Lettera EZETIMIBE 8-7-13 - CHI SIAMO | Casa di Cura San
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Lettera EZETIMIBE 8-7-13 - CHI SIAMO | Casa di Cura San
Bozza personalizzabile e inviabile (NB: si indicano alcune delle possibilità, tutte comunque a discrezione del MMG): tramite il paziente stampata e in busta allo specialista e/o con e-mail alla Direzione Sanitaria della struttura ospedaliera (vedi l’accluso elenco e-mail delle Direzioni Sanitarie AA.OO., pubblicato anche su agorasl), con preghiera di inoltro allo specialista che il MMG indicherà e p.c. all’ASL: [email protected] [ oppure si può inviare segnalazione anche solo all’ASL: [email protected], che provvederà a contattare la Direzione Sanitaria ospedaliera ed eventualmente lo specialista. Per questa opzione occorrerà accludere informazioni supplementari, anche aggiungendo al nome dello specialista sesso e iniziali di nome/cognome del paziente ] NB: la bozza è disponibile anche su agor@sl \ EBM e Quesiti Clinici \ Lettere personalizzabili... Milano, ………………….. Caro Collega, recentemente hai prescritto alla mia assistita/al mio assistito Sig. ………….……… ……………………….. un farmaco a base di ezetimibe+simvastatina (oppure: hai aggiunto ezetimibe a una statina), sostituendo il farmaco ipolipemizzante (…………………....………) che stava assumendo. (nome principio attivo o …) Ezetimibe è ammesso a rimborso da parte del SSN nelle condizioni indicate dalla nuova Nota 13, che sembra fare riferimento alla sua capacità di ridurre il colesterolo LDL. Non sono però a conoscenza di studi scientifici che dimostrino la superiorità di tale associazione rispetto a una statina in monoterapia, non tanto sul livello di cLDL, quanto su esiti surrogati più vicini al risultato di interesse, come lo spessore dell’intima-media carotidea, e a maggior ragione su ciò che conta davvero: il miglioramento degli esiti principali (mortalità, eventi cardiovascolari, recidive ecc.). Al contrario, le prove sui risultati di interesse clinico riportate da molte fonti indipendenti (esempi in 1-2-3-4) di cui sono a conoscenza non valutano positivamente l’associazione ezetimibe + statina. Ti chiedo inoltre di considerare che: il PDTA Ospedale-Territorio dell’ASL di Milano “Raccomandazioni per l’uso delle statine prescritte a carico del SSN nelle ipercolesterolemie non corrette dalla sola dieta”, approvato anche dalla grande maggioranza delle Strutture ospedaliere cittadine e dalle OO.SS. della Medicina Generale, e il cui rispetto è stato inserito come impegno da parte delle Aziende Ospedaliere negli Allegati tecnici del Contratto di esercizio, dice tra l’altro: “In attesa dei risultati di nuovi trial, si sconsiglia di aggiungere ezetimibe alle Pagina 1 di 6 statine” (un elenco di studi clinici comparativi e degli esiti di maggiore interesse è fornito in allegato) l’associazione che indichi ha un costo molto più elevato rispetto alle sole statine (730 €/anno per ezetimibe+simvastatina 10/10 mg contro 74-115 €/anno per la sola Simvastatina 20-40 mg; o 785 € per ezetimibe+simvastatina 10/40 mg contro 116 € per atorvastatina 40 mg (prezzi Federfarma 26-3-13), integrata con cibi ricchi di steroli vegetali e con una dieta appropriata come suggerita dalla Pillola di educazione sanitaria 24 dell’ASL di Milano). Ti chiedo quindi gentilmente di rivedere la terapia consigliata al mio assistito oppure, in alternativa, di fornire a me e per conoscenza al Servizio Educazione alla Appropriatezza ed EBM dell’ASL di Milano ([email protected]) la letteratura di sostegno eventualmente pubblicata che superi quanto ho richiamato e che dimostri la superiorità dell’associazione, su risultati clinici di interesse per il paziente, rispetto a una monoterapia con una statina di potenza e in dose adeguata, comunque sempre preceduta e accompagnata da indicazioni/prescrizione di una dieta efficace e appropriata. In ogni caso non mi rifiuterò di prescrivere ezetimibe+statina a pazienti ad alto rischio per i quali vi sia prova che: • la prescrizione di dieta e stile di vita adeguati + una statina da sola a dosi e di potenza adeguate non siano stati sufficienti • o che la statina da sola a dosi adeguate non sia tollerata • e che il paziente ha scelto di assumere ezetimibe+statina dopo essere stato adeguatamente informato del fatto che, ad oggi, l’associazione non ha mai dimostrato di ottenere risultati di interesse per il paziente superiori e al di là di quanto ottenuto con simvastatina da sola (la tendenza semmai va in direzione contraria). Cordiali saluti Dott. ………………………………….. (1) http://www.informazionisuifarmaci.it (2) http://www.ciseditore.it/Riviste/PL.asp (3) Pillola di buona pratica clinica n. 69 del 2010, n. 81 e 85 del 2011 e n. 94 del 2012, distribuite dall’ASL di Milano ai MMG e alle Direzioni Sanitarie delle strutture di ricovero (4) E’ inoltre a disposizione di tutti coloro che ne facessero richiesta copia degli studi clinici citati nelle due pagine di seguito allegate Si allegano gli studi clinici che hanno confrontato simvastatina-ezetimibe con alternative Pagina 2 di 6 All: studi clinici che hanno confrontato simvastatina-ezetimibe con alternative 1) Studio clinico e data pubblicazione: UK-HARP-II (2006), in nefropatici cronici e per 25% dializzati Trattamenti a confronto: simvastatina 20 mg+ezetimibe vs sola simvastatina 20 mg Obiettivo primario: efficacia (di laboratorio) e sicurezza dell’aggiunta di ezetimibe a simvastatina N. o % di eventi CV nei bracci a confronto: 3 eventi CV con ezetimibe+simvastatina (1 malattia valvolare aortica, 1 embolia polmonare, 1 ictus), 0 con sola simvastatina Morti: il gruppo con ezetimibe+simva- ha avuto 3 morti vs 0 morti nel gruppo con sola simvastatina Commento: con ezetimibe+simva ci sono stati 4 cancri vs 0 con solo simvastatina. Inoltre con ezetimibe+simva c’è stato un significativo aumento di diarree (27% dei pazienti vs 12% dei pazienti) 2) Studio clinico (e data pubblicazione): ENHANCE (2008), in pazienti con ipercolesterolemia familiare Trattamenti a confronto: ezetimibe+simvastatina 80 mg vs simvastatina 80 mg Obiettivo primario: riduzione dello spessore della intima-media carotidea N. o % di eventi CV nei bracci a confronto: 10 eventi CV, 2 miopatie e 2 morti con ezetimibe+simva vs 7 eventi, 1 miopatia e 1 morto con simva- da sola Morti (differenza tra i trattamenti): il gruppo con ezetimibe ha avuto 1 morto in più Commento: rispetto all’obiettivo primario, la tendenza favorisce simvastatina da sola (aumento spessore IMT 0,0058 mm, vs con ezetimibe 0,0111 mm). Eventi avversi correlati al trattamento 29,5% con simva- da sola, 34,2% con ezetimibe (differenza n.s.) 3) Studio clinico e data pubblicazione: SEAS (2008), in pazienti con stenosi aortica Trattamenti a confronto: ezetimibe+simvastatina 80 mg vs placebo Obiettivo primario: eventi CV, inclusa la sostituzione valvolare N. o % di eventi CV nei bracci a confronto: non differenza di eventi CV, né di sostituzioni valvolari (anche se con ezetimibe vi sono stati meno by-pass) Morti: il gruppo con ezetimibe+simva- ha avuto 105 morti vs 100 morti nel gruppo con placebo. Nel gruppo ezetimibe ci sono stati 5 morti in più rispetto al gruppo con placebo Commento: con ezetimibe+simva c’è stato un aumento significativo di casi e di morti per cancro 4) Studio clinico e data pubblicazione: VYCTOR (2009), in pazienti ad alto rischio coronarico Trattamenti a confronto: ezetimibe+simva 20-40 mg vs simva- da sola 40-80 mg vs pravastatina 40 mg senza o con ezetimibe Obiettivo primario: riduzione dello spessore dell’intima-media carotidea N. o % di eventi CV e Morti nei bracci a confronto: lo studio non ne parla Risultati: non differenza significativa tra ezetimibe+simva- e simvastatina da sola (lo Pagina 3 di 6 spessore della intima-media passa con ezetimibe+simva da 1,23 mm a 0,92 mm, con simva- da sola da 1,30 a 0,90, cioè tendenzialmente un po’ meglio. Anche la rigidità vascolare ha teso a ridursi con simva da sola, da 73 mm Hg/mm alla baseline a 56 mm Hg/mm a un anno, ma non si è modificata con ezetimibe+simva: da 57 mm Hg/mm alla baseline a 59 mm Hg/mm a un anno. E simva da sola ha avuto in tendenza anche una maggior riduzione di PCR, da 0,36 a 0,11, mentre con ezetimibe la PCR è passata da 0,30 a 0,18. Però simva- da sola ha avuto 3 casi di abbandono per alta CPK e 1 per mialgia con 10 cessazioni totali, ezetimibe 1 abbandono per rash con 7 cessazioni totali) 5) Studio clinico e data pubblicazione: SANDS (2008), in diabetici non cardiopatici Trattamenti a confronto: ezetimibe+simva- vs simva- da sola a dose standard o ad alta dose Obiettivo primario: riduzione dello spessore dell’intima-media carotidea % di eventi CV nei bracci a confronto: 5,8% con ezetimibe+simva-, 3,5% con simvaa dose standard, 3,3% con simva- ad alta dose Commento: lo spessore dell’intima-media carotidea si è ridotto con i trattamenti aggressivi (simva- da sola o, in tendenza un po’ di più, con ezetimibe-simva), non con simva- a dosi standard. 6) Studio clinico e data pubblicazione: ARBITER-6-HALTS (2009), in pazienti obesi cardiopatici o con equivalenti di rischio CV Trattamenti a confronto: ezetimibe+statina circa 40 mg vs niacina+statina circa 40 mg Obiettivo primario: riduzione dello spessore dell’intima-media carotidea N. o % di eventi CV nei bracci a confronto: ezetimibe+statina 9 eventi CV (5%), niacina+ +statina 2 eventi CV (1%) Morti: ezetimibe+statina 7 morti (4%), niacina+statina 1 morto (0,5%): il gruppo con ezetimibe ha avuto 6 morti in più Commento: lo spessore dell’intima-media carotidea si è ridotto con niacina+statina, non con ezetimibe+statina, benché questo abbia prodotto un calo maggiore del colesterolo LDL; in coincidenza con il massimo calo del cLDL il gruppo ezetimibe+statina ha fatto registrare un aumento dello spessore della placca. Niacina ha dato però un maggior numero di cessazioni, soprattutto per vampate di calore disturbanti. 7) sulla base di ARBITER-6-HALTS ci si potrebbe aspettare che niacina+statina possa dare risultati migliori di statina da sola. Questa ipotesi è stata completamente smentita da: Studio clinico e data pubblicazione: AIM-HIGH (2011), in > 3.400 pazienti che stavano assumendo statine per il controllo del colesterolo, con malattia coronarica (91%, e più di metà già infartuati), sindrome metabolica (81%, con basso cHDL e alti trigliceridi) e diabetici (34%) Trattamenti a confronto: niacina a rilascio prolungato+simvastatina vs simvastatina Obiettivo primario: esito composito di infarto fatale o non fatale, ictus, ricoveri per sindrome coronarica acuta o rivascolarizzazioni % di eventi CV nei bracci a confronto: niacina+statina 5,8% eventi CV, statina da sola 5,6% eventi CV. In particolare 28 ictus (1,6%) nel gruppo con niacina ad alta dose vs 12 (0,7%) nel gruppo di controllo Pagina 4 di 6 Commento: studio interrotto precocemente a 18 mesi “per futilità”. Infatti - benché il trattamento con niacina abbia dato un aumento di cHDL del 28% e una riduzione dei trigliceridi del 25%, in linea con altri studi - non è emerso alcun vantaggio CV dalla somministrazione di alte dosi di niacina a rilascio prolungato, ma all’opposto un tasso leggermente più elevato di ictus. 7 bis) Studio clinico e data pubblicazione: HPS2-THRIVE (2012), in quasi 26.000 pazienti ad alto rischio CV, per 3,9 anni Trattamenti a confronto: simvastatina 40 mg+niacina a rilascio prolungato+laropiprant (agente anti-vampate) vs sola simvastatina 40 mg Obiettivo primario: riduzione degli eventi CV maggiori N. o % di eventi CV nei bracci a confronto: i risultati sono ancora preliminari, ma lo sponsor (Merck Sharp & Dohme) ha annunciato che l’obiettivo primario non è stato raggiunto. Vi è stato inoltre un aumento dell’incidenza di eventi avversi non mortali ma gravi (sanguinamento intracranico o gastrointestinale, miopatia, infezioni e diabete) Commento: già nella fase di “run in”, rispetto al gruppo di controllo, un numero 4 volte maggiore di pazienti nel gruppo niacina+laropiprant aveva interrotto l’assunzione per effetti avversi medici (25,5% vs 6,1%), soprattutto cutanei, gastrointestinali, epatobiliari, muscoloscheletrici e diabete. Anche nel corso dello studio clinico le interruzioni per motivi medici sono state frequenti e più che doppie con niacina+laropiprant, le miopatie anche in Europa sono state il doppio, come pure le iperglicemie diabetiche. L’EMA di conseguenza ha sospeso l’autorizzazione al commercio di niacina+laropiprant (presenti anche in Italia con i nomi commerciali di Tredaptive, Pelzont e Trevaclyn), non più disponibili dal 2013. L’intersse di HPS2-THRIVE è duplice. Anzitutto chiarisce che non è il caso di utilizzare medicinali a base di acido nicotinico, autorizzati in Europa dagli anni 50 in quanto abbassano il colesterolo LDL e alzano quello HDL, senza che però se ne fosse mai dimostrato un beneficio clinico. Ma indirettamente fa anche pensare che il vantaggio di niacina su ezetimibe dimostrato in ARBITER-6-HALTS (v. studio clinico 6) non sia probabilmente dovuto a meriti di niacina, ma a demeriti di ezetimibe. 8) Studio clinico e data pubblicazione: SHARP (2010), in nefropatici cronici non coronaropatici Trattamenti a confronto: ezetimibe+simvastatina 20 mg vs placebo Obiettivo primario: eventi aterosclerotici maggiori N. o % di eventi CV nei bracci a confronto: con 5 anni di follow-up ezetimibe+simva- ha ridotto significativamente del 16,5% rispetto al placebo gli eventi aterosclerotici maggiori in questi pazienti, con una riduzione assoluta del 2,1% statisticamente significativa (ma non nel sottogruppo dei dializzati, con cui anche atorvastatina 20 mg e rosuvastatina 10 mg non avevano raggiunto l’obiettivo negli studi 4D e AURORA) Morti: il gruppo con ezetimibe+simva- ha avuto 1142 morti vs 1115 morti nel gruppo placebo. La differenza pesata per la numerosità dei gruppi è: 20 morti in più nel gruppo ezetimibe rispetto al gruppo con placebo, cioè circa il 2% in più (differenza n.s.) Commento: non si comprende la scelta di chiudere dopo un anno il braccio di SHARP con simvastatina da sola, perché il punto era proprio di dimostrare se ezetimibe+simvapotesse far meglio di simvastatina da sola. Comunque colpisce il fatto che ezetimibe+ simvastatina abbia avuto addirittura in tendenza più morti del placebo, per una tendenza all’aumento dei morti non CV, che supera quella alla diminuzione dei morti CV. L’incidenza di cancro nel gruppo ezetimibe non è aumentata, la mortalità per cancro ha Pagina 5 di 6 teso ad essere un po’ maggiore. 9) Studio clinico e data pubblicazione: Berneis K et al (2010), maschi sani con colesterolo LDL di 111 mg/dl Trattamenti a confronto: ezetimibe 10+simva- 40 mg, vs simva- 40 mg da sola, vs ezetimibe 10 mg da solo Obiettivo primario: verificare l’effetto dei tre trattamenti sulle subfrazioni di LDL (NB: la predominanza di LDL piccole e dense è associata con aterosclerosi e aumento del rischio CV) Risultati: tutti e tre i trattamenti, soprattutto i due che utilizzavano ezetimibe, hanno ridotto le subfrazioni di LDL grandi, meno aterogeniche. Simvastatina da sola ha ridotto anche le LDL piccole e dense, mentre ezetimibe le ha aumentate; nella combinazine ezetimibe+ +simvastatina l’effetto favorevole di simvastatina è stato rovesciato da ezetimibe, con aumento delle LDL piccole e dense più aterogeniche Commento: ezetimibe da solo o in combinazione con una statina ha aumentato la proporzione delle LDL piccole e dense, con un potenziale aumento relativo del rischio aterosclerotico. Altri tre studi clinici (Winkler et al, 2009; Stojalovic et al, 2010; e Tomassini et al, 2009) in pazienti con sindrome metabolica, a rischio coronarico o diabetici hanno dato risultati simili. Ciò può spiegare i risultati deludenti dell’aggiunta di ezetimibe alle statine. 10) Studio clinico e data pubblicazione: (2011), in pazienti con malattia arteriosa periferica Trattamenti a confronto: ezetimibe+simvastatina 40 mg vs simvastatina 40 mg Obiettivo primario: regressione placca aterosclerotica arteria femorale Risultato: cLDL e volume placca arteriosa periferica con simvastatina o simvaezetimibe Simva- associaEzetimibe Anni Simvastatina ta a ezetimibe aggiunto Inizio cLDL (mg/dl) e 3 volume placca (cm ) 1° anno 2° anno 118 118 11,0 cm3 91 100 11,5 cm3 67 10,3 “ 83 80 10,4 “ 11,1 “ 68 10,5 “ 10,0 cm3 77 10,5 “ 10,8 “ Commento: chi non era già in cura con statine non ha mostrato progressione della placca arteriosa femorale né differenze tra i gruppi, nonostante la maggior riduzione di cLDL con ezetimibe. Chi invece assumeva già simvastatina, cui ezetimibe è stato aggiunto all’arruolamento, ha avuto una progressione della placca, correlata proprio all’entità dell’ulteriore abbassamento del cLDL. Pagina 6 di 6