Esposizione professionale a benzene

Università di Modena e Reggio Emilia
Cattedra e Scuola di Specializzazione in Medicina del Lavoro
Rischio da esposizione
a benzene
Con la collaborazione della dott.ssa Stefania Barbanti
Problema
• il benzene è un importante prodotto che si trova nel
petrolio e che può essere sintetizzato nell’industria
petrolchimica; esso trova largo impiego in molti settori
industriali
• il contenuto di benzene nella benzina per autotrazione è
inferiore al 2% nei paesi più sviluppati; altrove il
contenuto di benzene può arrivare al 5%
• il benzene può essere presente negli ambienti di lavoro:
esso è associato all’anemia aplastica e alla leucemia;
può essere inoltre causa di tumori non ematologici
Caso clinico
•
•
•
•
soggetto di sesso maschile
50 anni
benzinaio
epistassi ricorrenti, astenia e perdita di peso
Caso clinico: anamnesi
• il soggetto si rivolge al medico per episodi
ricorrenti di epistassi negli ultimi due giorni
• il soggetto riferisce affaticamento al lavoro
• da due mesi ha iniziato a notare la comparsa
di petecchie ed ecchimosi alle braccia e alle
gambe (senza riconoscere una causa)
• perdita di 8 kg in 2 anni, che attribuisce ad
un calo di appetito
Caso clinico: anamnesi
• anamnesi fisiologica: beve birra
occasionalmente, ha smesso di fumare 4
anni fa, non allergie e non assume terapie
farmacologiche in questo momento
• divorziato da 8 anni: la moglie ha avuto due
aborti
• ha un figlio di 16 anni che vive con la ex
moglie
Caso clinico: anamnesi
• patologica remota: frattura a un braccio
durante l’infanzia, tre episodi di
raffreddamento negli ultimi 2 anni e 3
episodi di epistassi negli ultimi 6 mesi
Caso clinico: anamnesi
lavorativa
• benzinaio
• in precedenza: per 12 anni camionista
Caso clinico: esame
obiettivo
• ispezione: buon tono muscolare, cute secca,
pallida, congiuntive ipoirrorate, ecchimosi e
petecchie su braccia e gambe (alcune
sembrano di vecchia data con guarigione
incompleta), gola moderatamente arrossata
Caso clinico: esame
obiettivo
•
•
•
•
palpazione: nodulo in regione cervicale
pressione arteriosa 138/84 mmHg
temperatura normale
polso 94/min
Caso clinico: esami di
laboratorio
•
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•
•
•
•
•
•
glicemia, bilirubinemia normali
Hb 10,2 g/dl (14-18)
Ht 32,6 (44,8-52)
globuli rossi 3,32 ml/mm3 (4,3-6)
MCV 98 fl (80-100)
MCH 31pg (26-31)
MCHC 31% (31-36)
globuli bianchi 1500 mm3 (5000- 10000)
Caso clinico: esami di
laboratorio
•
•
•
•
•
granulociti 60% (40-60)
basofili 1% (0-5)
linfociti 31% (20-40)
monociti 8% (4-8)
piastrine 50.000 mm3 (150.000-400.000)
Caso clinico: esami
strumentali
• Rx torace: negativo
• ECG: nella norma
Caso clinico: 1° quesito
• Quali sono i problemi del paziente?
Caso clinico: 1° risposta
• astenia, anoressia e perdita di peso
• ecchimosi e petecchie
• piastrinopenia, anemia
Caso clinico: 2° quesito
• quali test aggiuntivi richiedereste?
Caso clinico: 2° risposta
• fattori della coagulazione
• valutazione degli agenti di infezione
• valutazione stato nutrizionale
Caso clinico :3° quesito
• Quali misure prenderesti per trattare il
problema di questo paziente?
Caso clinico: 3° risposta
• attuare una attenta sorveglianza
medica attraverso test di funzionalità
ematica (striscio periferico, conta
ematica e biopsia osteomidollare)
Esposizione ambientale a
benzene
• nel 1980 fu stimato che 37 milioni di persone in USA
erano esposte ai vapori di benzene presso le stazioni di
benzina con livelli di benzene superiori a 6,6 ppm (parti
per milione) e con un TWA a 6 ore di 0,1ppm; questo
rischio è stato abbassato installando dei dispositivi nella
pompa che riducono l’esposizione
• la situazione in Europa e in Italia (marmitte euro 3 ed
euro 4)
• le marmitte catalitiche hanno significativamente ridotto
le emissioni di benzene delle automobili
Esposizione professionale
a benzene: cenni storici
• in passato il benzene è stato usato nell’industria del
giocattolo, nei calzaturifici (ci sono stati casi di
leucemia a Vigevano dove venivano usati mastici a base
di gomma sciolti in benzene) e nei rotocalchi.
• nel 1963 in Italia è stato proibito l’uso di benzene come
solvente in seguito a casi di grave intossicazione cronica
con anemia iporigenerativa e aplasia midollare in
seguito a esposizioni a concentrazioni elevate di
benzene.
• casi di leucemia segnalati recentemente in ufficiali di
coperta di navi cisterna trasportanti benzene.
Esposizione professionale a
benzene: soggetti a rischio
– lavoratori che usano e producono benzene
– operatori di raffinerie
– operatori addetti a carico, stoccaggio e vendita di
benzina
– lavoratori della manifattura di plastica e gomma
– lavoratori della manifattura di scarpe
– operatori di tipografie
– operatori di laboratori chimici e farmaceutici
– operatori dell’industria di pesticidi, esplosivi, farmaci e
cosmetici
Esposizione a benzene:
ipersuscettibilità individuale
• benzene è metabolizzato da ossidasi a funzione mista
del fegato e del midollo osseo
• farmaci (fenobarbital, alcool) e sostanze chimiche
(parathion , clordano) sono induttori delle ossidasi e
possono aumentare il tasso dei metaboliti tossici del
benzene nel sangue
• feti, neonati, bambini e persone con anemia emolitica o
agranulocitosi hanno una rapida sintesi midollare e
quindi un aumento del rischio se sono esposti a benzene
Esposizione professionale a
benzene: 4° quesito
• il paziente del nostro caso clinico ha dei
fattori di rischio per cui possa
incrementare effetti avversi al benzene?
Esposizione professionale a
benzene: 4° risposta
• anomalie ematologiche
Esposizione professionale
a benzene: caratteristiche
chimico-fisiche
• il benzene (C6H6) è il capostipite degli idrocarburi
policlinici aromatici di cui fanno parte i suoi
omologhi per sostituzione del metile (toluene), del
vinile (stirene), del propile (xilene,cumene) e
dell’etilene (etilbenzene)
• il benzene è incolore e altamente volatile e
infiammabile a temperatura ambientale
• i vapori del benzene sono più pesanti dell’aria
Formula di struttura del benzene
Esposizione professionale
a benzene: hazard
ambientali
• il benzene è uno dei maggiori prodotti chimici del
mondo
• in passato è stato usato soprattutto come solvente e
oggi primario del benzene ( 85% della produzione) è
come intermedio della produzione di altre sostanze
chimiche organiche:
– stirene: per stiroformolo e altre plastiche
– cumene: per varie resine
– cicloesano: per il nylon e altre fibre sintetiche
Esposizione professionale
a benzene: hazard
ambientali
• il benzene è un solvente grezzo importante per la
produzione di gomma sintetica, lubrificanti,
farmaceutici e sostanze chimiche usate in agricoltura
• il benzene è un componente del petrolio greggio e
raffinato
Esposizione professionale
a benzene: hazard
ambientali
• l’obbligatorio decremento del piombo tetraetile nella
benzina ha portato ad un incremento del contenuto
di idrocarburi aromatici nella benzina stessa per
mantenere un alto livello di ottani e un alto potere
antidetonante(benzina verde)
• gli IPA sono prodotti dal petrolio greggio attraverso
processi di distillazione frazionata noti come
“reforming catalitico” sebbene possano essere
ottenuti da distillazione di catrame di carbon fossile
Esposizione professionale
a benzene: hazard
ambientali
• negli USA la benzina contiene meno del 2% di
benzene, in altri paesi la sua concentrazione può
essere 5%( nel carburante per auto il b è presente in
un 2-3%)
• il benzene è lipolitico e quindi è un eccellente solvente
• il benzene è usato per meno del 2% della sua
produzione come componente di coloranti, diluenti,
inchiostri, adesivi e gomme
Esposizione professionale
a benzene: hazard
ambientali
• il benzene era un importante componente delle
formulazioni usate nell’industria del lavaggio ma
adesso è stato rimpiazzato per lo più con il toluene,
solventi clorurati e alcool minerali
• sebbene il benzene non sia aggiunto in quantità
significative nella maggior parte dei prodotti
industriali, le sue tracce possono essere presenti come
contaminante
Esposizione professionale
a benzene: hazard
ambientali
• il benzene ha un largo utilizzo e per questo è diffuso
nell’ambiente
• il benzene è un componente ambientale indoor e
outdoor
• i livelli di benzene misurati nell’aria ambientale sono
comprese in un range che va da 0,001ppm in aree
rurali incontaminate a 0,1ppm nelle aree urbane
• il benzene è presente nel fumo di sigaretta
Esposizione professionale
a benzene: hazard
ambientali
• le fonti di benzene dell’aria sono derivate da
manifatture chimiche, distributori di benzina (carico
e scarico di volumi elevati di benzina) motori a
combustione come automobili, taglia erba ecc.
• in alcuni casi i livelli di benzene possono essere
maggiori nelle case (case adiacenti al garage, case di
fumatori) piuttosto che all’aperto
• in autunno ed inverno le costruzioni sono meno
ventilate e i livelli di benzene sono alti
Esposizione professionale
a benzene: hazard
ambientali
• il benzene è classificato dall’EPA (The Enviromental
Protection Agency) come un cancerogeno di gruppo A
(agente con sufficiente evidenza di
cancerogenicità).L’esposizione a 0.004ppm aggiunge
un caso di leucemia ogni 10000 persone esposte
• la perdita del benzene da depositi sotterranei e da
filtrazioni può contaminare le acque terrene usate per
bere
Esposizione professionale
a benzene: hazard
ambientali
• l’ufficio dell’acqua potabile dell’EPA ha stimato che
essere esposti per tutta la vita a concentrazioni di
benzene maggiori di 68ppb aggiunge un caso di tumore
in 10000 persone esposte
• la massima concentrazione di benzene tollerata
nell’acqua potabile è di5ppm (EPA)
Esposizione professionale
a benzene: hazard
ambientali
• oltre essere ingerito il benzene può essere assorbito
attraverso la cute bagnata e inalato come volatile
durante acquazzoni e la doccia
• persone che fumano un pacchetto di sigarette/die
inalano una dose di benzene che è 1/3 di quella inalata
da lavoratori esposti ai livelli permessi sui luoghi di
lavoro
Esposizione professionale:
quesito 5°
• Quali fonti di esposizione esploreresti
per misurare l’esposizione a benzene
del soggetto?
Esposizione professionale:
risposta 5°
• ingestione di acqua
• inalazione o assorbimento cutaneo
durante bagni e lavaggi
• aria ambientale
Esposizione professionale:
risposta 5°
• condizioni di lavoro (pulizia di parti di
macchinari, uso di solventi, dispositivi di
protezione, adeguatezza della
ventilazione)
• condizione della casa (uso di prodotti
contenenti benzene, esposizione
personale o passiva al fumo)
Tossicocinetica
tossicodinamica
• il benzene ha un odore piacevole definito “aromatico”,
percepibile a concentrazioni maggiori di 4 ppm
• assorbimento: inalazione e ingestione (rapidamente),
attraverso la cute intatta (lentamente)
• i 2/3 della quota inalata passano nel sangue e il rimanente
1/3 è eliminato con l’espirazione (il 50% di benzene è
eliminato in 36 ore circa in relazione alla presenza di grasso
corporeo e all’esercizio fisico);
• distribuzione: metà della dose inalata è distribuita al fegato
e al midollo osseo
• accumulo: lento ma importante nei grassi in quanto il
benzene è molto solubile nei lipidi (mo, rene, fegato, sangue)
Tossicocineticatossicodinamica
• metabolismo: avviene nel midollo osseo e soprattutto
nel fegato dove l’ossidazione del benzene porta a
formazione di fenolo; ulteriori prodotti metabolici
(idrochinone, catecolo, acido trans-muconico) si
formano per introduzione di anelli aromatici e di
gruppi idrossilici
• escrezione urinaria (come fenolo soprattutto sotto
forma di esteri solfati e coniugati con l’acido
glucuronico)
Tossicocinetica-tossicodinamica
Tossicocineticatossicodinamica
• l’organo bersaglio dei metaboliti tossici del
benzene responsabili dell’emotossicità è il
midollo osseo
• i metaboliti (epossido) possono legare
covalentemente macromolecole come proteine,
DNA, RNA causando alterazioni della crescita
e della replicazione cellulare
Effetti patologici: sistema
nervoso centrale
• l’ esposizione acuta a benzene determina
manifestazioni eccitatorie seguite da segni di
sintomi di depressione del sistema nervoso
(vertigini, atassia e confusione, sonnolenza,
torpore, disturbi respiratori)
• i vapori di solventi organici omologhi del
benzene contenuti in lacche, tinture, collanti se
inalati volontariamente possono avere un
effetto euforizzante
Effetti patologici: apparato
ematopoietico
• i metaboliti del benzene sono i responsabili di “discrasie
ematiche”
• il benzene può colpire tutte le linee cellulari (eritrociti,
leucociti, piastrine) a livello della cellula pluripotente
midollare
• esposizione cronica a concentrazioni ambientali di
benzene superiori al TLV10 ppm (30 mg/m3) si
manifesta con segni della emopoiesi e può essere
responsabile di un effetto radiomimetico con anemia,
trombocitopenia (emorragia), leucopenia (infezioni) o
pancitopenia (reversibile)
Effetti patologici: apparato
ematopoietico
• l’emoglobinuria parossistica notturna è stata associata
all’esposizione a benzene
• effetti mielodisplasici si possono riscontrare in persone
esposte cronicamente a benzene
• cellule staminali pluripotenti e linfocitiche sono il
probabile bersaglio del benzene
Effetti patologici: apparato
ematopoietico
• il benzene induce la leucemia in 10-15 anni dalla prima
esposizione e può essere preceduta dall’anemia aplastica
• il benzene a concentrazioni elevate (>150-200ppm) è
risultato responsabile di diversi casi di leucemie
professionali per lo più acute non linfatiche in Lombardia
negli anni 30-50, in Turchia e in Cina negli anni 70
• uno studio di coorte ha dimostrato la relazione tra
l’esposizione professionale a benzene (industria gomma,
calzaturifici) e l’elevato rischio di sviluppare leucemia
(mielocitica e mielomonocitica acuta ed eritroide)
Effetti patologici: apparato
ematopoietico
• diverse ricerche non hanno potuto dimostrare
con certezza l’associazione tra esposizione a
basse dosi di benzene e leucemia
• tuttavia in un recente studio caso-controllo è
stato osservato che molti pazienti con
leucemia mielocitica erano esposti a basse dosi
di benzene (camionisti, benzinai)
Effetti patologici: apparato
ematopoietico
• la leucemia può essere causata o da una eccessiva
proliferazione di un clone abnorme originato da una
mutazione prodotta dal tossico o forse da sola
l’ipoplasia sia sufficiente a favorire la proliferazione
di un clone leucemico o se il benzene attivi un virus
leucemogeno o agisca come immunodepressore
Effetti patologici: altri
effetti
• esposizione acute a benzene causano irritazione della
cute e delle mucose oculari e respiratorie
• contatto prolungato con benzene causa dermatiti
• le evidenze scientifiche sono insufficienti per correlare
l’esposizione a benzene allo sviluppo di tumori non
ematologici
• alte esposizioni a benzene sono correlate anche allo
sviluppo di effetti teratogeni
Valutazione clinica:
anamnesi ed esame
obbiettivo
• storia familiare di discrasie ematiche (neoplasie
ematologiche, alterazioni dell’emoglobina, alterazioni
della coagulazione, alterazioni della mielopoiesi)
• storia ambientale focalizzata sulle attività e sulle
possibili fonti domestiche di esposizione a benzene
• storia occupazionale (esposizioni passate a solventi,
insetticidi e arsenico)
• informazioni su esposizioni passate a radiazioni
ionizzanti, farmaci e fumo
Valutazione clinica: segni
e sintomi
• esposizione acuta:
– depressione del SNC
– mal di testa
– euforia
– depressione respiratoria
– apnea
– coma e morte
• esposizioni 20000 ppm è fatale per l’Uomo in 5-10
minuti
Valutazione clinica: segni
e sintomi
• esposizione acuta:
– dopo 30-60 minuti dall’ingestione di circa una dose
di 10mL di benzene si presentano andatura
barcollante, vomito, tachicardia, sonnolenza,
delirio, coma e morte
Valutazione clinica: segni
e sintomi
• esposizione cronica:
– sintomi aspecifici (astenia, anoressia) e con
variabilità individuale
– sintomi ematologici (infezioni, diatesi emorragica
con sanguinamenti a gengive, naso, pelle, tratto
gastrointestinale
– alterazioni ematologiche
Valutazioni di laboratorio
• conta bianchi con formula leucocitaria, ematocrito, Hb,
conta eritrocitaria, MCV, MCH, MCHC, conta
piastrinica
• i livelli plasmatici di folati e vitamina B12 possono essere
usati per escludere l’anemia megaloblastica
Valutazioni di laboratorio
• persone con discrasie ematiche che persistano dopo
allontanamento dall’esposizione a benzene dovrebbero
essere valutate da un ematologo; un agoaspirato
midollare o una biopsia osteomidollare possono essere
fatte per fare una corretta diagnosi differenziale
Valutazioni di laboratorio:
indicatori biologici diretti
• la misurazione del benzene nel sangue e nell’aria
espirata può essere usata come valutazione clinica in
certi settori lavorativi
• il benzene ha un’ emivita breve e i suoi livelli ematici
non riflettono il carico di accumulo corporeo
• la valutazione del benzene nell’aria espirata è usata
solo per esposizioni ad alte dosi della sostanza
Valutazioni di laboratorio:
indicatori biologici diretti
• i fenoli non sono indicatori specifici perchè sono
normalmente presenti nelle urine
• le concentrazioni urinarie di fenolo (fenolo totale e
solfoconiugato) sono indicatori di esposizione e sono
correlate con l’esposizione a concentrazioni elevate di
benzene
• il monitoraggio biologico si attua oggi misurando altri
metaboliti (acido trans-muconico)
Valutazioni di laboratorio:
indicatori biologici diretti
• esposizioni maggiori di 10ppm per 8 ore producono
livelli positivi di fenolo pari a 45-50 mg/L(limite
biologico è pari a 50mg/l)
• esposizioni sotto le 10 ppm rendono i livelli di fenolo
nelle urine non rilevabili anche perché in parte sono
eliminati con la dieta e con altre fonti
• persone non esposte a benzene hanno valori di fenolo <
20 ppm
Valutazioni di laboratorio:
indicatori biologici
indiretti
• un incremento dell’ MCV e un decremento dei linfociti
totali può essere un segno precoce di tossicità da
benzene
• trovare in un paziente una ematotossicità indotta da
benzene può essere considerato un evento sentinella e
indica che altre persone possono aver avuto esposizioni
simili
Valutazioni di laboratorio:
indicatori biologici
indiretti
• quando c’è il sospetto di anemia aplastica il
mieloaspirato e la biopsia osteomidollare sono indicati
per la diagnosi
• nei pazienti con anemia aplastica l’agoaspirato può
dare il cosiddetto tampone secco che però non è
diagnostico di anemia aplastica
• la biopsia può dare più informazioni e mi permette di
esaminare l’architettura e la cellularità (meno del
25%) del campione
• l’analisi citogenetica può mostrare consistenti
cambiamenti cromosomici
Valutazione clinica: 6°
quesito
• cosa puoi includere nella lista dei
problemi del paziente?
Caso clinico: 1° risposta
• astenia, anoressia e perdita di peso
• ecchimosi e petecchie
• piastrinopenia, anemia
Valutazione clinica: 7°
quesito
• un agoaspirato del paziente rileva
fibrosi e struttura lipidica e pochi fagociti
mononucleati, reticolociti e cellule del
plasma; rari promielociti cellule eritroidi
nucleate megaloblastiche; assenza di
megacariociti
• quali diagnosi differenziali puoi
considerare ?
Valutazione clinica:
7°risposta
• mielotossicità da sostanze chimiche,
farmaci, radiazioni ionizzanti, infezioni,
deficit nutritivi di vit.B12 e folati,
ipersplenismo
Valutazione clinica: 8°
quesito
• quali altre indagini di laboratorio
raccomanderesti per il paziente?
Valutazione clinica: 8°
risposta
• fattori della coagulazione
• biopsia osteomidollare
Trattamento e gestione:
esposizione acuta
• non esiste un antidoto per l’avvelenamento
• il trattamento è solo di supporto e sintomatico:
– allontanare il paziente dalla fonte di esposizione
– somministrare O2
– respirazione cardiopolmonare
• nel caso di ingestione la sintomatologia respiratoria può
indicare un’aspirazione polmonare del contenuto
gastrico
• nel caso di contaminazione di vestiti o scarpe è bene
rimuoverli dalle persone esposte
Trattamento e gestione:
esposizione acuta
• se cute e occhi sono stati contaminati da benzene è bene
lavare con acqua e sapone le zone di cute esposte e
irrigare gli occhi con acqua corrente per 3-5minut
• in caso di ingestione è raccomandato indurre vomito
entro 1 ora dall’ingestione; tuttavia in caso di
depressione del SNC e depressione respiratoria questa
manovra è controindicata in quanto può causare una
polmonite ab ingestis
Trattamento e gestione:
esposizione acuta
• il benzene è un solvente che può aumentare la
suscettibilità del miocardio agli effetti aritmogenici
delle catecolamine
• quando è necessario può essere usata l’epinefrina sotto
monitoraggio cardiaco
Trattamento e gestione:
esposizione cronica
• allontanare il paziente dalla fonte di esposizione e
prevenire future esposizioni
• la depressione degli elementi del sangue dovuta al
benzene è reversibile dopo allontanamento dalla fonte
• la situazione anche dopo allontanamento va gestita dal
medico insieme ad un ematologo e un oncologo
• chemioterapia e trapianto di midollo osseo sono le
terapie di leucemia e anemia aplastica
Trattamento e gestione:
quesito 9°
• Quale trattamento può essere
consigliato a questo paziente?
Trattamento e gestione:
risposta 9°
• rimozione dell’esposizione a benzene e ad altre
sostanze ematotossiche
• bere acqua potabile con livelli di benzene non
dimostrabili
• dieta adeguata
• monitoraggio delle infezioni
• profilassi antibiotica
• trasfusioni di sangue in caso di deterioramento fisico
Trattamento e gestione:
quesito 10°
• qual’ è la prognosi del paziente?
Trattamento e gestione:
risposta 10°
• buona per la macrocitosi
• l’anemia aplastica può essere
irreversibile
Prevenzione: luogo di
lavoro
• nel 1987 l’OSHA (occupational safety and health
administration) ha stabilito il limite di esposizione a
benzene con un twa di 8 ore uguale a 1ppm e un limite
di 6ppm se si considera un breve periodo di esposizione
• l’OSHA ha fissato il livello di azione a 0,5ppm
• il NIOSH(national institute for occupational safety and
health) raccomanda un limite di esposizione di 0,1 ppm
per 10 oreTWA
Prevenzione: ambiente
• l’EPA ha stabilito che nei prossimi 20 anni le emissioni
di benzene nell’aria liberate dalle industrie devono
diminuire del 90 %
• è stata avanzata la proposta che si dovrebbero
controllare le emissioni di benzene delle attività
industriali, operazioni di eliminazione, trasferimento e
vendita di benzina
Prevenzione: ambiente
• secondo l’EPA il livello massimo di contaminazione
dell’acqua potabile da parte del benzene è di 5 ppm
Prevenzione: ambiente
• la FDA (food and drug administration) ha stabilito che
non può essere usato benzene nei cibi ma può solo
essere usato negli adesivi utilizzati per l’inscatolamento
dei cibi
Prevenzione: ambiente
quesito 11°
• l’avvocato della famiglia del paziente ti
contatta e ti chiede di stabilire se esiste un
nesso di casualità tra le condizioni del
paziente e il benzene presente nell’acqua
potabile. Cosa faresti?
Prevenzione: risposta 11°
• bisogna valutare se il paziente ha avuto
un’esposizione a farmaci, radiazioni
ionizzanti
• bisogna valutare se c’è esposizione ad
altre sostanze mielotossiche diverse dal
benzene
• bisogna valutare la quantità di benzene
a cui è stato esposto il paziente