Kaposi sarcoma
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REVIEW G ITAL DERMATOL VENEREOL 2005;140:1-13 Kaposi sarcoma M.A. MONTESU, M. V. MASALA, R. SATTA, P. MELONI, F. COTTONI In 1872, Moriz Kaposi, a Hungarian dermatologist, first reported 5 cases of bluish skin lesions he defined as idiopathic multiple pigmented sarcoma of the skin. In this review the authors describe the epidemiology, etiopathogenesis, histology, clinical manifestations and therapy of Kaposi sarcoma. KEY WORDS: Kaposi sarcoma, diagnosis - Kaposi sarcoma, physiopathology - Kaposi sarcoma, therapy. I n 1872, Moriz Kaposi, a Hungarian dermatologist, first reported 5 cases of bluish skin lesions he defined as idiopathic multiple pigmented sarcoma of the skin.1 This was followed in 1897 by some other cases observed by De Amicis in Naples. In the following century, 2 other clinical variants of Kaposi’s sarcoma (KS) were described: the African endemic and the post-transplant or iatrogenic forms. Finally, in 1981, a fourth variant of the pathology was seen in 26 homosexual patients with acquired immunodeficiency syndrome.2 Epidemiology Classic (or Mediterranean) KS presents a characteristic geographical distribution in that the pathology is mostly seen in Mediterranean countries, in some areas of Eastern Europe, and among Ashkenazi Jews. So far as European populations are concerned, low Address reprint requests to: M. A. Montesu, Via Monte Grappa 7/e, 07100 Sassari. E-mail: [email protected] Vol. 140 - N. 1 Dermatology Institute, University of Sassari, Sassari, Italy incidences are found in England and Wales (0.14/million inhabitants) 3 and in Denmark (0.40/million inhabitants for men; 0.22/million inhabitants for women).4 Higher incidences have been reported for Sweden (4.00/million inhabitants for men; 1.4/ million inhabitants for women).5 Incidences reported for Italy are 10.5/million inhabitants for men and 2.7/million for women 6 and in Greece, 5.8/million for the former and and 3.7/million for the latter.7 However, the highest incidences for Europe are seen on 2 islands located in the Mediterranean: Sardinia (1.58/100 000 inhabitants/year) 8 and Sicily (for the town of Ragusa there is a reported incidence of 30.1/million inhabitants for men and 5.4/million inhabitants for women).6 Regarding age and sex, classic KS is most frequently seen in age groups departing from around 50-60, with a clear prevalence in males with respect to females (ratio 3:1). Finally, the literature holds some cases of familiar KS 9 and a single case of conjugal KS. In 1961,10 during the International Union against Cancer conference on KS, Oettle first described endemic or African KS, and illustrated its high incidence in the black sub-saharian population along with its higher frequency in males. The highest incidence rates were for eastern and north-eastern Zaire, Ruanda and Burundi, followed by Uganda, Malawi, Tanzania, Zim- GIORNALE ITALIANO DI DERMATOLOGIA E VENEREOLOGIA 1 MONTESU KAPOSI SARCOMA babwe and Kenya. In particular, Zaire accounted for from 9% to 12.8% of all the malignant forms.9 Two subtypes of this variant were subsequently found: the first mostly involving young adults (35-39 years for men; 25-39 for women with a male:female ratio of 13-17:1); the second involving children (2-15 years, with a male:female ratio of 3:1). Post-transplant or iatrogenic KS 11 is often seen in patients who have undergone renal transplant, but is rare in liver, heart, or lung transplant subjects. Some cases have also been described in the post-therapy stages of immunosuppressive treatment for immune system diseases such as systemic lupus erythematosus or rheumatoid arthritis.12 The predisposition for this particular KS variant varies among populations: it is relatively more frequent in Jewish or Mediterranean-descent kidney transplant subjects.13 On average the pathology develops 24 months after therapy initiation (range 1230) with no distinct prevalence for either sex.14 In 1981, numerous cases of KS involving lymphonodes, internal organs, mucosa and the skin, in young male homosexuals were described.2 At the same time, attention was drawn to opportunistic infections associated with a defect in cell-mediated immunity in a new syndrome denominated AIDS. This epidemic KS variant, with rapid and fatal development, which was present in the 80s in approximately 40% of AIDS sufferers, has distinctly reduced in frequency thanks to current therapies. Etiopathogenesis On the basis of the KS’s epidemiology and clinical course, it was long suspected that the disease was caused by or was strictly linked to an infective agent. In 1972, Giraldo et al.15 noted the presence of herpeslike viral particles on KS biopsy cultures. Subsequently, a variety of viral and bacterial agents have been indicated as being involved; these include the cytomegalovirus, the Epstein-Barr virus, the papilloma virus, hepatitis B, the immune-deficiency virus (HIV) and mycoplasmas.16-19 In 1994, Chang et al.20 described on DNA sequences from AIDS-related KS skin biopsies the presence of a herpes-like virus. Subsequent works confirmed this finding and marked the discovery of a new human herpes virus called KS-associated herpes virus (KSHV) or human herpes virus-8 (HHV8).21 In the years after, a great number of studies have confirmed the close link between 2 HHV8 and KS in all its clinical variants.22 Associations were also found between the virus and both multicentric Castleman’s 23 and primary lymphoma B of the seral cavities (PEL).24 Unlike other human herpes viruses, HHV8 was primarily characterized using methods from molecular biology. These methods permitted the analysis and sequencing of the whole viral genome which revealed that it was a virus belonging to a sub-family of the γ-herpes virus, related to the Epstein-Barr virus and represents the first member of a human γ2-herpes virus, genus Rhadinovirus.25 HHV8 is closely related to the Saimiri herpes virus, an animal virus which causes lymphoproliferative pathologies in primates. In the HHV8 genome, of around 165 kb, reserved genes arranged in blocks have been described. These are similar to those found in other herpes viruses which codify for structural proteins and for proteins associated with replication. In the gene regions, among these blocks of reserved genes, the viral genome presents structures known as open reading frames (ORFs) which are present only in the Rhadinovirus and in HHV8 and which include a variety of homologues for human genes.26, 27 Many of these show in vitro functional activity similar to that observed in their natural equivalents. These genes include viral homologues for cytokines and cytokine receptors such as interleukine 6 (vIL-6), for macrophagic inflammatory proteins I and II (vMIPI/II) 28 and the receptor for interleukine 8/protein G (vIL8/GPCR),29 along with genes associated with cell proliferation and apoptosis inhibition such as viral cycline D,30 vIRF,31 vbcl-2,32 and vFLIP.33 In addition, genes have been signalled for angiogenesis induction.34 Those genes exclusive to HHV8 were characterized and they were assigned the prefix K. Two of these (K1 and K12) present in vitro transforming potential for cells in culture. This activity was subsequently observed in long-term cultures of endothelia cells infected by HHV8.35 The HHV8 genome is circular during latent infection and linear during the lytic fase. The HHV8 latency-associated nuclear antigen (LANA), codified by ORF 73, can act as a transcriptional regulator and can modify gene expression in viral and cellular genes.36 By means of an anti-LANA antibody (LNA-1), latent HHV8 infection was shown in KS macules, plaques and nodules. Localization studies using diverse methods such as hybridization in situ and immunohistochemical analyses, showed that, although all the KS lesion spindle-cells are infected by the virus, only a small percentage, from 1% to 5%, contain the virus in GIORNALE ITALIANO DI DERMATOLOGIA E VENEREOLOGIA Febbraio 2005 KAPOSI SARCOMA MONTESU active replication.37 HHV8 DNA sequences have been shown through polymerase chain reaction (PCR) even in peripheral blood mononucleate cells in subjects affected by KS.38, 39 Western blot and immunoenzymatic serological studies, conducted using immunofluorescence techniques, have permitted the determination of latent and lytic HHV8 anti-antigen antibodies so permitting a faster evaluation of the infection’s diffusion. Results of serological studies support the theory according to which HHV8 is present in practically all KS patients, with antibody findings in percentages varying from 70% to 90% in patients with the AIDS-associated variant and percentages reaching almost 100% in immunocompetent subjects affected by the same pathology.40, 41 Serological data concerning infection in populations in various geographical areas closely follow KS incidences so we find low incidences in the United States and in many European and Asian areas, intermediate values in Mediterranean countries, and very high infection levels in Central Africa (Uganda, Zambia and South Africa). Indeed, such serological studies have given values varying from 2% in Japan, where KS is rare,42 and values at around 10% in the United States, reaching around 50% in numerous African populations.43 In Italy and in the Mediterranean area can be found infection levels at rates varying between these extremes. In a study conducted in Spain, infection rates were at 6% in blood donors, very high levels in HIV-positive homosexuals (86%), and lower levels (28%) in HIV-negative homosexuals.44 For Italy, values are reported at around 4% in northern Italy 45 and at 7% in northern and central Italian blood donors. Values increase notably, however, in the southern areas where KS incidence is higher so confirming the clear association between HHV8 infection and KS. In Sicily, within a study conducted on the general population and among individuals at risk for sexually transmitted pathologies,46 antibody incidences were found to be 11.5%, while these values were markedly higher in patients at risk for sexually transmitted diseases. The high KS incidence in Sardinia lead to an epidemiological study on anti-HHV8 antibody incidence in the general population in various areas of northern Sardinia.47 The results showed a seroprevalence between 15.3% and 46.3%, with an estimated prevalence for the entire northern Sardinian population of 34.5%. Of note was the fact that in subjects older than 50 resident in areas where KS incidence was higher, there was a correspondingly higher HHV8 prevalence. This Vol. 140 - N. 1 prevalence reached values of 50%. On the other hand, in subjects within the same age range resident in areas where KS incidence was lower, there was a correspondingly lower HHV8 prevalence rate. Regarding the transmission of the viral infection, it has been hypothesized that sexual contact represents the principle mechanism although it is universally accepted that other transmission mechanisms indubitably exist. Indeed, the virus has been found in the saliva 48 and transmission via organ donors in transplant subjects has also been reported.49 Epidemiological studies have also opened the way to hypotheses as to transmission via the placenta and horizontal intrafamilial transmission.50, 51 More recent studies have suggested, although not all views are in agreement on this, that HHV8 infection may also occur via blood transfusion.52 Regarding this suggestion, a study conducted on thalassemics, a polytransfused population,53 resident in Sardinia, confirmed a higher incidence of HHV8 positivity among Sardinian thalassemics as compared to a control population. This would support the hypothesis that, in those areas where there exists a higher viral diffusion rate in the general population, the group subjected to polytransfusions have an increased risk of contracting the infection. The finding of a well-determined viral factor in KS etiology must not, however, obscure the fact that the pathology has an etiology based on multifactors: genetic 54-56 and immune state 57, 58 factors have a notable role to play in KS etiopathogenesis, along with environmental and hormonal factors. Histology KS is a multifocal angioproliferative disease characterized by a marked histological polymorphism.59-61 The histopathological picture is characterized right from the beginning by the presence of small multiple foci of vascular proliferations accompanied by lymphoplasmacell inflammatory elements. The newly formed vessels appear dilated, with thin walls lined by monolayered endothelial cells. These initially small vessels tend to be localized first around pre-existing dermal vascular complex vessels or around annexed structures. Subsequently, vascular proliferation may involve the whole reticular derma. The endothelium surrounding the vascular lacunae are thin, with continuous solutions within its wall and without cytological atypia or mytotic activity. At this stage, extravased erythrocytes and hemosiderin pigments are present although to a modest degree. Early on, near centres of neoangiogenesis, spindle cells may be GIORNALE ITALIANO DI DERMATOLOGIA E VENEREOLOGIA 3 MONTESU KAPOSI SARCOMA observed, initially isolated or in small bundles. The spindle cells progressively increase until they form nodular structures, esophitic to a greater or lesser extent. In these nodule-constituting spindle cells, the interstitial spaces take on the appearance of pseudovascular slits and here are localized red blood cells arranged in threads. The spindle cell nuclei are generally normal, with pale chromatin and low-impact nucleoli. Mytotic count is usually low although focal areas of high mytotic activity may be observed. In the spindle cells, spherical eosinophil globules, defined as hyaline, ranging in size from 1 to 7 _, PAS+, can be seen. Around spindle cells and nodules abundant hemosiderin deposits are observable. Inflammatory infiltrate, of various types, is a constant in KS lesions. It is primarily composed of lymphocytes and plasmacells and is initially distributed at perivascular level or widespread in the superficial derma. In the nodular proliferation phase, the lymphoplasmacell inflammatory infiltrate tends to surround the lesions. The lymphangiomatous variant is characterized by a widespread transdermic proliferation in thin intertwined ectasic vascular channels. These channels are lined by a single cell layer and show evident discontinuity in their walls. Skin collagen appears very dry and numerous collagen projections protrude into the vascular spaces which are typically free of erythrocytes. Aggregates of spindle cells can be observed locally along with a modest lymphoplasma-cell infiltrate. Lacunae may run together to form bubbles, although this is rare. The rarely-observed anaplastic variant is characterized by storiform spindle-cell proliferation with large areas of necrosis and progressive loss of the erythrocytic component. The proliferating cells have eosinophile cytoplasma with irregular blister-like hyperchromic nuclei. The mytotic index is high, ranging from 5 to 20 mitoses per field at high magnification. Clinical manifestations KS is characterized by the appearance of asymptomatic lesions: reddish-brown marks, papules and/or nodules. These lesions initially present singly or in small numbers and with sizes varying from a few millimetres to several centimetres. They then tend to enlarge over time until they coalesce into large plaques or nodules. Long-term lesions tend to progressively turn browner and take on a verruca-like or hyperkeratosic appearance. They may even become erosive or develop into ulcerations. KS lesions are often associ- 4 ated with tissue edemas. These may even at times precede the appearance of skin manifestations. Classic KS is most frequently localized in the distal portion of the lower limbs which present as edematous. Like the cutaneous lesions, the edema may initially present unilaterally, and only subsequently move on to involve both limbs. The edema over time may become hardened, fibrotic and may cause notable problems for the patient. Other areas of involvement can be: upper limbs, oral and genital mucosa and, although less frequently, conjunctival mucosa. Classic KS generally has a slow and relatively benign course and involvement of internal organs is rare. However, these may include gastric system, the liver, lungs, the heart, and bones.62 Where such involvement occurs, the skin manifestations have a more rapid and aggressive course, with anaplastic histological picture. A particular clinical picture can be seen in lymphangioma-like KS where the lesions tend to have a soft, almost bullous, consistency. There is also a correspondingly specific histological picture. Endemic (or African) KS may present with diverse clinical patterns: a benign, slowly-developing, nodular form which is seen prevalently in males of around 30 years and is characterized by a long survival rate in the sufferer; a localized aggressive form which rapidly involves the soft tissues and bones and usually proceeds to exitus in the sufferer in the course of 5-7 years after onset; a florid visceral form involving the mucosa and the skin; and, finally, a swift lymphoadenopathic form which rapidly involves lymphonodes and internal organs, often with no skin lesions. This latter form is generally found in prepuberal children and the prognosis is very negative with 100% mortality in 3 years after onset.63 In the forms of KS associated with organ transplant or use of immunosuppressive drugs, lesions are localized on the skin, but mucosa and visceral involvement are frequent. How extended the pathology is will be correlated to the degree of immune system depression and spontaneous regression in the disease can result on suspension or reduction of immunosuppressive drug therapy.64 AIDS-related KS usually has a multifocal symmetrical initiation. The oral mucosa, in particular the hard palate, is often the site of onset. Skin lesions appear mostly on the upper trunk, head, and neck and may evolve over a few days presenting first as macules. These usually have a lengthened fusiform appearance which immediately after evolve into papules and nodules. Of particular importance, espe- GIORNALE ITALIANO DI DERMATOLOGIA E VENEREOLOGIA Febbraio 2005 KAPOSI SARCOMA MONTESU cially in the pre-highly active antiretroviral therapy era, was visceral involvement in this form, with the stomach, liver, spleen and lungs as preferential sites. Finally, the association of all forms of KS with other pathologies has been often reported. A significant association has been shown with lymphoproliferative pathologies, with varying incidences. Therapy KS therapy changes on the extension, on the lesion site, and on the general condition of the patient. Before taking any therapeutic measure, it is, therefore, necessary to undertake evaluations on both precedent and current pathologies in the patient by means of a careful general physical examination, use of X-ray, scans etc., and a clinical dermatological check-up. All these are aimed at identifying the possible presence of systemic pathologies (e.g. diabetes, cardiopathies, lung pathologies etc.) or the presence of associations with lymphoproliferative diseases. In addition, they serve to establish possible KS involvement in internal organs. With these data to hand, a therapeutic approach can be studied. In the forms characterized by few small single lesions the therapy for choice is that of ‘wait and look’. Among the active therapy approaches we can count local conservative treatment as ideal for single or localized lesions and systemic treatement for the extended and visceral forms. nation and often results in residual hypopigmentation.65 A disadvantage of this therapy is the necessity for repeated treatments. Laser therapy includes argon therapy, laser to carbon dioxide and pulsed-dye laser. These can be successfully used to treat widespread lesions of the oral mucosa and macular skin lesions. Intralesional chemotherapy in the course of KS uses vinblastine, vincristine, bleomycin and interferon. Such therapy has a good remission rate and it is possible to repeat the treatment. The disadvantages are the frequent appearance of systemic symptoms and pain resulting in the inoculation site. As regards therapeutical protocols, these vary according to the drug used and according to the clinical response achieved during the treatment itself.66 Radiotherapy represents an important therapeutic instrument and one used for many years in classic KS. Indeed, skin and mucosa lesions are highly radiosensitive.67 The therapy is low impact so far as the patient is concerned but is able to control even quite large lesions and to reduce edema. As a therapy, it has the advantage of inducing a reduction in pain symptoms and blocking haemorrhage. Such therapy has been practised over the years using different types of equipment: high or low penetration roengtentherapy, telecobalt therapy and linear therapy. The latter permits the treatment of extended widespread lesions and gives good fast results without negative effects, either generally or locally. Systemic therapy Local therapies Local therapies are ideal for single, small, or bleeding lesions or for those in particular sites. It is sometimes necessary to use local therapy even in multiple lesions in situations where it is not possible to undertake systemic therapy. Surgical excision as therapy is often resolutive in the case of single lesions, apart from covering an important diagnostic role as permitting histological examination. This procedure may at times not be possible on account of serious thrombocytopenia or if there is a finding of allergy to anaesthetics. It is a therapy indicated for isolated nodular, or bleeding, lesions or for those situated in particular areas (eyelids, genital mucosa). As therapy, it is of rapid execution, low in cost, and may be effected under Day Surgery conditions. Cryotherapy is the therapy for choice where the conditions of the patient do not permit surgical exision (thrombocytopenia or allergy to local anaesthetics). It excludes histological exami- Vol. 140 - N. 1 Patients with disseminated, progressive and symptomatic forms require the usage of systemic chemotherapy both under monotherapy and polytherapy. Therapeutic choice must take into account patient age, the presence of concomitant pathologies with possible clinical and farmacological interferences, and, finally, the little knowledge as to the bioavailability of antitumoral drugs in elderly patients. Furthermore, certain general rules of thumb as regards drug-usage in elderly patients must be borne in mind: the wide range of antineoplastic action, the predicatability of the farmacology, the low incidence (>15%) in toxicity at 3rd and 4th degree, and the independence from renal excretion. The principle drugs used in classic KS therapy are vinca alkaloids, either natural (vinblastine, vincristine) or semi-synthetic (vinorelbine); antineoplastic antibiotics: bleomycine, daunorubicine and doxorubicine; etoposide (VP-16); interferon and paclitoxol. GIORNALE ITALIANO DI DERMATOLOGIA E VENEREOLOGIA 5 MONTESU KAPOSI SARCOMA VINCA ALKALOIDS Vinblastine is administered at 0.1 mg/m2 once a week until lesion regression. Its action is regulated thanks to the mechanism by which the drug links to the microtubular protein of the mytotic sheath which, rendered inactive, stabilises mitosis at the metaphasic stage. Vinblastine has myelodepressive effects. Vincristine, too, is efficient as a single agent. It is administered at 1 mg/m 2 every week, or at 1.4 mg/m2 at longer intervals. It is neurotoxic. Vinblastine and vincristine can be used alternatively so as to reduce the typical side effects of both the drugs.68 Interesting results have also been obtained using vinorelbine which shows selective activity against mitotic microtubules and leads to good response in patients who have developed resistence to the other vinca alkaloids. It is well-tolerated and its myelo and neurotoxicity is of medium impact and reversible.69 ANTINEOPLASTIC ANTIBIOTICS Bleomycin is a fermentation producet derived from strains of Streptomices verticalis. Its action would seem to be regulated to the mechanism by which DNA filaments split and by the interference with DNA polymerisation. In addition, farmacokynetics has demonstrated an elective localization at skin level. It presents an efficiency correlated to the treatment protocol with higher efficiency at low doses over time and through repeated injection or continuous infusion. The drug can be used in monotherapy at 15 mg/ev/twice a week for a total of 150-180 mg, or in polychemotherapy associated with adriamycin, and vinblastine. The most serious side-effect is linked to lung toxicity (lung fibrosis) 70 or to skin reaction (dermatitis, sclerodermiform manifestations, itchiness and linear hyperpigmentation). Daunorubicine and doxorubicine are products of the fungus Streptomices peucetus var. caesius. Its action is caused by the mechanism by which there is inhibition of DNA, RNA and proteins because of the interpositioning of anthracycline between adjacent couples of the DNA double-helix bases. Lately, liposomal doxorubicine has been used as it shows lower cardiotoxicity as compared to the non-liposomal form. It is used in monotherapy at 20 mg/ev/m2 every 3 weeks. Side-effects are the palm and sole ery- 6 throdistesia, stomatitis, leukopenia and thrombocytopenia. EPIPODOPHYLLOTOXIN Oral etoposide has shown good results in patients with the advanced from of AIDS-associated KS and the severe forms of classic KS. Its action is regulated by the mechanism whereby there is topoisomerase II inhibition and inhibition in nucleoside transport and reduction in nucleoside incorporation in nucleic acids. The drug is used in monotherapy (60-120 mg/m2 for 3 to 5 days every 14 days) or by mouth (50-100 mg for 10 days every 28 days). Side effects are mielodepression, gastrointestinal disturbances and alopecia. INTERFERONS Alfa 2b recombinant interferon was used for the first time in AIDS-related KS. Subsequently, the drug was used in numerous cases of classic KS. Its use is linked both to the its action at tumoral cell level, an interaction between host cell and tumor with block on angiogenesis and on tissue stroma, and to its specific antiviral action. The drug is used in monotherapy at 3 million UI/3 times a week for a variable period up to a year.71 PACLITAXEL Paclitaxel has a potent antitumoral action via diverse mechanisms: stabilisation of microtubules, cell division inhibition, and apoptosis. It also has antiangiogenetic effects. The drug has also demonstrated in vitro action upon migration and invasion of KS cells. It is used in monotherapy with 2 different treatment protocols, either at 80 mg/m2 every week or at 175 mg/m2 every 3 weeks. Premedication is recommended so as to avoid undesirable side-effects such as neutropenia, alopecia, fever and skin rashes which may arise later. Paclitaxel’s efficacy has been seen in AIDS-related, post transplant and classic KS.72 MISCELLANEOUS The literature reports further suggested therapies for KS: alitretinoin, for topical use; thalidomide; retinoids; dapsone, high intravenous doses of Ig; and finally human corion gonadotropine. However, these therapies are not underpinned by enough cases, as yet, to be able to evaluate the efficacy of these drugs in KS. GIORNALE ITALIANO DI DERMATOLOGIA E VENEREOLOGIA Febbraio 2005 KAPOSI SARCOMA MONTESU References 1. Kaposi M. Idiopathic multiple pigmented sarcoma of the skin. Arch Dermatol Syphil 1872;4:265-73. 2. Kaposi’s sarcoma and pneumocystis pneumonia among homosexual men – New York City and California. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1981;30:305-8. 3. Grulich AE, Beral U, Swerdlow AJ. Kaposi’s Sarcoma in England and Wales before the AIDS epidemic. Br J Cancer 1992;66:1135-7. 4. Hjalgrim H, Melbye M, Lecker S, Frisch M, Thomsen HK, Larsen SO. Epidemiology of classic Kaposi’s Sarcoma in Denmark between 1970 and 1992. Cancer 1996;77:1373-8. 5. Dictor M, Attewell R. Epidemiologyof Kaposi’s Sarcoma in Sweden prior to the acquired immunodeficiency syndrome. Int J Cancer 1988;42:346-52. 6. Geddes M, Franceschi S, Barchielli A, Falcini F, Carli S, Cocconi G et al. 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Infine, nel 1981, la patologia viene descritta, delineandone la quarta variante, in 26 pazienti omosessuali con la sindrome da immunodeficienza acquisita 2. 8 Epidemiologia Il SK classico o mediterraneo presenta una caratteristica distribuzione geografica, si riscontra prevalentemente nei paesi del bacino del Mediterraneo, in alcune aree dell’Europa Orientale e fra gli ebrei Ashkenazi. Nell’ambito delle popolazioni europee sono riportate basse incidenze in Inghilterra e Galles (0,14/milione di abitanti) 3 e in Danimarca (0,40/milione negli uomini e 0,22/milione nelle donne) 4. Incidenze superiori vengono riportate in Svezia (4,00/milio- GIORNALE ITALIANO DI DERMATOLOGIA E VENEREOLOGIA Febbraio 2005 KAPOSI SARCOMA MONTESU ne negli uomini e 1,4/milione nelle donne) 5 In Italia sono riportate incidenze di 10,5/milione negli uomini e 2,7/milione nelle donne 6 e in Grecia 5,8/milione negli uomini e 3,7/milione nelle donne 7. Le incidenze più elevate, comunque, in Europa vengono riportate in 2 isole del Mediterraneo: la Sardegna (1,58/100 000/abitanti/anno) 8 e la Sicilia (nella città di Ragusa viene riportata un’incidenza pari a 30,1/milione di uomini e 5,4/milione di donne) 6. Per quanto riguarda l’età e il sesso, il SK classico è riportato più frequentemente negli individui dopo la quinta/sesta decade di vita, con netta prevalenza dei maschi rispetto alle femmine (rapporto 3:1). In letteratura, infine, sono riportati alcuni casi familiari 9 e un solo caso coniugale. Nel 1961 10, alla conferenza sul SK organizzata dall’International Union against Cancer, Oettle descrisse per la prima volta il SK endemico o africano, evidenziandone l’elevata incidenza nella popolazione nera dell’Africa sub-sahariana e la maggior frequenza nel sesso maschile. I più elevati tassi di incidenza venivano rilevati nello Zaire orientale e nordorientale, nel Ruanda e nel Burundi, seguiti da Uganda, Malawi, Tanzania, Zimbabwe e Kenia. In particolare, nello Zaire, rappresentava dal 9% al 12,8% di tutte le forme maligne 9. Della forma africana endemica sono stati successivamente rilevati 2 sottotipi: il primo, che interessa prevalentemente giovani adulti (35-39 anni negli uomini e 25-39 nelle donne e un rapporto M/F 13-17:1), e un secondo tipo, che interessa i bambini (2-15 anni, con un rapporto M/F 3:1). Il SK post- trapianto o iatrogenico 11 si osserva, spesso, nei pazienti che sono stati sottoposti a trapianto di rene, mentre è raro tra i pazienti trapiantati di fegato, cuore o polmoni. Sono stati descritti, inoltre, alcuni casi post-terapia immunosoppressiva per malattie immunitarie come lupus eritematoso sistemico o artrite reumatoide 12. La predisposizione al SK iatrogeno varia tra le popolazioni, infatti, è relativamente più frequente nei pazienti trapiantati di rene di origine ebrea o del bacino del Mediterraneo 13. La patologia si sviluppa in media dopo 24 mesi (range 1-230) dopo l’inizio della terapia senza una chiara prevalenza di sesso 14. Nel 1981, sono stati descritti numerosi casi di pazienti, giovani omosessuali maschi, con SK che interessava linfonodi, organi interni, mucosa e cute. Contemporaneamente sono state evidenziate infezioni opportunistiche associate a un difetto dell’immunità cellulo-mediata nell’ambito di una nuova sindrome denominata AIDS. Tale variante epidemica del SK, a rapido decorso e a prognosi infausta, presente negli anni ’80 in circa il 40% dei pazienti affetti da AIDS, è nettamente diminuita di frequenza con l’avvento delle attuali terapie. Eziopatogenesi Sulla base dell’epidemiologia e del decorso clinico della malattia, il SK è stato per lungo tempo sospettato di essere causato o di essere strettamente collegato a un agente infettivo. Risalgono al 1972 le osservazioni di Giraldo et al.15 che avevano notato la presenza di particelle virali herpeslike su culture di biopsie di SK. In seguito, è stata implica- Vol. 140 - N. 1 ta una varietà di agenti virali e batterici quali citomegalovirus, virus di Epstein-Barr, papillomavirus, virus dell’epatite B, virus dell’immunodeficienza (HIV) e micoplasmi 16-19. Nel 1994 Chang et al. 20 riportavano la presenza di sequenze di DNA di un herpes-like virus in biopsie cutanee di SK AIDS-correlato e lavori successivi confermano tale riscontro e la scoperta di un nuovo herpes virus umano chiamato KS-associated herpesvirus (KSHV) o human herpes virus-8 (HHV8) 21. Negli anni successivi, un grande numero di lavori ha confermato lo stretto legame tra l’HHV8 e il SK in tutte le sue forme cliniche 22, e, inoltre, è stata messa in evidenza la correlazione del virus con la malattia multicentrica di Castleman 23 e il linfoma primario B delle cavità sierose (PEL) 24. A differenza degli altri herpes virus umani, l’HHV8 è stato primariamente caratterizzato utilizzando metodiche di biologia molecolare. Questo ha permesso l’analisi e la sequenziazione del genoma virale completo che ha evidenziato che si trattava di un virus della sub-famiglia dei γ-herpes virus, correlato al virus di Epstein-Barr che rappresenta il primo membro di un γ2-herpes virus umano, genere Rhadinovirus 25. L’HHV8 è strettamente correlato all’herpes virus Saimiri, un virus animale che causa patologie linfoproliferative nei primati. Nel genoma dell’HHV8, di circa 165kb, sono stati descritti dei geni conservati, simili a quelli degli altri herpes virus che codificano per proteine strutturali e per proteine associate alla replicazione, disposti in blocchi. Nelle regioni geniche, tra i blocchi di questi geni conservati, il genoma virale presenta delle strutture open reading frames (ORFs) uniche per i Rhadinovirus e HHV8, che comprendono una varietà di omologhi dei geni umani 26, 27, molti dei quali rivelano in vitro un’attività funzionale simile a quella osservabile nella controparte naturale. Questi geni comprendono omologhi virali per le citochine e per i recettori citochinici, come l’interleuchina 6 (vIL-6), le proteine infiammatorie macrofagiche I e II (vMIPI/II) 28 e il recettore per l’interleuchina 8/proteina G (vIL8/GPCR) 29, così come geni associati con la proliferazione cellulare e l’inibizione dell’apoptosi, quali la ciclina virale D 30, il vIRF 31, la vbcl-2 32 e il vFLIP 33. Sono, inoltre, stati evidenziati geni che inducono angiogenesi 34. I geni esclusivi dell’HHV8 sono stati caratterizzati ed è stato assegnato loro il prefisso K. Due di questi, K1 e K12, nelle analisi in vitro presentano potenzialità trasformanti per le cellule in coltura. Tale attività è stata successivamente osservata nelle culture a lungo termine di cellule endoteliali infettate dall’HHV8 35. Il genoma del virus è circolare durante l’infezione latente e lineare durante la fase litica. Il nuclear antigen latencyassociated (LANA) dell’HHV8, codificato da ORF 73, può agire come regolatore transcrizionale e può modificare l’espressione genica dei geni virali e cellulari 36. Con un anticorpo (LNA-1) contro LANA, l’infezione da HHV8 latente è stata evidenziata nelle macule, nelle placche e nei noduli del SK. Studi di localizzazione, che hanno utilizzato metodiche diverse, quali ibridizzazione in situ e analisi immunoistochimica, hanno evidenziato che, sebbene tutte le spind- GIORNALE ITALIANO DI DERMATOLOGIA E VENEREOLOGIA 9 MONTESU KAPOSI SARCOMA le-cell delle lesioni del SK siano infettate dal virus, solo una piccola percentuale, dall’1% al 5%, contiene il virus in replicazione attiva 37. Sequenze di DNA dell’HHV8 sono state evidenziate dalla reazione a catena polimerasica (polymerase chain reaction, PCR) anche nelle cellule mononucleate del sangue periferico di soggetti affetti da SK 38, 39. Studi sierologici, condotti utilizzando tecniche di immunofluorescenza, di Western blot e immunoenzimatici, hanno permesso la determinazione di anticorpi anti-antigeni latenti e litici dell’HHV8, permettendo una più rapida valutazione della diffusione dell’infezione. La determinazione anticorpale nei pazienti con SK ha supportano la tesi secondo la quale l’infezione con HHV8 sia pressochè universalmente presente nei pazienti con SK, con rilievi anticorpali in percentuali variabili dal 70% al 90% nei pazienti con SK associato all’AIDS e percentuali di quasi il 100% nei soggetti immunocompetenti affetti dalla stessa patologia 40, 41. I dati sierologici relativi all’infezione delle popolazioni nelle varie aree geografiche ricalcano l’incidenza del SK, per cui si riscontrano basse incidenze negli Stati Uniti e in molte aree d’Europa e dell’Asia, valori intermedi nei Paesi del Mediterraneo e livelli di infezione molto elevati in Africa centrale (Uganda, Zambia e Sud-Africa). Studi sierologici, infatti, condotti sui donatori hanno evidenziato valori variabili dal 2% in Giappone, dove il SK è raro 42, a valori intorno al 10%, negli Stati Uniti, fino a livelli intorno al 50% in numerose popolazioni Africane 43. In Italia e nell’area mediterranea, si riscontrano livelli variabili tra questi estremi. In uno studio condotto in Spagna, sono stati rilevati valori di infezione intorno al 6% tra i donatori, livelli molto elevati fra gli omosessuali HIV positivi (86%) e valori inferiori tra gli omosessuali HIV negativi (28%) 44. In Italia, si rilevano valori intorno al 4% nel Nord Italia 45, valori del 7% tra i donatori dell’Italia settentrionale e centrale e valori notevolmente più elevati nelle aree meridionali dove l’incidenza del SK è maggiore a conferma del netto legame fra infezione da HHV8 e SK. In Sicilia, nell’ambito di uno studio condotto nella popolazione generale e tra individui a rischio per patologie a trasmissione sessuale 46, nella popolazione generale sono stati rilevate incidenze anticorpali dell’11,5%, mentre i valori erano decisamente più elevati nei pazienti a rischio di malattie sessualmente trasmesse. L’elevata incidenza in Sardegna del SK ha indotto a intraprendere uno studio epidemiologico sull’incidenza di anticorpi anti-HHV8 nella popolazione generale in varie aree della Sardegna settentrionale 47. I risultati hanno evidenziato una sieroprevalenza compresa fra il 15,3% e il 46,3%, con una prevalenza stimata per l’intera popolazione del Nord Sardegna del 34,5%. Significativo, nell’ambito di tale studio, è risultato il fatto che, tra i soggetti di età superiore ai 50 anni, residenti nelle aree a più elevata incidenza di SK, anche la prevalenza dell’HHV8 è più elevata, raggiungendo valori del 50%, mentre nelle zone a più bassa incidenza di SK tale incidenza è inferiore. Per quanto riguarda la trasmissione dell’infezione virale, si è ipotizzato che i contatti sessuali rappresentino il principale meccanismo, ma è indubbiamente accettato che esista- 10 no altri meccanismi di trasmissione. Infatti, il virus è stato riscontrato nella saliva 48 ed è stata anche documentata la trasmissione da donatori d’organo nei pazienti trapiantati 49. Studi epidemiologici hanno, inoltre, ipotizzato trasmissione dell’infezione per via transplacentare e orizzontale intrafamiliare 50, 51. Studi più recenti hanno suggerito che la trasmissione dell’HHV8 possa anche verificarsi per trasfusioni ematiche 52, anche se non tutti i pareri sono concordi. Al riguardo uno studio 53, condotto fra individui talassemici, popolazione politrasfusa, residenti in Sardegna, ha confermato un’incidenza maggiore di positività all’HHV8 tra i talassemici sardi, rispetto a una popolazione di controllo. Questo farebbe propendere per l’ipotesi che, nelle aree in cui esiste una più elevata diffusione virale nella popolazione generale, la popolazione soggetta a politrasfusioni avrebbe un aumentato rischio di contrarre l’infezione. Il riscontro di un fattore virale, ben determinato nell’ambito dell’eziologia del SK, non deve, tuttavia, far dimenticare, che l’eziologia di tale patologia è multifattoriale. I fattori genetici 54-56 e immunitari 57, 58 hanno, infatti, una notevole rilevanza nell’eziopatogenesi della patologia, come quelli di tipo ambientale e ormonale. Istologia Il SK è una malattia angioproliferativa multifocale caratterizzata da un marcato polimorfismo istologico 59-61. Il quadro istopatologico si caratterizza, fin dalle fasi precoci, per la presenza di piccoli focolai multipli di proliferazione vascolare accompagnati da elementi infiammatori linfoplasmacellulari. I vasi neoformati appaiono dilatati, a parete sottile, rivestiti da cellule endoteliali monostratificate. Dapprima di piccole dimensioni, tali vasi tendono inizialmente a localizzarsi intorno ai vasi del plesso vascolare dermico preesistente o alle strutture annessiali. Succesivamente la proliferazione vascolare può interessare il derma reticolare nella sua totalità. L’endotelio che circonda le lacune vascolari è sottile, con soluzioni di continuo nell’ambito della parete, privo di atipie citologiche o attività mitotica. Lo stravaso eritrocitario e la presenza di pigmenti emosiderinici sono modestamente rappresentati in questa fase. In prossimità dei nidi di neoangiogenesi si osservano precocemente cellule fusate dapprima isolate o aggregate in piccoli fascicoli. Gli elementi fusati aumentano progressivamente fino a formare strutture nodulari, più o meno esofitiche. Tra le cellule fusate che costituiscono i noduli, gli spazi interstiziali assumono l’aspetto di fessure pseudovascolari in cui sono localizzati globuli rossi disposti in filiere. I nuclei delle cellule fusate sono generalmente regolari, con cromatina pallida e nucleoli poco appariscenti. La conta mitotica è, in genere, bassa, sebbene si possano osservare focalmente aree ad alta attività mitotica. Nel contesto delle cellule fusate, si possono osservare globuli eosinofili, definiti ialini, di conformazione sferica di taglia variabile tra 1 e 7 µ, PAS+. Tra le cellule fusate e attorno ai noduli si apprezzano abbondanti depositi emosiderinici. GIORNALE ITALIANO DI DERMATOLOGIA E VENEREOLOGIA Febbraio 2005 KAPOSI SARCOMA MONTESU L’infiltrato infiammatorio, variamente rappresentato, accompagna costantemente le lesioni del SK. È costituito prevalentemente da linfociti e plasmacellule ed è distribuito inizialmente in sede perivascolare o in maniera diffusa nel derma superficiale. Nella fase di proliferazione nodulare, l’infiltrato infiammatorio linfoplasmacellulare tende a circoscrivere le lesioni. La variante linfangiomatosa si caratterizza per la diffusa proliferazione transdermica di canali vascolari ectasici, sottili, variamente intersecatesi tra di loro. Tali canali, rivestiti da un unico strato cellulare mostrano evidenti discontinuità di parete. Il collagene dermico appare ampiamente dissecato e numerose proiezioni collageniche protrudono negli spazi vascolari, privi caratteristicamente di eritrociti. Localmente si osservano aggregati di cellule fusate e un modesto infiltrato linfoplasmacellulare. Gli spazi lacunari possono raramente confluire a formare bolle. La variante anaplastica, di rara osservazione si caratterizza per la proliferazione di cellule fusate a disposizione storiforme con larghe aree di necrosi e progressiva perdita della componente eritrocitaria. Le cellule proliferanti mostrano citoplasma eosinofilo, con nuclei ipercromici vescicolosi a contorni irregolari e nucleoli ipercromici. L’indice mitotico è elevato con 5-20 mitosi per campo ad alto ingrandimento. Manifestazioni cliniche Il SK è caratterizzato dalla comparsa di lesioni asintomatiche rappresentate da chiazze rosso-brunastre, papule e/o noduli. Le lesioni, che inizialmente possono essere singole o in piccolo numero, con dimensioni variabili da pochi millimetri a diversi centimetri, tendono poi a ingrandirsi nel tempo fino a coalescere in grandi placche o a determinare la formazione di noduli di grandi dimensioni. Le lesioni, che sono presenti da lungo tempo, tendono progressivamente a diventare brunastre e ad assumere un aspetto verrucoso e ipercheratosico o possono andare incontro a erosione o vere e proprie ulcerazioni. Spesso, le lesioni di SK sono accompagnate da edema dei tessuti, che, talvolta, può precedere la comparsa delle manifestazioni cutanee. La forma classica del SK si localizza più frequentemente nella porzione distale degli arti inferiori che si presentano edematosi. Così come le lesioni cutanee, anche l’edema può talvolta essere inizialmente unilaterale, con successivo interessamento di entrambi gli arti. L’edema con il tempo può diventare duro, fibrotico e causare notevoli problemi ai pazienti. Altre sedi frequentemente interessate sono gli arti superiori; possono essere coinvolte inoltre le mucose sia orale, che genitale, meno frequentemente quella congiuntivale. Il SK classico ha generalmente un decorso indolente, relativamente benigno con lenta progressione ed è raro il coinvolgimento di organi interni, quali apparato gastroenterico, fegato, polmone, cuore, ossa 62. In tali casi, le manifestazioni cutanee hanno un andamento più aggressivo e rapido, con un quadro istologico di tipo anaplastico. Vol. 140 - N. 1 Un quadro clinico particolare è quello del SK linfangioma-like, in cui le lesioni tendono ad avere una consistenza soffice, quasi di tipo bolloso, cui corrisponde un quadro istologico ben specifico. Il SK endemico-africano può presentarsi con diversi pattern clinici: una forma cutanea nodulare indolente benigna, simile alla forma classica che interessa prevalentemente maschi intorno ai 30 anni ed è caratterizzata da una lunga sopravvivenza; una forma localizzata cutanea aggressiva, che invade rapidamente tessuti molli e ossa ed è di solito fatale nel volgere di 5-7 anni; una forma mucoso-cutanea florida e viscerale e, infine, una forma linfoadenopatica fulminante che interessa rapidamente i linfonodi e gli organi interni, spesso in assenza di lesioni cutanee. Colpisce generalmente bambini in età prepuberale. La prognosi è notevolmente infausta con il 100% di mortalità nel volgere di circa 3 anni 63. Nelle forme associate a trapianti d’organo e all’assunzione di farmaci immunosoppressivi, le lesioni del SK sono localizzate alla cute, ma è frequente l’interessamento mucoso e viscerale. L’estensione della patologia è correlata al grado di depressione del sistema immunitario e possono verificarsi regressioni spontanee alla sospensione o alla riduzione della terapia immunosoppressiva 64. Il SK correlato all’AIDS di solito ha un esordio multifocale e simmetrico. La mucosa orale e, in particolare, il palato duro, rappresentano spesso la sede d’esordio della patologia. Le lesioni cutanee si localizzano preferenzialmente nella parte superiore del tronco, testa e collo, possono evolvere in pochi giorni, presentandosi dapprima come macule, di solito ad aspetto fusiforme e allungato e subito dopo evolvere in papule e forme nodulari. Particolarmente importante, sopratutto in era pre- terapia antiretrovirale altamente attiva, era l’interessamento viscerale del SK-AIDS correlato; gli organi più frequentemente coinvolti sono lo stomaco, il fegato, la milza e i polmoni. L’associazione del SK, in tutte le sue varianti, con altre patologie è stata più volte riportata. Un riscontro significativamente importante è stato evidenziato, con varia incidenza, solo con le patologie linfoproliferative. Terapia La terapia del SK varia in rapporto alle diverse forme clinico-evolutive, all’estensione e sede delle lesioni e alle condizioni generali del paziente. Prima di intraprendere qualsiasi misura terapeutica, è, dunque, necessaria una valutazione per quanto riguarda patologie sia pregresse che attuali. Pertanto si deve sottoporre il paziente a un accurato esame obiettivo generale e dermatologico e ad accertamenti emato-chimici e strumentali. Tali accertamenti hanno la finalità di valutare la presenza di patologie sistemiche (ad esempio diabete, cardiopatie, patologie polmonari etc.) o di associazioni con malattie linfoproliferative e, infine, di valutare l’eventuale diffusione del SK in organi interni. GIORNALE ITALIANO DI DERMATOLOGIA E VENEREOLOGIA 11 MONTESU KAPOSI SARCOMA Successivamente all’inquadramento del paziente, si dovrà valutare l’approccio terapeutico che, nelle forme caratterizzate da poche lesioni singole, di piccole dimensioni, è quello dell’osservazione e valutazione nel tempo (wait and look). Per quel che riguarda gli approcci terapeutici veri e propri, si distinguono: trattamenti locali, conservativi, indicati per lesioni uniche o localizzate e trattamenti sistemici riservati alle forme estese e viscerali. Terapie locali Le terapie locali sono indicate per lesioni singole, di piccole dimensioni, sanguinanti o lesioni in sedi particolari. Talvolta è necessario ricorrere a terapia locale, anche per lesioni multiple, quando non è possibile effettuare una terapia sistemica. L’escissione chirurgica, oltre a rivestire un importante ruolo diagnostico, permettendo l’esame istologico, è, a volte, risolutiva nel caso di lesioni uniche. Talvolta non può essere praticata o per grave piastrinopenia o se si rileva un’allergia agli anestetici. È una terapia indicata per lesioni nodulari isolate, sanguinanti, o in sedi particolari (palpebre, mucose genitali), è di rapida esecuzione, a basso costo e può essere praticata in day-surgery. La crioterapia è la terapia d’elezione qualora particolari condizioni del paziente impediscano l’exeresi chirurgica (piastrinopenia o allergia agli anestetici locali). Non permette l’esame istologico e spesso esita in un’ipopigmentazione residua 65. Lo svantaggio di tale terapia è la necessità di ripetuti trattamenti. La laser terapia comprendente l’argon terapia, il laser al diossido di carbonio e la pulsed-dye laser sono usati con successo per trattare ampie lesioni della mucosa orale e lesioni maculari cutanee. La chemioterapia intralesionale in corso di SK viene praticata con vinblastina, vincristina, bleomicina e interferone. Tale trattamento ha una buona percentuale di remissione e si ha la possibilità di ripetere il trattamento. Gli svantaggi di tale terapia sono rappresentati dalla frequente comparsa di sintomi sistemici, nonché dal dolore in sede di inoculo. Per quanto riguarda gli schemi terapeutici, questi variano a seconda del farmaco utilizzato e dalla risposta clinica che si evidenzia durante il trattamento 66. La radioterapia rappresenta un importante strumento terapeutico utilizzato per molti anni nel SK classico, infatti, le lesioni cutanee e mucose sono altamente radiosensibili 67. Il trattamento è ben tollerato ed è in grado di controllare anche lesioni di dimensioni rilevanti e di determinare riduzione della componente edematosa. Tale trattamento ha il vantaggio di indurre una riduzione della sintomatologia dolorosa e di bloccare manifestazioni emorragiche. Nel corso degli anni, tale terapia ha utilizzato diversi tipi di apparecchiature: roengtenterapia di media o alta penetranza, telecobaltoterapia, acceleratore lineare. Quest’ultimo permette il trattamento di lesioni estese e diffuse, con buone e rapide risposte, senza disturbi né generali né locali. 12 Terapia sistemica Pazienti con forme disseminate, progressive e sintomatiche richiedono il ricorso della chemioterapia sistemica sia in mono che in politerapia. La scelta terapeutica deve tenere conto dell’età del paziente, della presenza di patologie concomitanti con possibili interferenze cliniche e farmacologiche e, infine, della scarsa conoscenza della biodisponibilità dei farmaci antitumorali nel paziente anziano. Si deve, inoltre, tenere conto di alcune linee generali riguardanti i farmaci ideali nel paziente anziano: ampio spettro dell’azione antineoplastica, farmacologia prevedibile, bassa incidenza (> 15%) di tossicità di 3° e 4° grado, indipendenza dall’escrezione renale. I principali farmaci utilizzati nella terapia del SK classico sono gli alcaloidi della vinca, che si distinguono in naturali (vinblastina e vincristina) e semisintetici (vinorelbina); gli antibiotici antineoplastici (bleomicina, daunorubicina e doxorubicina); l’etoposide (VP-16); l’interferone e il paclitaxolo. ALCALOIDI DELLA VINCA La vinblastina viene somministrata alla dose di 0,1 mg/m2 una volta alla settimana fino alla regressione delle lesioni. Il suo meccanismo d’azione è conseguente al legame del farmaco alla proteina microtubulare del fuso mitotico, che, resa inattiva, provoca l’arresto della mitosi allo stato di metafase. La vinblastina ha effetti mielodepressivi. La vincristina è analogamente efficace come agente singolo; viene somministrata alla dose di 1 mg/m2 ogni settimana, o a dosaggi di 1,4 mg/m2 a maggiori intervalli di tempo. Il farmaco è neurotossico. Vinblastina e vincristina possono essere utilizzati alternativamente, in modo da ridurre gli effetti collaterali tipici di ciascun farmaco 68. Risultati interessanti sono stati anche ottenuti con la vinorelbina che mostra attività selettiva contro i microtubuli mitotici e induce buone risposte nei pazienti che sono diventati resistenti agli altri alcaloidi della vinca. È ben tollerata e la tossicità (mielo e neurotossicità) è media e reversibile 69. ANTIBIOTICI ANTINEOPLASTICI La bleomicina è un prodotto di fermentazione derivato da ceppi di Streptomices verticalis. Il suo meccanismo d’azione sembra legato alla scissione dei filamenti di DNA e all’interferenza con la DNA-polimerasi e la farmacocinetica ha dimostrato un’elettiva localizzazione del farmaco a livello cutaneo, presenta un’efficacia correlata allo schema di trattamento, risultando superiore nelle somministrazioni prolungate a basso dosaggio mediante iniezioni ripetute o infusione continua. Il farmaco può essere utilizzato in monoterapia al dosaggio di 15 mg e.v. 2 volte la settimana per un totale di 150-180 mg o in polichemioterapia associato ad adriamicina, vinblastina. L’effetto indesiderato più grave è legato alla tossicità polmonare (fibrosi polmonare) 70 o reazioni cutanee (dermatiti, manifestazioni sclerodermiformi, prurito e iperpigmentazioni lineari) GIORNALE ITALIANO DI DERMATOLOGIA E VENEREOLOGIA Febbraio 2005 KAPOSI SARCOMA MONTESU La daunorubicina e la doxorubicina sono prodotte dal fungo Streptomices peucetus var. caesius. Il meccanismo d’azione è dovuto all’inibizione della sintesi di DNA, RNA e proteine per interposizione dell’antraciclina tra le coppie adiacenti di basi della doppia elica del DNA. Recentemente viene utilizzata la doxorubicina liposomiale, che manifesta una cardiotossicità inferiore alla forma non liposomiale. Viene utilizzata in monoterapia al dosaggio di 20 mg e.v./m2 ogni 3 settimane. Effetti collaterali di tale farmaco sono l’eritrodistesia palmo-plantare, stomatite, leucopenia e piastrinopenia. EPIPODOPHYLLOTOSSINE L’etoposide orale ha mostrato buona efficacia nei pazienti con forma avanzata di SK associato ad AIDS e nelle forme severe di SK classico. Il suo meccanismo d’azione è dovuto all’inibizione della topoisomerasi II e all’inibizione del trasporto di nucleosidi e alla riduzione dell’incorporazione dei nucleosidi negli acidi nucleici. Il farmaco viene utilizzato in monoterapia per endovena (60-120 mg/m2 per 3 o 5 giorni ogni 14 giorni) e per os (50-100 mg x 10 giorni ogni 28 giorni). Effetti collaterali sono rappresentati da mielodepressione, disturbi gastrointestinali, alopecia. Il paclitaxel ha una potente azione antitumorale che si esplica attraverso diversi meccanismi: stabilizzazione dei microtubuli, inibizione della divisione cellulare e apoptosi. Inoltre ha effetti antiangiogenetici. In vitro è stata dimostrata un’attività sulla migrazione e sull’invasione delle cellule di KS. Il farmaco viene utilizzato in monoterapia con 2 differenti schemi terapeuci: al dosaggio di 80 mg/m2 ogni settimana o al dosaggio di 175/m2 ogni 3 settimane. È consigliata una premedicazione per evitare effetti indesiderati, quali neutropenia, alopecia, febbre e rash cutaneo a insorgenza tardiva. L’efficacia del farmaco è stata documentata in pazienti con SK-AIDS correlato, post-trapianto e classico 72. MISCELLANEA In letteratura sono state proposte altre terapie per il SK: alitretinoina (per uso topico), talidomide, retinoidi, dapsone, alte dosi intravenose di Ig, gonadotropina corionica umana. Tali segnalazioni sono anedottiche e non esiste un’ampia casistica che permetta una valutazione dell’efficacia di tali farmaci nel SK. Riassunto INTERFERONI L’interferon _-2b-ricombinante è stato utilizzato la prima volta nel SK correlato all’AIDS. Successivamente il farmaco è stato utilizzato anche in numerosi casi di SK classico. Il suo utilizzo è legato al meccanismo d’azione sia a livello delle cellule tumorali, sull’interazione cellulare ospite-tumore con blocco dell’angiogenesi e dello stroma tissutale, e sia per la sua specifica azione antivirale. Il farmaco viene utilizzato in monoterapia al dosaggio di 3 Milioni UI/ 3 volte/settimana per un periodo variabile fino a un anno 71. Vol. 140 - N. 1 PACLITAXEL Nel 1872, Moriz Kaposi, dermatologo ungherese, descrisse per la prima volta 5 pazienti che presentavano lesioni cutanee di colorito bluastro che definì “idiopathic multiple pigmented sarcoma of the skin”. In questa review gli Autori descrivono i principali concetti riguardanti l’epidemiologia, l’eziopatogenesi, l’istologia, le manifestazioni cliniche e la terapia del sarcoma di Kaposi. PAROLE CHIAVE: Sarcoma di Kaposi, diagnosi - Sarcoma di Kaposi, fisiopatologia - Sarcoma di Kaposi, terapia. GIORNALE ITALIANO DI DERMATOLOGIA E VENEREOLOGIA 13 ARTICOLI ORIGINALI G ITAL DERMATOL VENEREOL 2005;140:15-25 The epiluminescence microscopy in the ambulatory clinical practice: diagnostic accuracy and usefulness of videodermatoscopic monitoring P. BROGANELLI 1, A. CHIARETTA 1, C. SACERDOTE 2, M. PIPPIONE 1 Aim. To evaluate the sensitivity, specificity and accuracy of epiluminescence microscopy (ELM) in distinguishing melanocytic from non-melanocytic lesions and in diagnosing melanomas in melanocytic lesions. Also, to assess the usefulness of dermatoscopic follow-up exams in detecting possible false-negative diagnoses. Methods. Reported data refers to the ambulatory clinical practice conducted in the 5-year period 1998-2002. We observed in ELM 27 885 pigmented skin lesions (melanocytic and nonmelanocytic) in 10 974 patients. Those lesions were considered suspicious according to the patient’s history and to clinical parameters. Of those lesions, 735 (or 2.64%) were surgically removed and histologically examined for the presence of atypical dermoscopic features. For the other lesions follow up exams were scheduled after approximately 3-6-12 months. Results. ELM showed an accuracy of 98.76% in distinguishing melanocytic from non-melanocytic lesions, and also showed a sensitivity of 92.59%, a specificity of 98.11% and an accuracy of 84.75% in distinguishing melanomas from other melanocytic lesions (non-melanomas). Any diagnostic errors were revaluated following histological diagnosis (which is considered to be the gold standard of such exams). It was only possible to conduct videodermatoscopic monitoring exams on 17 253 lesions of the 26 089 planned due to lack of compliance with respect to the remaining 8 836 (or 33.87%). Eighty-five lesions (or 0.49% of the lesions re-evaluated at follow-up exams) presented substantial modifications (dimensional increase associated with the appearance of ELM suspicious parameters) at the dermoscopic followup exam conducted after 3-6 months from the first observation. Such lesions were consequently surgically removed, thus allowing discovery of 6 melanomas (max thickness 0.4 mm). Received November 24, 2004. Accepted for publication January 18, 2005. Address reprint requests to: Dott. P. Broganelli, via Barbara Allason 64, 10020 Pecetto (TO). E-mail: [email protected] Vol. 140 - N. 1 1Dermatology Clinic II, Department of Biomedical Science University of Turin, Turin, Italy 2Unit of Cancer Epidemiology S. Giovanni Battista Hospital, Turin, Italy Conclusion. According to our experience, it is possible to reduce the risk of false-negative diagnoses by associating the clinical and dermoscopic evaluations. The re-evaluation of non removed lesions after a short period of time through sequential and standardized imaging allows identification of possible modifications in shape of those lesions which, in 6 cases (or 0.035%), conducted to the discovery of false negative diagnoses. This diagnostic approach permits to reduce the number of “prudential excisions” especially in patients with multiple Clark’s nevi. KEY WORDS: Epiluminescence - Dermatoscopy - Melanoma. D ermoscopy or epiluminescence microscopy (ELM) is a non -invasive method that allows study of pigmented skin lesions in vivo, and exposure of details not discernable to the naked eye.1-7 Leon Goldman was the first in 1951,8 to use in vivo skin microscopy to investigate pigmented skin lesions, but only in 1987 Pehamberger, Steiner and Wolff coined the term “epiluminescence microscopy”.9, 10 They proposed the first model for the morphological analysis of pigmented skin lesions, which, 2 years later, was presented at the Hamburg Consensus Conference.11 Since then, various research groups studied ELM both to comprehend the relations between the dif- GIORNALE ITALIANO DI DERMATOLOGIA E VENEREOLOGIA 15 BROGANELLI THE EPILUMINESCENCE MICROSCOPY IN THE AMBULATORY CLINICAL PRACTICE ferent dermoscopic and histological aspects 12, 13 and to evaluate the diagnostic accuracy 14-17 in the pigmented skin lesions analysis and in the early stage melanoma diagnosis.18-20 Objectives of this study, conducted during the 4-year term 1998-2002 in the ELM laboratory of the 2nd Department of Dermatology of Turin University, are: — to evaluate the sensitivity, specificity and accuracy of ELM in distinguishing melanocitic from non-melanocitic lesions; — to evaluate the sensitivity, specificity and accuracy of ELM in diagnosing melanomas amongst melanocitic lesions; — to identify possible false-negative melanoma diagnoses with dermatoscopic follow-up exams. Shown data refer to the day-to-day office activity in which the decision to perform surgery follows the dermoscopic diagnosis. It is important to stress this because the majority of published literature evaluates the ELM’s diagnostic capacity against lesions that are surgically removed anyway. This aspect may have drawbacks on the operator’s ability to perform his or her diagnosis. Materials and methods In the 5-year term, 27 885 pigmented skin lesions, both melanocitic and non-melanocitic, were observed in 10 974 patients of between 2 months and 90 years of age. Out of these lesions, 735 (2.64%) were excised and referred to histological examination, for the remaining while a follow-up exam was planned after 3, 6 and 12 months for the remaining cases. Patients were submitted to skin clinical examination and every pigmented lesion was evaluated according to the “ABCDE” clinic rule (Asymmetry, irregular Borders, different Colours, Diameter over 0.6 mm and Evolution). All lesions that resulted suspicious because of altered according to clinical parameters were later observed through dermatoscopy and recorded through a videodermoscope with a camera with a magnification of 20-50X. We evaluated doubtful each lesion presenting one altered parameter of the ABCDE, excluding the diameter; the diameter is considered not to be an absolute criteria and therefore insufficient to allow a correct evaluation for a doubtful lesion without the presence of other parameters. During the study, we used 2 dermatoscopes: Video- 16 cap 100® for the first 4 years and, subsequently, Dermogenius® ultra. These recorded images were initially evaluated according to the melanocitic algorithm rules and divided between melanocitic and non-melanocitic lesions.21 Melanocitic lesions were investigated on the basis of a pattern analysis and those that revealed altered dermoscopic parameters were distinguished between minor and major criteria, as defined in the 7 points checklist,22 for assigning the proper weight in the diagnosis. Melanocitic and non-melanocitic lesions that were doubtlessly benign, in other words with no suspicious parameter, (or 1 061 lesions, 3.80%, out of the 27 885 observed) were clinically re-evaluated after 1 year. Patients that had more then 50 nevi and/or familiarity with melanoma were also re-evaluated after 1 year. Melanocitic lesions not revealing suspicious parameters were planned for a follow-up after 12 months to control their parameters. Lesions without suspicious parameters, but showing recent modifications to their anamnesis (aspect, colour, shape or other) were planned, depending on the importance of referred alterations, for a surgical excision or for a short follow-up (3-6 months). In this case, the patient was reassured on the dermoscopic aspect of the lesion, even though the importance of the planned follow-up was stressed. The presence of only 1 minor criterion was determined not to be sufficient for surgical excision unless the patient referred a recent modification in the lesion. Follow-ups were scheduled for 26 089 patients (or 93.56%). The surgical excision was executed when the lesion showed more than one alteration in minor criteria or at least one major criterion. For each patient, in addition to all personal data, information on the location of the lesion, the dermoscopic diagnosis and, when present, the histological diagnosis was collected. The 735 removed lesions were fixed with formaline and included in paraffin for histological examination. For some of them serial sections were made. The histological examination was used as gold standard in the research. Parameters The statistical parameters used in this study were: sensitivity, specificity and diagnostic accuracy. All GIORNALE ITALIANO DI DERMATOLOGIA E VENEREOLOGIA Febbraio 2005 THE EPILUMINESCENCE MICROSCOPY IN THE AMBULATORY CLINICAL PRACTICE formulas necessary to compute these parameters are summarized in Table I. The correct execution of the follow up requires standard magnification (10-20 X), correct calibrations of illumination and colours, adequate image orientation, same pressure on the instrument on the skin at every visit and same patient position. Results First of all, we evaluated ELM’s capability of distinguishing melanocitic from non -melanocitic lesions and then tested if the usage of the melanocitic algorithm guarantees sufficient accuracy (Table II). Sensitivity resulted very high (99.84%) (CI – confidence interval - 95%: 99.54-100). This value shows the percentage of lesions correctly diagnosed with TABLE I.—Statistical parameters used in this study. Sensitivity (%) Specificity (%) Accuracy (%) [True positive/(true positive + false negative)] × 100 [True negative/(true negative + false positive)] × 100 [True positive/(true positive + false negative + false positive)] × 100 BROGANELLI ELM among all resulted to be melanocitic after a histological examination. Specificity, which indicates the proportion of nonmelanocitic lesions correctly diagnosed with ELM, resulted to be 92.78% (CI 95%: 87.63-97.93). This percentage is high, but lower than the sensitivity result. This probably depends from the ambiguity of the non-melanocitic lesions considered: usually they are clinically identified. When they are dermoscopically studied, ELM is sufficient for a safe diagnosis; in the case of excision of these lesions, their dermoscopic parameters were out of range. Diagnostic accuracy is very high (98.76%) and indicates the percentage of cases in which the dermoscopic melanocitic diagnosis resulted correct. Secondly, we evaluated ELM’s capacity of distinguishing melanomas from other melanocitic lesions (other than melanomas). In this study, we considered all melanocitic lesions excised between 1998 and 2002 (Table III). Sensitivity is equal to 92.59% and indicates the percentage of lesions for which ELM diagnosis showed suspected melanoma out of all melanomas identified trough histological examination. Specificity is equal to 98.11% and means that 98 TABLE II.—ELM capability to distinguish melanocitic lesions from non-melanocitic ones. Histology ELM Sensitivity Specificity Accuracy Melanocitic Non melanocitic Melanocitic Non melanocitic 637 1 7 90 644 91 638 97 735 99.84% (IC 95% 99.54-100) 92.78% (IC 95% 87.63-97.93) 98.76% (IC 95% 97.9-99.61) TABLE III.—ELM capability to distinguish melanomas towards other melanocitic lesions (non melanomas). Histology ELM Melanomas Non melanomas Melanomas Non melanomas 100 8 10 520 110 528 108 530 638 Sensitivity Specificity Accuracy 92.59% (IC 95% 87.65-97.53) 98.11% (IC 95% 96.95-99.27) 84.75% (IC 95% 78.26-91.23) Vol. 140 - N. 1 GIORNALE ITALIANO DI DERMATOLOGIA E VENEREOLOGIA 17 BROGANELLI THE EPILUMINESCENCE MICROSCOPY IN THE AMBULATORY CLINICAL PRACTICE patients resulted not affected by melanomas amongst 100 patients identified by ELM as not affected by melanomas. Accuracy is equal to 84.75% and represents the percentage of cases in which the dermoscopic examination provided the correct indication for the presence of melanoma. The values obtained are a further confirmation of the good discerning capacity of this examination. Dermoscopic diagnoses discordant with the histological ones were 18 out of 638, of which 8 were melanomas interpreted as atypical nevi, but that were nonetheless removed for the presence of minor patterns or anamnestic data, and 10 were various lesions (4 compound Reed nevi, 3 dermal nevi and 3 junctional nevi) that had been interpreted as suspected melanomas. In the 8 cases of not identified melanomas, 6 lesions were described as compound nevi with anomalies, while 3 of them were actually in situ melanomas and 3 were 2nd level melanomas (as for Clark classification) with a thickness between 0.2 and 0.4 mm. The lesions were symmetric, of round shape and did not show big anomalies. It was, nevertheless, possible to observe a non -homogeneous pigmentation distribution. Although this aspect justified excision, it did not entail the diagnostic suspicion of melanoma because only one anomalous criterion, according to dermoscopic pattern analysis, was present. Out of the 2 remaining lesions, 1 was identified as “bloody globular Clark nevus”, because it was not possible to properly evaluate it due to a large hemorrhagic-scabby area. The decision to perform an excision was motivated by diagnostic difficulty and by the clinical situation. Through histological examination, the lesion resulted to be a nodular melanoma of 2.6 mm of thickness. The last lesion was interpreted as compound nevus with Spitzoid aspects due to traces of inverted network identifiable in the central area. This parameter, even if of difficult identification, justified excision. The histological examination diagnosis revealed an in situ melanoma. Finally, we tried to identify possible false negatives through subsequent follow-ups. It was possible to check only 17 253 lesions out of the planned 26 089, as we recorded lack of compliance in the remaining 8 836 lesions (33.87%). Over the 76.43% of the monitored lesions, – or 13 18 TABLE IV.—Histological diagnosis of the lesions that showed substantial modifications at the dermoscopic follow-up conducted after 3-6 months from the first examination. — 85 substantial modifications (0.49% of the lesions revaluated at follow up): - 6 SSM** (0.035% of the lesions revaluated at follow up) - 6 Reed/Spitz** nevi (0.035% of the lesions revaluated at follow up) - 73 benign lesions (0.42% of the lesions revaluated at follow up) *Excision realised within 3-6 months from first observation 186 lesions, - no modifications were found in the following checks and therefore only 1-year clinical checks were planned. Three thousand nine hundred and eighthy-two lesions (23.08%) presented few modifications compared with the previous evaluation. These alterations were considered as not substantial due to the absence of dermoscopic parameters of melanoma. Other variables were taken into account, that in our experience can modify the dermoscopic aspect of the lesion, such as recent exposition to sun or physiologic hormonal alterations typical of puberty, or pregnancy or climateric.23 Eighty-five lesions (0.49% of those re-evaluated at follow-ups) showed substantial modifications at the dermoscopic follow-up conducted after 3-6 months from first examination, or a dimensional increase associated to the appearance of suspicious parameters at the ELM. In this last case, the presence of 1 minor pattern of the 7-point checklist or a fast dimensional increase not justified by the over mentioned concomitant physiological conditions were considered sufficient for excision. The microscopy diagnosis of the lesions, showing substantial modifications, is summarized in Table IV. Discussion In clinical screening, false negatives 24 cause the removal of a large number of melanocitic lesions. These excisions reduce the risks associated with failure to remove melanomas, although this process also entails removal of numerous benign lesions. This does not happen in dermoscopy because the decision to remove a lesion is based on a careful evaluation of the relevant algorithms and on the diagnosis formulated. It should be noted that preventive excision exists also in ELM: this is demonstrated by the fact GIORNALE ITALIANO DI DERMATOLOGIA E VENEREOLOGIA Febbraio 2005 THE EPILUMINESCENCE MICROSCOPY IN THE AMBULATORY CLINICAL PRACTICE that many excised lesions in this study were considered, even if atypical, Clark nevi according to the dermoscopic diagnosis (520 benign lesions according to histology and dermoscopy compared to the 638 excised melanocitic lesions). Based on these clinical parameters, however, a much bigger number of lesions would have been surgically removed.25 However, the dermoscopic morphology of these lesions was encouraging and the final decision was to execute only a dermoscopic monitoring. At this stage it is necessary to specify that the diagnosis accuracy was computed only on doubtful and malignant lesions because only those were excised and then histologically evaluated. Statistical data obtained in this manner underestimate the ELM diagnostic capacity because benign lesions, easily identifiable thanks to dermoscopic criteria, were not considered in this study, as they were not excised. On the other hand, an intrinsic limit of the study is represented by 3 possible causes of for false negatives:18, 24 lesions not identified as suspicious during clinical examination, melanomas with no distinctive dermoscopic characters and patients who did not attend the follow up. We tried to avoid these faults executing very accurate clinical visit and keeping in mind referred anamnesis data in addition to dermoscopic parameters. Then, during the first observation, a dermoscopic follow-up was planned and the usefulness of subsequent control was clearly described to patients in order to encourage adhesion to the follow-up.26 Meta-analysis 16, 17, 27 about sensitivity, specificity and accuracy of ELM exists in literature. The studies, to which these metaanalyses refer, are very different from the one conducted by us because the evaluated lesions in these studies were excised anyway independently from the dermoscopic diagnosis. Therefore, the mental approach in formulating the diagnosis is different as compared to the one present in the common clinical practice, where it is necessary to take into account all aspects (anamnestic, clinical, dermoscopic and medical-legal) to formulate the diagnosis. For example, in certain cases it was preferred to define atypical in the dermoscopic report a probably malignant lesion in order not to frighten particularly anxious patients. The results obtained are extremely encouraging with a sensitivity of 92.6% and a specificity of 98% in the diagnosis of melanomas during the first dermoscopic visit. In literature 28 an increase in these values is reported if lesions are re-evaluated with further follow-ups. In our study, lesions were submit- Vol. 140 - N. 1 BROGANELLI ted to checks after 3-6-12 months, depending on their morphological parameters. The correct choice of the time interval is extremely important: if too short, also a melanoma may not show modifications, on the contrary, if too long the melanoma can become invasive.29 In this context, lesions not showing suspicious parameters, but with positive anamnesis for recent modifications, and those characterized by only one altered minor pattern were submitted to a first check after 36 months and a further check after 12 months from the first visit. This last check was planned with the objective of identifying possible slow growth melanomas without modifications in the short-term checks. Thanks to these follow ups, we identified 6 melanomas (1 SSM 0.2 mm Breslow level II, 1 SSM 0.3 mm on nevus Breslow level II, 1 SSM 0.4 mm Breslow level II and 3 LM). This value is undoubtedly low if compared to the number of lesions checked (17 253). We also underline that LM is a type of melanoma with a very slow morphological and growing changing and that SSM with a less thickness than 0.4 mm,30 are often difficult to distinguish from atypical-dysplastic nevus, also according to histology and cytology. Two of these tumors, identified with a delay of 3-6 months, showed specific patterns of melanoma, confirming the observation of Kittler et al.,31 while the remaining ones lacked these patterns as described by Menzies et al.29 At the same time, their growth could neither be considered physiologic, — as the one described by Kittler et al.32 — nor ascribed to recent exposition to sun.33-35 Conclusions Statistical data obtained in our office clinical practice do not fully value the real diagnostic capability of ELM, since benign lesions, which are easily detectable thanks to dermatoscopic criteria, were not removed and, therefore, were not included in the study. On the other hand, possible causes for false-negatives 18, 24 should not be disregarded: lesions that were not identified as suspicious during clinical inspection, melanomas not showing the typical dermoscopic characteristics and lack of patient compliance at follow-ups. In the ambulatorial office clinical practice, high priority is given to the correct synergic evaluation of clinical and dermoscopic parameters, because the der- GIORNALE ITALIANO DI DERMATOLOGIA E VENEREOLOGIA 19 BROGANELLI THE EPILUMINESCENCE MICROSCOPY IN THE AMBULATORY CLINICAL PRACTICE matologist that is not adequately trained on the criteria, on which ELM is based, is unable to take advantage of the use of this method, and may as wellbut reduce his diagnostic accuracy.36, 37 A remarkable importance has is attributed to the methodical re-evaluation of the diagnostical errors, in the light of the histological diagnosis; with this approach, it is possible to increase our own discriminating capacity in the dermoscopic field. Finally, we should like to highlight the considerable difference between our study and reported studies 16, 17, 27 where the lesions evaluated are always removed, independently of the dermatoscopic diagnosis. The mental attitude in formulating the diagnosis is therefore artificial with respect to what happens in everyday clinical practice where it is necessary to take account of anamnestic, clinical, dermatoscopic and legal medicine aspects in formulating the diagnosis. Despite the remarkable accuracy of ELM reached by expert dermatologists, the existence of melanomas lacking suspicious dermoscopic patterns and drawing attention only through their growth parameters should not be neglected. Therefore anamnestic data must never be underestimated, even in the case of a lesion lacking suspicious characters. According to our experience, by associating clinics and dermoscopy, as it was done in this study, it is possible to lower the risk of false negative cases or of lesions erroneously determined to be benign. We believe, on the other hand, that it is useless or even dangerous to plan follow up for papular or nodular lesions for which it should be appropriate a decision at first observation. It is important, instead, to re-evaluate other lesions after few months, keeping into account patient availability 29, 38 (approximately 30% do not attend check up). This diagnostic approach allows reduction of “prudential excisions”; however, it should not induce to lower efforts to formulate an accurate diagnosis or be used as a means to delay difficult or problematic diagnoses. In these cases, we believe the nature of the lesion should always be histologically verified. We wonder what would have happened to the 6 melanomas we identified in the follow-up if we had had to make an immediate diagnosis. References 1. Soyer PH, Smolle J, Hodl S, Pachernegg H, Kerl H. Surface microscopy. A new approach to the diagnosis of cutaneous pigmented tumor. Am J Dermatopathol 1989;11:1-10. 20 2. Soyer HP, Cerroni L, Smolle J, Hoedl S, Kerl H. Diagnosi delle lesioni cutanee pigmentate per mezzo della microscopia di superficie. G Ital Dermatol Venereol 1990;125:79-83. 3. 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Il primo ad usare la microscopia cutanea in vivo per indagare le lesioni pigmentate cutanee fu Leon Goldman nel 1951 8, ma solo nel 1987 Pehamberger, Steiner e Wolff coniarono il termine “microscopia ad epiluminescenza” 9, 10 e proposero il primo modello per l’analisi morfologica delle lesioni cutanee pigmentate che, 2 anni più tardi, fu presentato al Consensus Conference di Amburgo 11. Da allora diversi gruppi di ricerca hanno studiato l’ELM sia per comprendere le correlazioni tra i diversi aspetti dermatoscopici e l’istologia 12, 13, sia per valutarne l’accuratezza diagnostica 14-17 nell’analisi delle lesioni cutanee pigmentate e nell’individuazione precoce del melanoma 18-20. Gli obiettivi di questo studio, condotto nel quinquennio 1998-2002 nell’ambulatorio di ELM presso la clinica Dermatologica II dell’Università di Torino, sono: — valutare la sensibilità, la specificità e l’accuratezza dell’ELM nel distinguere le lesioni melanocitiche da quelle non melanocitiche; — valutare la sensibilità, la specificità e l’accuratezza dell’ELM nel diagnosticare i melanomi all’interno delle lesioni melanocitiche; — individuare eventuali falsi negativi con successivi follow-up dermatoscopici. Vol. 140 - N. 1 I dati riportati fanno riferimento all’attività quotidiana ambulatoriale in cui la decisione di intervenire chirurgicamente è secondaria alla diagnosi dermoscopica. Questa precisazione è importante perchè la maggior parte degli studi presenti in letteratura valuta la capacità diagnostica dell’ELM su lesioni che vengono comunque asportate, con possibili ripercussioni sull’atteggiamento diagnostico dell’operatore. Materiali e metodi In 5 anni, si sono osservate in epiluminescenza 27 885 lesioni cutanee pigmentate, sia melanocitiche sia non melanocitiche, in 10 974 pazienti di età compresa tra i 2 ed i 90 anni. Di queste lesioni 735 (2,64%) sono state sottoposte ad exeresi ed esaminate istologicamente; per le altre si sono programmati follow-up a distanza di alcuni mesi indicativamente a 3-6-12 mesi. I pazienti sono stati sottoposti ad un esame clinico di tutta la cute ed ogni lesione pigmentata è stata valutata secondo la regola dell’ABCDE clinico (Asimmetria, Bordi irregolari, Colori differenti, Diametro superiore a 0,6 mm ed Evoluzione). Tutte le lesioni dubbie secondo i parametri clinici sono state successivamente osservate attraverso il dermatoscopio ottico e memorizzate attraverso un videodermatoscopio con telecamera ad ingrandimenti 20-50X. GIORNALE ITALIANO DI DERMATOLOGIA E VENEREOLOGIA 21 BROGANELLI THE EPILUMINESCENCE MICROSCOPY IN THE AMBULATORY CLINICAL PRACTICE Si è ritenuta “dubbia” ogni lesione che presentasse un parametro dell’ABCDE alterato, ad eccezione del diametro. Esso è stato considerato un criterio non assoluto e quindi non sufficiente a far valutare come dubbia una lesione, in assenza di altri parametri. Nel corso dello studio si sono utilizzati 2 videodermatoscopi: per i primi 4 anni si è utilizzato il Videocap 100® successivamente il DermoGenius® ultra. Le lesioni pigmentate in questione sono state valutate inizialmente secondo i criteri dell’algoritmo melanocitico 21 e distinte in melanocitiche o non melanocitiche. Le lesioni melanocitiche sono state studiate in base all’analisi dei pattern ed i parametri dermatoscopici alterati sono stati distinti in minori o maggiori, come nel seven point checklist 22, per poter attribuire loro il giusto peso nella formulazione della diagnosi. Le lesioni sia melanocitiche che non melanocitiche assolutamente prive di parametri sospetti (1 061 lesioni, pari al 3,8% su 27 885 osservate) sono state rivalutate clinicamente a distanza di 1 anno. Nel caso in cui il paziente avesse più di 50 nevi e/o familiarità per melanoma si è mantenuto comunque il monitoraggio dermatoscopico a 12 mesi. Le lesioni prive di parametri dermatoscopici di sospetto, ma con un’anamnesi positiva per recenti modificazioni (aspetto, colore, forma o altro) sono state programmate, a seconda dell’importanza delle alterazioni riferite, per l’exeresi chirurgica o per un controllo a breve termine (3-6 mesi). In quest’ultimo caso si è rassicurato il paziente, ma gli si è sottolineata l’importanza del successivo follow-up. La presenza di un solo pattern minore di solito non è stata sufficiente per l’indicazione chirurgica ad eccezione che il paziente riferisse recenti modificazioni della lesione. Le lesioni programmate per un successivo follow-up dermatoscopico sono state 26 089 ovvero il 93,56% di quelle osservate all’ELM. L’exeresi chirurgica è stata eseguita nel caso in cui la lesione presentasse più di 1 criterio minore alterato o almeno 1 criterio maggiore. Di ciascun paziente sono stati rilevati oltre ai dati anagrafici, la sede della lesione, la diagnosi dermatoscopica e, nei casi sottoposti ad exeresi, la diagnosi istologica. Le 735 lesioni asportate sono state fissate in formalina ed incluse in paraffina per l’asame istologico. Per alcune di esse sono state eseguite sezioni seriate. L’esame istologico è stato utilizzato come gold standard nello studio. Parametri I parametri statistici utilizzati nello studio sono stati: la sensibilità, la specificità, l’accuratezza diagnostica. Le formule con cui è possibile calcolarli sono riassunte in Tabella I. L’esecuzione corretta del follow-up necessita di un ingrandimento standard (10-20 X), di una corretta calibrazione dell’illuminazione e dei colori, dell’adeguato orientamento dell’immagine, della stessa pressione dello strumento sulla 22 cute nelle diverse visite, così come deve essere identica la posizione del paziente. Risultati In primo luogo si è valutata la capacità dell’ELM nel distinguere le lesioni melanocitiche da quelle non melanocitiche, e quindi verificare se l’applicazione dell’algoritmo melanocitico garantiva un’adegata accuratezza (Tabella II). La sensibilità è risultata molto elevata e pari al 99,84% (intervallo di confidenza 95% 99,54-100). Tale misura indica la proporzione di lesioni che sono state correttamente diagnosticate all’epiluminescenza tra quelle risultate melanocitiche all’esame istologico. La specificità, che misura la proporzione di lesioni non melanocitiche che sono state correttamente diagnosticate all’epiluminescenza, è risultata pari al 92,78% (CI 95% 87,63-97,93). Tale percentuale è elevata, ma inferiore rispetto alla sensibilità. Ciò è probabilmente da attribuirsi all’ambiguità delle lesioni non melanocitiche considerate: si tenga conto che normalmente esse vengono diagnosticate con l’ausilio della sola clinica. Se valutate dermatoscopicamente, tale esame è solitamente dirimente; pertanto, i casi sottoposti ad exeresi sono stati comunque i più anomali con pattern dermatoscopici alterati. L’accuratezza diagnostica è molto elevata (98,76%) ed indica la proporzione di casi in cui la diagnosi dermatoscopica di lesione melanocitica è risultata corretta. In secondo luogo si è valutata la capacità dell’ELM nel distinguere i melanomi rispetto alle altre lesioni melanocitiche (non melanomi). Nello studio si sono considerate tutte le lesioni melanocitiche sottoposte ad exeresi del quinquennio 1998-2002 (Tabella III). La sensibilità è pari al 92,59% ed in questo caso misura la proporzione di lesioni per le quali con l’ELM era stata posta diagnosi di sospetto melanoma fra tutti i veri melanomi diagnosticati con l’esame istologico. La specificità è pari al 98,11%, questo significa che 98 pazienti non affetti da melanoma su 100 non presentavano un sospetto di melanoma all’ELM. L’accuratezza è pari ad 84,75% ed indica la percentuale di casi in cui l’esame dermatoscopico ha permesso di sospettare correttamente la presenza di un melanoma. I valori riportati sono un’ulteriore conferma della buona capacità discriminativa di questo esame. Le diagnosi dermoscopiche discordanti da quelle istologiche sono state in tutto 18 su 638, di cui 8 melanomi interpretati come lesioni neviche, ma comunque asportati per la presenza di pattern minori o di eventuali dati anamnestici, e 10 lesioni (4 nevi di Reed composti, 3 nevi dermici e 3 nevi giunzionali) interpretate come sospetti melanomi. Degli 8 melanomi non identificati come tali, 6 lesioni sono state indicate come nevi composti con anomalie, in realtà 3 erano melanomi in situ e 3 erano melanomi di II livello secondo la classificazione di Clark e di spessore compreso tra 0,2 e 0,4 mm. Le lesioni erano simmetriche, di for- GIORNALE ITALIANO DI DERMATOLOGIA E VENEREOLOGIA Febbraio 2005 THE EPILUMINESCENCE MICROSCOPY IN THE AMBULATORY CLINICAL PRACTICE ma rotondeggiante e non presentavano spiccate anomalie. Era, però, possibile osservare una disomogeneità nella distribuzione della pigmentazione. Tale aspetto ne ha giustificato l’exeresi, ma non il sospetto diagnostico di melanoma perchè era presente un solo criterio secondo l’analisi dei pattern dermatoscopici. Delle restanti 2 lesioni, una è stata interpretata come “nevo melanocitario traumatizzato”. L’indicazione all’exeresi è stata motivata dalle difficoltà diagnostiche (squamo-crosta superficiale) e dal quadro clinico. In realtà la lesione, al riscontro istologico, si è rivelata un melanoma nodulare di 2,6 mm di spessore. L’altra lesione è stata interpretata come nevo composto con aspetti spitzoidi a causa di cenni di reticolo invertito individuabili in sede centrale. Questo parametro, benchè di difficile individuazione, ha giustificato l’exeresi chirurgica. All’istologia la lesione è stata diagnosticata come melanoma in situ. In ultimo si è cercato di individuare eventuali falsi negativi con i successivi follow-up videodermatoscopici. E’ stato possibile effettuare i controlli solo su 17 253 lesioni delle 26 089 programmate con una mancata compliance nelle restanti 8 836 (33,87%). Nel 76,43% delle lesioni monitorate, ovvero in 13 186 lesioni, non si sono riscontrate modificazioni ai controlli successivi e pertanto si sono programmati semplicemente dei controlli clinici a distanza di 1 anno. Tremilanovecentoottantadue lesioni (23,08%) presentavano alcune modificazioni rispetto alla precedente valutazione. Tali alterazioni sono state considerate non sostanziali in base all’assenza di parametri dermoscopici di melanoma. Si è anche tenuto conto di alcune variabili che, nella nostra esperienza, possono modificare l’aspetto dermatoscopico della lesione, quali la recente esposizione al sole o alterazioni fisiologiche proprie della pubertà, della gravidanza o del climaterio 23. Ottantacinque lesioni (0,49% delle lesioni rivalutate al follow-up) presentavano modificazioni sostanziali al follow-up dermatoscopico eseguito a distanza di 3-6 mesi dalla prima osservazione, ovvero un incremento dimensionale associato alla comparsa di parametri di sospetto all’ELM. In questo caso si è considerato sufficiente per l’indicazione chirurgica la presenza di 1 pattern minore al 7-point checklist o un incremento dimensionale rapido non giustificato dalle suddette condizioni fisiologiche concomitanti. Le diagnosi microscopiche delle lesioni che mostravano modificazioni sostanziali sono riassunte in tabella IV. Discussione Nello screening clinico il problema dei falsi-negativi 24 induce a rimuovere un largo numero di lesioni melanocitarie, tali exeresi preventive riducono i rischi di mancata asportazione del melanoma a scapito di numerose lesioni benigne escisse. Non altrettanto vale per la dermatoscopia in quanto la Vol. 140 - N. 1 BROGANELLI decisione di asportare o meno la lesione dipende proprio dal risultato di un’attenta valutazione degli algoritmi e dalla diagnosi che viene formulata. In realtà anche per l’ELM esiste il concetto di exeresi preventiva: ciò è dimostrato dal fatto che molte delle lesioni asportate in questo studio erano considerate, seppur atipiche, nevi di Clark, anche secondo la diagnosi dermatoscopica (520 lesioni benigne secondo istologia e dermatoscopia rispetto alle 638 lesioni melanocitarie asportate). In base ai parametri clinici, però, un numero ben superiore di lesioni sarebbe stato probabilmente asportato 25, ma la morfologia dermatoscopica di tali lesioni era rassicurante e si è deciso solamente di eseguire il monitoraggio dermatoscopico. A questo punto è necessario precisare che l’accuratezza della diagnosi è stata calcolata solo sulle lesioni dubbie e maligne in quanto solo queste sono state asportate e quindi valutate istologicamente. I dati statistici ottenuti pertanto sottostimano la capacità diagnostica dell’ELM in quanto le lesioni benigne, facilmente identificabili grazie ai criteri dermatoscopici, non sono state considerate nello studio perchè non asportate. D’altro canto un limite intrinseco allo studio è rappresentato da 3 possibili cause di falsi negativi 18, 24, ovvero 1) lesioni non identificate come sospette all’ispezione clinica, 2) melanomi privi di caratteri dermoscopici evocativi e 3) pazienti che non si sono presentati al successivo follow-up. Si è cercato di evitare questi errori eseguendo visite cliniche estremamente accurate e tenendo conto oltre che dei parametri dermatoscopici, anche dei dati anamnestici riferiti. In ultimo si sono programmati, in sede di prima osservazione, le date dei successivi controlli dermatoscopici e si è cercato anche di far comprendere al paziente l’utilità del follow-up, al fine di favorirne l’adesione 26. In letteratura sono presenti alcune metanalisi 16, 17, 27 circa la sensibilità, la specificità e l’accuratezza dell’ELM. Gli studi, cui fanno riferimento tali metanalisi, sono molto diversi da quello da noi condotto in quanto le lesioni valutate in questi lavori sono comunque asportate indipendentemente dalla diagnosi dermatoscopica. Pertanto l’atteggiamento mentale nel formulare la diagnosi è artificioso rispetto a quello presente nella comune pratica clinica ove è necessario tener conto di aspetti anamnestici, clinici, dermatoscopici e medico-legali nel formulare la diagnosi. I risultati ottenuti sono estremamente confortanti con una sensibilità del 92,6% ed una specificità del 98% nel diagnosticare i melanomi alla prima visita dermatoscopica. In letteratura 28 si riscontra un ulteriore aumento di tali valori se le lesioni vengono rivalutate con successivi follow-up. Nel nostro studio le lesioni sono state sottoposte a controlli a distanza di 3-6-12 mesi a seconda dei loro parametri morfologici. La scelta dell’intervallo di tempo è molto importante: se troppo breve, anche un melanoma può non presentare modificazioni, al contrario, se troppo lungo, il melanoma può divenire invasivo 29. In quest’ottica le lesioni prive di parametri di sospetto, ma con un’anamnesi positiva per recenti modificazioni e quelle caratterizzate da un solo pattern minore alterato sono state sottoposte ad un primo followup a 3-6 mesi ed ad un successivo a 12 mesi dalla prima visita. Quest’ultimo è stato previsto con l’intento di ricono- GIORNALE ITALIANO DI DERMATOLOGIA E VENEREOLOGIA 23 BROGANELLI THE EPILUMINESCENCE MICROSCOPY IN THE AMBULATORY CLINICAL PRACTICE scere eventuali melanomi a lenta crescita privi di modificazioni nei controlli a breve termine. Grazie ai follow-up dermatoscopici abbiamo individuato 6 melanomi (1 SSM 0,2 mm II livello di Breslow, 1 SSM di 0,3 mm su nevo II livello di Breslow, 1 SSM di 0,4 mm II livello di Breslow e 3 LM). Tale valore risulta indubbiamente ridotto se riferito al numero di lesioni controllate (17 253). Si sottolinea anche che le lentigo maligne sono lesioni melanocitarie a lentissima modificazione dimensionale e morfologica e che gli SSM inferiori a 0,4 mm di spessore 30 sono spesso difficili da differenziare dai nevi atipici anche dal punto di vista istologico e citologico. Due di queste neoplasie, individuate con un ritardo di 3-6 mesi, mostravano pattern specifici del melanoma, confermando le osservazioni di Kittler et al.31, mentre le restanti ne erano prive così come segnalato da Menzies et al.29. Nel contempo il loro accrescimento non poteva essere considerato fisiologico, come quello descritto da Kittler et al.32 e neppure attribuibile a recenti esposizioni al sole 33-35. re sottovalutati anche davanti ad una lesione priva di caratteri di sospetto. A nostro parere, associando la clinica e la dermatoscopia, come si è fatto in questo studio, è possibile ridurre il rischio di falsi negativi ovvero di lesioni diagnosticate erroneamente come benigne. Riteniamo peraltro inutile o addirittura rischioso programmare dei follow-up su lesioni esofitiche o nodulari per le quali sarebbe opportuna una decisione in sede di prima osservazione. Riteniamo che il monitoraggio videodermatoscopico rappresenti un valido aiuto, ma è necessario tener conto della compliance del paziente 29, 38 (circa il 30% non effettuano il controllo). Questo approccio diagnostico consente, infatti, di ridurre il numero di “exeresi cautelative”, ma non deve né ridurre l’impegno a formulare una diagnosi accurata né essere utilizzato per rinviare una decisione diagnostica dubbia o difficile. Crediamo che in tali casi sia sempre necessario verificare istologicamente la natura della lesione. Rimane a noi dubbio il destino che avrebbero avuto i 6 melanomi individuati al follow-up nel caso in cui avessimo dovuto prendere una decisione immediata. Conclusioni I dati statistici ottenuti nell’ambito della pratica clinica ambulatoriale sottostimano la reale capacità diagnostica dell’ELM in quanto le lesioni benigne, facilmente identificabili grazie ai criteri dermatoscopici, non sono state asportate e, pertanto, non sono state comprese nello studio. D’altro canto non bisogna dimenticare le possibili cause di falsi negativi 18, 24: lesioni non identificate come sospette all’ispezione clinica, melanomi privi di caratteri dermoscopici evocanti tali lesioni e mancata compliance dei pazienti al successivo follow-up. Per quanto riguarda le prime 2 cause di errore si sottolinea l’importanza della valutazione sinergica dei parametri clinici e dermatoscopici e dell’adeguata esperienza dell’operatore. Il dermatologo non adeguatamente istruito circa i criteri su cui si basa l’ELM, non trae beneficio dall’utilizzo di questa metodica, ma addirittura diminuisce la sua accuratezza diagnostica 36, 37. Riveste notevole importanza anche una metodica rivalutazione degli errori diagnostici, alla luce della diagnosi istologica: in questo modo è possibile accrescere il proprio potere discriminativo in ambito dermatoscopico. In ultimo si vuole mettere in evidenza la notevole differenza tra il nostro studio e quelli presenti in letteratura 16, 17, 27 ove le lesioni valutate sono sempre asportate, indipendentemente dalla diagnosi dermatoscopica. Pertanto l’atteggiamento mentale nel formulare la diagnosi è artificioso rispetto a quello presente nella comune pratica clinica ove è necessario tener conto di aspetti anamnestici, clinici, dermatoscopici e medico-legali nel formulare la diagnosi. Malgrado la notevole accuratezza dell’ELM utilizzata da dermatologi esperti non bisogna dimenticare che, nella nostra esperienza, esistono melanomi privi dei pattern dermatoscopici di sopetto ed evidenziabili solo in base ai parametri di crescita. Pertanto i dati anamnestici non devono mai esse- 24 Riassunto Obiettivo. Valutare la sensibilità, la specificità e l’accuratezza dell’epiluminescenza (ELM) nel distinguere le lesioni melanocitiche da quelle non melanocitiche e nel diagnosticare i melanomi all’interno delle lesioni melanocitiche nell’ambito della pratica clinica ambulatoriale. Valutare inoltre l’utilità del follow-up dermatoscopico nell’individuare eventuali falsi negativi. Metodi. I dati riportati fanno riferimento alla pratica clinica ambulatoriale condotta nel quinquennio 1998-2002. Si sono osservate in ELM 27 885 lesioni cutanee pigmentate (melanocitiche e non melanocitiche) reputate sospette secondo parametri clinico-anamnestici, in 10 974 pazienti. Di queste 735 (2,64%), per presenza di atipie dermatoscopiche significative, sono state sottoposte ad exeresi ed esaminate istologicamente. Per le altre lesioni si sono programmati follow-up a distanza di alcuni mesi indicativamente a 3-6-12 mesi. Risultati. L’ELM ha mostrato una accuratezza del 98,76% nel distinguere le lesioni melanocitiche da quelle non melanocitiche, una sensibilità del 92,59%, una specificità del 98,11% ed un’accuratezza pari al 84,75% nel distinguere i melanomi rispetto alle altre lesioni melanocitiche (non melanomi). Gli errori diagnostici sono stati rivalutati alla luce della diagnosi istologica (considerata comunque il goldstandard). È stato possibile effettuare il monitoraggio videodermatoscopico solo su 17 253 lesioni delle 26 089 programmate con una mancata compliance nelle restanti 8 836 (33,87%). Ottantacinque lesioni (0,49% delle lesioni rivalutate al follow-up) presentavano modificazioni ritenute sostanziali (comparsa di parametri di sospetto all’ELM e/o incremento dimensionale) al follow-up dermatoscopico eseguito a distan- GIORNALE ITALIANO DI DERMATOLOGIA E VENEREOLOGIA Febbraio 2005 THE EPILUMINESCENCE MICROSCOPY IN THE AMBULATORY CLINICAL PRACTICE za di 3-6 mesi dalla prima osservazione. Tali lesioni sono state pertanto sottoposte ad exeresi chirurgica, permettendo di individuare 6 melanomi (massimo spessore 0,4 mm). Conclusioni. Secondo la nostra esperienza, è possibile migliorare l’accuratezza diagnostica associando la valutazione clinica e quella dermatoscopica. La rivalutazione delle lesioni non escisse a breve distanza attraverso immagini sequen- Vol. 140 - N. 1 BROGANELLI ziali e standardizzate, consente di individuare eventuali modifiche morfo-evolutive che, in 6 casi (0,035%) hanno permesso di rivelare i falsi negativi. Questo approccio diagnostico ci ha inoltre consentito di limitare il numero di “exeresi cautelative” soprattutto nei soggetti portatori di numerosi nevi. PAROLE CHIAVE: Epiluminescenza - Videodermatoscopia Melanoma. GIORNALE ITALIANO DI DERMATOLOGIA E VENEREOLOGIA 25 G ITAL DERMATOL VENEREOL 2005;140:27-32 Immediate contact reactions to patch test allergens A. BELLONI FORTINA 1, S. PIASERICO 2, M. ALAIBAC 2, A. PESERICO 2 Aim. Patch test allergens of standard series may induce immediate contact reactions in closed patch test. We have assessed the incidence of immediate contact reactions to various patch test allergens and evaluated the association between immediate and delayed contact reactions to the same allergen. Methods. Four-hundred and four patients (144 males and 260 females, mean age 40.4±17.6 years) with suspected contact dermatitis underwent closed patch tests. Patients were examined at 30 min for immediate contact reactions and at 48 and 96 h for delayed contact reactions. Results. Two-hundred and eighty-two (69.8%) patients developed at least one immediate contact reaction. The substances that most frequently yielded a positive immediate contact reaction were: balsam of Perù (61.4%), fragrance mix (35.1%), paraben mix (2.2%), carba mix (2%). No association was found between immediate and delayed patch test reactions to the same allergen, except for Kathon CG and diaminodiphenylmethane. Age, sex and frequency of atopy were not significantly different in patients who developed immediate contact reaction and patients that did not. Conclusion. The high number of immediate contact reactions to standard patch test allergens in patients without any clinical manifestation related to contact urticaria, seems somehow to reduce the usefulness of closed patch testing in the diagnosis of contact urticaria. KEY WORDS: Immediate contact reactions - Patch test - Contact urticaria - Fragrances - Balsam of Perù - Parabens. I mmediate contact reactions (ICR) are characterized by a wheal and flare response (contact urticaria) Address reprint requests to: A. Belloni Fortina, MD, Dipartimento di Pediatria, Via Giustiniani 3, 35128 Padova, Italy. E-mail: [email protected] Vol. 140 - N. 1 1Department of Pediatrics University of Padua, Padua, Italy 2Department of Dermatology University of Padua, Padua, Italy that develops between a few minutes and 1 h after an external exposure of intact skin to certain rapidly absorbed agents.1 Two types of ICR have been identified on the basis of pathophysiological mechanisms: immunological and non immunological. Immunological ICR are usually considered an IgE mediated response occurring in individuals previously sensitized to the causative agent.2 For nonimmunological ICR several mechanisms have been so far suggested: urticant chemicals may have a direct effect on the dermal vessel walls or induce a direct (non-antibody mediated) release of histamine or other inflammatory mediators.3, 4 Some patch test allergens of standard series have sometimes been shown to induce ICR in closed patch test.5-8 Furthermore, a recent paper has shown for some patch test allergens a significant association between the presence of immediate and delayed patch test reactions.8 In this study we have assessed the incidence of ICR to various patch test allergens and evaluated the association between ICR and delayed contact reactions (DCR) to same allergen. GIORNALE ITALIANO DI DERMATOLOGIA E VENEREOLOGIA 27 BELLONI FORTINA IMMEDIATE CONTACT REACTIONS TO PATCH TEST ALLERGENS Materials and methods Four-hundred and four consecutive patients admitted for a suspected contact dermatitis to our TABLE I.—List of patch test allergens employed. Thiuram mix 1% in pet. Balsam of Perù 25% in pet. Carba mix 3% in pet. Potassium dichromate 0.5% in pet. Paraphenylenediamine1% in pet. Lanolin alcohols 30% in pet. Colophony 20% in pet. Neomycin sulfate 20% in pet. IPPD 0.1% in pet. Ethylenediamine dihydrochloride 1% in pet. Epoxy resin1% in pet. Mercaptobenzothiazole 2% in pet. p-tert-butylphenol-formaldehyde resin 1% in pet. Disperse Yellow 3 1% in pet. Cobalt chloride 1% in pet. Fragrance mix 8% in pet. Benzocaine 5% in pet. Paraben mix16% in pet. Nickel sulfate 5% in pet. Disperse Blue 124 1% in pet. Quinoline mix 6% in pet. Mercapto mix 2% in pet. Quaternium 15 1% in pet. Diaminodiphenylmethane 0.5% in pet. Euxyl K400 1.5% in pet. Thimerosal 0.1% in pet Formaldehyde 1% in aq. Primin 0.01% in pet. Kathon CG 0.01% in aq. Allergological Clinic underwent patch tests with the series shown in Table I. Subjects aged 7 to 78 years and included 144 males and 260 females. Test substances (Chemotechnique Diagnostics, Sweden) were applied on the upper back skin with Finn Chambers®‚ on Scanpor tape®‚ and removed after 30 min; test sites were then inspected and reactions recorded as positive when erithema and edema (wheal and flare) were present; patch test were reapplied and finally removed 2 days after application, inspecting the sites at 2 and 4 days for delayed sensitivity according to the International Contact Dermatitis Research Group guidelines. 9 The personal history of atopic diseases (i.e., atopic dermatitis, defined according to the criteria of Hanifin and Raika,10 asthma and/or allergic rhino-conjuntivitis with at least 1 positive prick test to relevant aeroallergens) was also recorded. No patient had a history of contact urticaria. The collected data were stored in a personal computer using Microsoft ® Excel 2003 program for Windows XP and subsequently statistically analyzed using SPSS 12.01 for Windows statistical package. Comparisons of means was made by Student’s t-test. The ordinal data were analysed using the Yates corrected χ2 test and Fisher exact test for small numbers. A P value less than 0.05 was considered to be significant. TABLE II.—Number of immediate, delayed and combined patch test positive reactions. ICR D2CR* Substance No. % No. % Balsam of Perù Fragrance mix Paraben mix Carba mix Kathon CG Formaldehyde Euxyl K400 Disperse blue P-tert-Butylphenol formaldehyde resin Para-phenylenediamine Nickel sulfate Cobalt chloride Diaminodiphenylmethane Epoxy resin Quaternium-15 248 142 9 8 4 4 4 3 2 2 1 1 1 1 1 61.4 35.1 2.2 2 1 1 1 0.7 0.5 0.5 0.2 0.2 0.2 0.2 0;2 6 5 1 27 3 3 6 20 5 12 10 25 7 1 2 1.5 1.2 0.2 6.7 0.7 0.7 1.5 5 1.2 3 2.5 6.2 1.7 0.2 0.5 Total 431 133 No. of combined ICR and D2CR D4CR** P-value 5 2 0 1 0 1 0 0 1 0 0 0 0 0 0 NS NS NS NS NS 0.03 NS NS 0.02 NS NS NS NS NS NS 10 No. % 25 23 7 26 22 4 17 32 4 12 112 40 10 3 0 6.2 5.7 1.7 6.4 5.4 1 4.2 7.9 1 2.9 27.7 10 2.5 0.7 0 337 No. of combined ICR and D4CR P-value 17 10 0 0 2 0 1 0 0 0 0 0 1 0 0 NS NS NS NS 0.01 NS NS NS NS NS NS NS 0.02 NS NS 31 NS *D2CR: delayed contact reaction at 48 h (but negative at 96 h). **D4CR: delayed contact reaction at 96 h 28 GIORNALE ITALIANO DI DERMATOLOGIA E VENEREOLOGIA Febbraio 2005 IMMEDIATE CONTACT REACTIONS TO PATCH TEST ALLERGENS Results Two-hundred and eighty-two (69.8%) patients (mean age 40.8+16 years, 104 males and 178 females) developed at least one positive ICR, with a total of 431 reactions recorded. Fifteen out of 30 substances tested caused immediate reactions (Table II). The mean age of patients with positive immediate reactions (40.8 years) was not statistically different from the mean age of negative patients (39.5 years). The ratio of male/female patients with positive immediate reactions (104/178) was similar to that of patients with negative reactions (40/82). Onehundred and one (25%) out of 404 patients had a personal history of atopy. The ratio of atopic/non atopic patients with positive immediate reactions (74/208) was similar to that of patients with negative reactions (27/95). The allergens that elicited more frequently positive immediate patch test reactions were balsam of Perù (248 reactions, 61.4%), fragrance mix (142 reactions, 35.1%), paraben mix (9 reactions, 2.2%), carba mix (8 reactions, 2%) (Table II). No association was found between immediate and delayed (at 96 h) patch test reactions to balsam of Perù, fragrance mix, paraben mix and Euxyl K400 (Table II). Only patients with positive ICR to Kathon CG and diaminodiphenyl-methane apparently showed a higher incidence of DCR to the same allergen, as compared to patients without (Table II). Onehundred and thirty-three out of 404 patients had a positive reaction at 48 h at any allergen, but negative at 96 h. This reaction was considered as a possible irritant reaction. No correlation was found between this possibly irritant reaction at 48 h and ICR to the same allergen. Discussion and conclusions Several substances can induce ICR.8, 11, 12 Among the allergens of the European standard patch test series, fragrance compounds have been frequently reported as a cause of ICR.5, 11, 13, 14 Occasionally also some other allergens of standard series have been shown to induce ICR.8, 12, 15 Our study confirms the previously reported high frequency of ICR caused by fragrance compounds (i.e. Balsam of Peru and Fragrance mix) and shows that several other allergens may cause an ICR (Table Vol. 140 - N. 1 BELLONI FORTINA II).8, 11, 13, 16 Among these latter allergens, Carba mix, Euxil K400 and diaminodiphenylmethane have not, to our knowledge, been previously reported to produce ICR. The incidence of immediate patch test reactions did not correlate with age, sex, or history of atopy in accordance with previous studies.8, 17 Recently, a significant association between the presence of immediate and delayed patch test reactions to Balsam of Peru, Fragrance mix and Parabens has been described suggesting an involvement of an allergen specific T-cell immune response both in immediate and delayed contact reactions.8, 18, 19 We were not able to confirm such an association, in agreement with Safford et al. 18 Only Kathon CG and Diaminodiphenylmethane gave an increased incidence of concomitant immediate and delayed patch test reactions, but this could be a casual finding due to the extremely small number of positive ICR to these substances. The pathogenesis of ICR is not clear: several mechanisms, both immunological and non immunological, have been claimed to be involved, and it is even possible that certain substances may act by more than one mechanism. ICR produced by fragrance compounds have been claimed to be determined by a dose-dependent non-immunologic reaction.4, 20, 21 As a matter of fact, the substance that yielded most ICR (i.e. Balsam of Perù) contains benzoic acid and cinnamic acid that are known immediate irritants.20 It has been suggested that the prostaglandin pathway may mediate ICR to fragrance compounds, and in fact inhibitors of the cyclo-oxygenase such as indomethacin have been shown to inhibit the response to fragrance compounds.22, 23 Furthermore, eugenol reduces the ICR induced by fragrance compounds.18, 24, 25 This quenching effect could be related to an inhibitory action on the cyclooxygenase pathway.26, 27 Our study has shown that ICR are exceedingly common. From a clinical point of view this finding could possibly explain some presumptive cases of aquagenic urticaria, which could be due to ICR to substances, such as fragrance compounds, carried by water or contained in detergents.28 Furthermore, this high frequency of ICR to patch test allergens seems somehow to reduce the usefulness of closed patch testing in contact urticaria, obviously in the absence of clear clinical evidence. GIORNALE ITALIANO DI DERMATOLOGIA E VENEREOLOGIA 29 BELLONI FORTINA IMMEDIATE CONTACT REACTIONS TO PATCH TEST ALLERGENS References 1. Odom RB, Maibach HI. Contact urticaria. A different contact dermatitis. Cutis 1976;18:672-6. 2. Harvell J, Bason M, Maibach HI. Contact urticaria (immediate reaction syndrome). Clin Rev Allergy 1992;10:303-23. 3. Lahti A, Maibach HI. Immediate contact reactions: contact urticaria syndrome. Semin Dermatol 1987;6:313-20. 4. Lahti A, Vaanen A, Kokkonen EL, Hannuksela M. 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Safford RJ, Allenby CF, Basketter DA et al. Immediate reactions to fragrances chemicals and a study of factors influencing contact urticaria to cinnamic aldehyde in humans and guinea pigs. Br J Dermatol 1990;123 Suppl. 19. Baxevanis CN, Papadopoulos NG, Katsarou-Katsari A, Papamichail M. Regulation of allergen-specific immune responses by CD4+ CD45R+ cells in patients with allergic contact dermatitis. J Allergy Clin Immunol 1994;94:917-27. 20. Lahti A, Pylvanen V, Hannuksela M. Immediate irritant reactions to benzoic acid are enhanced in washed skin areas. Contact Dermatitis 1995;33:177-82. 21. Kujala T, Lahti A. Duration of inhibition of non-immunologic immediate contact reactions by acetylsalicylic acid. Contact Dermatitis 1989;21:60-1. 22. Lahti A, Oikarinen A, Viinika L, Ylikorkala O, Hannuksela M. Prostaglandins in contact urticaria induced by benzoic acid. Acta Derm Venerol 1983;63:425-7. 23. Johansson J, Lahti A. 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Reazioni immediate da contatto agli apteni utilizzati nel patch test L e reazioni immediate da contatto sono caratterizzate da una risposta eritematosa o pomfoide (orticaria da contatto) che si sviluppa da pochi minuti a 1 h dopo l’esposizione della cute non lesa a sostanze che si assorbono rapidamente 1. Per cercare di spiegare questa reazione sono stati ipotizzati 2 meccanismi fisiopatologici: uno immunologico e uno non immunologico. Le reazioni immediate da contatto immunologiche sono considerate risposte IgE mediate a un allergene in individui già sensibilizzati allo stesso 2. Per quanto riguarda le reazioni immediate da contatto non immunologiche, è stato ipotizzato che sostanze chimiche urticanti possano avere un effetto diretto sulla parete dei vasi dermici o indurre direttamente, cioè con un meccanismo non anticorpo-mediato, il rilascio di istamina o di altri mediatori dell’infiammazione dai mastociti 3, 4. È stato dimostrato che sostanze utilizzate 30 per l’esecuzione del patch test possono indurre reazioni immediate da contatto 5-8 e recentemente è stata riferita una correlazione tra reazione immediata e ritardata ad apteni utilizzati per il patch test 8. In questo studio sono state valutate l’incidenza di reazioni immediate da contatto ad apteni utilizzati di routine per l’esecuzione del patch test e l’eventuale associazione di tali reazioni con le reazioni ritardate da contatto allo stesso aptene. Materiali e metodi Sono stati inclusi nello studio 404 soggetti non selezionati con sospetta dermatite da contatto (144 di sesso maschile e 260 di sesso femminile), di età compresa tra 7 e 78 anni, che giungevano all’ambulatorio di Dermatologia Allergo- GIORNALE ITALIANO DI DERMATOLOGIA E VENEREOLOGIA Febbraio 2005 IMMEDIATE CONTACT REACTIONS TO PATCH TEST ALLERGENS logica per l’esecuzione del patch test. Per l’esecuzione del patch test è stata utilizzata una serie di apteni standard (Chemotechnique Diagnostics, Sweden) elencata in Tabella I. L’apparato testante è stato applicato nella parte alta del dorso utilizzando Finn Chambers‚ su cerotto adesivo Scanpor. Dopo 30 min venivano esaminate le aree sottostanti l’apparato testante e venivano considerate reazioni immediate da contatto le manifestazioni cutanee caratterizzate dalla presenza di eritema ed edema in corrispondenza dei vari apteni testati. Successivamente l’apparato testante veniva riposizionato nella stessa sede e venivano eseguite le abituali letture a 48 e 96 h in accordo con le linee guida dell’International Contact Dermatitis Research Group (ICDRG), considerando le reazioni positive a 48 e 96 h reazioni ritardate da contatto 9. In tutti i soggetti testati è stata raccolta un’anamnesi completa che comprendeva anche i dati relativi alla storia personale per malattie atopiche (dermatite atopica definita secondo i criteri di Hanifin e Rajka 10, rino-congiuntivite o asma con almeno un prick test positivo per un allergene rilevante). Nessun soggetto testato riferiva di aver avuto nel passato orticaria da contatto. I dati clinici e anamnestici sono stati raccolti in un database (Excel di Office per Windows XP 2003) e sono stati analizzati con un programma statistico (SPSS 12.01 per Windows). Per il confronto fra le medie si è utilizzato il t test di Student. I dati ordinali sono stati analizzati utilizzando il χ2 test Yates mentre per l’analisi di piccoli numeri si è utilizzato il test esatto di Fisher. Sono stati considerati statisticamente significativi i valori di P minori di 0,05. Risultati Duecentoottantadue (69,8%) soggetti (età media 40,8±16 anni, 104 di sesso maschile e 178 di sesso femminile) hanno sviluppato almeno una reazione immediata da contatto per un totale di 431 reazioni. Quindici delle 30 sostanze testate hanno provocato una reazione immediata da contatto come mostrato nella Tabella II. L’età media dei soggetti con una reazione immediata da contatto al patch test non è risultata significativamente maggiore rispetto ai soggetti che non hanno avuto tale reazione (40,8 anni vs 39,5 anni). Il rapporto maschi/femmine (104/178 = 1:1,71) nel gruppo di soggetti con reazioni immediate da contatto è risultato simile al gruppo di soggetti negativi (40/82 = 1:2,05). 101 soggetti testati avevano una storia personale positiva per malattie atopiche. Il rapporto tra soggetti con e senza storia personale di atopia era simile nel gruppo con reazioni immediate da contatto e nel gruppo che non presentava tali reazioni (rispettivamente 74/208, 27/95). Non è stata osservata una correlazione statisticamente significativa tra reazione immediata da contatto e storia personale di atopia. Gli apteni che hanno provocato più di frequente una reazione immediata da contatto sono stati: balsamo del Perù (248 reazioni, 61,4%), profumi mix (142 reazioni, 35,1%), parabeni mix (9 reazioni, 2,2%), carba mix (8 reazioni, 2%) (Tabella II). Vol. 140 - N. 1 BELLONI FORTINA Non è stata dimostrata alcuna associazione statisticamente significativa tra reazioni immediate e ritardate da contatto con le sole esclusioni di Kathon CG e Diamino-difenil-metano (DDM) (Tabella II). Centotrentatrè soggetti su 404 hanno presentato reazioni positive a 48 h, negative a 96 h. Tali reazioni sono state considerate irritanti. Non è stata osservata correlazione tra le reazioni irritanti (positive solo a 48 h) e le reazioni immediate da contatto allo stesso allergene. Discussione e conclusioni Molte sostanze possono indurre una reazione immediata da contatto 8, 11, 12. Tra gli apteni della serie standard europea del patch test, balsamo del Perù e profumi mix sono frequentemente risultati essere causa di reazioni immediate da contatto 5, 11, 13, 14. Occasionalmente anche altri apteni della serie standard europea sono risultati aver indotto tali reazioni 8, 12, 15. Questo studio conferma quanto già riportato da altri Autori relativamente all’elevata frequenza di reazioni immediate da contatto ai composti profumanti (i.e. Balsamo del Peru e Profumi mix) e mostra che anche altri apteni possono determinare una reazione immediata da contatto come si può osservare nella Tabella II 8, 11, 13, 16. Inoltre in questo studio sono state osservate reazioni immediate da contatto anche a Carba mix, Euxil K400 e DDM, apteni che in precedenza non risultavano determinare una reazione immediata da contatto. Non è stata osservata una correlazione statisticamente significativa delle reazioni immediate da contatto con l’età, il sesso e la storia personale di atopia come era già stato segnalato da studi precedenti 8, 17. Recentemente è stata riferita un’associazione statisticamente significativa tra reazioni immediate e ritardate da contatto a Balsamo del Perù, Profumi mix e Parabeni mix, ed è stato ipotizzato un ruolo dei linfociti T allergene-specifici nella risposta sia immediata che ritardata da contatto 8, 18, 19. Questo studio, come già quello di Safford et al., non ha però confermato tale ipotesi 18. Sono state, invece, osservate reazioni immediate e ritardate da contatto allo stesso aptene solo per Kathon CG e DDM. Tale osservazione tuttavia potrebbe essere del tutto casuale stante il numero estremamente ridotto di reazioni immediate da contatto a tali apteni. La patogenesi delle reazioni immediate da contatto non è ancora completamente chiarita: molti meccanismi, sia immunologici che non immunologici, sono stati ipotizzati ed è anche possibile che alcune sostanze agiscano mediante più di un meccanismo. Il meccanismo patogenetico sottostante le reazioni immediate da contatto ai profumi mix è stato ipotizzato essere di tipo non immunologico e dose-dipendente 4, 20, 21. A sostegno di tale ipotesi va ricordato che il Balsamo del Perù, che più frequentemente provoca reazioni immediate da contatto, contiene acido benzoico e acido cinnamico, notoriamente irritanti per la cute 20. È stato anche suggerito che la reazione immediata da contatto ai profumi mix sia mediata dal rilascio di prostaglandine. Infatti, l’utilizzo di com- GIORNALE ITALIANO DI DERMATOLOGIA E VENEREOLOGIA 31 BELLONI FORTINA IMMEDIATE CONTACT REACTIONS TO PATCH TEST ALLERGENS posti, come l’indometacina, che inibiscono la ciclo-ossigenasi e quindi il rilascio di prostaglandine, è risultato inibire tale risposta 22, 23. Inoltre, si è osservato che l’eugenolo riduce le reazioni immediate da contatto al mix profumi 18, 24, 25. Questo effetto quenching potrebbe essere riferito a un’azione inibitoria dell’eugenolo sulla ciclo-ossigenasi 26, 27. Questo studio mostra come le reazioni immediate da contatto al balsamo del Perù e ai profumi mix, apteni utilizzati nel patch test, siano molto frequenti. Nella pratica clinica, quest’osservazione potrebbe far ipotizzare che alcune orticarie etichettate come acquageniche siano in realtà causate dal contatto con sostanze profumate comunemente presenti nei detergenti 28. Inoltre, l’elevata frequenza di reazioni immediate da contatto agli apteni comunemente utilizzati nel patch sembrerebbe ridurne l’utilità nell’iter diagnostico dell’orticaria da contatto, ovviamente in assenza di un’evidenza clinica. Riassunto Obiettivo. Alcune sostanze utilizzate nel patch test possono indurre, al contatto con la cute, reazioni immediate di tipo eritematoso o eritemato-pomfoide. Lo scopo di questo studio era valutatare l’incidenza di tali reazioni agli apteni utilizzati di routine per l’esecuzione del patch test e l’eventuale associazione con le reazioni ritardate da contatto allo stesso aptene. 32 Metodi. Sono stati studiati 404 pazienti non selezionati (età media 40,4±17,6 anni; 144 di sesso maschile e 260 di sesso femminile) con sospetta dermatite da contatto che giungevano all’ambulatorio di Dermatologia Allergologica per l’esecuzione del patch test. A 30 min dall’applicazione dell’apparato testante, venivano esaminate le aree sottostanti lo stesso e veniva riapplicato l’apparato testante, successivamente venivano eseguite le abituali letture a 48 e 96 h. Risultati. Duecentoottantadue (69,8%) soggetti presentavano a 30 min almeno una reazione immediata da contatto. Le sostanze che più frequentemente hanno provocato reazioni immediate sono state balsamo del Perù (61,4%), profumi mix (35,1%), parabeni mix (2,2%), carba mix (2%). Non sono state osservate correlazioni tra reazioni immediate e ritardate allo stesso aptene, con le sole eccezioni di Kathon CG e Diamino-difenil-metano. Inoltre, non si sono osservate differenze significative per età, sesso e presenza di atopia nei soggetti che hanno sviluppato una reazione immediata da contatto rispetto a quelli che non l’hanno presentata. Conclusioni. L’elevata frequenza di reazioni immediate da contatto agli apteni comunemente utilizzati nel patch test in soggetti senza manifestazioni cliniche riconducibili a orticaria da contatto sembrerebbe ridimensionare l’utilità del patch test con lettura immediata (a 30 min) nell’iter diagnostico dell’orticaria da contatto. PAROLE CHIAVE: Reazioni immediate da contatto, patch test, orticaria da contatto, profumi, balsamo del Perù, parabeni. GIORNALE ITALIANO DI DERMATOLOGIA E VENEREOLOGIA Febbraio 2005 G ITAL DERMATOL VENEREOL 2005;140:33-44 Epidemiology of melanoma and non melanoma skin cancer in the provinces of Pisa and Massa-Carrara from 1997 to 2002 E. BATTISTINI 1, S. BATTISTINI 2, P. BARACHINI 1 Aim. The aim of our study is to assess the incidence of melanoma and non melanoma skin cancers (NMSCs) in the provinces of Pisa and Massa-Carrara, and also to point out some epidemiological differences between the 2 populations. Methods. Our study evaluates all histologically tested cases of melanoma and NMSCs from 1997 to 2002, at the Dermatological Clinic of Pisa University and at the Dermatological Department of the City Hospital of Massa-Carrara. All cases have been subdivided according to sex and age; with regard to the original lesion the anatomical site and the histological type (for melanoma only) were considered. Results. During the period of our study we registered 259 types of melanoma, a number that, related to the population we have considered, gives an incidence of 8/100 000 inhabitants. From 1997 to 2002 we noted an increased of incidence, that reached its peak in 2001 with 10.3 cases per 100,000 inhabitants. We registered 1967 basal cell carcinomas; this kind of neoplasm was commoner in Massa-Carrara, with a total of 1 125 cases. We registered 577 spinous cell carcinomas, a neoplasm more commonly found in Pisa, with 330 cases. Conclusion. We can claim an increased incidence both for melanoma and for NMSCs. As regards melanoma, the epidemiological differences observed comparing the clinical data of 2 provinces (the age at the time of diagnosis shifted to older age and a larger frequency of the LMM histotype in the province of Massa-Carrara) could be linked to the different demographic composition of the 2 populations. KEY WORDS: Epidemiologist, melanoma, non melanoma skin cancer. Received March 3, 2004. Accepted for publication: January 19, 2005. Address reprint requests to: Prof. P. Barachini, Clinica Dermatologica, Università degli Studi di Pisa, Via Roma 67, 56126 Pisa. E-mail: [email protected] Vol. 140 - N. 1 1Department of Dermatology, University of Pisa, Pisa, 2Dermatology Unit, City Hospital, Massa-Carrara, Italy Italy T he real distribution in the different areas of the world and the pattern in time of skin tumors, in particular skin carcinomas, are under-estimated in terms of morbidity and mortality because of the lack of accurate and complete death certificates and many tumor registers. The scope of our study is to evaluate the incidence of the more frequent skin neoplasms in the provinces of Pisa and Massa-Carrara and to highlight the eventual epidemiological differences between the 2 populations, proposing to supply a contribution to the valuation of the epidemiological trend in these tumors. From our clinical data and from the literature one can deduce that epithelial tumors and skin melanomas, apart from having a high incidence, present an elevated annual growth rate among the populations of the Caucasian race; in particular as regards the former one estimates that there is a rate of annual increase from 3-8% since 1960.1 In the last few decades the melanoma has been the malignant tumor with the highest rate of incidence at a world level with respect to all other types of malignant tumors, second only to carcinoma of the lung in women.2 The annual increase is variable in the different populations, but in general it can be estimated to be between 3% and 7% with a lower mortality rate. This GIORNALE ITALIANO DI DERMATOLOGIA E VENEREOLOGIA 33 BATTISTINI EPIDEMIOLOGY OF MELANOMA AND NON MELANOMA SKIN CANCER IN THE PROVINCES OF PISA AND MASSA-CARRARA TABLE I.—Subdivision of patients with diagnosed melanoma (Dermatological Clinic of Pisa). Melanoma (Pisa 1997-2002) Localization Age No. of cases M F 10-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-89 90-99 1 11 24 18 16 24 20 7 2 4 9 9 9 10 14 3 1 1 7 15 9 7 14 6 4 1 Total 123 59 64 Face Upper limbs 1 2 3 1 1M 4M 2M 2M 7M 5M 2M Histotype Lower limbs 4 2 1 11 M 3F 9M 14 F 1M 5M 8M 3M 6M 13 M 6M 2M 1M 11 M 34 F 14 23 M 45 M Torso SSM 4M 10 M 10 M 7M 4M 5M 1M 1 9 20 13 16 18 12 3 NM LMM 2 4 4 1 3 6 3 2 A.L. 1 1 3 1 28 M 13 F 41 M 92 25 4 2 TABLE II.—Subdivision of patients with diagnosed melanoma (Dermatological Clinic of Massa-Carrara Hospital). Melanoma (Massa 1997-2002) Localization Age No. of cases M F 10-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-89 90-99 1 7 13 24 26 29 25 11 3 5 10 13 15 12 1 4 8 14 13 14 13 4 Total 136 65 71 Face Upper limbs 1 4 3 8 8 2M 6M 3M 3M 2M M M 11 M 13 F 24 Lower limbs Torso SSM NM LMM A.L. 1 M 3M 3M 7M 12 M 12 M 9M 1M 1 3 8 15 15 17 12 8 ° 4 5 8 5 2 3 ° ° ° 1 6 10 10 ° ° ° 1 ° ° ° °3 9M 8F 1M 2M 4M 13 M 7M 12 M 8M 1M M 15 M 32 F 17 M 47 M 48 M increase isn’t due to a refining of the diagnosis, it’s real: one witnesses an almost double increase of new cases every 10-20 years.3 The frequency of the onset of melanomas depends on the skin phenotype and the geographical zone of appearance. The highest rate is that of Queensland (Australia), with 56 new cases a year for every 100 000 men and 43 cases for the same number of women,4 while the lowest rate is that of Osake (Japan) with 0.2/100 000. In Europe the rate of incidence of melanoma varies: Scandinavia and Scotland are comparable to the United States, that is 12-14/100 000, while more southern regions tend to have a lower incidence. As regards Italy, we do not know the exact incidence of this neoplasm, since there is no official register; it is only estimated to be 3.8/100 000 cases in males and 7.1/100 000 in females.5 34 Histotype ° 30 M 18 F 79 27 30 Epithelial skin tumours (non melanoma skin cancer, NMSC) account for over 1/3 of all tumors in the USA, with an estimated incidence of over 600 000 cases a year,6 and are the most frequently manifested tumours in the Caucasian race. Of the 600 000 cases, approximately 500 000 concern basal cell carcinoma (BCC) and 100 000-150 000 spinous cell carcinoma (SCC). The incidence ratio between BCC and SCC is therefore 4:1.7 NMSC incidence is 18-20 times higher than melanoma incidence; however, this may be underestimated since this type of neoplasm is not routinely recorded in tumor registers. NMSC incidence increases in proportion to latitude. In white men, BCC is not only the most frequent skin cancer (55-82% of all skin tumors according to casistics), but also the most frequent of all cancers. GIORNALE ITALIANO DI DERMATOLOGIA E VENEREOLOGIA Febbraio 2005 EPIDEMIOLOGY OF MELANOMA AND NON MELANOMA SKIN CANCER IN THE PROVINCES OF PISA AND MASSA-CARRARA 90-99 (2%) 10-19 (1%) 80-89 (6%) BATTISTINI NM (20%) 20-29 (9%) LMM (3%) 70-79 (16%) A.L. (2%) 30-39 (9%) 60-69 (19%) 40-49 (15%) 50-59 (13%) SSM (75%) Figure 1.—Distribution of diagnosed cases by age brackets (Dermatological Clinic of Pisa). Various studies have shown a significant connection between the onset of BCC and geographic-climatic factors, therefore the relative frequency of BCC with respect to total skin tumors of the white population varies remarkably in different areas of the world: — Iceland: 10/100 000;8 — USA: 232/100 000;9 — Australia: 443/100 000;10 — Hawaii: 692/100 000.11 As regards Italy the data are partial, and regard an epidemiological survey performed in some northern provinces, and the tendency is similar to other European countries, with an incidence of about 60 cases in 100 000 inhabitants.12 As already observed for BCC the SCC mainly affects the Caucasian race; in the main European countries, the incidence of SCC is 10/100 000/year in men and 5-10/100 000/year in women. In the USA the estimated number of new cases of SCC in 1990 was about 100 000-150 000, while in Australia the incidence is even higher (250/100 000 in 1990) and can reach values of 1/100 in the tropical areas of the country.13 In Italy we do not know the actual incidence of SCC, we only know that they are second in the list of skin neoplasms and account for 20-30% of all skin carcinomas. Vol. 140 - N. 1 Figure 2.—Graphic representation of the histotype diagnosed at Pisa. Materials and methods Our study considered all cases of melanomas, SCC and BCC with histological confirmation from 1997 to 2002, observed and treated at the Clinic of Dermatology of the University of Pisa and at the Department of Dermatology of the Hospital of Massa-Carrara, with the exception of metastasis or recurrence of previously diagnosed cases; cases in which diagnosis could be dubious were not considered. Interest in the study of the 2 provinces derives from epidemiologic considerations. In fact it involves 2 populations homogeneously exposed to sunlight. It is estimated that the population of the province of Pisa is about 380 000 inhabitants; most of the subjects are frequently exposed to sunlight for recreational or occupational reasons (sheep-rearing and agriculture): the area involved regards both the coast and inland. It is estimated that the population of Massa-Carrara is about 198 000 in this case too the area involved is both coastal and inland. Marble production is one of the most important occupational sectors which involves exposition to sun radiation. For every neoplasm considered in our study the patients were divided according to sex, age, histological diagnosis and area affected, and as regards GIORNALE ITALIANO DI DERMATOLOGIA E VENEREOLOGIA 35 BATTISTINI EPIDEMIOLOGY OF MELANOMA AND NON MELANOMA SKIN CANCER IN THE PROVINCES OF PISA AND MASSA-CARRARA 10-19 (1%) 80-89 (8%) MN (20%) 20-29 (5%) LMM (22%) 30-39 (10%) 70-79 (18%) 40-49 (18%) 60-69 (21%) SSM (58%) 50-59 (19%) Figure 3.—Distribution of diagnosed cases by age brackets (U.O. Dermatological of Massa-Carrara). Figure 4.—Graphic representation of the histotype diagnosed at Massa-Carrara. melanomas we also considered the histotype (Tables I, II). in relation to the sex of the patient, a general correspondence with the data recorded in literature was observed: in women the area most affected was the lower extremities (53%), followed by the upper extremities, the torso and the face. In men the most involved area was the torso (47%); followed by the lower extremities and the face, and finally the upper extremities. The histological type most commonly observed was the superficial melanoma (75%) followed by melanoma nodes (20%) (Figure 2). From 1997 to 2002, at the Dermatological Department of the Hospital of Massa-Carrara, 136 melanomas were diagnosed, with an average of 22.6 cases a years, with a maximum of 29 cases in 2001 and minimum of 17 cases in 1997. Taking the average values of a population of 198.000, one has an annual number of cases equivalent to 11.4 for every 100 000 inhabitans. One-hundred and thirty-six patients were considered, of whom 65 males and 71 females, whose mean age was 60 and 56 years old respectively. The mean age at the time of intervention varied from 61 in 1997 to 64.5 in 2002; the youngest patient was 18 years of age and the oldest 89 years of age. The most affected age bands were, in order, the sixth Results Epidemiology of cutaneous melanoma From 1997 to 2002, at the Dermatology Clinic of Pisa Hospital, 123 melanomas were diagnosed, with an average of 20.5 cases a year, with a maximum of 30 cases in 2001 and a minimum of 9 cases in 1999. Taking the average values of a population of 380.000, one has an annual number of cases equivalent to 5.4 for every 100 000 inhabitants. Of the 123 patients, 59 were male and 64 female with the respective mean age of 56.38 and 51.71. The mean age at the time of the intervention passed from 61 in 1977 to 47.2 in 2002. The youngest patient was 16, the oldest 95. The most affected age ranges were, in order, the sixth decade (19%) the third decade (19%) and the seventh decade(16%) (Figure 1). As regards the original lesion we considered the anatomic area and for the melanoma the histological type. As regards distribution in various anatomic areas, 36 GIORNALE ITALIANO DI DERMATOLOGIA E VENEREOLOGIA Febbraio 2005 EPIDEMIOLOGY OF MELANOMA AND NON MELANOMA SKIN CANCER IN THE PROVINCES OF PISA AND MASSA-CARRARA 20-29 (1%) 30-39 (1%) 30-39 (2%) 90-99 (6%) 90-99 (4%) BATTISTINI 40-49 (5%) 40-49 (5%) 50-59 (11%) 80-89 (17%) 50-59 (15%) 80-89 (25%) 60-69 (21%) 60-69 (25%) 70-79 (31%) 70-79 (31%) Figure 5.—Distribution of diagnosed BBC cases by age brackets (Dermatological Clinic of Pisa). Figure 6.—Distribution of diagnosed BBC cases by brackets (U.O. Dermatological Massa-Carrara). decade (21%), the fifth decade (19%) and the seventh decade (18%) (Figure 3). As regards distribution in the various anatomic areas, there were no substantial differences between the population of Massa and the population of Pisa: in women the most affected area was the lower extremity followed by the torso, the face, and the upper extremity. In men the percentage is more or less the same as for the cases in Pisa. The most common histological type remains superficial melanoma, while compared to the cases in Pisa, a higher percentage of lentigo maligna melanoma was found; this fact probably reflects with the higher longevity of the population of Massa with respect to the population of Pisa (Figure 4). The mean age at the time of intervention varied from 65.7 in 1997 to 72.2 in 2002, the youngest patient was 20 years of age; the oldest was 98 years of age. The most affected age bands were, in order, the seventh, sixth and eighth decades. Cases of carcinoma occurring at a particularly early age with respect to the data recorded in literature should be highlighted: in total, in the 6 years considered, the Clinic of Dermatology of Pisa diagnosed 7 cases of BCC in patients aged between 20 and 30, of whom 6 were males and 1 female (Figure 5). The areas affected were, in order of frequency, in males: the face 70% (nose 16% and ear 10%), torso 20%, upper extremity 7% and, finally, lower extremity 3%. In females, the most affected area was again the face with 70% (nose 17% and ear 4%), followed by the torso (19%), lower extremity (7%) and upper extremity (5%). In the Department of Dermatology of the Hospital of Massa-Carrara 1 125 BCC were diagnosed, of which 636 in males and 489 in females, whose mean age was 72 and 73 respectively. The annual incidence varied from 140 cases in 1997 to 204 in 2002, with an average annual incidence of 187.5 cases; comparing the average values to a population of 198 000 inhabitants an average incidence of 94 cases in 100 000 inhabitants is found. Epidemiology of the BCC The BCCs diagnosed from 1997 to 2002 at the Clinic of Dermatology of Pisa were 842, of whom 539 male and 303 female, whose mean age was 70 and 68.5 years old respectively. The annual incidence varied from 156 cases in 1997 to 148 cases in 2002, with an average annual incidence of 140.3; comparing the average values to the population residing in the province of Pisa, an average incidence of 37 cases in 100 000 inhabitants is estimated. Vol. 140 - N. 1 GIORNALE ITALIANO DI DERMATOLOGIA E VENEREOLOGIA 37 BATTISTINI EPIDEMIOLOGY OF MELANOMA AND NON MELANOMA SKIN CANCER IN THE PROVINCES OF PISA AND MASSA-CARRARA 30-39 (1%) 90-99 (6%) 40-49 (2%) 40-49 (1%) 50-59 (7%) 90-99 (9%) 50-59 (8%) 60-69 (24%) 60-69 (19%) 80-89 (28%) 80-89 (31%) 70-79 (36%) 70-79 (28%) Figure 7.—Distribution of diagnosed SCC cases by age brackets (Dermatological Clinic of Pisa). Figire 8.—Distribution of diagnosed SCC cases by age brackets (U.O. Dermatological Massa-Carrara). The mean age at the time of intervention varied from 67 in 1997 to 75 in 2002, the youngest patient was 37 years old; the oldest was 98 years old. The most affected age bands were, in order, the seventh, eighth and sixth decades (Figure 6). The areas affected were, in order to frequency, in males: the face 72% (nose 15% and ear 6%), the torso 18%, the lower extremity 5% and upper extremity 5%. In females, the affected areas of distribution do not vary much from those witnessed in males: the face 71% (ear 6% and nose 17%), the torso 17% and, finally, the lower extremity 7% and upper extremity 5%. As far as the parameters concerning the original lesion are concerned, we have considered only the area affected in both sexes. The affected areas resulted in the following order of frequency in males: 72% to the face (of which 20% to the ear and 7% to the nose), 12% to the torso, 10% to the upper extremities and 6% to the lower extremities. In the female sex the order of frequency was as follows: 57% to the face (of which 6% to the nose and 3% to the ear), 21% to the upper extremities, 19% to the lower extremities and the remaining 3% is located at the level of the torso. In the province of Massa-Carrara a total of 247 cases have been diagnosed, of which 134 are men and 113 women with the mean age respectively equivalent to 75 and 77 years of age. The annual incidence has passed from 40 cases in 1997 to 31 cases in 2002, with an average annual incidence of 41 cases; taking the average values of a population of 198 000 inhabitants, an average incidence of 20 cases for every 100 000 can be observed. The mean age at the time of the intervention passed from 74.5 in 1997 to 77.2 in 2002, the youngest patient was 42, the oldest 98. The age band most affected was, in order, the eighth, the seventh and the sixth (Figure 8). Epidemiology of the SCC The patients on whom a SCC was diagnosed at Pisa were 330, of whom 215 were men and 115 women, of the mean age respectively 72.6 and 78.4. The annual incidence passed from 42 cases in 1997 to 78 cases in 2002, with an average annual incidence of 15 cases for 100 000 inhabitants. The mean age at the time of the intervention passed from: 75.2 in 1997 to 76.7 in 2002, the youngest patient was 34; the oldest 98. The age band most affected was, in order, the seventh, the eighth and the sixth (Figure 7). 38 GIORNALE ITALIANO DI DERMATOLOGIA E VENEREOLOGIA Febbraio 2005 EPIDEMIOLOGY OF MELANOMA AND NON MELANOMA SKIN CANCER IN THE PROVINCES OF PISA AND MASSA-CARRARA The area affected resulted in the following order of frequency in men: 88% on the face (of which the nose 17%, the lower lip 9% and the ear 8%), the torso 10%, the upper extremities 4% and the lower extremities 3%. The area affected resulted in the following order of frequency in women: 90% on the face (of which the nose 7%, the lower lip 7% and the ear 6%) the torso 4%, the upper extremities 3% and the lower extremities 3%. Discussion and conclusions The study of melanoma and NMSC incidence in the provinces of Massa-Carrara and Pisa is aimed at identifying any epidemiologic differences between the 2 provinces, with all the limits which can derive from a preliminary survey over a short period of time and which naturally must be confirmed by means of a more extensive and detailed study. We have considered errors or statistical deviations in the sense that the area considered by us may concern a wider pathological field outwith the territory: in fact Versilia extends into Massa as well as Pisa, Lunigiana which concerns a good part of the territory of Liguria also extends into Massa and Carrara. In any case we consider that these statistical variations, considering both their nature and entity, do not significantly modify the results, considering that we have tried, on one hand, to eliminate the inconveniences of dubious diagnosis by considering only sure cases, and, on the other, to compare the data obtained to the actual population resident in the 2 provinces, probably higher than the actual users of the 2 structures considered, the most important but not the only ones in the district, perhaps concluding in deficit rather than excess. As far as skin melanoma is concerned it appeared clear that the data from the 2 provinces is substantially different in some aspects, despite their close geographic position. The first conflicting fact regards the period of onset of the tumor: in Pisa the third decade, along with the sixth decade are the most affected, while in MassaCarrara the tumor seems to affect a more elderly age, leaving the second and third decades relatively free from illness. Similarly, this datum reflects the different members of the population resident in the 2 provinces, the population of Pisa being strongly influ- Vol. 140 - N. 1 BATTISTINI enced by the presence of the University and, therefore, by the student population. Regarding distribution in various anatomic areas, also in relation to sex, a general correspondence between the 2 provinces and the data recorded in literature was observed, while in Massa-Carrara a higher percentage of lentigo meligna melanoma diagnosis was observed, an histotype which is rare in Pisa, where immediately after the superficial spreading melanoma we find the nodular form. This datum is not so surprising, since it is probably connected with the high number of elderly patients examined at the Hospital of Massa-Carrara, in coherence with the higher longevity of the population of Massa compared to Pisa. In the period considered, we witnessed an increase in incidence of skin melanoma in both provinces; summing the cases of both provinces and comparing them to the Massa-Pisa population an average annual incidence of 8 cases in 100 000 inhabitants is obtained. The incidence varied from 6.5 cases in 100 000 in 1997 to 7.5 in 2002, with a maximum incidence peak of 10.3 in 100 000 inhabitants in 2001. The national average recorded in the literature can be considered to be about 7-10 cases in 100 000, therefore we are convinced that in the 2 provinces the incidence is very near to the highest values recorded in the literature. Furthermore, the progressive increase in the number of melanomas diagnosed in their initial phase of onset should be highlighted: i.e. this leads to believe that there is growing awareness of the population regarding the prevention of this neoplasm, thanks to an informative network obtained by means of a health education project performed throughout the territory. This condition is important in order to obtain an early diagnosis which, along with timely surgical excision, is an important element in obtaining a high percentage of recovery. The data of our study underlines a significant increase in the total number of skin carcinomas: in particular, there is a higher incidence of spinous carcinoma, above all in the province of Pisa, with respect to BCC, which, on the contrary, has remarkable incidence in the province of Massa-Carrara. On the whole, in the 6 years considered, 330 SCC were diagnosed in Pisa, with an annual average of 55 cases, a particularly high value, but what is even more surprising is the increase in annual cases: it varies from 42 cases diagnosed in 1997 to 78 in 2002. On the contrary, in Massa-Carrara, the incidence GIORNALE ITALIANO DI DERMATOLOGIA E VENEREOLOGIA 39 BATTISTINI EPIDEMIOLOGY OF MELANOMA AND NON MELANOMA SKIN CANCER IN THE PROVINCES OF PISA AND MASSA-CARRARA does not tend to increase through the years, it actually remains constant, varying from 40 cases in 1997 to 31 in 2002. As regards BCC it is the opposite: in Massa-Carrara it varied from 140 cases in 1997 to 204 in 2002, therefore there is a remarkable increase of incidence. In Pisa it tends to remain constant through time: it varies in fact from 156 cases diagnosed in 1997 to 148 in 2002. For both neoplasms the most affected area is the face, the part of the body mostly exposed, followed by the torso and the upper and lower extremities. The datum relative to the mean age of the patients at the time of diagnosis, most commonly affecting the last decades of life, underlines the importance of continuous photo exposure for the genesis of these tumors: the total amount of solar radiation received, as noted in previous studies, leads to irreversible cell damage which in turn leads to carcinogenesis. However, diagnosis at the Clinic of the University of Pisa of some cases of BCC at a particularly early age, should be highlighted: 7 cases occurred in patients between the ages of 20-30 in the period considered by us. The increase in frequency found by us in the period of 1997-2002 reflects, in our opinion, not only improved education regarding early diagnosis by patients, but also a truly worrying increase in cumulative actinic damage, with particular effects on the onset of histologically more aggressive tumours. References 1. Glass AG, Hoover RN. The emerging epidemic of melanoma and squamous cell skin cancer. JAMA 1989;22:2097-100. 2. Ries LA, Miller BA, Hankey BF, Kosary CL, Harras A, Edwards BK. SEER Cancer Statistic review, 1973-1991: Tables and Grophs, National Cancer Institute (NIH publication n. 94-2789). Bethesda: Md NIH; 1994. 3. Balch CM, Reintgen DS, Kirkwood JM et al. Cutaneous melanoma. In: De Vita V, Hellmman S, Rosemberg SA editors. Cancer principles and practice of oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott-Raven; 1997. p.1947-94. 4. MacLennan R, Green AC, Mc Leod GR, Martin NG. Increasing incidence of cutaneous melanoma in Queensland, Australia. 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Lo scopo di questo studio è valutare l’incidenza delle più frequenti neoplasie cutanee nelle province di Pisa e di Massa-Carrara e mettere in evidenza eventuali differenze epidemiologiche tra le 2 popolazioni, con l’intento di fornire un contributo alla valutazione dell’andamento epidemiologico di questi tumori. Dai nostri dati clinici e dalla letteratura si evince che i tumori epiteliali e il melanoma cutaneo, oltre ad avere un’alta incidenza, presentano un elevato tasso d’incremento annuo 40 tra le popolazioni di razza caucasica, in particolare per quanto riguarda i primi, si stima che essi abbiano un ritmo d’incremento del 3-8% per anno dal 1960 1. Il melanoma è stato nelle ultime decadi il tumore maligno con il più alto tasso d’incidenza a livello mondiale rispetto a tutti gli altri tumori maligni, secondo solo al carcinoma polmonare nelle donne 2. L’incremento annuo è variabile nelle diverse popolazioni, ma, in generale, può essere stimato tra il 3% e il 7%, con un incremento di mortalità più basso. Questo aumento non è dovuto a un affinamento delle diagnosi, bensì è reale: si assiste, infatti, a un incremento di circa il doppio di nuovi casi ogni 10-20 anni 3. La frequenza dell’insorgenza del melanoma dipende dal fenotipo cutaneo e dalla zona geografica di appar- GIORNALE ITALIANO DI DERMATOLOGIA E VENEREOLOGIA Febbraio 2005 EPIDEMIOLOGY OF MELANOMA AND NON MELANOMA SKIN CANCER IN THE PROVINCES OF PISA AND MASSA-CARRARA tenenza. Il tasso più alto è quello del Queensland (Australia), con 56 nuovi casi all’anno per 100 000 per gli uomini e 43 per le donne 4, mentre il più basso è quello relativo a Osaka (Giappone) con 0,2/100 000. In Europa il tasso d’incidenza del melanoma varia: nelle regioni scandinave e in Scozia è pari a quello degli Stati Uniti, cioè 12-14/100 000, mentre nelle regioni più meridionali l’incidenza tende a essere più bassa. Per quanto riguarda l’Italia, non si è a conoscenza dell’esatta incidenza di questa neoplasia, per la mancanza di un registro ufficiale; essa è di fatto solo stimata pari a 3,8/100 000 casi nell’uomo e 7,1/100 000 nella donna 5. I tumori epiteliali cutanei (non melanoma skin cancer, NMSC) costituiscono più di 1/3 di tutti i tumori negli USA, con un’incidenza stimata di oltre 600 000 casi all’anno 6, e sono le manifestazioni tumorali più frequenti nella razza caucasica. Dei 600 000 casi, approssimativamente 500 000 sono carcinomi basocellulari (basal cell cancer, BCC) e 100.000-150 000 carcinomi spinocellulari (spinous cell cancer, SCC). Il rapporto d’incidenza tra epitelioma basocellulare e spinocellulare è quindi di 4:1 7. L’incidenza dei NMSC è 18-20 maggiore rispetto a quella del melanoma; tuttavia può essere sottostimata perché questo tipo di neoplasie non viene inserito di routine nei registri dei tumori. L’incidenza dei NMSC aumenta proporzionalmente alla latitudine. Nell’uomo di razza bianca, il BCC non soltanto è il più frequente dei cancri cutanei (5582% di tutti i tumori della pelle a seconda delle casistiche), ma è anche il più frequente di tutti i cancri. Vari studi hanno evidenziato una correlazione significativa tra l’insorgenza del BCC e fattori climatico-geografici, per cui la frequenza relativa del BCC rispetto ai tumori cutanei totali della popolazione bianca varia notevolmente nelle diverse regioni del globo: — Islanda: 10/100 000 8 — Usa: 232/100 000 9 — Australia: 443/100 000 10 — Hawaii: 692/100 000 11. Per quanto riguarda l’Italia, i dati sono parziali, relativi a indagini epidemiologiche effettuate in alcune province settentrionali, e l’andamento risulta simile alle altre Nazioni europee, con un’incidenza di circa 60 casi per 100 000 abitanti 12. Come già osservato per il BCC, anche il SCC colpisce maggiormente la razza caucasica; nelle principali Nazioni europee, il tasso di incidenza dei SCC è pari a 10/100.000/anno nell’uomo e a 5-10/100 000/anno nella donna. Negli USA il numero stimato dei nuovi casi di SCC nel 1990 si aggirava sui 100 000-150 000, mentre in Australia l’incidenza è ancora più elevata (250/100 000 nel 1990) e può raggiungere valori di 1/100 nelle zone tropicali del Paese 13. In Italia non si è a conoscenza della reale incidenza dei SCC, si sa solo che essi occupano la seconda posizione nella graduatoria delle neoplasie cutanee e rappresentano il 2030% di tutti i carcinomi della pelle. Vol. 140 - N. 1 BATTISTINI Materiali e metodi In questo studio sono stati presi in considerazione tutti i casi di melanoma, SCC e BCC con conferma istologica dal 1997 al 2002, osservati e trattati presso la Clinica Dermatologica dell’Università di Pisa e il Reparto di Dermatologia dell’Ospedale di Massa-Carrara, escludendo metastasi o recidive di casi precedentemente diagnosticati; non sono stati considerati neppure i casi in cui la diagnosi poteva essere dubbia. L’interesse allo studio delle 2 province deriva da considerazioni di ordine epidemiologico; di fatto si tratta di 2 popolazioni omogenee per esposizione ai raggi solari. Si stima che la popolazione della provincia di Pisa sia all’incirca di 380 000 abitanti; si tratta per buona parte di soggetti esposti frequentemente ai raggi solari per motivi in parte ricreativi o lavorativi (pastorizia e agricoltura): il bacino d’utenza proviene di fatto sia dall’area costiera che dall’entroterra. Si stima che la popolazione residente nella provincia di Massa-Carrara sia all’incirca di 198 000 abitanti; anche in questo caso il bacino d’utenza proviene sia dalle zone costiere che dall’entroterra. Tra le occupazioni che espongono alle radiazioni solari gioca un ruolo importante anche la lavorazione del marmo. Per ogni neoplasia considerata nello studio i pazienti sono stati divisi per sesso, età, diagnosi istologica e sedi di localizzazione, e, per quanto riguarda il melanoma, è stato preso in considerazione anche l’istotipo (Tabelle I, II). Risultati Epidemiologia del melanoma cutaneo Dal 1997 al 2002 nella Clinica Dermatologica di Pisa sono stati diagnosticati 123 melanomi, con una media di 20,5 casi all’anno, con un massimo di 30 nel 2001 e un minimo di 9 nel 1999. Rapportando i valori medi a una popolazione di 380 000 abitanti, si ha un numero di casi annui pari a 5,4 per 100 000 abitanti. Dei 123 pazienti 59 erano di sesso maschile e 64 di sesso femminile, di età media rispettivamente pari a 56,38 e 51,71 anni. L’età media al momento dell’intervento è passata da 61 anni nel 1997 a 47,2 anni nel 2002; il paziente più giovane aveva 16 anni, il più anziano 95. Le fasce d’età più colpite sono state, in ordine, la sesta (19%), la terza (19%) e la settima (16%) decade (Figura 1). Per quanto riguarda i parametri concernenti la lesione primitiva escissa, sono stati analizzati sede e tipo istologico. Per la distribuzione nelle diverse sedi anatomiche, in relazione anche al sesso del paziente, si è osservata una generale corrispondenza con i dati riportati in letteratura: nella donna la sede maggiormente colpita è l’arto inferiore (53%), seguito da arto superiore, tronco e volto. Nell’uomo la sede maggiormente interessata è stata il tronco (47%); poi l’arto inferiore e il volto, infine l’arto superiore. Il tipo istologico maggiormente riscontrato è stato il mela- GIORNALE ITALIANO DI DERMATOLOGIA E VENEREOLOGIA 41 BATTISTINI EPIDEMIOLOGY OF MELANOMA AND NON MELANOMA SKIN CANCER IN THE PROVINCES OF PISA AND MASSA-CARRARA noma superficiale (75%) seguito dal melanoma nodulare (20%) (Figura 2). Dal 1997 al 2002 nell’Unità Operativa di Dermatologia dell’Ospedale di Massa-Carrara sono stati osservati 136 casi di melanoma, con una media annua di 22,6 casi con un massimo di 29 nel 2001 e un minimo di 17 nel 1997. Rapportando i valori medi a una popolazione di 198 000 abitanti, si osserva un’incidenza media di 11,4 per 100 000. I pazienti considerati sono stati 136, di cui 65 maschi e 71 femmine, di età media pari a 60 e 56 anni rispettivamente. L’età media al momento dell’intervento è passata da 61 anni nel 1997 a 64,5 nel 2002; il paziente più giovane aveva 18 anni e il più anziano 89. Le fasce d’età più colpite sono state, in ordine, la sesta (21%), la quinta (19%) e la settima (18%) (Figura 3). Per la distribuzione nelle diverse sedi anatomiche non ci sono sostanziali differenze tra la popolazione massese e quella pisana: nella donna, la sede più colpita è sempre l’arto inferiore seguito dal tronco, dal volto e dall’arto superiore. Nell’uomo la percentuale è grossomodo corrispondente a quella della casistica di Pisa. Il tipo istologico maggiormente riscontrato è ancora il melanoma superficiale, mentre si è notata, rispetto alla casistica pisana, una maggior percentuale di lentigo maligna melanoma, tale fatto è probabilmente coerente con il maggior invecchiamento della popolazione massese rispetto a quella pisana (Figura 4). Epidemiologia del BCC Dal 1997 al 2002, presso la Clinica di Dermatologia di Pisa, i pazienti ai quali è stato diagnosticato un BCC sono stati 842 (539 di sesso maschile e 303 di sesso femminile, con un’età media di 70 anni e 68,5 anni rispettivamente). L’incidenza annuale è passata da 156 casi nel 1997 ai 148 casi del 2002, con un’incidenza media annua di 140,3; rapportando i valori medi alla popolazione residente nella provincia di Pisa si stima un’incidenza media di 37 casi su 100 000 abitanti. L’età media al momento dell’intervento è passata da 65,7 anni nel 1997 a 72,2 anni nel 2002, il paziente più giovane aveva 20 anni; il più anziano 98. Le fasce d’età più colpite sono state, in ordine, la settima, la sesta e l’ottava decade. Sono da sottolineare i casi di carcinoma insorti in età particolarmente precoce rispetto ai dati riportati in letteratura: in totale, nei 6 anni considerati, sono stati diagnosticati presso la Clinica di Dermatologia di Pisa 7 casi di BCC in pazienti di età compresa tra 20 e 30 anni (6 di sesso maschile e 1 di sesso femminile) (Figura 5). Le sedi d’insorgenza in ordine di frequenza sono risultate nell’uomo: 70% al volto (di cui 16% al naso e 10% all’orecchio), 20% al tronco, 7% all’arto superiore, infine, 3% all’arto inferiore. Nella donna, la sede maggiormente interessata è ancora il volto con il 70% (di cui il 17% al naso e il 4% all’orecchio), seguito dal tronco (19%), dall’arto inferiore (7%) e superiore (5%). Presso il reparto di Dermatologia dell’Ospedale di Massa-Carrara sono stati diagnosticati 1 125 BCC, di cui 636 42 nell’uomo e 489 nella donna, di età media rispettivamente di 72 e 73 anni. L’incidenza annuale è passata dai 140 casi del 1997 ai 204 del 2002, con un’incidenza media annua di 187,5 casi; rapportando i valori medi a una popolazione di 198 000 abitanti, si osserva un’incidenza media di 94 casi ogni 100 000 abitanti. L’età media al momento dell’intervento è passata da 67 anni nel 1997 a 75 anni nel 2002, il paziente più giovane aveva 37 anni; il più anziano 98. Le fasce d’età più colpite sono state, in ordine, la settima, l’ottava, e la sesta decade (Figura 6). Le sedi d’insorgenza sono risultate, in ordine di frequenza, nell’uomo: il volto con il 72% (15% al naso e 6% all’orecchio), il tronco con il 18%, l’arto inferiore con il 5% e il superiore con il 5%. Nella donna le sedi di distribuzione delle lesioni sostanzialmente non si discostano da quelle viste nell’uomo: il volto è interessato nel 71% (il 6% all’orecchio e il 17% al naso), il tronco nel 17%, infine, l’arto inferiore nel 7% e il superiore nel 5%. Epidemiologia del SCC I pazienti cui è stato diagnosticato un SCC a Pisa, dal 1997 al 2002, sono stati 330 (215 di sesso maschile e 115 di sesso femminile), di età media pari a 72,6 anni e 78,4 rispettivamente. L’incidenza annuale è passata dai 42 casi del 1997 ai 78 casi del 2002, con un’incidenza media annua di 55; rapportando i valori medi a una popolazione di 380 000 abitanti si osserva un’incidenza media di 15 casi per 100 000 abitanti. L’età media al momento dell’intervento è passata da 75,2 anni nel 1997 a 76,7 anni nel 2002, il paziente più giovane aveva 34 anni; il più anziano 98. Le fasce d’età più colpite sono state, nell’ordine, la settima, l’ottava e la sesta decade (Figura 7). Per quanto riguarda i parametri concernenti la lesione primitiva escissa, è stata presa in considerazione soltanto la sede d’insorgenza in entrambi i sessi. Le sedi d’insorgenza sono risultate in ordine di frequenza nell’uomo: 72% al volto (20% all’orecchio, 7% al naso), 12% al tronco, 10% agli arti superiori e 6% agli inferiori. Nel sesso femminile le sedi in ordine di frequenza sono: 57% al volto (6% al naso e 3% all’orecchio), 21% all’arto superiore, 19% all’arto inferiore, infine, il restante 3% si localizza a livello del tronco. Nella provincia di Massa-Carrara sono stati diagnosticati in totale 247 casi di SCC (134 pazienti di sesso maschile e 113 di sesso femminile, con un’età media rispettivamente pari a 75 e 77 anni). L’incidenza annuale è passata da 40 casi nel 1997 a 31 casi nel 2002, con un’incidenza media annua pari a 41 casi; rapportando i valori medi a una popolazione di 198 000 abitanti, si osserva un’incidenza media di 20 casi ogni 100 000. L’età media al momento dell’intervento è passata da 74,5 anni nel 1997 a 77,2 anni nel 2002, il paziente più giovane aveva 42 anni; il più anziano 98 anni. Le fasce d’età più col- GIORNALE ITALIANO DI DERMATOLOGIA E VENEREOLOGIA Febbraio 2005 EPIDEMIOLOGY OF MELANOMA AND NON MELANOMA SKIN CANCER IN THE PROVINCES OF PISA AND MASSA-CARRARA pite sono state, nell’ordine, l’ottava, la settima e la sesta (Figura 8). Le sedi d’insorgenza sono risultate in ordine di frequenza nell’uomo: 88% al volto (17% al naso, 9% al labbro inferiore, 8% all’orecchio), 10% al tronco, 4% agli arti superiori e 3% agli arti inferiori. Le sedi d’insorgenza sono risultate, in ordine di frequenza, nella donna: 90% al volto (7% al naso, 7% al labbro inferiore e 6% all’orecchio), 4% al tronco, 3% all’arto superiore e 3% agli arti inferiori. Discussione e conclusioni Lo studio dell’incidenza del melanoma e dei NMSC nelle province di Massa-Carrara e di Pisa si propone di verificare eventuali differenze epidemiologiche tra le 2 province, con tutti i limiti che possono derivare da un’indagine preliminare su di un breve periodo e che naturalmente deve avere una conferma attraverso un’ulteriore estensione e approfondimento. Sono stati presi in considerazione errori o deviazioni statistiche nel senso che la zona considerata può raccogliere un più largo campo di patologia extraterritoriale: la Versilia insiste di fatto in gran parte su Massa oltre che su Pisa, la Lunigiana e buona parte del territorio ligure di confine insistono anch’esse su Carrara e Massa. In ogni caso, si ritiene che tali oscillazioni statistiche sia per tipo che per entità non modifichino in maniera incisiva i risultati, visto che si è cercato, da una parte, di eliminare gli inconvenienti delle diagnosi dubbie, considerando solamente i casi certi, e, dall’altra, di rapportare i dati ottenuti all’effettiva popolazione residente nelle 2 province, probabilmente superiore rispetto alla reale utenza delle 2 strutture considerate, le più importanti ma non le uniche del comprensorio, concludendo forse più in difetto che in eccesso. Per quanto concerne il melanoma cutaneo, è parso chiaro che i dati provenienti dalle 2 province sono, sotto alcuni aspetti, sostanzialmente diversi, nonostante la vicinanza geografica. Il primo dato discordante riguarda l’epoca d’insorgenza del tumore: a Pisa la terza decade, insieme alla sesta, risulta la più colpita, mentre a Massa-Carrara il tumore sembra prediligere età più avanzate, lasciando le decadi seconda e terza relativamente libere da malattia. Verosimilmente, questo dato riflette la diversa popolazione residente nelle 2 province, essendo quella pisana fortemente influenzata dalla presenza dell’Università e, quindi, dalla popolazione studentesca. Per la distribuzione nelle diverse sedi anatomiche, in relazione anche al sesso, si è osservata una generale corrispondenza tra le 2 province e con i dati riportati in letteratura, mentre a Massa-Carrara si è notata una maggior percentuale di diagnosi di lentigo maligna melanoma, istotipo poco rappresentato a Pisa, dove, subito dopo il melanoma a diffusione superficiale, si trova la forma nodulare. Questo dato non stupisce più di tanto, in quanto è probabilmente correlato all’elevato numero di pazienti anziani visitati presso l’O- Vol. 140 - N. 1 BATTISTINI spedale di Massa-Carrara, coerentemente con il maggior invecchiamento della popolazione massese rispetto a quella pisana. Nel periodo considerato, si è assistito a un aumento dell’incidenza del melanoma cutaneo in entrambe le province; sommando i casi di entrambe e rapportandoli alla popolazione massese-pisana si ottiene un’incidenza media annua di 8 casi ogni 100 000 abitanti. L’incidenza è passata da 6,5 casi per 100 000 nel 1997 a 7,5 nel 2002, con un picco massimo d’incidenza di 10,3 su 100 000 abitanti nel 2001. La media nazionale riportata in letteratura si può considerare vicina ai 7-10 casi per 100 000, per cui si ha la convinzione che nelle 2 province si abbia un’incidenza molto vicina ai valori più alti riportati in letteratura. È da notare, inoltre, l’aumento progressivo del numero di diagnosi di melanoma in fase iniziale: ciò fa pensare a un’effettiva sensibilizzazione della popolazione nei confronti della prevenzione di questa neoplasia, anche grazie a una capillare informazione ottenuta con un progetto di educazione sanitaria svolto sul territorio. Tale condizione risulta essere importante ai fini di una diagnosi precoce che, associata a una tempestiva exeresi chirurgica, è, in effetti, l’unico elemento determinante per ottenere un’alta percentuale di guarigione. I dati del nostro studio sottolineano un significativo aumento dei casi globali di carcinoma cutaneo: in particolare, si rileva una maggior incidenza di SCC, soprattutto nella provincia di Pisa, rispetto ai BCC, che, al contrario, hanno una spiccata incidenza nella provincia di Massa-Carrara. Complessivamente, nei 6 anni considerati, a Pisa sono stati diagnosticati 330 SCC, con una media annua di 55 casi, valore particolarmente elevato, ma ciò che maggiormente sorprende è l’aumento dei casi annui: si passa da 42 casi diagnosticati nel 1997 a 78 nel 2002. A Massa-Carrara, al contrario, l’incidenza non tende ad aumentare negli anni, anzi si mantiene costante: si è, infatti, passati da 40 casi nel 1997 a 31 nel 2002. Nel caso dei BCC le parti si invertono: a Massa-Carrara si è passati da 140 casi nel 1997 a 204 nel 2002, quindi si ha un concreto aumento dell’incidenza. A Pisa l’incidenza tende a mantenersi costante nel tempo: si passa di fatto dai 156 casi diagnosticati nel 1997 ai 148 del 2002. Per entrambe le neoplasie, complessivamente la sede maggiormente colpita è il volto, zona fotoesposta per eccellenza, seguita dal tronco e dagli arti superiori e inferiori. Il dato relativo all’età media dei pazienti al momento della diagnosi, spostata verso le ultime decadi di vita, sottolinea l’importanza di una fotoesposizione continuativa per la genesi di questi tumori: la quantità complessiva di radiazioni solari ricevute, come già ben noto da studi precedenti, predispone a un danno cellulare non reversibile evolventesi verso la carcinogenesi. Da sottolineare, tuttavia, la diagnosi, presso la Clinica dell’Università di Pisa, di alcuni casi di BCC in età particolarmente precoce: 7 casi insorti su pazienti di età compresa tra i 20-30 anni nel periodo considerato. L’aumento di frequenza riscontrato nel corso del periodo GIORNALE ITALIANO DI DERMATOLOGIA E VENEREOLOGIA 43 BATTISTINI EPIDEMIOLOGY OF MELANOMA AND NON MELANOMA SKIN CANCER IN THE PROVINCES OF PISA AND MASSA-CARRARA 1997-2002 riflette, a nostro parere, non solo una maggior educazione alla diagnosi precoce da parte dei pazienti, ma anche un reale e preoccupante incremento del danno attinico cumulativo, con peculiari effetti sull’insorgenza dei tumori istologicamente più aggressivi. Riassunto Obiettivo. Lo scopo di questo studio è valutare l’incidenza del melanoma e dei carcinomi cutanei (non melanoma skin cancer, NMSC) nelle province di Pisa e Massa-Carrara e mettere in evidenza eventuali differenze epidemiologiche tra le 2 popolazioni. Metodi. Lo studio valuta tutti i casi istologicamente accertati di melanoma e di NMSC dal 1997 al 2002 presso la Clinica di Dermatologia dell’Università di Pisa e l’Unità Operativa di Dermatologia dell’Ospedale di Massa-Carrara. Tutti i casi sono stati suddivisi per fascia d’età e per sesso; per quanto riguarda la lesione primitiva escissa, è stata presa in considerazione la sede anatomica, e solo per il melanoma il tipo istologico. 44 Risultati. Sono stati riscontrati 259 melanomi, valore che, rapportato alla popolazione considerata, dà un tasso d’incidenza di 8/100 000 abitanti. Dal 1997 al 2002 è stato constatato un incremento dell’incidenza, che ha avuto il suo acme nel 2001, con 10,3 casi per 100 000 abitanti. In totale i carcinomi basocellulari sono stati 1 967; in particolare, questa neoplasia è stata maggiormente rappresentata nella provincia di Massa-Carrara. I carcinomi spinocellulari sono stati complessivamente 577; questa forma di tumore è stata più frequente nella provincia pisana, dove i casi sono stati 330. Conclusioni. Si può affermare un significativo aumento dell’incidenza sia per il melanoma che per i NMSC. Riguardo al melanoma, le differenze epidemiologiche riscontrate comparando i dati relativi alle 2 province (l’età al momento della diagnosi spostata verso le ultime decadi di vita e la maggior frequenza dell’istotipo LMM nella provincia di Massa) sono verosimilmente da attribuire alla diversa composizione demografica delle 2 popolazioni. PAROLE CHIAVE: epidemiologia, melanoma, carcinoma basocellulare, carcinoma spinocellulare. GIORNALE ITALIANO DI DERMATOLOGIA E VENEREOLOGIA Febbraio 2005 G ITAL DERMATOL VENEREOL 2005;140:45-54 Different sun exposure habits based on sex, age, phototype and education G. STINCO 1, M. ZANCHI 1, E. QUINKENSTEIN 1, F. FAVOT 1, F. VALENT 2, P. PATRONE 1 Aim. We analysed sun exposure attitudes and the knowledge of sun-related terminology in a group of persons living in Friuli Venezia Giulia with the aim to find out hazardous behaviours. On the basis of the results obtained we try to understand where and how to promote our educational efforts. Methods. An anonymous questionnaire consisting of 74 items was administered to 2 757 residents in Friuli Venezia Giulia concerning physical features, knowledge of terminology and sunexposure attitudes. The data have been described for the whole sample and studied by logistic regression methods of analysis. Results. A very large proportion of interviewed people (80.1%) reported sunbathing, preferably in summer at the seaside. The statistical analysis of our data showed that 6.1% of our sample do sunbathing between 12 p.m. and 4 p.m., mainly young people aged 14-25 years, and that a high phototype and a low education level are a risk factor for sun-exposure more than 4 h daily. Sunscreens are more used by females (77%), by persons with high education levels (84%), low phototype and by persons who know the meaning of the term “melanoma” (86%). The purchase of sun protection products is rarely influenced by the dermatologist (6.5%), general practitioner (2.6%) or chemist (15.2%). The knowledge of commonly used sun-related terminology seems to be quite poor. Conclusion. This study shows that there is still a lot to do to awaken people to the importance of a correct sun exposure. Certainly, age and level of education influence sun exposure habits. The target of our intervention are young people and the dermatologist should partecipate actively at primary prevention. 1Dermatology Clinic Department of Experimental and Clinical Medical Pathology University of Udine, Udine 2Department of Hygiene and Epidemiology University of Udine, Udine I n the past few years many studies about skin damage due to ultraviolet radiation have been published in the literature.1, 2 The mass media promote correct sun exposure following scientific indications. Some studies deny the success of these interventions:3 suggestions are not followed enough, the appropriate products are not applied and frequently the desire for tanning is stronger than fearing the sunlight side effects in the long term. We decided to carry out a study aimed to find out the behavior about sun exposure analyzing the differences in relation to sex, age and education, to point out the population at major risk, and to understand how to promote our educational efforts. Materials and methods KEY WORDS: Sun exposure - Sun protection behaviors - Sunscreen. Received December 12, 2003. Accepted for publication January 19, 2005. Address reprint requests to: Dr. G. Stinco, Clinica Dermatologica, Università degli Studi di Udine, Via Battiferro 1, 33010 Gemona del Friuli (UD). E-mail: [email protected] Vol. 140 - N. 1 Between October 2001 and January 2002 we administered an anonymous semi-structered questionnaire, consisting of 74 items designed for self-report, to 2 757 residents of the province of Udine, in Friuli Venezia Giulia, region in the North-East of Italy. The province of Udine includes 518 234 residents: 249 823 males GIORNALE ITALIANO DI DERMATOLOGIA E VENEREOLOGIA 45 STINCO DIFFERENT SUN EXPOSURE HABITS BASED ON SEX, AGE, PHOTOTYPE AND EDUCATION TABLE I.—Socio-demographic features of the sample. Features N % 1 033 1 571 39.7 60.3 23 685 800 593 502 1 0.9 26.3 30.7 22.8 19.3 <0.1 326 793 1 278 203 4 12.5 30.5 49.1 7.8 0.2 608 232 536 430 798 23.4 8.9 20.6 16.5 30.7 Sex Males Females Age group (years) <14 14-25 26-40 41-55 >55 Unknown Education Elementary High school College Graduate Unknown Employment Employee Independent worker Student Pensioner Other/unknown Residence area High Friuli Medio Friuli Low Friuli Other/unknown Phototype 1 2 3 4 5 6 Unknown 686 1 676 167 75 26.3 64.4 6.4 2.9 68 1 057 803 472 197 5 2 2.6 40.6 30.8 18.2 7.6 0.2 0.1 Total 2 604 100.0 and 268 411 females. The questionnaire has been administered by doctors of the Dermatology Clinic (project staff) to randomly selected patients waiting for a specialistic visit at the San Michele Hospital in Gemona del Friuli. The questionnaire has been divided into 5 sections. In the first one there are questions about demographic data, education background and employment. The phototype has been deduced using the Fitzpatrick’s classification, on the basis of the answers given by the interviewed to questions about their physical features (color of the eyes, skin, hair; presence of freckles) and about skin sensitivity to sun radiation (kind and rapidity of reaction, intensity of sun-tanning). In the second section a group of questions about sun exposure behaviour have been formulated: motivations, place, season, time of the day, duration, natural or arti- 46 ficial tanning. In the third section the types of photoprotection have been studied: sunscreen use, self-tanning products, alimentary integrators (vitamines and homeopathic products), after-sun products and the use of other precautions like sun-glasses, hats and T-shirts. In the fourth section the knowledge of commonly used sun-related terminology like phototype, sun protection factor, sunscreen, total sun block and melanoma has been investigated. In the fifth section the individual opinions about the effects of the sun are analysed. Statistical analysis The characteristics of the subjects which have answered the questionnaire are described according to sex, group of age, education level, kind of employment, residence and phototype. The behaviours of sun exposure and the knowledge about specific terminology and methods of skin protection have been described for the whole sample. The frequency parameters of sun exposure habits and the knowledge levels have been obtained for each class of sex, age, educational level and phototype. The association between each of these outcomes (sun exposure modality, sunscreen use or knowledge of specific terminology) and the factors included in logistic regression models as independent variables has been expressed by odds ratio (OR). The accuracy of the evalutation has been indicated by 95% confidential intervals (95% CI). Results A total of 2 604 questionnaires have been collected. One-hundred and fifty-three subjects refused the partecipation: 93 males, 60 females; 101 persons (66%)were not interested, 43 (28%) did not partecipate due to lack of time, 9% (5.8%) thought not to be able to answer. The socio-demographic features of the subjects are described in Table I: 1 033 males and 1 571 females, grouped in 4 age classes (14-25, 26-40, 41-55, over 55) and divided on the basis of educational level, employment and phototype; 30.7% of the sample is included in the age range from 26-40 years, high school licence is the most common as phototype II and III. One-hundred and fifty-three (5.9%) subjects refer no sun-exposure at all. The majority of the other subjects refer to do sunbathing for fun (80.1%), during working (8.9%), whereas 10.5% do sunbathing for both motivations. More than a half of interviewed people prefer GIORNALE ITALIANO DI DERMATOLOGIA E VENEREOLOGIA Febbraio 2005 DIFFERENT SUN EXPOSURE HABITS BASED ON SEX, AGE, PHOTOTYPE AND EDUCATION to sunbathe at the seaside, whereas little more than 10% sunbathe in the mountains or in the countryside, approximately half of these do it while working. A great number of the subjects do sun exposure especially in summer (80.1%), whereas only 16.9% do sun exposure in any season; 27.4% for work. Approximately half of the subjects do sunbathing only between 8 a.m. and 12 noon and between 4 p.m. and 6 p.m.; however, more than 40% of interviewed people do sunbathing at any time of the day; 6.1% are in the sun especially between 12 noon and 4 p.m. The frequency of exposition between 12 noon and 4 p.m. in relation to socio-demographic features and phototype is described in Table II. The logistic regression methods of analysis using a model including sex, age, educational level, residence area, phototype, use of sunscreen and knowledge of the term “melanoma”, showed that only the age had a statistically significant association with a major trend to sun exposure between 12 noon and 4 p.m. Infact, the prevalence of sun exposure in the first hours of the afternoon of subjects between 14-25 years, is reduced by half in the group of people over 25 years (26-40 years OR=0.58, 95% CI: 0.38-0.88; 41-55 years OR=0.53, 95% CI: 0.33-0.87; over 55 years OR=0.56, 95% CI: 0.31-1.03). As regards the average duration of sun exposure, 27.5% of interviewed people are exposed to sun less than 2 h, 42.9% between 2-4 h, 24.2% between 4-8 h, 4.7% more than 8 h. The frequency of protratcted exposure (more than 4 h) in relation to socio-demographic features, are shown in Table II. The logistic regression methods of analysis including sex, age, educational level, residence area, phototype, use of sunscreen, knowledge of the term “melanoma”, showed that higher phototypes and lower educational levels are significantly associated with a higher tendency to sun exposure more than 4 h: the subjects with college licence have a probality of 1.5% higher than graduates to expose for more than 4 h (OR=1.5, 95% CI: 1.002.3), whereas those with elementary school licence have a 2.3% higher probability (OR=2.3, 95% CI: 1.43.7). We observed an increase (47%) of the prevalence of longer sun exposure for each phototype unit increase (OR=1.47, 95% CI: 1.35-1.61). Elder people have a reduced tendency to do sunbathing for a long time; infact, in comparison with subjects aged 14-25 years, those between 41-55 years have a lower probability (49%) to expose for a long time (OR=0.51, 95% CI: 0.39-0.68) and those over 55 years have a probability of 37% (OR=0.63, 95% CI: 0.46-0.88). Sun-lamps are Vol. 140 - N. 1 STINCO TABLE II.—Sun exposure behaviour and sunscreen use on the basis of socio-demographic features. People sunbathing from 12-16 p.m. Sex Males Females Age group (years) <14 14-25 26-40 41-55 >55 Education Elementary High school College Graduate Phototype 1 2 3 4 5 6 People sunbathing for more than 4 h a day People using sunscreens N % N % N % 77 83 7.9 5.6 300 407 31.0 27.8 550 1 212 53.2 77.2 3 68 42 27 20 13 10.1 5.5 5.0 4.6 4 224 224 121 134 18.2 33.3 29.2 22.4 31.3 17 523 653 400 169 73.9 76.4 81.6 67.5 33.7 8 61 82 10 2.9 8.1 6.7 5.1 93 213 360 41 28.5 28.7 29.3 21.1 95 503 995 169 29.1 63.4 77.9 84.1 3 61 50 34 11 1 4.4 6.3 6.5 7.4 5.7 25.0 13 194 236 176 86 2 26.0 20.2 30.9 38.6 44.6 50.0 33 742 558 328 98 3 48.5 70.2 69.5 69.5 49.8 60.0 used by 11.6% of the sample, especially by students and independent workers. The majority of interviewed people (93.2%) know the aim of sunscreens. However, only 48% use them regularly and 19.6% sometimes. The frequency of use of sunscreens on the basis of sociodemographic features and phototype of the subjects is shown in Table II. The logistic regression methods of analysis show that sex, age, educational level, phototype and knowledge of the term “melanoma” seem to significantly influence the tendency of using sunscreens (Table III). Males use sunscreens less than females and subjects over 40 years use them less than younger people. The progressive decrease of sunscreen use is in relation to a decrease of educational level. Anyway, sunscreen use is less frequent with the increase of phototype. The subjects who know the term “melanoma” use sunscreens more regulary. Two thirds of those who use sunscreens refer to apply them only at the seaside and approximately 1/3 anywhere; 86.8% use them only during summertime while only 11.9% use them in any season. The most used formulation (80.9%) is the cream and 85.2% prefer water resistant products. One third of the subjects applies the sunscreens every 2 h, 29.5% every 4-6 h, 22.7% only once a day and 13.9% after GIORNALE ITALIANO DI DERMATOLOGIA E VENEREOLOGIA 47 STINCO DIFFERENT SUN EXPOSURE HABITS BASED ON SEX, AGE, PHOTOTYPE AND EDUCATION TABLE III.—Factors associated in a significance way to the tendency to use sunscreens. Factor Sex Females** Males Age group (years) <14 14-25** 26-40 41-55 >55 Education Graduates** College High school Elementary Phototype (continuous, 1-6) Knowledge of term “melanoma” No** Yes OR* (95%CI) p 1.00 (0.26-0.39) 0.32 (0.26-0.39) — <0.0001 1.28 (0.49-3.39) 1.00 (0.26-0.39) 1.08 (0.82-1.43) 0.60 (0.46-0.80) 0.23 (0.17-0.31) 0.6136 — 0.5660 0.0004 <0.0001 1.00 (0.26-0.39) 0.62 (0.41-0.95) 0.37 (0.24-0.57) 0.14 (0.09-0.23) 0.86 (0.79-0.95) — 0.0295 <0.0001 <0.0001 0.0023 1.00 (0.26-0.39) 1.38 (1.04-1.82) — 0.0237 *) Analysis adjusted for all factors presented in this table and for residence area. **) Category of context. every bath. Only 31.5% of interviewed people report to use sunscreens only at the first exposures, while 66.5% apply them at every exposure and 1.5% only after sunburns. The subjects who decrease gradually the protection factor of a product and those who maintain it are equally numerous. Two thirds apply the product also in the shadow. The sunscreen is proposed by general practitioners in 2.6%, by dermatologists in 6.5%, by chemists in 15.2%, and in 15.8% in the perfumer’s or herbalist’s shop. Only 4.5% of the subjects using sunscreens follow advertising, while approximately half of the interviewed people report not to follow any suggestions. From the logistic regression methods of analysis which considered the possible influence of sex, age, educational level, residence, phototype, knowledge of specific terminology, it emerged that sunscreens are suggested by medical doctors or by chemists less to males than to females (OR=0.77, 95% CI: 0.60-1.00). The suggestion by a medical doctor or a chemist is more probable among elder subjects: in comparison with people aged 14-25 years, subjects between 26 and 40 years have a higher probability of 1.37% to receive these suggestions (OR=1.37, 95% CI: 1.02-1.83), those between 41 and 55 years have a probability of 1.71% (OR=1.71, 95% CI: 1.24-2.37) and those over 55 years have a probability of 1.90% (OR=1.90, 95% CI: 1.232.95). Those suggestions are always less probable with the increase of the phototype: for each phototype unit 48 increase the probability of medical suggestions decreases of 22% (OR= 0.78, 95% CI: 0.69-0.89). Sunscreens are bought at the chemist’s in 34.5% of cases, at the perfumer’s shop in 28.1% and in the supermarket in 37%. The logistic regression methods of analysis showed that the frequency of buying the products at the chemist`s is influenced only by the age (subjects over 25 years more frequently go to the chemist’s). Interviewed people report to pay attention mainly to the protection factor when they buy sunscreens (67.2%), 8.4% choose the product on the basis of its brand, 2.4% on the basis of the formulation (oil, cream...), 17.9% on the basis of the protection from UVA and UVB rays and 3.2% on the basis of the cost. Only 325 persons referred (13.5%) to use self-tanning products, 11.6% use sunlamps, 5.9% use alimentary integrators and 59.4% after-sun products. Approximately 1/4 of the interviewed people declared not to use either hats, or sunglasses, or T-Shirts when they do sunbathing. As to the knowledge of terminology, 87% of the subjects reported to know the meaning of “melanoma”. The frequency of terminology knowledge the basis of socio-demographic features is described in Table IV. The logistic regression methods of analysis considering sex, age, instruction, residence area and phototype, showed that the male sex seemed to be associated with a lower knowledge of this pathology than females as well as subjects with elementary school or high school degree in comparison with graduates. This pathology is better known by elder people than by subjects aged 14-25 years (Table V). Less than 1/3 of the subjects knew the exact meaning of the term “phototype”; 59.6% declared they have never heard this term. More than 1/4 of the sample did not know the meaning of water resistant in the context of sunscreens. Less than a half of the persons (43.7%) knew the exact meaning of protection factor. The knowledge of protection factor on the basis of socio-demographic features is described in Table IV. The logistic regression methods of analysis showed that the prevalence of subjects who ignore the term “protection factor” is higher among males (almost the double in comparison with females), among subjects over 55 years (2.5 times higher than in subjects between 14 and 25 years) and among subjects with lower educational levels (in comparison with graduates: 2.5 times higher among people with high school licence and 7 times higher among those with elementary school licence), as shown in Table V. Moreover, there was some confusion when we asked to express a number for GIORNALE ITALIANO DI DERMATOLOGIA E VENEREOLOGIA Febbraio 2005 DIFFERENT SUN EXPOSURE HABITS BASED ON SEX, AGE, PHOTOTYPE AND EDUCATION TABLE IV.—Knowledge of the terms “melanoma” and “protection factor” on the basis of socio-demographic features. Subjects who do not know the term melanoma Sex Males Females Age group (years) <14 14-25 26-40 41-55 >55 Education Elementary High school College Graduates Phototype 1 2 3 4 5 6 Subjects who do not know the term “protection factor” N % N % 165 174 16.0 11.1 672 793 65.1 50.5 7 107 49 75 101 30.4 15.6 6.1 12.7 20.2 16 337 367 345 400 69.6 49.2 45.9 58.2 79.7 99 122 107 11 30.4 15.4 8.4 5.5 286 510 590 79 87.7 64.3 46.1 39.3 16 133 100 60 27 1 23.5 12.6 12.4 12.7 13.7 20.0 48 582 449 269 114 3 70.6 55.2 55.9 57.0 57.9 60.0 a low and a high protection factor: 24.5% of the interviewed people do not use any protection while sunbathing, 12.4% use hats, 22.8% use sun-glasses, 4.5% use T-shirts and the remaining use more than one of these protections. It is reported by 39% of the sample STINCO to have suffered from sun-burns once or twice during lifetime, by 23% more that twice and by 2% almost at every exposition. Thirty-two percent of the interviewed people reported to fear the sun, on the contrary 22% associate it with only positive effects. The most cited side effects are sun-burns, tumors (28%), photoaging (8.5%), while among the positive effects do appear prevention and therapy of bone pathologies (osteoporosis, rheumatic pains etc.) (24%), good humour (11%) and the esthetic aspect of sun-tanning (10%). Discussion and conclusions In this study a questionnaire has been administered to patients of Friuli who were waiting for a specialistic visit in a Hospital. Therefore, the sample is of convenience and it is not statistically representative of the local population. We enrolled a low number of young people and a high number of women, but the sample is so big that we can have a good view on sunprotection behaviors. It seems obvious that there is still not the culture about the “healthy sun”: only 50% of the population do sunbathing during the recommended hours of the day, overall women and persons with a higher instruction level; 52% do not use or use only sometimes sunscreens, especially males, persons over 40 years and those with lower instruction level; among those who apply regulary sunscreens, 2/3 do it only at the seaside and 87% only dur- TABLE V.—Factors associated in a significative way at the ignorance of the terms “melanoma” and “protection factor”. Ignorance of the term “melanoma” Ignorance of the term “protection factor” Factor OR* (95%CI) Sex Females** Males Age group (years) <14 14-25** 26-40 41-55 >55 Education Graduate** College High school Elementary Phototype (continuous, 1-6) p OR* (95%CI) p 1.00 (0.63-2.46) 1.50 (1.25-2.04) — 0.0002 1.00 1.71 (1.44-2.04) — <0.0001 1.05 (0.40-2.76) 1.00 (0.63-2.46) 0.35 (0.24-0.51) 0.56 (0.39-0.79) 0.55 (0.37-0.82) 0.9237 — <0.0001 0.0011 0.0032 1.31 (0.51-3.40) 1.00 1.03 (0.83-1.28) 1.37 (1.08-1.74) 2.45 (1.81-3.15) 0.5730 — 0.7892 0.0107 <0.0001 1.00 (0.63-2.46) 1.25 (0.63-2.46) 2.61 (1.33-5.13) 6.91 (3.37-14.14) 1.01 (0.90-1.14) — 0.5252 0.0055 <0.0001 0.8567 1.00 1.32 (0.96-1.81) 2.53 (1.82-3.53) 7.02 (4.40-11.18) 1.03 (0.95-1.12) — 0.0887 <0.0001 <0.0001 0.5065 *) Analysis adjusted for all factors presented in this table and area of residence. **) Category of context. Vol. 140 - N. 1 GIORNALE ITALIANO DI DERMATOLOGIA E VENEREOLOGIA 49 STINCO DIFFERENT SUN EXPOSURE HABITS BASED ON SEX, AGE, PHOTOTYPE AND EDUCATION ing summer. Twenty-three percent report to have suffered from multiple sunburns and 39% only from 1 or 2 suburns. The meaning of the commonly used terminology about photoprotection seems to be still obscure. Thirty-two percent refers to fear the sun because it is “ill” or because of its danger due to the ozon layer depletion, while 22% appreciate only its benefits. On one hand, mass-media, famous persons and advertising, promote a new concept of well-beeing, health and beauty deriving from sun-tanning; at the other hand, they provide medical information about health risks. But hedonistic reasons prevail: people want to show, want to be appreciated by others and, therefore, behave in a wrong way, they do intense and long time sunbathing, they do not use sunscreens in a correct way or use sun-lamps because the immediate effects of sun exposure are visibile and let forget the damages at the long term. On the basis of these observations, the failure or the poor effectiveness of many educational campaigns are evident.4 Our study points out some important aspects that it is better to remind. The educational level seems to influence positively the behaviours about sun exposure, although sun education is not included in school teaching. Probably, this is due to the high number of information available in more developed cultural environments. We think that school is very important since it is necessary to educate young people and if it is possible also their families. Many studies in the USA underline the low percentage (less than 50%) of people who apply sunscreens regularly 5-7 and our sample shows similar results. The limited use of sunscreens is reported in the literature. Females give more attention to the sunscreen use, maybe because they usually do beauty treatment or because they are more receptive about personal care. Instead, elderly people are less accurate and precise in the sunscreen use, maybe because they are not worried about the care of their physical aspect, or because they have a different education with a little attention on prevention. Curiously, phototype I subjects use rarely the sunscreens maybe because they would like to get tanned anyway. Often, as reported in the literature,8, 9 the correct instructions on sunscreen application are not followed both for quantity of sunscreens and for the frequency of application. Sunscreen user think that, since they have applied specific creams, they are allowed a longer time of sun exposure, no matter of the time of the day, so a means for the sun safety 50 becomes a factor of risk.10 Similar results can also be found in American surveys, which showed that sunscreens are used improperly and that their use has not contributed to reducing the incidence of melanoma yet: the cases of melanoma, indeed, have been increasing over the last decades.11-14 Our study underlines the choice, the purchase, the use of sunscreens. Only 6.5% of the sunscreens is prescribed by dermatologists and general practitioners; 37% of the people prefer buying the sunscreens in supermarkets and 28.1% at the perfumer’s shop. As a whole, 32.4% of the sample does not use sunscreens and 19.6% sometimes. These data underline that the dermatologists’ information seem to be disregarded or they do not give enough information or they do not believe in sunscreens and so they do not prescribe them. Special attention has also to be paid to information on sun protection products, because the existence of different numeric classifications for measuring UVB filters (COLIPA, FDA, DIN) often generates confusion and uncertainty among the general public, hence they should be unified and simplified by replacing numerical values with corresponding definitions expressing sun protection levels (e.g. highest, high, middle and low). The different risks related to exposure to UVA and UVB should be emphasised, since researches on the use/abuse of UVB filters show an increasing incidence of skin cancer due to such filters which, allowing people to expose to sun for longer periods of time without having erythema, (a typical alarm sign), make them receive large amounts of UVA rays. In order to avoid sun induced skin damage, products caracterised by filters with high UVA and UVB protection should be recommended. It is necessary to redefine the role of dermatologists about this important topic since it shoul be up to them to inform, awaken and educate the patients. Therefore, the best way to communicate the correct instructions on sun exposure should be studied. Infact, survey data show that information on prevention and photoprotection advices are not so well-known and so widespread. References 1. Armstrong BK, Kricker A. The epidemiology of UV induced skin cancer. J Photochem Photobiol B 2001;63:8-18. 2. Woodhead AD, Setlow RB, Tanaka M. Environmental factors in nonmelanoma and melanoma skin cancer. J Epidemiol 1999;9 (6 Suppl): S102-14. GIORNALE ITALIANO DI DERMATOLOGIA E VENEREOLOGIA Febbraio 2005 DIFFERENT SUN EXPOSURE HABITS BASED ON SEX, AGE, PHOTOTYPE AND EDUCATION 3. Taylor CR, Stern RS, Leyden JJ, Glichrest BA. Photoaging/photodamage and protection. J Am Acad Dermatol 1990;22:1-15. 4. Gefeller O, Pfahlberg A. Sunscreen use and melanoma: a case of evidence-based prevention? Photodermatol Photoimmunol Photomed 2002;18:153-6. 5. Hall Hi, May DS, Lew RA, Koh HK, Nadel M. Sun protection behaviors of the US white population. Prev Med 1997;26:401-7. 6. Koh HK, Bak SM, Geller AC, Mangione TW, Hingson RW, Levenson SM et al. Sunbathing habits and sunscreen use among white adults: results of a national survey. Am J Public Health 1997;87:1214-7. 7. Weinstock MA, Rossi JS, Redding CA, Maddock JE, Cottrill SD. Sun protection behaviors and stages of changes for primary prevention of skin cancers among beachgoers in southeastern New England. Ann Behav Med 2000;22:286-93. 8. Neale R, Williams G, Green A. Application patterns among participants 9. 10. 11. 12. 13. 14. STINCO randomized to daily sunscreen use in a skin cancer prevention trial. Arch Dermatol 2002;138:1319-25. Moloney FJ, Collins S, Murphy GM. Sunscreens: safety, efficacy and appropriate use. Am J Clin Dermatol 2002;3:185-91. Westerdahl J, Ingvar C, Masback A, Olsson H. Sunscreen use and malignant melanoma. Int J Cancer 2000;87:145-50. Mc Gregor JM, Young AR Sunscreen, suntans, and skin cancer. BMJ 1996;312:1621-2. Wright MW, Wright ST, Wagner RF. Mechanisms of sunscreen failure. J Am Acad Dermatol 2001;44: 781-4. Casado Jimenez M, Fernandez Diaz ML. Cutaneous photoprotection. Suntan or no suntan? This is the question. Rev Clin Esp 1996;196:417-20. Spanish. Marks R. Photoprotection and prevention of melanoma. Eur J Dermatol 1999;9: 406-12. Differenti abitudini di fotoesposizione in rapporto a sesso, età, fototipo e livello di istruzione N egli ultimi anni sono stati pubblicati in letteratura numerosi studi riguardanti gli effetti dannosi sulla cute delle radiazioni ultraviolette 1, 2. I mass media, riprendendo le indicazioni della comunità scientifica, propongono consigli circa le corrette norme di comportamento da tenere quando ci si espone al sole. Eppure alcuni studi smentiscono il successo di questi interventi 3: i suggerimenti non vengono sufficientemente seguiti, i prodotti adeguati non vengono applicati e, spesso, l’amore per l’abbronzatura fa superare la paura degli effetti dannosi a lungo termine del sole. Si è deciso di eseguire uno studio atto a evidenziare il comportamento nei confronti dell’esposizione solare valutando se vi siano delle differenze in relazione al sesso, all’età e al livello di istruzione, in modo da evidenziare i gruppi di popolazione a maggior rischio e capire dove indirizzare gli sforzi educazionali. Materiali e metodi Tra ottobre 2001 e gennaio 2002 è stato proposto un questionario anonimo semistrutturato, costituito da 74 domande, da autocompilarsi, a 2 757 soggetti residenti in provincia di Udine, nel Friuli Venezia Giulia, regione del Nord Est dell’Italia. La provincia di Udine consta di 518 234 abitanti: 249 823 maschi e 268 411 femmine. Il questionario è stato proposto da medici della Clinica Dermatologica (project staff) a pazienti selezionati a caso dell’Ospedale San Michele di Gemona del Friuli in attesa di effettuare una visita specialistica ambulatoriale. Il questionario è stato suddiviso in 5 parti. Nella prima sono state raccolte informazioni riguardo i dati anagrafici, la scolarità e l’occupazione dei candidati. Il fototipo è stato dedotto, utilizzando la classificazione di Fitzpatrick, sulla base delle risposte degli intervistati a una Vol. 140 - N. 1 serie di domande inerenti le caratteristiche fisiche individuali (colore degli occhi, pelle, capelli, presenza di lentiggini) e della risposta cutanea all’esposizione solare (tipo di reazione e sua velocità di comparsa, intensità dell’abbronzatura). Nella seconda è stata formulata una serie di domande sulle abitudini di fotoesposizione: motivo, luogo, stagione, orario, durata, e tipo di esposizione, naturale e artificiale. Nella terza sono state studiate le modalità di fotoprotezione: utilizzo di filtri solari, autoabbronzanti, integratori dietetici (vitaminici o omeopatici), creme doposole e l’applicazione di altre precauzioni quali occhiali da sole, cappelli, magliette. Nella quarta è stata indagata la conoscenza di alcuni termini comunemente utilizzati nel campo della fotoprotezione e del fotodanneggiamento come fototipo, fattore di protezione, filtro solare, schermo totale e melanoma. Nella quinta sono state valutate le opinioni individuali circa gli effetti del sole. Analisi statistiche Le caratteristiche dei soggetti che hanno risposto al questionario sono state descritte mediante le distribuzioni del campione per sesso, classe di età, livello di istruzione, tipo di occupazione, area di residenza e fototipo. Le abitudini di esposizione al sole e la conoscenza di termini e di metodi di protezione cutanea sono stati dapprima descritti nell’intero campione. Le frequenze delle abitudini di fotoesposizione e dei livelli di conoscenza sono state ottenute per ciascuna categoria di sesso, età, livello di istruzione e fototipo. In seguito, allo scopo di controllare il possibile effetto confondente di questi fattori, sono state eseguite analisi di regressione logistica multivariata. L’associazione tra ciascuno degli outcome presi in esame (modalità di fotoespozione, utilizzo dei fattori di dermoprotezione o conoscenza terminologica) e i fattori inclusi nei modelli di regressione logistica in qua- GIORNALE ITALIANO DI DERMATOLOGIA E VENEREOLOGIA 51 STINCO DIFFERENT SUN EXPOSURE HABITS BASED ON SEX, AGE, PHOTOTYPE AND EDUCATION lità di variabili indipendenti è stata espressa per mezzo di odd ratio (OR). La precisione delle stime è stata indicata attraverso intervalli di confidenza al 95% (95%IC). Risultati Sono stati raccolti complessivamente 2 604 questionari. Centocinquantatre pazienti (93 di sesso maschile, 60 di sesso femminile) hanno rifiutato di rispondere alle domande: 101 (66%) si sono dichiarati non interessati, 43 (28%) non hanno aderito per mancanza di tempo, 9 (5,8%) perché temevano di non essere in grado di rispondere. Le caratteristiche sociodemografiche dei soggetti che hanno risposto all’intervista sono illustrate nella Tabella I: 1 033 maschi e 1 571 femmine, raggruppati in 4 fasce d’età (14-25, 26-40, 41-55, >55) e suddivisi in base al livello di istruzione, occupazione e fototipo. Il 30,7% del campione appartiene alla fascia d’età 26-40, il diploma di media superiore risulta il più diffuso così come il fototipo II e III. Centocinquantatre soggetti (5,9%) hanno affermato di non esporsi mai al sole. La maggior parte degli altri ha riferito di esporsi per piacere (80,1%), l’8,9% principalmente per lavoro, il 10,5% per entrambi i motivi. Oltre il 50% degli intervistati ha affermato di preferire le località di mare, mentre poco più del 10% dei soggetti si espone al sole generalmente in montagna o in campagna e circa la metà di questi lo fa per motivi lavorativi. La maggior parte dei soggetti ha risposto di esporsi al sole soprattutto in estate (80,1%), mentre solo per il 16,9% l’esposizione avviene in ogni stagione. Tra questi ultimi, il 27,4% lo fa per motivi lavorativi. La metà dei soggetti ha dichiarato di esporsi solamente tra le ore 8 e le 12 e tra le 16 e le 18, tuttavia oltre il 40% degli intervistati ha riferito di esporsi in qualsiasi fascia oraria. Il 6,1% dei soggetti si espone principalmente tra le ore 12 e le 16. La frequenza delle esposizioni nell’orario 12-16 in base alle caratteristiche socio-demografiche e al fototipo dei soggetti è mostrata in Tabella II. Da analisi di regressione logistica multivariata mediante un modello che includeva sesso, età, livello di istruzione, area di residenza, fototipo, utilizzo di filtri solari e conoscenza del termine «melanoma», solo l’età è risultata associata in modo statisticamente significativo a una maggior tendenza a esporsi al sole tra le 12 e le 16. Infatti, rispetto a soggetti di 14-25 anni, la prevalenza di esposizione nel primo pomeriggio è risultata dimezzata nelle classi di età più avanzate (nella classe 26-40 anni OR=0,58, 95% IC: 0,38-0,88; nella classe 41-55 anni OR=0,53, 95% IC: 0,33-0,87; nella classe >55 anni OR=0,56, 95% IC:0,31-1,03). Per quanto riguarda la durata media delle esposizioni, il 27,5% delle persone valutate si espone in genere per meno di 2 h, il 42,9% per 2-4 h, il 24,2% per 4-8 h, il 4,7% per oltre 8 h. La frequenza delle esposizioni prolungate (>4 h) in base alle caratteristiche socio-demografiche dei soggetti è mostrata in Tabella II. Dalle analisi di regressione logistica multivariata mediante un modello che includeva sesso, età, livello di istruzione, area di residenza, fototipo, utilizzo di filtri solari e conoscenza del termine «melanoma», gli alti fototipi e i bassi 52 livelli di istruzione sono risultati associati in modo significativo a un’aumentata tendenza a esporsi oltre 4 h: i soggetti con istruzione media superiore hanno una probabilità dell’1,5% in più rispetto ai laureati di esporsi oltre 4 h (OR=1,5, 95% IC: 0,99-2,12); allo stesso modo quelli con istruzione media inferiore (OR=1,5, 95% IC: 1,00-2,3); mentre quelli con istruzione elementare hanno una probabilità del 2,3% in più (OR=2,3, 95% IC: 1,4-3,7). Si è notato un incremento della prevalenza di fotoesposizioni lunghe del 47% per ogni incremento unitario del fototipo (OR=1,47, 95% IC: 1,35-1,61). I pazienti di età avanzata, al contrario, hanno presentato una ridotta tendenza a fotoesporsi per lunghi periodi: infatti, rispetto ai soggetti di 14-25 anni, quelli di 4155 anni hanno una probabilità del 49% in meno di esporsi a lungo (OR=0,51, 95% IC: 0,39-0,68) e quelli di età superiore ai 55 anni una probabilità del 37% in meno (OR=0,63, 95% IC: 0,46-0,88). L’11,6% del campione riferisce di far uso di lampade solari, in particolare studenti e libero professionisti. La maggioranza degli intervistati (93,2%) ha dimostrato di conoscere la finalità dei filtri solari. Tuttavia, solo il 48% li utilizza con regolarità e il 19,6% saltuariamente. La frequenza di uso dei filtri in base alle caratteristiche socio-demografiche e al fototipo dei soggetti è mostrata in Tabella II. Secondo un’analisi di regressione logistica, il sesso, l’età, l’istruzione, il fototipo e la conoscenza del termine «melanoma» sembrano influenzare in modo significativo la tendenza all’utilizzo dei filtri solari (Tabella III). I soggetti di sesso maschile tendono a utilizzare i filtri meno di quelli di sesso femminile. L’uso dei filtri è meno diffuso tra i soggetti con età superiore ai 40 anni che tra quelli più giovani. Una progressiva diminuzione dell’utilizzo dei filtri si è registrata anche al diminuire del livello di istruzione. L’uso dei filtri è risultato via via meno frequente al crescere del valore del fototipo. I soggetti che conoscevano il termine «melanoma» sono risultati usare maggiormente i filtri solari. Due terzi di coloro che usano i filtri solari hanno affermato di applicarli solo al mare, e circa 1/3 dovunque. L’86,8% ha riferito di usarli solo in estate, mentre solo l’11,9% li utilizza in ogni stagione. La formulazione più utilizzata (80,9%) è risultata la crema. Nell’85,2% dei casi il prodotto scelto è resistente all’acqua. Un terzo dei soggetti ha dichiarato di applicare il prodotto ogni 2 h, il 29,5% ogni 4-6 h, il 22,7% solo una volta al giorno e il 13,9% dopo ogni bagno. Il 31,5% degli intervistati ha riferito di utilizzare i filtri solari solo alle prime esposizioni, mentre il 66,5% lo fa a ogni esposizione e l’1,5% solo in seguito a scottature. I soggetti che calano gradualmente il fattore di protezione del prodotto e quelli che, invece, lo mantengono invariato sono ugualmente numerosi. Due terzi applicano il prodotto anche all’ombra. Il filtro solare viene consigliato dal medico curante nel 2,6% dei casi, dal dermatologo nel 6,5% dei casi, dal farmacista nel 15,2% dei casi, da commessi di profumeria o erboristi nel 15,8% dei casi, da conoscenti nel 7% dei casi, il 4,5% dei soggetti che usano filtri solari segue i consigli della pubblicità, mentre quasi la metà degli intervistati ha dichiarato di non seguire alcun consiglio in proposito. Da analisi di regressione logistica GIORNALE ITALIANO DI DERMATOLOGIA E VENEREOLOGIA Febbraio 2005 DIFFERENT SUN EXPOSURE HABITS BASED ON SEX, AGE, PHOTOTYPE AND EDUCATION multivariata che prendevano in considerazione la possibile influenza di sesso, età, istruzione, area di residenza, fototipo e conoscenza terminologica, è risultato che i filtri solari vengono consigliati da medici o farmacisti meno agli uomini che alle donne (OR=0,77, 95% IC: 0,60-1,00). Il consiglio del medico o del farmacista, inoltre, è più probabile tra soggetti di età più avanzata: rispetto ai ragazzi di 14-25 anni di età, i soggetti di 26-40 anni hanno una probabilità di 1,37% in più ricevere suggerimento da questi (OR=1,37, 95% IC: 1,02-1,83), quelli di 41-55 anni di 1,71% in più (OR=1,71, 95% IC: 1,24-2,37) e quelli di più 55 anni di 1,90% in più (OR=1,90, 95% IC: 1,23-2,95). Tali consigli, poi, diventano sempre più improbabili man mano che si sale nella scala del fototipo: per ogni aumento del fototipo di un’unità, la prevalenza delle indicazioni mediche si riduce del 22% (OR=0,78, 95% IC: 0,69-0,89). I filtri solari vengono acquistati in farmacia nel 34,5% dei casi, in profumeria nel 28,1% dei casi e al supermercato nel 37% dei casi. Dalle analisi multivariate, la frequenza di acquisto dei prodotti in farmacia è influenzata solo dall’età (la farmacia tende a essere più frequentata dai soggetti di età superiore ai 25 anni) e dal fototipo (al crescere del valore del fototipo si riduce la frequenza di acquisto in farmacia). Il principale fattore di cui i compilatori del questionario hanno dichiarato di tenere conto quando acquistano un filtro solare è il fattore di protezione (67,2%). L’8,4% si fa influenzare dalla marca, il 2,4% dalla formulazione (olio, crema ecc.), il 17,9% dalla protezione nei confronti dei raggi UVA e/o UVB, e il 3,2% dal costo. Solo 325 soggetti (12,5%) hanno riferito di usare autoabbronzanti; l’11,6% ha dichiarato di far uso di lampade solari, il 5,9% di assumere per via orale sostanze dermoprotettive e il 59,4% di prodotti doposole. Circa 1/4 degli intervistati ha dichiarato di non utilizzare né cappello, né occhiali, né magliette quando si espone al sole. Per quanto riguarda la conoscenza di termini relativi alla fotoesposizione e suoi effetti, l’87% delle persone ha dichiarato di sapere che cos’è il melanoma. La frequenza della conoscenza del termine in base alla caratteristiche socio-demografiche degli intervistati è illustrata nella Tabella IV. Dalle analisi multivariate, dopo aver preso in esame sesso, età, istruzione, area di residenza e fototipo, il sesso maschile è apparso essere associato con una minore conoscenza della malattia rispetto a quello femminile, come pure i soggetti con livello di istruzione elementare o medio inferiore rispetto ai laureati. Rispetto ai ragazzi di 14-25 anni, la conoscenza della malattia è apparsa più frequente tra i soggetti più anziani (Tabella V). Meno di 1/3 dei soggetti ha dimostrato di conoscere l’esatto significato del termine «fototipo». Il 59,6% ha addirittura dichiarato di non averne mai sentito parlare. Oltre 1/4 del campione non conosceva il significato dell’espressione «water resistant» riferita a un filtro solare. Meno della metà delle persone reclutate (43,7%) conosceva l’esatto significato del termine «fattore di protezione». La conoscenza del fattore di protezione a seconda delle caratteristiche socio-demografiche è illustrata nella Tabella IV. Da analisi multivariate, la prevalenza di soggetti che ignorano cosa Vol. 140 - N. 1 STINCO sia il fattore di protezione è maggiore tra i soggetti di sesso maschile (quasi doppia che tra le femmine), tra soggetti di età superiore ai 55 anni (2,5 volte maggiore rispetto ai soggetti di 14-25 anni), e tra soggetti con basso livello di istruzione (rispetto ai laureati, 2,5 volte superiore tra soggetti con licenza media inferiore e 7 volte superiore tra quelli con sola licenza elemantare), come mostrato nella Tabella V. Inoltre è emersa confusione quando è stato richiesto di esprimere numericamente il fattore di protezione basso e alto. Il 24,5% delle persone indagate non utilizza nessun’altra precauzione durante l’esposizione solare; il 12,4% usa il cappello, il 22,8% gli occhiali da sole, il 4,5% la maglietta e la rimanente parte utilizza più di una di queste protezioni. Il 39% del campione studiato ha affermato di aver riportato 1 o 2 ustioni solari nel corso della vita, il 23% più di 2 e il 2% quasi a ogni esposizione. Il 32% della popolazione indagata dichiara di temere il sole, il 22%, al contrario, gli attribuisce solo effetti benefici: tra gli effetti dannosi sono maggiormente citati scottature, tumori (28%) e invecchiamento cutaneo (8,5%), tra gli effetti benefici vengono citati quelli sulla prevenzione e sulla cura delle patologie ossee (osteoporosi, dolori reumatici ecc.) (24%), sull’umore (11%) e sull’aspetto estetico legato all’abbronzatura (10%). Discussione e conclusioni Nel presente studio è stato distribuito un questionario a pazienti friulani che si presentavano in ospedale per una visita ambulatoriale. Per questo motivo è stato utilizzato un campione di convenienza statisticamente non rappresentativo della popolazione locale. In ogni caso, pur avendo reclutato un minor numero di giovani e un maggior numero di soggetti di sesso femminile, l’elevato numero delle persone intervistate consente comunque di avere un’adeguata visione delle abitudini di fotoesposizione. Appare subito evidente come non si sia ancora radicata la cultura del sole sano: solo il 50% della popolazione segue gli orari di esposizione corretti, in particolare le donne e le persone con tasso di istruzione più elevato; il 52% non utilizza o utilizza saltuariamente i filtri solari, soprattutto gli uomini, le persone dopo i 40 anni e quelle poco istruite; tra chi applica con regolarità gli schermi protettivi, i 2/3 lo fa solo al mare e l’87% solo in estate. Il 23% degli indagati afferma di aver riportato multiple ustioni solari e il 39% 1 o 2. Il significato dei più comuni termini utilizzati nel campo della fotoprotezione appare spesso ancora oscuro ai più. Il 32% dichiara di temere il sole affermando che esso è malato o che è pericoloso per il buco dell’ozono, mentre il 22% ne riconosce solo gli effetti benefici. Da una parte la comunicazione, attraverso mass-media, personaggi famosi o pubblicità, propone il nuovo concetto di benessere, salutismo e bellezza associato a quello di abbronzatura, dall’altra, quasi in contrasto, fornisce un’informazione medica di estrema cautela. La dimensione edonistica, tuttavia, tende spesso a prevalere sugli aspetti razionali: il voler apparire, voler essere apprezzati dagli altri, porta ad assumere atteggiamenti razionalmente non corretti, quali GIORNALE ITALIANO DI DERMATOLOGIA E VENEREOLOGIA 53 STINCO DIFFERENT SUN EXPOSURE HABITS BASED ON SEX, AGE, PHOTOTYPE AND EDUCATION un’esposizione intensa e prolungata, l’utilizzo improprio di prodotti solari, o l’abbronzatura artificiale proprio perchè gli effetti immediati della fotoesposizione sono visibili e fanno dimenticare le insidie a lungo termine. Da queste riflessioni sembra evidente il fallimento o la scarsa efficacia delle ormai numerose campagne d’informazione 4. Dal nostro studio risultano, tuttavia, alcuni aspetti che dobbiamo tenere presenti. La scolarità sembra influenzare positivamente le abitudini di esposizione solare, nonostante a scuola non vi siano spazi dedicati all’educazione solare. Questo è legato probabilmente al maggior numero di informazioni che raggiungono i soggetti che vivono in ambienti culturalmente più sviluppati. Riteniamo, quindi, sia importante insistere proprio a livello delle scuole perché è fondamentale educare i più giovani, coinvolgendo se possibile anche le famiglie. Dalla letteratura è noto come l’utilizzo dei prodotti di fotoprotezione sia alquanto limitato. Diversi studi eseguiti negli USA sottolineano le basse percentuali (inferiori al 50%) di applicazione costante e adeguata degli schermi solari 5-7. Anche il nostro campione non si discorda da tali risultati. Le donne risultano più attente all’utilizzo dei filtri, forse semplicemente perché più abituate all’uso di creme o perché più recettive nei confronti dei messaggi per la cura della persona. Gli anziani, al contrario, sono apparsi meno attenti e precisi nel loro utilizzo, forse perché non nutrono più interesse nella cura dell’aspetto fisico o per una diversa educazione che, nel passato, non poneva così tanta attenzione alla prevenzione. Paradossalmente il fototipo I utilizza poco i dermoprotettivi probabilmente nella ricerca di un’abbronzatura a tutti i costi. Spesso, come dimostrato anche in letteratura 8, 9, non vengono seguite le modalità di applicazione corrette, sia per quel che concerne il quantitativo di prodotto utilizzato sia per la frequenza delle riapplicazioni. L’aver usato il prodotto, seppur impropriamente, induce a un’esposizione prolungata e può, pertanto, trasformarsi da fattore protettivo a fattore di rischio 10. Alcuni studi effettuati negli Stati Uniti sottolineano, infatti, come l’utilizzo degli schermi solari non abbia ancora influenzato positivamente l’incidenza del melanoma, patologia che negli ultimi decenni sta aumentando 11-14. Un dato che risalta dal nostro studio è come viene effettuata la scelta, l’acquisto e l’utilizzo di tali filtri solari: solo il 6,5% dei dermoprotettivi viene prescritto dai dermatologi e il 2,6% dai medici di famiglia; il 37% preferisce acquistare i prodotti solari nei supermercati e il 28,1% nelle profumerie; il 32,4% del campione non utilizza gli schermi e il 19,6% lo fa solo saltuariamente. Questo evidenzia che i dermatologi che sono deputati alla cura la pelle o non sono ascoltati, o non informano a sufficienza o, forse, sono loro stessi a non crederci e pertanto a non prescriverli. È stato possibile valutare, tramite il questionario, come le diverse scale di misurazione utilizzate per i filtri UVB (COLIPA, FDA, DIN) creino spesso confusione e incertezza: andrebbero, pertanto, unificate e semplificate, sostituendo i numeri con l’indicazione del livello di protezione (totale, 54 alta, media, bassa) sulla confezione. La popolazione dovrebbe essere edotta sul differente rischio provocato dagli UVA e dagli UVB. Filtri specifici per UVB permettono tempi di esposizione più lunghi senza il fisiologico segnale di allarme dell’eritema e, di conseguenza, consentono di essere raggiunti da dosi elevate di UVA; per limitare i rischi del danneggiamento cutaneo fotoindotto sarebbe utile consigliare prodotti solari ad ampio spettro UVB-UVA. Si ritiene, dunque, necessario rivedere il ruolo, nei confronti di quest’importante materia, del dermatologo, che si dovrebbe riappropriare del compito di informare, sensibilizzare ed educare i pazienti. Sarà opportuno studiare il modo di comunicare per educare, non dando per scontate le fondamentali norme di prevenzione e i consigli di fotoprotezione che, evidentemente, non sono così diffusi e radicati come si credeva. Riassunto Obiettivo. Sono state analizzate le abitudini e la conoscenza di alcuni termini riguardanti l’esposizione al sole di un gruppo di persone residenti nel Friuli Venezia Giulia per ottenere un orientamento circa eventuali comportamenti errati. Dall’analisi dei risultati ci si propone di capire come e dove indirizzare i prossimi sforzi educazionali. Metodi. A 2 757 persone residenti nel Friuli Venezia Giulia è stato distribuito un questionario anonimo costituito da 74 domande riguardanti le caratteristiche fisiche, le conoscenze di alcune terminologie e le abitudini di esposizione al sole. I dati ottenuti sono descritti per l’intero campione e analizzati mediante l’analisi di regressione logistica multivariata. Risultati. La maggior parte degli indagati (80,1%) ha risposto di esporsi al sole, preferenzialmente d’estate al mare. L’analisi statistica ha evidenziato che il 6,1% del campione esaminato si espone nelle ore meno consigliate (dalle 12 alle 16), soprattutto i giovani fra i 14 e 25 anni e che i fototipi alti e i bassi livelli di istruzione sono un fattore di rischio per un’esposizione superiore alle 4 h al giorno. Gli schermi solari sono più utilizzati dalle donne (77%), da persone con alti livelli d’istruzione (84%), con basso fototipo e da persone che sanno cosa significa il termine «melanoma» (86%). La scelta del prodotto viene raramente influenzata dal dermatologo (6,5%), dal medico di base (2,6%) o dal farmacista (15,2%). Infine, la conoscenza di alcuni termini comunemente in uso nell’ambito di esposizione e protezione solare appare molto modesta. Conclusioni. Questo studio dimostra che c’è ancora molto da fare per sensibilizzare la gente sull’importanza di una corretta fotoesposizione. L’età e il livello di istruzione sicuramente influiscono sul comportamento al sole. Il target dell’intervento devono essere i giovani e il dermatologo dovrebbe impegnarsi attivamente anche nella prevenzione primaria. PAROLE CHIAVE: Esposizione solare - Abitudini di protezione solare - Schermo solare. GIORNALE ITALIANO DI DERMATOLOGIA E VENEREOLOGIA Febbraio 2005 G ITAL DERMATOL VENEREOL 2005;140:55-8 Street-prostitution in Brescia: actual condition and prevalence of sexually transmitted diseases S. GRAIFEMBERGHI 1, A. GHIDINI 1, G. MELZANI 2 Aim. To evaluate the prevalence of sexually transmitted disease (STD) in a group of extra-Community sex-workers in the Brescia. Methods. Five hundred and seventy-eight extra-Community street-sex-workers (546 females, 32 males) underwent medical and serological examination to exclude human immunodeficiency virus (HIV) infection and syphilis. Culture swabs were also taken. Results. The prevalence of STDs was 14.4%. Among the female’ group, it was 12%; the more prevalent STDs were vulvovaginitis/non gonococcal urethritis and anogenital condylomata. Among the male group, the prevalence of STDs was 53% and 21.8% were HIV-positive. Conclusion. The sanitary situation regardingHIV-infection among transexual males is alarming, as already noticed in a group of transexual males in Rome. At the present time neither sanitary nor public security authorities are able to solve the problem; therefore, these people continue prostituting themselves, without informing their clients or attempting to prevent the infection. KEY WORDS: Street prostitution - Sexually transmitted diseases Prevalence. F or many years now, the streets of our cities have been populated by young, often very young, girls coming for the most part from third or fourth world countries who are forced to work as prostitutes in the pecuniary interests of their pimps. Received November 11, 2004. Accepted for publication January 7, 2005. Address reprint requests to: S. Graifemberghi, Divisone Dermatologia, Spedali Civili, Piazzale Spedali Civili 1, 25125 Brescia. E-mail: [email protected] Vol. 140 - N. 1 1Department of Dermatology Spedali Civili Brescia, “Centro MTS”, Brescia, Italy 2Department of Biomedical and Surgical Section of Dermatology and Venereology University of Verona, Verona, Italy In Italy more than 30 000 extra-Community girls work as prostitutes, about 1 000 of them in Brescia, that ranks 4th in Italy for number of street-prostitutes. There are no official numbers for male prostitution; in Brescia we counted 50 street-transexuals. The prostitution business, administered by foreign criminal organizations, is valued at about 35 billion euros/year in Italy; a girl produces about 10-15 000 euros/month. Eight million clients sustain this traffic, by buying sex with girls and becoming accomplices. When these girls (Albanians, Russian, Nigerian, etc.) join these organizations, they become merchandise to sell and buy, and to eliminate in the case of disease or little profit. State and regional institutions are slowly starting to concern themselves with this social problem: a law has recently been emanated (Livia Turco 226/2000), and some projects are developing in order to save street prostitutes. For some years, some volunteer organizations have been taking care of this problem; the group called “ImpSex”, composed of 60 volunteers, religious and other, among which some medical doctors, has been active in GIORNALE ITALIANO DI DERMATOLOGIA E VENEREOLOGIA 55 GRAIFEMBERGHI STREET-PROSTITUTION IN BRESCIA TABLE I.—Sexually transmitted diseases (STD) noticed in patients, and prevalence in percentage. STD No. of cases Prevalence (%) Vulvovaginitis, NG urethritis Anogenital condilomata Siphylis HIV-positivity Gonorrhea 39 18 17 15 5 6.8 3.1 2.9 2.6 0.9 NG: non gonogoccal. HIV: human immunodeficiency virus. TABLE III.—Sexually transmitted diseases (STD) noticed in the male’ group, and prevalence in percentage. STD No. of cases Prevalence (%) 7 5 5 3 2 21.9 15.6 15.6 9.4 6.3 HIV-positivity Non gonococcal urethritis Siphylis Anogenital condilomata Gonorrhea HIV: human immunodeficiency virus. TABLE II.—Sexually transmitted diseases (STD) noticed in the female’ group, and prevalence in percentage. STD No. of cases Prevalence (%) Vulvovaginitis, NG urethritis Anogenital condilomata Siphylis HIV-positivity Gonorrhea 34 15 12 8 3 6.2 2.8 2.2 1.5 0.6 to exclude any infection. Serological examinations were done to exclude the human immune deficiency virus (HIV) and Treponema pallidum infection; these comprised, in the 1st case, the screening test in ELISA for HIV and, if positive, the Western-Blot test; in the 2nd case, TPHA and VDRL-reactions and, if positive, research into FTA-Abs and IgM anti-Treponema pallidum. NG: non gonogoccal. HIV: human immunodeficiency virus. Results Brescia since 1996. The activities of the group include: contacting street-prostitutes by ambulance at night; supporting them if they give up prostitution (by finding them a job, or repatriation); supporting them if they denounce their pimps, providing a lawyer (in a trial held in Brescia in 2000, sentences of 21 years in prison were given to five pimps, under the accusation of subjecting their victims to slavery); making public opinion aware of the problem, through conferences in schools and parishes, or in newspaper reports. We made a study, during the period 2000-2001, in a group of extra-Community sex-workers, to evaluate the typology and the prevalence of sexually transmitted diseases (STD) in this risk group. Materials and methods In the period 2000-2001, 578 extra-Community sexworkers, 546 females and 32 males, were visited. The women were Albanian, Nigerian, Russian, Ukrainean, and Moldavian. The men were Brazilian. The patients went to the “Centro MTS” of Brescia or, if that was not possible, were examined in the ambulance. Clinical examination looked for urethritis, vulvo-vaginitis, condylomata; culture swabs were taken 56 In 83 of 578 patients (14.4%), at least one STD was found. Thirty-nine cases of vulvovaginitis and nongonococcal urethritis, 18 cases of anogenital condilomata, 17 cases of syphilis (primary-secondary and latent), 15 HIV-positivity, 5 cases of gonorrhoea were found (Table I). Among women, 66 presented at least 1 STD, namely 12.1%. The most prevalent STDs were vulvovaginitis and non-gonococcal urethritis (34 cases, with a prevalence of 6.2%), anogenital condylomata (15 cases; 2.8%), syphilis (12 cases, 2 of primary syphilis; 2.2%), HIV-infection (8 cases; 1.5%), and gonorrhoea (3 cases; 0.6%) (Table II). The situation in the male group is dramatically alarming: 17 of them have at least 1 STD, namely 53.1%; the most prevalent STD is HIV (7 cases, with a prevalence of 21.9%), followed by non gonococcal urethritis (5 cases, 15.6%) and siphylis (5 cases, 3 of primary siphylis; 15.6%), anogenital condilomata (3 cases, 9.4%), gonorrhoea (2 cases, 6.3%) (Table III). Discussion and conclusions We have made a study to identify STDs in a risk group, represented by young extra-Community (Alban- GIORNALE ITALIANO DI DERMATOLOGIA E VENEREOLOGIA Febbraio 2005 STREET-PROSTITUTION IN BRESCIA GRAIFEMBERGHI ian, Nigerian, Russian, Ukrainean, Moldavian) girls and transexual males (Brazilian viados) street-walkers in Brescia and neighbouring areas. The prevalence of STDs is 14.4%. In the female group it is 12.1% and in the male group it is 53.1%. The situation in the male group is alarming, as already emphasized, as regards the high percentage of HIV-positivity. At the time of writing neither the health nor public security authorities are able to solve the problem; therefore, these people continue prostituting themselves, without informing their clients or attempting to prevent the infection. In 2 studies reported in the literature, a similar if not higher prevalence of HIV in trans-sexual males has been reported; this demonstrates the gravity of the problem in this risk group.1, 2 References 1. Verster A, Davoli M, Camposeragna A, Valeri C, Perucci CA. Prevalence of HIV infection and risk behaviour among street prostitutes in Rome, 1997-1998. AIDS Care 2001;13:367-72. 2. Spizzichino L, Zaccarelli M, Rezza G, Ippolito G, Antinori A, Gattari P. HIV infection among foreign transexual sex workers in Rome. Sex Transm Dis 2001;28:405-11. Prostituzione su strada a Brescia: condizione attuale e prevalenza di malattie a trasmissione sessuale D a anni ormai le strade delle nostre città sono animate da giovani ragazze, spesso giovanissime, provenienti per lo più dai Paesi extracomunitari del terzo-quarto mondo, costrette a prostituirsi per saziare l’avidità di denaro dei loro protettori. In Italia si calcolano oltre 30 000 ragazze extracomunitarie avviate al lavoro della prostituzione, di cui circa un migliaio nella città di Brescia, che si pone al 4° posto in Italia per numero di prostitute su strada. Non disponiamo di dati ufficiali relativi alla prostituzione maschile: a Brescia approssimativamente si contano 50 transessuali su strada. Il giro di affari legato alla prostituzione, gestito da organizzazioni criminali straniere, è stimato intorno ai 35 miliardi di euro (70 000 miliardi di lire) all’anno in Italia; si valuta che ogni ragazza «renda» circa 10-15 000 euro (20-30 milioni di lire) al mese. Comperando il rapporto con le ragazze e rendendosi, quindi, complici di questo racket criminale, 8 milioni di clienti sostengono il mercato della prostituzione. Al di là dei percorsi di ogni storia (la promessa di un lavoro onesto, l’illusione di una facile ricchezza, la vendita da parte delle famiglie, rapimenti, o altro), quando le ragazze entrano nel giro delle organizzazioni (albanesi, russe, nigeriane, ecc.) che gestiscono il racket della prostituzione, cessano di essere persone per diventare macchine per fare denaro, merce da vendere e comperare, da eliminare in caso di malattia o scarso rendimento. Di fronte a questo dramma sociale, le istituzioni statali e regionali stanno lentamente prendendo coscienza del problema: è stata di recente emanata una legge (legge Livia Turco 226/2000) e si stanno attuando progetti (progetto Marinella - gruppo ALA della regione Lombardia), volti al recupero delle ragazze di strada. In realtà alcune organizzazioni di volontariato si occupa- Vol. 140 - N. 1 no già da anni del problema della prostituzione su strada; a Brescia il gruppo Imp-Sex, che comprende 60 volontari, religiosi e laici, tra cui alcuni medici, opera già dal 1996. L’attività del gruppo comprende: il contatto con le prostitute su strada, mediante uscite notturne in ambulanza; il sostegno in caso di abbandono della prostituzione (progetti di inserimento nel lavoro, rimpatrio); il sostegno in caso di denuncia dei protettori, mettendo a disposizione un avvocato di parte o costituendosi parte civile (a questo proposito, al processo celebrato a Brescia nel 2000 sono state inflitte pene di 21 anni di reclusione a 5 protettori, con l’imputazione di riduzione in stato di schiavitù); vengono infine condotte iniziative per sensibilizzare la popolazione al problema, mediante conferenze in scuole o parrocchie, o divulgazione di materiale informativo. È stato svolto uno studio, negli anni 2000-2001, in un gruppo di soggetti extracomunitari dediti alla prostituzione, allo scopo di individuare la tipologia e la prevalenza delle malattie a trasmissione sessuale (MTS) in questa categoria a rischio. Materiali e metodi Negli anni 2000-2001 sono stati sottoposti a visita medica e ad accertamenti colturali e sierologici 578 soggetti extracomunitari di cui 546 donne e 32 maschi transessuali, dediti alla prostituzione su strada. Le donne erano di nazionalità albanese, nigeriana, russa, ucraina, moldava. I maschi erano di origine brasiliana. I pazienti venivano invitati a recarsi al Centro MTS di Brescia o, in caso di impossibilità, venivano sottoposti a visita medica e ad accertamenti sierologici e colturali in ambu- GIORNALE ITALIANO DI DERMATOLOGIA E VENEREOLOGIA 57 GRAIFEMBERGHI STREET-PROSTITUTION IN BRESCIA lanza. La visita era volta in particolare alla ricerca di uretriti, vulvo-vaginiti, condilomatosi; a questa seguivano, nel sospetto di una MTS, tamponi colturali. Gli accertamenti sierologici erano atti a escludere infezioni da virus dell’immunodeficienza umana (HIV) e Treponema pallidum, e comprendevano, nel 1° caso, il test di screening in ELISA per HIV e, in caso di positività, il test di conferma in Western-Blot; nel 2° caso le reazioni TPHA e VDRL e, se positive, la conferma con FTA-Abs e IgM anti-Treponema pallidum. Risultati In 83 dei 578 pazienti (14,4%) vi è stato il riscontro di almeno 1 MTS. Sono stati riscontrati 39 casi di vulvovaginite e uretrite non gonococcica, 18 casi di condilomatosi ano-genitale, 17 casi di sifilide (primaria-secondaria e latente), 15 sieropositività per HIV, 5 casi di gonorrea (Tabella I). Tra le donne, 66 hanno presentato almeno 1 MTS, ossia il 12,1% del gruppo femminile. Le MTS più diffuse sono risultate le vulvovaginiti e uretriti non gonococciche (34 casi) con una prevalenza del 6,2%, seguite dalle condilomatosi ano-genitali (15 casi; 2,8%), dalla sifilide (12 casi, di cui 2 di sifilide primaria-secondaria; 2,2%) dall’infezione da HIV (8 casi; 1,5%), e dalla gonorrea (3 casi; 0,6%) (Tabella II). Diversa, e decisamente allarmante, è la situazione nel gruppo maschile: 17 di essi presentano almeno 1 MTS, corrispondente al 53,1%; la MTS più diffusa è risultata l’infezione da HIV (7 casi, con una prevalenza del 21,9%); seguono le uretriti non gonococciche (5 casi, 15,6%) e la sifilide (5 casi, di cui 3 di sifilide primaria-secondaria; 15.6%), le condilomatosi ano-genitali (3 casi, 9,4%), infine la gonorrea (2 casi, 6,3%) (Tabella III). Discussione e conclusioni Si è voluta eseguire un’indagine sanitaria, volta all’individuazione delle MTS presenti in una categoria a rischio, rappresentata da giovani donne extracomunitarie (albanesi, nigeriane, russe, ucraine, moldave, ecc.) e da maschi transessuali (viados brasiliani), dediti alla prostituzione nel territorio di Brescia e comuni limitrofi. 58 I dati evidenziati presentano una prevaleza di MTS in tale popolazione del 14,4%. Nel gruppo femminile la prevalenza di MTS è stata del 12,1%, in quello maschile del 53,1%. Un dato allarmante, come già sottolineato, è il riscontro di un’elevata percentuale di sieropositività per HIV nei maschi transessuali. Di tale situazione sono state già informate l’Autorità Sanitaria e l’Autorità di Pubblica Sicurezza, che sono purtroppo impotenti di fronte a tale problema; questo comporta che tali soggetti perseverino nel loro lavoro, senza informare né mettere in atto misure di prevenzione dal contagio per i clienti. In 2 studi riportati in letteratura, svolti su transessuali nel territorio di Roma, sono state rilevate prevalenze analoghe, se non maggiori, a quelle del nostro studio, a dimostrazione della gravità del problema in questo gruppo a rischio 1, 2. Riassunto Obiettivo. Individuare le principali malattie a trasmissione sessuale (MTS) presenti in un gruppo di soggetti extracomunitari dediti alla prostituzione nel territorio di Brescia. Metodi. Sono stati visitati, nel periodo 2000-2001, 578 soggetti extracomunitari di cui 546 donne e 32 uomini, dediti alla prostituzione su strada. I soggetti venivano sottoposti a visita medica, ad accertamenti sierologici per escludere l’infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV) e la sifilide, e a tamponi colturali. Risultati. È stata rilevata una prevalenza di MTS del 14,4%. Tra le donne si è avuta una prevalenza del 12%, con maggior frequenza di vulvovaginiti/uretriti non gonococciche e condilomi ano-genitali. Tra i maschi la prevalenza di MTS è stata del 53% e il 21,8% è risultato sieropositivo per HIV. Conclusioni. È decisamente allarmante il dato riguardante la diffusione dell’infezione da HIV tra i maschi transessuali, come anche già evidenziato in un precedente studio condotto su transessuali a Roma. Di fronte a tale realtà le autorità sanitarie e quelle di pubblica sicurezza sono attualmente incapaci di arginare il problema; pertanto tali soggetti perseverano nel loro lavoro di prostituzione, senza informare né mettere in atto misure di prevenzione dal contagio per i clienti. PAROLE CHIAVE: Prostituzione su strada - Malattie a trasmissione sessuale - Prevalenza. GIORNALE ITALIANO DI DERMATOLOGIA E VENEREOLOGIA Febbraio 2005 CASI CLINICI G ITAL DERMATOL VENEREOL 2005;140:59-62 A case of granulomatous follicular dermatophytosis of the legs O. CERVETTI, M. NOVARINO, P. ALBINI, M. PANZONE Deep dermatophytoses are rare clinical entities, acute or chronic, charecterised by dermis infection, generally due to zoophilic dermatophytes in immunocompetent patients and anthropophylic dermatophytes in immunocompromised patients. These agents cause an inflammatory reaction into the most superficial dermis layers, with granulomatous-like reaction. Clinical features are follicular papules or boils and subcutaneous nodular plaques characterized by groups of firm or fluctuant nodules. The authors describe a case of follicular granulomatous dermatophytosis of the legs and consider the clinical, histological, diagnostic and therapeutic features. A 46-year old female patient, in good general conditions, presented since 10 months erythematous papules and nodules with pustular lesions, placed in follicular and perifollicular area. The patient complained of itchiness and pain when touched. The lesions have been treated with topical and systemic corticosteroids for 8 months. Mycological colture grew Microsporum canis. Histopathologic study demonstrated multiple perifollicular hyphae and spores with a neutrophilic infiltrate and a nodular granulomatous perifolliculitis. Culture and skin biopsy confirmed the diagnosis of follicular granulomatous dermatophytosis, according to Pinetti’s classification. KEY WORDS: Deep dermatophytosis - Majocchi’s granuloma, Microsporum canis. D eep dermatophytoses are often caused by zoophilic dermatophytes in immunocompromised This paper was presented at the Congress “La Micologia nel terzo Millennio”. Florence, Italy, March 14-15, 2003. Received January 31, 2004. Accepted for publication: December 15, 2004. Address reprint requests to: Prof.ssa O. Cervetti, Via Cherasco n.23, 10126 Torino. Vol. 140 - N. 1 Second Dermatological Clinic Department of Biomedical Sciences and Human Oncology Faculty of Medicine and Surgery University of Turin, Turin, Italy patients, that determinate very inflammatory infections due to important reaction of the host. Dermatophytes usally don’t reach dermis and don’t exercise a patogen specific activity. The inflammatory process arises as a result of the hair follicle rupture and so hair parassited fragments are localizated in the dermis, exerciting a foreign body effect and causing a granulomatous like reaction.1 Case report A 46-year old female patient, Caucasian, without dermatologic and general disease and without congenital and acquired immunodeficiency, referred the appearance of erythematous itching lesions on the legs since 10 months, treated with topical and systemic corticosteroids. On examination, erythematous papules and nodules with pustular lesions, placed in follicular and perifollicular areas, were observed on lower limbs; lymphoadenopathy was not present (Figures 1, 2). Microscopic examination, made with 20% KOH clarification, showed spores and septate hyphae into hairs. The culture in Sabourad agar and Mycosel grew Microsporum canis (M. canis). Histopathologic study in hematoxylin-eosin demonstrat- GIORNALE ITALIANO DI DERMATOLOGIA E VENEREOLOGIA 59 CERVETTI A CASE OF GRANULOMATOUS FOLLICULAR DERMATOPHYTOSIS OF THE LEGS Figure 1.—Erythematous papules and nodules in follicular and perifollicular areas on lower limbs. Figure 2.—Detail of Figure 1. Figure 3.—Histologic examination in hematoxylin-eosin (20x). ed, in the dermis, a hair infundibulum with disgregated wall by a thick inflammatory infiltrate, consisting prevalently by neutrocytes forming microabscesses (Figure 3). The superficial dermis was edematous with a moderate lympho-histiocytic and granulocytic perivascular and interstitial infiltrate. Spores and mycelial hyphae growth are demonstrated with PAS stain in the granulomatous infiltrate (Figure 4). The histopathologic examination shows also hair parasitated fragments by the dermatophytes. On the obtained result the diagnosis was follicular and granulomatous dermatophytosis of the legs (Wilson), according with Pinetti’s classification.2 The patient undergoes an antimycotic therapy with terbinafine 250 mg/die for 40 days and topical therapy with tioconazole twice daily for 2 months. The follow-up after 3 months confirmed the clinical and laboratorial resolution. Figure 4.—PAS histologic examination (40x). Discussion and conclusions Deep chronic infections of cutis due to dermatophytes causing abscesses and/or ulcerations, are quite rare and are found especially in immunocompromised hosts (leukemia, lymphoma, diabetes mellitus, Cushing syndrome, malnutrition and immunosuppressive drugs).3 Generally, these manifestations are classified as Majocchi’s granuloma, but it should be better to reserve this definition to a clinical manifestation localized on the scalp or beard (like the Majocchi’s description).4 In the literature there are cases of deep dermatophytoses caused by anthropophilic dermatophytes, 60 particularly by Tricophyton rubrum and rarely by T. violaceum in acquired or congenital immunodeficiency; by zoophilic ones as T. verrucosum, T. mentagrophytes and M. canis in subjects without immunological alterations.5, 6 This pathology affects usually women on the legs and is linked to the presence of a superficial mycosis due to anthropophilic dermatophytes (tinea pedis and unguium), to an injury, as legs depilation, to an incongruous use of corticosteroid therapy; moreover, the habit to use tights can favour the appearance and make chronic the lesions.7 GIORNALE ITALIANO DI DERMATOLOGIA E VENEREOLOGIA Febbraio 2005 A CASE OF GRANULOMATOUS FOLLICULAR DERMATOPHYTOSIS OF THE LEGS In the described case, pathogenic agent was a zoophilic dermatophyte (M. canis), due to a contact with a cat; depilation and incongruous use of corticosteroid thearpy played a decisive role, without dermatophytoses on the feet and toenails. Deep dermatophytoses, unlike superficial ones that infest directly epidermic keratinic structures and cause poor inflammatory phenomenon in the dermis, are due prevalently to an inflammatory process in the dermis, linked to an inflammatory secondary reaction rather than a direct dermis parasitism. In some cases they can have acute reactions (deep acute dermatophytoses), in others chronic and granulomatous (chronic and granulomatous dermatophytoses). These 2 forms can arise as acute or chronic from the beginning or more frequently the acute form becomes granulomatous and chronic. The authors describe this case to show the relative rarity of deep dermatophytoses in immunocompetent patients. In this case, the extended corticosteroid therapy and the presence of favouring factors explain the appear- CERVETTI ance of a non-acute form, as it is to be expected by a zoophilic agent, but of a granulomatous chronic form. Aknowledgements.—The authors thank the Service of Histopathology, Dermatological Clinic, University of Turin for their cooperation. References 1. Sentamilselvi G, Janaki C, Kamalam A, Thambiah AS. Deep dermatophytosis caused by Tricophyton rubrum. A case report. Mycopathologia 1998;142:9-11. 2. Pinetti P. Le dermatofizie. Padova: Piccin editore; 1977. 3. Erbagci Z. Deep dermatophytoses in association with atopy and diabetes mellitus: Majocchi’s granuloma tricophyticum or dermatophytic pseudomycetoma? Mycopathologia 2001;154:163-9. 4. Wilson JW. Trychophytic granuloma (Tinea profunda) due to Tr. Rubrum. AMA Arch Derm Syphilol 1952;65:375-6. 5. Amichai B, Grunwald MH, Finkelstein E, Mosovich M, Halevy S. Chronic tricophytic granuloma and abscesses in an immunocompetent patient. J Eur Acad Dermatol Venereol 1997;9:81-3. 6. Avram A, Grupper Ch. Folliculite granulomateuse de la jambe due au M. canis. Bull Soc Fr Myc 1972;1:45-7. 7. Braun-Falco O, Plewig G, Wolff HH, Burgdorf WHC. Malattie da funghi. In: Braun-Falco O, Plewig G, Wolff HH, Burgdorf WHC editors. Dermatologia. Milano; Springer Verlag Italia; 2002. ed. it.p. 333 Un caso di dermatofizia granulomatosa follicolare delle gambe L e dermatofizie profonde sono provocate spesso da dermatofiti zoofili nei soggetti immunocompetenti, che determinano infezioni a carattere maggiormente flogistico per la spiccata reazione infiammatoria dell’ospite. I dermatofiti non raggiungono abitualmente i tessuti dermici verso cui non esercitano un’attività patogena specifica. Il processo infiammatorio avviene per la rottura della parete follicolare a causa della quale frammenti di pelo parassitato vengono a trovarsi nel tessuto dermico, esercitando l’effetto di corpo estraneo e inducendo focolai di reazione granulomatosa 1. Caso clinico Paziente di sesso femminile e razza caucasica, 46 anni, con anamnesi remota e prossima negativa per patologie dermatologiche e internistiche e senza alterazioni congenite o acquisite dell’assetto immunologico, riferiva la comparsa da circa 10 mesi di lesioni eritemato-pruriginose agli arti inferiori, trattate con terapia steroidea topica e sistemica per molto tempo. Al momento dell’osservazione clinica, la paziente pre- Vol. 140 - N. 1 sentava agli arti inferiori (Figure 1 e 2) lesioni papulo-pustolose e papulo-nodulari a sede follicolare e perifollicolare, pruriginose e dolenti alla palpazione; non si evidenziava adenopatia locoregionale. L’esame micologico microscopico diretto, eseguito su peli mediante chiarificazione con KOH al 20%, ha messo in evidenza spore e ife settate; la coltura su terreni Sabouraud e Mycosel ha permesso l’isolamento e l’identificazione di colonie di Microsporum canis (M. canis). L’esame istologico (Figura 3) in ematossilina-eosina mostrava in sede dermica un infundibulo pilifero con parete disgregata da un denso infiltrato infiammatorio, costituito in prevalenza da neutrofili con formazione di raccolte microascessuali. Il derma superficiale era edematoso con discreto infiltrato linfo-istiocitario e granulocitico perivascolare e interstiziale. Si evidenziavano mediante colorazione PAS (Figura 4) gruppi di spore e ife miceliali a livello dell’infiltrato granulomatoso. Si osservavano inoltre residui di peli parassitati da funghi. In base ai risultati ottenuti è stata posta diagnosi di dermatofizia follicolare e granulomatosa delle gambe (Wilson) secondo la classificazione di Pinetti 2. La paziente ha iniziato una terapia antimicotica sistemi- GIORNALE ITALIANO DI DERMATOLOGIA E VENEREOLOGIA 61 CERVETTI A CASE OF GRANULOMATOUS FOLLICULAR DERMATOPHYTOSIS OF THE LEGS ca con terbinafina 250 mg/die per 40 giorni e topica con tioconazolo 2 applicazioni/die per 60 giorni. Il follow-up a distanza di 3 mesi ha confermato la guarigione clinica e laboratoristica. Discussione e conclusioni Le infezioni cutanee croniche profonde dovute a dermatofiti, che causano ascessi e/o ulcerazioni sono piuttosto rare e si riscontrano soprattutto in caso di immunodepressione (leucemie, linfomi, diabete mellito, sindrome di Cushing, malnutrizione e farmaci immunosoppressivi) 3. Generalmente tali manifestazioni sono classificate come granuloma di Majocchi anche se si dovrebbe riservare tale dizione a un quadro clinico localizzato a livello del cuoio capelluto o della barba 4. In letteratura sono presentati prevalentemente casi di infezioni dermatofitiche profonde da miceti antropofili, in particolare, Tricophyton rubrum e, più raramente, da Tricophyton violaceum in caso di immunodeficienza congenita o acquisita; da zoofili quali il Tricophyton verrucosum, Tricophyton mentagrophytes e M. canis nei soggetti senza alterazioni immunitarie 5, 6. Il quadro clinico colpisce abitualmente pazienti di sesso femminile agli arti inferiori e si ritiene legato alla presenza di una patologia micotica cutanea nel caso di dermatofiti antropofili (tinea pedis o unguium), di un trauma, come la depilazione delle gambe, e di un uso incongruo di terapia steroidea; inoltre l’abitudine a indossare i collant può favorire lo sviluppo e la cronicizzazione delle lesioni 7. Nel caso descritto, l’agente eziologico era un micete zoofilo (M. canis) giustificato da un contatto con un gatto, per cui il ruolo determinante è stato giocato dal trauma depilatorio e dalla terapia steroidea, senza la presenza di patologia micotica a livello dei piedi e delle unghie. Le dermatofizie profonde, a differenza di quelle superficiali che parassitano direttamente strutture epidermiche cheratinizzate e in misura limitata danno fenomeni flogistici dermici, sono dovute prevalentemente al processo infiammatorio a livello dermico che è legato a una reazione infiammatoria secondaria piuttosto che al parassitamento diretto del derma. Possono assumere in alcuni casi caratteri di tipo acuto (dermatofizie acute profonde), in altri caratteri di tipo cro- 62 nico e granulomatoso (dermatofizie croniche e granulomatose). Queste 2 forme possono insorgere come tali o, più spesso, la forma acuta è il punto di partenza di una successiva forma granulomatosa cronica. Gli Autori hanno descritto tale caso clinico per mettere in evidenza la relativa rarità di infezioni micotiche cutanee profonde in soggetti immunocompetenti. Nella paziente presa in esame la terapia steroidea a lungo protratta e la presenza di fattori favorenti giustificano la manifestazione non di una forma tipicamente acuta, come ci si potrebbe aspettare da un agente zoofilo, ma di una forma granulomatosa cronicizzate. Riassunto Le dermatofizie profonde sono patologie rare, acute o croniche, dovute all’interessamento del derma da parte di dermatofiti soprattutto zoofili nei soggetti immunocompetenti e antropofili negli immunodepressi. Tali miceti provocano una risposta infiammatoria degli strati più superficiali del derma simile alla risposta da corpo estraneo. Le lesioni causate sono papulo-pustolose follicolari, spesso confluenti in formazioni nodulari e a placche. Gli Autori descrivono un caso di dermatofizia granulomatosa follicolare delle gambe e ne discutono gli aspetti clinici, istologici, diagnostici e terapeutici. La paziente, 46 anni, in buone condizioni generali, riferiva, da circa 10 mesi, la comparsa agli arti inferiori di lesioni eritematose, papulo-nodulari e pustolose, a sede follicolare e perifollicolare, pruriginose e dolenti alla palpazione. Le lesioni erano state trattate con terapia steroidea topica e sistemica per 8 mesi. L’esame micologico eseguito ha permesso l’identificazione di colonie di Microsporum canis. L’esame istologico ha evidenziato la presenza di spore e ife miceliali a livello del follicolo pilifero, con infiltrato infiammatorio neutrofilico e raccolte microascessuali in sede periannessiale. È stata quindi posta diagnosi di dermatofizia granulomatosa follicolare delle gambe, in accordo con la classificazione di Pinetti. PAROLE CHIAVE: Dermatofizie - Microsporum canis – Arti inferiori. GIORNALE ITALIANO DI DERMATOLOGIA E VENEREOLOGIA Febbraio 2005 G ITAL DERMATOL VENEREOL 2005;140:63-8 Fournier’s gangrene Case report and review of the literature P. ROSINA, I. FRACASSO, C. CHIEREGATO Fournier’s gangrene (FG) or acute gangrene of genitalia, better known as synergistic necrotizing fasciitis, is a rare infective pathology affecting first the genitalia and, in a second time, near anatomical structures (perineum, abdomen and perianal area). It is a highly lethal severe infection. Fournier’s gangrene classically appears suddenly in young healthy males and rapidly progresses to necrosis because of an obliterative endoarteritis caused by the spread of micro-organisms into the subcutaneous space. The causative bacterias, most probably are both aerobic and anaerobic acting in a synergistic action, such as Staphylococcus aureus, Streptococcus, Clostridium, Pseudo-monas, Escherichia coli, Enterobacter, Proteus, Klebsiella, and Bacteroides. The precipitating factors of Fournier’s gangrene are 2: local traumatism and local skin, urinary and, above all, intestinal infections. Predisposing factors are diabetes mellitus, immunocompromised state and other systemic conditions (alcoholism, renal failure, leukaemia). Treatment consists of broad-spectrum antibiotics, sometimes supported by systemic corticosteroids, and of immediate debridment of necrotic tissue. Nevertheless, Fournier’s gangrene remains a severe pathology with a mortality rate higher than 25%. Early diagnosis and multidisciplinary approach are the keys to a successful management of Fournier’s gangrene. KEY WORDS: Fournier gangrene, diagnosis - Fournier gangrene, therapy - Gangrene. F ournier’s gangrene is a term introduced by the doctor who first, in 1883, described a “synergistic Received July 22, 2003. Accepted January 13, 2005. Address reprint requests to: Dr. P. Rosina, Istituto di Dermatologia e Venereologia, Ospedale Civile Maggiore, Piazzale Stefani 1, 37126 Verona. E-mail: [email protected] Vol. 140 - N. 1 Unit of Dermatology and Venereology Department of Biomedical and Surgical Sciences University of Verona, Verona, Italy necrotizing fasciitis” which involved primary scrotum, penis and perianal region.1 Fournier’s gangrene is a severe but, fortunately, rare infection of the subcutaneous tissues which shows a clear predilection for male with a variable age range 2 and a typical rapid and fatal progression.3 Fournier’s gangrene suddenly arises with painful edema which first involves external genitalia (scrotum, penis) and then the close following anatomical structures: perineum, abdomen and perianal area. The systemic effects of this process vary between local tenderness with no toxicity to florid septic shock. In general, the greater the degree of necrosis, the more profound the systemic effects. It’s a mixed infection where the organisms involved vary according to the case. The most frequently isolated bacterias are both aerobic (Staphylococcus aureus, Streptococcus β hemolytic group A and G, Enterobacter, Proteus) and anaerobic (Bacteroides fragilis, Peptostreptococcus anaerobius).4 The necrotizing process of Fournier’s gangrene commonly originates with:5, 6 complication of surgery (hemorrhoidectomy,1 circumcision,7 vasectomy) and anorectal, urogenital tract and dermatologic infections.1, 6, 8, 9 Besides, comorbid diseases, which compromise the immune GIORNALE ITALIANO DI DERMATOLOGIA E VENEREOLOGIA 63 ROSINA FOURNIER’S GANGRENE system, have been implicated as necessary predisposing factors for the development of Fournier gangrene. Common predisposing comorbidities include the following: diabetes,10, 11 hypertension, obesity, smoking,12 alcohol abuse,13 leukemia,14, 15 paraplegia,16, 17 renal insufficiency and immunosuppression 9 caused by general pathology (AIDS) 18 or extensive therapy (steroids, chemotherapy, radiation therapy).19 The prompt combination of medical and surgical therapy seems to be the only way to reduce the mortality of the disease. Even though it has a heavy mortality rate.20 (38°C) and a compromission of his general conditions. Clinical examination showed on penis and scrotum a large necrotic area, with irregular shape, clear outlines, slightly raised on cutaneous level, surrounded by a bright red erythemato-edematous area, warm on touch, painful spontaneously and at palpation (Figure 1). The cutaneous lesion appeared 4 days before, as an erythemato-edematous spot, rapidly extending and evolving to a necrotic-ulcerating outcome, always with a concomitant fever. Without consulting a doctor, the patient took homeopathic remedies which has worsened the situation. In the patient’s history, there is recent fever (38.2 °C) with pharyngodynia and a mild later cervical lymphadenopathy, treated with non-steroidal anti-inflammatory drugs. In particular, neither traumas nor surgical operation nor systemic diseases were reported. Admission hemachrome showed higher white blood counts (23.5×109/l white blood counts with 83% neutrophils), lower red blood counts (3.92×109/l), hemoglobin (12.2 g/dl), hematocrit (33%) and platelets (143×109/l) levels. Inflammatory index showed higher levels (sedimentation rate=127 mm/h, fibrinogen=6.99 g/l), like hepatic index (AST=54 U/l, ALT=87 U/l). There was a mild electrolytic imbalance (serum sodium=130 mMol/l, serum clorium=88 mMol/l) instead lymphocyte typization was normal. The serology for multitest, HIV 1-2, HCV, HBV and syphilis (ELISA) was negative. The instrumental findings (thorax’s X-ray, electrocardiogram and ultrasound abdomen-pelvis) were normal. Micro-organisms identified within the involved necrotic tissues were: aerobic gram-positive (Staphylococcus aureus, Streptococcus β hemolytic group A, Streptococcus β hemolytic group G) and anaerobic: gram-positive (Peptostreptococcus anaerobius) and gram-negative (Bacteroides fragilis). No yeasts or dermatophytes were identified. Nasal and pharyngeal swabs were negative. The patient started an infusion therapy with antibiotics active against bacteria both gram-positive (teicoplanin 200 mg/die) and gram-negative (ceftazidime 4 g/die). In order to limit inflammation, we added oral steroids (prednisone 40 mg/die). After 4-5 days from the medical therapy, the general conditions have improved: a reduction of the inflammation and a delimitation of necrosis with formation of a scar, which spontaneously had peeled off, leaving the lower tunica albuginea exposed (Figure 2) were noticed. Early the patient underwent surgical debridment of necrotic areas carried out by the plastic surgeon, who decided subsequently to wait for the natural healing of the skin before performing a plastic reconstruction of the cutaneous areas involved. After 2 months, we observed a total healing of the lesions with formation of drawing back scars which were not treated surgically. Case report Discussion and conclusions A 45 year-old male employee was referred with a painful dermatosis of external genitalia with concomitant fever Our case is worth being mentioned because Fournier’s gangrene, in spite of its rarity, presents Figure 1.—Erithemato-edematous plate involving genital area, with a large necrotic area. 64 GIORNALE ITALIANO DI DERMATOLOGIA E VENEREOLOGIA Febbraio 2005 FOURNIER’S GANGRENE ROSINA today a high mortality rate.3 From 1950 to 1999, only 1 726 cases have been described, the most part in USA and Canada.6 Nevertheless, the mortality rate from Fournier’s gangrene is more than 25%.21 This is due to the localization of infection, followed by a progressive expansion of the infection, to a total destruction of anatomic involved structures and, finally, to a polymicrobic septicemia, often complicated to a disseminated intravascular coagulation.22 Early diagnosis and prompt treatment are essential for disease prognosis.1 In our case, diagnosis is based on clinical-epidemiological grounds, and is supported in any case by microscopical and laboratory studies. The sudden onset, the type of lesions (erithemato- Figure 2.—Clinical aspect after surgical debridment of necrotic areas, edematous with a rapid progression to necrosis), the with exposition of lower tunica albuginea. areas involved (scrotum and penis), and the local (pain) and general (fever) symptoms have guided us to susand Brewer and Meleny’s progressive bacteria ganpect Fournier’s gangrene. 22 Our diagnosis was confirmed by laboratory studies grene, due to anaerobic and aerobic streptococcus. In our case, it wasn’t possible to find the etiology of which are essential not only for diagnosis 23 but also for the disease, which is never idiopathic. This is not 23, 24 prognosis of Fournier’s gangrene. They, even if exceptional since often the portal of entry may have changing in function of stage and cause of disease, been so trivial as to be overlooked both to doctor and are representative of a compromised general health.23 patient. In our case, white blood counts (mostly neutrophils) In literature, combination of medical and surgical and inflammatory index are high while red blood treatment seems to be the only way to have a statisticounts and platelets levels are low. cally significant influence on reduction of mortality. According to literature,4 culture studies from geni- Hyperbaric oxygen therapy has showed a positive talia show a polymicrobial infection, caused by aero- trend towards survival.21 Also in our case, a multibic and anaerobic bacteria. sciplinary approach has been useful. Broad-spectrum Ultrasonography of abdomen-pelvis was useful to antibiotics, corticosteroids and surgical debridment exclude the spread of the disease.26 In Fournier’s gan- of involved skin areas have improved the patient’s grene, radiological techniques (ultrasonography, com- condition.12 Favorable prognosis in this case is also due puted tomography and magnetic resonance imaging) to young age and good general condition of our don’t play a crucial role in the first diagnosis but in patient. In fact, prognosis is influenced by several determining the point of origin and spread of the infec- factors like age, other systemic conditions (diabetes tion, important factors in preoperative evaluation.17 mellitus, immunodepression, alcholism...).21 In 1995 Sex (male) and age (40 years old) of our patient Laor et al. have developed a score way to characterize agree with the literature which describes higher inci- the severity of presentation and to give some indication dence of this disease in males with a mean age rang- about the likelyhood of survival.24 This method include ing from 40 to 70.2 There were also rare cases in a number of vital sign data (temperature, heart-respifemales 27 and children.14 ratory rate, etc.) as well as laboratory values (sodium, Areas involved, typical in Fournier’s gangrene, and potassium, creatinine, hematocrit, white blood count, characteristic polymicrobial flora have led us to make bicarbonate).6 A score, on a scale ranging from 0 to 15, a differential diagnosis from gangrenes of various greater than 9 is associated with a 25% probability of kinds, like microbial streptococcal fasciitis, gaseous survival. gangrene caused by Clostridium perfringens with its In conclusion, Fournier’s gangrene is a rare, but typical crackle and smell, gram-negative and anaero- severe pathology, where early diagnosis and prompt bic gangrene occurred after traumas and operations treatment remain essential for a good prognosis. Vol. 140 - N. 1 GIORNALE ITALIANO DI DERMATOLOGIA E VENEREOLOGIA 65 ROSINA FOURNIER’S GANGRENE References 1. Fournier A. Gangrene foudroyante de la verge. Med Prat 1883.p.589-97. 2. Hodonou R, Hounnasso PP, Gbessi DG, Akpo C. Penile-Perinealscrotal gangrene. Epidemiologic, diagnostic and therapeutic features. Report of 32 cases. Prog Urol 2000;10:271-6. 3. Smith GL, Bunker CB, Dinner MD. Fournier’s gangrene. Br J Urol 1998;81:347-55. 4. Hejase MJ, Simonin JE, Bihrle R, Coogan CL. Genital Fournier’s gangrene: experience with 38 patients. Urology 1995;47:734-9. 5. Singh G, Sinha SK, Adhikary S, Babu KS, Ray P, Khanna SK. Necrotising infections of soft tissues – a clinical profile. Eur J Surg 2002;168:366-71. 6. Eke N. Fournier’s Gangrene: a review of 1 726 cases. Br J Surg 2000;87:718-28. 7. Mouraviev VB, Pautler SE, Hayman WP. Fournier’s gangrene following penile self-injection with cocaine. Scand J Urol Nephrol 2002;36:317-8. 8. 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Fournier’s gangrene: report of six cases. Surg Today 2001;31:553-6. Gangrena di Fournier. Descrizione di un caso clinico e revisione della letteratura L a gangrena di Fournier prende il nome dal medico che per primo, nel 1883, descrisse una forma di «fascite necrotizzante sinergica» localizzata elettivamente allo scroto, al pene ed alla regione perianale 1. Si tratta di una grave ma, fortunatamente, rara infezione dei tessuti sottocutanei che mostra una spiccata predilezione per il sesso maschile con un range di età piuttosto variabile 2 ed una progressione caratteristicamente molto rapida e potenzialmente infausta 3. La gangrena di Fournier esordisce bruscamente con un edema doloroso dapprima localizzato ai genitali esterni (scroto, pene) e poi coinvolgente le vicine strutture anatomiche (perineo, parete addominale, regione circumanale). In breve tempo, se non prontamente riconosciuta e trattata, conduce alla necrosi delle zone colpite con importante compromissione delle condizioni generali del paziente. In generale, 66 maggiore è l’area necrotica, più gravi sono gli effetti sistemici. È un’infezione mista dove i germi implicati variano da caso a caso. Gli agenti più frequentemente isolati sono batteri sia aerobi (Staphylococcus aureus, Streptococcus β emolitico di gruppo A e G, Enterobacter, Proteus) che anaerobi (Bacteroides fragilis, Peptostreptococcus anaerobius) 4. Due soli sembrano essere i fattori determinanti nella genesi della gangrena di Fournier 5, 6: traumi locali (emorroidectomia 1, circoncisione 7, vasectomia) e processi infettivi a partenza locale cutanea, urinaria e soprattutto intestinale (colon-rettoano) 1, 6, 8, 9. Molteplici, invece, sono le alterazioni di natura sistemica riportate in letteratura che favoriscono l’insorgenza della malattia: diabete 10, 11, ipertensione, obesità, fumo di sigaretta 12, alcolismo 13, leucemie 14, 15, paraplegia 16, 17, insufficienza renale ed immunodepressione 9 con- GIORNALE ITALIANO DI DERMATOLOGIA E VENEREOLOGIA Febbraio 2005 FOURNIER’S GANGRENE ROSINA seguente a patologie sistemiche (AIDS) 18 o a terapie importanti (corticosteroidi, chemioterapia, radioterapia) 19. La pronta associazione di una terapia medica e chirurgica sembra essere, a tutt’oggi, l’unico intervento in grado di ridurre, in modo statisticamente significativo, la mortalità di una malattia che comunque rimane gravata da una altissima mortalità 20. Caso clinico Un impiegato di 45 anni giungeva alla nostra osservazione per una dermatosi dolorosa dei genitali esterni accompagnata da febbre (38 °C) e da compromissione delle condizioni generali. L’esame obiettivo evidenziava la presenza, a livello dell’asta e dello scroto, di una vasta zona necrotica con sacche purulente, di forma irregolare, a margini netti, leggermente rilevata sul piano cutaneo, circondata da una area eritematoedematosa di colore rosso vivo, calda al tatto, dolente sia spontaneamente sia alla pressione (Figura 1). Tale lesione era insorta bruscamente, 4 giorni prima, come una chiazza eritemato-edematosa a rapida estensione e progressione in senso necrotico-ulcerativo, rapidamente associata all’instaurazione dello stato febbrile. Tale quadro clinico, trattato, su iniziativa del paziente stesso, con rimedi omeopatici, era andato rapidamente peggiorando nel giro di pochi giorni. All’anamnesi, il paziente riferiva un recente episodio febbrile (38,2 °C) associato a faringodinia e a modesta linfoadenopatia laterocervicale, trattato con farmaci antinfiammatori non steroidei. In particolare, non emergevano traumi o interventi chirurgici recenti né patologie sistemiche degne di nota. L’esame emocromocitometrico eseguito all’ingresso mostrava un’importante leucocitosi neutrofila (23,5×109/l leucociti di cui l’83% rappresentati da neutrofili), una lieve diminuzione degli eritrociti (3,92×1012/l), dell’emoglobina (12,2 g/dl), dell’ematocrito (33%) e delle piastrine (143×109/l). Gli indici infiammatori risultavano aumentati (velocità di eritrosedimentazione=127 mm/h, fibrinogeno=6,99 g/l) così come gli indici epatici (aspartatoaminotransferasi=54 U/l, alaninoaminotransferasi=87 U/l). Si registrava un lieve squilibrio elettrolitico (sodiemia=130 mMol/l, cloremia=88 mMol/l), mentre la tipizzazione linfocitaria non mostrava alcun tipo di alterazione. Negativi risultavano i seguenti esami: multitest, HIV 1-2, ricerca del virus dell’epatite B e C e la sierologia (ELISA) della lue. Le indagini strumentali (radiografia del torace, elettrocardiogramma ed ecografia addomino-pelvica) apparivano nella norma. Gli esami colturali di materiale purulento e necrotico, prelevato a livello genitale, evidenziavano la crescita anomala di batteri sia aerobi gram-positivi (Staphylococcus aureus, Streptococcus emolitico β di gruppo A, Streptococcus β emolitico di gruppo G) che anaerobi gram-positivi (Peptostreptococcus anaerobius) e gram-negativi (Bacteroides fra- Vol. 140 - N. 1 gilis). Non si evidenziava alcun sviluppo di lieviti o dermatofiti. I tamponi faringeo e nasale risultavano negativi. Il paziente veniva, quindi, sottoposto ad infusione endovenosa di antibiotici attivi sia nei confronti di batteri grampositivi (teicoplanina 200 mg/die) che gram-negativi (ceftazidime 4 g/die). Al fine di limitare i fenomeni flogistici, venivano associati anche corticosteroidi per os (prednisone 40 mg/die). La sola terapia medica conduceva, nel giro di 4-5 giorni, al miglioramento della sintomatologia generale, alla riduzione dell’infiammazione, alla delimitazione della necrosi con formazione di un’escara che spontaneamente tendeva al distacco, lasciando esposta la tunica albuginea testicolare sottostante (Figura 2). I medici colleghi del reparto di Chirurgia Plastica, contattati fino dall’inizio, hanno eseguito lo sbrigliamento chirurgico delle zone necrotiche ed hanno ritenuto opportuno favorire la riepitelizzazione spontanea prima di provvedere ad eventuali interventi ricostruttivi. Dopo circa 2 mesi si assisteva alla riepitelizzazione completa delle lesioni con formazione di cicatrici retraenti, che il paziente preferì non trattare chirurgicamente. Discussione e conclusioni Il caso da noi studiato è sicuramente degno di segnalazione poiché la gangrena di Fournier, pur essendo una patologia di rara osservazione, rimane a tutt’oggi, gravata da un’altissima mortalità 3. Dal 1950 al 1999, sono stati descritti appena 1 726 casi, la maggior parte dei quali negli Stati Uniti e in Canada 6. Tuttavia la mortalità per questa affezione rimane superiore al 25% 21. La spiegazione di ciò è da ricercarsi nella localizzazione dell’infezione, che preclude qualsiasi possibilità di contenimento naturale della stessa, nella distruzione totale delle strutture anatomiche coinvolte e non da ultimo, nella setticemia polimicrobica, spesso complicata da una coagulazione intravascolare disseminata, che la accompagnano 22. Una diagnosi precoce ed una terapia aggressiva sono essenziali nel decretare la prognosi di questa malattia 1. Nel caso giunto a nostra osservazione, la diagnosi si è basata sulla valutazione di diversi elementi clinico-epidemiologici, supportata comunque dall’esecuzione di esami laboratoristici e strumentali. La modalità di insorgenza (brusca) del quadro clinico, il tipo di lesioni (eritemato-edematose rapidamente evolventi verso la necrosi), la sede (scroto ed asta) con la rapida estensione delle stesse a strutture viciniore e la sintomatologia di accompagnamento locale (dolore) e sistemica (febbre), ci hanno permesso di sospettare l’insorgenza di questa rara fascite necrotizzante. Un ulteriore conforto alla nostra ipotesi è venuto dagli esami ematochimici che nella gangrena di Fournier costituiscono per il medico non solo un importante strumento diagnostico 23, ma anche prognostico 24, 25. Essi, pur potendo variare ampiamente in funzione sia della causa sia dello GIORNALE ITALIANO DI DERMATOLOGIA E VENEREOLOGIA 67 ROSINA FOURNIER’S GANGRENE stadio dell’affezione, sono sempre indicativi di una compromissione dello stato generale 23. Nel nostro caso, è presente una leucocitosi neutrofila accompagnata da lieve anemia e piastrinopenia con indici di flogosi aumentati. Gli esami colturali del materiale prelevato a livello genitale, evidenziavano, coerentemente con quanto descritto in letteratura 4, un’infezione polimicrobica, causata da batteri sia aerobi sia anaerobi. L’esecuzione dell’ecografia addomino-pelvica è stata utile per escludere l’estensione del problema 26. Nella gangrena di Fournier, l’utilità delle tecniche radiologiche (ultrasuoni, tomografia assiale compiuterizzata e risonanza magnetica nucleare) non è tanto nella diagnosi iniziale, ma nella definizione del punto di origine e dell’estensione della malattia, elementi importanti ai fini di una valutazione preoperatoria 17. È inoltre da sottolineare il sesso (maschio) e l’età (40 anni) del nostro paziente che concordano con i dati epidemiologici riportati in letteratura, dove viene segnalata una maggiore incidenza della malattia nei soggetti di sesso maschile con una età compresa tra i 40 ed i 70 anni 2. Sporadici casi sono stati descritti anche in donne 27 e bambini 14. La sede, praticamente patognomonica di gangrena di Fournier, e la caratteristica flora polimicrobica isolata hanno permesso la diagnosi differenziale nei confronti di gangrene di altra natura, quali la fascite microbica streptococcica, la gangrena gassosa da Clostridium perfringens con il suo caratteristico crepitio ed odore, la gangrena da gram-negativi e da anaerobi osservata nei soggetti defedati dopo traumi o interventi chirurgici e la gangrena batterica progressiva di Brewer e Meleney, nella quale si associano streptococchi aerobi ed anaerobi 22. Nel nostro caso non è stato possibile evidenziare il meccanismo che ha condotto all’insorgenza di questa infezione, che non è mai da considerarsi idiopatica. Ciò non è cosa eccezionale, in virtù del fatto che spesso la porta di ingresso dei germi può essere così insignificante da passare inosservata sia al medico sia al diretto interessato. Dai dati estrapolati dalla letteratura, si ricava che l’unico intervento in grado di ridurre, in modo statisticamente significativo, la mortalità, sia la combinazione della terapia medica e chirurgica. Altrettanto non si può dire per la terapia iperbarica con ossigeno che comunque mostra un trend positivo in termini di sopravvivenza 21. Anche nel nostro caso, l’approccio multidisciplinare è stato risolutivo. La somministrazione di antibiotici a largo spettro e corticosteroidi associata allo sbrigliamento chirurgico delle zone cutanee coinvolte hanno condotto in breve tempo alla guarigione del paziente 12. L’evoluzione favorevole trova spiegazione anche nella giovane età e nelle buone condizioni generali del nostro paziente. 68 Infatti, la prognosi è strettamente condizionata da diversi fattori quali l’età, la presenza di malattie concomitanti (diabete, immunodepressione, alcolismo) 21 ed il grado di compromissione sistemica del paziente all’ingresso. Nel 1995 Laor et al. hanno elaborato un sistema di punteggio, ancora oggi molto attuale, capace di stimare il grado di severità della gangrena e di fornire alcune indicazioni sulla probabilità di sopravvivenza dei pazienti 24. Questo metodo valuta diversi parametri vitali (temperatura, frequenza cardio-respiratoria, ecc…) ed alcuni esami di laboratorio (sodio, potassio, creatinina, ematocrito, leucociti, bicarbonato) 6. I pazienti che ottengono, in una scala che va da 0 a 15, un punteggio superiore a 9 sono gravati da una prognosi pesante, avendo il 25% di probabilità di sopravvivenza. In conclusione, la gangrena di Fournier è una rara ma grave malattia in cui la diagnosi precoce ed il pronto trattamento rimangono essenziali ai fini prognostici. Riassunto La gangrena di Fournier o gangrena acuta dei genitali, meglio conosciuta come fascite necrotizzante sinergica, è una rara patologia ad eziologia infettiva che coinvolge dapprima i genitali esterni ed in un secondo tempo le strutture anatomiche vicine (perineo, parete addominale, regione circumanale). È un’infezione grave e in alta percentuale letale. Classicamente insorge ex abrupto prevalentemente in giovani maschi in apparenti buone condizioni di salute ed evolve rapidamente verso la necrosi a causa dell’endoarterite obliterante dovuta alla diffusione dei microrganismi nello spazio sottocutaneo. I batteri più frequentemente coinvolti sono sia aerobi sia anaerobi in sinergia come ad esempio Staphylococcus aureus, Streptococcus, Clostridium, Pseudomonas, Escherichia coli, Enterobacter, Proteus, Klebsiella, Bacteroides. Le cause che provocano questa patologia sono essenzialmente 2: traumi locali e infezioni cutanee locali, urinarie e soprattutto intestinali. I fattori predisponenti sono il diabete mellito, l’immunodepressione ed altre patologie sistemiche (alcolismo, insufficienza renale, leucemie, ecc.). La terapia si basa sull’utilizzo di antibiotici a largo spettro (eventualmente supportata dall’uso di corticosteroidi sistemici) e sulla rimozione chirurgica del tessuto necrotico. Tuttavia la gangrena di Fournier rimane una patologia grave, con una mortalità superiore al 25%. Una diagnosi precoce ed un approccio multidisciplinare sono le chiavi per una buona gestione della gangrena di Fournier. PAROLE CHIAVE: Gangrena di Fournier, diagnosi - Gangrena di Fournier, terapia - Gangrena. GIORNALE ITALIANO DI DERMATOLOGIA E VENEREOLOGIA Febbraio 2005 G ITAL DERMATOL VENEREOL 2005;140:69-74 Familial livedo and pulmonary fibrosis (familial livedoid pulmonary fibrosis): a new entity? P. SCAGLIUSI 1, D. BONAMONTE 2, A. SCAGLIUSI 2, G. MINENNA 1, M. D’AMORE 1, G. ANGELINI 2 Two cases of livedo racemosa are described, whose onset manifested in adolescence in a mother and daughter. They were followed up for 30 and 17 years, respectively. In both patients slow, progressive pulmonary fibrosis developed, requiring a lung transplantation in the mother. A critical, in-depth analysis of the clinical and laboratory findings and lengthy follow-up data has led us to exclude all known causes of livedo, and to propose a new nosographic entity, “Familial Livedoid Pneumofibrosis”, to be included among the vasculitic connective tissue diseases. KEY WORDS: Familial livedo - Connective tissue disease - Pulmonary fibrosis - Vasculitic syndromes. B ecause there is a long list of morbid conditions associated with livedo (Figure 1, 2), it could seem paradoxical that although livedo can be diagnosed immediately on simple physical inspection, it is often very difficult to identify the underlying correlated disease, which is generally of a systemic nature. Even the classic distinction between livedo reticularis and livedo racemosa 1 was for a long time erroneously considered to define a merely semiological difference between the two, of no particular significance. On the contrary, nowadays the morphological difference is acknowledged to be a clear expression of different histopathogenic processes: the vascular problem is Received October 26, 2004. Accepted for publication January 13, 2005. Address reprint requests to: Prof. G. Angelici, Clinica Dermatologica, Policlinico, Piazza Giulio Cesare 11, 70124 Bari. E-mail: [email protected]. Vol. 140 - N. 1 1Rheumatology Section Department of Internal Medicine and Public Health University of Bari, Bari, Italy 2Dermatology Section Department of Clinical Medicine Immunology and Infectious Diseases University of Bari, Bari, Italy irregularly distributed in livedo racemosa and nearly always has an organic origin, while in livedo reticularis there is a regular distribution and the problem is often of a functional nature. The corresponding diseases are therefore clear-cut and quite different. The 2 clinical cases reported here are those of a mother and daughter, followed up regularly for a period of 30 years and 17 years, respectively. The long observation time allowed us to demonstrate that the livedo, whose apparently idiopathic onset had been observed during adolescence in both patients, was the only clinical sign of a systemic disease which manifested slowly over the course of several years. Clinical series Case 1.—The patient, the mother, 30 years ago, at the age of 16, was admitted to the Rheumatology ward because of the finding of a circulating rheumatoid factor (Rheuma test= 1/320). The only clinical symptom was a livid, extensive permanent livedo racemosa (Figure 3), which had developed 2 years before, affecting the upper and lower limbs GIORNALE ITALIANO DI DERMATOLOGIA E VENEREOLOGIA 69 SCAGLIUSI FAMILIAL LIVEDO AND PULMONARY FIBROSIS Cellular diseases: polycythaemia, leukaemia, thrombocytosis, thrombocytopathies Vascular and haemorheological factors Serological diseases: paraproteinaemia. Clotting alterations (a frigore agglutinins, cryoglobulinaemia, cryofibrinogaemia, absence of protein S, C, absence of antithrombin III. Autoimmune diseases (SLE, DM, SS, MCTD, rheumatoid arthritis, Felty s syndrome, Still s disease. Neuroendocrine factors: cutis marmorata (physiological), drugs (adrenalin, amantadine, cortisones), phaeochromocytoma, carcinoid syndrome, hypothyroidism, Cushing s syndrome, pellagra, cranial trauma, stroke, multiple sclerosis, Parkinson s disease, encephalitis, poliomyelitis Figure 1.—Livedo reticularis. LIVAEDO RACEMOSA ACUTE VENOUS and/or CAPILLARY - Angioitis livedo - Septic vasculitis - Haemolytic-uraemic syndrome -DIC - Antiphospholipid syndrome - Thrombotic thrombocytopaenic purpura CHRONIC ARTERIAL - Endocarditis - Caisson disease - Cholesterolic embolism - Fatty embolism - Calciphylaxis - Arteriosclerosis - Neurofibromatosis - Erythema ab igne - Angiotropic lymphoma - Thromboangioitis obliterans - Sneddon s syndrome - Antiphospholipid syndrome - Systemic vasculitis forms 1. Panarteritis nodosa 2. Microscopic polyangioitis 3. Wegener s granulomatosis 4. Churg-Strauss syndrome 5. Horton s arteritis Figure 2.—Livedo racemosa. and the cheeks. There were no apparent fever or arthralgia, nor arthritis. Laboratory tests showed only an increased erythrosedimentation rate (ESR) (55 mm at 1st hour) and gammaglobulins (27%); the antinuclear antibody titre (indirect immunofluorescence) was 1/320, with a speckled pattern, whereas there were no anti-dsDNA and anti-ENA, assayed several times by different methods over the years. Subse- 70 quently, ANCA and antiphospholipid antibodies were assayed on many different occasions, but were always negative. The diagnosis of “suspected systemic lupus erythematosus” was made and treatment was begun with 4 mg/die of 6-methylprednisolone. The ESR and gammaglobulin count gradually normalized, but there was no improvement in the livedo. After approximately 15 years, investigations for effort dys- GIORNALE ITALIANO DI DERMATOLOGIA E VENEREOLOGIA Febbraio 2005 FAMILIAL LIVEDO AND PULMONARY FIBROSIS SCAGLIUSI pnea demonstrated the radiological and spirometric signs of slow but progressive pulmonary fibrosis, with the formation of subpleural bubbles. Rupture of the latter gave rise to 2 severe episodes of spontaneous pneumothorax. The patient now has severe respiratory failure even at rest and is on the waiting list for a lung transplant. The laboratory findings have returned to similar levels to those recorded at onset (the patient has not taken cortisone for the last 10 years). Case 2.—The 2nd patient, the daughter, at birth, 17 years ago, presented a facial rash: biopsy led to a diagnosis of “neonatal lupus” (despite the absence of antinuclear antibodies and anti-SSA, assayed several times in the following years). The rash slowly disappeared spontaneously over the course of the first year. Routine laboratory tests, performed often during the following years, were also always normal. At the age of 14.3 years, marked and extensive livedo racemosa appeared on the upper and lower limbs (Figure 4); there was no fever or arthralgia, the ESR was normal and there was absence of rheumatoid factor and antinuclear antibodies. One year later, pain and slight tumefaction was observed of the left tarsus: the ESR was 30 mm at the 1st hour, the RA-test 1/160. Diclofenac per os 75 mg×2 was administered but with little success. After a further 6 months, the increased pain, ESR (45 mm 1st hour) and rheuma-test (1/640), made it necessary to add 4 mg/die of 6-methylprednisolone to the treatment regimen. The results were fairly satisfactory and the girl has now been taking this regimen for nearly 2 years, but the livedo has persisted unchanged. A recent high resolution lung CT scan showed incipient but certain pulmonary fibrosis. Tissue typing revealed HLA B52 and HLA DR11 in both mother and daughter; the daughter also has HLA DR4. The 2 patients underwent skin biopsy, which yielded the usual, non demonstrative findings: mild parvicellular infiltrates scattered in the derma and hypoderma, while direct immunofluorescence did not show any particular accumulation of immunoglobulins and/or complement. Discussion Livedo is an extremely interesting symptom for the clinician, because this finding at simple clinical examination, the morphological variants closely correlated to different pathogeneses, and the usually early onset of the overall clinical picture, make it very useful in diagnostic work-up. This is particularly true in those cases of a complex, confused nature, in which livedo racemosa is the form most worthy of note. The 2 clinical cases we present offer several points for reflection: firstly the familial nature of the complaint, whereas according to the literature, only the physiological form, the so-called cutis marmorata,2 which is morphologically a livedo reticularis, can be Vol. 140 - N. 1 Figure 3.—Mother: livedo racemosa on the upper and lower limbs at the age of 16 years. Figure 4.—Daughter: livedo racemosa on the lower limbs at the age of 15 years. familial in type. Our cases, on the contrary, were familial livedo racemosa, with an adolescent onset, and the presence in both of HLA B52 is also interesting. In some ethnic groups this has been correlated with Behçet’s disease, a classical vasculitis syndrome. Moreover, in both cases the livedo racemosa preceded the other clinical signs, among which pulmonary fibrosis seems to be the most important as it has the worst prognosis. In the daughter, the presence of arthritis, rheumatoid factor and HLA DR4 seems to predict an evolution towards rheumatoid arthritis. Nevertheless, after nearly 3 years from development of the arthritis, it is still not bilateral and symmetrical, nor does it mainly affect the small joints of the hands and feet, whereas these are notoriously the main clinical features of rheumatoid arthritis. In any case, even assuming the disease to be rheumatoid arthritis, the livedo is too evident and extensive, and its onset was too long before, for it to be simply correlated to the rheumatoid arthritis itself. The incipient pulmonary fibrosis could be correlated but the case of the mother would still remain unexplained, as both arthritis and the rheumatoid factor are lacking in her case. Sneddon’s syndrome 3 can nowadays definitely be described as anachronistic: in fact, the association between livedo and the symptoms of cerebral vasculitis can easily be attributed to different nosographic entities which have been well classified,4 so the syndrome no longer has any reason to be invoked. GIORNALE ITALIANO DI DERMATOLOGIA E VENEREOLOGIA 71 SCAGLIUSI FAMILIAL LIVEDO AND PULMONARY FIBROSIS At present, the diagnosis of unclassifiable (or undifferentiated connective tissue disease) is formulated with some aplomb, especially in the rheumatological context, when a clinical picture has various clinical and/or seroimmunological elements in common with different connective tissue diseases but does not respond to the canonical criteria of any known such form.5 Although this attitude is understandable and often justifiable, it could hinder recognition of any aspects serving to identify still unknown connective tissue diseases. Conclusions The absence of clinical and immunological expression of systemic lupus erythematosus,5, 6 of the antiphospholipid syndrome,7-9 of various vasculitis syndromes,10, 11 as well as of the many contexts notoriously correlated with livedo, lead us to hypothesize a peculiar form of livedo racemosa in the 2 cases we report. This is certainly immune-mediated, and is clinically characterized by a familial nature and association with slow but inexorable progressive pulmonary fibrosis. For this new clinical entity we describe, we propose the expression “familial livedoid pneumofibrosis”, which lays emphasis on the prognostically severe visceral disease and on the earliest, most suggestive clinical symptom for diagnosis. References 1. Ehrmann S. Ein neuers Gefassymptombereichs. Wien Med Wochenschrift 1907;57:777-82. 2. Rogers M., Poyzer KG. Cutis marmorata telangiectatica congenita. Arch Dermatol 1982;118:895-9. 3. Sneddon IB. Cerebrovascular lesions and livedo reticularis. 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Dermatol 1974;110:407-14. 11. Marzano AV, Vanotti M, Alessi E. Widespread livedoid vasculopathy. Acta Derm Venereol 2003;83:457-60. Livaedo familiare e fibrosi polmonare (fibrosi polmonare livaedoide familiare): una nuova entità? L ’elenco delle condizioni morbose associate ad una livaedo è piuttosto lungo (Figure 1, 2), per cui appare talora paradossale il fatto che, mentre la livaedo è di diagnosi immediata, in quanto semplicemente ispettiva, è spesso invece molto difficile inquadrarla, cioè ricondurla alla patologia generale, abitualmente internistica, con cui è correlata. Inoltre, la stessa distinzione in «livaedo reticularis» e «livaedo racemosa» 1 si è basata per molto tempo sull’erronea convinzione che si trattasse di mera variazione semeiologica, senza significato particolare: oggi invece si ammette che tale differenza morfologica rappresenta una precisa espressione di modalità istopatogenetiche differenti: il problema vascolare nella livaedo racemosa è distribuito irregolarmente, ed è quasi sempre organico, mentre nella livaedo reticularis è distribuito uniformemente ed è spesso funzionale. Le patologie corrispondenti sono quindi diverse e ben determinate. I 2 casi clinici qui riportati si riferiscono ad una madre e alla figlia, osservate periodicamente e abbastanza regolar- 72 mente per un lasso di tempo, rispettivamente, di 30 anni e di 17 anni. Tale lunga osservazione ha consentito di dimostrare che la livaedo, insorta in ambedue le pazienti in età adolescenziale, in maniera apparentemente idiopatica, in realtà costituiva l’unico segno clinico di una patologia sistemica, che si è dimostrata tale nel corso di diversi anni. Casi clinici Caso 1. — La paziente, la madre, 30 anni fa, all’età di 16 anni, si ricoverava nel reparto di Reumatologia, il seguito al riscontro di aumento del fattore reumatoide circolante (Reuma test=1/320). L’unico sintomo clinico era una vistosa ed estesa livaedo racemosa (Figura 3), insorta 2 anni prima, a carattere permanente, che interessava gli arti superiori, gli arti inferiori e le guance. Non erano evidenti febbre o artralgie, né artriti. Tra gli esami di laboratorio si evidenziava soltanto un GIORNALE ITALIANO DI DERMATOLOGIA E VENEREOLOGIA Febbraio 2005 FAMILIAL LIVEDO AND PULMONARY FIBROSIS aumento della velocità di eritrosedimentazione (VES) (55 mm alla 1° ora) e delle gammaglobuline (27%); erano presenti anticorpi antinucleari a titolo di 1/320 (immunofluorescenza indiretta), di pattern speckled, mentre risultavano assenti gli anti-dsDNA e gli anti-ENA, effettuati parecchie volte, e con varie metodiche, nel corso degli anni. Successivamente, sono stati anche ricercati, molte volte, gli ANCA e gli anticorpi antifosfolipidi, sempre con esito negativo. All’epoca si poneva diagnosi di «sospetto lupus eritematoso sistemico», si instaurava una terapia con 4 mg/die di 6-metil-prednisolone e si otteneva una lenta normalizzazione della VES e delle gammaglobuline, ma la livaedo non mostrava nessun miglioramento. Dopo circa 15 anni, una dispnea da sforzo consentiva di dimostrare i segni radiologici e spirometrici di una lenta e inesorabile fibrosi polmonare, con formazione di bolle sub-pleuriche, la cui rottura determinava 2 episodi gravi di pneumotorace spontaneo; attualmente, l’insufficienza respiratoria è ormai grave, anche a riposo, e la paziente è in lista d’attesa per un trapianto polmonare; il laboratorio è tornato sovrapponibile a quello dell’esordio (la paziente non ha assunto terapia cortisonica negli ultimi 10 anni). Caso 2.—La seconda paziente, la figlia, alla nascita, 17 anni fa, presentava rash al volto: una biopsia consentiva la diagnosi di «lupus neonatale» (erano però assenti gli anticorpi antinucleari e gli anti-SSA, ricercati più volte anche negli anni successivi); tale rash regrediva del tutto, lentamente e spontaneamente, nello spazio di 1 anno. Anche gli esami di routine di laboratorio, effettuati molto spesso negli anni, sono sempre risultati nella norma. Tre anni fa, all’età di 14 anni, si manifestava una marcata ed estesa livaedo racemosa agli arti superiori ed inferiori; la paziente non manifestava febbre né artralgie, la VES era normale, erano assenti fattore reumatoide e anticorpi antinucleari. A distanza di 1 anno, la paziente manifestava dolore e una lieve tumefazione del tarso e della tibiotarsica di sinistra (Figura 4). Gli esami ematochimici dimostravano: VES pari a 30 mm alla 1° ora, RA-test 1/160; si somministra diclofenac per os al dosaggio di 75 mg×2, con scarsi risultati. A distanza di altri 6 mesi, l’aumento di dolore, della VES (45 mm 1° ora) e del Reuma-Test (1/640), costringono ad aggiungere alla terapia 4 mg/die di 6-metil-prednisolone, con risultati abbastanza soddisfacenti, che la ragazza assume ininterrottamente ormai da quasi 2 anni; la livaedo permane immutata. Una recente TC polmonare ad alta risoluzione dimostra incipiente, ma sicura, fibrosi polmonare. La tipizzazione tessutale ha dimostrato in madre e figlia HLA B52 e HLA DR11; solo nella figlia anche HLA DR4. Madre e figlia hanno effettuato una biopsia cutanea, che ha dimostrato reperti soliti e non dimostrativi: deboli infiltrati parvicellulari sparsi nel derma e nell’ipoderma e all’immunofluorescenza diretta nessun particolare accumulo di immunoglobuline e/o di complemento. Discussione La livaedo è un sintomo davvero interessante per il clinico: infatti, il rilievo alla semplice ispezione, le varianti morfo- Vol. 140 - N. 1 SCAGLIUSI logiche strettamente correlate a significati patogenetici diversi, l’insorgenza solitamente precoce nel quadro clinico complessivo, la rendono molto utile nell’impostazione diagnostica di casi clinici talora complessi e confusi: in tale ottica, è soprattutto la livaedo racemosa quella maggiormente degna di attenzione. I 2 casi clinici riportati presentano diversi aspetti degni di riflessione; in primo luogo la familiarità, mentre secondo la segnalazione della letteratura, soltanto la forma fisiologica, la cosiddetta «cutis marmorata» 2, che morfologicamente è una livaedo reticularis, può rivestire carattere familiare. Nei nostri 2 casi, invece, si tratta di familiarità di livaedo racemosa, insorta costantemente in età adolescenziale, ed è di un certo interesse la presenza in ambedue di HLA B52, che in qualche etnia è stato correlato con la malattia di Behçet, classica sindrome vasculitica. Inoltre, in ambedue i casi la livaedo racemosa ha preceduto altri segni clinici, tra i quali la fibrosi polmonare sembrerebbe la più importante, perché prognosticamente più temibile. Nella figlia, la presenza di artrite, fattore reumatoide e HLA DR4 sembrerebbe prospettare un’evoluzione verso l’artrite reumatoide; ma dopo quasi 3 anni dall’esordio dell’artrite manca la bilateralità, la simmetria e il prioritario coinvolgimento delle piccole articolazioni di mani e piedi, che notoriamente sono le caratteristiche cliniche principali dell’artrite reumatoide. Ed anche ammettendo un’artrite reumatoide, la livaedo è stata troppo evidente, estesa e precedente, per essere semplicemente correlabile all’artrite reumatoide stessa; a quest’ultima ancora potrebbe correlarsi anche l’incipiente fibrosi polmonare, ma resterebbe comunque senza spiegazione il caso della madre, nella quale mancavano, sia l’artrite sia il fattore reumatoide. La sindrome di Sneddon 3 può oggi decisamente essere qualificata come anacronistica: infatti l’associazione tra livaedo e sintomi da vasculite cerebrale può essere facilmente ricondotta a differenti entità nosografiche ben conosciute e codificate 4, per cui non ha più ragion d’essere come tale. Attualmente, si formula con una certa disinvoltura, specie in ambito reumatologico, la diagnosi di connettivite inclassificabile (o indifferenziata), allorquando un quadro clinico, pur presentando diversi elementi clinici e/o sieroimmunologici delle connettiviti, non risponde ai criteri canonici di nessuna delle connettiviti note 5. Tale atteggiamento però, pur comprensibile, e spesso giustificato, potrebbe impedire di cogliere gli aspetti eventualmente utili ad identificare forme di connettivite ancora sconosciute. Conclusioni L’assenza dell’espressività clinico-immunologica del lupus eritematoso sistemico 5, 6, della sindrome da antifosfolipidi 79, delle varie sindromi vasculitiche 10, 11 e dei numerosi contesti notoriamente correlati con la livaedo, porterebbe ad ipotizzare, nei 2 casi presentati, un forma particolare di livaedo racemosa, sicuramente immunologicamente mediata, clinicamente caratterizzata dalla familiarità e dall’associazione con fibrosi polmonare a lenta ma inesorabile progressione. In GIORNALE ITALIANO DI DERMATOLOGIA E VENEREOLOGIA 73 SCAGLIUSI FAMILIAL LIVEDO AND PULMONARY FIBROSIS definitiva, si potrebbe proporre l’espressione di «pneumofibrosi livaedoide familiare», per sottolineare la visceropatia prognosticamente più importante e il sintomo clinico più precoce e suggestivo per la diagnosi. Riassunto Sono descritti 2 casi clinici di livaedo racemosa, insorta in madre e figlia in età adolescenziale, seguiti in un lasso di 74 tempo, rispettivamente di 30 e di 17 anni. In ambedue subentrava una fibrosi polmonare lenta e progressiva, fino alla necessità, nella madre, del trapianto polmonare. L’esame critico e approfondito, insieme al lunghissimo follow-up, permetteva di escludere tutte le cause note di livaedo, e di proporre una nuova entità nosografia, che si collocherebbe nell’ambito delle connettiviti vasculitiche, la «Pneumofibrosi livaedoide familiare». PAROLE CHIAVE: Livaedo familiare - Connettivite - Fibrosi polmonare - Sindromi vasculitiche. GIORNALE ITALIANO DI DERMATOLOGIA E VENEREOLOGIA Febbraio 2005 G ITAL DERMATOL VENEREOL 2005;140:75-81 Hanseniasis: description of two cases in immigrants P. QUAGLINO 1, B. SALOMONE 1, G. ROSSOTTO 1, C. TOMASINI 2 Two cases of hanseniasis (one borderline tubercoloid, the other sub-polar lepromatous presumably developed from a tubercoloid interpolar variant) diagnosed in immigrants from endemic countries only after repeated unsuccessful therapeutic approaches, are reported. Leprosy in immigrants accounts for the majority of leprosy cases diagnosed nowadays in Italy. Nevertheless, the diagnosis can be difficult due to the rarity of this disease, the language difficulties and the polymorphous cutaneous picture. KEY WORDS: Hanseniasis - Lepromatous leprosy - Leprosy, diagnosis. A ccording to the reports of the National Institute for Health, 290 new cases of leprosy have been registered in Italy from 1970 to 1999. Nowadays, the patients suffering from leprosy are in the majority of cases immigrants coming from endemic countries. In fact, there has been a sharp rise in the percentage of leprosy in extracomunitary people, from 16% of the total cases diagnosed in Italy in the ‘70s to 33% in the ‘80s up to 69% in the last decade. In the meanwhile, the diagnosis of leprosy in the native population of Liguria, Puglia, Sicilia and Sardegna nearly disappeared; leprosy in Italian patients is now very rare and restricted to limited areas (in particular, Calabria).1 The high 1Section of Dermatology Department of Biomedical Sciences and Human Oncology 1st Dermatologic Clinic University of Turin, Turin, Italy 2Section of Dermatology Department of Biomedical Sciences and Human Oncology 2nd Dermatologic Clinic University of Turin, Turin, Italy immigration rate of patients coming from endemic countries (India, South-East of Asia and Brazil) and the relevance of the cutaneous involvement, both at the onset and throughout the disease outcome, underline the need of a correct dermatological approach aimed to allow an early diagnosis. However, the rarity of the disease, together with the language difficulties and the frequent development of a polimorphous clinical picture, can give raise to difficulties in the clinical diagnosis. Herein, 2 cases of leprosy (one pauci- and one multi-bacillary) recently observed at our clinic in 2 patients coming respectively from Bangladesh and Filipines, are reported. Received December 19, 2003. Accepted for publication: December 17, 2004. Address reprint requests to: P. Quaglino, Dipartimento di Scienze Biomediche e Oncologia Umana, Sezione di Dermatologia, 1° Clinica Dermatologica, Università degli Studi di Torino, Via Cherasco 23, 10126 Torino, Italia. E-mail: [email protected] Vol. 140 - N. 1 Case series Case 1 Male, 31 year old, born in Bangladesh, resident in Italy from 6 months. He presented to our Clinic with a 12-month GIORNALE ITALIANO DI DERMATOLOGIA E VENEREOLOGIA 75 QUAGLINO HANSENIASIS: DESCRIPTION OF TWO CASES IN IMMIGRANTS Figure 1.—The clinical picture. Patient 1: A. An hypocromic hypohydrotic macule, 15 cm in diameter, with well defined margins and dry surface, located on the knee. B. Erythematous infiltrative lesion with poorly defined margins and copper-red color on the forehead. history of hypopigmented lesions located on the back and right knee; several topic treatments, as well as systemic antibiotics and steroids failed to obtain any clinical improvement. The clinic picture (Figure 1), consisted of a slightly hypochromic, hypohydrotic scaling macule on the right knee, 15 cm in diameter, with well defined margins and reduction of skin appendages, associated to widespread small hypochromic lesions with vague edges and shiny surface, surrounded by peripheral papules, symmetrically distributed at the trunk and upper limbs. Furthermore, on the forehead and the dorsal surface of the hands, were objectivable erythemato-infiltrative lesions with vague edges and copper-red colour. Pain sensation, touch, hot and cold sensation were lost or reduced in skin affected areas. A cutaneous biopsy was performed on the right knee lesion. Histology (Figure 2) showed the presence of a perivascular-periadnexal infiltrate, with a prominent neurotropism, mainly composed by histio-epithelioid cells intermingled with lymphocytes, plasmacells and scattered multinucleated giant cells. Scanty bacilli alcohol-acid resistant were found. Nasal mucous smears were negative. On the basis of clinico-pathologic data, the diagnosis of 76 paucibacillary leprosy (tubercoloid borderline) was established according to the classification of Ridley and Jopling.2 Case 2 Male, 35 year-old, from Filipines but in Italy since 7 years; his medical history revealed the appearance, 1 year after his arrival in Italy, of pruriginous erythematous scaly lesions, firstly localised to the trunk, thereafter spread to upper and lower limbs; the diagnostic hypotheses risen at that time included a drug reaction, diffuse eczema, pityriasis rosea, or tinea corporis. In the last 2 years, a gradual thickening and progressive infiltration of the lesions occurred. The clinical picture (Figure 3) consisted of slightly erythematous macules with poorly defined margins more evident on the trunk, associated with multiple infiltrated and nodular lesions, faint on the trunk and bluish on the limbs, with a bilaterally simmetrical distribution and sparing of the face and oral mucosa. Some lower limb lesions were hyperkeratotic, others showed a central ulcerated or necrotic area. Nor cutaneous anaesthesia or peripheral neuropathies were clinically objectivable. On the other hand, the patient revealed the presence of persistent mucous nasal secretions. GIORNALE ITALIANO DI DERMATOLOGIA E VENEREOLOGIA Febbraio 2005 HANSENIASIS: DESCRIPTION OF TWO CASES IN IMMIGRANTS QUAGLINO Figure 2.—Histology. Patient 1: Deep infiltrative nodules with prominent neurotropism (A), mainly constituted by histio-epithelioid cells intermingled with lymphocytes, plasma cells and some giant multinucleated cells (B). Histology (Figure 4) showed a diffuse dermal dense infiltrate sparing the epidermis, with a perineural accentuation, mainly constituted by foamy histiocytes with the addition of a few lymphocytes, plasma cells and neutrophils. A high number of alcohol-acid resistant bacilli were found, both in the cutaneous infiltrate and in the nasal mucous secretions, singly or collected in globi.3 The final diagnosis of multibacillary lepromatous leprosy (sub-polar lepromatous) was established according to the classification of Ridley and Jopling.2 Discussion and conclusions It is well known that the clinical manifestations of leprosy encompass a wide spectrum of clinico-pathologic forms, determined by the cell mediated immune reaction towards the Mycobacterium leprae. Even if the five-group classification proposed by Ridley and Vol. 140 - N. 1 Jopling in 1966 2 has been very useful in the planning of therapeutic strategies, the existence of borderline forms between the 2 poles, characterized by a high (tubercoloid) and a low (lepromatous) resistance, means that every kind of subdivision within the leprosy spectrum is arbitrary.4 Nowadays, the figures show that 80% of leprosy patients are concentrated in 5 tropic and sub-tropic countries. In Italy, leprosy is quite completely disappeared in the native population,1 and it appears now as an immigrant disease. Even if it does not constitute a risk for the public health,5 leprosy has to be diagnosed and correctly treated, to avoid the diffusion between the immigrants coming from endemic areas, favoured by the poor socio-economic condition. From a dermatological point of view, the rarity of the disease, the polymorphous clinical picture, associated GIORNALE ITALIANO DI DERMATOLOGIA E VENEREOLOGIA 77 QUAGLINO HANSENIASIS: DESCRIPTION OF TWO CASES IN IMMIGRANTS Figure 3.—The clinical picture. Patient 2: A. Erythematous vague macules on the trunk. B. Disseminated nodular infiltrated lesions, with an hyperkeratotic or exulcerative pattern, located on the lower limbs. to the language difficulties, can render the diagnosis difficult. Indeed, the differential diagnosis of leprosy includes a wide series of more frequent dermatological diseases such as pityriasis rosea, mycosis, pityriasis versicolor, drug reaction, vitiligo, chronic eczema or chronic lupus erythematosus in the presence of macular lesions, and sarcoidosis, xantomatosis, histiocytosis, leishmaniosis, atypical mycobacteriosis, cutaneous lymphomas, eosinophilic granuloma, mastocytosis, secundary syphilis, neutrophilic dermatoses, in the presence of papulo-nodular lesions. The diagnostic challenge is well illustrated by the 2 reported cases: in both of them different therapeutic approaches, either topic or systemic, were performed before reaching the final diagnosis, even if the clinical picture and the demographics were highly suggestive. In the first patient, the presence of symmetrically dis- 78 tributed hypopigmented hypohydrotic lesions with poorly defined margins and surrounded by peripheral papules, associated to copper-red plaque lesions clearly suggest a tubercoloid borderline form, further supported by the histopathologic picture (infiltrative perivascular and neurotropic nodes, mainly constituted by foamy histiocytes) and by the few numbers of alcohol-acid resistant bacilli.2, 6 On the other hand, in the second patient, the presence of nodular lesions, the absence of nervous involvement, the high number of bacilli in the mucous nasal secretion are highly suggestive for a lepromatous form; cutaneous histopathology warrants further evidence, showing a high number of alcohol-acid resistant bacilli and the absence of granulomatous structures.2, 6 It is conceivable that the macules reported to have taken place some years before the development of nodular lesions, and whose ori- GIORNALE ITALIANO DI DERMATOLOGIA E VENEREOLOGIA Febbraio 2005 HANSENIASIS: DESCRIPTION OF TWO CASES IN IMMIGRANTS QUAGLINO Figure 4.—Histology. Patient 2: A dense and diffuse dermal infiltrate sparing the epidermis (A), neurotropic (B), mainly constituted by foamy histiocytes (C), intermingled with lymphocytes, plasma cells and neutrophils. Alcohol-acid resistant bacilli were found in the cytoplasm of histiocytes (AntiBCG staining3; D). gin was not clearly understood, could have constituted a tubercoloid or borderline form of leprosy, thereafter progressed to lepromatous in the absence of specific treatments. The final diagnosis of the second patient was therefore sub-polar lepromatous lepra, in Vol. 140 - N. 1 which the face can be spared (as in our case). On the other hand, the lepromatous polar form, which arises d’emblée, is characterized by a constant face involvement and by the presence of a cutaneous diffuse infiltration. GIORNALE ITALIANO DI DERMATOLOGIA E VENEREOLOGIA 79 QUAGLINO HANSENIASIS: DESCRIPTION OF TWO CASES IN IMMIGRANTS References 1. Linee guida per il controllo del Morbo di Hansen in Italia. 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Hanseniasi in immigrati L a lebbra in Italia (290 nuovi casi dal 1970 al 1999) si presenta attualmente per lo più come patologia di importazione in immigrati provenienti da regioni a elevata endemia. Secondo i dati riportati dal Ministero della Sanità, infatti, i casi di lebbra in pazienti extracomunitari, che rappresentavano solo il 16% dei casi totali diagnosticati nel periodo 1970-1979, sono passati al 33% nel periodo 1980-1989 fino al 69% nell’ultimo decennio. Contemporaneamente, i focolai autoctoni della Liguria, Puglia, Sicilia e Sardegna sono andati incontro a un’estinzione pressoché completa, mentre permane relativamente attivo il focolaio calabrese.1 I massicci flussi di immigrazione nel nostro Paese di soggetti provenienti da regioni endemiche (quali l’India, il Sud-Est asiatico e il Brasile) e la rilevanza delle manifestazioni cutanee, sia all’esordio sia durante il decorso della malattia, testimoniano la necessità di un corretto approccio dermatologico al fine di giungere a una diagnosi il più precoce possibile. Tuttavia, la rarità della patologia, associata alla frequente presenza di aspetti clinici polimorfi di difficile inquadramento, possono rendere la diagnosi clinica oltremodo difficile. Vengono presentati 2 casi (1 paucibacillare e 1 multibacillare) recentemente osservati presso la nostra clinica, entrambi in soggetti extracomunitari immigrati in Italia. Casistica clinica Caso 1 Paziente di sesso maschile, 31 anni, originario del Bangladesh, ma residente in Italia da 6 mesi, riferisce la presenza di lesioni ipocromiche al dorso e al ginocchio destro da più di 1 anno, trattate a più riprese con svariate terapie topiche, e antibiotici e steroidi per via sistemica. All’esame obiettivo (Figura 1), era evidenziabile, a livello del ginocchio destro, una lesione maculosa ipocromica di 15 cm di diametro, a limiti netti e superficie secca e ipoidrotica, finemente desquamante, con riduzione degli annessi cutanei. 80 Erano inoltre presenti multiple chiazze ipocromiche di piccole dimensioni, con bordi sfumati e piccole papule periferiche, tendenti alla disposizione simmetrica al dorso e agli arti superiori. Inoltre, a livello della fronte e del dorso delle mani, erano obiettivabili lesioni eritemato-infiltrative a limiti sfumati e colore rosso-rameico. La sensibilità sia tattile, sia termica e dolorifica, appariva nettamente ridotta in corrispondenza della lesione al ginocchio destro e, in minore misura, a livello delle altre lesioni ipocromiche al dorso. Veniva effettuata una biopsia cutanea a livello della lesione localizzata al ginocchio destro. L’esame istologico (Figura 2) evidenziava la presenza di nodi infiltrativi a disposizione perivascolare e periannessiale con evidenti fenomeni di neurotropismo, costituiti in prevalenza da elementi istioepitelioidi frammisti a linfociti e plasmacellule con occasionali cellule giganti multinucleate. Rari bacilli alcool-acido resistenti erano presenti in alcuni elementi macrofagici. L’esame dello striscio del muco nasale non evidenziava bacilli alcool-acido resistenti. In base ai dati clinici e istologici è stata posta diagnosi di lebbra paucibacillare (tubercoloide borderline), secondo la classificazione di Ridley e Jopling 2. Caso 2 Paziente di sesso maschile, 35 anni, di nazionalità filippina ma residente in Italia da 7 anni, riferiva la comparsa, circa 6 anni prima, di lesioni eritemato-squamose, dapprima localizzate al tronco, in seguito estese agli arti superiori e inferiori, pruriginose, per le quali si era già sottoposto a visite specialistiche dermatologiche che avevano prospettato differenti ipotesi (eruzione tossidermica, eczema diffuso, pitiriasi rosea, tinea corporis). Negli ultimi 2 anni, le lesioni cutanee avevano assunto aspetti dapprima papulosi, e in seguito erano comparse lesioni francamente nodulari. All’esame obiettivo (Figura 3), erano evidenziabili multiple lesioni nodulari di piccole e medie dimensioni, localizzate a livello sia del tronco sia degli arti con risparmio del volto e delle mucose orali, a tonalità più sfumata al tronco GIORNALE ITALIANO DI DERMATOLOGIA E VENEREOLOGIA Febbraio 2005 HANSENIASIS: DESCRIPTION OF TWO CASES IN IMMIGRANTS e di colorito cianematoso agli arti, dure alla palpazione. Agli arti inferiori, alcune lesioni si presentavano ipercheratosiche, altre con aspetti esulcerati o con area centrale necrotica. Frammiste alle lesioni nodulari, erano presenti al tronco lesioni eritematose a chiazze, sfumate, a margini poco netti, la maggior parte delle quali risultava appena visibile. Il paziente non riferiva ipo- o anestesia cutanea, né erano riscontrabili deficit neurologici; riportava tuttavia la comparsa, negli ultimi mesi, di una persistente rinorrea mucosa. L’esame istologico (Figura 4) evidenziava la presenza di un denso e diffuso infiltrato occupante il derma a tutto spessore, con risparmio dell’epidermide, ad accentuazione perineurale, costituito in prevalenza da istiociti con ampio citoplasma schiumoso lievemente basofilo, frammisti a una modesta quota di piccoli linfociti, plasmacellule e granulociti neutrofili. Lo studio immunoistochimico evidenziava la presenza di numerosi bacilli nel citoplasma degli istiociti. L’esame dello striscio del muco nasale confermava la presenza di numerosissimi bacilli alcool-acido resistenti, sia isolati sia riuniti in globi 3. In base ai dati clinici e istologici è stata posta diagnosi di lebbra multibacillare (lepromatosa sub-polare), secondo la classificazione di Ridley e Jopling 2. Discussione e conclusioni È noto come la lebbra possa manifestarsi attraverso uno spettro continuo di forme anatomo-cliniche, determinato dalla qualità dell’immunità cellulare al Mycobacterium leprae. Sebbene la classificazione in 5 gruppi proposta da Ridley e Jopling nel 1966 2 sia risultata molto utile nella programmazione delle strategie clinico-terapeutiche, l’esistenza di forme interpolari borderline instabili tra i tipi polari, caratterizzati da una forte resistenza (tubercoloide) e da una debole resistenza (lepromatosa), evidenzia come qualunque divisione dello spettro della lebbra possa essere considerata arbitraria 4. Attualmente l’80% dei malati di lebbra è concentrato in 5 Paesi delle regioni tropicali e sub-tropicali. In Italia, i focolai autoctoni sono pressoché completamente estinti 1, per cui la lebbra si configura nel nostro Paese essenzialmente come una “patologia da immigrazione”. Sebbene non costituiscano un rischio significativo per la salute pubblica nei Paesi in cui la lebbra è praticamente scomparsa 5, è necessario, tuttavia, che i casi che giungono all’osservazione medica vengano riconosciuti e correttamente trattati, al fine di evitare la diffusione della patologia tra immigrati provenienti da zone endemiche, favorita dal degrado sociale e dalle precarie condizioni igienico-abitative. Da un punto di vista dermatologico, tuttavia, la rarità della patologia, i suoi aspetti clinici spesso polimorfi, associati alle difficoltà linguistiche, possono rendere la diagnosi oltremodo difficile. Sono numerose, infatti, le patologie dermatologiche, di ben più frequente riscontro alle nostre latitudini, che possono essere poste in diagnosi differenziale. In Vol. 140 - N. 1 QUAGLINO presenza di lesioni a chiazza, possono essere prese in considerazione la pitiriasi rosea, le epidermofizie, la pitiriasi versicolor, le eruzioni da farmaci, la vitiligine, gli eczemi cronici, il lupus discoide cronico; in presenza di lesioni papulo-nodulari, la sarcoidosi, le xantomatosi, le istiocitosi, la leishmaniosi, le micobatteriosi atipiche, i linfomi, il granuloma eosinofilo, la mastocitosi, la sifilide secondaria, le dermatosi neutrofiliche. I 2 casi riportati sono esemplificativi: in entrambi, infatti, differenti terapie sia topiche sia sistemiche sono state effettuate prima di giungere alla diagnosi corretta, sebbene il quadro clinico cutaneo e i dati demografico-anamnestici fossero altamente suggestivi. Nel primo paziente, la presenza di lesioni a placca rosso-rameiche associate a lesioni ipopigmentate anidrotiche tendenti alla diffusione simmetrica al dorso, con bordi sfumati e lesioni papulose alla periferia, depone per una forma borderline tubercoloide, confermata dal quadro istopatologico (nodi infiltrativi a disposizione perivascolare con evidenti fenomeni di neurotropismo, costituiti in prevalenza da elementi con ampio citoplasma chiaro ad aspetto schiumoso) e dalla scarsa quota di bacilli alcool-acido resistenti 2, 6. Nel secondo paziente, la presenza di lesioni cutanee nodulari, l’assenza di significativo interessamento nervoso, il riscontro di una coriza a ricca componente bacillare, depongono chiaramente per una forma lepromatosa multibacillare, confermata dall’esame istologico, in cui la rilevante quota di bacilli alcool-acido resistenti si associa all’assenza di formazioni di tipo granulomatoso 2, 6. È verosimile che già le lesioni cutanee a chiazze insorte alcuni anni fa, la cui origine non era stata completamente chiarita, potessero essere inquadrabili in un quadro di hanseniasi, probabilmente in una forma borderline vera o tubercoloide, evoluta poi in una forma lepromatosa in assenza di terapie specifiche. Il secondo paziente risulta pertanto affetto da una forma lepromatosa sub-polare, in cui può mancare l’interessamento del volto, che è invece costante nella forma lepromatosa polare; quest’ultima, inoltre, insorge d’emblée ed è caratterizzata da un’infiltrazione cutanea diffusa. Riassunto Vengono presentati 2 casi di hanseniasi (inquadrabili uno come lebbra borderline tubercoloide, l’altro come lebbra lepromatosa sub-polare probabilmente evoluta da una precedente forma interpolare tubercoloide), diagnosticati in immigrati da Paesi a elevata endemia, in cui la diagnosi finale è stata formulata solo dopo ripetuti inefficaci tentativi terapeutici. La lebbra si presenta attualmente in Italia per lo più come patologia di importazione. Tuttavia, la rarità di tale patologia, associata alle difficoltà linguistiche e al quadro clinico cutaneo spesso polimorfo possono renderne difficile la diagnosi. PAROLE CHIAVE: Hanseniasi – Lebbra lepromatosa – Lebbra tubercoloide - Lebbra, diagnosi differenziale. GIORNALE ITALIANO DI DERMATOLOGIA E VENEREOLOGIA 81 NOTA DI TERAPIA G ITAL DERMATOL VENEREOL 2005;140:83-8 Open-label evaluation of an alginates hydrogel in the treatment of leg ulcers F. LACARRUBBA 1, L. PATANIA 2, G. MICALI 1 Aim. The aim of this study was to preliminarily evaluate efficacy and tolerability of a new gel formulation in the treatment of difficult to heal leg ulcers. Methods. From June to December, 2003 8 subjects (2 male and 6 female, mean age 61, range 39-79 years) affected by difficult-to-heal leg ulcers were enrolled: 3 with venous ulcers, 2 with postsurgical ulcers, 1 with post-traumatic ulcer, 1 with ulcers and progressive systemic sclerosis, and 1 with a pressure ulcer. The test article was composed of an amorphous hydrogel containing 5% alginates and an antibacterial enzymatic complex (glycosidase and lactose-peroxidase). The treatment schedule consisted of daily application of the gel covered by a secondary non-adherent medication for 3 months. Results. At the end of the study there was complete resolution in 5 cases and >50% improvement in 3 cases. Onset of wound healing response varied from 20 days to 3 months, with reduction of pain and no observed side effects. Advantages of the gel were: its ability to retain moisture, its significant absorbant properties, its antibacterial activity, conformability of the medication to the ulcer surface, reduction of pain associated with minimal to no trauma and its ease of use. Conclusion. In conclusion our results, although preliminary, suggest that the tested product is well tolerated and capable of promoting wound healing in addition to protecting the wound from opportunistic infections. KEY WORDS: Leg ulcers - Hydrogel - Alginates. 1Dermatology Clinic University of Catania, Catania, Italy 2Plastic and Reconstruction Surgery Clinic University of Catania, Catania, Italy risk versus benefits ratio. Further, local treatment is useful for optimal preparation of ulcer bed,1-3 and should ideally be capable of eliminating and/or preventing bacterial superinfection, able to remove necrotic tissue and excess exudate, as well as create a moist environment, and promote granulation tissue and reepithelialization.Specifically, it is important to balance the necessity to eliminate excess exudate, which delays TABLE I.—Patients. Cases Case 1: F, 59 years Case 2: F, 73 years Case 3: F, 79 years A preferred therapeutic approach for difficult-toheal ulcers is local treatment when considering Received November 3, 2004. Accepted for publication: January 14, 2005. Address reprint requests to: G. Micali, Clinica Dermatologica, Università di Catania, piazza S. Agata La Vetere 6, 95124 Catania, Italy. E-mail: [email protected] Vol. 140 - N. 1 Etiology Venous ulcers 1 month Venous ulcer 2 months Venous ulcer Case 4: M, 60 years Postsurgical ulcer Case 5: M, 43 years Postsurgical ulcer Case 6: F, 65 years systemic sclerosis Case 7: F, 69 years Case 8: F, 39 years (burn) Ulcers in progressive 2 months Pressure ulcer 75 days Post-traumatic ulcer 20 days GIORNALE ITALIANO DI DERMATOLOGIA E VENEREOLOGIA Results Complete resolution after Complete resolution after Improvement >50% after 3 months Improvement >50% after 3 months Improvement >50% after 3 months Complete resolution after Complete resolution after Complete resolution after 83 LACARRUBBA OPEN-LABEL EVALUATION OF AN ALGINATES HYDROGEL IN THE TREATMENT OF LEG ULCERS Figure 1.—Pressure ulcer before (A) and after 15 (B), 45 (C) and 75 (D) days of treatment: complete resolution. healing, with moisture retention, which facilitates healing.1-4 Since alginate are known to promote wound healing, we conducted an open-label study to evaluate efficacy and tolerability of an amorphous hydrogel formulation containing 5% alginates and an antibacterial enzymatic complex in the treatment of difficultto-heal leg ulcers. Materials and methods From June to December, 2003 8 subjects (2 male and 6 female, mean age 61 years, range 39-79 years) affected by lower leg ulcers were enrolled. Inclusion criteria were: age >18 years, the presence of moderate to high exuding ulcers with no tendency 84 to heal for >1 month and a wash-out from topical therapy for at least 2 weeks. Three subjects with venous ulcers, 2 with postsurgical ulcers, 1 with post-traumatic ulcer, 1 with ulcers associated with systemic sclerosis, and 1 with pressure ulcer were enrolled (Table I). During the baseline visit a clinical evaluation of the lesions based on their dimension, depth (superficial, deep, full-thickness), ulcer bed characteristics (black, yellow, red, pink), extent of exudation and associated symptoms were performed. When necessary, other diagnostic investigations, including coagulation tests, microbial swab, arterial and venous echoDoppler, and radiological examinations were carried out. Before starting the test article, surgical or mechanical debridement, if necessary, was performed. Subjects GIORNALE ITALIANO DI DERMATOLOGIA E VENEREOLOGIA Febbraio 2005 OPEN-LABEL EVALUATION OF AN ALGINATES HYDROGEL IN THE TREATMENT OF LEG ULCERS LACARRUBBA Figure 3..—Post-traumatic ulcer (burn) before (A) and after 20 days of treatment (B): complete resolution. Figure 2..—Venous ulcer before (A) and after 60 days of treatment (B): complete resolution. were tested with a daily application of an amorphous hydrogel composed of 5% alginate polymers (containing glucuronic acid, mannuronic acid, and sodium and calcium ions) and an antibacterial enzymatic complex (glycosidase and lactose-peroxidase); this application was covered by a secondary non adherent medication. Clinical evaluation was performed every 2 weeks until complete healing or up to 3 months (end of the study). Results At the end of the study there was complete resolution of the ulcers in 5 subjects (2 with venous ulcers, Vol. 140 - N. 1 1 with pressure ulcer, 1 with post-traumatic ulcer and 1 with ulcers associated with progressive systemic sclerosis) (Figures 1-4). An improvement >50% was observed in the remaining 3 cases (2 with postsurgical ulcers and 1 with venous ulcer) (Table I). Of these 3 cases in which there was incomplete resolution, a possible significant contributing factor may have been responsible for delayed wound healing (Table II): in particular 1 subject was very elderly, 1 was diabetic, and 1 was a heavy smoker. Healing time ranged from 20 days to 3 months, with no observed side effects, and a reduction in pain with optimal patient compliance probably associated, to some degree, with painless applications and non traumatic dressing changes. No superinfection has been reported during treatment. GIORNALE ITALIANO DI DERMATOLOGIA E VENEREOLOGIA 85 LACARRUBBA OPEN-LABEL EVALUATION OF AN ALGINATES HYDROGEL IN THE TREATMENT OF LEG ULCERS TABLE II.—Factors that cause delayed wound healing. Aging Malnutrition Metabolic disorders (diabetes) Connective tissue diseases Immunosuppression Anemia Hypoxia (smoking) Drugs TABLE III.—Selected technical advances in wound healing materials. Transparent films Foams Hydrogels Hydrocolloids Alginates Collagen Figure 4..—Ulcers in progressive systemic sclerosis before (A) and after 60 days of treatment (B): complete resolution. Discussion and conclusions Advanced technology wound dressings include products that are known to promote wound healing.1, 5 An ideal dressing should serve to retain moisture, possess absorbant and antibacterial activities, and be conformable to the ulcer surface.1 Although there are various technically advanced wound healing materials for the treatment of ulcers (Table III), none of these singularly have all the mentioned properties. The article tested in this study apparently combines the positive characteristics of amorphous hydrogels 6, 7 with the alginates,8 and with apparent antibacterial properties. In particular, the hydrogel allows high hydration capacity, while alginates are able to absorb remarkable quantity of excess exudate. Finally, the hydrogel contains an antimicrobial biologic enzymatic 86 system which has a broad oxidative effect on bacteria and mycetes: the 1st enzyme, glycosidase, reacts with sugars and oxygen to form an intermediate peroxide; the 2nd enzyme, lactose-peroxidase, carries the peroxide selectively to the microbial cell wall; finally, the peroxide forms free radicals that destroy the cell wall. Selective transport of the peroxide prevents human cell cytotoxicity, as demonstrated in vitro with keratinocytes.9 The hydrogel proved to have great absorbant capacity for moderate to severe exudate, and retained moisture in the wound very well. It also appeared to have a clinically useful antibacterial effect: no clinical superinfection of the ulcers occurred during study. The gel formulation was well tolerated and easy-to-use was apparent because application was painless; this factor contributed to a reduction in pain reported by subjects during the study. In conclusion, the results of this study indicate that the test article promotes wound healing and minimizes the likelihood of opportunistic infections. References 1. Monti M. L’ulcera cutanea. Milano: Springer-Verlag Italia, 2000. 2. Romanelli M, Mastronicola D. The role of wound-bed preparation in managing chronic pressure ulcers. J Wound Care 2002;11: 305-10. 3. Kantor J, Margolis DJ. Management of leg ulcers. Semin Cutan Med Surg 2003;22:212-21. 4. Vowden K, Vowden P. Understanding exudate management and the role of exudate in the healing process. Br J Community Nurs 2003;8:4-13. 5. Dziewulski P, James S, Taylor D, Bosanquet N, Cutting K, West P. GIORNALE ITALIANO DI DERMATOLOGIA E VENEREOLOGIA Febbraio 2005 OPEN-LABEL EVALUATION OF AN ALGINATES HYDROGEL IN THE TREATMENT OF LEG ULCERS Modern dressings: healing surgical wounds by secondary intention. Hosp Med 2003;64:543-7. 6. Eisenbud D, Hunter H, Kessler L, Zulkowski K. Hydrogel wound dressings: where do we stand in 2003? Ostomy Wound Manage 2003;49:52-7. 7. Lay-Flurrie K. The properties of hydrogel dressings and their impact on wound healing. Prof Nurse 2004;19:269-73. LACARRUBBA 8. Limova M. Evaluation of two calcium alginate dressings in the management of venous ulcers. Ostomy Wound Manage 2003;49: 26-33. 9. Sollié P. Simposio su: novità in tema di terapia topica delle ulcere cutanee. Flaminal®: un gel idrocolloidale con un sistema biologico antimicrobico. Personal communication: “Giornate di Terapia in Dermovenereologia”, XI riunione. Catania, 17-18 Gennaio 2004. Utilizzo di una nuova formulazione un gel nel trattamento delle ulcere degli arti inferiori: studio aperto L ’approccio terapeutico delle ulcere cutanee di difficile guarigione, sebbene possa prevedere un trattamento generale variabile di volta in volta a seconda dell’eziologia dell’ulcera, non può mai prescindere da un trattamento topico, che varia a seconda delle caratteristiche della lesione, essendo la preparazione del letto dell’ulcera un requisito fondamentale per la guarigione 1-3. Tale preparazione è volta ad eliminare e/o prevenire l’infezione locale, rimuovere i tessuti necrotici e l’essudato in eccesso, mantenere umido l’ambiente e promuovere la formazione del tessuto di granulazione e l’epidermizzazione. In particolare risulta fondamentale per la guarigione dell’ulcera il mantenimento di un giusto equilibrio tra la necessità di eliminare l’essudato in eccesso, che ostacola la guarigione, e quella di mantenere un certo grado di umidità, che invece la facilita 1-4. In tal senso è stato condotto uno studio aperto volto a valutare l’efficacia e la tollerabilità di una nuova preparazione in idrogel amorfo contenente polimeri alginati al 5% ed un complesso enzimatico antibatterico nel trattamento delle ulcere di difficile guarigione. dimensioni, della profondità (superficiale, profonda, a tutto spessore), delle caratteristiche del fondo (nero, giallo, rosso, rosa), della quantità di essudato e della sintomatologia associata. Ove ritenuto necessario, sono state effettuate ulteriori indagini diagnostiche, quali prove di coagulazione, tampone batteriologico, ecodoppler arterioso e venoso, ed esami radiografici. Prima di iniziare il trattamento, ove indicato, è stato effettuato un debridement chirurgico o meccanico delle lesioni. I pazienti sono stati trattati mediante monoapplicazione giornaliera di un idrogel amorfo composto da polimeri alginati al 5% (contenenti proporzioni bilanciate di acido glucuronico, acido mannuronico, ioni sodio e ioni calcio) ed un complesso enzimatico antibatterico (glucosidasi e lattosio-perossidasi); tale applicazione veniva coperta da una medicazione secondaria non aderente. La valutazione clinica è stata effettuata ogni 2 settimane fino alla guarigione completa o all’end-point dello studio fissato a 3 mesi. Risultati Materiali e metodi Dal Giugno al Dicembre 2003 sono stati arruolati 8 pazienti (2 di sesso maschile e 6 di sesso femminile), di età compresa tra 39 e 79 anni (età media 61 anni), affetti da ulcere degli arti inferiori. I criteri di inclusione nello studio sono stati: età superiore a 18 anni, la presenza di ulcere con componente essudativa medio-elevata, nessuna tendenza alla guarigione da almeno 1 mese ed un wash out da altre terapie topiche da almeno 2 settimane. In particolare sono stati trattati 3 soggetti con ulcere di natura venosa, 2 con ulcere post-chirurgiche, 1 con ulcera traumatica, 1 con ulcere insorte in corso di sclerosi sistemica progressiva, 1 con ulcera da pressione (Tabella I). Durante la visita di arruolamento è stata effettuata una valutazione clinica della lesione che teneva conto delle Vol. 140 - N. 1 Al termine dello studio si è osservata la risoluzione completa delle lesioni in 5 pazienti (2 con ulcere di natura venosa, 1 con ulcera da pressione, 1 con ulcera di natura traumatica ed 1 con ulcere in corso di sclerosi sistemica progressiva) (Figure 1-4). Un miglioramento >50% si è invece osservato negli altri 3 casi (2 pazienti con ulcere postchirurgiche ed 1 paziente con ulcera venosa) (Tabella I). In questi ultimi 3 casi in cui non si è avuta la guarigione completa era presente una di quelle condizioni (Tabella II) in grado di ritardare la riparazione tissutale: in particolare 1 soggetto era molto anziano, 1 risultava diabetico, ed un altro forte fumatore. I tempi di risposta sono stati variabili da 20 giorni a 3 mesi, in assenza di effetti collaterali, con riduzione della sintomatologia dolorosa ed ottima compliance da parte dei pazienti. Durante il trattamento non è stata inoltre registrata alcuna comparsa di infezione. GIORNALE ITALIANO DI DERMATOLOGIA E VENEREOLOGIA 87 LACARRUBBA OPEN-LABEL EVALUATION OF AN ALGINATES HYDROGEL IN THE TREATMENT OF LEG ULCERS Discussione e conclusioni Con il termine di medicazione “avanzata” vengono indicati una serie di presidi oggi utilizzati nel trattamento topico delle ulcere cutanee, atti a stimolare il processo di riparazione tissutale 1, 5. Caratteristiche ideali di una medicazione avanzata sono quella di garantire un ambiente umido, di assorbire l’essudato in eccesso, di prevenire le infezioni, di adattarsi alla superficie dell’ulcera 1. Sebbene esistano in commercio numerose medicazioni avanzate per il trattamento delle ulcere cutanee (Tabella III), attualmente nessuna di queste valutate singolarmente possiede tutte le proprietà suddette. Il prodotto testato nel presente studio sembra riunire le caratteristiche positive degli idrogel amorfi 6, 7 e degli alginati 8, dimostrando anche proprietà anti-batteriche. In particolare, la sua formulazione in idrogel conferisce al prodotto elevate capacità idratanti; inoltre grazie al suo contenuto di alginati al 5%, è in grado di assorbire notevoli quantità di essudato in eccesso. Infine il gel contiene un sistema enzimatico biologico antimicrobico che esercita un effetto ossidativo ad ampio spettro d’azione su batteri, lieviti e muffe: un 1° enzima, la glucosidasi, reagisce con gli zuccheri e con l’ossigeno disponibile portando alla formazione di un prodotto perossido intermedio; il 2° enzima, la lattosio-perossidasi, trasporta selettivamente il perossido verso la parete cellulare microbica. Quando si stabilisce il contatto con la parete cellulare, il perossido intermedio forma dei radicali liberi dell’ossigeno che distruggono la parete cellulare stessa. Il meccanismo di trasporto selettivo è responsabile del fatto che non ci sia nessun contatto diretto fra il perossido intermedio e le cellule dell’ospite, e quindi nessun effetto tossico per le cellule umane, come peraltro dimostrato in vitro su cheratinociti 9. Il gel ha mostrato di possedere elevate capacità adsorbenti su ulcere con componente essudativa medio-elevata, pur essendo in grado di mantenere comunque un ambiente umido, necessario per la guarigione. Ha confermato di avere un effetto antibatterico; infatti non si è avuta in alcun paziente evidenza clinica di sovrainfezione durante il trattamento. La formulazione in gel è risultata gradita ai pazienti sia per la facilità di utilizzo, che per la possibilità di una rimozione atraumatica tra una medicazione e l’altra, fattore, questo, 88 che ha contribuito alla riduzione della sintomatologia dolorosa osservata nel corso del trattamento. In conclusione i risultati del nostro studio, sebbene preliminari, indicano come il prodotto testato sia in grado di stimolare i naturali processi che portano alla guarigione delle ferite e di proteggere le lesioni dalle infezioni opportunistiche. Riassunto Obiettivo. Scopo dello studio è stato valutare l’efficacia e la tollerabilità di una nuova preparazione in gel nel trattamento delle ulcere cutanee di difficile guarigione. Metodi. Dal giugno al dicembre 2003 sono stati arruolati 8 pazienti (2 di sesso maschile e 6 di sesso femminile, età media 61 anni, range 39-79 anni) affetti da ulcere degli arti inferiori di difficile guarigione: 3 di natura venosa, 2 postchirurgiche, 1 di natura traumatica, 1 in corso di sclerosi sistemica progressiva, 1 da pressione.Il prodotto testato era composto da un idrogel amorfo contenente polimeri alginati al 5% ed un complesso enzimatico antibatterico (glucosidasi e lattosio-perossidasi). I pazienti sono stati trattati mediante monoapplicazione giornaliera del gel seguita da medicazione secondaria non aderente per 3 mesi. Risultati. Al termine dello studio si è osservata la risoluzione completa in 5 casi ed un miglioramento >50% in 3 casi. I tempi di risposta sono stati variabili da 20 giorni a 3 mesi, con riduzione della sintomatologia dolorosa, ottima compliance da parte dei pazienti ed assenza di effetti collaterali. I vantaggi da noi osservati con l’utilizzo del gel sono consistiti nella capacità di mantenimento di un ambiente umido, pur in presenza di elevate capacità adsorbenti, nell’attività antibatterica, nell’adattabilità della medicazione alla superficie dell’ulcera, nella riduzione della sintomatologia dolorosa, nella facilità di utilizzo della preparazione in gel. Conclusioni. In conclusione i risultati del nostro studio, sebbene preliminari, indicano come il prodotto testato sia ben tollerato ed in grado di stimolare i naturali processi che portano alla guarigione delle ferite e di proteggere le lesioni dalle infezioni opportunistiche. PAROLE CHIAVE: Ulcere - Arti inferiori - Idrogel - Alginati. GIORNALE ITALIANO DI DERMATOLOGIA E VENEREOLOGIA Febbraio 2005