voriconazolo e tumor..

VORICONAZOLO E RISCHIO DI TUMORI CUTANEI
Il cancro cutaneo è la neoplasia più frequente nei soggetti che ricevono un trapianto d’organo; in
particolare i carcinomi, squamoso e basocellulare, rappresentano il 95% delle lesioni neoplastiche
cutanee, e il 75 % dei casi interessa i siti cutanei foto-esposti (area testa-collo o dorso delle mani).
Il rischio di metastasi da carcinoma squamoso nella popolazione generale varia dallo 0.5% al 5%,
raggiungendo approssimativamente l’8% nei soggetti sottoposti a trapianto. Il carcinoma
basocellulare è la più comune forma di neoplasia nella popolazione immunocompetente; tuttavia,
tale proporzione risulta essere invertita nella popolazione dei trapiantati.
Nello specifico, il rischio di sviluppare un carcinoma squamoso nei soggetti sottoposti a trapianto
aumenta gradualmente in relazione al tempo trascorso dal trapianto stesso. Numerosi studi
epidemiologici, condotti negli Stati Uniti (U.S.A.) e in Europa, hanno evidenziato un incremento
dell’incidenza del tumore dal 10% al 27% a 10 anni di distanza dal trapianto, e dal 40% al 60% a 20
anni dal trapianto.
Il rischio di carcinoma squamoso risulta essere più elevato nei trapiantati di cuore e di polmone, in
virtù di più intensi regimi immunosoppressivi e dell’età più avanzata al momento del trapianto.
Il cancro cutaneo diverso dal melanoma si manifesta sulla pelle esposta al sole, in aree di danno
attinico caratterizzate tipicamente da molteplici lesioni cheratosiche quali cheratosi attiniche,
malattia di Bowen e cheratoacantoma. È stato documentato come tali lesioni siano associate ad un
rischio maggiore di carcinoma squamoso (1).
I soggetti sottoposti a trapianto di polmone presentano la più alta incidenza di infezioni micotiche,
come l’aspergillosi invasiva, un’importante causa di morbilità e mortalità fra coloro che subiscono
trapianti d’organo solido e di cellule staminali ematopoietiche.
Il voriconazolo, antifungino azolico di seconda generazione, rappresenta il trattamento di elezione
ed è routinariamente utilizzato per la profilassi nel primo anno dopo il trapianto (1,2).
Diversi studi condotti in pazienti immunocompromessi, affetti da carcinoma squamoso e in terapia
con voriconazolo, suggeriscono come la fotosensibilizzazione voriconazolo-indotta possa avere
effetti cancerogenici (3-5).
In particolare, uno studio statunitense
(6)
nato dalla collaborazione tra l’Università di Emory
(Atlanta) e il Veterans Affairs Medical Center (Washington), i cui risultati sono stati recentemente
pubblicati sulla rivista Dermatologic Surgery, ha analizzato l’associazione esistente tra la
somministrazione del voriconazolo nella profilassi delle infezioni micotiche dopo trapianto di
polmone e l’insorgenza di neoplasia cutanea diversa dal melanoma.
Per l’indagine sono stati rintracciati e intervistati telefonicamente 91 pazienti, trapiantati di polmone
tra il 1993 e il 2009 presso l’Università di Emory o sottoposti a follow-up presso la Transplant
Clinic di Emory, ad Atlanta. È stato inoltre eseguita un’accurata analisi della cartella clinica di
ciascun paziente arruolato. I pazienti sono stati stratificati sulla base di 4 variabili indipendenti
significativamente associate all’insorgenza di tumori cutanei dopo trapianto polmonare: tempo
trascorso dal trapianto, età al momento del trapianto, Fitzpatrick skin types I e II, frequenza di
esposizione al voriconazolo.
Dei 91 pazienti intervistati, 60 (65.9%) erano stati esposti al voriconazolo per almeno 3 mesi (media
11.2 ± DS 8.7 mesi, range 3-58 mesi) dopo il trapianto. Tra questi, 16 (26.7%) hanno sviluppato
varie e molteplici forme di tumore cutaneo diverso dal melanoma con un tempo medio di latenza di
38 mesi tra il trattamento antimicotico e la comparsa della prima lesione neoplastica. D’altra parte,
dei restanti 31 pazienti non trattati con voriconazolo, 12 (38.7%) hanno sviluppato lesioni
neoplastiche cutanee diverse dal melanoma con una latenza media di 52 mesi. L’analisi univariata
dei dati ottenuti ha documentato che il tempo trascorso dal trapianto, l’età e l’elevata esposizione ai
raggi UV del sole nel corso della vita influenzavano il rischio oncogeno ed erano correlati al
numero delle lesioni neoplastiche post-trapianto.
Per analizzare l’associazione esistente tra l’esposizione al voriconazolo e il numero di lesioni
neoplastiche cutanee sviluppatesi dopo trapianto di polmone è stato utilizzato un modello di
regressione lineare multivariata, che ha documentato un rischio oncogeno crescente in funzione del
tempo di esposizione al voriconazolo: il tempo trascorso dal trapianto, l’età al trapianto, i tipi
cutanei I o II (secondo Fitzpatrick) ed i mesi di esposizione al voriconazolo sono risultati essere
fattori di rischio indipendenti per il numero di lesioni neoplastiche cutanee.
In particolare, i tipi cutanei V e VI risultavano essere protettivi rispetto all’effetto negativo del
voriconazolo, in quanto più scuri e con una minore tendenza alle scottature solari. Al contrario, i
tipi I e II, più chiari e ad elevato rischio di ustioni, erano maggiormente predisposti al rischio
oncogeno.
I risultati dello studio dimostrano che il trattamento prolungato con voriconazolo aumenta
significativamente il rischio di sviluppare lesioni neoplastiche cutanee, diverse dal melanoma,
dopo trapianto di polmone: quanto più duratura nel tempo è la terapia con voriconazolo,
tanto maggiore sarà il numero di lesioni neoplastiche cutanee che si svilupperanno in questi
pazienti.
Pertanto, il voriconazolo dovrebbe essere impiegato con cautela nei pazienti trapiantati di polmone,
soprattutto in quelli che presentano le seguenti caratteristiche:
a) rischio di neoplasie cutanee in base all’età avanzata;
b) tipo cutaneo ad alto rischio;
c) storia personale di neoplasia cutanea;
d) storia di elevata esposizione al sole nell’arco della vita.
In particolare, i medici dovrebbero considerare una terapia antimicotica alternativa nei pazienti ad
alto rischio di cancro cutaneo (itraconazolo, posaconazolo).
Quindi, l’impiego del farmaco deve essere valutato tenendo conto del rapporto rischio/beneficio,
che nel caso dei pazienti trapiantati, in assenza di alternative terapeutiche appropriate, è
“sbilanciato” a favore del beneficio. Tuttavia, è necessario che tutti i pazienti esposti al
voriconazolo siano informati sul loro aumentato rischio di sviluppare nel tempo lesioni neoplastiche
cutanee e sui fattori individuali predisponenti, in maniera tale da programmare periodiche visite
dermatologiche di follow-up.
Validità dello studio
I limiti potenziali dello studio sopra descritto includono innanzitutto un “bias” (errore
sistematico) di selezione, in quanto tutti i partecipanti provenivano dal Sud-Est degli U.S.A. ed
erano stati pazienti di un centro medico accademico. Inoltre, i pazienti con una storia personale
di cancro cutaneo potrebbero aver avuto una maggiore probabilità di essere arruolati rispetto a
quelli che non presentavano una storia di neoplasia cutanea (elevata prevalenza di cancro
cutaneo pre-trapianto nella popolazione in studio).
L’utilizzo di un’intervista telefonica per la raccolta della maggior parte dei dati rappresenta
altresì una fonte di bias di memoria: nel tentativo di prevenire tale limite, i ricercatori(/autori)
hanno analizzato scrupolosamente le cartelle cliniche elettroniche dei pazienti confermando,
ove possibile, i dati derivanti dalla memoria dei pazienti con le corrispondenti registrazioni
elettroniche.
Nonostante questi limiti, lo studio in questione presenta diversi e rilevanti punti di forza, tra cui
il lungo periodo di follow-up (media 52.4 ± DS 45.2 mesi), l’abilità dei ricercatori(/autori) nel
quantificare l’esposizione al sole nell’arco della vita, e l’utilizzo della neoplasia cutanea come
variabile continua piuttosto che dicotomica.
BIBLIOGRAFIA
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2. Minari, A.; Husni, R.; Avery, R.K.; Longworth, D.L.; DeCamp, M.; Bertin, M.; Schilz, R.;
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