ERRORI NEL MONITORAGGIO

ERRORI NEL MONITORAGGIO
Giuseppina Corvasce
Associate Director Clinical Management
PPD
20 ANNI DI GCP – COSA E’ CAMBIATO?
• Cambiamenti nel mercato farmaceutico
§ Mega-fusioni, acquisizioni, partnerships, Biotech companies
§ Pressioni dagli investitori
§ Timelines più strette
§ Riduzione dei costi
• Maggiore complessità nella conduzione degli studi clinici
§ Autorità regolatorie più “esigenti”
§ Sample size elevato, studi globali
§ Procedure numerose e complesse
§ Molti attori in campo (Sponsor, CRO, Central readers, Central lab…)
• Nuove tecnologie
§ eCRF, IWRS, eTMF, CTMS, Dashboards…
LINEE GUIDA PER LA BUONA PRATICA CLINICA
(CPMP/ICH/135/95)
1.38 Monitoraggio
La supervisione dell'andamento di uno studio clinico per
garantire che questo venga effettuato, registrato e relazionato in
osservanza del protocollo, delle Procedure Operative Standard
(SOP), della GCP e delle disposizioni normative applicabili.
LINEE GUIDA PER LA BUONA PRATICA CLINICA
(CPMP/ICH/135/95)
5.18.1 Finalita'
La finalita' del monitoraggio di uno studio e' di verificare che:
a) I diritti e il benessere dei soggetti siano tutelati.
b) I dati riguardanti la sperimentazione siano accurati, completi
e verificabili per mezzo dei documenti originali.
c) La conduzione della sperimentazione sia conforme a quanto
stabilito dal protocollo/emendamenti approvati, alla GCP ed
alle disposizioni normative applicabili.
PARTE 1 - AZIONE E REAZIONE
SCENARIO
• Studio XYZ
• Globale: Nord America, Europa, Asia e Sud America
• Previsti 650 pazienti in 1 anno
• Numerose e complesse procedure per screening e randomizzazione
• Farmaco in frigorifero
• Situazione arruolamento al mese 7:
• SA e Asia: FPI previsto al mese 9
• NA: 150 pz randomizzati in 7 mesi, come da stime; 5% centri “high recruiters”
• Europa: fast enroller - 250 pz randomizzati in 2.5 mesi (vs 100-120 stimati nello
stesso periodo); 35% centri “high recruiters”
PARTE 1 - AZIONE E REAZIONE
CENTRO 1 (CRA A, Spagna) - Errore:
Farmaco “fuori temperatura” 25-26 Sep (weekend), il farmacista se ne accorge il 3 Oct – nel
frattempo farmaco somministrato a 2 pazienti.
Soluzione:
• “Temperature excursion” segnalata allo sponsor
• Deviazione documentata in cartella clinica
• Farmaco in “quarantena”, nuovo invio urgente richiesto tramite IWRS
• Contact report generato ed archiviato in TMF
CENTRO 2 (CRA B, Russia) – Errore:
I dati del diario elettronico di un paziente segnalano un possibile evento avverso serio
(ospedalizzazione) 10gg fa, ma PVG non ha ricevuto un corrispondente SAE form
Soluzione:
• CRA contatta il centro, che conferma ospedalizzazione
• SAE form inviato; SAE riportato in eCRF ed in cartella clinica
• Re-training del CRA al centro sulla gestione degli Eventi Avversi Seri
PARTE 1 - AZIONE E REAZIONE
CENTRO 3 (CRA C, USA) - Errore:
Accompanied Field Visit al centro: l’archivio della documentazione dello studio non è
mai stato rivisto dal CRA
Soluzione:
• Visita “ad-hoc” per rivedere la documentazione
CENTRO 4 (CRA D, Francia) – Errore:
Durante la visita il CRA si accorge che il centro ha usato la versione 1 del consenso
informato e non la versione 2, approvata dal CE due mesi fa – 20 pz hanno firmato la
versione obsoleta
Soluzione:
• Pazienti richiamati al centro per firmare la versione corretta
• Sperimentatore documenta in cartella clinica
• Violazione comunicata al CE
• Re-training allo Sperimentatore sulla corretta gestione del CI
PARTE 1 - AZIONE E REAZIONE
PROBLEMA RISOLTO?
Soluzioni adottate formalmente corrette, ma......
…è sufficiente?
•
•
Approccio “reattivo”
Schema fisso:
1.
2.
3.
4.
Problema individuato
Correzione richiesta
Errore e risoluzione documentati
Re-training effettuato
• Ciascun evento trattato singolarmente
PARTE 1 - AZIONE E REAZIONE
ROOT CAUSE ANALYSIS – PERCHE’ E’ SUCCESSO?
CENTRO 1 (CRA A, Spagna) - Farmaco “fuori temperatura”
- Personale in farmacia controlla saltuariamente il registro della
temperatura e fa affidamento sul CRA quando visita la farmacia
- CRA non ha visitato la farmacia durante l’ultima MV, il farmacista ha
controllato la registrazione della temperatura il giorno dopo ed ha
scoperto la TE
- CRA non ha visitato la farmacia per mancanza di tempo
- Il centro ha reclutato 10 pazienti nell’ultimo mese, il CRA ha usato la
visita per verificare CI ed eligibilità dei pz
PARTE 1 - AZIONE E REAZIONE
CENTRO 2 (CRA Russia) – SAE non segnalato
- CRA dovrebbe controllare il diario elettronico vs eCRF (in-house) in
tempo reale
- CRA non ha fatto questo controllo nelle ultime due settimane
- CRA ha visitato 4 centri, 3 dei quali in Siberia, nelle ultime 2 settimane
- Tempi di viaggio lunghi, CRA risiede a Mosca, 8gg/10 fuori ufficio
- Visite urgenti, tutti i centri fast recruiters con FPI entro le 2 settimane
precedenti la visita
PARTE 1 - AZIONE E REAZIONE
CENTRO 3 (CRA C, USA) - Archivio della documentazione dello studio al
centro mai rivisto
• Mancanza di tempo
• Centro aperto 2.5 mesi fa, 15 pz arruolati
• Eligibility criteria, CI check ed IP check prioritarie durante MV
PARTE 1 - AZIONE E REAZIONE
CENTRO 4 (CRA D, Francia) - Versione sorpassata del CI firmata dai
pazienti
• Sperimentatore ha usato la versione archiviata nel file del centro alla
sezione “Consenso informato ”
• V2 inviata dal CRA a Study Coordinator che per errore l’ha archiviata
nella sezione sbagliata
• CRA non ha mai rivisto il file
• Mancanza di tempo, high recruiting site, priorità alla revisione delle
cartelle, alla SDV, alla verifica dei consensi e del farmaco
PARTE 1 - AZIONE E REAZIONE
Problema comune:
High/fast recruiting sites, verifica dei pz e dei dati prioritaria, altre verifiche
tralasciate
Conseguenze:
GCP violations, pazienti trattati con farmaco fuori temperatura, safety issues,
uso di documentazione obsoleta
•
•
•
I diritti e il benessere dei soggetti sono tutelati?
I dati riguardanti la sperimentazione sono accurati, completi e verificabili?
La conduzione della sperimentazione è conforme a quanto stabilito dal
protocollo/emendamenti approvati, alla GCP ed alle disposizioni
normative applicabili?
AFFIDABILITA’ DEI DATI DUBBIA - RISULTATI A RISCHIO!
PARTE 1 - AZIONE E REAZIONE
NEXT STEPS
• E’ successo anche in altri centri?
• Cosa posso fare per rimediare, nell’immediato?
• Come posso evitare che succeda ancora, o che succeda in altri
centri?
CORRECTIVE and PREVENTIVE ACTION PLAN (CAPA)
PARTE 1 - AZIONE E REAZIONE
PREVIOUS STEPS!
Come avrei potuto evitare che il problema si presentasse?
EARLY RISK ANALYSIS:
o Cosa potrebbe “andare storto”?
o Quale sarebbe l’impatto?
o Possiamo scoprirlo? Come?
o Possiamo prevenirlo? Come?
PARTE 2 - L’EQUIVOCO:
MONITORAGGIO = 100% SDV?
«The most effective way to assure the accuracy of the data
submitted to the FDA is to review individual subject records and
other supporting documents and compare those records with the
reports prepared by the investigator for submission to the sponsor» FDA Guideline for Monitoring of Clinical Investigations (1988)
100% Source Data Verification = garanzia di qualità dei dati
PARTE 2 - L’EQUIVOCO:
MONITORAGGIO = 100% SDV?
PROCESSO SDV:
1. Confronto puntuale dei dati in CRF vs dati in cartella clinica
2. Individuazione degli errori
APPROCCIO
3. Correzione degli errori
REATTIVO!
4. Re-training del personale
Considerazioni:
• >50% del tempo del CRA al centro impiegato per SDV 100%
• 25% dei costi di uno studio legati a SDV 100%
• SDV individua principalmente errori di trascrizione
• Tutti i dati hanno uguale importanza
PARTE 2 - L’EQUIVOCO:
MONITORAGGIO = 100% SDV?
FUNZIONA?
“There are too many trials in which avoidable quality problems
arise. This is illustrated by the nature and extent of findings
identified by European GCP inspectors, during inspections” Reflection paper on risk based quality management in clinical trials
– EMA, Nov 2013:
“100% SDV has a negligible effect on data quality“- Transcelerate
position paper, May 2013
ALCUNI APPROCCI ALTERNATIVI
RISK BASED MONITORING
• Concentrare SDV 100% su dati critici (eligibility, primary endpoint, safety,
consenso…)
• SDV a campione per altri dati
• Approccio adattativo
o Tipologia, frequenza ed intensità del monitoraggio a ciascun centro variano a
seconda del profilo di rischio del centro
o Cambi di strategia permessi a seconda della performance del centro
CENTRALISED/IN-HOUSE MONITORING
• Utilizzare le nuove tecnologie per:
o Incrociare dati (eCRF, IVRS, central Lab, CTMS) per individuare outliers/trends (per
centro/CRA/nazione/progetto)
o Identificare precocemente violazioni/deviazioni
CONCLUSIONI
Un nuovo approccio al monitoraggio
• Analisi del rischio in fase di progettazione dello studio
• Uso di KPI, KQI, KRI
• Analisi trends ed outliers per una precoce identificazione
dei potenziali errori/rischi
• Root cause analysis
• Utilizzare metodi alternativi (in-house monitoring, RiskBased monitoring..)
• Visione d’insieme
CONCLUSIONI
Il CRA nel XXI secolo:
• Proattività vs reattività
• Comunicazione continua, efficace e tempestiva
o Con il centro
o Con il project team
• Vedere “oltre” il singolo dato/errore
• Pensare in modo critico:
•
o Che cosa significa?
o Quali rischi/conseguenze comporta? A quali livelli?
Adottare una visione d’insieme