsa numerosità del campione o
della tipologia dello studio. In generale, gli studi non controllati e
a breve termine hanno evidenziato un beneficio della terapia, mentre i trials controllati e con un follow-up più lungo non hanno dimostrato un beneficio della terapia
farmacologica. La scelta del farmaco è stata spesso basata sulla cosiddetta “teoria ventricolare”
della fisiopatologia delle sincopi
NM, secondo la quale un aumento
eccessivo del tono simpatico successivo al pooling venoso in ortostatismo determinerebbe una stimolazione di meccanocettori all’interno di un ventricolo “vuoto”
con conseguente deattivazione
simpatica e attivazione vagale.
Sappiamo oggi che questa teoria
non è più generalizzabile a tutte
le sincopi NM. Numerose situazioni confutano questo meccanismo,
quali ad esempio le sincopi NM dimostrate in soggetti sottoposti a
trapianto cardiaco e pertanto por-
tatori di cuore denervato o quelle
che si manifestano in clinostatismo, ad esempio dopo stimoli dolorosi o emotivi. La presunta iperattivazione simpatica ha spinto
molti autori all’utilizzo di farmaci
inibenti il simpatico (betabloccanti, disopiramide, enalapril). I betabloccanti hanno rappresentato per
anni la terapia fondamentale delle
sincopi NM; gli studi randomizzati, controllati e in cross-over più
recenti, quali ad esempio lo studio
di Sheldon e coll. (19) con il metoprololo, hanno dimostrato un’assenza di beneficio di questo tipo di
terapia, che in taluni casi può addirittura peggiorare la bradicardia
ed esporre il soggetto a rischio di
arresto cardiaco. Le linee-guida
sconsigliano l’utilizzo di questi farmaci nelle sincopi NM.
I farmaci vasocostrittori (etilefrina, midodrina) ed espansori del
volume plasmatico (fludrocortisone) sono stati impiegati, rispettivamente, per contrastare la vasodilatazione e l’eccessiva riduzione
di ritorno venoso e di volume ventricolare sinistro. Sebbene basati
su una scarsa numerosità campionaria, gli studi condotti con la midodrina hanno dimostrato una certa efficacia di questa terapia (20,
21, 22, 23). Nel 2009 è stata pubblicata una metanalisi (24) sull’effetto degli a-agonisti nelle sincopi
NM; sono stati considerati 6 trial
randomizzati e controllati per un
totale di 165 pazienti in trattamento e 164 controlli; i risultati confermano l’efficacia degli a-agonisti
(OR 0.21, 95%CI 0.06-077,
p=0.02); la midodrina presenta una
maggiore percentuale di responders rispetto all’etilefrina (rispettivamente 73% e 65%).
Il fludrocortisone è stato utilizzato solo nei bambini; tre studi in
aperto avevano evidenziato buoni
risultati (25, 26, 27), non confermati dallo studio randomizzato
controllato e in doppio cieco di
Salim e coll. (28). È in corso un
trial con il fludrocortisone per il
trattamento delle sincopi NM degli adulti (29).
L’enalapril è stato testato in un
Popolazione (n°)
Follow-up (mesi)
Efficacia
Fitzpatrick 1991
temporaneo / aperto
10
acuto
sì
Samoil 1993
temporaneo / aperto
6
acuto
sì
el Bedawi 1994
temporaneo / aperto
13
acuto
no
Sra 1993
permanente / aperto
22
16
no
Petersen 1994
permanente / aperto
31
50
sì
Benditt 1997
permanente / aperto
28
7
no
Sheldon 1998
permanente / aperto
12
12
sì
Shah 1999
permanente / aperto
12
18
sì
Ammirati 1998
DDD vs DDI / R
20
17.7
sì
Connolly 1999 (VPS)
DDD-RDR / R
54
16
sì
Flammang 1999
DDD vs tradizionale / R
20
62
sì
McLeod 1999
DDD vs VVI vs PM off / R
12 bambini
4
sì
Sutton 2000 (VASIS)
DDI-RH vs niente / R MC
42
44.4
sì
Ammirati 2001 (SYDIT)
DDD-RDR vs atenololo / C R MC
93
17.3
sì
Connolly 2003 (VPS II)
DDD-RDR vs PM off / C DB R
100
6
no
Deharo 2003
DDDR vs DDI / R MC
46
46
sì
Raviele 2004 (SYNPACE)
DDD-RDR vs PM off / C DB R
29
23.8
no
Occhetta 2004 (INVASY)
DDD-CLS vs DDI / C R
27
18.9
sì
Legenda: R, randomizzato; C, controllato con placebo; DB, doppio cieco; MC, multicentrico
unico studio randomizzato e in
doppio cieco (30). Gli autori hanno ipotizzato un effetto di inibizione dell’iperattività simpatica da
parte del farmaco. In 14 su 15 soggetti randomizzati a enalapril la
sincope indotta da tilt test scompariva, a confronto di 3 su 15 soggetti in placebo. Tale effetto persisteva a lungo (follow-up di 13
mesi). Non sono stati pubblicati
altri lavori con l’impiego di tale
farmaco.
L’utilizzo di farmaci inibitori del
reuptake serotoninergico si basa
sul ruolo della serotonina nella
modulazione di pressione arteriosa e frequenza cardiaca a livello
centrale; la deattivazione simpatica delle sincopi NM appare simile
a quella ottenuta, in condizioni
sperimentali, dall’iniezione nei
ventricoli cerebrali di serotonina.
(31)
La paroxetina è stata utilizzata in
uno studio su 68 soggetti non responsivi ad altre terapie, sottoposti a follow-up di 25 mesi (31). Le
recidive sincopali sono risultate
presenti nel 18% dei soggetti in
paroxetina rispetto al 53% di quelli
in placebo. Gli studi successivi con
paroxetina e altri farmaci inibitori
del reuptake serotoninergico (fluoxetina) non ne hanno confermato
l’efficacia (32, 33).
Gli studi sull’atropina, utilizzata
allo scopo di inibire l’attivazione
vagale e la conseguente bradicardia delle sincopi vasovagali non
hanno dimostrato un’efficacia significativa.
Già nel 1932, Lewis (34) evidenziava che l’atropina dimostra un’efficacia parziale in quanto risolve la
bradicardia ma non l’ipotensione.
Santini e coll. (35) hanno studiato
84 soggetti, randomizzati ad atropina o placebo, somministrati all’esordio delle modificazioni emodinamiche e dei sintomi tipici di
sincope NM durante tilt test. L’efficacia era presente nell’83% dei
soggetti con forme cardioinibitorie (versus 0% con placebo), ma
solo nel 35% delle forme vasodepressive (versus il 60% con placebo).
Il contributo di un’adeguata frequenza cardiaca al mantenimento
di una portata cardiaca sufficiente
a evitare la sincope potrebbe non
essere rilevante a fronte della massiva vasodilatazione con ipotensione determinata dall’inibizione simpatica. Un elegante studio (36) ha
impiegato due diversi tipi di pacemaker, il primo con modalità DDD
(che non determina incremento di
frequenza cardiaca) e il secondo
CLS (che determina un netto aumento di FC). Sottoponendo i soggetti a tilt test, ha dimostrato che
la riduzione ortostatica di portata
cardiaca e pressione arteriosa risultava analoga nei due gruppi,
mettendo così in dubbio il ruolo
della tachicardia riflessa nel mantenimento della postura eretta.
Come per i farmaci, la maggior
parte degli studi degli anni ’90,
condotti in aperto, sull’impianto di
pace-maker (PM) nelle sincopi NM
aveva fornito risultati incoraggianti (Tabella 1). I successivi trials clinici randomizzati e controllati
hanno confermato l’efficacia del
11
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Tipo di PM / Tipologia studio
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Autore e anno
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Tabella 1. Principali studi condotti sul PM.
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Tabella 2. Raccomandazioni delle linee-guida 2009 sulla terapia delle sincopi NM (4).
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Classe
Livello
Spiegazione della diagnosi, rassicurazione, spiegazione del rischio di ricorrenza sono indicate
in tutti i pazienti
I
C
Le contromanovre fisiche sono indicate in pazienti con prodromi
I
B
Il PM dovrebbe essere considerato nelle sindromi del seno carotideo prevalentemente
cardioinibitorie
IIa
B
Il PM dovrebbe essere considerato nelle sincopi NM gravi e ricorrenti, di età >40 anni e
documentata risposta cardioinibitoria spontanea al monitoraggio elettrocardiografico prolungato
IIa
B
La midodrina può essere indicata nelle sincopi vasovagali refrattarie alle misure di stile di vita
IIb
B
Il tilt training può essere utile per l’educazione dei pazienti, ma il beneficio a lungo termine
dipende dalla compliance
IIb
B
Il PM può essere indicato in pazienti con risposta inibitoria indotta dal tilt test, con sincopi
ricorrenti, frequenti e imprevedibili ed età >40 anni, dopo il fallimento della terapia alternativa
IIb
C
Il PM non è indicato in assenza di un documentato riflesso cardioinibitorio
III
C
I farmaci ß-bloccanti non sono indicati
III
A
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PM. Lo studio VPS (37) ha confrontato il PM con modalità DDD-RDR
con terapia tradizionale in 54 soggetti seguiti per 16 mesi, lo studio
VASIS (38) ha confrontato il PM
DDD-RH con nessuna terapia in 42
soggetti seguiti per 44 mesi, lo studio SYDIT (39) ha confrontato il
PM DDD-RDR con l’atenololo in 93
soggetti seguiti per 17 mesi. Tutti
questi studi hanno dimostrato l’efficacia del PM nelle sincopi NM. La
critica mossa a questi studi è stata
principalmente basata sulla possibilità di un effetto placebo creata
dall’aspettativa del soggetto all’impianto. Sono stati pertanto condotti due studi che hanno confrontato soggetti con sincopi NM con PM
acceso e spento: il VPS II (40) e il
SYNPACE (41) che hanno studiato
rispettivamente 100 soggetti per 6
mesi e 29 soggetti per 24 mesi.
Entrambi i lavori non hanno dimostrato differenze significative nei
due gruppi di soggetti. Nello studio SYNPACE l’assenza di beneficio era evidente anche nel sottogruppo di soggetti che manifestavano asistolia durante sincope NM.
Un’interessante metanalisi condotta da Sud e coll. (42) sui 9 principali trials clinici randomizzati e
12
controllati con impiego di PM (per
un totale di 218 soggetti in trattamento e 212 controlli) dimostrava
un effetto in totale a favore dell’impiego di PM (OR 0.15, CI 0.050.42). Tuttavia l’analisi dei confronti fra trattamenti (PM attivo,
PM inattivo, nessuna terapia) dimostrava un netto beneficio del
PM inattivo a confronto di nessuna terapia, spiegando pertanto che
si tratta dell’aspettativa del soggetto a ridurre di per sé il rischio di
sincope NM dell’84% (OR 0.16,
95%CI 0.06-0.40). Inoltre, gli stessi autori evidenziavano che assumendo un tasso di ricorrenza sincopale del 50% ed una riduzione
di rischio relativo del 25% (NNT
=8), risultano necessari almeno
500 soggetti per raggiungere una
significatività statistica (p=0.05,
potenza 80%), mentre allo stato
attuale il numero totale di soggetti studiati in trials randomizzati,
controllati con placebo e in doppio cieco è 129.
I risultati di questi studi hanno
fortunatamente condotto ad una
modificazione delle indicazioni al
posizionamento del PM nelle sincopi NM. Mentre nel 2004 (5) il PM
era indicato nelle sindromi del
seno carotideo cardioinibitorie o
miste (I classe di raccomandazione), e nelle sincopi NM quando siano presenti più di 5 eventi l’anno
o in caso di gravi traumi e incidenti
e di età maggiore di 40 anni (II
classe di raccomandazione), le linee-guida attuali hanno modificato la classe di raccomandazione del
PM, sottolineandone il ruolo marginale nelle sincopi NM, limitato
ai casi di bradicardia grave e spontanea rilevata durante monitoraggio elettrocardiografico prolungato.
La Tabella 2 riassume le indicazioni terapeutiche proposte nelle linee-guida del 2009 (4).
In relazione alla riportata benignità prognostica delle sincopi NM e
agli obiettivi della terapia che comprendono il miglioramento della
qualità di vita, gli autori del presente articolo desiderano rammentare che l’impianto del PM determina un significativo ed irreversibile cambiamento della vita dei
soggetti, con numerose limitazioni e precauzioni da adottare, quali
ad esempio evitare sport/attività
che pongano a rischio di traumi o
vibrazioni la regione di impianto
del PM, possibili interferenze con
telefoni cellulari, metal detectors,
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Concludiamo questa breve revisione riportando due protocolli di
trattamento, proposti da gruppi di
esperti italiani (43) e americani
(44).
Secondo il protocollo italiano nei
soggetti con sincopi NM vanno valutati i prodromi. Se presenti, i
soggetti di età inferiore a 70 anni
vanno sottoposti a terapia con sole
contromanovre fisiche. In assenza
di prodromi, con tilt test positivo
e massaggio del seno carotideo
positivo per cardioinibizione e riproduzione dei sintomi, si considera l’impianto di PM.
I restanti soggetti, quelli di età
superiore a 70 anni o con inefficacia delle contromanovre, costituiscono una zona di incertezza terapeutica, nella quale si possono tentare terapie “mirate” alle condizioni concomitanti: midodrina se ipotensione, espansori di volume se
disidratazione, paroxetina se depressione, terapia psicocomportamentale se attacchi di panico o fobia, tilt training se alta motivazione, PM se episodi cardioinibitori
molto frequenti o con traumi (43).
La strategia americana prevede 4
livelli di trattamento: il primo (rassicurazione, educazione, aumento
dell’apporto di sale e liquidi, riconoscimento dei prodromi, contromanovre fisiche) indicato in tutti
i soggetti; il secondo (il tilt training) indicato in qualunque soggetto; il terzo (midodrina) indicato in soggetti femmine con forme
severe (sono esclusi gli uomini per
gli eventuali effetti collaterali vescicali); il quarto (PM) indicato in
soggetti anziani con forme gravi
(44).
Bibliografia
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sistemi di antifurto dei negozi,
impossibilità a sottoporsi a risonanze magnetiche, radiazioni ionizzanti terapeutiche o terapie ad
ultrasuoni, controindicazione a
sostare nelle vicinanze o toccare
apparecchi elettrici difettosi, trasmettitori o ripetitori radiotelevisivi, radar, linee ed apparecchiature ad alta tensione, attrezzature
industriali quali saldatrici elettriche ad arco o forni elettrici.
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transient loss of consciousness, 1st Ed.
by David G. Benditt et al. 2007: pp
83-88
CONGRESSI IN AGENDA
31 Marzo - 2 Aprile 2011
16-19 giugno 2011
V Convegno Nazionale dell’Associazione
Italiana Malattia di Parkinson e
Disordini del Movimento, Bologna,
Lisbona, Portogallo
Per informazioni (http://home.spsna.pt/)
Prof.ssa Isabel Rocha
http://www.aristea.com/dismovsin2011/
9-16 Aprile 2001
2011 AAN Annual Meeting.
www.ainv.it
Honolulu, USA
Segreteria organizzativa:
Tel: 800-879-1960 - Fax: 651-695-2717
Email: [email protected]
EFAS School
12-15 Ottobre 2011
XIII Annual Meeting of European Federation
of Autonomic Societies.
Berna, Svizzera
www.imk.ch/efas2011
22-16 ottobre 2011
XLII Congresso della Società di Neurologia
Per informazioni www.neuro.it
Invitiamo i Signori Soci
a rinnovare l’iscrizione
per l’anno 2011
utilizzando la scheda allegata
14
2011
Scheda AINV 2011
L’AINV nasce nel 1996 e riunisce i neurologi interessati allo studio del sistema
neurovegetativo.
È affiliata SIN - Società Italiana di Neurologia ed EFAS – European Federation of Autonomic Nervous System.
Grazie alla continua e fruttuosa collaborazione tra neurologi, fisiologi, internisti, cardiologi, gastroenterologi, la ricerca sul sistema neurovegetativo ha portato ed è destinata a portare ancora ad importantissime scoperte.
L’obiettivo principale dell’Associazione consiste nel favorire il dialogo e diffondere le conoscenze. Ciò porterà allo sviluppo di nuove idee che, inevitabilmente in quest’ambito, avranno valenza interdisciplinare.
www.ainv.it
Tra i vantaggi di essere socio dell’AINV:
• ricevere NEUROVEGETATIVO NEWS, il periodico dell’Associazione
• divenire automaticamente socio anche dell’EFAS, e avere di conseguenza agevolazioni per l’iscrizione al Congresso annuale EFAS
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Autonomic Society, Clinical Autonomic Research Society and Eyropean Federation of Autonomic Societies),
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del SNV. (Contattare direttamente la casa editrice Steinkopff Verlag ai seguenti indirizzi e-mail:
[email protected], [email protected], specificando che si è soci AINV).
La quota di iscrizione all’AINV è di € 40,00 (€ 20,00 per specializzandi e dottorandi), e può essere versata tramite
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CAB 02412 ABI 5387 IBAN IT76T0538702412000001108490, oppure tramite assegno di conto corrente bancario
intestato a AINV ed inviato alla Segreteria (MCC, via S. Stefano 57, 40125 Bologna BO, tel. 051263703, fax 051238564,
e-mail [email protected])
✂
Scheda AINV 2011
Cognome _________________________________________ Nome _________________________________
Luogo e data di nascita _____________________________________________________________________
Codice Fiscale _____________________________________________________________________________
2011
Sede di lavoro _____________________________________________________________________________
Via ____________________________________________ CAP _____________ Città ___________________
E-mail ______________________________________ Tel. __________________ Fax __________________
Indirizzo Abitazione ________________________________________________________________________
CAP _____________________________ Città ___________________________________________________
❑ Nuova Iscrizione
❑ Rinnovo
❑ € 40,00
❑ € 20,00 per specializzandi e dottorandi
❑ Allego assegno di c/c n. ________________________ della banca__________________________
❑ Allego copia del bonifico bancario
Data ________________________
Firma ____________________________________________
Si garantisce la massima riservatezza e tutela dei dati personali (Legge 196/2003), utilizzati solo per finalità strettamente funzionali alla gestione dei rapporti.
15

AINV Associazione Italiana per lo studio del sistema NeuroVegetativo

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