5. Carcinoma della Prostata

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5. Carcinoma della Prostata
Coordinatori
Sergio Bracarda (Arezzo)
Marco Carini (Firenze)
Carlo Greco (Pisa)
Comitato di redazione
Michele Sisani, Alketa Hamzaj, Sergio Bracarda, Marco Carini, Carlo Greco, Marco
Zappa, Alberto Lapini, Mauro Iannopollo, Luca Boni, Francesco D’Argenio, Gina
Turrisi, Luca Galli, Camilla Casi, Elio Vinci, Domenico Amoroso, Andrea Chindemi,
Francesca Marrocolo, Paolo Bastiani, Marcello Mignogna, Lisa De Rosa, Michele
De Angelis, Manrico Bosio, Francesco Lunghi, Claudia Cianci, Enrico Meliani, Gianni
Vittori, Gianna Tartarelli, Chiara Valsuani.
Partecipanti che hanno collaborato alla stesura
Nome e cognome
Paolo
ALPI
ASF, Firenze
AMOROSO
USL12, Versilia
BALDASSARI
USL5, Pisa
Raffaella
BARCA
ASF, Firenze
Raffaella
BARCA
ASF, Firenze
BASTIANI
ASF, Firenze
Domenico
Sergio
Paolo
Nome e cognome
Ente di appartenenza
Claudio
Ente di appartenenza
MARINOZZI
ASF, Firenze
MARROCOLO
USL8, Arezzo
Enrico
MELIANI
ASF, Firenze
Ilario
MENCHI
ASF, Firenze
MENGONI
USL9, Grosseto
MIGNOGNA
USL2, Lucca
MORINI
USL3, Pistoia
Francesca
Francesco
BONI
AOU, Firenze
Marcello
BOSIO
USL6, Livorno
Silvano
Sergio
BRACARDA
USL8, Arezzo
Tommaso
CARFAGNO
AOU, Siena
Bruno
NERI
AOU, Firenze
CARINI
AOU, Firenze
Gabriella
NESI
AOU, Firenze
Camilla
CASI
USL7, Siena
Giulio
NICITA
AOU, Firenze
Andrea
CHINDEMI
AOU, Firenze
Nicola
PINZI
USL2, Lucca
Aldo
CHIONI
USL9, Grosseto
PIRTOLI
AOU, Siena
Claudia
CIANCI
A.O.U. Pisa
Pietro
PONTICELLI
USL8, Arezzo
CRISPINO
USL7, Siena
D’ARGENIO
USL6, Livorno
Angela
RIBECCO
ASF, Firenze
Cesare
SELLI
AOU, Pisa
Michele
SISANI
USL8, Arezzo
Gianna
TARTARELLI
USL12, Versilia
TURRISI
USL11, Empoli
VALSUANI
USL12, Versilia
VINCI
USL4, Prato
Gianni
VITTORI
AOU, Firenze
Marco
ZAPPA
ISPO, Firenze
Luca
Manrico
Marco
Sergio
Francesco
Michele
DE ANGELIS
USL8, Arezzo
DE BENEDETTO
USL8, Arezzo
DE ROSA
AOU, Pisa
Sabrina
DEL BUONO
USL8, Arezzo
Andrea
DI BENEDETTO
USL12, Versilia
Greta
DI LEONARDO
ASF, Firenze
Laura
DONI
A.O.U Firenze
Mario
FILIDEI
ASF, Firenze
FONDELLI
ASF, Firenze
FRANCESCA
AOU, Pisa
GALLI
AOU, Pisa
Pietro
GENNARI
USL8, Arezzo
Carlo
GRECO
AOU, Pisa
Alketa
HAMZAJ
USL8, Arezzo
Mauro
IANNOPOLLO
USL3, Pistoia
LAPINI,
AOU, Firenze
LUNGHI
USL11, Empoli
Gianfranco
Lisa
Simone
Francesco
Luca
Alberto
Francesco
Luigi
Gina
Chiara
Elio
Carcinoma della prostata
181
5.1. Introduzione
Le raccomandazioni cliniche ITT 2012 sul carcinoma prostatico vogliono essere un
supporto reale al quotidiano “Decision Making” su una patologia di ampie dimensioni e nella
quale solo recentemente è iniziata una reale cooperazione multidisciplinare.
Le recenti e rilevanti innovazioni tecnologiche e terapeutiche, nei campi della chirurgia, 182
radioterapia e trattamento medico stanno inoltre modificando profondamente indicazioni e
risultati clinici, portando ad una complessità decisionale fino a poco tempo fa semplicemente
inimmaginabile in questa patologia.
Il formato grafico prescelto, costituito da algoritmi decisionali sulla falsariga delle Linee
Guida NCCN (ci si è riferiti alla release 3 del 2012) associati a brevi note esplicative, vuole
facilitarne la consultazione, proprio nell’ottica di un loro uso nella pratica clinica quotidiana,
evitando di aggiungere un’altra linea guida a quelle (troppe) già esistenti.
Ovviamente il contenuto di queste raccomandazioni è riferito alla realtà Europea e Toscana
in particolare, e in questo può discostarsi da quanto riportato su NCCN tagliate sulle realtà
nord-americana. Obiettivo delle raccomandazioni ITT è infatti anche quello di cercare di
riconoscere e valorizzare le peculiarità dell’assistenza sanitaria oncologica nella Regione
Toscana e di “omogeneizzarla” al meglio: vera “mission” dell’Istituto Toscano Tumori.
Ai fini della compilazione sono state consultate le Linee guida esistenti di AIOM, EAU
ed ESMO, oltre ovviamente alle NCCN. Le eventuali opzioni terapeutiche equivalenti sono
riportate nel testo così come eventuali situazioni controverse. La classificazione della forza
delle raccomandazioni cliniche, come in tutte le altre raccomandazioni, è ripresa dalle Linee
guida AIOM mentre il paragrafo sullo Screening, procedura estremamente controversa in
questa patologia, riporta lo stato dell’arte del dibattito al momento della stesura del testo.
Le citazioni bibliografiche incluse sono quelle essenziali, rinviando ad NCCN per tutto il resto.
Ci auguriamo che quanto proposto e condiviso dal gruppo di lavoro sia di aiuto alla
gestione ottimale di questa patologia.
5.2. PSA e screening
Sebbene Il test del PSA (antigene prostatico specifico) sia un esame semplice e poco
costoso, ha forti limiti. Infatti, il 20% degli uomini con cancro della prostata ha un PSA normale;
per contro, incrementi del PSA possono verificarsi in assenza di cancro della prostata a causa
di processi infiammatori, ipertrofia prostatica o dopo una esplorazione rettale, rapporti sessuali
o assunzione di alcuni farmaci. I livelli di PSA hanno anche un’ampia variabilità biologica e un
andamento ciclico stagionale. A parità di valore soglia, la proporzione di positivi aumenta con
l’età.
Non ci sono valori di PSA al di sotto dei quali si possa escludere con certezza un carcinoma
prostatico (CP) e non esiste un valore soglia di PSA che abbia simultaneamente alta sensibilità
(>50%%) ed alta specificità (>80%) per lo screening (Thompson IM), anche se il valore di 4
ng/ml è stato frequentemente utilizzato negli screening come cut-off per l’esecuzione di una
biopsia. In tempi recenti si è osservata una tendenza ad abbassare tale cut off a valori di 3
o 2,5 ng/ml. Nel trial ERSPC (Schröder FH 2009) si è osservato, nel range di PSA tra 4-10
ng/ml, un valore predittivo positivo del 26% (cioè si individua con biopsia un CP ogni quattro
soggetti positivi al test, un buon valore rispetto ad altri test di screening, come ad esempio
quello mammografico ove il valore predittivo positivo è inferiore al 20%.
Per migliorare la capacità del PSA di individuare neoplasie localizzate sono stati sviluppati
vari metodi di dosaggio, nessuno di questi (test o algoritmi che fossero) si è tuttavia dimostrato
migliore del solo PSA totale e in grado di risolvere il principale problema dello screening per il
tumore della prostata: l’eccesso diagnostico.
Anticipazione diagnostica e sovra diagnosi.
Il carcinoma della prostata è, quasi sempre, un tumore a lento sviluppo, ne deriva una
elevata possibilità di diagnosticarlo con largo anticipo (nello screening con PSA si stima
questo anticipo in oltre 10 anni, range 11.6-14.1 anni), ma anche un’elevata possibilità di
non diagnosticarlo mai: studi autoptici di popolazione hanno infatti documentato una rilevante
prevalenza di casi latenti, del tutto asintomatici (si stima che, oltre i 50 anni, di età siano più
del 30%, cioè molto più numerosi di quelli a presentazione clinica).
Con lo screening una parte di questi casi latenti verrebbero identificati, ma questo non
sarebbe un vantaggio dato che sarebbero tumori “sovradiagnosticati” in persone che, senza
lo screening, non avrebbero mai saputo di avere un tumore e che sarebbero morte per altre
cause (cioè con un CP e non a causa del CP). Le sovra diagnosi, quindi, non sono diagnosi
errate, ma forme che non sarebbero apparse nel corso della vita. La loro diagnosi non è
quindi utile, perché il loro trattamento non modificherà utilmente la storia della malattia, Questi
soggetti, infatti, che non moriranno per CP, senza quella diagnosi, non si sarebbero neanche
“ammalati”.
Nello screening con PSA la stima della sovradiagnosi varia (a seconda della definizione
utilizzata) dal 25% all’80% (Draisma G) ed è molto più frequente nelle persone anziane, sia
per la maggiore presenza di tumori latenti che per la crescente importanza della mortalità per
altre cause.
Una quota di sovradiagnosi è inevitabile in ogni screening, ma in quello con PSA è
particolarmente elevata e si lega, inevitabilmente, ad un sovratrattamento di parte della
patologia diagnosticata e ad un forte impatto sulla qualità di vita. A questo vanno aggiunti i costi
personali ed economici dei ripetuti controlli nei pazienti neoplastici e l’inutile consapevolezza
di essere ammalato di cancro.
Può un programma di screening basato sul PSA ridurre la mortalità per tumore della
prostata?
Vediamo i risultati di efficacia ad interim dei due Trials più importanti, uno Europeo (ERSPC,
Schroder FH) e l’altro Nord-Americano (PLCO, Andriole GL), entrambi pubblicati nel marzo
2009.
• Il trial europeo ERSPC è cominciato agli inizi degli anni ’90 in sette paesi europei. Vi
hanno partecipato circa 162.000 uomini tra i 55 e i 69 anni. In media i soggetti sono
stati invitati allo screening con PSA (in genere con soglia di positività di 3 ng/ml) ogni
4 anni. Dopo un follow-up medio di 9 anni, è stata osservata una riduzione di mortalità
statisticamente significativa negli invitati rispetto ai non invitati del 20% (p=0.04). Tale
riduzione sale al 27% confrontando gli esaminati con i non esaminati. La sovradiagnosi
stimata è stata dell’ordine del 50%.
• Il trial americano PLCO è cominciato nel 1993, coinvolgendo 10 centri degli Stati Uniti.
Vi hanno partecipato circa 77.000 uomini tra i 55 e i 74 anni. Il gruppo di intervento era
invitato per 6 anni allo screening annuale con PSA (soglia 4 ng/ml), associato ad una
esplorazione rettale per 4 anni. Dopo un follow-up medio di 11 anni non si è osservata
alcuna differenza di mortalità statisticamente significativa. PLCO ha però dimostrato di
avere un disegno inadatto al contesto in cui si è svolto lo studio, in particolare perché 183
paragonava due gruppi poco diversi per uso del PSA (forte contaminazione del gruppo
di controllo) e per scarsa appropriatezza degli esami di approfondimento nel gruppo in
studio
• Nel corso del 2012 sono stati pubblicati gli aggiornamenti dei due Trials.
Si confermano le differenze di risultati fra i due studi. La riduzione di mortalità passa
al 21% in ERSPC (29% considerando l’analisi per protocol) mentre continua a non
evidenziarsi alcun effetto in PLCO. L’interpretazione complessiva appare però più chiara e
in qualche modo condivisa: gli stessi autori americani nelle loro conclusioni non affermano
l’inefficacia della diagnosi precoce mediante PSA ma piuttosto l’inefficacia nei confronti
del dosaggio spontaneo del PSA, molto diffuso negli USA.
Il fatto che complessivamente si confermi che una diagnosi precoce mediante PSA
possa portare ad una riduzione di mortalità per CP non significa che tale procedura sia
proponibile come programma di screening. L’eccesso di trattamento rimane Infatti molto
alto (ogni vita salvata necessita di 33 persone diagnosticate e trattate in eccesso).
Una recente analisi basata su modelli di simulazione dei dati del trial ERSPC sugli anni
di vita guadagnati aggiustati per qualità di vita (QALYs) è stata pubblicata da Heijnsdijk
su NEJM: tale modello di simulazione ha stimato un rapporto di almeno 5 casi sovra
diagnosticati per ogni vita salvata.
Da notare infine che sia lo studio ERSPC che il trial svedese di Bill-Axelson (che
ha comparato l’effetto della prostatectomia radicale al non trattamento) non hanno
evidenziato benefici per i soggetti con più di 65-70 anni alla diagnosi.
Pertanto, allo stato attuale delle conoscenze, le indicazioni all’effettuazione di una diagnosi
precoce e/o uno screening per il tumore della prostata sono le seguenti.
1. Screening di popolazione: nonostante le evidenze di efficacia, l’organizzazione
di programmi di screening di popolazione è sconsigliata per l’attuale rapporto tra
benefici e possibili (rilevanti) effetti negativi. Sia sul piano della sovradiagnosi che del
sovratrattamento. Nessuna Società scientifica Italiana raccomanda tale screening.
2. Test del PSA in singoli individui: nonostante la recente evidenza di efficacia, l’uso
individuale del PSA ai fini di prevenzione non è raccomandato, sempre per l’attuale
rapporto tra benefici ed effetti negativi. Il soggetto che voglia comunque sottoporsi a
dosaggio del PSA a fini preventivi (cioè in assenza di sintomi potenzialmente indicatori di
Ca prostatico) dovrà essere perciò adeguatamente informato sia dei possibili benefici, che
dei danni che potrebbero conseguire a tale dosaggio. Il test del PSA a scopo preventivo
non è, in ogni caso, raccomandato al di sopra dei 70 anni per la mancanza di evidenze
di efficacia in tale fascia di età.
Nota: tutto quanto sopra riguarda soggetti asintomatici. Per contro, in pazienti sintomatici, il
test del PSA resta un valido strumento diagnostico e prognostico.
5.2.1. Bibliografia
• Thompson IM, Ankerst DP, Chi C, et al. Operating characteristics of prostate-specific
antigen in men with an initial PSA level of 3.0 ng/ml or lower. JAMA 2005; 294: 66-70.
• Draisma G, Boer R, Otto SJ, et al. Lead times and overdetection due to prostate-specific
antigen screening: estimates from the European Randomized study of screening for
prostate cancer. J Natl Cancer Inst 2003; 95: 868-78.)
• Schroder FH, Hugosson J, Roobol MJ, et al. (ERSPC) Screening and prostate-cancer
mortality in a randomized European study. N Engl J Med 2009;360:1320-1328.
• Andriole GL, Grubb RL III, Buys SS, et al. (PLCO) Mortality results from a randomized
prostate cancer screening trial. N Engl J Med 2009;360:1310-1319)
• Schröder FH, Hugosson J, Roobol MJ, et al.(ERSPC Investigators).. Prostate-cancer
mortality at 11 years of follow-up. N Engl J Med. 2012 Mar 15;366(11):981-90;
• Andriole GL, Crawford ED, Grubb RL 3rd, et al. (PLCO Project TeamJ Natl Cancer Inst).
Prostate cancer screening in the randomized Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian
Cancer Screening Trial: mortality results after 13 years of follow-up. 2012 Jan JNCI
18;104(2):125-32. Epub 2012 Jan 6..
• Bill-Axelson A, Holmberg L, Ruutu M, et al. (SPCG-4 Investigators). Radical prostatectomy
versus watchful waiting in early prostate cancer. N Engl J Med. 2011 May 5;364(18):170817
• Heijnsdijk EA, Wever EM, Auvinen A, et al. Quality-of-life effects of prostate-specific
antigen screening. N Engl J Med. 2012 Aug 16;367(7):595-605
5.3. Inquadramento diagnostico-prognostico
I principali strumenti per porre sospetto di neoplasia della prostata includono l’esplorazione
rettale, il PSA e, anche se in misura minore, l’ecografia transrettale. Attualmente l’unico
modo per raggiungere la diagnosi di certezza è la biopsia prostatica, che permette la verifica
istopatologica del tumore nei frustoli prelevati.
5.3.1. Biopsia prostatica
Indicazioni
L’elevazione di PSA, verificata da ripetuti dosaggi in condizioni cliniche standard (dopo
cioè esclusione di infiammazioni prostatiche e traumatismi), e/o un’esplorazione rettale
sospetta sono le principali indicazioni alla biopsia. L’età, eventuali comorbidità del paziente e
le possibile conseguenze delle terapie in atto sono variabili da considerare quando si prescrive
questa procedura.
L’ecografia transrettale è considerata la metodica standard per guidare la biopsia
prostatica, sia che il prelievo dei frustoli avvenga con tecnica transperineale che transrettale.
In rari casi, come l’amputazione rettale, può essere necessaria una guida transperineale.
Anestesia
La biopsia prostatica è procedura ambulatoriale usualmente eseguita in anestesia
locale. Pazienti con elevate comorbidità possono richiedere la procedura in sala operatoria 184
sotto sedazione o anestesia. L’anestesia locale può essere fatta applicando gel anestetico
intrarettale, infiltrando il farmaco nel connettivo periprostatico (blocco neuro-prostatico), o con
entrambe queste opzioni.
Biopsia trans rettale o trans perineale?
Negli studi randomizzati di confronto, la biopsia transrettale e quella transperineale hanno
risultati equivalenti riguardo la detection rate del tumore (48,7% vs 42,1%, p=0,3; e 53% vs
47%, p=0,4, rispettivamente) e l’incidenza di complicanze post-procedurali (ritenzione urinaria
acuta 1-4%, ematuria significativa circa 9-12%). La tecnica trans rettale sembra superiore per
tempo di esecuzione e minor dolore, mentre quella trans perineale presenta un minor rischio
di infezioni.
Profilassi antibiotica
è doverosa in quanto si è dimostrata capace di ridurre significativamente l’incidenza di
prostatiti, sepsi e altre problematiche infettive. I fluorochinoloni sono i farmaci di prima scelta,
anche se recentemente l’insorgenza di alcune resistenze a questa classe di antibiotici ha
causato severe infezioni post-biopsia.
Numero e sede dei frustoli
La biopsia sestante non è più considerata adeguata. In prostate di volume normale (fino
a 40 cc) la prima biopsia deve prelevare almeno 10 frustoli (LdE IIA), privilegiando la zona
posteriore e periferica della ghiandola. Aumentare il numero dei prelievi della prima biopsia
incrementa il detection rate, ma anche l’incidenza di complicanze.
Indicazioni alla re-biopsia.
Dopo una precedente biopsia negativa: 1) persistente incremento del PSA. 2)
Esplorazione rettale sospetta. 3) ASAP (atypical small acinar proliferation). 4) estesa PIN
(prostatic intraepithelial neoplasia). Il numero dei frustoli prelevati deve essere superiore alla
prima biopsia, è consigliabile biopsare anche la zona transizionale. In alternativa la re-biopsia
può essere fatta mediante tecnica di saturazione (20-24 prelievi). Circa un 20% di re-biopsie
risultano positive.
Dopo una precedente biopsia positiva
La rebiopsia è prevista nel caso in cui l’opzione terapeutica scelta per il paziente sia la
sorveglianza attiva. In tal caso, l’incremento dl numero dei frustoli è non necessario (10-12
cores sono adeguati).
Biopsia delle vescicole seminali
Le indicazioni a prelevare campioni dalle vescicole seminali sono poco definite. Se il PSA
è maggiore di 20 ng/mL il rischio del loro coinvolgimento è circa del 20%.
Biopsia prostatica con mezzo di contrasto
Sembra poter incrementare la detection rate, ma non se viene eseguito un mappaggio
esteso (saturation).
Complicanze
La biopsia prostatica è considerata una tecnica sicura, con incidenza di complicanze
severe < 1%, fra queste le più temibili sono le infezioni da germi resistenti agli antibiotici. Tra
le più frequenti complicanze: Ematospermia (37%), Ematuria (>1 giorno: 14.5%), Prostatite
(1%), Febbre (> 38°C: 0.8%), Sanguinamento rettale (>2 giorni: 0.7%), Ritenzione urinaria
(0.2%).
5.3.1.1. Bibliografia
• Song SH, Kim JK, Song K, Ahn H, Kim CS. Effectiveness of local anaesthesia techniques
in patients undergoing transrectal ultrasound-guided prostate biopsy: a prospective
randomized study. Int J Urol. 2006 Jun;13(6):707-10.
• Giannarini G, Mogorovich A. Periprostatic nerve block (PNB) alone vs PNB combined with
an anaesthetic-myorelaxant agent cream for prostate biopsy: a prospective, randomized
double-arm study. BJU Int. 2009 Nov;104(9):1304-6. PubMed PMID: 19824967.
• Takenaka A, Hara R, Ishimura T, Fujii T, Jo Y, Nagai A, Fujisawa M. A prospective randomized
comparison of diagnostic efficacy between transperineal and transrectal 12-core prostate
biopsy. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2008;11(2):134-8. Epub 2007 May 29.
• Aron M, Rajeev TP, Gupta NP. Antibiotic prophylaxis for transrectal needle biopsy of the
prostate: a randomized controlled study. BJU Int. 2000 Apr;85(6):682-5.
• Donovan J, Hamdy F, Neal D, et al; ProtecT Study Group. Prostate Testing for Cancer and
Treatment (ProtecT) feasibility study. Health Technol Assess 2003:7(14):1-88.
• Merrimen JL, Jones G, Walker D, Leung CS, Kapusta LR, Srigley JR. Multifocal high grade
prostatic intraepithelial neoplasia is a significant risk factor for prostatic adenocarcinoma. J
Urol. 2009 Aug;182(2):485-90; discussion 490.
• Linzer DG, Stock RG, Stone NN, Ratnow R, Ianuzzi C, Unger P. Seminal vesicle biopsy:
accuracy and implications for staging of prostate cancer. Urology. 1996 Nov;48(5):757-61.
• Mitterberger M, Horninger W, Aigner F, Pinggera GM, Rehder P, Steiner E, Wiunig C, Reissigl
A, Frauscher F. Contrast-enhanced colour Doppler-targeted vs a 10-core systematic repeat
biopsy strategy in patients with previous high-grade prostatic intraepithelial neoplasia. BJU
185
Int. 2010 Jun;105(12):1660-2.
• Cuevas O, Oteo J, Lázaro E, Aracil B, de Abajo F, et al. Significant ecological impact on
the progression of fluoroquinolone resistance in Escherichia coli with increased community
use of moxifloxacin, levofloxacin and amoxicillin/clavulanic acid. J Antimicrob Chemother.
2011 Mar;66(3):664-9.
• Epstein JI, Allsbrook WC Jr, Amin MB, et al; ISUP grading committee. The 2005 International
Society of Urologic Pathology (ISUP) Consensus Conference on Gleason grading of
Prostatic Carcinoma. Am J Surg Pathol 2005 Sep;29(9):1228-42
Frustoli interessati e significato prognostico
Il patologo deve riportare per ogni frustolo positivo la % di frustolo coinvolto dal tumore, e
il Gleason score 2005. Solo il tumore di Gleason grade 3, 4 o 5 deve essere riportato, mentre
il Gleason 2 o inferiore non dovrebbe essere riportato nel referto della biopsia, né considerato
tumore. La presenza di PIN o ASAP deve essere riportata. Il Gleason score del tumore, il
numero dei frustoli positivi su quelli effettuati (densità bioptica), e la percentuale dei frustoli
coinvolti rappresentano i principali fattori prognostici della biopsia e condizionano la scelta
della tecnica chirurgica di prostatectomia radicale da adottare.
Indicatore ITT 1: percentuale di referti bioptici con indicazione del numero di frustoli
positivi su quelli effettuati (densità bioptica).
Indicatore ITT 2:
coinvolto dal tumore.
percentuale di referti bioptici con indicazione della % di frustolo
5.3.2. Esami di stadiazione
T-staging
importante per discriminare tra neoplasie intracapsulari (T1-2) e extracapsulari (T3-T4)
• Esplorazione rettale [2, 3]
• Ecografia Prostatica Trans-rettale [4, 5] RMN con bobina endorettale [1] in casi dubbi
• RM con bobina endorettale o Pelvic Phased Array [1] in casi dubbi
N-staging
Per pazienti con fattori di rischio per N(+):
-- PSA >20ng/mL
-- cT2b-T3
-- Gleason > 8
• TAC [6] (in alternativa RM addome) [6, 7];
• PET/TC 11C-colina [8-9], in casi dubbi
M-staging
• Scintigrafia ossea [10]
• TAC (RM)
• PET-TC 11C-colina [8-9], (esame di secondo livello), in casi dubbi
Valutare insieme a:
-- esame clinico
-- dosaggio PSA [2, 3]
-- Gleason Score su Biopsia [3]
-- livelli di fosfatasi alcalina [11-14].
• RM con bobina endorettale o Pelvica Phased Array [1] in casi dubbi
186
• Algoritmo 77. Diagnosi carcinoma della prostata
Ecografia TR sospetta
DRE Sospetta
DRE
PSA
Ecografia TR
PSA sospetto
LG AIOM 11-2009
DRE NEG
PSA 4-10
DRE NEG
PSA 4-10
DRE NEG PSA >10
oppure
DRE sospetta
PSA L/T
Non sospetto
Follow-Up
PSA L/T
Sospetto
Biopsie
ecoguidate
PSA L/T
Classificazione TNM per il Carcinoma Prostatico
5.3.3. Gruppi prognostici
Group I
Group IIA
Group IIb
T1a-c
N0
M0 PSA <10
Gleason ≤ 6
T2a
N0
M0 PSA <10
Gleason ≤ 6
T1a-c
N0
M0 PSA ≥10<20
Gleason 7
T1a-c
N0
M0 PSA <20
Gleason ≤ 6
T2a, b
N0
M0 Any PSA
Gleason ≤ 7
T2c
N0
M0 PSA ≥20
Any Gleason
T1,2
N0
M0 Any PSA
Any Gleason
T1,2
N0
M0 Any PSA
Gleason ≤ 8
Group III
T3a, b
N0
M0 Any PSA
Any Gleason
Group IV
T4
N0
M0 Any PSA
Any Gleason
Any T
N1
M0 Any PSA
Any Gleason
Any T
Any N
M1 Any PSA
Any Gleason
Qualora il PSA o lo score di Gleason non fossero disponibili, il raggruppamento dovrebbe essere determinato dalla categoria cT, e a
seconda di quale dei due, dl PSA o Gleason.
Tumore Primitivo (T)
Stadio Clinico (cT)
TX Tumore primitivo che non può essere evidenziato
T0 Tumore primitivo non evidenziabile
T1 Tumore clinicamente non palpabile o evidente
dalle immagini
∙∙ T1a Tumore “incidentale” presente nel 5% o
meno di tessuti
∙∙ T1b Tumore “incidentale” presente nel 5% o più
di tessuti
∙∙ T1c Tumore identificato da un’agobiopsia (es.:
per incremento PSA)
∙∙ T2 Tumore confinato alla prostata(a)
∙∙ T2a Tumore esteso fino a metà di un lobo
∙∙ T2b Tumore esteso oltre la metà di un lobo
∙∙ T2c Tumore esteso ad entrambi i lobi
∙∙ T3 Tumore che supera la capsula della prostata (b)
∙∙ T3a Estensione extracapsulare (uni- o bi-laterale)
∙∙ T3b Estensione del tumore alla(e) vescicola(e)
seminale(i)
T4 Tumore che coinvolge strutture adiacenti oltre
alle vescicole seminali
∙∙ Stadio Patologico (pT)(c)
T2 Tumore confinato alla prostata
∙∙ T2a Tumore che coinvolge fino a metà di un
singolo lobo
∙∙ T2b Tumore che coinvolge più della metà di un
singolo lobo
∙∙ T2c Tumore bilaterale
T3 Tumore ad estensione extraprostatica
∙∙ T3a Estensione extraprostatica o invasione
microscopica del collo vescicale(d)
∙∙ T3b Estensione alla(e) vescicola(e) seminale(i)
T4 Tumore che invade vescica o retto
Linfonodi Regionali (N)
Stadio Clinico (cN)
NX Linfonodi regionali non valutabili
N0 Linfonodi regionali liberi da metastasi
∙∙ N1 Metastasi nel(i) linfonodo(i) regionale(i)
Stadio Patologico (pN)
NX Linfonodi regionali non prelevati
N0 Linfonodi regionali negativi per metastasi
∙∙ N1 Metastasi nel(i) linfonodo(i) regionale(i)
∙∙ Metastasi a distanza (M)(e)
MX Metastasi a distanza non accertabili
M0 Metastasi a distanza assenti
M1 Metastasi a distanza presenti
M1a Metastasi a distanza nei linfonodi non regionali
M1b Metastasi a distanza ossee (anche sede
singola)
M1c Metastasi a distanza in altre sedi
187
(AJCC Cancer Staging Manual 7th edition (2010)
(a) Tumore identificato da agobiopsia ma non palpabile né visibile all’imaging è classificato come T1c;
(b) L’invasione nell’apice prostatico o nella (ma non al di là) capsula prostatica è classificato come T2;
(c) Nessuna classificazione pT1;
(d) Margini chirurgici positivi devono essere indicati come R1 (malattia residua microscopica);
(e) Quando più siti sono presenti classificare come pM1c.
• Algoritmo 78. Stadiazione cancro della prostata
Basso rischio
PSA < 10 ng/mL & Gleason ≤ 6 & cT1- T2a & < 3 biopsie positive
Nessun ulteriore esame strumentale
Rischio intermedio
PSA 10-20 ng/mL o Gleason 7 o cT2b - cT2c o ≥ 3 biopsie positive
RM multiparametrica adeguata per lo studio del T (bobina trans rettale o
pelvic phased array)
Se RM dubbia o positiva per T e/o N, valutare TC o RM addome
Scintigrafia ossea(*)
Alto rischio
PSA > 20 ng/mL o Gleason 8-10 o cT3a-cT4
RM multiparametrica adeguata per lo studio del T (bobina trans rettale o
pelvic phased array)
Valutazione addome completo (TC o RM)
Scintigrafia ossea(*)
(LG AIOM 11-2009)
(*) Scintigrafia ossea: da eseguirsi, indipendentemente dalla classe di rischio, anche in presenza di sintomi o Fosfatasi Alcalina alterata
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PSA level in patients with carcinoma of the prostate. Br J Urol 1992 Mar;69(3): 277-81.
188
5.3.4. Nomogrammi
I nomogrammi sono strumenti in grado di predire il probabile decorso della malattia di un
individuo utilizzando per il calcolo una serie di caratteristiche del paziente e della malattia (ad
esempio: età, valore di PSA alla diagnosi, Gleason score, ecc).
Per il tumore della prostata sono disponibili nomogrammi per la predizione di diversi
outcome, ad esempio i risultati della biopsia, il rischio di diffusione metastatica, il rischio di
ripresa biochimica dopo trattamento. Ad ogni caratteristica in esame viene assegnato un
punteggio, calcolato attraverso metodi statistici; il valore ottenuto dalla somma di questi
punteggi rappresenta la percentuale di rischio individualizzato del singolo paziente di sviluppare
“l’outcome” di interesse.
Questi strumenti predittivi sono in evoluzione continua, ed è verosimile attendersi che nei
prossimi anni verranno sviluppati nuovi e più accurati strumenti, che possano includere nuovi
e più specifici biomarkers e prendere in considerazione outcomes clinicamente rilevanti.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
I principali nomogrammi in uso sono i seguenti:
Predizione di tumore prostatico alla prima serie di biopsie prostatiche estese
Obiettivo: predire il rischio di diagnosi di tumore alla prima serie di biopsie prostatiche
estese (10 o più prelievi bioptici) per ridurre il numero di biopsie non necessarie (Chun)[1].
Predizione di tumore indolente
Obiettivo: Predire il rischio di tumore indolente quando la decisione terapeutica prevede
la sorveglianza attiva [2].
Predizione di stadio patologico
Obiettivo: Predire lo stadio patologico per identificare chi possa beneficiare di un intervento
di prostatectomia radicale [3].
Aspettativa di vita di 10 o più anni dopo prostatectomia radicale o radioterapia
Obiettivo: Predire il rischio di sopravvivenza a 10 o più anni dopo prostatectomia radicale
o radioterapia per selezionare gli individui candidabili a questi trattamenti [4].
Predizione di ripresa biochimica dopo trattamento radioterapico
Obiettivo: Predire la probabilità di ripresa biochimica di malattia a 10 anni [5].
Predizione di sopravvivenza nella malattia ormono-refrattaria
Obiettivo: Predire la probabilità di sopravvivenza a 1 e 2 anni nei pazienti metastatici in
progressione dopo trattamento ormonale [6].
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6. Memorial Sloan Kettering Cancer Center. Prostate Cancer Nomograms: Hormone
Refractory.
5.4. Trattamento della malattia localizzata e localmente avanzata
5.4.1. Chirurgia
La classificazione di rischio di D’Amico et al. è una delle più utilizzate nella pratica clinica (1).
Utilizza le variabili preoperatorie per stratificare i pazienti in 3 classi di rischio che differiscono
per outcome oncologico e conseguenti possibili terapie:
• Basso rischio: PSA ≤ 10 ng/ml, GS ≤ 6 e stadio clinco T1-2a
• Intermedio rischio: PSA compreso tra 10 e 20 ng/ml, GS 7 e stadio clinico T2b
• Alto rischio: PSA >20 ng/ml o GS ≥ 8 o stadio clinico T2c-T3 (8)
189
Prostatectomia radicale (RP)
La RP viene attualmente considerata la terapia di scelta per i pazienti con adenocarcinoma
prostatico clinicamente localizzato con aspettativa di vita di 10 anni o più e senza comorbilità.
Inoltre rappresenta l’unico trattamento che abbia mostrato un reale beneficio nella
sopravvivenza cancro specifica [2-3].
• Approcci mininvasivi quali la prostatectomia laparoscopica e robotica vengono
comunemente adottati nella pratica clinica in centri di riferimento. Mentre i risultati
oncologici attuali, confrontati con quelli open, non mostrano differenze significative (4),
gli outcome funzionali (continenza e funzione erettiva) trovano beneficio dalla tecnica
robotica (RALP). Il recupero della funzione erettiva si correla all’età del paziente, alla
funzione erettile preoperatoria ed al grado di preservazione dei nervi cavernosi.
Linfoadenectomia pelvica estesa (ePLND)
La ePLND (che comprende la rimozione di tutti i LFN compresi nell’area delimitata
tra: vena iliaca esterna anteriormente, parete pelvica lateralmente, vescica medialmente,
pavimento pelvico posteriormente, legamento di Cooper distalmente e arteria iliaca interna
prossimalmente), può essere eseguita con tecnica a cielo aperto, laparoscopica, o robotica e
permette di identificare circa il doppio di metastasi linfonodali rispetto alla linfectomia pelvica
limitata. Nei casi con micro metastasi può essere curativa [5].
La ePLND non è necessaria nei pazienti con malattia clinicamente localizzata e a basso
rischio; viene invece consigliata ai pazienti a rischio intermedio e in quelli ad alto rischio.
La ePLND non viene praticata nei pazienti con una probabilità di metastasi linfonodali <5%
secondo i nomogrammi presenti in letteratura.
5.4.2. Radioterapia
Complicanze e outcome funzionali
Le complicanze dopo RP sono rappresentate da emorragia importante (1-11.5%),
linfocele (1-3%), fistola urinaria (1,2-4%), stenosi dell’anastomosi (2-9%) incontinenza urinaria
(ad un anno: 7,7%) ed impotenza (29-100%) a seconda della tecnica adottata (nerve-sparing
bilaterale, monolaterale o radicale) [6].
• La RALP (Robotic-Assisted Laparoscopic Prostatectomy) comporta in media
meno emorragia e minore fabbisogno trasfusionale rispetto alla prostatectomia a cielo
aperto (1.4% vs 20.1%). Inoltre ha dimostrato minor degenza media (1.43 vs 4.87 giorni)
(4) ed una precoce rimozione del catetere rispetto alla tecnica open (7 vs 14 giorni). La
RALP rispetto alla RP viene inoltre associata a migliori tassi di continenza ad un anno
(92% vs 79%) ed un maggior recupero della funzione erettiva in base alla tecnica nervesparing bilaterale o monolaterale (59.9-93.5% vs 43.1-60.6%) [4-7].
5.4.2.1. Radioterapia a fasci esterni
1. A.V. D’Amico, R. Whittington, S.B. Malkowicz et al. Biochemical outcome after radical
prostatectomy, external beam radiation therapy, or interstitial radiation therapy for clinically
localized prostate cancer JAMA, 280 (1998), pp. 969–974.
2. Bill-Axelson A, Holmberg L, Ruutu M, et al. Radical prostatectomy versus watchful waiting
in early prostate cancer. N Engl J Med 2011 May;364(18):1708-17.
3. Lepor H, Nieder AM, Ferrandino MN. Intraoperative and postoperative complications of
radical retropubic prostatectomy in a consecutive series of 1,000 cases. J Urol 2001
Nov;166(5):1729-33.
4. Coelho RF, Rocco B, Patel MB, et al. Retropubic, laparoscopic, and robot-assisted
radical prostatectomy: a critical review of outcomes reported by high-volume centers. J
Endourol 2010 Dec;24(12):2003-15.
5. Briganti A, Larcher A, Abdollah F, et al. Updated Nomogram Predicting Lymph Node
Invasion in Patients with Prostate Cancer Undergoing Extended Pelvic Lymph Node
Dissection: The Essential Importance of Percentage of Positive Cores. EurUrol 2012
Mar;61(3):480-7.
6. A. Heidenreich, P.J. Bastian, J. Bellmunt, et al. Guidelines on prostate cancer. EAU
guidelines 2012.
7. Xylinas E, Ploussard G, Durand X, de la Taille A. Robot-assistedextraperitoneallaparos
copic radical prostatectomy: A review of the currentliterature. UrolOncol. 2010 Sep 21.
8. NCCN (National Comprehensive Cancer Network) Guidelines: Prostate Cancer Version
2012
Devono essere sempre impiegate tecniche 3D conformazionali o IMRT (Intensity
Modulated Radiotherapy) [1-4]. Le tecniche IGRT (Image-Guided Radiotherapy) sono
indispensabili quando vengono prescritte dosi ≥ 78 Gy [5, 6]. L’accuratezza del trattamento
può essere migliorata attraverso l’uso di presidi quali reperi fiduciali radio-opachi, transponders
elettromagnetici, etc.
Per i pazienti a basso rischio possono essere considerate adeguate dosi di prescrizione
di 76-78 Gy in frazionamento convenzionale sulla ghiandola prostatica (± vescichette seminali
per parte del trattamento) [6, 7].
Per pazienti con malattia a rischio intermedio o alto, dosi di prescrizione ≥ 78 Gy in
frazionamento convenzionale (o biologicamente equivalenti con regimi ipofrazionati) migliorano
il controllo biochimico di malattia [3, 7, 8].
Schemi di ipofrazionamento moderato (per es. 70 Gy in 28 frazioni da 2.5 Gy) sono stati
validati da numerosi studi e sono da considerare di uso routinario. [9-12] Il trattamento con
schemi di ipofrazionamento a dosi ultra-elevate è ancora da considerare sperimentale e
dovrebbe essere eseguito all'interno di studi clinici controllati [13].
La RT adiuvante è consigliabile in pazienti con caratteristiche patologiche sfavorevoli
(margini positivi, invasione vescichette seminali, estensione extra-capsulare, PSA postoperatorio dosabile) [19].
190
A pazienti con malattia a rischio intermedio può essere proposta l'irradiazione delle stazioni
linfonodali pelviche e deprivazione androgenica per 6 mesi (neoadiuvante/concomitante/
adiuvante) [14, 15]. A pazienti con malattia ad alto rischio può essere proposta l’irradiazione
dei linfonodi pelvici associata a 2-3 anni di deprivazione androgenica (neoadiuvante/
concomitante/adiuvante) [16-18].
5.4.2.2. Brachiterapia
Questo tipo di terapia, eseguita da sola, è indicata solo per pazienti con malattia a basso
rischio [20], e viene praticata con impianti permanenti a basso dose-rate (LDR) con Iodio-125
o Palladio-103. Per pazienti con malattia a rischio intermedio la brachiterapia può essere
usata come integrazione della radioterapia esterna [21]. La brachiterapia ad alto rateo di
dose (HDR) può essere utilizzata in combinazione con la radioterapia esterna in pazienti con
malattia ad alto rischio [22].
Pazienti con volumetria prostatica inadeguata, sintomi di ostruzione vescicale o pregressa
resezione transuretrale (TURP) presentano maggiori difficoltà d'impianto e possono più
facilmente andare incontro a complicanze. Per ridurre la volumetria prostatica entro limiti
accettabili si può ricorrere alla deprivazione androgenica neoadiuvante.
è sempre necessaria l'effettuazione della dosimetria post-impianto per valutarne la qualità.
5.4.2.3. Radioterapia sintomatica
A fini palliativi possono essere utilizzati vari schemi di trattamento, ivi inclusi la sessione
unica di 8 Gy e il regime di 30 Gy in 10 sedute.
Nei pazienti oligometastatici è possibile effettuare trattamenti ipofrazionati ad alta dose/
frazione o trattamenti in frazione unica (radioterapia stereotassica extracranica) con finalità
ablativa. è fortemente raccomandata l'inclusione in studi clinici controllati.
Lesioni ossee diffuse sintomatiche possono essere trattate con terapia radiometabolica,
eventualmente con integrazione di dose con radioterapia esterna in sedi particolarmente
sintomatiche.
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• Algoritmo 79. Malattia clinicamente localizzata, con rischio basso o intermedio: orientamento terapeutico e opzioni
Classe di rischio
Aspettativa di vita
< 10 y
Rischio basso:
∙∙ cT1 – T2a
∙∙ Gleason Score ≤ 6
∙∙ PSA < 10 ng/ml
∙∙ meno di 3 prelievi bioptici positivi,
≤50% in ogni prelievo
∙∙ PSA density < 0.15 ng/ml/g
Sorveglianza attiva
Sorveglianza attiva
> 10 y
RT(3D-CRT/IMRT CON IGRT o Brachiterapia)
Prostatectomia radicale
<10y(2)
Rischio Intermedio:
∙∙ T2b-c o
∙∙ Gleason score 7
∙∙ PSA10-20ng/mL(1)
RT (3DCRT/IMRT con IGRT ± terapia di deprivazione
androgenica (ADT)(4) short-term (4-6 mesi)
neoadiuvante/concomitante/adiuvante
Prostatectomia radicale + linfoadenectomia
(otturatoria o pelvica in base all’indicazione del
chirurgo. (NCCN raccomanda linfoadenectomia pelvica
in caso di probabilità interessamento N > 2%; EAU >
5%)
>10y
RT (3DCRT/IMRT con IGRT ± terapia di
deprivazione androgenica (ADT)(4) short-term (4-6
mesi) neoadiuvante/concomitante/adiuvante
Legenda: DRE: esplorazione rettale; ADT: androgen deprivation therapy; 3-D-CRT: three-dimensional conformal RT; IMRT: Intensity-modulated RT; IGRT: Image-guided RT.
(1) Pazienti con fattori multipli possono essere considerati ad alto rischio.
(2) Vigile Attesa, proposta in alcune linee guida, eventualmente proponibile in pazienti con importanti comorbidità che rendono difficili altre opzioni terapeutiche.
(3) Fattori prognostici sfavorevoli (margini positivi, invasione vescichette seminali, estensione extracapsulare e PSA dosabile).
(4) Vedi Terapia ormonale.
Fattori prognostici
sfavorevoli(3)
NON fattori prognostici
sfavorevoli(3)
RT loggia prostatica.
In caso di N+, allora ±
ormonoterapia, ± RT
su scavo pelvico
Follow-Up
192
• Algoritmo 80. Malattia localizzata e localmente avanzata, con rischio alto, molto alto e malattia avanzata: orientamento terapeutico e opzioni
Rischio di ricorrenza
Rischio alto(1):
∙∙ T3a
o
∙∙ Gleason score 8-10
o
∙∙ PSA>20ng/mL
Rischio molto alto:
Localmente avanzato
T3b-T4
Terapia di prima linea
Terapia adiuvante
∙∙ RT(2) (3DCRT/IMRT con IGRT quotidiana) + deprivazione
androgenica (ADT)(5) a lungo termine (2-3anni)
neoadiuvante/concomitante/adiuvante (Categoria 1)
o
∙∙ RT(2) (3DCRT/IMRT con IGRT quotidiana)+ brachiterapia ±
∙∙ ADT(5) a breve termine (4-6mesi)
∙∙ neoadiuvante/concomitante/adiuvante
o
∙∙ Prostatectomia radicale+linfadenectomia pelvica(3)
(pazienti
∙∙ selezionati in assenza di fissità della ghiandola
∙∙ RT(2) (3DCRT/IMRT con IGRT quotidiana)
+ deprivazione androgenica (ADT)(5) a
lungo termine (2-3anni) neoadiuvante/
concomitante/adiuvante (Categoria 1)
o
∙∙ RT(2) (3DCRT/IMRT con IGRT quotidiana)+
brachiterapia ±
∙∙ ADT(5) a breve termine (4-6mesi)
∙∙ neoadiuvante/concomitante/adiuvante
o
∙∙ Prostatectomia radicale+linfadenectomia
pelvica(3) (pazienti selezionati in assenza
di fissità della ghiandola)
o
∙∙ ADT(5) in pazienti
selezionati6
Vedi Follow-up
Caratteristiche sfavorevoli(4):
RT
o
Osservazione
PSA
indosabile
Vedi Follow-up
N+:
ADT(5)
o
Osservazione
PSA
dosabile
Vedi Recidiva
post-CH
radicale
193
Vedi
Follow-up
Vedi
Follow-up
(1) Pazienti con caratteristiche sfavorevoli multiple possono essere shiftati nel gruppo di rischio seguente.
(2) Vedi Radioterapia.
(3) Vedi Chirurgia.
(4) Includono:margini positivi, invasione delle vescichette seminali, estensione extracapsulare o PSA dosabile.
Caratteristiche
sfavorevoli(4):
RT
o
Osservazione
PSA
indosabile
Vedi
Follow-up
N+:
ADT(5)
o
Osservazione
PSA
dosabile
Vedi
Recidiva
post-CH
radicale
(5) Vedi Principi di Terapia Ormonale.
(6) La terapia di prima linea con ADT dovrebbe essere presa in considerazione solamente nei pazienti non candidabili a terapia
radicale.
• Algoritmo 81. Malattia con metastasi: orientamento terapeutico e opzioni
Classe di rischio
Metastatici
Qualsiasi T, N1
Metastatici
Qualsiasi T, qualsiasi
N, M1
Terapia di prima linea
ADT(2) o
RT(1) (3DCRT/IMRT con IGRT quotidiana) + deprivazione
androgenica (ADT)(2) a lungo termine (2-3anni) neoadiuvante/
concomitante/adiuvante (Categoria 1)
Terapia adiuvante
Vedi
Follow-up
ADT(2)
194
(1) Vedi Radioterapia.
(2) Vedi Terapia ormonale.
Sebbene la Vigile attesa sia proposta da alcune linee guida internazionali (NCCN), occorre
tener conto che la valutazione preoperatoria del grading eseguito su biopsia è spesso poco
affidabile e che il 70% dei tumori in stadio T2b non trattati progredisce a 5 anni.
La scelta terapeutica non può basarsi esclusivamente su studi prospettici controllati ma
fondamentalmente sulle preferenze del paziente, tenendo conto delle sequele legate ai singoli
trattamenti e sulle risorse disponibili. Ulteriori criteri utili alla scelta sono rappresentati dal livello
di PSA e dalla possibilità di definire meglio lo stadio di malattia mediante l’uso di moderne
metodiche di indagine come la RM con bobina endorettale o phased-array e possibilmente
con studi di diffusione.
Livelli di PSA > 10 ng/ml implicano un rischio di penetrazione della capsula fino al 75%,
di infiltrazione delle vescicole seminali fino al 25% e di margini positivi dopo chirurgia < 40%.
Radioterapia con fasci esterni (EBRT):
• 3DCRT – IMRT con tecniche di IGRT e di controllo del riempimento vescicale e rettale per
ridurre al minimo gli effetti collaterali e migliorare le percentuali di guarigione.
• dosi fino a 81 Gy in frazionamento convenzionale (possibili schemi con moderato
ipofrazionamento); per dosi > 75 Gy viene fortemente raccomandato l’utilizzo di tecniche
IMRT e controllo del movimento d’organo (TC, reperi fiduciali).
• CTV: prostata ± vescichette seminali.
NCCN contempla l’irradiazione profilattica della pelvi ma trials randomizzati non hanno
evidenziato benefici di tale trattamento. L’indicazione all’irradiazione pelvica necessita di
ulteriori studi.
Nella scelta terapeutica occorre tener conto delle complicanze legate all’intervento
chirurgico: sanguinamento, incontinenza o stenosi urinaria, disfunzioni erettili, rischi legati a
trasfusioni e anestesia. La radioterapia, soprattutto con le nuove tecniche a disposizione,
presenta profili di tossicità più limitati ed è proponibile anche in pazienti anziani e con
comorbidità, spesso esclusi da programmi chirurgici.
Studi randomizzati di trials su casistiche con una percentuale di pazienti a rischio intermedio
del 20-60% hanno dimostrato un aumento della sopravvivenza globale e cancro-specifica
con l’aggiunta della terapia ormonale alla radioterapia.
• Algoritmo 82. Recidiva dopo radioterapia radicale
Candidati per
terapia locale:
∙∙ Stadio inziale T1-T2,
Nx o N0
∙∙ Aspettativa di
vita>10aa
∙∙ PSA attuale <10ng/ml
Biopsia prostatica
Scintigrafia ossea
±TC/MRI addominoperineale
± MRI transrettale
±PSADT
Aumento del PSA(1)
dopo RT o esplorazione
rettale positiva(*)
Biopsia
prostatica
positiva, non
metastasi a
distanza
Osservazione
o
Prostatectomia
radicale(2)
o
Criochirurgia
o
Brachiterapia
Biopsia
prostatica
negativa, non
metastasi a
distanza
Osservazione
o
Prostatectomia
radicale(2)
o
Criochirurgia
o
Brachiterapia
Progressione
195
Vedi
Malattia
Avanzata
metastasi a
distanza
ADT(4)
o
Osservazione
Non Candidati Per
Terapia Locale
(*) Le Linee Guida AIOM 2012, danno indicazione privilegiata a trattamento con ADT di questa indicazione, lasciando biopsia e trattamenti locali a soli casi selezionati (circa il 10%).
(1) RTOG-ASTROP PHOENIX CONSENSUS: la definizione standard di recidiva biochimica di malattia dopo RT con o senza terapia ormonale viene definita da un aumento del PSA di 2 o più ng/ml al di sopra del valore del nadir.
(2) Vedi Principi di Chirurgia
(3) Vedi Principi di Radioterapia
(4) Vedi Principi di terapia Ormonale
Raccomandazioni
Livello di evidenza
Le recidive locali possono essere trattate con chirurgia in pazienti attentamente selezionati, che presentino con alta probabilità malattia organo confinata, PSA<10ng/ml,
PSADT>12mesi, trattamento brachiterapico a bassa dose, Gleason score alla biospia <7
B
L’ablazione criochirurgica della prostata e la brachiterapia interstiziale costituiscono procedure alternative in caso di pazienti non candidabili alla chirurgia
B
Il trattamento con ultrasuoni ad alta intensità (HIFU) può costituire una valida alternativa. Tuttavia i pazienti devono essere informati della natura sperimentale di questa modalità di
trattamento, legata alla disponibilità di brevi periodi di follow-up.
In pazienti con presunta ricaduta sistemica, può essere proposta la ADT
B
5.5. Trattamento della malattia avanzata
• Algoritmo 83. Terapia Medica della Malattia Ormono-Sensibile (HDPC)
1ª linea di terapia
2ª linea di terapia
AdenoCr.
prostatico
∙∙ Orchiectomia bil.
∙∙ LH-RH analogo ± anti-androgeno
∙∙ LH-RH agonista
∙∙ Aggiungi o rimuovi anti-androgeno
∙∙ Estrogeni (Vedi "Note alla terapia
Altre
istologie
∙∙ Chemioterapia ((*)altre istologie)
∙∙ Chemioterapia di seconda linea(*)
ormonale (HT)" pag. 197)
Malattia avanzata (M+)
ormono-sensibile (HDPC)
196
(*) Altre istologie: nel caso di diagnosi istologicadiversa dall’adenoocarcinoma prostatico (ad esempio carcinoma neuroendocrino a piccole cellule) il trattamento dovrà essere ovviamente personalizzato.
Tipo di terapia
Terapia ormonale neoadiuvante
Terapia ormonale adiuvante
Terapia ormonale esclusiva
Terapia ormonale di I° linea
Linee di Terapie ormonali, successive alla prima
Candidati al trattamento
•
•
•
•
•
•
Malattia ad alto rischio(1)
Pz. candidati a RT esclusivo
•
•
•
•
Pazienti con recidiva biochimica ad alto rischio(2)
Pazienti con recidiva locale sintomatica
Pazienti con malattia metastatica documentata
Malattia ad alto rischio
Pz. trattati con radioterapia esclusiva
Pazienti con aspettativa di vita < 10 anni,
Malattia ad alto rischio e non candidabili a
trattamento radicale (RT o chirurgia)
Progressione a precedente trattamento ormonale
Tipo di trattamento
Durata del trattamento
• LHRH-analogo
3 - 6 mesi prima della radioterapia
•
•
•
•
•
•
•
•
LHRH-analogo
Antiandrogeno
2 - 3 anni dopo la radioterapia
Orchiectomia
LH-RH analogo
Antiandrogeno puro
Blocco androgenico completo (BAC)
In relazione all’evoluzione clinica e alla tolleranza/
tossicità
Orchiectomia
LHRH-analogo, associato per breve tempo da
antiandrogeno per prevenzione del “flare up”
Fino a progressione documentata (clinica,
sierologica, strumentale)
•
•
•
•
•
Blocco androgenico totale(3)
Sospensione dell’antiandrogeno(4)
Sostituzione dell’antiandrogeno
Corticosteroidi
Estrogeni a basso dosaggio (vedi nota)
Fino a progressione documentata (clinica,
sierologica, strumentale)
(1) Malattia ad alto rischio = T3-4, Gleason >7, PSA >20; (2) tempo di raddoppiamento del PSA <3-6mesi; (3) Se il trattamento di I linea è stato castrazione chirurgica o LHRH-analogo in monoterapia; (4) Se il trattamento di I linea è stato fatto con blocco
androgenico completo.
Note alla terapia ormonale (HT)
Terapia ormonale NEOADIUVANTE
Terapia ormonale ADIUVANTE
Terapia ormonale ESCLUSIVA
Terapia ormonale di I LINEA
(MALATTIA M+)
Terapie ormonali, linee successive alla prima
•
•
•
•
•
•
Nessun vantaggio in termini di OS e DFS rispetto alla sola prostatectomia chirurgica
Vantaggio in termini di mortalità cancro-correlata nei pazienti trattati con sola RT esclusiva
Vantaggio in termini di OS e DFS nei pazienti ad alto rischio trattati con RT esclusiva
Possibile beneficio nei pazienti trattati con prostatectomia radicale solo se N1
Nessun vantaggio nella malattia localizzata o localmente avanzata rispetto a un trattamento radioterapico o chirurgico (con o senza terapia neo- e/o adiuvante)
Il blocco androgenico totale non è statisticamente superiore alla sola castrazione (chirurgica o chimica), a fronte di un incremento dei costi e di una peggiore qualità
di vita
• La monoterapia con antiandrogeno è inferiore in termini di efficacia rispetto alla castrazione (chirurgica o chimica); la Bicalutamide (al dosaggio di 150mg/die) avrebbe
dimostrato una non-inferiorità rispetto alla castrazione e potrebbe essere un’opzione in casi selezionati di malattia non-metastatica per la minore interferenza sulla
potenza sessuale.
• Blocco androgenico totale = migliora il tasso di risposta ma senza influenzare in maniera significativa la sopravvivenza
• Sospensione dell’antiandrogeno nei pazienti con blocco androgenico completo = risulta prevedibilmente tanto più efficace, quanto più prolungata è stata la risposta
all’antiandrogeno
• Corticosteroidi (Desametazone, Prednisone) = 30% circa di risposte, senza beneficio in termini di OS
• Estrogeni (Dietilstilbestrolo) = il teorico 20-40% di risposte attese è ampiamente controbilanciato dall’inefficacia in termini di OS e soprattutto dai rischi cardiovascolari
e trombo embolici.
HT nella recidiva biochimica
• Un trattamento ormonale di I linea iniziato alla recidiva biochimica, in assenza di malattia sintomatica o metastatica, non ha mostrato benefici in termini di DFS e OS
Terapia ormonale intermittente
• Sebbene possa risultata meglio tollerata soggettivamente dai pazienti e con minori interferenze sulla vita sessuale, non ha mostrato benefici in termini di DFS e OS,
Tossicità / possibili effetti collaterali
• Ginecomastia, vampate di calore, alterazioni del tono dell’umore; riduzione della libido e impotenza (soprattutto con la castrazione e il blocco androgenico completo,
e può essere proponibile nei pazienti con rapida progressione biochimica (tempo di raddoppiamento del PSA <3mesi)
nè ha mostrato vantaggi misurabili in termini di qualità di vita rispetto alla terapia ormonale continua.
meno invalidante con l’uso di antiandrogeni in monoterapia)
• Possibile epatotossicità (antiandrogeni); “sindrome metabolica” (obesità, diabete, dislipidemia, ipertensione arteriosa)
• Possibili eventi cardiovascolari e tromboembolici (effetto diretto nel caso di antiandrogeni steroidei e estrogeni, effetto indiretto per tendenza alla sindrome metabolica
e legato ai comuni fattori di rischio cardiovascolare negli altri casi).
5.5.1. Bibliografia
1.
2.
3.
4.
NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Prostate Cancer v.3.12
Guidelines on Prostate Cancer - EAU 2012
Prostate cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up
Linee guida AIOM, Carcinoma della Prostata, ed. 2009.
197
• Algoritmo 84. Terapia medica della malattia ormono-indipendente (CRPC)
1ª linea di chemioterapia
Asintomatico o
Sintomatico(*)
Malattia
avanzata (M+)
ormono
indipendente
(CRPC)
∙∙ Trials Clinici
∙∙ Docetaxel q21
∙∙ Docetaxel: schema sett.
Malattia
Oligometastatica
o
∙∙ Vedi paragrafo Specifico
∙∙
∙∙
∙∙
∙∙
(**)
∙∙ Altre Istologie: CT specifica
2ª linea di chemioterapia
(***)
Trials Clinici
Docetaxel Rechallenge
Cabazitaxel
Abiraterone Acetato
∙∙ CT di Seconda Linea
(***)
∙∙ Trials Clinici
∙∙ CT
(*) Possibile diverso timing nell’inizio della chemioterapia;
(**) Possibili trattamenti personalizzati in pazienti anziani o con importanti comorbidità;
(***) Altre istologie: nel caso di diagnosi istologicadiversa dall’adenoocarcinoma Prostatico;
5.5.2. Chemioterapia di 1ª linea
Trattamento standard di prima Linea
Docetaxel 75mg/m2 ogni tre settimane + prednisone (5mg bid) dal 2005, sulla base di
2 ampi studi clinici randomizzati che hanno confrontato Mitoxantrone + Prednisone (Pdn),
a lungo ritenuto negli US lo standard di trattamento nei pazienti sintomatici, con Docetaxel
(settimanale e ogni 3 settimane) + Pdn (Studio TAX 327) e con Docetaxel + Estramustina
(Studio SWOG 99-16). Entrambi gli studi hanno dimostrato la superiorità di Docetaxel su
Mitoxantrone, sia in termini di OS che di endpoints secondari. Lo studio SWOG ha evidenziato
anche una rilevante tossicità vascolare.
Il vantaggio in OS è stato confermato all’aggiornamento di follow-up del 2008. Da tale
analisi emerge anche un consistente beneficio a favore del Docetaxel (schedula trisettimanale)
nei pazienti asintomatici.
198
Studio
TAX 327
PSA decrease >
50%
Decrease in pain
OS (months)
Update 2008
Docetaxel (75 mg/m2, every 3 wks), Pdn (5
mg BID)
45%
35%
18.9
19.2
HR 0.79
p 0.004
Docetaxel (30 mg/m2, weekly), Pdn (5 mg
BID)
48%
31%
17.4
17.8
HR 0.87
p 0.09
Mitoxantrone (12 mg/m2, every 3 wks), Pdn
(5 mg BID)
32%
22%
16.5
16.3
SWOG 99-16
Mitoxantrone (12 mg/m2, every 3 wks),
27%
15,6
Docetaxel (60 mg/m2, every 3 wks), EMP
(280mg TID)
50%
17,5
5.5.3. Chemioterapia di 2ª linea
1. Tannok I et al. Docetaxel Plus Prednisone or Mitoxantrone Plus Prednisone for Advanced
Prostate Cancer: Updated Survival in the TAX 327 Study- Bertold DR et al JCO 2008 vol.
26 no. 2 242-245.
2. Petrylak D et al. Docetaxel and Estramustine Compared with Mitoxantrone and Prednisone
for Advanced Refractory Prostate Cancer. - N Engl J Med 2004;351:1513-20.
Indicatore ITT 4
percentuale di pazienti con neoplasia avanzata sfuggiti al controllo ormonale
(CRPC), valutati per trattamento standard di prima Linea (Docetaxel) o protocolli
sperimentali
Opzioni di trattamento
• Studi clinici
• Chemioterapia di Rechallenge con Docetaxel
• Abiraterone acetato/Prednisone
• Cabazitaxel/Prednisone
• Mitoxantrone/Prednisone
• RT palliativa/Terapia Radiometabolica per metastasi ossee sintomatiche
A fallimento di una prima linea di trattamento chemioterapico a base di Docetaxel, i pazienti
dovrebbero essere inseriti, qualora disponibili, in studi clinici.
Rechallenge: in quei pazienti che hanno beneficiato del trattamento in prima linea con
Docetaxel, può essere proposto, il ri-trattamento con Docetaxel.
Cabazitaxel/Prednisone ha dimostrato, in uno studio di fase III randomizzato, un
prolungamento in OS, in PFS ed un incremento delle risposte biochimiche e radiologiche
a confronto con Mitoxantrone/Prednisone; l’FDA ha approvato tale trattamento nel Giugno
2010 in seconda linea dopo Taxotere mentre l’EMA l ’ ha approvato nel Gennaio 2011. [1].
Abiraterone Acetato in associazione a prednisone, è stato approvato da FDA nell’Aprile
2011 e dall’EMA nel Settembre 2011, per il trattamento del CRPC in seconda linea dopo
Taxotere, grazie ad uno studio di fase III randomizzato che ha dimostrato un miglioramento in
OS per i pazienti trattati con Abiraterone acetato verso placebo. [2].
199
Mitoxantrone/Prednisone non ha dimostrato un miglioramento della OS a fallimento di
una prima linea con Taxotere, ma rimane comunque un’opzione terapeutica palliativa in quei
pazienti non candidabili a cabazitaxel o abiraterone. [3].
Non esiste un consenso sul trattamento da proporre in seconda linea dopo Docetaxel. Le
opzioni possibili includono Cabazitaxel, Abiraterone Acetato, Mitoxantrone, Rechallenge con
Docetaxel e la partecipazione a studi clinici.
Note integrative agli studi
• Cabazitaxel è un derivato semi-sintetico dei taxani, che viene utilizzato in seconda linea
nei CRPC a fallimento di Docetaxel, sulla base dei risultati ottenuti in uno studio di fase III
randomizzato. In questo studio 775 pazienti con CRPC già sottoposti a trattamento con
Taxotere, sono stati randomizzati a ricevere cabazitaxel 25 mg/mq ev o mitoxantrone 12
mg/mq ev, entrambi in associazione a prednisone. Lo studio ha dimostrato un aumento
di 2.4 mesi in OS per i pazienti in trattamento con Cabazitaxel verso mitoxantrone (HR
7.2; P<0.0001). I principali effetti collaterali del Cabazitaxel sono stati Neutropenia febbrile
(7.5%), diarrea (6%), astenia (5%), nausea e vomito (2%), anemia (11%) e piastrinopenia
(4%) [1].
• Abiraterone acetato è un inibitore della biosintesi di ormoni androgeni, attraverso
l’inibizione del CYP17. CYP17 che provoca anche un aumento della produzione
surrenalica di mineralcorticoidi. L’efficacia di tale farmaco è stata stabilita in uno studio
randomizzato di fase, controllato con placebo, condotto in pazienti con CRPC già
sottoposti a precedente chemioterapia con Taxani. I pazienti ricevevano Abiraterone
1.000mg/die, associato a prednisone o prednisolone da 5 mg x2/die(N=797), o placebo
associato a prednisone o prednisolone da 5 mgx2/die (N=398).
Nei pazienti trattati con Abiraterone si è osservato un significativo aumento della
OS (14.8 vs 10.9, HR 0,646 IC 95%, 0,543; 0,768, p<0.00001). I principali effetti
collaterali (>5%) di Abiraterone sono stati: dolori osteoarticolari, edemi, dolori muscolari,
ipopotassiemia (28%) e ipofosforemia (24%), vampate, hot-flushes, diarrea, ipertensione,
aritmie, nicturia, pollachiuria, infezioni delle vie urinarie, tosse, dispepsia. Gli eventi avversi
che hanno portato più spesso all’interruzione della terapia sono stati aumemrto delle
transaminasi e insufficienza cardiaca (<1% dei casi) [2].
Ad oggi i due farmaci con maggiori evidenze in seconda linea sono quindi Abiraterone e
Cabazitaxel. Non essendo disponibili studi di confronto tra i due farmaci o modelli predittivi
o biomarkers per identificare i migliori candidati all’uno o all’altro trattamento, la scelta del
farmaco più appropriato dipende solo da considerazioni cliniche, che tengano conto delle
comorbidità del paziente, della funzionalità d’organo e delle tossicità peculiari dei farmaci,
in modo da individualizzare il più possibile la terapia. L’uso sequenziale di questi farmaci
potrebbe essere considerato in casi candidabili ad più trattamenti.
1. De Bono JS et al. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castrationresistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open-label
trial. Lancet 2010 Oct 2;376(9747):1147-54.
2. De Bono JS et al. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer. NEJM
2011 May 26;364(21):1995-2005.
3. Tannock IF et al. Chemotherapy with mitoxantrone plus prednisone or prednisone alone
for symptomatic hormone-resistant prostate cancer: a Canadian randomized trial with
palliative end points. JCO 1996 Jun;14(6):1756-64.
Raccomandazioni
Livello di evidenza
In pazienti con mCRPC candidati a chemioterapia citotossica, il trattamento
con Docetaxel 75mg/m2 ogni tre settimane + prednisone (5mg bid) è il
trattamento di scelta, avendo dimostrato un beneficio sia in termini di OS che
di endpoints secondari
1A
In pazienti progrediti ad un trattamento di prima linea con Docetaxel, l’opzione
di prima scelta come seconda linea è rappresentato da un trattamento con
Cabazitaxel /Prednisone o con Abiraterone Acetato/Prednisone
2A
In quei pazienti che hanno beneficiato del trattamento in prima linea con
Docetaxel, può essere proposto, il ri-trattamento con Docetaxel in pazienti
selezionati
2A
Mitoxantrone, non avendo dimostrato vantaggio in OS, rimane un’opzione
terapeutica palliativa, come seconda linea per quei pazienti sintomatici non
candidabili a Cabazitaxel o Abiraterone
2A
Indicatore ITT 5
Percentuale di pazienti con neoplasia avanzata (CRPC) sottoposti a radioterapia per
lesioni ossee sintomatiche
200
5.5.4. Opzioni di trattamento nella malattia avanzata oligometastatica
Il tumore prostatico è una malattia eterogenea. Una conoscenza ottimale delle varie
possibilità terapeutiche esistenti e anche delle caratteristiche del paziente e delle sedi di
malattia (es. ossea, linfonodale, viscerale, oligometastatica o polimetastatica) può portare ad
approcci terapeutici personalizzati. La malattia oligometastatica, in particolare, essendo in
genere caratterizzata da basso carico tumorale e basso potenziale metastatico in ulteriori
distretti corporei, si presta ad essere trattata con la massima intensità di cura.
Dagli anni ‘90 ad oggi sono stati pubblicati pochi ma interessanti lavori sul ruolo prognostico
del numero di sedi metastatiche, in particolare ossee, arrivando a definire un cut-off di 5 lesioni
ed osservando sopravvivenze a 5 e a 10 anni del 73% e 36% vs 45% e 18%. Considerando
che la malattia metastatica all’osso e/o ai linfonodi può rimanere confinata a lungo, a differenza
di quella localizzata nelle sedi viscerali, i pazienti oligometastici potrebbe giovarsi di trattamenti
locali non invasivi con intento curativo (es. RT conformazionale, stereotassica, IMRT), in
particolare a livello delle sedi LFN pelviche elettivamente interessate dal tumore prostatico.
Malgrado la lunga storia naturale del tumore prostatico, infatti. la recidiva isolata è raramente
trattata chirurgicamente (in genere solo casi ultra selezionati, ad esempio la metastasi
polmonare unica) sia per l’età avanzata dei pazienti che per il rischio di disseminazione
neoplastica. Alte dosi di RT focalizzate su piccoli volumi potrebbero quindi rappresentare una
valida alternativa alla chirurgia. In un recente studio su 34 pazienti affetti da recidiva isolata
pelvica, LFN od ossea e trattati con RT stereotassica robotica (CyberKnife SRT), il 56% dei
pazienti era libero da malattia ad un follow-up di 16,9 mesi, e più del 40% a 30 mesi.
1. Hellman S, Weichselbaum RR. Oligometastases. J Clin Oncol 1995; vol.13:8-10.
2. Sabbatini P, Larson SM, Kremer A, et al. Prognostic significance of extent of disease in
bone in patients with androgen-independent prostate cancer. J Clin Oncol 1999; 17:948957.
3. Rana A, Chisholm GD, Khan M, et al. Patterns of bone metastases and their prognostic
significance in patients with carcinoma of the prostate. Br J Urol 1993; 72:933-936.
4. Singh D, Yi WS, Brasacchio RA, et al. Is there a favourable subset of patients with prostate
cancer who develop oligometastases? Int. J Radiat Oncol Biol Phys 2004;58: 3-10.
5. Soloway MS, Hardeman SW, Hickey D, et al. Stratification of patients with metastatic
prostate cancer based on extent of initial bone scan. Cancer 1988; 61: 195-202.
6. Snuffy Myers C, Dattoli M, Bravo S. Oligometastatic prostate cancer. PCRI Insights
February 2012, vol.15: N.1.
7. Jereczek-Fossa B. A., Beltramo G, Orecchia R, et al. Robotic image-guided stereotactic
radiotherapy, for isolated recurrent primary, lymph node or metastatic prostate cancer. Int.
J. Radiation Oncology Biol. Phys. 2012;Vol 82, N 2: 889-897.
5.5.5. Terapia di supporto
L’85%-90% dei pazienti con CRPC hanno metastasi ossee. Gli eventi scheletri (SREs),
che includono la compressione midollare, la frattura patologica, l’ipercalcemia e il ricorso a 201
trattamenti chirurgici e/o radioterapici impattano negativamente sulla sopravvivenza. L’uso di
farmaci o trattamenti in grado di ritardare la comparsa di tali eventi può migliorare la gestione
di questi pazienti.
Appunti
• Algoritmo 85. Farmaci a target osseo
M1 Metastasi ossee
(Paziente CRPC)
∙∙
∙∙
∙∙
∙∙
∙∙
∙∙
∙∙
∙∙
∙∙
∙∙
∙∙
∙∙
Valutazione precedente:
± Scintigrafia ossea
± CT/RM mirata
± PET colina
Valutazione pre-terapia
Acido Zoledronico(1) (raccomandazione A)
Ematochimici (Ca, creatinina, PSA)
Valutazione odontoiatrica
Valutazione NRS/VAS
Valutazione eventi scheletrici (frattura patologica,
compressione midollare, ipercalcemia, RT, chirurgia)
Denosumab (2) (raccomandazione A)(*)
(*) Farmaco registrato presso l’EMA; non ancora disponibile per la rimborsabilità in Italia.
(1) Dosaggio: 4 mg in 100 ml di soluzione fisiologica in 15 minuti ogni 28 giorni.
(2) Dosaggio. 120 mg sottocute ogni 28 giorni.
202
5.5.5.1. Terapia radiometabolica
Radioisotopi Beta-emittenti:
Strontium-89,
Samarium-153 EDTMP,
Renio-186
Remissione parziale del dolore nel 70%
Durata effetto antalgico fra 5 e 18 settimane
Radioisotopi Beta-emittenti:
Alpharadin (cloruro di radio-223)
Studio di fase III “ALSYMPCA” su 921 pazienti con metastasi ossee sintomatiche (non sedi viscerali), pretrattati con Docetaxel o unfit per terapia con Docetaxel.
Trattamento ricevuto
Radium-223 (50 kBq/kg) ev x6 q 4 wks + Best standard of care vs Placebo (saline) + BSC
Overall Survival
14 vs 11,2 mesi
P value = 0.00185; HR = 0.695; 95% CI, 0.552-0.875
Time to first SRE
13,5 vs 8,4 mesi
P value = 0.00046; HR = 0.610; 95% CI, 0.461-0.807
ALP Normalization
33% vs 1 %
P value = <0,001
Time to PSA Progression
HR = 0,671, p = 0,00015
1. Fred Saad, Donald M. Gleason, Robin Murray, et al. (Zoledronic Acid Prostate Cancer
Study Group). A Randomized, Placebo-Controlled Trial of Zoledronic Acid in Patients With
Hormone-Refractory Metastatic Prostate Carcinoma. J Natl Cancer Inst 2002;94:1458–
68
2. Karim Fizazi, Michael Carducci, Matthew Smith, et al. Denosumab versus zoledronic acid
for treatment of bone metastases in men with castration-resistant prostate cancer: a
randomised, double-blind study. Lancet 2011; 377: 813–22.
3. Pandit-Taskar N, J Nucl Med 2004; 45:1358-1365
4. Liepe K, Nucl Med Commun 2007 Aug 28(8)623-30
5. C. Parker ASCO 2012 Genitourinary Cancers Symposium
5.6. Follow-up
5.6.1. Sorveglianza attiva
Chi ha un’ aspettativa di vita ≥ 10 anni potrebbe beneficiare di una terapia locale definitiva
in caso di progressione di malattia e pertanto necessità di una sorveglianza più stretta. La
sorveglianza appropriata include determinazione del PSA ogni 3-6 mesi, esplorazione rettale
(ER) ogni 6 -12 mesi e ripetere la biopsia prostatica annualmente; chi ha eseguito inizialmente
la mappatura con 10-12 prelievi potrebbe ripetere la biopsia ogni 18 mesi.
Chi ha una aspettativa di vita < 10 anni può eseguire una sorveglianza meno intensiva con
determinazione PSA e esplorazione rettale ogni 6-12 mesi; ripetere la biopsia è raramente
necessario.
• Algoritmo 86. Carcinoma della prostata - Follow-up - Sorveglianza attiva
<10 anni
∙∙ PSA ogni 3-6 mesi
∙∙ ER ogni 6-12 mesi
∙∙ Biopsia ogni 12 mesi (18 mesi se10-12 prelievi)
Aspettativa di vita
≥10 anni
PSA ogni 6-12 mesi
ER ogni 6-12 mesi
Appunti
203
5.6.2. Follow-up dopo trattamento a intento curativo
Il dosaggio del PSA (eventualmente associato all’esplorazione rettale, ER, specie nei
pazienti con forme indifferenziate) è l’unico esame che andrebbe eseguito routinariamente
(senza naturalmente trascurare visita clinica, valutazione di segni di progressione di malattia e
rilevazione degli effetti collaterali delle cure).
Monitoraggio del PSA
Il dosaggio dei PSA rimane il pilastro fondamento del follow-up in questi pazienti.
Indipendentemente dal tipo di trattamento radicale effettuato (chirurgia o radioterapia) il rialzo
del PSA precede quasi sempre la recidiva clinica di malattia [1-5]. La recidiva locale o di
metastasi a distanza in assenza di movimento del PSA si ha quasi esclusivamente in tumori
indifferenziati.
La rilevazione di un singolo valore elevato del PSA dovrebbe essere riconfermato prima
di intraprendere una successiva linea di trattamento se basiamo la nostra decisione solo sul
dato biochimico.
Definizione di Recidiva biochimica (PSA)
• Dopo prostatectomia radicale viene considerato recidivato un paziente che presenti
in due dosaggi successivi un valore di PSA ≥0.2ng/ml. Non ci sono sufficienti dati di
letteratura per iniziare un trattamento prima di tale valore.
• Dopo radioterapia esclusiva viene considerata recidiva di malattia il rilievo di un valore di
PSA >2ng/ml rispetto al più basso valore registrato (nadir). Tale valore può richiedere fino
a 3 anni per essere individuato
• Per metodiche come l’HIFU o la crioablazione non esiste una casistica omogenea che al
momento permetta di estrapolare raccomandazioni solide; viene da alcuni arbitrariamente
usato un valore di PSA >1ng/ml per definire la progressione.
Quando eseguire determinazione del PSA e ER
Il PSA e l’ER dovrebbero essere eseguite a 3, 6 e 12 mesi dopo la chirurgia o la radioterapia;
successivamente ogni 6 mesi fino ai 3 anni; poi annualmente.
Le caratteristiche del tumore possono modificare tale schema. In caso di tumori localmente
avanzati, poco differenziati o con margini positivi il F.Up dovrà essere più intensivo; in caso di
tumore ben differenziato e intracapsulare il F.Up potrà essere meno intensivo. Anche l’età e le
comorbilità del paziente condizionano il F.Up fino a non eseguire alcun accertamento se non
a comparsa di sintomi.
L’esplorazione rettale (ER)
L’ER, molto difficile dopo terapia a scopo radicale, specie se RT, viene eseguita per valutare
la presenza di una recidiva locale; La presenza di recidiva locale senza rialzo del PSA è rara e
limitata a forme di tumore indifferenziato.
Ecografia transrettale (ETR) e biopsia
ETR e biopsia non devono essere eseguiti routinariamente durante il Follow Up, specie
in soggetti asintomatici; la necessità di tali esami è limitata anche in caso di rialzo del PSA.
La sola ETR ha valore diagnostico limitato, pertanto andrebbe effettuata (eventualmente
associata a biopsia per conferma istologica della recidiva) solo nel caso in cui possa modificare
la successiva strategia terapeutica.
Scintigrafia ossea
Nel follow-up la scintigrafia ossea è indicata solo in caso di rialzo del PSA o comparsa
di sintomatologia ossea (anche se non accompagnata da rialzo del PSA). Non è indicata
204
routinariamente in caso di paziente asintomatici.
Tomografia assiale (TC) e Risonanza Magnetica Nucleare
La TC e la RMN devono essere eseguite solo dopo evidenza di recidiva o progressione
biochimica, nel caso che tali esami siano considerati utili per le successive decisioni
terapeutiche.
• Algoritmo 87. Carcinoma della prostata - Follow-up - Dopo chirurgia radicale
<0,2ng/ml
Valore del PSA
2 dosaggi
successivi
≥0,2 ng/ml
∙∙ PSA e ER a 3,6,12 mesi ; poi ogni 6 mesi per 3 anni; poi annualmente
∙∙ Scintigrafia ossea se sintomatologia
Scintigrafia ossea
∙∙ ± ETR e biopsia (solo nel caso in cui possano modificare la successiva
strategia terapeutica)
∙∙ ± TC e/o RM
• Algoritmo 88. Carcinoma della prostata - Follow-up - Dopo radioterapia
Aumento del
PSA rispetto al
PSA Nadir
<2ng/ml
≥,2 ng/ml
∙∙ PSA e ER a 3,6,12 mesi ; poi ogni 6 mesi per 3 anni; poi annualmente
∙∙ Scintigrafia ossea se sintomatologia
Scintigrafia ossea
± ETR e biopsia
± TC e/o RMN
Ad oggi non esiste consenso unanime su tipo e periodicità degli esami da eseguire.
Rimane indubbia la necessità di una valutazione periodica.
• PSA dopo prostatectomia radicale. Il PSA deve scendere a valori indosabili. Una
valutazione della radicalità è già possibile a 30 giorni dall’intervento, ma un intervallo di
6-8 settimane è più affidabile. Qualora si riscontrino livelli dosabili di PSA è consigliabile
valutarne le variazioni nel tempo; se livelli minimi dosabili rimangono stabili è possibile che
si tratti di tessuto prostatico residuo o di tessuti extraprostatici. All’inverso è ipotizzabile
la presenza di malattia residua.
• PSA dopo radioterapia con intenti curativi. Il dosaggio del PSA dopo RT ha un ruolo
meno definito che dopo chirurgia. Il raggiungimento al nadir di una valore di PSA<1.0ng/
ml riflette in genere la radicalità del trattamento ed è associato ad una prognosi migliore.
La riduzione dei livelli di PSA richiede un tempo piuttosto lungo (il nadir deve essere
atteso tra 6 e 12 mesi dalla fine della terapia). Un prolungato tempo di raggiungimento
del nadir si associa di solito a miglior prognosi.
La definizione standard di recidiva biochimica dopo RT, con o senza terapia ormonale,
viene definita da un aumento del PSA ≥ 2 ng/ml rispetto al nadir. 1RTOG-ASTROP PHOENIX
CONSENSUS:
5.6.3. Follow-up nella terapia ormonale
PSA
Il PSA è un buon marcatore per il monitoraggio della risposta alla terapia ormonale. Il
valore del PSA pre-terapia e la sua diminuzione a 3-6 mesi è stato spesso usato come fattore
predittivo del la durata della risposta all’ormonoterapia.
La risposta biochimica (PSA) alla terapia ormonale ha dimostrato importanza nei pazienti
trattati per recidiva dopo un trattamento con intento curativo (prostatectomia radicale,
radioterapia): i pazienti con migliore risposta hanno migliore sopravvivenza.
Va comunque ricordato che il PSA non è un marcatore assoluto di recidiva/progressione e
non deve essere usato da solo. Specie nelle forme indifferenziate è possibile una progressione
clinica (di solito a livello osseo) con PSA normale.
Monitoraggio della creatinina, emoglobina e funzione epatica
Il valore della creatinina ha un certo peso nel monitoraggio di questi pazienti in quanto può
rilevare ostruzione delle vie urinarie nel caso di progressione di malattia a livello pelvico.
Il valore dell’emoglobina e i test di funzionalità epatica possono evidenziare progressione di
malattia e/o Tossicità epatica (da antiandrogeni non steroidei). I valori di emoglobina possono
ridursi anche del 20% dopo terapia ormonale.
La Fosfatasi alcalina e la sua isoforma ossea non sono direttamente influenzati dalla terapia
ormonale come il PSA. Aumenti della fosfatasi alcalina possono essere dovuti ad osteoporosi
androgeno-indotta.
205
Scintigrafia ossea, e indagini radiologiche
I pazienti asintomatici con un livello stabile di PSA non devono essere sottoposti a
scintigrafia ossea a intervalli regolari in quanto la progressione è monitorata in maniera più
affidabile con il PSA. Una progressione ossea alla scintigrafia è definita dalla comparsa di
almeno due nuove lesioni. Anche la necessità di indagini radiologiche deve essere guidata
dalla comparsa di sintomi.
Monitoraggio del testosterone
La maggior parte dei pazienti trattati con LH-RH analoghi raggiunge valori serici di
testosterone da castrazione (<20/dL). Nel 13-38% dei casi non si riesce, tuttavia, a raggiungere
questo valore, mentre nel 2-17% non si raggiungono livelli <50 ng/dL. Nel 24% circa degli
uomini trattati con LH-RH analoghi possono inoltre verificarsi picchi di testosterone (valori >
50 ng/dL) durante il trattamento.
Per questi motivi, nei pazienti in trattamento con LH-RH analoghi, la misurazione dei livelli
serici di testosterone, oltre che del PSA deve essere considerata parte della pratica clinica.
La prima valutazione può essere effettuata a 1 mese dall’inizio della terapia con LHRH analoghi, mentre la valutazione a 6 mesi potrà indicarne l’efficacia nel garantire livelli di
castrazione. Nei pazienti con aumenti del PSA e/o segni clinici di progressione, il testosterone
serico deve essere dosato per confermare uno status di CRPC.
In sintesi si raccomanda quanto segue:
Pazienti M0
Se vi è risposta al trattamento, cioè miglioramento sintomatico, buona compliance
al trattamento, e un livello di PSA sierico inferiore a 4 ng / mL, le visite di follow-up
devono essere programmate ogni 6 mesi.
Pazienti M1
Se vi è risposta al trattamento, cioè buon miglioramento sintomatico, buona
compliance, ed un livello di PSA sierico inferiore a 4 ng / ml, le visite di follow-up
devono essere programmate ogni 3-6 mesi.
Pazienti in fase
ormono-refrattaria
Nei pazienti con malattia in progressione, o che non rispondano ai criteri di cui sopra,
è necessario uno schema di follow-up personalizzato.
• Algoritmo 89. Carcinoma della prostata - Follow-up - Terapia ormonale
<4ng/ml
Se asintomatico e buona compliance
Follow-up ogni 6 mesi con: PSA; emoglobina; creatinina e funzionalità
epatica
± testosterone
≥4ng/ml
Scintigrafia ossea
± TC e/o RMN
Se terapia con LHRH: dosaggio testosterone
<4ng/ml
se asintomatico e buona compliance
follow-up ogni 3 mesi con: PSA; emoglobina; creatinina e funzionalità epatica
± testosterone
≥4ng/ml
Scintigrafia ossea
± TC e/o RMN
Se terapia con LHRH dosaggio Testosterone
Paziente M0
valore del PSA
Valore del PSA
206
Criteri di valutazione del PSA in corso di terapia ormonale,:
• se il PSA rientra al di sotto di 4 ng/ml la durata della risposta è maggiore;
• la rapidità di riduzione dei valori di PSA costituisce indice prognostico favorevole;
• a progressione è altamente improbabile finchè il PSA rimane ai valori di nadir raggiunti
con la terapia;
• nei pazienti con PSA stabile sui livelli di nadir la scintigrafia ossea e altri esami strumentali
sono superflui.
Indicatore ITT 6
Tempo d’attesa tra intervento chirurgico di prostatectomia radicale e referto
anatomo-patologico.
5.7. Trials clinici
No. Eudract(*)
2004-001786-18
2004-003495-11
2005-004094-25
No. Eudract(*)
Studio di fase 3 per valutare l'efficacia e la sicurezza del regime docetaxel e
prednisone somministrato, con o senza lenalidomide, in pazienti con carcinoma
prostatico resistente alla castrazione.
2009-016217-23
Studio randomizzato, in doppio cieco, di fase III che compara l`efficacia di ipilimumab
verso placebo in pazienti asintomatici o minimamente sintomatici affetti da tumore
metastatico della prostata resistente alla castrazione (CRPC) che non sono mai stati
sottoposti a chemioterapia.
2010-019004-24
Sospensione dell`androgeno deprivazione versus mantenimento e chemioterapia
intermittente versus continua nel trattamento del paziente con carcinoma prostatico
resistente alla castrazione chimica.
2010-020821-41
Studio multinazionale di fase 3, randomizzato in doppio cieco, controllato con
placebo teso a valutare l’efficacia e la sicurezza della somministrazione per via orale
di MDV3100 nei pazienti chemioterapia-naive affetti da carcinoma della prostata
progressivo metastatico a seguito di insuccesso dopo terapia di deprivazione
androgenica.
2010-021011-16
Studio di fase III, randomizzato di confronto tra il trattamento standard di prima
linea docetaxel / prednisone e il trattamento con docetaxel / prednisone associato a
custirsen (OGX-011) in uomini con carcinoma prostatico metastatico resistente alla
castrazione.
2010-021128-92
Studio clinico multicentrico, in aperto, a singolo braccio, volto a fornire la possibilità
di impiego anticipato di cabazitaxel in pazienti affetti da carcinoma metastatico della
prostata ormono-refrattario, precedentemente trattato con un regime terapeutico
contenente docetaxel ed a documentare il profilo di sicurezza di cabazitaxel in questi
pazienti.
Titolo del protocollo
Efficacia del trattamento con acido zoledronico nella prevenzione delle metastasi
ossee in pazienti con tumore prostatico ad alto rischio. Studio randomizzato, in
aperto, multicentrico della European Association of Urology (EAU) in cooperazione
con lo Scandinavian Prostate Cancer Group (SPCG) e lo Arbeitsgemeinschaft
Urologische Onkologie (AUO).
Studio di fase III di chemio-ormonoterapia in modalità concomitante o alternata
versus blocco androgenico in pazienti con adenocarcinoma della prostata avanzato
non precedentemente sottoposti a ormonoterapia.
Studio di fase IIIB, randomizzato, di confronto fra terapia di deprivazione androgenica
intermittente e continua mediante utilizzo di eligard 22.5 mg 3-month depot in
soggetti con tumore prostatico ricaduto o localmente avanzato che sono risultati
responsivi a tale trattamento.
2005-005967-27
Studio pilota di chemioterapia metronomica con ciclofosfamide, celecoxib e
desametasone in pazienti con diagnosi di carcinoma della prostata ormonorefrattario
in stadio avanzato: valutazione farmacodinamica.
2008-000701-11
Studio randomizzato in doppio cieco di fase III di confronto tra docetaxel associato a
dasatininb versus docetaxel associato a placebo nel cancro della prostata resistente
alla castrazione.
2008-003314-97
Studio di fase III, randomizzato, in doppio cieco con ipilimumab versu placebo dopo
radioterapia in pazienti con carcinoma prostatico resistente alla castrazione che
hanno ricevuto un precedente trattamento con docetaxel.
2008-003931-19
Studio multicentrico in aperto, non controllato, volto a valutare un regime di
somministrazione mensile di degarelix come terapia di deprivazione androgenica
intermittente (IAD) in unico ciclo in pazienti affetti da carcinoma prostatico che richiede
terapia di deprivazione androgenica.
2008-004628-21
Studio clinico di fase III, multicentrico, randomizzato, di confronto tra 153Sm-EDTMP
e docetaxel + prednisone versus docetaxel + prednisone in pazienti con carcinoma
della prostata metastatico ormono-refrattario non pre-trattati con taxani.
Titolo del protocollo
2008-007969-23
2010-021425-13
Uno studio in aperto su abiraterone acetato in soggetti con carcinoma prostatico
metastatico resistente alla castrazione, progredito dopo una chemioterapia a base di
taxani.
2010-022064-12
Studio multicentrico, randomizzato, in aperto di cabazitaxel alla dose di 25 mg/mq e
20 mg/mq, in associazione a prednisone ogni 3 settimane in confronto a docetaxel
/ prednisone in pazienti affetti da carcinoma prostatico metastatico resistente alla
castrazione, non precedentemente trattati con chemioterapia.
(*) Carcinoma della prostata: sperimentazioni cliniche in corso in Toscana al 31 ottobre 2012 (fonte Osservatorio Nazionale sulla
Sperimentazione Clinica dei Medicinali AIFA, comunicazioni personali).
207

5. Carcinoma della Prostata

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