Disturbi dello sviluppo sessuale

Disturbi dello sviluppo sessuale
Gianni Russo
Department of Pediatrics, Endocrine Unit, Scientific Institute San Raffaele
Via Olgettina, 60
20132 Milan, Italy.
Email [email protected], [email protected]
Introduzione
La “Consensus Statement” tra varie società scientifiche europee e americane e associazioni di pazienti del
2005 ha coniato il termine “Disorders of Sex Development” (DSD) per indicare tutte quelle condizioni
congenite in cui lo sviluppo del sesso cromosomico, gonadico e fenotipico è atipico. Il termine DSD ha
sostituito i termini in precedenza utilizzati, quali intersesso, inversione sessuale, ermafroditismo e
pseudoermafroditismo, che costituivano fonte di confusione sia per gli operatori sanitari, sia per i genitori. È
stata inoltre proposta una nuova classificazione dei DSD, che distingue le forme associate ad alterazioni dei
cromosomi sessuali (Sex Chromosome DSD) dalle forme associate a normale corredo cromosomico (46,XX
DSD e 46,XY DSD).
Si tratta di situazioni cliniche molto difficili da gestire, in particolare in quei casi in cui l’attribuzione del
sesso è incerta. Gli obiettivi principali sono favorire il benessere psico-fisico del paziente, permettere un
corretto sviluppo somatico e un adeguato sviluppo dei caratteri sessuali secondari (spontaneo o indotto) in
linea con il sesso di crescita e garantire le condizioni per una soddisfacente vita affettiva, sessuale e sociale.
La gestione deve prevedere un team esperto e multi-disciplinare, che dovrebbe includere specialisti in
neonatologia, endocrinologia e chirurgia/urologia pediatriche, ginecologia, andrologia, radiologia, genetica,
biologia molecolare e psicologia. Tale team multidisciplinare deve garantire non solo un iniziale approccio
clinico per giungere alla corretta diagnosi e di conseguenza all’attribuzione di sesso, ma anche un adeguato
follow-up per garantire i vari interventi medici, chirurgici, psicologici che possono rendersi necessari.
L’assistenza psicologica deve essere parte integrante della gestione dei DSD al fine di promuovere un
adattamento positivo alla situazione, dapprima dei genitori e poi del soggetto affetto. Devono essere fornite
informazioni veritiere, calibrate sulle capacità di comprensione della famiglia e del paziente, in modo tale da
poter condividere il trattamento medico ritenuto più appropriato a prescindere dal desiderio di
“normalizzazione”. I gruppi di sostegno hanno anch’essi un ruolo importante nella fornitura di assistenza per
le famiglie e i pazienti con DSD.
Genetica e diagnosi molecolare
Negli ultimi decenni sono avvenuti numerosi progressi circa la conoscenza delle basi fisiopatologiche e
genetiche della determinazione e della differenziazione sessuale. Sono stati identificati numerosi geni
implicati in tale processo; tuttavia il ruolo di alcuni geni è ancora da chiarire e, probabilmente, altri geni
critici devono essere ancora scoperti.
Definire la diagnosi molecolare è utile per migliorare la gestione clinica e per offrire un’accurata
consulenza genetica alla famiglia. Le nuove tecniche di sequenziamento del genoma e dell’esoma (whole-
genome e whole-exome sequencing) permettono di analizzare simultaneamente tutti i geni coinvolti nei
DSD; oggi rappresentano principalmente uno strumento di ricerca, ma nel futuro potranno divenire un utile
strumento diagnostico soprattutto nei casi in cui una diagnosi precoce è critica per la gestione clinica.
Occorre una stretta collaborazione tra clinico, genetista clinico, biologo molecolare, bioinformatico con il
fine di definire l’approccio di indagine genetica più appropriato, per l’interpretazione dei dati e del loro
significato clinico.
Tecniche di dosaggio ormonale
Attualmente i saggi immunologici rappresentano le tecniche impiegate di routine per il dosaggio degli
ormoni steroidei per la loro sensibilità, per la loro rapidità di analisi e per la loro possibilità di automazione.
Tuttavia mancano di un’adeguata specificità, elemento essenziale data la notevole somiglianza strutturale tra
loro degli steroidi.
Le tecniche cromatografiche accoppiate alla spettrometria di massa stanno acquisendo un ruolo sempre più
rilevante nel dosaggio degli steroidi sui diversi campioni biologici. I principali vantaggi rispetto ai saggi
immunologici convenzionali sono l’elevata specificità e la possibilità di dosare un elevato numero di analiti
attraverso un singolo processo di analisi su un campione biologico di volume ridotto (pochi μl).
I dati ottenuti attraverso la determinazione del profilo steroideo sono maggiormente informativi dal punto di
vista clinico rispetto alla misurazione del singolo ormone e assumono un’importante rilevanza diagnostica.
Diagnosi e terapia pre-natale
Oggi grazie al crescente ricorso ai test pre-natali e al miglioramento delle tecniche ecografiche sempre più
frequentemente il sospetto diagnostico può essere posto già in epoca pre-natale in seguito al riscontro
“occasionale” di anomalia genitale all’ecografia, di anomalie/aneuploidie dei cromosomi sessuali da
villocentesi o amniocentesi oppure per discordanza tra sesso cromosomico ottenuto mediante
villocentesi/amniocentesi e sesso fenotipico osservato con l'ecografia. La discrepanza genotipo-fenotipo
interessa circa 1:2500 gravidanze. La diagnosi pre-natale può essere proposta in caso di familiarità per
patologie ereditarie (iperplasia surrenalica congenita, sindrome da insensibilità agli androgeni…). La
diagnosi pre-natale si pone come obiettivi identificare e descrivere correttamente l’anomalia, comunicare alla
coppia il sospetto o la diagnosi, ipotizzare l’eziologia valutando l’utilità di eventuali test genetici, identificare
le condizioni che possono mettere a rischio la sopravvivenza del nascituro in epoca neonatale e descrivere gli
interventi medici, chirurgici e psicologici indicati nel periodo post-natale.
Attribuzione del sesso e “terzo sesso”
L’attribuzione del sesso nei neonati con genitali ambigui è tuttora molto controversa. Inoltre, la gestione
clinica ha subito dei cambiamenti rispetto al recente passato per numerosi motivi: una migliore conoscenza
dei DSD, l’insoddisfazione espressa da alcuni pazienti e da alcune associazioni di pazienti circa la gestione
medica, l’interesse dei media per determinate situazioni cliniche… Ogni situazione richiede un’approfondita
valutazione degli aspetti biologici, della storia naturale della specifica condizione e anche del contesto socioculturale in cui il soggetto vive. L’attribuzione sessuale deve essere successiva alla formulazione di una
corretta diagnosi e alla valutazione di vari aspetti: età alla diagnosi, potenziale fertilità, possibilità di una
normale funzione sessuale, funzionalità endocrina, possibile imprinting ormonale fetale, ambiente sociale e
familiare in cui vive il paziente. Le linee guida della “Intersex Society of North America” propongono
interventi medici e chirurgici solo di fronte ad una reale, attuale e imminente minaccia per l’integrità fisica
del soggetto, non forzando il paziente verso una “normalizzazione” sociale. Tali linee guida invitano, nei casi
in cui non si manifesti un’urgenza medica, a ritardare gli interventi chirurgici e a posticipare i trattamenti
ormonali per consentire una partecipazione attiva del soggetto alla decisione, sia in riferimento alla propria
percezione della identità sessuale che in riferimento al bilanciamento dei rischi e benefici dell’intervento.
La Germania è il primo stato in Europa e il secondo al mondo (dopo l’Australia) a riconoscere legalmente il
"terzo genere". Quei bambini che presentano alla nascita organi genitali non esclusivamente femminili o
maschili possono dunque essere registrati all'anagrafe come "neutri". I genitori potranno quindi scegliere di
non dichiarare il sesso del bambino nell'atto di nascita, che poi da adulto potrà optare per uno dei due sessi o
per rimanere "indeterminato". Questo permette di ridurre le pressioni sui genitori e permette di evitare
un’affrettata scelta chirurgica invasiva.
Conclusioni
La disponibilità di nuove tecniche di dosaggio ormonale e di biologia molecolare e la creazione di network
di studio sovra-nazionali sui DSD potranno contribuire all’ulteriore progresso nella conoscenza delle basi
fisiopatologiche e genetiche della determinazione e della differenziazione sessuale e potranno permettere di
formulare una diagnosi in un maggior numero di soggetti. Potranno pertanto contribuire a garantire e/o
migliorare quel benessere psico-fisico a lungo termine, che costituisce il principale obiettivo nella gestione
dei soggetti affetti da DSD.
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