malattia di parkinson

MALATTIA DI PARKINSON
REGGIO E 15-01-2014
James Parkinson e il 1817
Le manifestazioni cardinali della “shaking palsy”
rimangono attuali
La conoscenza dello spettro fenomenologico della
malattia è cresciuta enormemente
La diagnosi precoce è sempre più importante, in
relazione ai continui avanzamenti delle terapie
La distinzione tra malattia
di Parkinson (MP) e parkinsonismi
è di primaria importanza per definire
le strategie terapeutiche da attuare
Epidemiologia
La MP costituisce un’entità clinica e patologica
distinta
E’ la forma più comune di parkinsonismo
1% della popolazione sopra i 55 anni
Esordio tipico: 50-60 anni di età
Durata: 10-20 anni (fino a 50 anni e oltre)
Il 5% dei casi esordisce prima dei 40 anni (MP
ad esordio giovanile)
Definizioni
Parkinsonismo
Sindrome clinica caratterizzata da specifici deficit
motori:
−
−
−
−
Tremore
Acinesia (o bradicinesia)
Rigidità
Instabilità posturale
Almeno due degli elementi citati devono essere
presenti per formulare la diagnosi di parkinsonismo
MP criteri clinici della UK-BB
Litvan et al. 2003
MP
United Kingdom Parkinson’s Disease Society Brain Bank
Criteri di inclusione
- bradicinesia + almeno uno tra
- tremore di riposo
- rigidità
- instabilità posturale
MP
United Kingdom Parkinson’s Disease Society Brain Bank
Criteri di supporto
- esordio unilaterale
- tremore di riposo
- rigidità
- conservata risposta alla L- dopa
- assenza di segni atipici
Segni neurologici atipici di esclusione
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
Instabilità posturale precoce
Insufficienza vegetativa grave e precoce
Precoce comparsa di movimenti involontari
Presenza di segni cerebellari/piramidali
Crisi oculogire
Demenza precoce con disturbi della memoria, linguaggio e
prassia
Precoci allucinazioni non farmaco indotte
Paralisi sopranucleare verticale dello sguardo
Stridor laringeo
Segni neuroradiologici di atrofia del tronco o del cervelletto
Criteri clinici (Gelb et al. 1999)
Segni cardinali per la diagnosi di Malattia di Parkinson
(Gelb et al , Arch Neurol ,1999 )
o Tremore a riposo
o Rigidità
o Bradicinesia
o Esordio asimmetrico
Segni ‘’atipici ‘’ di esclusione
o instabilità posturale precoce
o ‘’Freezing ‘’precoce
o allucinazioni
o demenza antecedente i sintomi motori
o grave disautonomia
o cause sintomatiche documentate
Criteri per la diagnosi di malattia di malattia di
Parkinson (Gelb et al, Arch Neurol, 1999)
oPossibile
o Due dei quattro segni cardinali
o Assenza di sintomi atipici
o Buona risposta alla L-dopa
oProbabile
o Tre dei quattro segni cardinali
o Assenza di sintomi atipici (per 3
anni)
o Buona risposta alla L-dopa
oDefinita
o Tutti i criteri per diagnosi
possibile
o Conferma autoptica
Classificazione dei parkinsonismi
Primari (idiopatici)
Malattia di Parkinson (MP)
Parkinsonismi-plus
Degenerazione corticobasale (DCB)
Emiparkinsonismo-emiatrofia
Sindromi dementigene
Atrofia Multisistemica (AMS)
Malattia di Alzheimer (MA)
Malattia di Lewy (ML)
Parkinsonismo-amiotrofia
Sindrome di Shy-Drager
Tipo C (degenerazione olivopontocerebellare sporadica)
Tipo P (degenerazione striatonigrica)
Parkinsonismo-demenza-ALS-complesso di Guam (Lytico-Bodig)
Paralisi Sopranucleare Progressiva (PSP)
Classificazione dei parkinsonismi
Secondari (sintomatici)
Iatrogeni (fenotiazinici, butirrofenoni, metoclopramide, reserpina,
alfa-metildopa)
Infettivi (postencefalitici, sifilide, malattie prioniche)
Metabolici (degenerazione epatocerebrale, ipossia, disfunzione
paratiroidea)
Strutturali (tumori cerebrali, idrocefalo, traumi)
Tossine (monossido di carbonio , carbonio disulfide, cianuro,
manganese, MPTP)
Vasculari
Disordini eredo-degenerativi
Atassie cerebellari autosomico-dominanti (inclusa la malattia di
Machado-Joseph)
Neurodegenerazione associata alla pantotenato-chinasi (PKAN)
(dapprima malattia di Hallervorden-Spatz)
Malattia di Huntington (HD)
Mitocondriopatie
Neuroacantocitosi
Malattia di Wilson
Malattia di Parkinson: substrato anatomopatologico
Rarefazione neuronale nella “pars compacta” della sostanza nera
(scomparsa pressoché completa dei neuroni pigmentati)
Le manifestazioni cliniche compaiono quando il depauperamento
neuronale ed il grado di deplezione di dopamina sono pari a circa il
60%
Neuropatologia della MP
Anatomia macroscopica
Anatomia microscopica
Cervello macroscopicamente normale eccetto che per pallore della
sostanza nera, locus coeruleus
Perdita neuronale e gliosi nei nuclei pigmentati del tronco. Perdita dei
neuroni dopaminergici della SN con progressione ventro-dorsale.
Riduzione dopaminergica nel putamen dorsale
Marcatore istologico specifico
Corpi di Lewy: inclusioni eosinofile intraneuronali nei nuclei pigmentati
del tronco, nel talamo, ipotalamo e meno numerosi corticali (strato V e
VI corteccia temporale, insulare, cingolo)
Importanti implicazioni …
La malattia di Parkinson è un disturbo multisistemico (e multi-trasmettitoriale) che coinvolge
strutture diverse (olfattorie, autonomiche,
limbiche, sensori-motorie)
Lo spettro sintomatologico copre pertanto
manifestazioni motorie e non-motorie
È teoricamente possibile identificare sintomi o
segni iniziali che precedono l’insorgenza delle
tipiche manifestazioni motorie
Manifestazioni della MP
Manifestazioni cardinali
Tremore a riposo
Rigidità
Acinesia/bradicinesia
Instabilità posturale
L’evoluzione della MP
Storia naturale
Esordio
Fase preclinica
Fase clinica: comparsa dei segni motori
Decorso
Pre-trattamento (equilibrio tra richieste paziente, stato
motorio e garanzia delle performance lavorative)
In trattamento (necessità di trattamento)
Comparsa dei fenomeni tardivi
Scadimento dell’effetto motorio dei farmaci
Discinesie
Fluttuazioni motorie
Esordio della MP-fase preclinica
• I segni cardinali e i sintomi della MP compaiono dopo la perdita
di gran parte dei neuroni dopaminergici
• L’esordio è a volte insidioso con sintomi non specifici
Fase preclinica-premotoria
Disturbi articolari (dolore, tensione) soprattutto agli arti
(ortopedici!)
Deficit soggettivi di forza
Affaticamento
Sintomi disautonomici (urgenza urinaria, stipsi)
Depressione e disturbi motivazionali, alterazioni del
comportamento
La diagnosi di MP in questi stadi molto precoci è difficile
• La natura non specifica dei sintomi e dei segni può suggerire
varie diagnosi differenziali
Esordio - fase clinica
Comparsa dei sintomi motori
• Sintomi isolati o in combinazione
Bradi/acinesia (micrografia, difficoltà dei movimenti di
precisione)
Tremore a riposo (tremore intermittente, confinato ad uno o
più dita della mano)
Rigidità di tipo a “ruota dentata”, dopo prove di attivazione
• Esordio asimmetrico
In molti casi la diagnosi diventerà chiara solo con
l’ulteriore sviluppo dei segni motori negli anni
Tremore a riposo e MP
• Rappresenta spesso la prima manifestazione motoria
• Inizia in genere ad un arto, distalmente, nella maggior parte
dei casi, all’arto superiore
• Può rimanere confinato ad un singolo dito per molto tempo,
prima della comparsa di altri segni
• Spesso è caratterizzato dall’opposizione ritmica ed
alternante dell’indice e del pollice (tremore a “contar
monete”) oppure è confinato al polso
• In tutti i casi l’oscillazione ha la caratteristica frequenza di
3-6 Hz
• Occasionalmente il paziente riferisce un tremore “interno”,
con poche manifestazioni esterne
Tremore a riposo e MP
• Nel corso degli anni, può diffondersi prossimalmente, lungo l’arto
colpito, prima di coinvolgere l’arto inferiore omolaterale e
successivamente gli arti controlaterali
• Spesso bilaterale con l’avanzamento della malattia
Mantenuta una certa asimmetria di gravità
Frequentemente accompagnato da tremore delle labbra e del
mento o da tremore della faccia
• Un tremore d’azione di grado moderato è compatibile con la MP
Un tremore d’azione pronunciato all’esordio della malattia deve
suggerire una diagnosi alternativa
• In pochi pazienti il tremore a riposo costituisce il sintomo prevalente
per tutto il decorso della malattia
Ipocinesia/bradicinesia e MP
• Definizione: difficoltà ad iniziare ed eseguire un
programma motorio
• E’ spesso il segno più disabilitante per il paziente
• La natura e la gravità dell’acinesia peggiora con
l’avanzamento della malattia
• I segni precoci possono essere confinati ai muscoli
distali
Micrografia
Ridotta destrezza
Deficit dei movimenti sequenziali delle dita
Acinesia/bradicinesia e MP
Manifestazioni generali
Sintomi specifici
•Esitazione nell’inizio dei movimenti
•Ipomimia
•Lentezza nei movimenti volontari
(bradicinesia)
•Riduzione dell’ammiccamento
•Riduzione-povertà dei movimenti
volontari
•Saccadi ipometriche
•Ipofonia
•Rapido affaticamento durante i
movimenti ripetitivi
•Disartria
•Difficoltà ad eseguire azioni
sequenziali
•Disdiacocinesia
•Incapacità ad eseguire azioni
simultanee
•Ridotta destrezza
•Freezing
•Micrografia
•Difficoltà ad alzarsi da una sedia
•Deambulazione festinante, passi
piccoli
•Riduzione del pendolamento delle
braccia
Rigidità e MP
Incremento involontario del tono muscolare che può
interessare tutti i distretti muscolari
Assiali
Arti (muscoli flessori ed estensori)
Può essere indotta dal movimento volontario controlaterale
La resistenza rimane costante per tutto il range di
movimento dell’articolazione e non è influenzata dalla
velocità del movimento passivo
Limita la velocità dei movimenti volontari
Inizia frequentemente unilateralmente
Instabilità e MP
La instabilità posturale con associati disturbi della
marcia non è in genere un segno precoce
E’ difficilmente trattabile e rappresenta il fattore che
più contribuisce alla progressione da malattia
bilaterale di gravità moderata (H-Y = 2) a malattia
grave
Fattori responsabili della instabilità posturale
Deficit e modificazioni degli aggiustamenti posturali
Perdita dei riflessi posturali
Rigidità assiale
Acinesia
Disturbi del cammino e MP
Segni precoci
Riduzione dei movimenti di pendolamento degli AASS durante
la marcia
Sensazione di ridotta sincronizzazione degli AAII
Progressione
E’ un fenomeno distinto dalle altre forme di acinesia
• Esitazione di partenza: all’inizio della marcia
• Freezing durante la marcia, ad esempio nel passare attraverso gli
spazi stretti
Difficoltà nell’iniziare il passo e nei cambiamenti direzionali
improvvisi
Comparsa di festinazione della marcia
Comparsa di camptocormia durante il cammino
La malattia di Parkinson
complicata e i problemi di
gestione
Complicanze motorie: le fluttuazioni
All’inizio del trattamento dopaminergico, la maggior parte dei
pazienti sperimenta un pronto e sostenuto beneficio
dall’assunzione di levodopa o di dopaminoagonisti
Con l’avanzare della malattia la sostanza nera va incontro a
completa degenerazione e la trasformazione della levodopa in
dopamina viene effettuata dalle cellule gliali
La durata del beneficio legato ad una singola dose di levodopa si
riduce
Compaiono le fluttuazioni della risposta motoria
Fenomeno wearing-off
I pazienti iniziano a percepire lo “scadimento” dell’effetto motorio della
singola dose di levodopa
Fenomeno on-off
Compaiono fluttuazioni estreme da uno stato di “on” ad uno stato di
“off” motorio, che possono essere improvvise e non prevedibili
FLUTTUAZIONI CLINICHE
Le fluttuazioni cliniche della risposta motoria dipendono
solo marginalmente da fattori periferici (ritardato
svuotamento gastrico, competizione con aminoacidi
della dieta)
Riflettono principalmente la progressiva
degenerazione dei neuroni nigro-striatali e la
conseguente ridotta disponibilità striatale di DA
Complicanze motorie: le discinesie
Sono determinate dalla stimolazione pulsatile dei recettori
dopaminergici post-sinaptici che determina ipersensibilità da
denervazione
↑ del numero e della avidità recettoriale
Sintomatologia
• Gran parte dei pazienti manifesta discinesie indotte dalla levodopa e/o
dai dopaminoagonisti durante l’evoluzione della loro malattia
• Iniziano tardivamente nel corso della malattia e sono in genere più
importanti nel lato più colpito
• Le principali discinesie osservabili nella MP sono
Corea
Distonia
Le discinesie nella MP
• La relazione con l’assunzione e il dosaggio dei
farmaci è spesso chiara
• Durante i periodi di “off” motorio è presente in
genere distonia fissa
• Durante i periodi di “on” motorio vi è una
combinazione tra distonia fissa e mobile
• La corea è presente esclusivamente durante i
periodi di “on” motorio
Inchiesta Harris Poll
• Un’inchiesta condotta negli Stati Uniti dalla Harris
Poll ha mostrato che i segni non motori della malattia
di Parkinson sono più invalidanti dei caratteristici
segni motori
• I sintomi riferiti al medico non sono quelli più
invalidanti per i pazienti
• I pazienti spesso omettono di riferire i sintomi non
motori della malattia come ad esempio:
• La “perdita di energia”
• I disturbi del sonno
• La perdita del gusto per i sapori
Sintomi non-motori
Manifestazioni secondarie
Cognitive/neuropsichiatriche
Ansia
Depressione
Demenza
Disturbi del sonno
Distretto cranico/facciale
Visione sfuocata (blefarospasmo, saccadi deficitarie)
Disartria, disfagia
Riflesso glabellare
Ipomimia
Disfunzioni olfattive
Scialorrea
Sintomi non-motori
Manifestazioni secondarie
Muscoloscheletriche
Neuropatie da compressione
Distonia
Deformità delle mani e dei piedi
Cifoscoliosi
Edema periferico
Autonomiche
Disturbi gastrointestinali
Ipotensione ortostatica
Iperidrosi-diaforesi
Disfunzioni sessuali (impotenza, perdita della libido)
Disturbi urinari (frequenza, esitazione, urgenza)
Sensitive
Crampi
Dolore
Parestesie
Cutanee
Dermatite seborroica
Disautonomia e Parkinson
I sintomi disautonomici nella MP sono di frequente
riscontro (stime variabili tra il 14 e l’80% dei pazienti)
La disautonomia cardiovascolare è presente nel 47%
dei pazienti affetti da MP in uno studio di coorte
(Allcock, 2004)
La più frequente manifestazione è l’ipotensione
ortostatica (IO)
Usualmente lieve, talvolta asintomatica
Si manifesta dopo 2-3 anni di malattia (Thaisetthawatkul, 2004)
Ipotensione ortostatica
• Riduzione della pressione sistolica di
almeno 20 mm Hg o della pressione
diastolica di almeno 10 mm Hg, in
ortostatismo attivo o passivo ((Mathias,
1999)
• La riduzione della pressione arteriosa deve
essere rilevata entro 3 minuti
dall’assunzione dell’ortostatismo
• È un segno clinico e può
essere asintomatica
La disautonomia nella malattia di
Parkinson
Sintomo
Frequenza
Ipotensione ortostatica
47%
Stipsi
50% - 80%
Disfunzioni urinarie
(soprattutto urgenza)
50%
Disfunzione erettile
60%-70%
Termoregolazione e cute
80%
Alterazioni diametro
pupillare
?
I disturbi neuropsichiatrici e
la demenza
Le complicanze non motorie: la
disregolazione dopaminergica
La sindrome da disregolazione dopaminergica è una
condizione cronica che si manifesta in corso di
terapia dopaminergica ed è caratterizzata da:
Assunzione della terapia in modo compulsivo
Craving della terapia dopaminergica
Disturbi comportamentali
• Euforia e umore ipomaniacale
• Disforia ed agitazione in assenza di off motorio
• Ipersessualità e disturbo del controllo degli impulsi
• Irritabilità ed aggressività
• Psicosi (paranoia, delirio di persecuzione)
Stereotipie motorie e comportamento compulsivo
La psicosi
La psicosi è una delle più invalidanti complicazioni
non motorie nella malattia di Parkinson
Allucinazioni visive sono state osservate anche nel 40% dei
pazienti (Fenelon et al., 2000)
Interventi possibili
Il farmaco di prima scelta è la Clozapina
utile la quetiapina
Risperidone ed olanzapina non sono indicate
Modificazione della terapia in corso
Riduzione della dose di farmaci antiparkinsoniani
Riduzione del numero di farmaci
Sospensione dei farmaci non indispensabili
Controllo dei fattori scatenanti (valutazione internistica)
La depressione
La depressione è una dei sintomi non motori più
frequenti nella malattia di Parkinson
Talvolta può rappresentare un sintomo precoce o
d’esordio
Terapie possibili sono
SSRI
Amitriptilina
Demenza nella MP
• Frequenza media della demenza nella malattia di
Parkinson: 40%
• Frequenza età dipendente
• Incidenza della demenza nella malattia di Parkinson
è 4-6 volte superiore alla popolazione generale
• Più elevato rischio di istituzionalizzazione e morte
Fattori di rischio per la demenza
nella malattia di Parkinson
• Età avanzata
• Età avanzata all’esordio dei sintomi motori
• Precoce comparsa di confusione e psicosi da L-dopa
• Coinvolgimento assiale e della parola
• Maggior gravità dei sintomi motori (bradicinesia)
• Scarsa prestazione ai test cognitivi (fluenza verbale)
• Depressione
Malattia di Parkinson-Demenza
Malattia di Parkinson idiopatica (bradicinesia ed almeno un
altro segno tra rigidità plastica e tremore a riposo (4-6 Hz).
Buona risposta alla levodopa
(Criteri diagnostici della UK Parkinson’s disease Brain Bank)
Esordio della demenza almeno dopo due anni dalla
comparsa dei sintomi motori
La diagnosi di MP
• La diagnosi di MP resta tuttora una diagnosi clinica,
basata su criteri di probabilità
Anamnesi ed esame obiettivo neurologico
Valutazione del decorso clinico
• La diagnosi di MP definita è istopatologica
• Gli esami strumentali devono essere utilizzati per
fornire dati aggiuntivi rispetto a precisi quesiti clinici
Neuroimmagini
Neurofisiologia
Biochimica e genetica
Diagnosi di MP: procedura probabilistica
I criteri diagnostici sono
esclusivamente clinici e
conducono ad una diagnosi
di probabilità di malattia
L’approccio diagnostico è
graduale
Vanno verificati i criteri di
compatibilità e di
incompatibilità con la
diagnosi di MP
An Essay on the Shaking Palsy
“Involuntary tremulous motion, with lessened
muscular power, in parts not in action and even
when supported; with a propensity to bend the
trunk forward, and to pass from a walking to a
running pace: the senses and intellects being
uninjured”
(James Parkinson, 1817)
Diagnosi neuropatologica
in 24 casi con diagnosi clinica di malattia di Parkinson
(Hughes et al, J Neurol Neurosurg Psychiatry 1992)
Diagnosi neuropatologica
Numero di casi
Paralisi sopranucleare progressiva
6
Atrofia multisistemica
5
Malattia di Alzheimer
3
Patologia tipo Alzheimer
3
Stato lacunare
3
Atrofia della sostanza nera senza corpi di Lewy
2
Parkinsonismo post-encefalitico
1
Normale (tremore essenziale?)
1
Classificazione eziologica
dei parkinsonismi
Parkinsonismo
Parkinsonismo
Primario
Primario
Secondario
Secondario
Classico
Classico
Sporadico
Sporadico
Vascolare
Vascolare
Atipico
Atipico
Genetico
Genetico
Sporadico
Sporadico
Genetico
Genetico
Iatrogeno
Iatrogeno
Infetttivo
Infetttivo
Endrocrino
Endrocrino
Tossico
Tossico
Psicogeno
Psicogeno
Altro
Altro
Parkinsonismi atipici
o Sporadici
o MSA
o CBD
o PSP
o LBD
o Familiari
o FTD-17
o SCA 2, SCA3
o M. di Huntington
o M. di Wilson
o PKAN, sindrome HARP
o Neuroferritinopatia
o DRD
o M. di Kufs
Parkinsonismi atipici
gruppo di malattie neurodegenerative sporadiche,
caratterizzate dall’associazione di segni
parkinsoniani ed altri segni neurologici
evoluzione clinica più rapida rispetto alla MP
prognosi funzionale più invalidante
Muller et al Neurology 2000
Parkinsonismi atipici
Atrofia multisistemica
(MSA )
Paralisi sopranucleare progressiva (PSP )
Degenerazione corticobasale (CBD )
Atrofia multisistemica
Prevalenza ed incidenza dell’MSA
Prevalenza
Incidenza
1.9-4.4/100.000
0.6/100.000 per anno <50 anni
3/100.000 per anno >50 anni
Atrofia multisistemica
• Esordio
• Sesta decade
• Sopravvivenza
• Mediana = 8 anni (6-15)
• Segni clinici
• disautonomia
parkinsonismo
atassia cerebellare
segni piramidali
• Sottotipi clinici
• MSA-P = 68%
• MSA-C = 32%
Criteri diagnostici di probabile
MSA
Gilman S et al, Neurology 2008
Criteri diagnostici di possibile MSA
Gilman S et al, Neurology 2008
Caratteristiche di supporto e di esclusione
Gilman S et al , Neurology2008
Koellensperger M et al
437 paz di 19 centri in10 paesi
Disautonomia sintomatica nel 99%
Sintomi urinari
Deficit erettile
‘’Disfunzione ortostatica ‘’
83%
84%
75%
199 Pazienti
Disturbi Neuropsichiatrici
Demenza 4.5%
Depressione 41%
Psicosi 6%
N.B.
La MSA inizia nel 31,8 % dei pazienti
senza disturbi motori , ma con
1. Disturbi urinari
2. Sex
3. RBD
4. Sincope da IO
Ipotensione ortostatica:
prevalenza
Malattia di Parkinson
53%
47%
Allcock, 2004
Atrofia
multisistemica
12%
Colosimo, 2002
Presenza di ipotensione ortostatica
88%
Ipotensione ortostatica:
presentazione
80
70
60
50
40
30
Tr
em
or
e
Su
do
ra
zi
on
e
D
is
pn
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Si
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I
C
ef
al
ea
20
10
0
lig
ur
ia
Clinostatismo:
attenuazione dei
sintomi
100
90
O
Causa scatenante
tipica: sollevamento
della testa e del tronco
100 casi consecutivi (Eiaz 2004)
Ve
rti
gi
ne
D
eb
ol
ez
za
Si
nc
op
e
Sintomi eterogenei
(dipendono dalla
ridotta perfusione dei
diversi organi)
Presentazione comune
vertigini, difficoltà visive,
testa “leggera”
Paralisi Sopranucleare
Progressiva
Prevalenza ed incidenza della PSP
Prevalenza
Incidenza
1.4-6.5/100.000
0.3-1.1 per 100.000
per anno
Paralisi sopranucleare progressiva
o Età d’esordio: 60 – 65 anni senza
differenze di sesso (nessun caso
segnalato con esordio <40 anni)
o Sopravvivenza: 5.3-9.7 anni
o Sporadica ( segnalati casi familiari )
Criteri NINDS-SPSP per la diagnosi clinica di PSP
o PSP Possibile
o Paralisi sopranucleare verticale di sguardo oppure sia
rallentamento delle saccadi verticali che instabilità
posturale con cadute.
o PSP Probabile
o Paralisi sopranucleare verticale di sguardo
o Instabilità posturale con cadute entro un anno
dall’esordio
o PSP Definita
o Conferma autoptica
Fenotipi clinici di PSP
o Richardson’s syndrome: precoce instabilità e cadute,
paralisi sopranucleare e disfunzione cognitiva. Durata
malattia 5.9 anni
o PSP-Parkinsonismo(PSP-P): esordio asimmetrico, tremore,
iniziale risposta alla L-dopa. Durata malattia 9.1 anni
o PSP-acinesia pura con freezing del cammino (PSP-PAGF):
precoce compromissione del cammino, micrografia,
ipofonia, freezing. Grave atrofia solo nel pallido, SN e
nucleo subtalamico
o PSP-sindrome corticobasale (PSP-CBS): distonia,
aprassia, disturbo sensitivo corticale. Importante patologia
tau corticale
o PSP-afasia progressiva non fluente (PSP- PNFA): aprassia
del linguaggio. Importante patologia tau corticale
Degenerazione Corticobasale
Sindrome da degenerazione
corticobasale
o
o
o
o
o
Età media d’esordio: 63 anni
Caso più giovane descritto: 45 anni
Sopravvivenza: 7 anni
Non è nota la reale prevalenza ed incidenza
Malattia sporadica ( alcuni casi familiari)
Criteri per la diagnosi clinica di CBS
o Decorso cronico progressivo
o Asimmetria dei segni all’esordio
o Presenza di due o più segni sottoelencati
o Segni di disfunzione corticale
o Aprassia
o Alterazione sensitiva corticale
o Arto alieno
o Afasia, aprassia del linguaggio
o Neglect
o Alterazione del movimento
o Sindrome acinetico-rigida non responsiva alla levodopa
o Postura distonica di un arto
o Mioclono focale, spontaneo e riflesso
Criteri di esclusione
o Esordio con disturbi neuropsicologici diversi da aprassia, disturbo della
fonazione o del linguaggio
o Presenza di demenza, moderata o grave (può escludere alcuni pazienti
con CBD)
o Risposta alla levodopa persistente
o Precoce presenza di paralisi coniugata oculare verso il basso
o Presenza di tremore parkinsoniano a riposo tipico
o Presenza di gravi disturbi vegetativi, come ipotensione ortostatica
sintomatica, incontinenza urinaria e fecale, e/o grave stipsi
o Presenza di lesioni visualizzabili agli esami di neuroimmagine tali da
spiegare i disturbi clinici
Segno dell’arto alieno
(Doody RS e Jankovic J, J Neurol Neurosurg Psychiatry 1992)
I.
Impressione soggettiva che un arto sia estraneo (alieno):
sensazione di estraneità, incapacità a riconoscerne
l’appartenenza, personificazione dell’arto, autobiasimo
II.
Osservabile attività motoria involontaria
o
o
o
movimenti afinalistici: afferramento, manipolazione,
levitazione, perseverazione motoria
movimenti finalizzati: di utilizzazione, di autolesionismo
compromissione della coordinazione bimanuale: conflitto
intermanuale, movimenti speculari, autorestrizione
Demenza a corpi di Lewy
Prevalenza della demenza
a corpi di Lewy
Prevalenza
Prevalenza
700/100.000 ≥ 65 anni
5.000/100.000 > 85 anni
Criteri clinici per la diagnosi di Demenza a corpi di Lewy
(McKeith et al, Neurology 2005)
Sono necessari due dei seguenti reperti per la diagnosi di
“probabile” ed uno per la diagnosi di “possibile” demenza a corpi
di Lewy
o Fluttuazione dei disturbi cognitivi (marcata variazione di
attenzione e vigilanza )
o Allucinazioni visive ricorrenti e strutturate
o Parkinsonismo
Criteri clinici per la diagnosi di Demenza a corpi di Lewy
(McKeith et al, Neurology 2005)
Sintomi di supporto
o
o
o
o
o
o
o
o
Frequenti cadute
Sincopi
Transitoria perdite di coscienza
Ipersensibilità ai neurolettici
Deliri sistematizzati
Allucinazioni non visive
REM sleep behaviour disorder
Depressione
PARKINSONISMI SECONDARI
PARKINSONISMO da FARMACI
Farmaci in grado di bloccare i recettori dopaminergici
o determinare deplezione presinaptica della dopamina
CARATTERISTICHE CLINICHE
E’simile alla m. di Parkinson idiopatica:
Insorgenza rapidamente progressiva
Distribuzione simmetrica dei sintomi
Rigidità meno marcata e prevalente agli arti inferiori
Tremore alle mani solitamente posturale o d’azione
PARKINSONISMI SECONDARI
FARMACI COINVOLTI:
• Neurolettici tipici Fenotiazine e Butirrofenoni
•
Neurolettici atipici e benzamidi Risperidone
Clozapina
Olanzapina
•
Aripiprazolo
Sulpiride
Antiemetici Metoclopramide
Clebopride
Levosulpiride
•
Bloccanti i canali del calcio e antiipertensivi Cinnarizina
Reserpina
Flunarizina
Metildopa
Amlodipina
Nifedipina
Diltiazem
•
Antiaritmici Amiodarone
•
Stabilizzatori tono dell’umore Litio
• Antiepilettici
• Antidepressivi
Fenitoina e Ac. Valproico
SSRI
Triciclici
PARKINSONISMI SECONDARI
PARKINSONISMO VASCOLARE
Leucoaraiosi
Encefalopatia multilacunare
Lesioni ischemiche dei nuclei della base
CARATTERISTICHE CLINICHE:
• interessamento
prevalente arti inf
lower body parkinsonism
Segni Pseudobulbari
associazione con segni di danno vascolare diffuso Segni Piramidali
Demenza
•Scarsa risposta alla L dopa
PARKINSONISMI SECONDARI
PARKINSONISMO da TOSSICI
PARKINSONISMO INFETTIVO
• Manganese
• MPTP
• Encefalite letargica di Von Economo
• Infezioni opportunistiche (HIV)
PARKINSONISMO da IDROCEFALO
PARKINSONISMO da LESIONI OCCUPANTI SPAZIO
• Tumori della linea mediana o meningiomi sovratentoriali
prevalentemente frontali
PARKINSONISMO POST-TRAUMATICO
• Traumi cranici ripetuti
NEUROIMAGING STRUTTURALE
RMN ENCEFALO
MSA
MSA-P: ipotrofia/atrofia del putamen con bordo iperintenso
lungo il margine laterale
MSA-C:
Atrofia fibre longitudinali e trasversali del ponte
(croce di Savoiardo )
Ipotrofia peduncoli cerebellari e cervelletto
PSP
Atrofia del mesencefalo con assottigliamento dei tubercoli
quadrigemini superiori e del diencefalo (colibrì)
CBD
Atrofia corticale asimmetrica, prevalentemente parietale
MSA-P
MSA-C
PSP
CBD
Scintigrafia MIBG
Courbon, 2003
Braune, 1999
Scintigrafia DAT-scan
123I Ioflupano si lega
selettivamente al
trasportatore della
dopamina (DAT) a livello
striatale
Marcatore biologico di
degenerazione del sistema
dopaminergico prestriatale
Categorie di farmaci utilizzate
correntemente per la terapia della MP
1. Amantadina
2. Anticolinergici
3. Dopamino-agonisti (DA) non ergot
4. Dopamino-agonisti (DA) ergot
5. Inibitori della MAO
6. Inibitori delle COMT
7. Levodopa
8. Varie combinazioni dei precedenti
Amantadina
• Farmaco inizialmente introdotto come antivirale.
• Farmacocinetica:
• Tmax 1-4 ore: dose dipendente fino al dosaggio di 200 mg/die
• T1/2 : 10-25 ore (età dipendente)
• Farmacodinamica:
• Probabile meccanismo d’azione anti-glutamatergico
• Possibili effetti neuroprotettivi (?)
• Inizialmente utilizzato nella MP all’esordio.
• Attualmente utilizzato nella MP avanzata (associata a L-dopa).
• Effetti collaterali più comuni:
• Livedo reticularis alle gambe, edema caviglie,
• Disturbi del sonno, nervosismo, allucinazioni
• CI: glaucoma, ipertrofia prostatica, insufficienza epatica o renale
• Dosaggio: 100-200 mg/die (sino 400 mg/die)
Anticolinergici
• Bilanciare l’iperattività colinergica striatale:
Blocco dei recettori muscarinici del SNC.
• Pochi dati di confronto tra le diverse molecole.
• Utili nella terapia del tremore parkinsoniano:
Tremore resistente alla terapia dopaminergica cronica.
• Cautela nei pazienti anziani e nei soggetti con demenza.
• Effetti collaterali più comuni:
• Ritenzione urinaria, stipsi, xerostomia;
• Confusione mentale, calo della memoria.
• Controindicati nel glaucoma e nell’ipertrofia prostatica.
• Inizio della terapia e sospensione graduali.
• Dosaggi:
• Triesifenidile (4-6 mg/die)
• Biperidene (1-6 mg/die)
• Orfenadrina (100-400 mg/die)
Inibitori-MAO
• Selegilina e rasagilina sono inibitori delle MAO-B:
Riduzione del catabolismo della dopamina.
• Neuroprotezione :
• Selegilina è inefficace nel prevenire le fluttuazioni
motorie;
• Dati insufficienti su rasagilina;
• Selegilina induce cataboliti amfetaminici:
• ↑ mortalità a lungo termine (?);
• Insonnia, agitazione.
• Dosaggi:
• Selegilina: 5-10 mg/die
• Rasagilina: 1 mg/die
Inibitori COMT (tolcapone & entacapone)
• Razionale: riduzione del catabolismo dopamina e L-dopa
↑ emivita L-dopa
• Da usarsi solo in associazione a L-dopa:
• Usati nella MP iniziale-media con fluttuazioni motorie.
• Monitoraggio epatico per tolcapone.
• Colorazione arancio delle urine .
• Effetti collaterali: diarrea, discinesie, ipotensione.
• Dosaggi:
• Entacapone 200 mg/dose di L-dopa
• Tolcapone 100-200 mg x 3/die
Levodopa
Precursore metabolico della dopamina
L-dopa (cloridrato)
L-dopa + benserazide
L-dopa + carbidopa
Goodman e Gilman, 1997
Levodopa
Decarbossilazione periferica di levodopa a dopamina:
meno dell’1% del farmaco arriva al SNC
• Dopamina produce effetti indesiderati (nausea, vomito,
effetti cardiovascolari)
Cosomministrazione di un inibitore periferico della dopadecarbossilasi (carbidopa o benserazide)
Goodman e Gilman, 1997
I farmaci dopamino-agonisti (DA)
Classe di farmaci eterogenea per caratteristche
farmacocinetiche e farmacodinamiche
Due classi: ergolinici e non ergolinici
Gli ergot-derivati sono stati associati alla comparsa di
valvulopatie cardiache
Gli agonisti non ergolinici sono certamente efficaci e
superiori a levodopa nel ridurre il rischio di fluttuazioni
motorie:
Ben tollerati, possono indurre sonnolenza e colpi di sonno
DA non ergot: tollerabilità
• EVENTI COMUNI (1-10%)
• Insonnia, Allucinazioni, Confusione, Discinesie, Sonnolenza
• Nausea, Edemi arti inferiori
• EVENTI NON COMUNI (0,1-1%)
• Aumento libido, Ipotensione, Bruciore Gastrico
•Disturbo del controllo degli impulsi
DA e colpi di sonno (Homann 2002)
Revisione dei dati di letteratura:
Disturbi del sonno riportati nel 6,6% dei pazienti in terapia
dopaminergica
Eventi improvvisi e rapidi
Eventi lenti e con prodromi
I colpi di sonno sono un effetto di classe farmacologica
(riscontrati con tutti i DA e con L-dopa)
Obiettivi terapeutici
Lo scopo del trattamento medico della MP è
duplice:
Determinare il miglior controllo dei sintomi;
Ritardare il più possibile la comparsa delle
complicanze motorie a lungo termine:
Fluttuazioni motorie;
Discinesie.
Strategie terapeutiche
Come realizzare gli obiettivi terapeutici ?
Ritardare il più possibile la comparsa delle complicanze motorie a
lungo termine:
Ritardare il più possibile l’utilizzo di levodopa
Ritardare il più possibile l’utilizzo di dosi elevate di levodopa
Prediligere l’uso di dopaminoagonisti
Neuroprotezione ?
Determinare il miglior controllo dei sintomi:
Utilizzare i farmaci dopaminoagonisti a dose piena
• Se insufficiente: introdurre levodopa
• Se insufficiente:  levodopa