STORIA DEL GIST - Associazione Italiana GIST

L’avvento di Imatinib,
storia del GIST e della comunità dei pazienti
a cura di A.I.G. Associazione Italiana GIST Onlus
Febbraio 2016
Ripercorriamo la storia del Tumore Stromale Gastrointestinale (GIST) in questi ultimi,
straordinari 16 anni: un excursus che sottolinea come la ricerca coordinata tra studiosi
afferenti a più settori della medicina, la collaborazione con ricercatori dell’industria
farmaceutica e con i pazienti abbia prodotto grandi progressi nella cura di un tumore raro
quale il GIST, rendendolo una malattia trattabile e un modello di studio in oncologia.
Storia del GIST
Il termine GIST era stato usato per la prima volta nel 1983 dai Dott. M.T. Mazur e H.B. Clark per
indicare un gruppo di sarcomi che originavano dalla parete muscolare del tratto Gastrointestinale
(GI) e che non rientravano nelle classificazioni standard dei tumori che si presentavano in questa
sede, poiché mancava la classica evidenza microscopica e immunoistochimica dei sarcomi
gastrointestinali.
Nel corso degli anni ’90, ai pazienti affetti da GIST veniva spesso diagnosticata una malattia
considerata come una variante di un altro tumore conosciuto: il leiomiosarcoma gastrointestinale
(LMS), oppure venivano diagnosticati leiomioma, leiomioblastoma o altre malattie simili dal punto di
vista istologico. Il GIST non rispondeva, però, alla chemioterapia convenzionale e alla radioterapia,
per cui l’unica scelta per il paziente era la chirurgia e poiché il GIST si diffonde, a volte, in altre
parti del corpo, la chirurgia da sola non era in grado di arrestare l’evoluzione della malattia.
Il GIST, acronimo di Gastrointestinal Stromal Tumor (Tumore Stromale Gastrointestinale) è una
malattia “giovane” perchè venne riconosciuta con le sue reali caratteristiche solo nel 1998, quando
un patologo giapponese, il Dott. Seiichi Hirota dell’università di Osaka, col suo gruppo di lavoro,
scoprì che tumori poco conosciuti che originavano dal tratto gastrointestinale, contenevano spesso
una mutazione in una proteina chiamata “KIT”.
Seiichi Hirota notò che il 94% di questi tumori (che egli sospettava
fossero GIST) esprimevano una forma mutante di una proteina
chiamata KIT; questa espressione istologica era facilmente individuata
con un’analisi immunoistochimica. In particolare, trovò che i GIST
spesso contenevano mutazioni in un gene chiamato “c-kit”. Il gene “ckit” contiene una ‘impronta’ per costruire una proteina conosciuta come
KIT (o CD117). Questa proteina è un recettore che trasmette i segnali di
sopravvivenza e di proliferazione alle cellule. Hirota scoprì anche che
nella maggior parte dei GIST la proteina KIT era ‘costituzionalmente
attivata’ cioè come se fosse sempre ‘bloccata nella posizione attiva
(ON)’, ed inviava, quindi, continuamente alle cellule malate GIST il
segnale di sopravvivere e riprodursi.
Seiichi Hirota
La scoperta del Dr. Hirota, pubblicata sulla rivista medica ‘Science’ nel 1998,
ha costituito una pietra miliare che ha rivoluzionato la storia di questo tumore e
dell’oncologia più in generale.
In seguito a questa scoperta, alcuni - ma ancora pochi - centri specialistici americani cominciarono
a fare il nuovo test immunoistochimico (il “test c-kit”) per trovare la proteina anomala nei tessuti dei
pazienti e cominciarono a constatare che il GIST era una malattia differente dalle altre sino ad
allora diagnosticate.
I trattamenti comunque restarono gli stessi fino ai primi mesi del 2000,
quando il Dr. Jonathan Fletcher, (un patologo del Brigham and Women's
Hospital, Boston, USA) provò in vitro che una nuova molecola chiamata
STI571 (Imatinib, oggi nota col nome di Glivec), un inibitore di tirosine
chinasi, prodotta dalla casa farmaceutica Novartis che veniva da poco
tempo sperimentata con successo nella cura della Leucemia Mieloide
Cronica, era efficace anche nei GIST.
Jonathan Fletcher
Nel marzo 2000 per la prima volta questa molecola fu somministrata ad una
paziente finlandese affetta da GIST diffuso – al di fuori di qualsiasi studio
clinico, grazie all’insistenza del marito che si era adoperato per ottenere il
farmaco dalla casa produttrice in via cosiddetta compassionevole - col
risultato di bloccare la progressione della malattia. La risposta della paziente
(chiamata ‘Paziente Zero’), curata dal Dr. Heikki Joensuu di Helsinki, un
pioniere nella cura dei GIST, fu straordinaria e impressionò l'intera comunità
medica attiva nei sarcomi. Ancora però non fu possibile iniziare uno
sperimentazione umana perchè la casa farmaceutica era fortemente
impegnata nello studio clinico per la Leucemia Mieloide Cronica.
Heikki Joensuu
Ci volle l'insistenza e la perseveranza di un altro paziente con GIST,
l’americano Chris Carley, che quasi nello stesso periodo sperimentò la cura
con successo col Dr. George Demetri del Dana Farber Cancer Institurte di
Boson, per approdare ad uno studio clinico per i GIST in aggiunta alla
sperimentazione che era in corso per la Leucemia Mieloide Cronica.
Parallelamente, il Dr. Demetri ed il suo gruppo di lavoro erano così convinti
della bontà di questa nuova cura che elaborarono il protocollo per una
sperimentazione umana su larga scala in un solo mese, quando in
circostanze normali sarebbero serviti mesi di lavoro.
George Demetri
A luglio del 2000 iniziò quindi il famoso studio clinico B2222 di fase I, presto portato alla fase II,
negli Stati Uniti ed in Europa. La comunità medica restò entusiasta dei risultati che si registravano nei
primi pazienti e la notizia cominciò a diffondersi nell'ambiente medico dei sarcomi. Quell'estate del
2000 portò forti novità: Glivec, il test c-kit ed un nuovo coinvolgimento dei pazienti. Accadde infatti
che l'associazione americana dei pazienti affetti da Leiomiosarcoma (LMS) iniziò a diffondere via
internet queste novità e nella comunità dei pazienti si diffuse rapidamente la notizia che c’era un
farmaco allo studio che, al contrario delle precedenti terapie, sembrava funzionare molto bene: era
mirato a colpire il recettore KIT, interrompendo il ciclo vitale della malattia. Diventò subito molto
importante distinguere il GIST dalle altre malattie poiché i trattamenti erano di gran lunga differenti. I
pazienti con LMS furono incoraggiati a richiedere il test per c-kit, perché quella era l'unica maniera per
capire se erano affetti da un Leiomiosarcoma o da un GIST.
Questo segnò l’inizio di un periodo in cui i pazienti erano molto ben informati, organizzati in gruppi di
informazione e di sostegno che sfociarono nella nascita delle numerose associazioni GIST oggi diffuse
in diversi paesi.
Imatinib segna la nascita delle associazioni di pazienti
con GIST nel mondo
Dublino 2005: nasce la rete internazionale associazioni
GIST (oggi in 56 paesi)
Life Raft Group LRG, Usa
Gist Support International GSI, Usa
Scopi
seguono
condivisione risorse su ricerca e studi clinici
Das Lebenhaus in Germania + Svizzera
scambio di informazioni
GIST Support UK, Italia, Francia, Polonia,
miglioramento condizione malati e accesso alle cure
Olanda, Belgio, Australia, sud America, Asia
tutela dei diritti
1
A.I.G. Associazione Italiana GIST Onlus
Organizzazione non-profit nata nel 2006
con la collaborazione di Fondazione IRCCS Istituto
Nazionale dei Tumori di Milano e della Rete Nazionale
Tumori Rari
Costituita in Associazione nel gennaio 2008
Onlus da marzo 2010
www.gistonline.it
Per l’informazione e il
[email protected]
sostegno dei malati di
Tumore Stromale
Gastrointestinale
perchè nessun malato di GIST sia solo
Lo studio di fase II ebbe tale successo che fu allargato fino ad includere un totale di 147 pazienti
GIST in tre centri di studio. In pochi mesi dall’inizio degli studi di fase II, gli specialisti di sarcoma e
i pazienti insieme capirono che qualcosa di speciale stava avvenendo. Negli USA e in Canada
furono avviati rapidamente dal Dott. George Demetri studi di fase III che iniziarono in un tempo
record di 5 settimane e in uno studio europeo di fase III furono arruolati pazienti dal febbraio 2001.
Allora non c’era alcuna terapia efficace nei GIST precedente a Imatinib e c’era un gran numero di
pazienti che necessitavano di una cura. Non essendo Glivec ancora approvato, il solo modo per
ottenerlo era quello di entrare negli studi clinici di fase III. Questo introdusse la comunità dei
pazienti GIST nel mondo degli studi clinici come non si era mai visto prima. Come la gran parte dei
malati di tumore in precedenza, nemmeno i malati di GIST avevano partecipato ad uno studio
clinico se non in minima parte. Ora invece essi erano dipendenti dagli studi clinici per la cura, negli
Usa e in Europa.
STI517 (Imatinib, nome commerciale Glivec®)
approvato negli USA nel maggio 2001 per la Leucemia Mieloide Cronica
nel febbraio 2002 per i GIST non operabili o avanzati
e successivamente in Europa e in altri paesi.
La comunità medica internazionale degli esperti in sarcomi, una comunità ristretta nel mondo
a causa della relativa rarità dei sarcomi e molto coesa al suo interno, come lo è tuttora, aveva
partecipato in prima persona allo svolgersi di questi straordinari accadimenti. Da allora quella
stessa comunità medica ha continuato un percorso di stretta collaborazione sul fronte della ricerca
e dell’informazione, cooperando attivamente negli studi clinici e nella stesura di linee guida
condivise sulla diagnosi e trattamento dei tumori GIST a livello internazionale.
Esperti di sarcomi e GIST alla riunione New Horizons 2011, Amsterdam