Allegati PDTA ipertensione ASL MIlano luglio 09

Allegati PDTA Ospedale–territorio
per il paziente con Ipertensione di prima diagnosi
All. 1 - Metodologia e LG internazionali utilizzate
All. 2 - Grading delle principali LG utilizzate
All. 3 - Misurazione della PA: bibliografia e scheda di automonitoraggio
All. 4 - Diagnosi e relativa bibliografia
All. 5 - Prevenzione e terapia non farmacologica e relativa bibliografia
All. 6 - Terapia farmacologica e relativa bibliografia
All. 7 - Bibliografia di Urgenze ipertensive in MG
All. 1 - Metodologia e LG Internazionali utilizzate
La Banca dati comparativa del Sistema Nazionale Linee Guida (LG) ha pubblicato il 29 settembre
2008 un documento di confronto (www.pnlg.it/bdc_ipertensione_arteriosa), utilizzato come base
per il PDTA. Anzitutto una revisione sistematica della letteratura ha portato al reperimento di 2687
voci bibliografiche: da queste sono state selezionate e valutate qualitativamente 9 LG complete,
pubblicate fino a maggio 2008, mentre non ne sono state approfondite altre 25, in quanto
focalizzate esclusivamente su un aspetto specifico della malattia (diagnosi, prevenzione, gestione
complicanze, ecc.).
Fra le 9 LG che si occupano di tutti gli aspetti relativi al management dell’ipertensione è stata fatta
un’ulteriore selezione di 5 LG ordinate in base alla validità interna, quantificata utilizzando i
punteggi ottenuti con il metodo AGREE. Si sono così analizzate le LG con il punteggio più elevato,
insieme ad altre largamente conosciute e utilizzate.
•
NICE 2006 - National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). NICE clinical guideline 34 Hypertension: management of
hypertension in adults in primary care (partial update of NICE clinical guideline 18). 2006.
•
CHEP 2003-2008 - Canadian Hypertension Education Program (CHEP). Management and prevention of hypertension in Canada.
2003-2008
•
VA/DoD 2004 - Department of Veterans Administration / Department of Defense (VA/DoD). The Management Of Hypertension In
The Primary Care Setting Working Group. Va/Dod clinical practice guideline for the diagnosis and management of hypertension.
2005
•
JNC VII 2004 - National High Blood Pressure Education Program. Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention,
Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. NIH Publication No. 04-523, 2004
•
ESH/ESC 2007 - Versione ufficiale in lingua italiana di The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the
European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). 2007 Guidelines for the Management
of Arterial Hypertension. Journal of Hypertension 2007; 25:1105-1187
1
Il PDTA utilizza affermazioni tratte dalle suddette LG, riportando come richiesto accanto a ciascuna
la fonte e la forza attribuita, dove indicata, rimandando per i riferimenti bibliografici alle LG
originarie, consultabili on line. Per argomenti su cui esistono nuovi dati, o incoerenze nella pratica
clinica si è inserita una finestra di approfondimento, con esplicitazione di alcune voci bibliografiche
a supporto delle affermazioni contenute.
2
3
4
5
ALL. 3 e 4 Misurazione della P.A.: bibliografia
(scheda di automonitoraggio …..)
- Allison MA et al. A high ankle-brachial index is associated with increased cardiovascular disease
morbidity and lower quality of life. J Am Coll Cardiol 2008; 51: 1292
- Cassidy AE et al. Progression of subclinical coronary atherosclerosis: does obesity make a
difference? Circulation 2005; 111:1877
- Chobanian AV et al. National Heart, Lung and Blood Institute: National High Blood Pressare
Education Program Coordinating Committee. Seventh report of the Joint National Committee on
Prevention, Detection, evaluation and Treatment of High BP Hypertension 2003; 42:1206 GL
- De Backer G et al. European and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in
Clinical Practice. Eur Heart J 2003; 24:1601. GL
- European Society of Hypertension (ESH), European Society of Cardiology (ESC)
Linee guida 2007 per il trattamento dell’ipertensione arteriosa. Ipertensione e prevenzione
cardiovascolare. Sett. 2007. Vol. 14 Suppl al n° 3
WHO - 2007 "Prevention of Cardiovascular Disease - AIFA – 2008 “ Guida all’uso dei farmaci”
- Graham I et al. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice:
executive summary. Fourth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other
Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (Constituted by
representatives of nine societies and by invited experts). Eur Heart J 2007; 28:2375
- Guidelines Committee: 2007 European Society of Hypertension–European Society of Cardiology
guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2007; 25:1105
- Heald CL et al. Risk of mortality and cardiovascular disease associated with the ankle-brachial
index: Systematic review. Atheroscl 2006; 189:61
- Hodis HN et al. The role of carotid arterial intima-media thickness in predicting clinical coronary
eventes. Ann Intern Med 1998; 128:262. OS
- Ingelsson E et al. Burden and prognostic importance of subclinical cardiovascular disease in
overweight and obese individuals. Circulation 2007; 116: 375
- Koren MJ et al. Relation of left ventricular mass and geometry to morbidity and mortality in
uncomplicated essential hypertension, Ann. Intern Med 1991; 114:345. OS
- Levy D et al. Prognostic implications of baseline electrocardiographic features and their serial
changes in subjects with left ventricular hypertrophy. Circulation 1994; 90:1786. OS
- Lorenz MW. Prediction of Clinical Cardiovascular Events With Carotid Intima-Media Thickness: A
Systematic Review and Meta-Analysis. Circulation 2007; 115: 459
- Michos ED et al. Women with a low Framingham risk score and a family history of premature
coronary heart disease have a high prevalence of subclinical coronary atherosclerosis. Am heart J
2005; 150: 1276
- Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and
Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 complete report. Hypertension 2003;42:1206
- Stein JH, et al. Use of Carotid Ultrasound to Identify Subclinical Vascular Disease and Evaluate
Cardiovascular Disease Risk: A Consensus Statement from the American Society of
Echocardiography Carotid Intima-Media Thickness Task Force Endorsed by the Society for
Vascular Medicine. J Amer Society Echocard 2008; 21:93
- World Health Organization/International Society of Hypertension. 2003 World Health Organization
(WHO) 7 International Society of hypertension. J Hypertens 2003; 21:1983. GL
6
Siti web utili per informazioni su automonitoraggio P.A e apparecchi: http://www.dableducational.com/
7
All. 5 - Prevenzione e terapia non farmacologica
(a cura del Gruppo di Lavoro dr.i Donzelli, Guazzi, Manunta, Bertoli)
Prevenzione primaria
(NB: è affrontata come tale solo dalle LG canadesi del 2008, ma molte delle
raccomandazioni ricorrono coerentemente anche nelle altre LG valutate dal SNLG, nel
capitolo sulle terapie non farmacologiche, trattato di seguito a questo)
Esercizio fisico
Prescrivere ai soggetti non ipertesi (per ridurre la possibilità di divenire ipertesi) o a
quelli ipertesi (per ridurre la loro PA) di fare esercizio fisico dinamico di moderata intensità
(camminare, fare jogging, andare in bicicletta o nuotare) per una durata complessiva
giornaliera di 30-60 minuti, 4-7 giorni a settimana, in aggiunta alle attività di routine della
vita quotidiana. D CHEP
(NB: le nuove informazioni consentono oggi di attribuire al provvedimento una forza B)
Attività fisiche di tipo più intenso non sono più efficaci. D CHEP
Riduzione del peso corporeo
A tutti gli adulti dovrebbero essere misurati altezza, peso e circonferenza addominale e
dovrebbe essere calcolato l'indice di massa corporea (IMC) D CHEP
Un ampio studio di coorte EPIC (European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition - Pischon T
et al. NEJM 2008; 359:2105) ha seguito per 10 anni 360.000 soggetti di 9 paesi europei, esaminando tra
l’altro l’associazione tra IMC, circonferenza vita e mortalità. La circonferenza vita, e in minor misura il
rapporto vita-fianchi, sono risultati statisticamente associati con il rischio di morte dopo aggiustamento per
l’IMC. I RR di mortalità dei soggetti appartenenti al quintile più alto di circonferenza vita erano maggiori
(2,05 per gli uomini e 1,78 per le donne). L’aumento di 5 cm della circonferenza vita era associato a un
aumento significativo di rischio per ogni valore di IMC. Ne consegue che, in aggiunta all’IMC, la
misurazione della circonferenza vita è utile, in particolare nei soggetti con IMC (relativamente) basso.
Il mantenimento del peso forma (IMC 18,5 - 24,9; circonferenza addominale <102 cm
per gli uomini e < 88 cm per le donne) è raccomandato per i soggetti non ipertesi al fine di
prevenire l'ipertensione, C CHEP e per i soggetti ipertesi per ridurre la PA. B CHEP
Consumo di alcol
Per diminuire la PA, il consumo di alcool dovrebbe rispettare i limiti indicati dalle
"Canadian low-risk drinking guidelines", sia nei soggetti normotesi che ipertesi.
Gli adulti sani dovrebbero limitare il consumo di alcol a massimo 2 porzioni al giorno e il
consumo settimanale non dovrebbe superare 14 porzioni standard per gli uomini e 9
porzioni standard per le donne. B CHEP
In Italia le Linee guida per una sana alimentazione (INRAN 2003- www.inran.it)
identificano l’unità alcolica (porzione) in un bicchiere di vino piccolo (125 ml) a media
gradazione (12°) o in una lattina di birra media (330 ml) o in un bicchierino da bar (40 ml)
8
di superalcolico. Le quantità che si raccomanda di non superare sono 2 unità alcoliche al
dì per l’uomo e 1 per la donna.
Raccomandazioni dietetiche
Si raccomanda che i soggetti ipertesi o normotesi con aumentato rischio di ipertensione
consumino una dieta che privilegi frutta, verdura, latticini a basso contenuto di grassi, fibre
dietetiche e solubili, cereali integrali e proteine vegetali a basso contenuto di grassi saturi
e colesterolo (Dietary Approaches to Stop Hypertension [DASH] diet - Svetkey LP et al.
Arch Intern Med 1999; 159:285). B CHEP
Relazione Pressione Natriuresi. E’ dimostrata (Guyton et al. Annu Rev Med. 1980; 31:15) l’importanza
della relazione fra pressione di perfusione renale ed escrezione renale di Na nello sviluppo dell’ipertensione.
Qualunque sia la causa iniziale o scatenante (nervosa, ormonale, genetico-ambientale) il controllo a lungo
termine della PA (sia alta che bassa) comporta un adeguato riaggiustamento di questa relazione. In un
individuo sano piccole variazioni pressorie si accompagnano a variazioni dell’escrezione renale di sodio e
acqua che tendono pertanto a normalizzare la PA. Viceversa, incrementi di Na nella dieta sono eliminati
attraverso variazioni moderate e transitorie della PA e del volume extracellulare. E’ il fenomeno conosciuto
come natriuresi da PA. Quando per cause diverse questo feed-back è diminuito, si può sviluppare un
incremento della PA. L’aumento della pressione di perfusione è trasmesso ai capillari peritubulari con un
aumento della pressione idrostatica nei medesimi, con conseguente riduzione del riassorbimento prossimale
di sodio. Nella relazione pressione-natriuresi in condizioni fisiologiche, per ogni incremento dell’introito
sodico si ha un corrispettivo aumento dei valori di PA con la pronta escrezione renale del carico di sodio.
Le principali caratteristiche della relazione tra queste due variabili, cioè la posizione della curva lungo l’asse
della pressione (asse delle X, PAM, nella Figura) e la pendenza della relazione (quest’ultima indica la
variazione di PA e la relativa escrezione di Na), permettono di individuare i pazienti con un’ipertensione
arteriosa sodio resistente o sodio sensibile. Infatti i soggetti che necessitano di ampie e positive variazioni
della PA per eliminare lo stesso quantitativo di Na avranno una ridotta pendenza della curva (linea rossa,
parte destra della Figura) e spostata a destra sull’asse delle X (pazienti sodio sensibili). Viceversa, nel caso
si verifichi una marcata natriuresi senza aumento dei valori di PA, si avrà una pendenza della curva
pressione natriuresi pari a zero o addirittura negativa, e il paziente non avrà bisogno di aumentare la PA per
eliminare il carico di Na risulterà sodio resistente (Manunta P et al. Kidney Int. 1998;53:1471).
9
Le prove che suggeriscono un difetto renale derivano da studi eseguiti sui ratti geneticamente ipertesi nei
quali l’ipertensione è trasmessa con il trapianto di rene. Numerosi studi epidemiologici (DASH study) hanno
inoltre evidenziato il legame tra il contenuto di sodio nella dieta e la prevalenza dell’ipertensione arteriosa.
Nei pazienti ipertesi di primo riscontro (Manunta P et al. Hypertension. 2008; 52:366) lo studio della
relazione pressione-natriuresi, mediante l’utilizzo del test acuto in associazione con i polimorfismi genetici,
permette di predire la risposta alla terapia con diuretico tiazidico. Inoltre: i pazienti sodio resistenti sono più
sensibili al trattamento con BB, mentre i Na sensibli alla terapia con ACE-i.
DASH è un RCT su 460 soggetti con PA <160/95 assegnati per 2 mesi a una tipica dieta USA (gruppo di
controllo), a una dieta ricca di frutta e verdura (8 porzioni in media al dì) o a una dieta ricca di frutta e
verdura e di latticini poveri di grassi (combinazione). Quest’ultima ha dato i risultati migliori, nei normotesi e
ancor più negli ipertesi
Effetti di due diete sulla PA rispetto a una dieta di controllo
PA di base
Frutta e verdura
mmHg
PAS
PAD
variazione PAS
PAD
•
•
140-159
<140
90-95
80-89
- 7,2 *
- 0,8
- 2,8 *
- 0,3
Combinazione (dieta DASH)
variazione PAS
- 11,4 *
- 3,5 *
PAD
- 5,5 *
- 2 ,1 *
* p<0,01
Consumo di sodio
Per la prevenzione dell'ipertensione, oltre ad una dieta equilibrata, si raccomanda un
consumo di sodio <100 mmol/die (2300 mg, equivalenti a meno di 6 g di cloruro di sodio o
sale da cucina) (Vollmer WM et al. DASH-Sodium trial. Ann Intern Med 2001; 135:1019). B CHEP
10
DASH-Sodio è un RCT su 412 soggetti con PA <160/95 assegnati a una dieta di controllo o a una dieta DASH,
ciascuna con 3 diversi livelli di introduzione di sodio (basso 1,5 g al dì; medio 2,3 g; alto 3,3 g, cioè
rispettivamente meno di 4, di 6 e più di 8 g di sale al giorno). I livelli di sodio erano cambiati ogni 30 giorni negli
stessi soggetti (crossover). L’escrezione media di sodio (rilevabile con un utile esame che in Italia costa € 1,70)
nei tre gruppi è stata rispettivamente di 66, 107 e 143 mmol al dì.
La PA media si è ridotta in maniera proporzionale alla riduzione di sodio (Tab. 1). Inoltre all’ultima
misurazione al 30° giorno si stava riducendo ancora.
Le diete con poco sodio hanno anche ridotto il mal di testa sia in chi seguiva la dieta DASH (- 30%), sia in chi non
la seguiva (- 20%).
Tabella 1 – Effetti sulla PA di diete a basso sodio (vs ad alto sodio)
PA di base
mmHg PAS
PAD
140-159
120-139
* p<0,01
90-95
80-89
•
•
Basso sodio di controllo
cambio in PAS
- 8,3 *
- 5,6 *
PAD
Basso sodio + DASH
cambio in PAS
- 4,4 *
- 2,8 *
- 11,5 *
- 7,1 *
PAD
- 5 ,7 *
- 3,7 *
La riduzione di sodio alimentare si è mostrata ormai in grado di ridurre la mortalità CCV in modo significativo e in
tendenza quella totale nella ricerca (Cook NR et al. BMJ 2007; 334: 885) che ha usato i dati di 2 RCT (TOHP I e
II), con follow-up di 10-15 anni dopo il loro termine. In questi RCT adulti di 30-54 anni con pre-ipertensione hanno
ricevuto educazione e counseling sulla riduzione del sodio (settimanale di gruppo e individuale per i primi 3
mesi) per 1,5 anni (TOHP I, su 750 persone) o per 3-4 anni (TOHP II, su 2.400 persone). Le riduzioni di sodio
sono state rispettivamente >1 g e 0,76 g rispetto ai controlli, e ciò è bastato per avere un rischio corretto di eventi
CV ridotto del 30% (IC 95% 0,53-0,94), con risultati simili nei due studi. Mortalità totale: riduzione del 20% (ns) a
lungo termine.
La mortalità si è ridotta ancor più marcatamente in 3 anni in un ingegnoso RCT (Chang HY et al. Am J Clin Nutr
2006; 83:1289) in cui anziani senza insufficienza renale hanno avuto la sostituzione del cloruro di sodio con un
sale al 50% di potassio (vedi approfondimento sul potassio).
Per sapere come mettere in pratica una riduzione del sodio alimentare si rimanda alla Pillola di educazione
sanitaria n. 21 (Donzelli A e Ronchi L. CIS dicembre 2007)
Un’evoluzione degli studi DASH è stato il successivo RCT OmniHeart (Appel LJ et al. JAMA 2006; 294:2455-64)
su 164 adulti sani con PA normale-alta o ipertensione di 1° grado (<160/100), randomizzati a seguire in crossover
tre diete salutari, povere di grassi saturi, colesterolo e sodio, ricche di vegetali e fibra, per periodi di 6 settimane
ciascuna. Una dieta era simile alla DASH, ricca di carboidrati a indice glicemico intermedio (IG circa 70; NB:
quello del pane bianco è 100); nelle altre una quota dei carboidrati era sostituita con proteine, in gran parte
vegetali (mandorle, proteine del grano, legumi, soia, semi), o con grassi insaturi (soprattutto monoinsaturi: più
abbondante olio d’oliva, di cartamo, noci varie, semi) (Tab. 2).
Benché la maggior parte dei soggetti fosse in sovrappeso, per non confondere l’interpretazione dei risultati si è
chiesto loro di non aumentare l’attività fisica e di mantenere il peso costante, proponendo diete da aumentare in
chi perdeva peso.
Tabella 2 – Esempi di menù in OmniHeart (cibi considerati di particolare utilità sono evidenziati in verde)
carboidrati
(58% di calorie, e 15% da proteine)
Colazione
Succo di pompelmo
Cereali alla crusca
Latte scremato
Banana
Dieta ricca di:
proteine
(25% di calorie, e 48% da carboidrati)
Succo di pomodoro
Surrogato di uova strapazzate
con formaggio sgrassato
Bulgur (grano spezzato e
germinato) con soia, margarina d’olio d’oliva e uva passa
grassi insaturi
(31% calorie + 6% saturi, e 48% carboidrati)
Succo d’arancia
Cereali con uva passa
Latte scremato
Pane tostato con margarina d’olio
d’oliva e marmellata
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Sandwich di pollo con pane
integrale,
petto di pollo, maionese
Lattuga con olio d’oliva
Mandorle e albicocche secche
Hamburger vegetariano
con salsa
Lattuga con fette di
pomodoro
Sandwich di pollo con pane, petto
di pollo, salsa e margarina d’olio
d’oliva
Patatine all’olio d’oliva
Insalata spinaci con pomodoro
e salsa d’olio d’oliva balsamico
Insalata di broccoli, olio di cartamo
Succo di pomodoro
Cena
Penne con spinaci, pomodori
e olio d’oliva, parmigiano,
polpettine di manzo
Insalata con lattuga, pomodori
ciliegia e salsa con olio di
cartamo
Uva
Pasticcio alla menta piperita
Piatto messicano con fagioli
neri e proteine di grano
(seitan) con verdure, pilaf ai
3 cereali (in grani), olio d’oliva
Tortilla chip
Petto di pollo
Arancia
Latte scremato
Piatto messicano con fagioli neri
con verdure, pilaf ai 3 cereali
(in grani) con olio d’oliva
Tortilla chip
Carote
Biscotto alle noci
Latte scremato
Spuntino
Mela piccola
Yogurt
Formaggio cottage senza grassi
Mandarini - Mandorle
Mandarini
Mandorle
Pranzo
L’adesione è stata alta. Tutte le diete hanno migliorato PA e colesterolo LDL (Tab. 3). Gli ipertesi rientrati nei
limiti della norma sono stati il 62% con la dieta ricca di carboidrati e l’80% con quelle ricche di proteine
vegetali e grassi insaturi.
Lo studio ha dimostrato che, oltre a quanto si sa di sodio, potassio, peso, alcol e ai componenti della dieta DASH,
anche la composizione in macronutrienti influenza la PA. E che i risultati della dieta DASH su PA e lipemia si
possono migliorare con una parziale sostituzione di carboidrati (che erano a indice glicemico medio-alto, dunque
non ottimale) con proteine, in gran parte vegetali, e con acidi grassi insaturi (specie monoinsaturi), provenienti da
cibi appropriati.
La trasferibilità dei risultati è buona per numero di partecipanti e criteri di inclusione in questi RCT, applicabili a
gran parte delle popolazioni occidentali, e per la composizione delle diete con prodotti palatabili e facilmente
reperibili (salvo alcuni tipici degli USA, non essenziali). Limiti sono la minor aderenza a queste diete che si
avrebbe nella vita reale e la breve durata dei follow-up. Ma ricevere finanziamenti per studi prolungati è difficile se
non ci sono in gioco potenti interessi commerciali.
In conclusione, secondo la funzione di rischio PROCAM il rischio CV si ridurrebbe del 20% con la dieta tipo DASH
e di più del 30% con le altre due. La dimensione degli effetti ha importanza a livello clinico, oltre che di sanità
pubblica.
Commento. L’effetto sulla PA delle diete presentate è pari o superiore a quello medio di un’associazione di due
farmaci antipertensivi (che in una metanalisi di 354 RCT è in media di –14,6/–8,6 mm HG - Law M.R. et al. BMJ
2003; 326:1427), senza contare gli effetti additivi che avrebbe avuto una modica perdita di peso e un aumento
dell’attività fisica, che gli studi hanno volutamente escluso, o la selezione di carboidrati a più basso IG. Anche così
nell’ipertensione di 1° grado (la più comune) la PA è stata controllata senza farmaci in 4 casi su 5.
Anche gli effetti sui lipidi sono stati importanti, benché inferiori a quelli di diete specifiche (Jenkins DJA et al.
JAMA 2003; 290:502 e Am J Clin Nutr 2006; 83:582), confermate da un Consenso Italiano promosso dalla
Nutrition Foundation of Italy tra tutte le Società Scientifiche (Consensus Document Nutr Metab Card Dis 2008;
18:S1-16) e descritte nella Pillola di educazione sanitaria 24 (Donzelli A, Pepe A, Ronchi L, CIS dicembre 2007),
capaci di ridurre del 30% il colesterolo LDL nei soggetti che vi hanno aderito bene per un anno (35% dei reclutati).
Assunzione di Potassio, Calcio e Magnesio
La supplementazione di potassio, calcio e magnesio non è raccomandata per prevenire
o trattare l'ipertensione. B CHEP
Tuttavia per quanto riguarda il potassio la raccomandazione potrebbe cambiare, dopo il RCT che ha
studiato gli effetti di un sale arricchito al 50% di potassio su mortalità CV e spese sanitarie. Le cucine di una
casa di riposo per vecchi veterani sono state randomizzate in due gruppi: sperimentale con sale arricchito di
potassio, di controllo con sale normale, con follow up 2,6 anni.
I rischi corretti si sono ridotti per la mortalità CV del 41% e per la mortalità totale del 10% (ns) nel
gruppo sperimentale. La vita media si è estesa di circa 6 mesi, risultato eccezionale se si considera che
l’intervento è durato solo 2 anni e ½, e in soggetti in età avanzata.
12
La spesa sanitaria per ricoveri e patologie CV è stata inferiore di oltre 400 $ (come pure la spesa sanitaria
totale). Anche una nuova analisi degli studi TOHP I e II ha mostrato l’azione sinergica dell’aumento del
potassio con la riduzione del sodio.
Sembra pertanto ragionevole, per chi non adotti un’alimentazione appropriata e non riduca un elevato
introito di sale, considerare la prescrizione di un sale misto potassico, in assenza di controindicazioni
sanitarie B. Ciò merita particolare considerazione se il paziente sta assumendo DTT o DT in monoterapia,
specie a dosaggio pieno. Considerazioni opposte varrebbero se il paziente stesse assumendo farmaci
risparmiatori di potassio, o monoterapie con ACE-i o sartani, che possono portare all’iperpotassiemia.
All. 5 - Prevenzione e Terapia non farmacologica
Gestione degli stili di vita
Le modifiche degli stili di vita non dovrebbero essere presentate frettolosamente al
paziente. Dovrebbero essere dettagliate e accompagnate da un adeguato supporto
comportamentale. È utile rinforzare periodicamente l'importanza dell'intervento non
farmacologico. ESH/ESC
Si devono offrire indicazioni appropriate e materiale sia scritto che audiovisivo per
promuovere modifiche degli stili di vita. B NICE
Le modifiche degli stili di vita finalizzati al controllo dell'ipertensione devono essere
raccomandate in ogni caso, eventualmente con associazione della terapia farmacologica.
B VA/DoD
I singoli consigli per la modifica degli stili di vita sono efficaci, tuttavia affrontare più di
uno stile di vita contemporaneamente può avere un maggiore impatto nel ridurre la PA.
B VA/DoD
Una implementazione di successo richiede molteplici visite ed uno stretto follow-up. B
VA/DoD
Il processo educativo si può condurre su base individuale o all'interno di gruppi che
coinvolgano altre professioni sanitarie. B VA/DoD
L'empatia da parte del medico aumenta l'autostima, la motivazione e l'aderenza alla
terapia da parte del paziente. VA/DoD
I medici, nel predisporre la terapia, dovrebbero considerare la cultura e le attitudini
individuali di ciascun paziente. VA/DoD
Modifiche degli stili di vita per controllare l'ipertensione*
•
ridurre il peso: mantenere un peso corporeo normale (diminuzione stimata della PA =
5-20 mmHg/10 kg);** JNC VII
13
•
•
•
•
adottare la dieta DASH: consumare una dieta ricca di frutta, verdura e latticini a basso
contenuto di grassi (saturi e totali) (diminuzione stimata della PA = 8-14 mmHg);** JNC
VII
ridurre il sale nella dieta: ridurre l'assunzione di sodio a non più di 100 mmol/die (2,4 g
di sodio o 6 g di sodio cloruro) (diminuzione stimata della PA = 2-8 mmHg);** JNC VII
impegnarsi in un’attività fisica aerobica regolare come una camminata veloce (almeno
30 minuti al giorno, per la maggior parte dei giorni della settimana) (diminuzione
stimata della PA = 4-9 mmHg);** JNC VII
moderare il consumo di alcol: limitare il consumo di alcol a non più di 2 bevande
alcoliche *** (cioè 700 ml di birra, 300 ml di vino o 90 ml di whisky) al giorno nella
maggior parte degli uomini e non più di una *** al giorno nelle donne o in persone di
basso peso (diminuzione stimata della PA = 2-4 mmHg).** JNC VII
(*) Per una diminuzione del rischio CCV, smettere di fumare.
(**) Gli effetti dell'implementazione di questi cambiamenti di stile di vita sono dose e tempo-dipendenti e
potrebbero essere maggiori per alcuni individui.
(***) 1 bevanda = 15 ml di etanolo (350 ml di birra, 150 ml di vino, 45 ml di whisky)
Nella tabella che illustra in modo didascalico i dati JNC VII riportata sulla Pillola di educazione sanitaria 21
(CIS dicembre 2007, cui si rimanda) si sono aggiunti alcuni provvedimenti alimentari a seguito di
informazioni da successive revisioni sistematiche di RCT:
Fibra alimentare: aggiungere in media 11,5 g al giorno di fibra (Streppel MT et al. Arch Intern Med 2005;
165:150) (diminuzione stimata della PA = 1-2 mm Hg)
Omega- 3: consumare 3 o più piatti di pesce grasso (es. salmone o pesce azzurro) a settimana (Clinical
Evidence, BMJ Publishing Group) (diminuzione stimata della PA = circa 1 mmHg ogni g di omega-3) (in
soggetti ipertesi o con colesterolo alto)
Cioccolato fondente: circa 2 quadretti al dì (Taubert D et al. JAMA 2007; 208:49 // Arch Intern Med 2007;
167:626) (diminuzione stimata della PA = 3-4 mm Hg)
Proteine di soia: circa 25 g al dì (Welty FK et al. Arch Intern Med 2007; 167:1060) (diminuzione stimata
della PA = ≥5 mm Hg)
Esercizio fisico
Si rimanda agli stessi provvedimenti indicati per la prevenzione primaria
dell’ipertensione nelle LG CHEP (NB: le nuove informazioni consentono oggi di attribuire
al provvedimento una forza B)
Riduzione del peso corporeo
Si rimanda agli stessi provvedimenti indicati per la prevenzione primaria dell’ipertensione
nelle LG CHEP B
alcol
ol
Consumo di alc
Si rimanda agli stessi provvedimenti indicati per la prevenzione primaria dell’ipertensione
nelle LG CHEP B
14
Indagare il consumo di alcol di ciascun paziente e, nel caso in cui esso risulti eccessivo,
incoraggiare l'assunzione di quantità limitate in quanto ciò può ridurre la PA e avere effetti
benefici sulla salute complessiva del paziente. B NICE
Raccomandazioni dietetiche
Si rimanda agli stessi provvedimenti indicati per la prevenzione primaria dell’ipertensione
nelle LG CHEP B
Consumo di sodio
Nei soggetti ipertesi, il consumo di sale dovrebbe essere di 65-100 mmol (1500-2300
mg/die). B CHEP
limitando o sostituendo il sale da tavola, in quanto ciò può ridurre la PA. B NICE
Assunzione di Potassio, Calcio e Magnesio
La supplementazione di potassio, calcio e magnesio non è raccomandata per la
prevenzione o il trattamento dell'ipertensione. B CHEP
Non proporre l'assunzione di integratori a base di calcio, magnesio o potassio per
ridurre la PA. B NICE
Per quanto riguarda l’eventuale integrazione di potassio, si rimanda a quanto indicato nella finestra
all’omonimo paragrafo sulla prevenzione primaria (Chang HY et al. Am J Clin Nutr 2006; 83:1289), con
particolare considerazione se il paziente stesse assumendo DTT o DT in monoterapia, specie a dosaggio
pieno. Considerazioni opposte varrebbero se il paziente stesse assumendo farmaci risparmiatori di
potassio, o ACE-i o ARB in monoterapia
Scoraggiare un consumo eccessivo di caffé e di altri prodotti contenenti caffeina. C NICE
Gestione dello stress
Nei pazienti ipertesi in cui lo stress può contribuire all'aumento della PA, la gestione dello
stress deve essere presa in considerazione come intervento. D CHEP
Interventi cognitivi comportamentali individualizzati sono solitamente più efficaci quando
sono impiegate tecniche di rilassamento. B CHEP
Le terapie di rilassamento* possono ridurre la PA e i pazienti potrebbero desiderare di
intraprenderle come parte del loro trattamento. Tuttavia, non è al momento raccomandato
che esse siano fornite routinariamente in medicina generale. B NICE
(*) Ad es.: gestione dello stress, meditazione, terapie di tipo cognitivo, rilassamento
muscolare e biofeedback. NICE
Offrire consigli e fornire aiuto ai fumatori affinché smettano di fumare. A NICE
15
La riduzione/cessazione dell'abitudine al fumo dovrebbe essere affrontata secondo
quanto indicato dalla linea guida VA/DoD (per l’Italia vedi le LG ISS www.ossfad.iss.it)
Informare i pazienti sulle iniziative locali da parte di gruppi che operano in ambito sanitario
o su organizzazioni di pazienti che forniscono supporto e promuovono cambiamenti dei
propri stili di vita. D NICE
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17
All. 6 - Terapia farmacologica (a cura Gruppo di lavoro dr.i
Donzelli, Cavaliere, Colombo, Cusi, Manunta, Sinchetto)
La Banca dati comparativa del Sistema Nazionale Linee Guida (LG) ha pubblicato il 29
settembre 2008 un documento di confronto (www.pnlg.it/bdc_ipertensione_arteriosa)
utilizzato come base per la proposta che segue. Anzitutto una revisione sistematica della
letteratura ha portato al reperimento di 2687 voci bibliografiche. Da queste sono state
selezionate e valutate qualitativamente 9 LG complete, pubblicate fino a maggio 2008,
mentre non ne sono state approfondite altre 25, in quanto focalizzate esclusivamente su
un aspetto specifico della malattia (diagnosi, prevenzione, gestione complicanze, ecc.).
Fra le 9 LG che si occupano di tutti gli aspetti relativi al management dell’ipertensione è
stata fatta un’ulteriore selezione di 5 LG ordinate in base alla validità interna, quantificata
utilizzando i punteggi ottenuti con il metodo AGREE. Si sono così analizzate le LG con il
punteggio più elevato, insieme ad altre largamente conosciute e utilizzate.
•
NICE 2006 - National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). NICE clinical guideline 34 Hypertension:
management of hypertension in adults in primary care (partial update of NICE clinical guideline 18). 2006.
•
CHEP 2003-2008 - Canadian Hypertension Education Program (CHEP). Management and prevention of
hypertension in Canada. 2003-2008
•
VA/DoD 2004 - Department of Veterans Administration / Department of Defense (VA/DoD). The Management Of
Hypertension In The Primary Care Setting Working Group. Va/Dod clinical practice guideline for the diagnosis and
management of hypertension. 2005
•
JNC VII 2004 - National High Blood Pressure Education Program. Seventh Report of the Joint National Committee
on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. NIH Publication No. 04-523, 2004
•
ESH/ESC 2007 - Versione ufficiale in lingua italiana di The Task Force for the Management of Arterial Hypertension
of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). 2007 Guidelines
for the Management of Arterial Hypertension. Journal of Hypertension 2007; 25:1105-1187
Il PDTA utilizza affermazioni tratte dalle suddette LG, riportando come richiesto accanto a
ciascuna la fonte e la forza attribuita, dove indicata, rimandando per i riferimenti
bibliografici alle LG originarie, consultabili on line. Per argomenti su cui esistono
controversie o incoerenze nella pratica clinica si è inserita una finestra di approfondimento,
con esplicitazione di alcune voci bibliografiche a supporto delle affermazioni contenute.
Terapie farmacologiche
[Legenda: diuretici tiazidici/di tipo tiazidico a basse dosi (DT/DTT), calcioantagonisti (CA),
ACE-inibitori (ACE-i), sartani (ARB), beta-bloccanti (BB)]
18
L'obiettivo primario del trattamento del paziente iperteso è quello di ottenere la massima
riduzione del rischio cardiovascolare (CV) globale a lungo termine ESH/ESC;
Una recente metanalisi collaborativa mondiale di RCT (BPLT Trialists’ Collaboration. BMJ 2008;
336:1121) sintetizza gli effetti comparativi dei diversi antipertensivi sugli eventi CV maggiori nei giovani
adulti e negli anziani. Questo enorme lavoro (che include decine di RCT per oltre 190.000 pazienti) continua
solo in parte a presentare lo storico limite della sua precedente versione (BPLT Trialists’ Collaboration.
Lancet 2003; 362:1527) di accorpare i risultati dei DT da quelli dei BB. In effetti due metanalisi pubblicate
nel 1997 (Psaty BM et al. JAMA 1997; 277:739), e nel 1998 su ipertesi anziani (Messerli F et al. JAMA
1998; 279: 1903), avevano già chiarito che i BB sono inferiori ai DT/DTT a basse dosi nella protezione
da malattia coronarica, ictus, eventi CV totali e (tendenzialmente) dalla mortalità totale.
Nel 2003 una monumentale network metanalisi (Psaty BM et al. JAMA 2003; 289:2534) aveva già
dimostrato in modo stringente la complessiva superiorità dei DT a basse dosi rispetto ad α-bloccanti, BB,
CA e ACE-i. In particolare i BB risultavano inferiori nella protezione da eventi CV totali, e tendenzialmente
anche in tutti gli altri outcome considerati. Da quella metanalisi in poi non è più legittimo confrontare le
nuove classi di antipertensivi con il raggruppamento di “diuretici e BB”, perché si zavorrano
scorrettamente i diuretici con una classe d’efficacia inferiore (Donzelli A, Malliani A, Tombesi M.
Dialogo sui farmaci 2006; 2:84).
Nonostante il limite in parte persista, i risultati del 2008 sono inequivocabili, in quanto “DT/DTT o BB” danno
una riduzione del rischio di eventi CV non inferiore, ma in tendenza superiore rispetto ad ACE-i e CA, sia
negli adulti sia negli anziani (e a loro volta gli ACE-i sembrano tendenzialmente superiori ai CA) – Figura 3
Quando ACE-i o CA si confrontano con DT o BB tenuti separati, le differenze continuano a non essere
significative, ma i BB fanno tendenzialmente un po’ meglio nei soggetti <65 anni, e un poco peggio
nei ≥65 anni, mentre i DT fanno tendenzialmente meglio in entrambi i gruppi di età – Figura 4
19
Qual è in questi confronti il risultato dei sartani? La BPLTTC li presenta sinteticamente nel
modo che segue, che si presta a possibili equivoci:
Fig 2 Comparison of ARB based regimens with control regimens.
SBP/DBP difference=overall difference in mean BP during follow-up between treatment
groups (ARB treated group versus control group), calculated by weighting difference
observed in each contributing trial by number of individuals in trial.
Negative BP values indicate lower mean follow-up BP in first listed than in second listed groups
Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration, BMJ
2008;0:bmj.39548.738368.BEv1-bmj.39548.738368.BE
Copyright ©2008 BMJ Publishing Group Ltd.
Qualcuno, davanti a questa tabella, potrebbe pensare che i sartani siano tendenzialmente
meglio di tutti gli altri farmaci messi insieme. Ma il riscontro analitico è ben diverso. Infatti
gli “OTHER” sono soprattutto placebo; quando si misurano con comparator attivi,
pareggiano o perdono ai punti con l’ACE-i captopril, con il CA amlodipina (vincono, pur
aumentando la mortalità totale, contro l’altro CA nitrendipina, ma solo con l’espediente di
20
sottodosarlo rispetto alle dosi dimostratesi efficaci nel precedente Syst-Eur), vincono in
pratica solo contro atenololo, meno efficace della media dei BB (v. appendice), non hanno
nessun confronto diretto con DT/DTT, e in particolare con clortalidone, che dovrebbe
essere il n. 1 dei comparator dopo la network metanalisi del 2003 (Psaty BM et al. JAMA 2003;
289:2534)
IDNT (IIrbesartan vs placebo
vs amlodipina: irbesartan protegge il rene, ma ha > mortalità n.s.
LIFE (llosartan vs atenololo)
RENAAL (losartan vs placebo) losartan protegge il rene, ma ha > mortalità n.s.
SCOPE (candesartan vs placebo)
CHARM-added (candesartan vs placebo)
CHARM-Alternative (candesartan vs placebo)
CHARM-Preserved (candesartan vs placebo)
VAL-HEFT (valsartan vs placebo) NB: valsartan > mortalità se pz riceve già ACE-I e BB
VALUE (valsartan vs amlodipina) valsartan dà < nuovi casi di diabete, ma > infarti; < ns
scompenso, ma > ns: ictus, end point composito primario e mortalità totale
ELITE II (losartan vs captopril) captopril ha ns: < mortalità totale (15,9% vs 17,7%), < morte
improvvisa o rianimazioni per arresto cardiaco, < altri outcome CV prespecificati. Ha però 5,1% più pazienti
che non lo tollerano, specie per tosse
OPTIMAAL (losartan vs captopril) captopril ha ns: < mortalità totale (16,4% vs 18,2%), < morte
improvvisa, < reinfarto fatale e non, < ictus fatale e non; < morte CV; < ri-ricoveri. Ha però 6% più pazienti
che non lo tollerano, specie per tosse
VALIANT (valsartan vs captopril) tutte differenze ns. Mortalità totale valsartan 19,9%, captopril 19,5%
MOSES (eprosartan vs nitrendipina sottodosato!) meno recidive di ictus ed eventi primari CV con
eprosartan; però nitrendipina < mortalità totale ns, benché sottodosata
Di particolare interesse è il dato complessivo dei “sartani vs OTHER” (che, come si è
visto, è costituito in gran parte dal placebo) rispetto all’end point omnicomprensivo della
mortalità totale: la BPLTTC mostra che per età >65 anni gli ARB mostrano un minimo
trend a favore (HR 0,99), mentre per età <65 il trend è più consistente e a favore di
OTHER (HR 1,06). Mettendo insieme tutti gli eventi rapportati ai soggetti randomizzati si
ha qualche morto in più con ARB che con OTHER.
L’end point malattia coronarica, poi, ha un andamento diverso: nei soggetti < 60 anni il
trend è a favore di ARB (HR 0,48, ma si parla di un totale di soli 6 eventi), mentre per età
60-69 il trend è a favore di OTHER (HR 1,40, su un totale di 12 eventi) e per età >70 è
sempre a favore di OTHER (HR 1,41, su un totale di 34 eventi).
Naturalmente la massima riduzione del rischio CV globale a lungo termine deve rispettare
la condizione che si riduca contestualmente, almeno in tendenza, la mortalità totale
21
Sfortunatamente non mancano gli esempi di incoerenza tra l’andamento del tasso di eventi CV o persino
della mortalità CV e la mortalità totale, che rappresenta l’outcome di maggiore interesse per la maggior
parte dei pazienti correttamente informati.
Ad esempio nel RCT ACCORD (NEJM 2008; 358:2545) il gruppo sottoposto a controllo intensivo della
glicemia (risultato mediano Hb glicata 6,4%) ha avuto 10% meno eventi CV e 24% meno infarti non fatali
del gruppo con cure usuali (mediana Hb glicata 7,5%), ma più crisi ipoglicemiche, più morti CV e soprattutto
21% più mortalità totale, il che ha determinato la precoce interruzione dopo 3,4 anni di follow up.
Restando all’ipertensione (Maschio G et al. NEJM 1996; 334:939), i 300 pazienti con benazepril hanno
avuto meno episodi di raddoppio della creatininemia rispetto all’analogo gruppo placebo, ma 8 morti vs 1
(differenza non statisticamente significativa, n.s.). Nel RCT PROGRESS (PROGRESS Collaborative Group.
Lancet. 2001; 358:1033) il perindopril da solo ha ridotto in modo non significativo (n.s.) le recidive di ictus e
aumentato del 14% (n.s.) la mortalità totale, che invece si sono ridotte rispettivamente di quasi 40 e 31 punti
% per merito dell’aggiunta a perindopril del diuretico di tipo tiazidico indapamide.
Una specifica revisione sistematica (Freemantle et al. JAMA 2003; 298:2554) ha raccolto ben 167 RCT con
end point combinato, mostrando che nel 51% dei casi c’era discrepanza tra la mortalità e l’end point
primario.
Se i pazienti con un’ipertensione di stadio 1 non aderiscono alla modifica degli stili di
vita, o se vi aderiscono ma non mostrano alcun miglioramento nei valori di PA entro 3-6
mesi, si deve iniziare la terapia farmacologica. VA/DoD
La terapia antiipertensiva dovrebbe essere prescritta per valori medi di PAS ≥160 mmHg
A CHEP
o valori medi di PAD ≥100 mmHg, A CHEP
in pazienti senza danno macrovascolare d'organo
Offrire la terapia farmacologica a:
•
•
pazienti con PA persistentemente ≥160/100 mmHg; NICE
pazienti con rischio CV aumentato (rischio di malattia CV a 10 anni ≥20% o
precedente malattia CV o danno a organi target) e con PA persistentemente
≥140/90 mmHg. A NICE
La terapia antiipertensiva dovrebbe essere assolutamente considerata se la PAS media
è ≥140 mmHg in presenza di danno d'organo, C CHEP
•
nei diabetici e nei pazienti a rischio cardiovascolare elevato o molto elevato o in
presenza di condizioni cliniche associate (ictus, infarto del miocardio, danno renale
e proteinuria) la PA dovrebbe essere ridotta a valori <130/80 mmHg; ESH/ESC
Raccomandazioni per soggetti con ipertensione sisto-diastolica
I principali benefici della terapia antiipertensiva dipendono dalla riduzione pressoria;
ESH/ESC
Una metanalisi (Baguet JP et al. Am J Cardiovasc Drugs 2005; 5:131) mostra le riduzioni pressorie
mediamente ottenute con farmaci di diverse classi (DT come idroclorotiazide e indapamide sr; CA come
22
amlodipina e lercandipina; ACE-i come ramipril ed enalapril; ARB come candesartan, irbesartan, losartan e
valsartan; BB come atenololo) in monoterapia alle dosi comunemente impiegate in studi clinici di efficacia.
Queste non differiscono in maniera statisticamente significativa per le riduzioni di PA diastolica tra le diverse
classi, mentre per le riduzioni di PAS mostrano un vantaggio significativo per i diuretici, e in particolare per
quelli di tipo tiazidico come indapamide (affine a clortalidone, anche se con durata d’azione inferiore:
emivita circa 18 vs 48 ore).
Alcune recenti revisioni Cochrane comparano l’efficacia all’interno di diverse classi di antipertensivi. In
particolare:
nessuno dei 14 ACE-i confrontati in 92 RCT risulta più o meno efficace degli altri a dosi standard, la
riduzione media di PAS/PAD è di -8/-5 mm Hg (-11/-6 se misurata entro 12 ore dalla somministrazione),
e metà della dose massima ottiene già il 90% dell’effetto antipertensivo (Heran BS et al. ottobre 2008)
nessuno dei 9 ARB confrontati in 46 RCT risulta più o meno efficace degli altri a dosi standard, la
riduzione media di PAS/PAD alla dose massima raccomandata è di -8/-5 mm Hg (-12/-7 se misurata
entro 12 ore dalla somministrazione), e metà della dose massima ottiene già l’80% dell’effetto
antipertensivo (Heran BS et al. Luglio 2007).
Le cinque classi principali di farmaci antiipertensivi – DT/DTT, CA, ACE-i, ARB e BB sono tutte indicate come scelta terapeutica con cui iniziare e proseguire il trattamento, sia
in monoterapia sia in associazione (ma) i BB, specie se associati a un diuretico, sono
sconsigliati nei pazienti con sindrome metabolica o ad alto rischio diabetogeno; ESH/ESC
•
(nella scelta va considerato) il costo dei vari farmaci, sia a carico del singolo
paziente che della struttura sanitaria. Queste ultime considerazioni non dovrebbero,
tuttavia, prendere il sopravvento su quelle relative all'efficacia, alla tollerabilità e alla
protezione del paziente ESH/ESC
La citata revisione Cochrane (Heran BS et al. Cochrane Review 2008, issue 4, CD003823– 8 ottobre 2008)
mostra che nessuno dei 14 ACE-i confrontati in 92 RCT risulta meglio o peggio degli altri nell’abbassare la
PA (né al momento si possono evidenziare differenze significative negli effetti avversi): la prima scelta
dovrebbe pertanto ricadere sui meno costosi e più studiati tra gli ACE-i a brevetto scaduto, che al momento
sono ramipril ed enalapril.
Un’altra citata revisione Cochrane (Heran BS et al. Cochrane Review 2008, issue 4, CD003822 – 8 ottobre
2008) mostra che nessuno dei 9 ARB confrontati in 46 RCT risulta meglio o peggio degli altri nell’abbassare
la PA.
Tra i DT/DTT, i più efficaci nell’abbassare la PA (clortalidone e indapamide) risultano anche nell’ordine i più
studiati e poco costosi (clortalidone, non disponibile come generico, è comunque il meno costoso tra tutti i
farmaci antipertensivi: € 12,5-25 per un anno di trattamento)
•
(va prestata) particolare attenzione agli effetti collaterali. ESH/ESC
Una metanalisi di 354 RCT (Law M.R. et al. BMJ 2003; 326:1427) chiarisce bene le relazioni tra effetti
avversi e dosi delle diverse classi. In particolare DT/DTT e CA causano sintomi raramente a metà della
dose standard, più spesso alla dose standard, molto spesso a dose doppia. I sintomi dei BB sono maggiori
a metà dose, ma aumentano meno rapidamente con l’aumento della dose. L’aumento dei sintomi degli
ACE-i non è correlato alla dose, quello dei sartani è evidente solo ad alte dosi.
23
Per altro, mentre i DT, e in particolare quelli di tipo tiazidico più potenti come clortalidone e indapamide,
sono abbastanza comunemente usati a metà della dose standard anche in monoterapia, ciò spesso non
vale per i CA, mentre gli ARB sono sempre più spesso usati a dose doppia (nel megatrial ALLHAT, non
incluso nella metanalisi di Law, gli effetti avversi sintomatici con clortalidone sono stati leggermente meno
frequenti rispetto a quelli con amlodipina e lisinopril).
Clortalidone
25 mg
Indapamide
2,5 mg
Idroclorotiazide 25 mg
Bendrofluazide 2,5 mg
(metà 12,5 )
(metà 1,25)
(metà 12,5 )
(metà 1,25)
DT/DTT
Amlodipina 5 mg
Nitrendipina 20 mg
(metà 2,5 )
(metà 10 )
CA
Valsartan 80 mg
Losartan
50 mg
Irbesartan 150 mg
Telmisartan 40 mg
Candesartan 8 mg
(metà 40) (> in GISSI AF ecc.)
(metà 25) (> in LIFE ecc.)
(metà 75) (> in PRIME ecc.)
(metà 20) (> in ONTARGET)
(metà 4) (> in DIRECT 1 e 2)
ARB
La terapia iniziale dovrebbe essere una monoterapia con diuretici di tipo tiazidico
(DT/DTT); A CHEP
Nell’ipertensione stadio 1 (PAS=140-159 o PAD=90-99 mmHg) andrebbe usato un
DT/DTT nella maggior parte dei casi. Prova di tipo 1a - JNC VII
i DT/DTT dovrebbero far parte del trattamento farmacologico della maggioranza dei
pazienti con ipertensione non complicata, da soli o in combinazione con altre classi di
farmaci JNC VII
I DT/DTT sono raccomandati come terapia di prima scelta per l'ipertensione, in
monoterapia, oppure in combinazione con altri farmaci. A VA/DoD
Nei pazienti ipertesi di età uguale o superiore a 55 anni o nei pazienti africani o caraibici
di qualsiasi età, la prima scelta per la terapia iniziale dovrebbe essere costituita da un CA
o da un DT/DTT. A NICE
Gli ACE-I non sono indicati in soggetti di colore; B CHEP
L'ipokaliemia dovrebbe essere evitata in pazienti in monoterapia con DT/DTT. C CHEP
24
Tuttavia una metanalisi di 354 RCT (Law M.R. et al. BMJ 2003; 326:1427) rileva che i DT/DTT a metà
dose standard hanno solo un piccolo effetto nella riduzione della potassiemia (-6%), e che anche a dose
standard la perdita totale di potassio è piccola e non aumenta il rischio di aritmie (come accadeva con le
alte dosi di DT/DTT in disuso da tempo).
Inoltre la paventata ipopotassiemia con clortalidone non ha rappresentato un problema importante nei trial
in doppio cieco in cui il farmaco è stato impiegato a bassi dosaggi (12,5, max 25 mg), ma ancor meno lo
sarebbe in una terapia in cui medico e paziente siano ben consapevoli del farmaco prescritto/assunto
(Donzelli A. Dialogo sui farmaci 2007; 3:126). Infatti a tutti gli ipertesi dovrebbe per prima cosa essere
prescritta una dieta ricca di frutta, verdura e di cibi vegetali in genere, come la dieta DASH (Svetkey
LP et al. Arch Intern Med 1999; 159:285 // Vollmer WM et al. Ann Intern Med 2001; 135:1019), che
fornisce di per se la più fisiologica ed efficace integrazione di potassio, e ciò vale particolarmente nel
caso si ricorra a un DT/DTT in monoterapia.
Anziché sollevare timori poco giustificati per i soggetti ipertesi che usano clortalidone a basse dosi e che
mangiano ciò che i sanitari dovrebbero prescrivere a ogni iperteso, sarebbe meglio preoccuparsi di non
iniziare trattamenti in monoterapia con ACE-i, per il rischio opposto di iperpotassiemia. In effetti gli
ACE-i co-prescritti con integratori di potassio sono risultati negli USA i farmaci più associati con ricoveri
iatrogeni (Thomas A, Routledge PA. Le interazioni tra farmaci nella pratica clinica. Focus, Bollettino di
farmacovigilanza 2003; 34:2), ed è paradossale il successo di farmaci antipertensivi in presenza dei quali si
debbano porre limiti alle principali e comprovate misure dietetiche per abbassare la PA! Si aggiunga che
anche maggiori preoccupazioni di iperpotassiemia dovrebbero accompagnare l’uso di ARB in monoterapia
(Karin AM et al. J Hypertens 2005;23:463 // Strippoli G et al. BMJ 2004;329:7470).
Si dovrebbero preferire farmaci o formulazioni a lunga durata d'azione in
monosomministrazione in grado di garantire un'efficacia terapeutica lungo tutto l'arco delle
24 ore. ESH/ESC
Quando possibile, raccomandare farmaci da assumere una sola volta al giorno. A NICE
L’efficacia ipotensiva del clortalidone unita alla lunga emivita dovrebbe aumentare il suo interesse
potenziale per la sanità pubblica, per la possibilità di utilizzarlo come prima linea in monoterapia (con
capacità di controllare da solo circa il 40% delle ipertensioni di primo grado, come l’RCT ALLHAT ha
chiaramente dimostrato) e in unica somministrazione giornaliera. Quest’ultimo fattore è in grado di
aumentare la compliance a un trattamento cronico, in cui all’opposto la necessità di usare più assunzioni
giornaliere è un fattore di minor adesione (Schroeder K et al. Cochrane Review 2004, issue 3, CD004804).
Altri farmaci a lunga emivita, senza riduzione dell’efficacia nel corso delle 24 ore sono ad es. amlodipina tra
i CA, telmisartan tra gli ARB. L’emivita di altri antipertensivi di comune impiego è invece inferiore. Ad es ore:
indapamide 14-18, idroclorotiazide 2,5-12; metoprololo e atenololo circa 7; captopril 3, benazepril 10-11,
enalapril 12; altri ARB, ca: losartan 2, eprosartan 6, valsartan 7, candesartan 11, olme- e irbesartan 13 e 16
Prescrivere farmaci generici se è appropriato e se minimizza i costi. D NICE
Una recente revisione sistematica con metanalisi (Aaron S et al. JAMA 2008; 300:2514) ha dimostrato
l’equivalenza dei risultati clinici dei farmaci generici e di marca comunemente usati nelle malattie
CV, e in particolare delle principali classi di antipertensivi, rilevando per altro come metà degli editoriali
firmati da illustri specialisti sollevassero dubbi non legittimati dall’evidence di cui si dispone.
Farmaci antiipertensivi in associazione dovrebbero essere utilizzati se con monoterapia
a dosi standard non si raggiungono i valori target di PA. B CHEP
Nell’ipertensione di primo grado la monoterapia a dosi standard con DT/DTT, CA e (in misura leggermente
minore) con ACE-i ha dimostrato di raggiungere i target a lungo termine nel 40% circa dei casi (es.
ALLHAT, e ancor più in ANBP2). Una recente revisione sistematica con metanalisi di 50 RCT (Matchar
25
DB et al. Ann Intern Med 2008; 148:16) ha dimostrato che tale risultato si ottiene nel 55% dei pazienti
trattati con ACE-i e ARB a breve medio termine, anche se il risultato a lungo termine in grandi RCT con
ARB e BB ha richiesto 2 o più farmaci nella grande maggioranza dei casi (es. LIFE).
I farmaci da aggiungere devono essere scelti tra quelli di prima linea. Possibili associazioni
utili: un DT/DTT o un CA con un ACE-I, o con un ARB o con un BB C CHEP
Il passaggio a un ARB è in genere consigliato se un ACE-i non è tollerato. Nella più ampia e recente
metanalisi (Matchar DB et al. Ann Intern Med 2008; 148:16) gli ACE-i sono associati con un maggior
rischio di tosse (senza prove di differenze nei tassi degli altri eventi avversi usualmente riportati) e c’è una
tendenza (ma con prove non definitive) a favore degli ARB per quanto riguarda le minori cessazioni per
effetti avversi/maggior persistenza in terapia.
Ciò tuttavia non dà luogo a una differenza clamorosa: si traduce in una differenza nei tassi di tosse del 6,7%
negli RCT, mentre negli studi di coorte, che hanno minori tassi di tosse riportati rispetto agli RCT, la
differenza è dell’1,1%.
Il tasso mediano di interruzione della terapia per eventi avversi negli ACE-i è 8%, e negli ARB 3,7%.
L’8% circa – dovrebbe dunque essere un ragionevole ordine di grandezza per il passaggio dagli ACE-i a
una terapia con sartani, di cui beneficerà per altro solo circa la metà di chi ha fatto lo shift. E’ chiaro che non
si può sapere prima chi di questo 8% beneficerà, altrimenti lo shift si potrebbe razionalmente limitare al 4-5%.
Tale ordine di grandezza è stato successivamente confermato dai risultati del grande RCT ONTARGET,
dove le interruzioni a lungo termine per qualsiasi motivo del farmaco di assegnazione sono state il 21% nel
gruppo telmisartan e 23,7% nel gruppo ramipril, ma quelle per effetti avversi molto meno, con un eccesso in monoterapia - del 3,1% per tosse e dello 0,2% per angioedema nel gruppo ramipril, e dello 0,9% per
sintomi ipotensivi nel gruppo telmisartan (senza per altro che il più costoso telmisartan mostrasse vantaggi
rispetto a ramipril nella protezione CCV).
Se la PA supera di oltre 20/10 mmHg il target pressorio va considerata una terapia di
associazione con due farmaci antiipertensivi, uno dei quali dovrebbe solitamente essere
un DT. JNC VII
La terapia iniziale con due farmaci può essere preferibile per I pazienti con ipertensione
stadio 2. VA/DoD
Aggiungere un altro farmaco:
•
se il farmaco iniziale non è un DT/DTT, questo dovrebbe essere utilizzato come
farmaco in aggiunta, a meno che non sia controindicato o non tollerato, anche
perché spesso esalta gli effetti del primo farmaco e ha i migliori risultati sugli esiti
cardiovascolari; A VA/DoD
Una terapia combinata che utilizzi farmaci di prima linea può essere presa in
considerazione come terapia iniziale dell'ipertensione se la PAS è di 20 mmHg superiore
al target o se la PAD è di 10 mmHg superiore al target. C CHEP
Tuttavia va usata
cautela nei pazienti in cui si possa verificare più facilmente o possa essere meno tollerata
una rapida diminuzione della PA a seguito di terapia combinata (ad es. pazienti anziani).
1b - JNC VII Ipertensione stadio 2 (PAS ≥160 o PAD ≥100 mmHg): combinazione di 2
farmaci nella maggior parte dei casi: solitamente DT/DTT e ACE-I, o ARB (se l’ACE-i non
è tollerato), o BB (se vi è controindicazione per l’uso di farmaci che agiscono sul sistema
renina-angiotensina: possibilità di restare incinte o gravidanza in corso, o in presenza di
rapido deterioramento della funzione renale
26
Se a una terapia iniziale comprendente un CA o un DT/DTT si rende necessario
aggiungere un secondo farmaco, scegliere un ACE-I (o un ARB se l'ACE-I non è tollerato).
NICE
Qualora sia necessario un trattamento con 3 farmaci, si dovrebbe utilizzare una
combinazione composta da un ACE-I (o un ARB), un CA e un DT/DTT. B NICE
Se con dosi adeguate di tre farmaci non si riesce a controllare la PA, bisogna
considerare di aggiungere un quarto farmaco o richiedere una consulenza specialistica. C
NICE
Se è richiesta la somministrazione di un quarto farmaco, si deve prendere in
considerazione uno dei seguenti:
•
una dose elevata di DT/DTT o l'aggiunta di un altro diuretico (si raccomanda un
attento monitoraggio) oppure
•
un BB oppure
•
un alfa-bloccante selettivo.
C NICE
I BB non sono la terapia di prima scelta per l'ipertensione. Tuttavia si possono prendere
in considerazione per la terapia in pazienti più giovani, in particolare:
•
per quelli con intolleranza o controindicazione agli ACE-I o agli ARB (se l’ACE-i non
è tollerato)
•
per le donne in età fertile
•
per quelli con un evidente ipertono simpatico. B NICE
•
Quando un BB è interrotto, la dose deve essere diminuita gradualmente. La terapia
con BB non deve essere interrotta nei pazienti che hanno indicazioni stringenti per il
blocco dei recettori beta-adrenergici, come quelli con angina sintomatica o che
hanno avuto un IMA. C NICE
Anche una revisione Cochrane (Wiysonge CSU et al. 2007; issue 1. CD002003) su 13 RCT ha concluso
che i BB non sono validi quanto DT/DTT, CA e farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina per
ridurre mortalità e morbosità se usati come farmaci di prima linea per l’ipertensione. Ma tali conclusioni non
sono confermate nella recente revisione sistematica della BPLTTC (BMJ 2008; 336:1121), di cui alla pag. 2
Gli alfa-bloccanti non sono raccomandati come farmaci di prima linea nell'ipertensione
non complicata; A CHEP
Va evitato l'uso di:
Alfa bloccanti in monoterapia. D VA/DoD
Nell’unico grande RCT comparativo tra i due farmaci, ALLHAT, il braccio con doxazosin è stato interrotto
precocemente per l’eccesso di eventi CV e soprattutto di scompenso cardiaco rispetto al braccio di controllo
con clortalidone (the ALLHAT Collaborative Research Group. JAMA 2000; 283:1967). Ciò non ha ancora
fatto si in Italia che il doxazosin sia abbandonato come terapia di prima, seconda e terza linea per
27
l’ipertensione, ed è tuttora usato in monoterapia molto più di clortalidone: ogni 1000 abitanti/die si sono
consumate nel 2007 100 DDD di doxazosin (81 in Milano, 86 in Lombardia) vs sole 8 DDD di clortalidone
(11 in Milano, meno di 6 in Lombardia). La spesa del SSN in Italia è stata di 133 milioni di Euro per
doxazosin (2,4 in Milano), contro soli 0,9 milioni di Euro (€ 21 mila in Milano) per clortalidone.
I CA a breve durata d'azione non devono essere usati, perché non vi è alcuna prova di
beneficio/efficacia. D VA/DoD
I CA diidropiridinici a breve durata d'azione possono causare danni. D VA/DoD
I BB non sono raccomandati come farmaci di prima linea nell'ipertensione non complicata
in pazienti di età ≥60 anni; A CHEP
gli ACE-I non sono raccomandati come farmaci di prima linea per l'ipertensione non
complicata in pazienti di colore. A CHEP
Raccomandazioni per i soggetti con ipertensione sistolica isolata
La terapia iniziale dovrebbe essere una monoterapia con DT/DTT; A CHEP
o con CA a lunga durata d'azione; A CHEP
In effetti nel RCT SHEP su pazienti con ipertensione sistolica isolata (Curb JD et al. JAMA. 1996;276:886 e
Kostis JB et al. Am J Cardiol 2005; 95:29-35), con ben 14,3 anni di follow up, i risultati con clortalidone a
basso dosaggio sono stati eccellenti (soprattutto nel sottogruppo di pazienti diabetici, che ha avuto esiti due
volte migliori in termini di mortalità totale e CV rispetto a quelli pur positivi dell’accoppiata indapamideperindopril nel RCT ADVANCE).
Nel RCT HYVET (Beckett NS et al. NEJM 2008; 358:) su soggetti >80 anni con ≥160 mmHg (PAS/PAD
medie = 173/90,8), indapamide RP 1,5 mg ha ottenuto una marcata riduzione pressoria (consentita
l’aggiunta di perindopril in chi non arrivava in monoterapia al target di PAS <150) e una riduzione del 64% di
scompenso cardiaco, del 30% di ictus e del 21% della mortalità totale (n.s.).
In un RCT comparativo (Emeriau JP et al. J Hypertens 2001; 19:343) indapamide RP 1,5 mg ha mostrato
in anziani con ipertensione sistolica isolata un’efficacia antipertensiva (-25 mm Hg) lievemente superiore ad
amlodipina 5 mg (-23 mm) e a idroclorotiazide 25 mg (-18 mm), normalizzando l’84,2% dei soggetti (con il
20% di effetti avversi), vs l’80% con amlodipina (38% di effetti avversi) e 71,4% con idroclorotiazide (26% di
effetti avversi). Anche nel RCT comparativo X-CELLENT (London G et al. Am J Hypertens 2006; 19:113)
indapamide RP ha ridotto la PAS delle 24 ore in misura significativamente superiore ad amlodipina.
Obiettivo terapeutico per gli adulti ipertesi senza indicazioni stringenti per farmaci specifici
L'obiettivo terapeutico per la PAS è un valore <140 mmHg. C CHEP
L'obiettivo terapeutico per la PAD è un valore <90 mmHg. A CHEP
La maggior parte delle indicazioni stringenti includono comunque un DT/DTT:
•
diabete mellito:* agenti di scelta: DT/DTT e/o ACE-I VA/DoD.
Anche l’edizione italiana di Clinical Evidence 2008, ufficialmente inviata ai medici italiani,
considera “sicuramente utili” nel diabete ACE-i e DT/DTT, e tutte le altre classi solo
“probabilmente utili”.
28
Alternative/in aggiunta: ARB, CA, BB (con cautele sull’aggiunta di BB a un DT espresse da
ESH/ESC)
Per quanto riguarda l’asserito “effetto diabetogeno” dei DT/DTT, si ricorda che in una metanalisi di 354
RCT a metà dose standard inducono un aumento della glicemia dell’1%, e che anche a dose standard
“l’aumento di glicemia è reversibile, senza eccesso di rischio di diabete conclamato” (Law M.R. et al. BMJ
2003; 326:1427).
Si fa notare che l’ipotesi sul plausibile meccanismo d’azione dei DT/DTT – aumento della diuresi –
curiosamente non ha fatto invocare una spiegazione meramente emodinamica del loro presunto “effetto
diabetogeno”. Infatti, e semplicemente, la maggior percentuale di superamento della soglia di 125 mg/dl di
glicemia con diuretici (rispetto ad altri antipertensivi) può significare che la stessa quantità totale di glucosio
circolante si presenta lievemente più concentrata in una quantità standard di sangue prelevato in soggetti
con volume circolante lievemente ridotto, a causa della diuresi.
Ciò consentirebbe di spiegare il mancato eccesso di eventi CV e renali riscontrato in ALLHAT nei soggetti
in trattamento con clortalidone che sviluppavano una glicemia >125 mg/dl, a differenza di quanto appare
evidente nei soggetti in trattamento con amlodipina o lisinopril che superavano tale soglia (Whelton PK et al.
Arch Intern Med 2005; 165: 1401-9 // Barzilay JI et al. Arch Intern Med 2006; 166:2191-2201). Anche
l’analisi degli outcome cardiovascolari e renali in tutti i soggetti che aumentavano di 10 mg/dl la glicemia di
partenza mostra un analogo interessante andamento: il rischio non aumenta nei trattati con clortalidone,
mentre aumenta tendenzialmente nei trattati con amlodipina, e significativamente nei trattati con lisinopril.
La spiegazione potrebbe semplicemente consistere nel fatto che un vero diabete si sviluppa con
clortalidone (o con altri diuretici) in misura non diversa da quanto accade con altri farmaci antipertensivi, e
che l’apparente eccesso di diabete con i diuretici… non è diabete. A ulteriore riprova di ciò, tale effetto
“diabetogeno” tende chiaramente ad attenuarsi nel tempo (Barzilay JI et al. Risk and impact of incident
glucose disorders. American Society of Hypertension 19th Annual Scientific Meeting, May 2004, New York),
mentre dall’altra parte si attenua nel tempo l’effetto “protettivo” di lisinopril e di amlodipina; dunque nei casi
di “diabete di nuova insorgenza” la forbice fra diuretico e altre classi tende a chiudersi, e non ad aprirsi
come molti autori lasciano impropriamente intendere.
L’ipotesi formulata potrebbe anche spiegare l’apparente effetto anti-diabetogeno di ACE-i e ARB (Abuissa H
et al. J Am Coll Cardiol 2005; 46:821 // Elliot WJ. Lancet 2007; 369:201), ampiamente vantato nonostante
l’assenza di prove di effetto protettivo nei trial specificamente disegnati per rilevarlo (Bangalore S et al. N
Engl J Med 2007; 356:522), o in assenza di logiche conseguenze sugli outcome cardiovascolari di tale
presunto effetto (Whelton e Barzilay: già citati // Gillespie EL et al. Diabetes Care 2005; 28:2261). Esso
potrebbe essere semplicemente la conseguenza di una riduzione - prodotta da ACE-i e ARB - delle
resistenze vascolari mediate dall’angiotensina II (Karin AM et al. J Hypertens 2005;23:463), con un possibile
marginale aumento del volume plasmatico circolante ferma restando la quantità totale di glucosio in circolo].
•
sindrome metabolica
Nel più grande RCT mai condotto su pazienti con queste caratteristiche (Black HR et al. Diabetes Care 2008;
31: 353), con oltre 8.000 pazienti con sindrome metabolica, oltre 9.500 senza (ed esclusi gli oltre 15.000
diabetici)
amlodipina rispetto a clortalidone non ha dato differenze significative di rischi CV nei soggetti con sindrome
metabolica e ha dato un significativo maggior rischio di scompenso cardiaco (+55%) in quelli senza
sindrome metabolica
lisinopril rispetto a clortalidone nei soggetti con sindrome metabolica ha dato più rischi significativi sia di
scompenso (+31%), sia di malattie CCV complessive (+19%), e una tendenza ad aumentare i rischi di tutte
le condizioni considerate (CHD/malattia coronarica, mortalità per tutte le cause, stroke/ictus, heart
failure/scompenso, malattie CCV totali, ESDR/malattia renale all’ultimo stadio), vedi Figura
29
.
non è emersa inoltre alcuna significativa interazione tra la sindrome metabolica e i gruppi di trattamento,
pertanto non c’è motivo evidence based per riservare agli ipertesi con sindrome metabolica farmaci di
prima linea diversi rispetto a quelli usati con gli altri ipertesi
•
insufficienza cardiaca sistolica: ACE-I, BB; alternative: ARB, VA/DoD idralazinanitrati, antagonisti dell'aldosterone. Altri: diuretici (per il trattamento dell'ipervolemia)
VA/DoD
Le LG europee per il trattamento dello scompenso (Eur Heart J 2008; 29:2388) prevedono di iniziare con
diuretici + ACE-i da titolare fino alla stabilità clinica, proseguendo con BB, ecc. come da algoritmo sotto
riportato. Per quanto riguarda la scelta dell’ACE-i, non sembra ci siano differenze di outcome con le diverse
molecole nella classe (Tu K et al. Am J Cardiol 2005; 95:283) e ciò dovrebbe far dare la preferenza a
molecole ampiamente studiate a brevetto scaduto come enalapril o ramipril.
Per quanto riguarda gli ARB, non sembra che la loro aggiunta porti vantaggi a pazienti già trattati a dosi
piene con ACE-i e BB (v. RCT con valsartan - Cohn JN et al. NEJM 2001; 345:1667 - mortalità con l’ARB
19,7%, con placebo 19,4%), in particolare se assumono anche un antagonista dell’aldosterone.
30
Per la scelta dei BB nello scompenso, quelli evidence based confrontati con placebo sono metoprololo
succinato CR/XL 200 mg/die in conveniente monosomministrazione a rilascio modificato (MERIT-HF,
riduzione della mortalità totale del 34%, dei ricoveri per peggioramento scompenso 32%), bisoprololo alla
dose corretta di 10 mg/die (CIBIS II, riduzione della mortalità totale del 32%, dei ricoveri per peggioramento
scompenso 32%), carvedilolo (COPERNICUS, riduzione della mortalità totale del 35%, dei ricoveri per
peggioramento scompenso 33%) e nebivololo (SENIORS, riduzione della mortalità totale del 12%, n.s.).
Come si vede sono tutti sostanzialmente equivalenti, salvo nebivololo, non autorizzato dalla FDA per lo
scompenso, ma varia molto il costo annuo di una terapia:
metoprololo RP generico 200 mg € 77-86
bisoprololo generico 10 mg
€ 71
carvedilolo 50 mg
€ 246
nebivololo 10 mg
€ 368
Dunque la scelta di carvedilolo o di nebivololo, rispetto ad es. a metoprololo RP da 200 mg, comporterebbe
un costo aggiuntivo di 1,7 o 2,9 milioni di € ogni 10.000 pazienti, senza prove di maggior beneficio con il
primo, e con probabile minor beneficio per il secondo).
Il successivo RCT comparativo COMET, sponsorizzato dal produttore di carvedilolo, non può modificare
queste considerazioni, in quanto confronta carvedilolo alla dose di 50 mg (1,33 DDD, dosaggio più che
pieno) con un comparator inadeguato: metoprololo tartrato 50 mg/ 2 volte die (metà della dose efficace in
MERIT-HF, 0,75 DDD, ma nella pratica è stato ancor meno: 43 mg/die x 2 in media; e non in formulazione
che consente la monosomministrazione): l’unica lezione di COMET non è la superiorità di carvedilolo, ma è
che metoprololo tartrato a bassa dose non va bene, e che occorre usare metoprololo a rilascio prolungato,
nella formulazione e nelle dosi già dimostratesi efficaci.
Due recenti ampi studi osservazionali di popolazione, pur confermando che il trattamento con BB nello
scompenso riduce la mortalità rispetto al placebo, hanno riaperto il dibattito sulla scelta dei BB.
In uno (Kramer JM et al. Arch Intern Med 2008; 168:2422) rilevando che le riospedalizzazioni per
scompenso sono più frequenti rispetto ai gruppi con placebo o con altri BB non evidence based, come
atenololo e propranololo (ma lo studio osservazionale non può escludere che si tratti di pazienti meno gravi,
e/o che usano atenololo per l’ipertensione e non per lo scompenso). Nell’altro (Go AS et al. Arch Intern
Med 2008; 168:2415) mostrando che il rischio di morte rispetto ad atenololo è risultato maggiore del 16%
sia con metoprololo tartrato sia con carvedilolo (anch’esso RR 1,16, ma n.s.). Anche in questo caso la
natura osservazionale dello studio non consente conclusioni certe, ma sembra confermato che il
metoprololo tartrato a rapido rilascio non va usato (e che vada preferito l’evidence based metoprololo
succinato). E inoltre che l’uso di atenololo per lo scompenso, benché non ancora basato su prove da RCT,
potrebbe non essere una scelta sbagliata.
31
•
malattia renale cronica: ACE-I, ARB, diuretici (DT/DTT o dell'ansa a seconda della
funzionalità renale) VA/DoD alternative/in aggiunta: BB, CA non diidropiridinici, CA
diidropiridinici a lunga durata d'azione;
La revisione sistematica con metanalisi di Strippoli et al (BMJ 2004; 329:828) mostra che nei nefropatici in tutti
gli stadi con diabete di tipo 1 e di tipo 2 ACE-i e ARB consentono la regressione o riducono la progressione del
danno renale nei diabetici in misura sovrapponibile, ma che solo i primi associano tale beneficio a una riduzione
della mortalità totale. La metanalisi riguarda i principali ACE-i (captopril, enalapril, cilazapril, fosinopril, lisinopril,
perindopril, ramipril) e sartani irbesartan, losartan e valsartan.
Risultati
Tabella 1
RR ACE-i
vs placebo
(n° di pazienti)
RR Sartani
vs placebo
(n° di pazienti)
Risultati
Mortalità per
qualsiasi causa
Nefropatia
terminale
Raddoppio della
creatininemia
Progressione da
micro a
macroalbuminuria
Regressione da
micro a
normoalbuminuria
0,79
0,99
(2.838)
(3.331*)
0,64
0, 78
(1.907*)
(3.251)
RR A
AC
CE
E--ii
vs Sartani
confronti diretti
RR A
AC
CE
E--ii
vs Sartani
confronti indiretti
(n° di pazienti)
(RR <1 vuol dire che
vanno meglio gli ACE-i)
O
O,,7799
O
O,,8822
0,60
0,79
(1.868*)
(3.251)
0,45
0,49
00,,1166
(1.888)
(761)
(92*)
3,42
1,42
00,,8800
(2.010)
(670)
(24*)
O
O,,8833
1,14
O
O,,7766
* la differenza non ha raggiunto la significatività statistica
Come mostra la tabella 1, nel caso degli ACE-i la mortalità totale è complessivamente ridotta in misura
statisticamente significativa rispetto al placebo (RR 0,79, IC 95% 0,63-0,99), anche se l’effetto è determinato
essenzialmente da ramipril e captopril. Nel caso dei sartani non c’è riduzione della mortalità totale rispetto al
placebo (RR 0,99, IC 0,85-1,17).
Nei tre piccoli RCT che hanno confrontato direttamente ACE-i con sartani (in 2 enalapril vs losartan, in 1
captopril vs valsartan) non è riportata la mortalità totale. Un RCT di 92 pazienti riporta la progressione da microa macroalbuminuria e non mostra differenze significative, anche se la stima puntuale è a favore di captopril (RR
0,16) rispetto a valsartan. Un RCT (Tutuncu NB et al. Acta Diabetol 2001; 38:157) misura la regressione da
micro- a normoalbuminuria in tre gruppi sperimentali: con enalapril 5 mg, con losartan 50 mg o con la loro
associazione: dopo un anno l’indicatore composto utilizzato ha dato differenze percentuali sovrapponibili, il
numero di normalizzazioni è stato di 10 pazienti su 12 con enalapril e di 8 su 12 con losartan. L’associazione dei
due farmaci non ha portato alcun ulteriore beneficio.
La tabella 2 mostra le (modeste) differenze in effetti collaterali che emergono dalla metanalisi.
Tabella 2
Effetti collaterali
Tosse
Mal di testa
Iperpotassiemia
Impotenza
RR ACE-i verso placebo o
RR Sartani verso placebo o
nessun trattamento (e IC 95%) nessun trattamento (e IC 95%)
22,,7744 (1,74-4,30)
11,,8877 (n.s.)
0,97 (n.s.)
0,47 (n.s.)
55,,4411 (1,20-24,28)
0,85 (n.s.)
1,26 (n.s.)
non rilevata
Negli studi comparativi i DT clortalidone in ALLHAT (Rahman M et al for the ALLHAT Collaborative Group. Arch
32
Intern Med 2005; 165:936) e indapamide SR sia in NESTOR (Marre M et al.. J Hypertens 2004; 22:1613 e
segg.), sia in (Donnelly R et al. Comparative effects of indapamide and captopril on BP and albumin excretion
rate in diabetic microalbuminuria. Am J Cardiol. 1996; 77: 26B–30B) hanno dimostrato un effetto sulla funzione
renale altrettanto buono di quello degli ACE-i lisinopril, enalapril e captopril, il cui effetto renoprotettivo si dà per
scontato. In associazione a un ACE-i indapamide ha mostrato di proteggere efficacemente il rene anche nel
RCT ADVANCE (ADVANCE Collaborative Group. Lancet 2007; 370:829).
•
post-ictus: DT/DTT e ACE-I; VA/DoD (NB: è discutibile aver incluso tra le prime
scelte gli ACE-i, verosimilmente a seguito dello studio PROGRESS, e non CA e
ARB, di cui si discute nella finestra sottostante)
Per quanto riguarda gli ACE-i, si è già detto del RCT PROGRESS, in cui il perindopril da solo ha ridotto in
modo n.s. le recidive di ictus e aumentato del 14% (n.s.) la mortalità totale, che invece si sono ridotte
rispettivamente di quasi 40 e di 31 punti % per merito dell’aggiunta a perindopril del DTT indapamide, cui
spetta pertanto il reale merito del risultato.
Si aggiunga che nella metanalisi della BPLT Trialists’ Collaboration (BMJ 2008; 336:1121) gli ACE-i sono
risultati tendenzialmente inferiori a DT/DTT o BB nella prevenzione degli eventi CV maggiori.
In particolare sembrano lievemente inferiori a DT/DTT, CA e ARB nella protezione dall’ictus.
Per quanto riguarda indapamide, aveva già dimostrato di ridurre efficacemente (-29%) le recidive di ictus
nel RCT PATS (PATS Collaborating Group. Chinese Med J 1995; 108:710). Si era mostrato anche molto
efficace nel ridurre l’ictus (-38%) il CA nitrendipina alla dose di 20-40 mg nel RCT Syst-Eur (Forette F et al.
Lancet. 1998; 352: 1347).
Gli autori del RCT MOSES (Schrader J et al. Stroke 2005; 36:1218) hanno dichiarato che eprosartan
avrebbe fatto meglio di nitrendipina in ipertesi con ictus in prevenzione secondaria (21-25% eventi primari
CV in meno), imponendosi come il primo farmaco per questa indicazione. Però eprosartan ha avuto
tendenzialmente una maggiore mortalità totale (57 morti, contro 52 con nitrendipina, differenza n.s.), e
soprattutto nel RCT MOSES si è imposto un dosaggio di partenza di nitrendipina di 10 mg (con possibilità di
salire fino a 20): l’esatta metà della dose che si era dimostrata efficace in Syst-Eur!. Di fatto si è usato un
comparator a dose inadeguata, togliendo credibilità ai risultati dello studio, sponsorizzato dal produttore di
eprosartan.
•
post-IMA: BB e ACE-I; alternative/in aggiunta: CA non diidropiridinici, DT/DTT; altri:
CA diidropiridinoci a lunga durata d'azione. VA/DoD
Tra i BB una metanalisi di RCT in pazienti con CHD (Freemantle N et al. BMJ 1999; 318:1730) ha riportato
un beneficio in termini di mortalità associato con l’uso di propranololo e timololo, non selettivi (RR
rispettivamente 0,71 e 0,59), ancora significativo ma minore con il selettivo metoprololo (RR 0,80), e nullo
con il selettivo atenololo (RR 1,02).
Un’Agenzia pubblica canadese (Therapeutics Initiative. Therapeutics Letter 1995; 8a, July/August) aveva
già formalmente raccomandato 14 anni fa di aggiungere, se necessario, al DT/DTT a bassa dose un BB
non selettivo alla più bassa dose necessaria, e di evitare espressamente atenololo, la cui cardioselettività
non avrebbe rappresentato un’azione desiderabile, in base ai dati disponibili.
scompenso cardiaco: Diuretici, BB, ACE-I, ARB, AntAld ESH/ESC
Si rimanda al già citato algoritmo per il trattamento dello scompenso e ai commenti riportati nella finestra
sottostante alla raccomandazione per l’insufficienza cardiaca sistolica, fermo restando che invece il
trattamento dell’insufficienza diastolica (con frazione di eiezione conservata) non ha finora trovato soluzioni
farmacologiche realmente efficaci, come ha dimostrato anche l’insuccesso del RCT I-PRESERVE con
irbesartan (Massie BM et al. NEJM 2008), che non ha dato vantaggi rispetto al placebo (outcome primario
36% vs 37%), ma ha peggiorato significativamente la funzione renale (6% vs 4% di raddoppio della
creatininemia)
33
Ipertrofia ventricolare sinistra associata allo stato ipertensivo
Secondo le LG Europee, qualsiasi farmaco antipertensivo in grado di ridurre la PA, da solo
o in associazione, induce una regressione dell’ipertrofia ventricolare sinistra, con efficacia
sovrapponibile per ACE-i (pari a nifedipina e a candesartan), ARB (superiori ai BB), CA e
forse antagonisti dell’aldosterone ESH/ESC. Però le LG Europee riconoscono subito dopo
che “l’unico studio di adeguata potenza che valuta gli effetti della terapia diuretica (LIVE)
nella regressione dell’ipertrofia cardiaca ha mostrato l’efficacia dell’indapamide,
superiore a enalapril”
Le LG europee aggiungono immediatamente “Lo studio (LIVE- Gosse P et al. J Hypertens 2000; 18:1465)
non consente informazioni conclusive, in quanto è l’unico che non ha mostrato un’efficacia dell’ACE-i sul
danno d’organo cardiaco”(n.d.r. in LIVE enalapril 20 mg ha ridotto l’ipertrofia ventricolare, ma in modo non
statisticamente significativo a differenza del DTT).
Ciò tuttavia è impreciso, perché già nel RCT comparativo di 5 antipertensivi TOMHS (Neaton JD et al. JAMA
1993; 270:713 e Liebson PR et al. Circulation 1995; 91:698) enalapril aveva ridotto l’ipertrofia ventricolare
sinistra meno di clortalidone, come pure amlodipina, acebutololo e doxazosin, superati da clortalidone in
tutte le 5 successive misurazioni dai 3 mesi ai 4 anni. Clortalidone ha avuto una riduzione media di -35 g,
tutti gli altri da -24 a -27.
Dunque i DTT di potenza e durata d’azione adeguata, come clortalidone e indapamide, sono del tutto idonei
a far regredire l’ipertrofia ventricolare negli ipertesi. Ma anche idroclorotiazide in un RCT comparativo tra 6
antipertensivi (Gottdiener JS et al. Circulation 1997; 95:2007) ha superato (media - 42,9 g) due farmaci
efficaci (captopril – 38,7 g; e atenololo -28,1 g), mentre prazosin, diltiazem e clonidina non hanno fatto
meglio del placebo.
Osteoporosi e fratture in ipertesi/e
Molti studi mostrano una protezione da osteoporosi e fratture con l’uso di DT/DTT (Transbol I et al.
Metabolism 1982; 31:383 // Sowers MR et al. Am J Clin Nutr 1985; 41:1045 // Adland Davenport P et al. J
Obstet Gynecol 1985; 152:630 // Wasnich RD et al. Obstetrics and Gynecology 1986; 67:457 //Ray WA et
al. Lancet 1989; 1:687 // LaCroix AZ et al. NEJM 1990; 5:286 // Heidrich FE et al. Ann Intern Med 1991;
115 :1 // Felson D et al. JAMA 1991 ; 265 :370 // Cauley J et al. Ann Intern Med 1993 ; 118 :666 // Jones G
et al. J Bone Miner Res 1995; 10:106 // Herings R et al. J Clin Epidemiol 1996; 49 :115 // Feskanich D et al.
Osteoporosis 1997; 7:79 // La Croix AZ et al. Ann Intern Med 2000; 133:516 // Reid IR et al. Am J Med
2000; 109:362 // Schoofs M et al. Ann Intern Med 2003; 476) // Rejnmark L et al. Calcif Tissue Int 2005;
76:167, coerentemente con la loro riduzione della calciuria.
Farmacogenomica dell’ipertensione arteriosa
Numerosi studi hanno dimostrato che nei paesi occidentali il controllo dei valori di PA nelle popolazioni
ipertese è scarso. In Italia il 34% delle donne ipertese e il 50% degli uomini ipertesi non è sottoposto ad
alcun trattamento specifico (www.cuore.iss.it) e solo il 39% delle donne e il 28% degli uomini ipertesi è
trattato in modo definito “adeguato” in termini di controllo dell’ipertensione. Ciò rende necessario un
approccio che utilizzi una terapia rivolta al singolo paziente, realmente efficace nel controllare i valori di PA e
le sue complicanze.
La farmacogenomica, studiando i polimofismi genetici (SNP), è potenzialmente in grado di predire la risposta
al trattamento farmacologico in assenza di effetti collaterali. Ad esempio in un gruppo di 193 ipertesi la
risposta a idroclorotiazide è stata molto variabile (Manunta P et al. Hypertension. 2008; 52:366): alcuni
pazienti hanno avuto una riduzione di PA molto importante (- 58 mmHg) altri non hanno avuto variazioni
significative, ma la media è stata solo di - 8.5 mm Hg. Lo studio dei polimorfismi di tre geni (ADD1, WNK1 e
NEDD4L), coinvolti nel rimaneggiamento del sodio a livello renale, permette di predire il gruppo di pazienti
che risponderanno di più al DT (- 23.2 mm HG) rispetto a quelli che avranno un minor vantaggio (- 3.4 mm
Hg). Si può così individuare un sottogruppo di soggetti “responder” a un determinato farmaco.
34
Una variabilità simile a quella mostrata nel grafico nelle risposte a idroclorotiazide è stata rilevata
anche con le altre classi di antipertensivi ACE-i, ARB e BB.
L’approccio descritto è oggi potenzialmente possibile per la maggior parte delle classi di farmaci antiipertensivi, con costi contenuti (di circa € 0.50 per singolo SNP), e costituisce una strategia molto
promettente per il prossimo futuro.
Appendice 1
Perché le “critiche sull’associazione BB + DT” (basate sugli studi LIFE,
ASCOT-BPLA e ACCOMPLISH) non hanno fondamento
LIFE
(Dalhof B et al. Lancet 2002; 359:995):
Losartan + DT meglio di Atenololo + DT ??
Il confronto è stato tra losartan e atenololo. Idroclorotiazide (12,5 o max 25 mg)
poteva essere aggiunto al bisogno a discrezione del medico (ed è stato aggiunto
marginalmente in più con losartan), ma si sono aggiunti spesso anche altri
antipertensivi
Il gruppo losartan ha presentato una PAS lievemente ma costantemente più bassa del
gruppo atenololo: gli autori hanno sostenuto che standardizzando per questo aspetto il
risultato non cambia molto, ma anche il risultato in termini assoluti non è così vistoso:
mortalità CCV 4% vs 5%, mortalità totale 8% vs 9% in quasi 5 anni (BIF 2001; 6:252),
ed è trainato da una maggior protezione dall’ictus (dove per altro atenololo si è rivelato
nettamente inferiore anche ad altri antipertensivi con cui si è misurato), mentre nel
proteggere dall’infarto e dai ricoveri per angina atenololo ha fatto tendenzialmente
meglio di losartan
Almeno dal 1997 avrebbe dovuto essere chiaro a tutta la comunità scientifica (Psaty BM
et al. Health outcomes associated with antihypertensive therapies used as first-line agents. A systematic
review and meta-analysis. JAMA 1997; 277:739) che i DT erano superiori ai BB (e in gran
parte degli RCT era stato usato il BB atenololo): perché è proseguito uno studio che
usava come comparator proprio atenololo, e soprattutto perché nell’interpretazione dei
35
risultati non si è fatta parola dei problemi emersi a suo carico? Questo fatto comunque
non si dovrebbe più ignorare alla luce delle metanalisi comparse dal 2004 a cura di uno
degli stessi autori di LIFE (Carlberg B et al. Atenolol in hypertension: is it a wise choice? Lancet
2004; 364:1684 // Lindholm LH et al. Should β-blockers remain first choice in the treatment of primary
hypertension? A meta-analysis. Lancet 2005; 366:1545), che mostrano che atenololo riduce
l’ictus meno delle altre classi e che non riduce mortalità totale, CV e infarto rispetto al
placebo.
Sui LIFE il Bollettino ministeriale (BIF 2001; 6:252) non nasconde “perplessità che i dati
dello studio siano in un database di Merck Sharp & Dohme, che un dipendente della
stessa azienda compaia tra gli autori e che un altro sia responsabile dell’analisi dei dati”
Nel commentare LIFE vi fu chi espresse questo sillogismo: dato che le 4 principali classi
di antipertensivi sono sostanzialmente simili come efficacia (abbastanza vero), dato che
l’efficacia del BB atenololo rappresenta quella delle suddette classi (probabilmente falso
anche all’interno dei BB, certamente falso nel confronto tra BB e DT/DTT a basse dosi), dato che
losartan (rappresentante di una nuova classe di antipertensivi) ha battuto atenololo
(vero), ciò significa che losartan batte (in seguito “i sartani battono”) tutte le altre classi
(falso)
Per avere la misura della forzatura, si consideri che, se losartan ha fatto meglio di
atenololo in un confronto diretto, nei rispettivi confronti diretti con atenololo i
diuretici (e in tendenza i CA) avevano fatto ancora meglio!
Si vedano ad es. i confronti di atenololo con DT rispetto a quelli di atenololo con
losartan (chissà perché i produttori di sartani schivano i confronti diretti con i
comparator più forti, come clortalidone o indapamide?!):
Mortalità totale:
Atenololo vs Losartan (LIFE) RR 11,,1133 (0,99-1,29)
Atenololo vs DT (HAPPY) 11,,2277 (0,76-2,11)
Atenololo vs DT (MRC-Old) 11,,2222 (0,99-1,51)
Mortalità cardiovascolare
Atenololo vs Losartan (LIFE) RR 11,,1155 (0,96-1,38)
Atenololo vs DT (MRC-Old) 11,,4411 (1,04-1,91)
Infarto miocardico
Atenololo vs Losartan (LIFE) RR 00,,9955 (0,78-1,16) (nell’infarto losartan va un po’ peggio di atenololo!)
Atenololo vs DT (MRC-Old) 11,,6633 (1,15-2,32)
Ictus
Atenololo vs Losartan (LIFE) RR 11,,3344 (1,13-1,58)
Atenololo vs DT (MRC-Old) 11,,2222 (0,83-1,79)
Per finire, comunque, la proposta di questo PDTA non è quella di associare un DT (o
meglio un DTT) con atenololo, ma neppure con losartan, bensì con un ACE-i, se il
controllo pressorio con DTT a bassa dose non è soddisfacente.
ASCOT-BPLA (Dalhof
atenololo + DT ???
B et al. Lancet 2005; 366:895):
Amlodipina + Perindopril meglio di
ASCOT è un RCT finanziato dal produttore di amlodipina (che aveva 3 membri non votanti nel Comitato
guida) con valutazione in cieco degli endpoint ma trattamento in aperto, su >19.000 ipertesi con almeno altri
36
3 fattori di rischio CV, assegnati ad amlodipina 5-10 mg, + perindopril 4-8 mg se necessario; o ad atenololo
50-100 mg, + bendrofluazide 1,25-2,5 mg se necessario, valutati con visite semestrali.
Le differenze nell’endpoint primario - IMA non fatale e CHD fatale - non hanno raggiunto la significatività
statistica, ma è stato interrotto prima perché endpoint secondari mostravano un vantaggio con amlodipinaperindopril. La PA media è stata minore di 2,7/1,9 mm Hg nel braccio amlodipina, con differenze iniziali
ancor maggiori (es. -5,9 mm Hg di PAS ai 3 mesi). Secondo gli autori ciò spiegherebbe solo metà degli
effetti osservati, ma per altri li può già spiegare tutti (Staessen JA et al. Lancet 2005; 366:869).
1) Due metanalisi pubblicate nel 1997 (Psaty et al, già citata), quando ASCOT non era iniziato,
e nel 1998 su ipertesi anziani (Messerli et al, già citata), avevano già chiarito che i BB sono
inferiori ai DT/DTT a basse dosi nella protezione da CHD, ictus, eventi CV totali e
(tendenzialmente) dalla mortalità totale. Nel 2003 una network metanalisi (Psaty et al, già
citata) ha dimostrato in modo stringente la complessiva superiorità dei DT/DTT a basse
dosi rispetto ad α-bloccanti, BB, CA e ACE-i, e senza differenze significative tra DT/DTT
e ARB, nei pochi confronti, tutti indiretti. In particolare i BB risultavano inferiori nella
protezione da eventi CV totali, e tendenzialmente anche in tutti gli altri outcome
considerati. Da quella metanalisi in poi non è più legittimo confrontare le nuove
classi di antipertensivi con il raggruppamento di “DT/DTT e BB”, perché si
zavorrano scorrettamente i DT/DTT con una classe d’efficacia inferiore. Psaty e
colleghi insistono che “In base all’estensiva evidenza da trial clinici, metanalisi e
network metanalisi, i DT/DTT a basse dosi sono il trattamento di prima scelta …
dovrebbero servire come trattamento nel braccio di controllo di futuri RCT… Ora
servirebbero RCT per valutare la miglior classe di farmaci di seconda linea”, da
aggiungere ai diuretici se serve per controllare l’ipertensione.
Dopo il RCT MRFIT (Circulation 1990; 82:1616), che ha dato risultati inferiori con
idroclorotiazide rispetto a clortalidone (che oltretutto richiede una sola somministrazione
al giorno, ottimizzando la compliance), quest’ultimo sembra il diuretico da preferire, a
maggior ragione dopo il megaRCT ALLHAT (JAMA 2002; 288: 2981).
Dunque ASCOT contravviene già a una prima solida regola dell’Evidence Based
Medicine, non usando come primo comparator di amlodipina un DTT, bensì un BB.
Ma altri aspetti di ASCOT contrastano con il razionale delle attuali conoscenze.
2) Come standard ha scelto atenololo, cioè un BB che non dovrebbe essere la prima scelta
come antipertensivo. Infatti si è dimostrato inferiore non solo a losartan nel citato trial
LIFE, molto pubblicizzato; ma anche e più nettamente inferiore a idroclorotiazide a bassa
dose (MRC Working Party. BMJ 1992; 304:405) e in tendenza anche a bendrofluazide (The
Steering Committee of the HAPPY trial. MAPHY and the two arms of HAPPY. JAMA 1989; 162:3273) e al
CA lacidipina (Zanchetti A et al. ELSA. Circulation 2002; 106:2422), in studi assai meno citati.
Inoltre atenololo non è risultato superiore al placebo nel proteggere da infarto cardiaco e
mortalità totale, e ai limiti della significatività per ictus, tanto che autori svedesi (non citati
neppure in bibliografia in ASCOT-BPLA) dubitano che il suo uso sia “una scelta saggia”
(Carlberg B et al. Lancet 2004; 364:1684).
Una successiva metanalisi (Lindholm LH et al. Lancet 2005; 366:1545) conferma che i BB
hanno un rischio d’ictus intermedio tra placebo e altri antipertensivi, che tendono a
ridurre meno la mortalità e che atenololo è sotto la media dei BB.
La scelta di atenololo come comparator si spiega solo dal punto di vista di produttori che
intendano promuovere propri farmaci in alternativa. Alcuni sponsor hanno capito da
tempo che con atenololo il loro farmaco può avere buon gioco, mentre non conviene
misurarlo con un DT/DTT. L’ultimo “errore” di questo tipo è stato commesso nel RCT
CONVINCE, dove il produttore di verapamil ne ha sponsorizzato il confronto con
atenololo e idroclorotiazide, valutati separatamente. Nel tempo verapamil stava
prevalendo su atenololo, e idroclorotiazide su entrambi. Se quel trend si fosse
mantenuto per la durata stabilita del RCT il vantaggio del DT su verapamil avrebbe
superato la significatività statistica, ma lo sponsor ha deciso di interromperlo per “ragioni
37
3)
4)
5)
6)
7)
8)
9)
commerciali”. Solo la denuncia di due studiosi indipendenti (Psaty BM, Rennie D. Stopping
medical research to save money. JAMA 2003; 289:2128) ha reso pubblico questo triste capitolo
della ricerca medica.
ASCOT-BPLA non si limita a usare il DT solo come secondo farmaco (il che è avvenuto
nel primo anno nel 56,6% dei pazienti, e solo nei 2/3 circa negli anni successivi), ma ha
scelto bendrofluazide, anziché il più studiato clortalidone
Inoltre usa bendrofluazide al 50% della sua DDD (e atenololo al 67% della propria),
contro sia amlodipina sia perindopril a dose piena, al 100% delle relative DDD. Quando
dopo 1,5 anni c’è finalmente la possibilità di usare bendrofluazide al dosaggio corretto di
una DDD, si era consentito già da un anno di usare amlodipina a dose doppia: due DDD!
E in parallelo con il permesso di usare bendrofluazide al 100%, perindopril ha potuto
arrivare al 200%
Al regime basato su amlodipina, che ha già perso il confronto diretto con clortalidone in
ALLHAT, si è aggiunto un ACE-i, ma non enalapril, ben studiato e disponibile come
generico, o l’economico ramipril, bensì uno dei più costosi: perindopril. Ma in
PROGRESS perindopril da solo non ha fatto meglio del placebo, mentre ha dato ottimi
risultati l’associazione con indapamide, DTT affine al clortalidone, senza che il disegno
del RCT abbia permesso di mostrare se indapamide da solo avrebbe dato gli stessi
benefici. Ciò non ha impedito al marketing di far crescere le vendite del solo perindopril,
5 volte più prescritto di indapamide in monoterapia.
L’editoriale di Staessen (Staessen JA et al. Lancet 2005; 366:869) rileva in ASCOT BPLA una
violazione “dei principi base della randomizzazione e dell’analisi intention-to-treat” e che
“l’accurata predizione delle riduzioni di rischio relativo … evidenzia che il gradiente di
sistolica di 2,7 mm Hg basta a spiegare il beneficio CV di amlodipina con o senza
perindopril”.
La differenza media nel trial di 2,7 mm Hg di PAS si è ridotta alla visita finale ma era più
che doppia all’inizio, anche perché nel braccio amlodipina si poteva raggiungere già nel
passo 2 il dosaggio pieno dell’antipertensivo più efficace, mentre nel braccio atenololo la
possibilità di dare a dosaggio pieno il DT, più efficace, subentrava solo al passo 4. E’
probabile che la forte differenza pressoria nelle fasi iniziali abbia contribuito alle
differenze di risultato.
Quando nel secondo anno scende in campo il DT, benché inizialmente sottodosato, la
differenza in PA tra i due gruppi si riduce progressivamente, e a seguire si sarebbe
ridotta la differenza negli outcome, ma il RCT viene interrotto prematuramente “per
evidenti benefici” dei farmaci “più nuovi”, anche se l’end point primario non ha raggiunto
la significatività statistica…
Altre severe critiche compaiono in BMJ 2005; 331:1022.
In conclusione, contrariamente alle dichiarazioni degli autori e del marketing, ASCOTBPLA non aggiunge nulla di nuovo sul miglior farmaco di prima linea per l’ipertensione,
che resta un DTT. Tuttavia, registrando l’ennesima sconfitta di atenololo, rafforza l’ipotesi
che il secondo farmaco da aggiungere al DTT possa essere un ACE-i. Dunque
clortalidone, ed enalapril o ramipril come secondo passo, potrebbero essere una
ragionevole combinazione standard a dosi adeguate, contro cui misurare terapie che si
pretendono innovative.
ACCOMPLISH (Jamerson K et
meglio di benazepril + DT ???
al. N Eng J Med 2008; 359:2485)
Benazepril + amlodipina
La conclusione di ACCOMPLISH è viziata da gravi distorsioni.
38
1) nel più grande RCT comparativo mai effettuato il DTT clortalidone era già risultato pari
ad amlodipina nell’outcome primario e indiscutibilmente superiore nel ridurre lo
scompenso cardiaco (Davis BR et al. Circulation 2006;113:2201).
2) In MRFIT (MRFIT Research Group. Mortality after 10 ½ years for hypertensive participants in the
Multiple Risk Factor Intervention Trial. Circulation 1990; 82:1616) l’idroclorotiazide aveva
mostrato più mortalità coronarica di clortalidone; quando il Safety Board ha deciso di
usare come diuretico solo clortalidone questo trend sfavorevole si è invertito (P=0,04
per il confronto dei due periodi temporali).
3) In due studi comparativi indapamide SR aveva già dimostrato un’efficacia
antipertensiva almeno pari (Emeriau JP et al. J Hypertens 2001; 19:343) o superiore (London G
et al. Am J Hypertens 2006; 19:113) a quella di amlodipina, mentre idroclorotiazide era
leggermente meno efficace.
Perché non si è scelto clortalidone (o eventualmente indapamide SR, che è comunque 5
volte più costoso) per l’associazione con l’ACE-i?
4) L’uso una sola volta al giorno aggiunge una distorsione all’idroclorotiazide, dato che la
sua più breve emivita lascia metà giornata senza una (adeguata) copertura DT, non
ben coperta nemmeno da benazepril, che ha emivita più lunga di idroclorotiazide, ma
che non supera le 10-11 ore. Invece amlodipina, o clortalidone, hanno emivita di 40-50
ore, e avrebbero potuto confrontarsi ad armi pari.
5) Inoltre, idroclorotiazide è stato usato alla dose iniziale di 12,5 mg (metà DDD), e ha
raggiunto 19,3 mg (come media giornaliera nel RCT, 76% della sua DDD); amlodipina
invece è stata usata a dose piena da subito, e ha raggiunto 7,7 mg (come media
giornaliera, 154% della sua DDD). In pratica amlodipina è stata costantemente usata a
dose doppia rispetto a idroclorotiazide.
6) Ancora, quale sarebbe la ragione clinica per prescrivere benazepril, anziché ACE-i che
hanno perso il brevetto, come i più studiati ramipril o enalapril, che costano 4-8 volte
meno?
7) Per finire, gli RCT sponsorizzati dall’industria hanno mostrato drammatiche distorsioni
nei loro risultati e nelle loro conclusioni (rispettivamente 20 e 35 volte più favorevoli
alle aspettative dello sponsor se questo è commerciale rispetto a ciò che accade
con uno sponsor no profit, in una revisione di 200 RCT sulle statine - Bero L et al. Factors
associated with findings of published trials of drug-drug comparisons: why some statins appare more
efficacious than others. PLoS Medicine 2007; 4(6):e184). Ma gli studi sponsorizzati da un solo
sponsor commerciale (come accade in ACCOMPLISH) sono persino più propensi a
riportare conclusioni favorevoli per il proprio farmaco rispetto a studi con più di uno
sponsor (anche se commerciali, come mostrano le metanalisi sull’ipertensione - Yank V
et al. Financial ties and concordance between results and conclusions in meta-analyses: retrospective
cohort study. BMJ 2007; 335:1202-5).
Appendice 2
Trattamento della PA elevata nei soggetti molto anziani. Meno è
meglio (traduzione della Therapeutics Letter n. 71, Therapeutics Iniziative, University of
British Columbia, september-october 2008)
Il rischio di seri eventi avversi CV aumenta con l’aumentare dell’età e della PA. Cadute e
altri seri eventi avversi associati con l’ipotensione posturale aumentano a loro volta con
l’età e con la terapia farmacologica antipertensiva.
Perciò è importante sapere se il trattamento farmacologico migliora non solo i
risultati CV, ma anche misure di beneficio netto per la salute che combinano
39
benefici e danni: queste sono la mortalità totale e il totale dei pazienti con un
qualsiasi evento avverso grave (SAE).
Questa scheda si focalizza sulle migliori prove disponibili sul trattamento farmacologico di
una PA elevata negli anziani.
Quali sono le prove a favore di un trattamento farmacologico della PA elevata
in pazienti di 60-79 anni?
Una revisione Cochrane (Mulrow, 1998) pubblicata nel 1998 ha quantificato il beneficio in
morbosità e mortalità della terapia antipertensiva per ipertesi (PAS ≥160 mmHg) ≥60
anni.
Essa include 15 RCT della durata di almeno un anno, e 22.000 pazienti, soprattutto dai 60
ai 79 anni. La maggior parte degli studi è stata condotta in paesi occidentali
industrializzati, ha avuto una durata da 3 a 6 anni e ha valutato un diuretico e un betabloccante come terapia di prima linea, con possibilità di “terapia a gradini” utilizzando
altre classi di farmaci.
Questa metanalisi ha dimostrato che la terapia ha ridotto sia la mortalità totale (RR 0,88,
IC 95% 0,82-0,98), ARR=1,7%, NNT=59 per 5 anni; sia l’insieme di ictus e malattia
coronarica totali (RR 0,73, IC 95% 0,68-0,77), ARR=5%, NNT=20 per 5 anni.
Nessuna informazione è disponibile per l’insieme degli eventi avversi gravi (SAE).
Queste prove per il trattamento di una PAS ≥160 mmHg in una popolazione di
età soprattutto di 60-79 anni sono considerate robuste e ben stabilite.
Quali sono le prove per il trattamento farmacologico di un’elevata PA in
pazienti ≥80 anni?
Fino all’estate 2008 le prove per trattare pazienti ≥80 anni erano basate anzitutto su una
metanalisi di sottogruppo (Gueyffier, 1999) di RCT dalla revisione Cochrane sopra citata.
Tale metanalisi di sottogruppo è stata pubblicata nel 1999, deriva da 7 RCT e ha incluso
1.670 partecipanti ≥80 anni. Ha trovato una riduzione nell’insieme degli ictus (RR 0,77, IC
95% 0,48-0,93), ma nessuna riduzione in mortalità: RR 1,09 (IC 95% 0,95-1,25).
Gli autori hanno concluso che, per la possibilità di un aumento in mortalità causato dal
trattamento, fossero necessari ulteriori RCT.
Cosa abbiamo imparato dai due studi HYVET?
I ricercatori del Hypertension in the Very Elderly Trial (HYVET) hanno concepito due RCT
per stabilire se il trattamento antipertensivo desse benefici in questo gruppo di grandi
anziani. L’HYVET iniziò con un RCT multicentrico in aperto (Bulpitt, 2003) pubblicato nel
2003. E’ stato condotto in 10 paesi europei con arruolamento di 1280 pazienti con una
PAS persistente da 160 a 219 e PAD da 90 a 109 mmHg. I pazienti sono stati randomizzati
a 1 di 3 trattamenti di prima linea: diuretici tiazidici, ACE-inibitori, o nessun trattamento.
La PA target era < 50/80 mmHg, dosi del farmaco di prima linea potevano essere
raddoppiate e poteva essere aggiunto Diltiazem a lento rilascio. Il follow-up medio è stato
di 13 mesi. La mortalità totale non è variata nei due trattamenti attivi rispetto all’assenza
di trattamento : RR 1,23 (IC 95% 0,75-2,01) i SAE totali non stati riportati. Gli ictus totali
si sono ridotti nei due bracci di trattamento attivo rispetto all’assenza di trattamento: RR
0,50 (IC 95% 0,26-0,95).
Questi risultati non rispondono alla domanda sull’effetto del trattamento farmacologico
sulla mortalità totale, ma hanno aiutato nel disegnare il formale RCT (Beckett, 2008)
pubblicato nell’agosto 2008.
40
HYVET ha arruolato 3850 pazienti ≥80 anni con una PAS persistentemente ≥160 mmHg
da 13 paesi dell’Europa occidentale ed orientale, Cina, Australasia e Nord Africa. I pazienti
sono stati randomizzati a trattamento attivo o placebo.
Il trattamento attivo era il diuretico di tipo tiazidico indapamide 1,5 mg SR (equivalenti a
circa 12,5 mg di clortalidone), seguito da una terapia a gradini con l’ACE-i Perindopril a
bassa dose (2 mg, aumentabili a 4 mg se necessario). La PA target era minore 150/80
mmHg. Il follow-up mediano è stato 1,8 anni. Nel trattamento attivo il 26% ha richiesto
solo tiazide, 24 % tiazide + 2 mg di ACE-i e 50 % tiazide + 4 mg di ACE-i. La terapia
attiva ha ottenuto una PA <150/80 mmHg nel 48% dei pazienti mentre il placebo l’ha
ottenuta nel 20%.
Gli autori di HYVET hanno riferito i risultati come HR ed eventi totali, piuttosto che come
pazienti con almeno un evento. E’ perciò impossibile calcolare il RR o l’ARR salvo che per
la mortalità, per la quale i pazienti possono sperimentare solo un evento. Questo RCT ha
mostrato che il trattamento attivo riduce la mortalità totale: RR 0,82 (IC 95% 0,69-0,99),
ARR=2,2, NNT=48 per 2 anni.
Gli autori hanno anche riportato il numero di SAE: 358 nel gruppo di trattamento attivo e
448 con placebo.
L’outcome primario, l’ictus totale, non è stato ridotto in maniera statisticamente
significativa: HR 0,70 (IC 95% 0,49-1,01), ma lo scompenso fatale e non è stato ridotto:
HR 0,36 (IC 95% 0,22-0,58).
Aggiungendo questi due studi HYVET alla metanalisi di Cochrane di sottogruppo consente
di allargare la revisione a 9 RCT che comprendono 6800 partecipanti ≥80 anni. Questa
nuova metanalisi non mostra effetto sulla mortalità totale RR 0,97 (IC 95% 0,87-1,08), ma
una riduzione significativa negli ictus totali: RR 0.67 (IC 95% 0,54-0,84). Ciò si traduce in
una ARR 4% per l’ictus NNT=25 per 5 anni per una popolazione molto anziana con
un’incidenza di ictus del 12% nell’arco di 5 anni (incidenza nel gruppo di controllo di (2).
Interpretazione
Le prove complessive per abbassare la PA in soggetti ≥80 anni con PAS ≥60 si
riferisce ad individui reclutati per RCT, che sono relativamente in buona salute. Non è
applicabile ad anziani malati o fragili.
L’insieme delle prove dimostra una riduzione di un’incidenza di ictus, ma nessuna riduzione
nella mortalità totale. Ciò costituisce una ragionevole giustificazione per offrire un
trattamento farmacologico a ipertesi molto anziano relativamente in buona salute, dato
che la generalità di tali pazienti si augura di evitare un ictus.
La scelta del farmaco migliore per il trattamento non è risolta dalla metanalisi. Però l’RCT
più ampio (Beckett, 2008) è l’unico che ha dimostrato un beneficio netto per la
salute riducendo sia la mortalità che il numero dei SAE utilizza un approccio
relativamente semplice: inizia con un diuretico di tipo tiazidico a bassa dose, cui
aggiunge al bisogno un ACE-i a bassa dose, raddoppiando il dosaggio dell’ACE-i se
necessario per raggiungere una PA <150/80 mmHg.
Usando questo approccio ci si può aspettare che circa la metà dei pazienti raggiunga una
PA <150/80 mmHg.
Questo approccio conservativo alla gestione della PA è corroborato dal recente studio
osservazionale in soggetti svedesi ≥85 anni, che mostra che la PAS da 140 a 160 mmHg è
ottimale per i soggetti molto anziani (Molander, 2008).
Conclusioni
41
•
•
•
Per pazienti ≥ 80 anni: varie terapie antipertensive per la prevenzione primaria in
pazienti relativamente sani con PAS >160 mmHg hanno ridotto l’ictus ma senza un
effetto provato sulla mortalità totale.
Usando un diuretico di tipo tiazidico a bassa dose come prima linea, con l’aggiunta di
una bassa-media dose di ACE-i ha ridotto la mortalità come pure i SAE in un ampio
RCT.
Con questo regime ci si può aspettare una PA<150/80 mmHg in circa il 50% dei
pazienti.
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