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I CONTENUTI DI QUESTO LIBRETTO SONO A CURA DI: Philipp SCHUETZ, MD, MPH Privat Dozent for Endocrinology and Internal Medicine Medical University Department Kantonsspital Aarau, Tellstrasse CH -5001 Aarau, Switzerland Desideriamo ringraziare il Dr. Schuetz per aver condiviso la sua preziosa conoscenza sull’utilizzo pratico della Procalcitonina in diversi scenari clinici e per l’ impegno profuso nella stesura di questo libretto. DESIDERIAMO RINGRAZIARE ANCHE: Prof. Alain GERVAIX Department of Pediatrics Geneva University Hospitals (HUG), Geneva, Switzerland e Dr Andreas HOHN Department of Anaesthesiology, Intensive Care, Palliative Care and Pain Medicine, BG University Hospital Bergmannsheil, Ruhr-University Bochum, Bochum, Germany per i loro rispettivi contributi alla stesura dei capitoli sulla terapia intensiva pediatrica e chirurgica di questo libretto. Prefazione In tempi recenti, la Procalcitonina (PCT) è diventata un biomarcatore sempre più utilizzato per la gestione avanzata dei pazienti con infezioni sistemiche e sepsi. Pensato come guida pratica, questo libretto fornisce ai clinici una visione d’insieme della potenziale utilità e delle limitazioni della PCT per la diagnosi delle infezioni batteriche, per la differenziazione tra malattie batteriche, virali e altre patologie e per la valutazione della gravità della malattia, della prognosi e per l’ausilio alle decisioni cliniche sulla terapia antibiotica più efficace da attuare. Questo libretto si propone di informare i clinici su come poter utilizzare la PCT come biomarcatore in diverse situazioni cliniche. C APITOLO 1: Questa sezione discute i dati preclinici sulla regolazione della PCT, le cinetiche nel tempo e i diversi cut-off in accordo con gli scenari clinici. C APITOLO 2: Vengono discusse le proprietà diagnostiche e prognostiche della PCT con esempi da studi di ricerca clinica. APITOLO 3: Viene illustrato l’uso della PCT per il monitoraggio C dei pazienti e per l’orientamento delle decisioni sia riguardo l’inizio che riguardo la durata della terapia antibiotica in diversi tipi di infezioni e di scenari clinici. C APITOLO 4: Una sezione di Domande e Risposte discute alcuni importanti problemi ancora aperti inerenti l’utilizzo della PCT. Philipp SCHUETZ, MD, MPH 1 Introduzione L’abuso ed il cattivo uso degli antibiotici sono problemi di grave entità per il sistema sanitario in termini di costi per i trattamenti, ma anche per l’aumentato rischio d’insorgenza di microrganismi resistenti. L’insorgere delle resistenze batteriche e il continuo aumento delle infezioni da C. difficile richiedono sforzi più efficaci per ridurre l’uso non necessario e prolungato degli antibiotici in caso di infezioni non batteriche e per la risoluzione di quelle batteriche. Per raggiungere questo obiettivo, sono urgentemente richiesti strumenti e biomarcatori diagnostici che permettano una migliore valutazione del rischio del paziente di contrarre un’infezione e della sua risposta alla terapia antibiotica. Un biomarcatore di questo tipo è la Procalcitonina (PCT), che è usato sempre più nella pratica clinica per una miglior gestione del paziente. Durante le infezioni batteriche, i livelli ematici di PCT aumentano nel giro di 4-6 ore. Le sue cinetiche poi riflettono la gravità dell’infezione. I livelli di PCT crollano poi giornalmente del 50% quando l’infezione è sotto controllo ed il paziente risponde bene alla terapia antibiotica. (1) Basandosi su questa regolazione e sulle cinetiche, molti studi hanno documentato l’utilità clinica della PCT in diversi scenari e infezioni cliniche. È stato dimostrato che la PCT migliora l’identificazione precoce delle sepsi e la stratificazione del rischio (2). Studi sulle infezioni respiratorie hanno dimostrato che utilizzare la PCT per monitorare la terapia ha portato ad un uso più personalizzato degli antibiotici con una riduzione dell’esposizione agli antibiotici del 30-70% in funzione dello scenario clinico e a benefici secondari quali un rischio più basso di effetti collaterali associati agli antibiotici, degenze più brevi e costi globali più bassi dovuti ai risparmi sugli antibiotici (3). Tuttavia la PCT non è un test stand-alone e non sostituisce l’intuizione clinica o le valutazioni cliniche accurate dei pazienti. Se usata secondo algoritmi clinici ben definiti, la PCT fornisce utili informazioni aggiuntive e aiuta i clinici a prendere decisioni razionali anche nei casi più difficili. Come per ogni test diagnostico, la conoscenza dei punti di forza e delle limitazioni della PCT è un prerequisito per il suo utilizzo sicuro ed efficiente nella pratica clinica (4). 2 I INFORMAZIONI DI BASE P. 4 1. Cos’è la Procalcitonina e dove è prodotta? P. 4 2. Come è regolata la Procalcitonina a livello cellulare? P. 5 3. Diversi cut-off in diversi scenari clinici P. 7 USO DIAGNOSTICO E PROGNOSTICO DELLA PROCALCITONINA P. 8 1.Influenza delle infezioni virali e di diversi tipi di infezioni batteriche sui livelli di PCT P. 8 2.Valore diagnostico della Procalcitonina nel riconoscimento precoce della sepsi P. 10 3.Valore prognostico della Procalcitonina in pronto soccorso ed in terapia intensiva/rianimazione P. 12 4.Differenziazione tra scompenso cardiaco e infezione polmonare P. 13 5.Uso della Procalcitonina nei neonati e nei bambini in età pediatrica P. 14 II LA PROCALCITONINA COME GUIDA NELLE DECISIONI PER LA TERAPIA ANTIBIOTICA 1. Uso della Procalcitonina nella medicina di base 2.Uso della Procalcitonina in pronto soccorso e nei pazienti ricoverati III n Bronchite, esacerbazione della COPD in pronto soccorso n Polmoniti comunitarie in pronto soccorso 3. Uso della Procalcitonina nella medicina d’urgenza Sepsi nelle terapie intensive/rianimazioni n n Complicanze infettive nei pazienti in terapia intensiva dopo interventi chirurgici IV DOMANDE PIU’ FREQUENTI P. 16 P. 16 P. 18 P. 18 P. 19 P. 22 P. 22 P. 24 P. 26 RACCOMANDAZIONI DELLE LINEE GUIDA IN VIGORE P. 29 ALGORITMI BASATI SULLA PCT P. 30 3 I INFORMAZIONI DI BASE 1 Cos’è la Procalcitonina e dove viene prodotta? La Procalcitonina (PCT) è il peptide precursore, o pro-ormone, dell’ormone maturo calcitonina. La PCT viene rilasciata in molti tessuti in risposta alle infezioni batteriche mediante una stimolazione diretta da parte delle citochine (5). La PCT mostra una cinetica interessante (6). Le citochine come l’interleuchina (IL)-6 e il fattore di necrosi tumorale (TNF) mostrano un picco iniziale rapido dopo infezione con livelli che tornano comunque a livelli normali entro poche ore. L’alta variabilità di questi marcatori è stato il maggior ostacolo al loro uso nella pratica clinica. La proteina C reattiva (CRP), d’altra parte, aumenta lentamente con un picco dopo 48-72 ore e un con lento declino. La CRP è considerata più un biomarcatore di infiammazione che di infezione. Negli adulti la PCT aumenta prontamente entro 4-6 ore dopo stimolazione e diminuisce ogni giorno del 50% se l’infezione batterica viene controllata dal sistema immunitario supportato da una terapia antibiotica efficace (Figura 1). Queste caratteristiche rendono la PCT un biomarcatore interessante per monitorare i pazienti con infezione sistemica e sepsi e per decisioni più mirate sul tipo e sulla durata della terapia antibiotica. Poiché i livelli di PCT non mostrano una netta diminuzione nelle infezioni che non rispondono alla terapia, monitorare il suo decorso ha anche implicazioni prognostiche. 4 PCT Concentrazione ematica IL-6 CRP IL-10 TNF 0 1 2 6 12 24 48 72 Tempo (ore) Figura 1: cinetiche di diversi biomarcatori di infezione batterica. Adattato da Meisner M. Procalcitonin: Experience with a new diagnostic tool for bacterial infection and systemic infl ammation. J Lab Med 1999;23:263-72. (1) La Procalcitonina ha un’interessante cinetica che permette di monitorare la risposta del paziente alla terapia antibiotica. 2 Com’ è regolata la Procalcitonina a livello cellulare? La produzione di PCT viene indotta in risposta a tossine microbiche e ad alcune citochine indotte dai batteri, in particolare l’interleuchina IL-1b, il fattore di necrosi tumorale TNFα e l’IL-6 ed è rilasciata nel circolo sanguigno dove può essere misurata (Figura 2). Al contrario, la produzione di PCT è attenuata da certe citochine rilasciate in risposta alle infezioni virali, in particolare l’interferone IFNγ. Questo meccanismo cellulare selettivo rende la PCT un biomarcatore diagnostico utile, in quanto più specifico per le infezioni batteriche rispetto ad altri marcatori infiammatori (i.e. la proteina C reattiva) e aiuta a distinguere le infezioni batteriche da altre reazioni infiammatorie o da infezioni virali. 5 RISPOSTA INFIAMMATORIA DELL’OSPITE INFORMAZIONI DI BASE Infezione batterica Apparato del Golgi (e.g. endotossina) Pro CT IL-1β TNFα + - IFNγ CT-mRNA Secrezione costitutiva Infezione virale Diversi tessuti Figura 2: diagramma della regolazione dell’espressione del gene CALC-I che porta al rilascio della PCT nelle cellule in corso di sepsi. Adattato da Christ-Crain M et al. Swiss Medical Weekly 2005;135(31-32):451-460. (7) Pro-CT: Pro-ormone della calcitonina. CT-mRNA: RNA messaggero della calcitonina. La Procalcitonina è iper-espressa in risposta a infezioni batteriche ma non virali, rendendola un biomarcatore più specifico per le infezioni batteriche. Questa caratteristica è utile per la differenziazione delle infezioni virali da quelle batteriche. Figura 3: Livelli di cut-off della PCT adattati al rischio/gravità. Adattato da Schuetz P et al. BMC Medicine 2011;9:107. (4) BASSO RISCHIO/GRAVITA’ si riferisce a pazienti in un contesto di medicina di base o in pronto soccorso senza segni clinici di infezione/sepsi grave. INFEZIONE BATTERICA? 3A. BASSO RISCHIO/GRAVITA’ Basso rischio di infezione batterica significativa; considerare altra diagnosi. MOLTO IMPROBABILE 0 6 IMPROBABILE 0,1 Un’infezione batterica è probabile se la PCT > 0,25 e l’osservazione clinica suggerisce infezione. PROBABILE 0,25 MOLTO PROBABILE 0,5 1 2>10 PCT ng/mL 3 Diversi cut-off in diversi scenari clinici La probabilità di presenza di un’infezione batterica severa è correlata ad un aumento dei livelli di PCT in circolazione: n Più alti sono i livelli di PCT, più alto è il rischio che il paziente sviluppi sepsi a causa di un’infezione batterica. n Più alti sono i livelli di PCT, più grave è l’infezione n Più bassi sono i livelli di PCT, più basso è il rischio di un’infezione batterica severa e più alta è la probabilità che questi pazienti possano piuttosto avere un’infezione virale moderata. Per una migliore efficacia, i livelli di cut-off della PCT dovrebbero essere adattati al livello di rischio/gravità del paziente e allo scenario clinico (8). IN PAZIENTI A BASSO RISCHIO (Figura 3A), tipicamente pazienti con infezioni delle vie respiratorie che si presentano al loro medico di base o al pronto soccorso, un valore di cut-off di PCT di 0,25 ng/mL o 0,1 ng/mL ha un valore predittivo negativo molto alto per escludere un’infezione batterica severa. Sono molto più probabili infezioni virali, come la bronchiolite o un’ esacerbazione indotta da un virus della malattia polmonare ostruttiva cronica (COPD). IN PAZIENTI AD ALTO RISCHIO (Figura 3B), tipicamente pazienti trasferiti alle unità di terapia intensiva (ICU), si dovrebbero usare valori di cutoff di PCT di 0,5 ng/mL o 0,25 ng/mL. Valori di PCT sotto questi cut-off rendono molto improbabile infezioni batteriche gravi e devono quindi essere considerate altre diagnosi che spieghino le condizioni cliniche del paziente. ALTO RISCHIO si riferisce a pazienti trasferiti all’unità di terapia intensiva/rianimazione a causa di malattia grave. INFEZIONE BATTERICA? 3B. ALTO RISCHIO/GRAVITA’ Basso rischio di sepsi; considerare altre diagnosi non infettive più probabili. Una sepsi è probabile in pazienti con PCT > 0,5 e con sospetto clinico di sepsi. MOLTO IMPROBABILE PROBABILE 0 IMPROBABILE 0,25 0,5 MOLTO PROBABILE 1 2 >10 PCT ng/mL 7 II USO DIAGNOSTICO E PROGNOSTICO DELLA PROC ALCITONINA 1 Influenza delle infezioni virali e di diversi tipi di infezioni batteriche sui livelli di PCT Poiché la PCT è principalmente iper-espressa nelle infezioni batteriche, essa aiuta a distinguere le infezioni virali da quelle batteriche. Nelle infezioni respiratorie, la PCT rimane bassa (ai livelli di soggetti sani) in pazienti con diagnosi clinica di bronchiolite – che è, nella maggior parte dei casi un’infezione virale. Ancora, la PCT aumenta considerevolmente in pazienti con polmonite batterica (9). Gli studi clinici non hanno, infatti, dimostrato alcun beneficio aggiuntivo del trattamento antibiotico in pazienti afferenti al pronto soccorso con segni clinici di un’infezione respiratoria e un basso livello di PCT (10) (11). Ciò indica che un basso livello di PCT è utile per escludere infezioni batteriche. Metodi tradizionali di coltura, come le emocolture, si focalizzano sull’identificazione e la caratterizzazione dei patogeni. Questo è importante per sapere quali antibiotici dovrebbero essere utilizzati e per capire i pattern di resistenza. Essi comunque non informano sulla risposta dell’ospite all’infezione, che dipende dalla virulenza del microrganismo e dalla gravità dell’infezione. La PCT, d’altra parte, riflette la risposta dell’ospite all’infezione e quindi indirettamente l’entità e la gravità della stessa. In associazione alle nuove tecniche ad elevata sensibilità, oggi disponibili, per l’identificazione rapida di microrganismi, la PCT può aiutare ad aumentarne la specificità clinica fornendo informazioni, la PCT può aiutare ad aumentare la specificità di questi metodi fornendo informazioni sulla gravità e la “rilevanza” dei risultati della coltura microbica nei singoli pazienti. 8 E’ stato dimostrato, infatti, che la PCT è utile nella differenziazione delle infezioni reali dalle contaminazioni in pazienti con crescita di stafilococchi coagulasi-negativi nelle emocolture (12). La PCT aiuta nella differenziazione di infezioni virali da quelle batteriche e nella corretta interpretazione dei risultati dei test microbiologici. La PCT fornisce anche informazioni aggiuntive sulla risposta dell’ospite all’infezione La PCT può anche aiutare a predire in modo accurato il rischio di infezioni con batteriemia confermata dalla positività dell’emocoltura. Si sono ritrovati significativi aumenti di PCT in pazienti batteriemici con polmoniti comunitarie (CAP). In uno studio clinico, meno dell’1% dei pazienti ha dato emocoltura positiva quando i loro livelli iniziali di PCT erano inferiori a 0,25 ng/mL; la percentuale aumentava ad oltre il 20% in pazienti con PCT superiore a 2,5 ng/mL (13). Tuttavia sembra che la PCT non possa aiutare a comprendere in modo affidabile il tipo di batterio. Infatti, uno studio tedesco ha rivelato che un alto livello di PCT è un forte indicatore di infezione di origine batterica, ma, comunque, i valori non correlano con il tipo di batterio (Gram positivo/Gram negativo) (14). La Procalcitonina non è un sostituto dei test microbiologici. Essa non identifica il tipo di microorganismo né fornisce i pattern di resistenza. La PCT è quindi da considerarsi come una misura della risposta del paziente all’infezione ed indirettamente dell’entità e della gravità dell’infezione. Aiuta a stimare la probabilità di un’infezione batterica rilevante, poiché con l’aumentare delle concentrazioni di PCT, diventa probabile un’infezione batterica severa. Al contrario, se i livelli di PCT rimangono bassi, è più probabile una causa alternativa. 9 USO DIAGNOSTICO E PROGNOSTICO DELLA PROCALCITONINA 2 Valore diagnostico della Procalcitonina nel riconoscimento precoce delle sepsi Globalmente, ogni anno sono circa 20-30 milioni i casi stimati di sepsi, con oltre 6 milioni di casi di sepsi neonatali e della prima infanzia e il tasso di mortalità per sepsi rimane inaccettabilmente alto (tra il 30 e il 60% di pazienti con sepsi muoiono) (15). Inoltre le sepsi sono significativamente aumentate con un tasso annuale dell’8-13% rispetto allo scorso decennio, a causa dell’invecchiamento della popolazione, dello sviluppo di varietà di patogeni resistenti ai farmaci e più virulenti, e, nei paesi in via di sviluppo, della malnutrizione, degli scarsi livelli d’igiene, della mancanza di accesso ai vaccini ed a trattamenti tempestivi (16). Il punto chiave del trattamento attuale delle sepsi è il suo riconoscimento precoce e l’avvio immediato della terapia antibiotica appropriata, così come il recupero dei liquidi biologici. I segni clinici, così come i criteri della sindrome da risposta infiammatoria sistemica (SIRS), mancano sia di sensibilità che di specificità. Quindi i biomarcatori come la PCT, che riflettono la gravità delle infezioni batteriche, migliorano la diagnosi precoce della sepsi (2, 17). E’ stato dimostrato che la PCT è clinicamente più utile e superiore ai più comuni parametri clinici e test di laboratorio nella diagnosi precoce della sepsi (2). Per di più, è stato dimostrato che correla con l’entità e la gravità dell’invasione batterica. In tal modo, la PCT migliora il controllo clinico dei pazienti con sospetto di sepsi (17). IN PRONTO SOCCORSO, bassi livelli di PCT (< 0,25 ng/mL) in pazienti con segni clinici di infezione indicano una bassa probabilità di conferma da emocoltura di infezioni batteriche e sepsi (4). Di solito, se i pazienti hanno infezioni batteriche che portano alla sepsi, i livelli di PCT sono di 0,5 ng/mL o più alti (Figura 4). Figura 4: Livelli di PCT in aumento riflettono la progressione continua dalla condizione di salute a sepsi severa e shock settico. Adattato da Meisner M., et al. J Lab Med. 2000;24:076-085. (18) PCT (ng/mL) Condizione Clinica 10 0,05 0,5 2 In salute Infezioni Infezioni locali sistemiche (sepsi) 10 Sepsi grave Shock settico IN TERAPIA INTENSIVA/RIANIMAZIONE e in pazienti con sospetto di sepsi grave o shock settico, si trovano livelli di PCT di solito più alti di 2 ng/mL e un livello di PCT < 0,5 ng/mL rende molto improbabile una sepsi (alto valore predittivo negativo) (17). (Figura 5) La PCT permette la differenziazione diagnostica tra varie condizioni cliniche che mimano infezioni sistemiche batteriche gravi e sepsi. La Procalcitonina è particolarmente promettente per la rilevazione precoce di pazienti ad alto rischio di sepsi e batteremia: n B assi livelli di Procalcitonina possono aiutare ad escludere una sepsi e aiutare i clinici a focalizzarsi su altre patologie. nA lti livelli confermano che una sepsi è molto probabile. Febbre, leucocitosi, ipotensione, ecc. Sospetto di sepsi, sepsi grave o shock settico 1 1) In assenza di cause non infettive per l’induzione della PCT Misurare la PCT ≥0,5 - <2* ng/mL t Se è forte il sospetto Ridosare la PCT (12-24 ore) t SEPSI NON CONFERMATA SEPSI INCERTA t t • Probabili altre cause di infezione sistemica • Ricercare un’infezione localizzata ≥2* ng/mL • Verificare altre possibili cause di infiammazione t <0,5 ng/mL t SEPSI CONFERMATA1 • Ricercare la fonte dell’infezione • Considerare il drenaggio se possibile • Iniziare un trattamento antibiotico/ una terapia specifica per la sepsi Il cut-off di 2 ng/mL viene dato soltanto come orientamento. A seconda della storia clinca del paziente, questo può essere più alto o più basso di 2 ng/mL. Per esempio, in pazienti chirurgici (più alto) o pazienti in terapia intensiva/rianimazione (più basso). * Figura 5: Diagnosi di sepsi con PCT in terapia intensiva/rianimazione Fonte: Thermo Fisher Scientific “Guide for the Clinical Use of Procalcitonin (PCT)”. 11 USO DIAGNOSTICO E PROGNOSTICO DELLA PROCALCITONINA 3 Valore prognostico della Procalcitonina in pronto soccorso ed in terapia intensiva/rianimazione La PCT ha implicazioni prognostiche poiché i livelli correlano con la gravità dell’infezione e, più significativamente, una diminuzione della PCT nelle 24-48 ore suggerisce un recupero clinico e una prognosi favorevole per il paziente. Sono state suggerite le seguenti interpretazioni dei risultati della PCT basate sull’evidenza clinica (19): IN PAZIENTI A BASSO RISCHIO/GRAVITA’ CON INFEZIONI RESPIRATORIE: a) Un basso livello di PCT identifica pazienti a più basso rischio di eziologia batterica e di polmonite comunitaria (CAP) e di conseguenza bassa mortalità; b) Un alto livello di PCT identifica pazienti a più alto rischio di eziologia batterica e di polmonite comunitaria (CAP) e, forse, più alta mortalità. IN UNA POPOLAZIONE AD ALTO RISCHIO/GRAVITA’ livelli di PCT <0,1 ng/mL riducono effettivamente la probabilità di mortalità a causa di un’eziologia batterica e si dovrebbero invece ricercare altre patologie non batteriche. LA VERIFICA DELLE CINETICHE DELLA PCT NEL TEMPO è più utile dei valori iniziali nei pazienti a moderato o a più alto rischio (Figura 6). Livelli che non diminuiscono durante il follow up iniziale identificano pazienti che non rispondono alla terapia. Quest’ ultima conclusione è anche in accordo con studi in terapia intensiva focalizzati su pazienti con sepsi e pazienti con polmoniti associate a ventilatori che dimostrano che un livello di PCT che diminuisce nel tempo è un fattore predittivo di prognosi più sensibile del valore iniziale di PCT (20-23). La migliore informazione prognostica deriva dal monitoraggio dei livelli di PCT nel tempo poiché: n Livelli in diminuzione sono riscontrati in pazienti che rispondono alla terapia antibiotica n Livelli che non diminuiscono possono far pensare ad un fallimento del trattamento. 12 SOPRAVVISSUTI SOPRAVVISSUTI NON NONSOPRAVVISSUTI SOPRAVVISSUTI 100 100 10 10 10 10 11 0.1 0.1 10 12 12 14 14 16 16 00 22 44 66 88 10 Tempo Tempo(giorni) (giorni) PCT(ng/mL) PCT(ng/mL) 1000 1000 100 100 PCT(ng/mL) PCT(ng/mL) 1000 1000 11 0.1 0.1 10 12 12 14 14 16 16 00 22 44 66 88 10 Tempo Tempo(giorni) (giorni) Figura 6: variazioni giornaliere dei livelli di PCT durante il ricovero in terapia intensiva di pazienti ammessi con sepsi severa e shock settico che sono sopravvissuti o che non sono sopravvissuti. Adattato da Harbarth S., et al. Am J Respir Crit Care Med. 2001;164:396-402. (17) 4 Differenziazione tra scompenso cardiaco e infezione polmonare La diagnosi di polmonite può essere difficile in pazienti con malattia parenchimale polmonare preesistente a causa di un’immagine distorta di fondo del torace. L’identificazione di una polmonite in pazienti con scompenso cardiaco acuto è ancora più difficile a causa della natura aspecifica delle anormalità ai raggi X del torace nello scenario di un edema polmonare cardiogenico. Un trial recente (BACH) che ha incluso 1641 pazienti giunti in pronto soccorso con dispnea ha trovato utile il dosaggio di PCT in questi casi ad elevata incertezza diagnostica (24), che costituiscono il 30% della popolazione di pazienti. Infatti, la combinazione delle stime dei medici della probabilità di polmonite con i valori di PCT ha aumentato significativamente l’accuratezza della diagnosi di polmonite in tutti i pazienti con dispnea. Inoltre, i pazienti con una diagnosi di scompenso cardiaco acuto (AHF) e un’elevata concentrazione di PCT hanno avuto un esito peggiore se non trattati con antibiotici, mentre i pazienti con bassi livelli di PCT hanno avuto un esito migliore se non hanno ricevuto la terapia antibiotica (Figura 7). In pazienti con dispnea acuta, la PCT aumenta significativamente l’accuratezza della diagnosi di polmonite, aiutando quindi a differenziare lo scompenso cardiaco acuto dall’infezione respiratoria nei casi di alta incertezza diagnostica. 13 USO DIAGNOSTICO E PROGNOSTICO DELLA PROCALCITONINA ALTI ALTILIVELLI LIVELLIDI DI PCT PCT BASSI LIVELLI DI DI PCT PCT 1.0 1.0 1.0 Trattati Trattati 0.9 0.9 0.8 0.8 0.7 0.7 0.6 0.6 Non trattati trattati Non 30 30 60 60 0.8 Trattati Trattati 0.7 0.7 PCT>0.21 >0.21ng/mL ng/mL PCT n=113,p=0.049 p=0.049 n=113, 00 Non Non trattati trattati 0.9 90 Giorni Giorni 90 0.6 0.6 PCT <0.05 PCT <0.05 ng/mL ng/mL n=112, p=0.046 n=112, p=0.046 00 30 30 60 60 90 90 Giorni Giorni Figura 7: Grafico di Kaplan-Meier per il trattamento antibiotico e per la mortalità per tutte le cause entro 90 giorni per pazienti con scompenso cardiaco acuto e sottoraggruppati per quintili di Procalcitonina (PCT): PCT . 0,21 ng/mL (quintile più alto, P = 0,049) e 0,05 ng/mL (quintile più basso, P = 0,046) Adattato da Maisel A. et al., Eur J Heart Fail. 2012;14(3):278-86. (24) 5 Uso della Procalcitonina nei neonati e nei bambini Nella popolazione pediatrica, la PCT è un biomarcatore molto utile che può aiutare i clinici nelle seguenti situazioni: n DIFFERENZIAZIONE DELLE MENINGITI VIRALI/BATTERICHE Un livello di PCT ≥ 0,5 ng/mL associato ad un livello della proteina nel CSF ≥ 0,5 ng/mL ed interpretato con regole cliniche è un marcatore sensibile e specifico per identificare le meningiti batteriche (25). Questo approccio/strategia aiuta ad evitare trattamenti antibiotici non necessari ed a ridurre i tempi di degenza nei bambini con meningiti virali. n INFEZIONI DEL TRATTO URINARIO CON FEBBRE La PCT può aiutare nella diagnosi della pielonefrite acuta e nella predizione delle cicatrici renali, poiché un livello di PCT ≥ 0,5 ng/mL è associata a danno renale ed è significativamente più alto nei bambini con cicatrici renali. Un valore di PCT ≥ 0,5 ng/mL è associato a reflusso vescicouretrale (VUR) di alto grado (>3) (26). n DIAGNOSI DI INFEZIONI BATTERICHE GRAVI (SBI) NEI BAMBINI ≥ 3 MESI CON FEBBRE DI NATURA INDETERMINATA (FWS) È stato suggerito che un cut-off di PCT di 0,5 ng/mL permette la differenziazione precoce delle SBI dalle infezioni non gravi o virali nei bambini con FWS. 14 Un indice del rischio, il Lab-score, che associa la Proteina C-reattiva (CRP), la Procalcitonina e il test delle urine su striscia sembra essere un potente mezzo per predire le SBI. (27) n PREDIZIONE DELLE POLMONITI DA PNEUMOCOCCO Un’elevata PCT e Proteina C-reattiva in combinazione con un antigene pneumococcico urinario positivo sono elementi predittivi affidabili della polmonite da pneumococco (28). n USO DI ANTIBIOTICI GUIDATI DA PCT Nel più ampio trial randomizzato sull’uso degli antibiotici nei bambini, l’uso di un cut-off di PCT di 0,25 ng/mL per escludere la necessità di iniziare o di continuare gli antibiotici ha significativamente ridotto l’esposizione agli antibiotici nei bambini di circa il 50% senza apparenti effetti pericolosi (29). n NEONATI Nei neonati, i valori di PCT sono fisiologicamente aumentati e variano in funzione delle ore dalla nascita nei primi due giorni di vita (Tabla 1) (30). ETA’ (ORE) 0-6 PCT ng/mL 2 6-12 8 12-18 15 18-30 21 30-36 15 I livelli sierici di PCT alla nascita 36-42 8 hanno un’accuratezza diagnostica 42-48 2 molto buona (AUC=0.87) per la (31) Tabella 1: livelli di PCT nei neonati diagnosi delle sepsi neonatali . Adattato da Chiesa et al. Clin Chim Acta L’uso di un algoritmo guidato dalla 2011;412 (11-12):1053-9. (30) (30) PCT può abbreviare la terapia antibiotica nelle sepsi neonatali sospette ad esordio precoce. (29). Comunque, questi risultati necessitano di conferma su una coorte più ampia di neonati. Infine, elevate concentrazioni di Procalcitonina nel sangue del cordone ombelicale sono state descritte come un fattore di rischio indipendente di mortalità nei nati pre-termine (32). In ambiente pediatrico, la PCT contribuisce ad una precoce diagnosi, prognosi , gestione terapeutica ed è una guida all’uso degli antibiotici, aiutando ad evitare ospedalizzazioni non necessarie ed esposizioni antibiotiche nei bambini con meningite virale o a basso rischio di infezione batterica. 15 III LA PCT COME GUIDA PER SCEGLIERE LA TERAPIA ANTIBIOTICA PIU’ EFFICACE L’insorgere delle resistenze batteriche multiple ai farmaci e la mancanza di nuovi antibiotici rende cruciale un sempre più prudente uso degli antibiotici esistenti per preservarne l’efficacia. Sono richiesti maggiori sforzi per ridurre l’utilizzo non necessario e prolungato degli antibiotici. E’ stato dimostrato che la PCT può essere utilizzata in diversi scenari clinici per aiutare a guidare le decisioni relative all’avvio, al proseguimento ed all’interruzione della terapia antibiotica, basandosi sui livelli iniziali di PCT e su misurazioni ripetute, contribuendo così ad un’efficiente gestione degli antibiotici (3, 8). 1 Uso della Procalcitonina in medicina di base La differenziazione tra l’origine virale e quella batterica delle infezioni in pazienti a basso rischio/gravità che presentano sintomi di infezioni delle basse o delle alte vie respiratorie in medina di base, rimane un compito difficile. L’utilizzo della PCT per orientare la terapia antibiotica ha due diversi effetti: n Aiutare il clinico ad escludere o confermare le infezioni batteriche e n convincere i pazienti che gli antibiotici non sono necessari. Trials randomizzati che hanno incluso più di 1.000 pazienti hanno dimostrato una riduzione dell’assunzione di antibiotici di più del 60% quando la PCT viene utilizzata per guidare l’avvio o meno della terapia antibiotica in medicina di base (Figura 8) (3). 16 Da evidenziare che non c’è stato un aumento del rischio di mortalità, ricaduta o fallimento del trattamento e il tempo di guarigione è stato uguale in entrambi i gruppi. Basandosi su questa esperienza: n in pazienti con una probabilità pre-test bassa per un’infezione batterica, una sola misurazione della PCT e un valore sotto il cut-off di <0,25 ng/mL o sicuramente <0,1 ng/mL sembra essere sufficiente per escludere un’infezione batterica rilevante e quindi per decidere di non cominciare la terapia antibiotica (Figure 9) (8). n dovrebbe essere considerato un follow up clinico con la ri-misurazione della PCT entro 6-24 ore in tutti i pazienti che mostrano peggioramento clinico. n Se la PCT >0,25 ng/mL e in particolare >0,5 ng/mL, un’infezione batterica diventa probabile ed i clinici dovrebbero considerare di ampliare il quadro diagnostico, di avviare la terapia antibiotica e di monitorare più strettamente il paziente. Pazienti in terapia antibiotica (%) 100% 80% 60% 40% 20% 0% Giorno Giorno Giorno Giorno Giorno Giorno Giorno Giorno 14 12 10 8 6 4 2 0 ■ Controllo 63% ■ PCT 63% 59% 43% 14% 4% 3% 1% 6% 2% 1% 0% 23% 21% 19% 13% Durata media terapia antibiotica (giorni) Riduzione del 65% dell’uso degli antibiotici 6 5 4 3 2 1 0 Totale ■ Controllo 4.6 ■ PCT 1.6 Figura 8: Uso degli antibiotici in medicina di base con (in rosso) e senza (in grigio) guida della PCT. Adattato da Schuetz P et al. Clin Infect Dis. 2012;55:651-62. (3) Con la guida della PCT, solo al 23% dei pazienti sono stati somministrati gli antibiotici contro il 63% del gruppo di controllo. La durata media del trattamento è stata di 1,6 giorni nel gruppo PCT contro i 4,6 giorni del gruppo di controllo, indicando una riduzione dell’assunzione di antibiotici di oltre il 60% (Figura 8). 17 LA PCT COME GUIDA PER SCEGLIERE LA TERAPIA ANTIBIOTICA PIU’ EFFICACE Figura 9: Algoritmo proposto per l’uso dei valori di PCT per decidere il trattamento antibiotico in INFEZIONI NON POLMONARI A BASSO RISCHIO/ GRAVITA’ in medicina di base ed in pronto soccorso. Adattato da Schuetz P et al: Arch Intern Med 2011;171:1322-31. (8) Valutazione al momento dell’ammissione PCT (ng/mL) < 0,1 0,1 - < 0,25 0,25 - < 0,5 ≥ 0,5 FORTEMENTE Raccomandazioni sulla FORTEMENTE SCONSIGLIATA RACCOMANDATA SCONSIGLIATA RACCOMANDATA terapia antibiotica Regole correttive dell’algoritmo diagnostico Considerare avvio terapia antibiotica se il paziente è clinicamente instabile, se è forte il sospetto di polmonite o se è ad alto rischio (per es.: COPD GOLD III-IV) o necessita di ricovero. Follow up/Altri commenti Il follow up è necessario solo se non si ravvisano miglioramenti significativi dopo 1 o 2 giorni; se la situazione clinica non evolve Rivalutazione clinica positivamente, considerare avvio terapia antibiotica se il livello di PCT aumenta a livelli ≥0,25 ng/mL In pazienti a basso rischio/gravità con infezioni delle alte o delle basse vie respiratorie in medicina di base, un dosaggio di PCT iniziale aiuta ad escludere l’infezione batterica e quindi ad escludere la necessità di avviare una terapia antibiotica empirica. 2 Uso della Procalcitonina in pronto soccorso e nei pazienti ricoverati n BRONCHITE, ESACERBAZIONE DI COPD IN PRONTO SOCCORSO La bronchite o l’esacerbazione della COPD è, nella maggior parte dei casi, un’infezione virale. Nonostante ciò, i pazienti sono spesso trattati con antibiotici perché è difficile escludere un’eziologia batterica solo su base clinica. Alcuni studi hanno valutato protocolli che includono l’uso della PCT in questi pazienti e hanno trovato che per quelli che sono clinicamente stabili e sono trattati al pronto soccorso oppure ricoverati, l’avvio della terapia antibiotica dovrebbe essere fatta su base clinica e con un valore di PCT ≥ 0,25 ng/mL. 18 Se la PCT rimane più bassa, gli antibiotici possono essere evitati ed i pazienti possono essere clinicamente rivalutati in sicurezza. Se i pazienti sono clinicamente stabili, bisogna considerare una diagnosi alternativa; se i pazienti sono instabili, allora bisogna considerare gli antibiotici. Se i pazienti non migliorano nel breve periodo di follow up (6-12 ore), si raccomanda la rivalutazione clinica e un nuovo dosaggio di PCT. (Figura 11, pagina 21). Questa ipotesi di lavoro è stata valutata in diversi trials che includono più di 1.000 pazienti con bronchiti ed esacerbazione dalla COPD (3). Questi studi hanno mostrato che si è potuta evitare una somministrazione non necessaria di antibiotici nel 50% dei pazienti con bronchite e nel 65% dei pazienti con COPD con risultati simili in termini di sopravvivenza, di rischio di ammissione in terapia intensiva o di complicazioni specifiche della malattia, recidiva dell’infezione e recupero della funzione polmonare (FEV1). Pazienti con bronchite o esacerbazione da COPD e bassi livelli di PCT non richiedono terapia antibiotica se non sono presenti condizioni cliniche che portino a correggere l’algoritmo diagnostico. Nelle COPD gravi si potrebbe inizialmente ancora considerare una terapia empirica in pazienti ad alto rischio/gravità. n POLMONITI COMUNITARIE IN PRONTO SOCCORSO Numerose evidenze cliniche sull’uso della PCT come guida alle decisioni per l’avvio della terapia antibiotica derivano dai trials randomizzati di gestione degli antibiotici che hanno coinvolto più di 2.000 pazienti con polmonite comunitaria (CAP) (3). Basandosi su questi trials, un livello di PCT >0,25 ng/mL suggerisce fortemente che un’infezione batterica è probabile e una terapia antibiotica dovrebbe essere incominciata rapidamente. Se il test per la PCT è disponibile entro 1-2 ore dalla richiesta, la decisione di avviare la terapia antibiotica può essere presa valutando il livello iniziale di PCT. In altri contesti, dove il test della PCT può essere ritardato, l’inizio della terapia dovrebbe basarsi sul sospetto clinico decidendo l’eventuale interruzione della somministrazione di antibiotici in funzione del livello di PCT. In pazienti nei quali la terapia è stata avviata, la PCT dovrebbe essere rivalutata ogni due giorni per monitorare l’efficacia del trattamento. La terapia antibiotica si può interrompere in sicurezza se un paziente mostra un recupero clinico e se la PCT diminuisce <0,25 ng/mL (o di almeno l’80/90% rispetto al valore massimo raggiunto). 19 LA PCT COME GUIDA PER SCEGLIERE LA TERAPIA ANTIBIOTICA PIU’ EFFICACE Questo approccio ha portato ad un importante riduzione dell’assunzione di antibiotici di circa il 40% senza influenzare negativamente l’esito clinico e senza aumentare il rischio di recidive (Figura 10). Livelli di PCT notevolmente aumentati in questa condizione rendono più probabile una batteremia e suggeriscono che l’infezione possa essere più severa di quanto possa apparire dai sintomi clinici. Pazienti in terapia antibiotica (%) 100% 80% 60% 40% 20% 0% Giorno Giorno Giorno Giorno Giorno Giorno Giorno Giorno 0 2 4 6 8 10 12 14 Q Controllo 99% Q PCT 97% 93% 85% 67% 45% 30% 19% 90% 84% 68% 48% 30% 19% 12% 7% Durata media terapia antibiotica (giorni) Riduzione dell’uso degli antibiotici del 37% 12 10 8 6 4 2 0 Q Controllo Q PCT Totale 11,1 7 Figura 10: uso degli antibiotici in pazienti con CAP con (in rosso) e senza (in grigio) la guida della PCT. Adattato da Schuetz P, et al. Clin Infect Dis 2012;55:651-62. (3) Con la guida della PCT, i pazienti sono stati trattati per una media di 7 giorni contro gli 11,1 giorni nel gruppo di controllo, con una riduzione della somministrazione di antibiotici di circa il 40% (Figura 10). Nei pazienti con sospetto di polmonite basato sulla presenza di infiltrati, valori di PCT persistenti (oltre le 24-48 ore) di <0,1 ng/mL o anche compresi tra 0,1 ng/mL e 0,25 ng/mL fanno propendere per un’infezione non batterica. I clinici dovrebbero allora considerare altre patologie nella loro diagnosi differenziale, come l’embolia polmonare, lo scompenso cardiaco acuto (AHF), la bronchiolite obliterante (BOOP), la polmonite da Pneumocystis jiroveciI (PJP) e la polmonite virale. In particolare durante la stagione influenzale, anche l’ipotesi di influenza va presa in considerazione. Se gli antibiotici non sono somministrati fin dal principio, la PCT dovrebbe essere ricontrollata dopo 6-24 ore. Se i valori di PCT sono <0,25 ng/mL ma un’infezione batterica è altamente probabile in base alle manifestazioni cliniche o ai risultati di indagini microbiologiche, la terapia antibiotica può ancora essere presa in considerazione, particolarmente in 20 pazienti a più alto rischio di esito avverso. Se la PCT rimane bassa durante il follow up, si dovrebbe considerare un’ interruzione precoce degli antibiotici così come un check up diagnostico approfondito per altre eziologie (Figura 11) (8). Figura 11: algoritmo proposto per l’uso dei valori di PCT per decidere se avviare o meno il trattamento antibiotico in INFEZIONI POLMONARI A RISCHIO MODERATO in ospedale ed in pronto soccorso. Adattato da Schuetz P et al. Arch Intern Med 2011;171(15):1322-31. (8) Valutazione al momento dell’ammissione PCT (ng/mL) < 0,1 0,1 - < 0,25 0,25 - < 0,5 ≥ 0,5 FORTEMENTE Raccomandazioni sulla FORTEMENTE SCONSIGLIATA RACCOMANDATA SCONSIGLIATA RACCOMANDATA terapia antibiotica Regole correttive dell’algoritmo diagnostico Considerare diagnosi alternative o avvio terapia antibiotica se il paziente è clinicamente instabile o se è ad alto rischio (per es.: PSI IV-V, immunosoppressione) o se ci sono forti evidenze di un’eziologia batterica. Follow up/Altri commenti Rivalutare le condizioni cliniche del paziente e ricontrollare il livello di PCT dopo 6-12 ore se non viene osservato alcun miglioramento clinico Ricontrollare il livello di PCT ogni 2 o 3 giorni per valutare se interrompere o meno la terapia antibiotica. Valutazione del follow up ogni 2 o 3 giorni PCT (ng/mL) < 0,1 0,1 - < 0,25 0,25 - < 0,5 ≥ 0,5 Raccomandazioni sulla terapia antibiotica FORTEMENTE FORTEMENTE CONSIGLIATA CONSIGLIATA CONSIGLIATA CONSIGLIATA LA L’INTERRUZIONE LA L’INTERRUZIONE CONTINUAZIONE CONTINUAZIONE Regole correttive dell’algoritmo diagnostico Considerare di continuare la terapia antibiotica se i pazienti non sono clinicamente stabili Follow up/altri commenti Rivalutazione clinica Considerare l’ipotesi di fallimento della terapia se i valori di PCT non diminuiscono adeguatamente Nelle polmoniti comunitarie (CAP), il monitoraggio dell’andamento della PCT aiuta a ridurre la durata del trattamento. 21 LA PCT COME GUIDA PER SCEGLIERE LA TERAPIA ANTIBIOTICA PIU’ EFFICACE 3 Uso della Procalcitonina in medicina d’urgenza n SEPSI NELLE TERAPIE INTENSIVE/RIANIMAZIONI Per i pazienti a più alto rischio con un forte sospetto di infezione batterica grave, una terapia antibiotica empirica non dovrebbe essere ritardata. Nonostante ciò, un livello iniziale di PCT <0,5 ng/mL fa propendere decisamente verso l’ipotesi di un’infezione non batterica e dovrebbero essere considerate altre diagnosi, inclusa un’eziologia virale. Una valutazione clinica attenta e il monitoraggio costante (ogni 1-2 giorni) dei livelli di PCT dopo l’inizio della terapia antibiotica sembra essere una strategia appropriata in questi pazienti (Figura 12). nU na diminuzione dei valori di PCT a <0,5 ng/mL o dell’80/90% rispetto al valore di picco massimo suggerisce l’ interruzione della terapia antibiotica in questi soggetti a rischio, assumendo anche che i pazienti mostrano una risposta clinica favorevole (8). n S e i livelli di PCT non diminuiscono di circa il 50% ogni 1-2 giorni, si deve considerare il fallimento del trattamento ed è raccomandata la rivalutazione dei pazienti. In studi clinici che hanno incluso più di 500 pazienti ricoverati in terapie intensive/rianimazioni è stato dimostrato che è possibile ridurre la durata della terapia antibiotica da una media di 12 a una media di 8 giorni, con risultati simili nei pazienti e, in alcuni studi, è stata ridotta anche la durata della degenza in terapia intensiva (3). Un valore iniziale di PCT basso rende più probabile altre diagnosi differenziali non infettive. Monitorare l’andamento della PCT aiuta i clinici a ridurre la durata della terapia. Comunque si deve sempre considerare una terapia antibiotica empirica tempestiva in pazienti in terapia intensiva con sepsi. 22 Figura 12: algoritmo proposto per l’uso dei valori di PCT per valutare se avviare o meno la terapia antibiotica in INFEZIONI AD ALTO RISCHIO/GRAVITA’ in terapia intensiva/rianimazione. Adattato da Schuetz P et al. Arch Intern Med 2011;171(15):1322-1331. (8) Valutazione al momento dell’ammissione PCT (ng/mL) < 0,25 0,25 - < 0,5 0,5 - < 1,0 ≥ 1,0 FORTEMENTE Raccomandazioni sulla FORTEMENTE SCONSIGLIATA RACCOMANDATA SCONSIGLIATA RACCOMANDATA terapia antibiotica Regole correttive dell’algoritmo diagnostico Terapia empirica raccomandata in tutti i pazienti con sospetto clinico di infezione Follow up/altri commenti Considerare diagnosi alternative; riverificare le condizioni cliniche del paziente e ricontrollare il livello di PCT ogni 2 giorni. Riverificare le condizioni cliniche del paziente e ricontrollare il livello di PCT ogni 2 giorni per considerare di interrompere la terapia antibiotica Valutazione del follow up ogni 1 o 2 giorni PCT (ng/mL) < 0,25 o 0,25 - < 0,5 o 0,5 e diminuzione diminuzione diminuzione >90% ≥80% <80% Raccomandazioni sulla terapia antibiotica FORTEMENTE FORTEMENTE CONSIGLIATA CONSIGLIATA CONSIGLIATA CONSIGLIATA LA L’INTERRUZIONE LA L’INTERRUZIONE CONTINUAZIONE CONTINUAZIONE Regole correttive dell’algoritmo diagnostico Considerare di continuare gli antibiotici se i pazienti sono clinicamente non stabili. Follow up/Altri commenti Rivalutazione clinica ≥ 1,0 e aumento della PCT Considerare fallito il trattamento se il livello di PCT non diminuisce adeguatamente. 23 LA PCT COME GUIDA PER SCEGLIERE LA TERAPIA ANTIBIOTICA PIU’ EFFICACE n COMPLICANZE INFETTIVE NEI PAZIENTI IN TERAPIA INTENSIVA/RIANIMAZIONE Per pazienti con sospetto di infezione nel decorso post-operatorio dopo operazioni chirurgiche o traumi maggiori, l’uso di un biomarcatore come la PCT può essere limitante poiché i livelli di biomarcatore possono riflettere la risposta delle citochine alla ferita e non essere necessariamente associati ad un’infezione. In questi casi è molto più importante seguire la cinetica della PCT piuttosto che basarsi su un solo valore post-operatorio iniziale. n In pazienti post-chirurgici, i livelli di PCT aumentano immediatamente per lo stress chirurgico, ma si dovrebbe osservare una rapida diminuzione (del 50% per ogni giorno successivo) nei casi senza complicanze. n S e la PCT continua ad aumentare dopo 24 ore oppure diminuisce ma lentamente, è probabile che il decorso post-operatorio sia complicato da un’infezione. (Figura 13) (33). Il monitoraggio della PCT durante il decorso post-operatorio fornisce quindi informazioni utili per i clinici. Alcuni studi hanno dimostrato che la PCT è utile per la differenziazione delle cause infettive da quelle non infettive di febbre dopo chirurgia ortopedica (34). n Un picco dei livelli di PCT 3-4 giorni dopo l’intervento o in seguito ad un trauma può indicare un’infezione batterica secondaria. n Se si avvia la terapia antibiotica sulla base del sospetto clinico, il monitoraggio della PCT facilita la sua interruzione precoce nei pazienti che mostrano una risposta clinica favorevole e una diminuzione dei livelli di PCT (35). Infezione Controllo Procalcitonina (ng/mL) 7.50 5.00 2.50 0.00 0 1 2 3 4 5 6 7 Giorni dall’intervento Figura 13: Confronto della PCT nei pazienti con decorsi operatori con complicanze (da infezioni) o senza complicanze Adattato da Jebali MA et al. Anesthesiology 2007;107:232-8. (33) 24 * ESEM P IO : I l valore del monitoraggio della PCT nei pazienti post-intervento Decidere di eseguire nuovamente una laparotomia dopo una peritonite secondaria è difficile, ma il controllo precoce di un focolaio infettivo intraaddominale è cruciale. L’identificazione precoce di un’infezione persistente o ricorrente solamente con i parametri clinici o con un biomarcatore di infiammazione come la proteina C reattiva è limitato alle prime 48 ore dopo un’intervento a causa degli effetti contrastanti del trauma operatorio, dell’anestesia, del concomitante bisogno di ventilazione artificiale, di sedativi e analgesici. Studi clinici hanno dimostrato che monitorare i livelli di PCT in questa situazione migliora la stratificazione del rischio poiché è stata osservata una diminuzione significativa nei livelli sierici di PCT in pazienti con eradicazione del focolaio infettivo con la laparotomia iniziale. In pazienti con un focolaio infettivo persistente, invece, la PCT sierica non risulta diminuita. Un rapporto di PCT < 1,03 tra il giorno 1 e il giorno 2 post-operatorio potrebbe essere altamente indicativo di una mancata eliminazione del focolaio settico. (36) Monitorare la PCT nella fase post-operatoria è utile per l’identificazione precoce delle complicanze e per guidare la durata della terapia antibiotica 25 IV DOMANDE PIU’ FREQUENTI 1 La Procalcitonina può essere falsamente elevata in assenza di un’infezione batterica o falsamente bassa in presenza di un’infezione batterica? n Si possono osservare aumenti non specifici dei livelli di PCT in assenza di un’infezione batterica in situazioni di stress, per esempio dopo gravi traumi, shock cardiaco o interventi chirurgici maggiori. In quest i casi i livelli di PCT sono di solito solo moderatamente elevati e mostrano un declino rapido in dosaggi successivi. n Al contrario, livelli di PCT falsamente bassi, osservati solitamente durante le fasi molto precoci di un’infezione o nelle infezioni localizzate (i.e. empiema), spesso mostrano un aumento in dosaggi successivi. In questi casi, un seppur minimo aumento di PCT può già far pensare ad un’infezione subclinica. Quindi sono richiesti kit molto sensibili per il dosaggio della PCT affinchè possano essere monitorate minime variazioni, anche a concentrazioni molto basse, aumentando la sicurezza del paziente. I livelli di PCT dovrebbero essere integrati in algoritmi clinici e considerati insieme ad una accurata valutazione clinica. 26 LIMITAZIONI CLINICHE DELLA PCT Aumentati livelli di PCT non sempre sono correlati a infezioni batteriche sistemiche. Sono state descritte diverse situazioni in cui i livelli di PCT possono essere incrementati da cause non batteriche. Queste includono, ma non sono limitate a: n Neonati con meno di 48 ore di vita (aumento fisiologico) (37) n Sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) n I primi giorni dopo traumi importanti, interventi chirurgici maggiori, ustioni gravi, trattamento con anticorpi OKT3 e altri farmaci che stimolano il rilascio di citochine pro-infiammatorie (38) n Infezioni fungine invasive o attacchi acuti da Plasmodium falciparum (38) n Shock cardiogeno prolungato o grave, anomalie prolungate gravi di perfusione d’organo, cancro polmonare a piccole cellule, carcinoma midollare delle cellule C della tiroide. (38) Bassi livelli di PCT non escludono automaticamente la presenza di un’infezione batterica Si possono ottenere bassi livelli di PCT durante le fasi iniziali di un’infezione, in infezioni localizzate e in endocarditi sub-acute. E’, di conseguenza, essenziale il follow up e la rivalutazione della PCT nel caso di sospetto clinico di infezione o di sintomi persistenti. 2 Qual è il valore della Procalcitonina in pazienti immunosoppressi? Diversi studi hanno valutato l’utilità della PCT in pazienti con neutropenia febbrile. Una revisione sistematica recente ha trovato 30 articoli sul tema e ha concluso che la PCT ha valore come strumento diagnostico e prognostico in pazienti con neutropenia febbrile ma che, a causa di differenze nelle popolazioni dei pazienti e nella qualità degli studi, sono necessari ulteriori ricerche (39). A questo proposito, la produzione di PCT non sembra essere influenzata dai corticosteroidi e la produzione di PCT non avviene nei leucociti. Uno studio che ha incluso 102 pazienti critici con infezioni sistemiche in unità di terapia intensiva (ICU) ha trovato livelli di proteina C-reattiva e di IL-6 significativamente bassi, ma livelli di PCT simili, in pazienti trattati con corticosteroidi sistemici (da 20 a 1500 mg/giorno di prednisone per via parenterale) confrontati con pazienti non trattati (40). 27 DOMANDE PIU’ FREQUENTI Queste osservazioni sono state confermate in volontari maschi sani che hanno ricevuto differenti dosi di prednisolone fino a 30 mg/giorno prima che una sindrome “sepsi-like” venisse indotta con iniezioni di lipopolisaccaridi (LPS) da Escherichia coli (41). Mentre altri biomarcatori sono significativamente inibiti in modo dose-dipendente, i livelli di PCT non hanno mostrato inibizione nel periodo dello studio. Studi osservazionali suggeriscono che la PCT può migliorare la diagnosi in pazienti immunosoppressi e che i livelli di PCT non sono influenzati dai corticosteroidi. 3 Il test della PCT è economicamente vantaggioso? Una considerazione importante quando si usa un nuovo test diagnostico è il suo costo in rapporto alla possibilità di ottenere un risparmio a monte. Una recente meta-analisi ha concluso che la PCT in area critica è economicamente vantaggiosa, se utilizzata per orientare le decisioni sugli antibiotici da utilizzare, a causa dei loro costi elevati (42, 43). Inoltre, studi svolti in terapia intensiva hanno mostrato una riduzione della durata delle degenze di circa 1,5 giorni, che è significativo in alcuni ma non in tutti gli studi (43). In generale per i pazienti ricoverati in vari reparti, la durata della permanenza viene ridotta di 0,5 giorni (3). E’ importante considerare anche i costi secondari dovuti ad effetti collaterali e all’insorgere di resistenze batteriche. I benefici economici derivanti dall’utilizzo della PCT includono una somministrazione ridotta di antibiotici, degenze più brevi, ridotti rischi di effetti collaterali e ridotta comparsa di batteri multi-resistenti. 28 LINEE GUIDA RACCOMANDAZIONI DELLE LINEE GUIDA VIGENTI Basandosi sulla letteratura, le recenti linee guida nazionali ed internazionali hanno adottato il concetto dell’uso della PCT per confermare o escludere infezioni batteriche gravi, monitorare i pazienti e orientare le decisioni sulla terapia antibiotica. n L’aggiornamento recente (2012) nella Campagna “Surviving Sepsis” ora sostiene che un livello basso di PCT aiuti ad escludere un’infezione in pazienti con sindrome da risposta infiammatoria sistemica (SIRS). Le linee guida “suggeriscono che livelli bassi di Procalcitonina aiutino il clinico nella decisione di interrompere la terapia antibiotica empirica quando non si trovano prove di infezione (livello di evidenza 2C)...” (44) n Inoltre, le più recenti linee guida respiratorie europee (2012) enfatizzano che la PCT dovrebbe essere utilizzata per monitorare il trattamento antibiotico dei pazienti. Nello specifico, è dichiarato che “... i biomarcatori possono orientare la durata del trattamento mediante l’applicazione di regole predefinite per l’interruzione degli antibiotici. E’ stato dimostrato che tali regole funzionano anche nei casi più gravi, incluse le polmoniti con shock settico e persino se ai clinici è permesso correggere le regole predefinite per l’interruzione”. (45) n Le linee guida del 2011 della società tedesca sulle sepsi raccomandano di usare la PCT per confermare o escludere un’infezione sistemica in pazienti che si presentano con un sospetto clinico perché studi hanno ripetutamente dimostrato che bassi livelli di PCT escludono in modo affidabile le sepsi con un elevato valore predittivo negativo, mentre alti livelli di PCT suggeriscono la presenza di infezioni/sepsi(46). n In modo simile, anche le linee guida sulla sepsi e la medicina d’urgenza in Svezia, USA, Cina e Spagna hanno incluso la PCT (47-49). Nel 2008 l’American College of Critical Care Medicine e l’Infectious Diseases Society of America hanno aggiornato le loro linee guida per la valutazione di nuova febbre in pazienti adulti critici e hanno incluso la PCT come test più sensibile per l’identificazione precoce di infezioni batteriche e di sepsi in pazienti durante il primo giorno di ricovero in terapia intensiva (47). Le linee giuda spagnole hanno enfatizzato l’importanza dell’uso di biomarcatori per la diagnosi precoce di sepsi e hanno aggiunto alti livelli di PCT alla lista dei segni e dei sintomi per la diagnosi di sepsi (48). 29 ALGORITMI BASATI SULLA PCT PER L’ORIENTAMENTO DELLA TER APIA ANTIBIOTIC A Le pagine successive forniscono una guida per l’avvio, la continuazione e l’interruzione della terapia antibiotica in pazienti con LRTI o con sepsi. Gli algoritmi possono essere estrapolati dal libretto ed utilizzati come strumento di consultazione (tagliare lungo la linea tratteggiata). In alternativa, utilizzare i regoli interpretativi che bioMérieux mette a disposizione su richiesta. IMPORTANTE: i valori di PCT non sostituiscono la valutazione e il giudizio del clinico.(vedere pag. 27) 30 31 (ng/mL) della PCT * Risultato all’ammissione LRTI AD ALTO RISCHIO: Terapia Intensiva Infezioni polmonari gravi (alto rischio di mortalità) LRTI A MEDIO RISCHIO: Ospedale e Pronto soccorso Infezioni polmonari a medio rischio LRTI A BASSO RISCHIO: medicina di base / pronto soccorso Infezioni non polmonari a basso rischio (bronchite acuta, esacerbazione acuta della malattia polmonare cronica ostruttiva (COPD) o asma). I valori di PCT non sostituiscono la valutazione e il giudizio clinico. <0,1 0,1 - <0,25 0,25 - <0,5 Eseguire il dosaggio della PCT ESEGUIRE UNA VALUTAZIONE CLINICA ≥0,5 PAZIENTE CHE PRESENTA SINTOMI CLINICI DI LRTI Fonte: Schuetz P, et al. Procalcitonin algorithms for antibiotic therapy decisions: a systematic review of randomized controlled trials and recommendations for clinical algorithms. Arch Intern Med. 2011;171:1322-31. Algoritmo guidato da Procalcitonina per la decisione di INIZIARE GLI ANTIBIOTICI in pazienti con sospetta LRTI* a rischio BASSO e MEDIO* 32 Il VIDAS® B•R•A•H•M•S PCT™ è di ausilio nella gestione clinica della sepsi e le soglie decisionali per la procalcitonina sono di ausilio nella gestione clinica delle LRTI ma, in nessun caso, possono sostituire il giudizio clinico. Le informazioni in questo documento sono solo indicative e non esaustive. Le decisione diagnostiche e terapeutiche prese dal clinico non implicano in nessun caso bioMerieux S.A. * LRTI: Infezioni delle basse vie respiratorie * Ripetere il dosaggio della PCT TERAPIA ANTIBIOTICA FORTEMENTE RACCOMANDATA RIPETERE LA PCT OGNI 2-3 GIORNI CONSIDERARE DI INTERROMPERE ANTICIPATAMENTE GLI ANTIBIOTICI CONSIGLIATA UNA RIVALUTAZIONE CLINICA TERAPIA ANTIBIOTICA RACCOMANDATA VEDERE SUL RETRO PER LA GUIDA SULLA CONTINUAZIONE O L’INTERRUZIONE DELLA TERAPIA ANTIBIOTICA PAZIENTE A BASSO RISCHIO: RIPETERE LA PCT DOPO 1-2 GIORNI PAZIENTE A MEDIO RISCHIO: RIPETERE LA PCT DOPO 6-12 ORE SE NON C’E’ UN MIGLIORAMENTO CLINICO, E’ CONSIGLIATA UNA RIVALUTAZIONE CLINICA * Commenti sul follow up TERAPIA ANTIBIOTICA SCONSIGLIATA VALUTARE AVVIO TERAPIA ANTIBIOTICA SE IL PAZIENTE E’ CLINICAMENTE INSTABILE, SE E’ FORTE IL SOSPETTO DI POLMONITE O SE E’ AD ALTO RISCHIO TERAPIA ANTIBIOTICA FORTEMENTE SCONSIGLIATA correttive dell’ * Regole algoritmo diagnostico TERAPIA ANTIBIOTICA di * Decisione COMINCIARE LA (ng/mL) * Risultato PCT al follow up LRTI AD ALTO RISCHIO: Terapia Intensiva Infezioni polmonari gravi (alto rischio di mortalità) LRTI A MEDIO RISCHIO: ospedale e pronto soccorso Infezioni polmonari a medio rischio LRTI A BASSO RISCHIO: medicina di base/ pronto soccorso Infezioni non polmonari a basso rischio (bronchite acuta, esacerbazione acuta della malattia polmonare ostruttiva cronica (COPD) o asma). I valori di PCT non sostituiscono la valutazione e il giudizio del clinico. <0,1 0,1 - <0,25 0,25 - <0,5 Ripetere il dosaggio della PCT PAZIENTE CON LRTI IN TERAPIA ANTIBIOTICA ≥0,5 Fonte: Schuetz P, et al. Procalcitonin algorithms for antibiotic therapy decisions: a systematic review of randomized controlled trials and recommendations for clinical algorithms. Arch Intern Med. 2011;171:1322-31. Algoritmo guidato da Procalcitonina per decidere di CONTINUARE o INTERROMPERE LA TERAPIA ANTIBIOTICA in pazienti con LRTI a rischio BASSO o MEDIO* PAZIENTE A BASSO RISCHIO: RIPETERE LA PCT DOPO 1-2 GIORNI PAZIENTE A MEDIO RISCHIO: RIPETERE LA PCT DOPO 6-12 ORE CORREZIONE DELL’ALGORITMO: PAZIENTE CON LRTI A MEDIO RISCHIO Considerare diagnosi alternative o trattamento antibiotico se i pazienti sono clinicamente instabili, se sono ad alto rischio di esito avverso (per esempio, PSI di classe IV-V, immunosoppressione), se hanno forti evidenze di infezioe di origine batterica o se necessitano di ricovero. Considerare la CONTINUAZIONE degli antibiotici se i pazienti sono clinicamente instabili. CORREZIONE DELL’ALGORITMO: PAZIENTE CON LRTI A BASSO RISCHIO Considerare l’uso di antibiotici se I pazienti cono clinicamente instabili, se hanno forti evidenze di polmonite, se sono ad alto rischio (i.e. COPD III-IV), o se necessitano ricovero. * Ripetere il dosaggio della PCT SE NON C’E’ UN MIGLIORAMENTO CLINICO, CONSIGLIATA UNA RIVALUTAZIONE CLINICA * Commenti sul follow up INTERRUZIONE DELLA TERAPIA ANTIBIOTICA RACCOMANDATA Se c’è un miglioramento clinico VALUTARE AVVIO TERAPIA ANTIBIOTICA SE IL PAZIENTE E’ CLINICAMENTE INSTABILE, SE E’ FORTE IL SOSPETTO DI POLMONITE O SE E’ AD ALTO RISCHIO INTERRUZIONE DELLA TERAPIA ANTIBIOTICA FORTEMENTE RACCOMANDATA Se c’è un miglioramento clinico correttive * Regole dell’algoritmo diagnostico O INTERROMPERE LA TERAPIA ANTIBIOTICA * Decisione di CONTINUARE CONTINUAZIONE DELLA TERAPIA ANTIBIOTICA FORTEMENTE RACCOMANDTA * COPD: Chronic Obstructive Pulmonary Disease GOLD: Global initiative for chronic Obstructive Lung Disease LRTI: Lower Respiratory Tract Infection PSI: Pneumonia Severity Index SE LA PCT RIMANE ALTA, PROBABILE FALLIMENTO DEL TRATTAMENTO PAZIENTE A MEDIO RISCHIO: RIPETERE LA PCT DOPO 2-3 GIORNI CONSIGLIATA UNA RIVALUTAZIONE CLINICA CONTINUAZIONE DELLA TERAPIA ANTIBIOTICA RACCOMANDATA (ng/mL) della PCT * Risultato all’ammissione I valori di PCT non sostituiscono la valutazione ed il giudizio del clinico. <0,25 0,25 - <0,5 0,5 - <1,0 Eseguire il dosaggio della PCT ≥1,0 ESEGUIRE UNA VALUTAZIONE CLINICA COMINCIARE IMMEDIATAMENTE UNA TERAPIA ANTIBIOTICA EMPIRICA, SE C’E’ SOSPETTO FORTE DI SEPSI PAZIENTE CHE PRESENTA SEGNI CLINICI DI SEPSI Adattato da Bouadma L, et al. Lancet 20101 and Schuetz P, et al. Arch Intern Med. 20112 with recommendations to consider antibiotic treatment to maximize patient safety.2,3 References: 1. Bouadma L, et al. Lancet 2010;375:463-74. n 2. Schuetz P, et al. Arch Intern Med. 2011;171:1322-1331. n 3. Dellinger RP, et al. Crit Care Med 2013;41:580-637. Algoritmo guidato da PCT per decidere di AVVIARE LA TERAPIA ANTIBIOTICA in pazienti con sospetto di SEPSI in TERAPIA INTENSIVA/RIANIMAZIONE 1, 2, 3 Il VIDAS® B•R•A•H•M•S PCT™ è di ausilio nella gestione clinica della sepsi e le soglie decisionali per la procalcitonina sono di ausilio nella gestione clinica delle LRTI ma, in nessun caso, possono sostituire il giudizio clinico. Le informazioni in questo documento sono solo indicative e non esaustive. Le decisione diagnostiche e terapeutiche prese dal clinico non implicano in nessun caso bioMerieux S.A. * Ripetere il dosaggio della PCT * Commenti sul follow Up TERAPIA ANTIBIOTICA di * Decisione COMINCIARE LA TERAPIA ANTIBIOTICA FORTEMENTE RACCOMANDATA RIPETERE LA PCT DOPO 1-2 GIORNI CONSIGLIATA UNA RIVALUTAZIONE CLINICA TERAPIA ANTIBIOTICA RACCOMANDATA VEDERE SUL RETRO PER LA GUIDA SULLA CONTINUAZIONE O L’INTERRUZIONE DELLA TERAPIA ANTIBIOTICA RIPETERE LA PCT DOPO 6-24 ORE CONSIGLIATA UNA RIVALUTAZIONE CLINICA SE NON C’E’ SOSPETTO DI SEPSI DOPO LA VALUTAZIONE CLINICA, CONSIDERARE DIAGNOSI ALTERNATIVE (ng/mL) della PCT * Risultato al follow up I valori di PCT non sostituiscono la valutazione e il giudizio del clinico. livelli di PCT ➘ di > 90%* <0,25 o livelli di PCT ➘ di ≥ 80%* 0,25 - <0,5 o livelli di PCT ➘ di < 80% ≥0,5 e Ripetere il dosaggio della PCT ≥1,0 e PCT level PAZIENTE CON SEPSI IN TERAPIA ANTIBIOTICA Adattato da Bouadma L, et al. Lancet 20101 and Schuetz P, et al. Arch Intern Med. 20112 with recommendations to consider antibiotic treatment to maximize patient safety.2,3 References: 1. Bouadma L, et al. Lancet 2010;375:463-74. n 2. Schuetz P, et al. Arch Intern Med. 2011;171:1322-1331. n 3. Dellinger RP, et al. Crit Care Med 2013;41:580-637. ➚ Algoritmo guidato da PCT per decidere di CONTINUARE o INTERROMPERE LA TERAPIA ANTIBIOTICA in pazienti con SEPSI in ITERAPIA INTENSIVA/RIANIMAZIONE 1, 2, 3 * Decrementi di almeno l’80% dal valore iniziale in pazienti che mostrano miglioramento clinico dopo la terapia. * Ripetere il dosaggio della PCT RIPETERE LA PCT DOPO 1-2 GIORNI CONSIGLIATA UNA RIVALUTAZIONE CLINICA * Commenti sul follow up INTERRUZIONE DELLA TERAPIA ANTIBIOTICA RACCOMANDATA se c’è un miglioramento clinico CONTINUARE LA TERAPIA ANTIBIOTICA SE IL PAZIENTE E’ CLINICAMENTE INSTABILE INTERRUZIONE DELLA TERAPIA ANTIBIOTICA FORTEMENTE RACCOMANDATA se c’è un miglioramento clinico correttive * Regole dell’algoritmo diagnostico TERAPIA ANTIBIOTICA o INTERROMPERE LA * Decisione di CONTINUARE CONTINUAZIONE DELLA TERAPIA ANTIBIOTICA FORTEMENTE RACCOMANDATA SE LA PCT RIMANE ALTA, PROBABILE FALLIMENTO DEL TRATTAMENTO RIPETERE LA PCT DOPO 1-2 GIORNI CONSIDERARE DI INTERROMPERE ANTICIPATAMENTE LA TERAPIA ANTIBIOTICA CONSIGLIATA UNA RIVALUTAZIONE CLINICA CONTINUAZIONE DELLA TERAPIA ANTIBIOTICA RACCOMANDATA BIBLIOGR AFIA 1. n Meisner M. 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GLOSSARIO AHF BOOP CAP COPD CRP CT-mRNA ED FEV1 GOLD Scompenso cardiaco acuto bronchiolite obliterante-polmonite in organizzazione Polmonite acquisita in comunità malattia polmonare ostruttiva cronica Proteina C reattiva RNA messaggero della calcitonina Pronto soccorso Volume espiratorio forzato in 1 secondo Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease ICU Terapia Intensiva/Rianimazione IFN Interferone LRTI IL LPS MRSA PCT Pro-CT PSI Infezioni delle basse vie respiratorie Interleuchina Lipopolisaccaride Staphyloccus aureus meticillino-resistente Procalcitonina Pro-ormone della calcitonina Pneumonia severity index SIRS sindrome da risposta infiammatoria sistemica TNF fattore di necrosi tumorale VAP Polmonite associata a ventilatore 41 10-14 / 9304555 010/GB/A / Questo documento e/o immagini non sono legalmente vincolanti. bioMerieux si riserva il diritto di modificarli senza preavviso. bioMérieux, il logo blu, Empowering Clinical Decisions e VIDAS sono marchi registrati e protetti di proprietà di bioMérieux SA o di una delle sue filiali o aziende/BRAMHS PCTTM è di proprietà di Thermo Fisher Scientific o di una delle sue filiali. 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