Raccomandazioni Cliniche ITT 2015 - ITT

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Raccomandazioni Cliniche ITT 2015
Raccomandazioni cliniche ITT 2015
ITT - Ufficio di Direzione
Gianni Amunni, Direttore Operativo ITT
Lucio Luzzatto, Direttore Scientifico ITT
Mauro Ucci, Medico Medicina Generale
Sergio Bracarda, Referente Scientifico Area vasta Sud-est
Domenico Amoroso, Referente Scientifico Area vasta Nord-ovest
Teresita Mazzei, Referente Scientifico Area vasta Centro
Alfredo Falcone, Coordinatore Polo Oncologico Area vasta Nord-ovest
Luisa Fioretto, Coordinatore Polo Oncologico Area vasta Centro
Domenico Palli, Direttore Sanitario I.S.P.O.
Luigi Pirtoli, Coordinatore Polo Oncologico Area vasta Sud-Est
Katia Belvedere, Delegata del Direttore della Direzione Diritti di Cittadinanza e Coesione Sociale
ITT – ISAB (International Scientific Advisory Board)
Sydney Brenner (Harvard Hughes Medical Institute, Ashburn, Va), Honorary Chairman
Andrea Ardizzoni (Azienda Ospedaliero-Universitaria, Parma)
Paolo Bruzzi (Istituto Nazionale per la Ricerca sul Cancro, Genova)
Giannino Del Sal (Laboratorio Nazionale CIB, Trieste)
Jean-Claude Horiot (Institut Multidisciplinaire d’Oncologie, Genolier)
Pier Paolo Pandolfi (Harvard Medical School, Boston)
Xin Lu (Ludwig Institute for Cancer Research, Oxford)
Cora Sternberg (Ospedale San Camillo Forlanini, Roma)
Bruce Ponder (Cancer Research UK Cambridge Research Institute, Cambridge)
Paolo Vineis (Imperial College London, London)
Hanno collaborato alla realizzazione:
Valentina Morelli (Staff di Direzione ITT); Paolo Lippi (Staff Giunti O.S.)
Elenchi Trials clinici in corso in Toscana a cura di Luca Boni (Centro Coordinamento
Sperimentazione Clinica ITT)
Progetto editoriale
Giunti O.S. Organizzazioni Speciali
Impaginazione e concept grafico: Pietro Franchini
I capitoli sono in formato pdf e sono disponibili all’interno del sito www.ittumori.it
Indice
Presentazione.................................................................................................................... 12
1. Carcinoma mammario........................................................... 14
1.1.Introduzione...................................................................................................... 20
1.2.Screening.......................................................................................................... 21
1.3.Diagnosi............................................................................................................ 21
• Algoritmo 1. Diagnosi.................................................................................................... 22
1.3.1.
Mammografia.................................................................................................... 23
1.3.2.
Ecografia........................................................................................................... 23
1.3.3.
Refertazione...................................................................................................... 23
1.3.4.
Risonanza magnetica........................................................................................ 24
1.3.5.
Prelievi con ago ................................................................................................ 25
1.3.6.
Indicazioni al controllo a breve distanza di tempo............................................ 26
1.3.7.
Localizzazione preoperatoria............................................................................ 26
1.3.8.
Linfoscintigrafia per ricerca del linfonodo sentinella ........................................ 26
1.4.
Anatomia patologica........................................................................................ 28
1.4.1.
Esame citologico............................................................................................... 28
1.4.2.
Core biopsy....................................................................................................... 28
1.4.3.
Esame istologico intraoperatorio ..................................................................... 30
1.4.4.
Esame istologico pezzo operatorio................................................................... 30
1.4.5.
Linfonodo sentinella.......................................................................................... 32
1.4.6.
Esame istopatologico per intervento di Nipple Sparing Mastectomy............... 32
• Algoritmo 2. Tumore filloide........................................................................................... 33
• Algoritmo 3. Carcinoma lobulare in situ (LCIS) / Neoplasia Lobulare
Intraepiteliale (LIN)......................................................................................................... 34
1.5.Stadiazione ...................................................................................................... 34
• Algoritmo 4. Carcinoma duttale in situ (DCIS)............................................................... 35
1.6.Terapia.............................................................................................................. 35
1.6.1.
Terapia chirurgica.............................................................................................. 36
1.6.1.1. Lesioni non palpabili........................................................................................... 36
• Algoritmo 5. Carcinoma infiltrante T1 T2....................................................................... 37
• Algoritmo 6. Carcinoma infiltrante T3 T4 - Terapia sistemica primaria......................... 38
1.6.1.2. Fibroadenoma mammario................................................................................... 39
1.6.1.3. Papilloma intraduttale......................................................................................... 39
1.6.1.4. Carcinoma lobulare in situ (LCIS) / Neoplasia Lobulare Intraepiteliale (LIN).......... 39
Indice
1.6.1.5. Malattia di Paget................................................................................................ 39
1.6.1.6. Carcinoma duttale in situ (DCIS) ........................................................................ 39
1.6.1.7. Carcinoma infiltrante........................................................................................... 39
1.6.1.8. Indicazioni chirurgiche sui linfonodi ascellari........................................................ 40
1.6.1.9. Chirurgia oncoplastica e chirurgia plastica ricostruttiva....................................... 40
1.6.2.Radioterapia. .................................................................................................... 42
1.6.2.1. RT dopo mastectomia........................................................................................ 42
1.6.2.2. Indicazioni alla RT dopo chirurgia conservativa................................................... 42
1.6.2.3. Regioni anatomiche da irradiare e tecniche di irradiazione................................... 43
1.6.2.4. Situazioni particolari............................................................................................ 44
1.6.2.5. Sequele da radioterapia...................................................................................... 45
1.6.2.6. Trattamento delle metastasi................................................................................ 45
1.6.3.
Terapia medica.................................................................................................. 46
1.6.3.1. Terapia adiuvante del carcinoma invasivo (stadi I-II e III)...................................... 46
1.6.3.1.1 Endocrinoterapia adiuvante.............................................................................. 46
1.6.3.1.2 Chemioterapia adiuvante.................................................................................. 47
1.6.3.1.3 Terapia antiHER2 adiuvante.............................................................................. 47
• Algoritmo 7. Terapia adiuvante della malattia endocrinoresponsiva (ER e/o PgR
positivi); HER2 negativa................................................................................................. 48
• Algoritmo 8. Terapia adiuvante della malattia ER + e/o PgR positivi; HER2 +.............. 49
• Algoritmo 9. Terapia adiuvante della malattia ER negativi e PgR negativi; HER2negativa......................................................................................................................... 50
• Algoritmo 10. Terapia adiuvante della malattia ormonoresistente ER negativi e
PgR negativi, HER2-positivo......................................................................................... 51
• Algoritmo 11. Ormonoterapia adiuvante....................................................................... 52
• Algoritmo 12. Terapia della malattia metastatica HER2-positivo.................................. 54
1.6.3.2. Terapia neoadiuvante delle forme operabili.......................................................... 55
1.6.3.3. Terapia primaria (tumori localmente avanzati e carcinomi infiammatori)............... 55
1.6.3.4. Terapia della malattia metastatica....................................................................... 55
1.6.3.4.1 Malattia indolente ER+ / HER2 negativa........................................................... 56
1.6.3.4.2 Malattia aggressiva HER2 negativa................................................................... 56
1.6.3.4.3 Malattia HER2 Positiva...................................................................................... 56
1.6.3.5. Terapie di supporto nella malattia metastatica..................................................... 56
1.7.
Preservazione della fertilità............................................................................. 57
1.7.1.
Preservazione della fertilità femminile............................................................... 57
1.8.
Prevenzione delle fratture indotte dalle terapie anti-ormonali....................... 59
• Algoritmo 13. Terapia della malattia Metastatica HER2-negativa................................. 60
• Algoritmo 14. Terapia ormonale della malattia metastatica in pre-menopausa
HER2 negativa............................................................................................................... 61
• Algoritmo 15. Terapia ormonale della malattia metastatica in post-menopausa.......... 62
• Algoritmo 16. Carcinoma in gravidanza........................................................................ 63
1.9.Follow-up ......................................................................................................... 63
1.9.1.
Chirurgia conservativa....................................................................................... 63
1.9.2.
Mastectomia...................................................................................................... 64
6
Indice
1.9.3.
Disturbi e problemi più frequenti in corso di follow-up..................................... 64
1.10.
Trattamento delle recidive loco-regionali........................................................ 65
1.11.
Supporto psicologico....................................................................................... 65
1.12.Riabilitazione ................................................................................................... 66
1.12.1. Indirizzi per l’intervento riabilitativo nelle donne operate per patologia tumorale
al seno............................................................................................................... 66
1.12.2. Complicanze da chemio/radioterapia............................................................... 68
1.12.3. Indirizzi per il trattamento delle pazienti in fase terminale................................ 68
1.12.4. Centri di terapia del dolore e cure palliative in toscana.................................... 69
1.13.
Genetica e neoplasie della mammella e dell’ovaio......................................... 69
1.13.1. Consulenza genetica oncologica e test genetico ............................................ 69
1.13.2. Diagnostica di laboratorio................................................................................. 70
1.13.3. Gestione del rischio aumentato in soggetti portatori di mutazioni BRCA1/2... 70
1.13.3.1. Misure non chirurgiche di prevenzione del rischio in donne con mutazione
BRCA1/2: .......................................................................................................... 70
1.13.3.2. Misure chirurgiche di prevenzione del rischio in donne con mutazione
BRCA1/2 ........................................................................................................... 70
1.14.
Bibliografia........................................................................................................ 71
2. Neoplasie polmonari............................................................. 74
2.1.Introduzione...................................................................................................... 77
2.2.
Bibliografia........................................................................................................ 78
2.3.
È prematuro o no proporre linee guida per lo screening del tumore del
polmone con LDCT?........................................................................................ 78
2.3.1.
Bibliografia........................................................................................................ 83
2.4.
Strategia diagnostica per i noduli non calcifici e i noduli parzialmente
solidi.................................................................................................................. 83
2.4.1.
Noduli non calcifici............................................................................................ 83
2.4.2.
Noduli parzialmente solidi................................................................................. 84
• Algoritmo 17. Gestione dei noduli parzialmente solidi.................................................. 87
2.4.3.
Bibliografia........................................................................................................ 88
2.5.
Classificazione e stadiazione.......................................................................... 88
2.5.1.
Bibliografia........................................................................................................ 94
2.6.
Classificazione istopatologica dei tumori polmonari..................................... 95
• Algoritmo 18. Aspetti patologici. Caratterizzazione molecolare dei carcinomi
polmonari avanzati........................................................................................................ 96
• Algoritmo 19. Valutazione patologica dei carcinomi polmonari avanzati...................... 96
2.7.
Carcinoma polmonare non-microcitoma........................................................ 97
• Algoritmo 20. NSCL-1................................................................................................... 98
2.7.1.
NSCL-1 - Commenti......................................................................................... 99
2.7.2.
Valutazione funzionale respiratoria.................................................................... 99
• Algoritmo 21. Valutazione funzionale respiratoria - 1.................................................... 99
• Algoritmo 22. Valutazione funzionale respiratoria - 2.................................................. 100
• Algoritmo 23. NSCL-2................................................................................................. 101
2.7.2.1. NSCL-2 – Commenti........................................................................................ 102
2.7.2.2. Ulteriori commenti............................................................................................ 102
2.7.3.
Diagnosi e staging del tumore polmonare non-microcitoma (NSCLC) 2012.. 103
2.7.3.1. Bibliografia....................................................................................................... 105
2.7.4.
EBUS (EndoBronchial UltraSound)................................................................. 105
2.7.4.1. Bibliografia....................................................................................................... 106
2.7.5.
Trattamento..................................................................................................... 107
• Algoritmo 24. NSCL-3................................................................................................. 107
• Algoritmo 25. NSCL-4................................................................................................. 108
• Algoritmo 26. NSCL-5................................................................................................. 109
• Algoritmo 27. NSCL-6................................................................................................. 110
• Algoritmo 28. NSCL-7................................................................................................. 111
• Algoritmo 29. NSCL-8................................................................................................. 112
• Algoritmo 30. NSCL-9................................................................................................. 113
2.7.5.1. NSCL-9 – Commenti........................................................................................ 113
• Algoritmo 31. NSCL-10............................................................................................... 114
• Algoritmo 32. NSCL-11............................................................................................... 115
• Algoritmo 33. NSCL-12............................................................................................... 116
2.7.6.1. NSCL-12– Commenti....................................................................................... 117
2.7.6.
Trattamento del tumore polmonare non-microcitoma avanzato..................... 117
• Algoritmo 34. Trattamento adiuvante post-chirurgico del non-microcitoma ............. 118
• Algoritmo 35. Trattamento del non-microcitoma localmente avanzato...................... 119
• Algoritmo 36. Trattamento del non-microcitoma metastatico con mutazione di
EGFR........................................................................................................................... 120
• Algoritmo 37. Trattamento del non microcitoma con istotipo non squamoso
senza mutazione di EGFR o non determinabile.......................................................... 121
• Algoritmo 38. Trattamento del non-microcitoma con istotipo squamoso o non
specificato senza mutazione (wild type) EGFR o ignoto............................................. 122
• Algoritmo 39. Trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule con
traslocazione di ALK.................................................................................................... 122
• Algoritmo 40. Schemi di trattamento per il non microcitoma metastatico.................. 123
2.8.Microcitoma.................................................................................................... 124
• Algoritmo 41. SCLC-1................................................................................................. 124
• Algoritmo 42. SCLC-2................................................................................................. 125
• Algoritmo 43. SCLC-3................................................................................................. 126
• Algoritmo 44. SCLC-4................................................................................................. 127
• Algoritmo 45. Trattamento del microcitoma polmonare. Malattia limitata.................. 128
• Algoritmo 46. Trattamento del microcitoma polmonare. Malattia estesa o recidivata.128
• Algoritmo 47. Terapia per il microcitoma polmonare.................................................. 129
2.9.
Bibliografia...................................................................................................... 130
3. Tumori del colon-retto ........................................................ 133
3.1.Introduzione.................................................................................................... 136
3.2.Screening........................................................................................................ 137
7
• Algoritmo 48. Screening del carcinoma colo-rettale con ricerca sangue occulto
fecale (FOBT)............................................................................................................... 137
3.2.1.
Bibliografia...................................................................................................... 138
3.3.Diagnosi.......................................................................................................... 139
• Algoritmo 49. Gestione dell'adenoma cancerizzato.................................................... 141
3.3.1.
Bibliografia...................................................................................................... 142
3.4.
Terapia chirurgica........................................................................................... 142
3.4.1.
Bibliografia...................................................................................................... 143
3.5.
Terapia adiuvante del tumore del colon........................................................ 144
• Algoritmo 50. Terapia adiuvante tumore del colon...................................................... 144
3.5.1.
Bibliografia...................................................................................................... 145
3.6.
Terapia adiuvante del tumore del retto......................................................... 145
• Algoritmo 51. Terapia del tumore del retto non metastatico....................................... 146
3.6.1.
Bibliografia...................................................................................................... 147
3.7.
Terapia neoadiuvante del tumore del retto .................................................. 147
3.7.1.
Bibliografia...................................................................................................... 147
3.8.
Terapia della recidiva anastomotica o pelvica del tumore del retto............ 148
• Algoritmo 52. Terapia della malattia metastatica resecabile o potenzialmente
resecabile.................................................................................................................... 148
3.8.1.
Bibliografia...................................................................................................... 149
3.9.
Terapia della malattia facilmente resecabile................................................. 149
• Algoritmo 53. Terapia della malattia metastatica potenzialmente resecabile............. 149
3.9.1.
Bibliografia...................................................................................................... 150
3.10.
Terapia della malattia metastatica non resecabile....................................... 151
• Algoritmo 54. Terapia della malattia metastatica non resecabile - I linea................... 151
• Algoritmo 55. Malattia metastatica II linea e linee successive.................................... 152
3.10.1. Bibliografia...................................................................................................... 153
• Algoritmo 56. Sorveglianza colonscopica dopo la rimozione di adenomi (EU 2010).. 156
3.11.Follow-up........................................................................................................ 157
• Algoritmo 57. Follow-up postoperatorio tumori del colon-retto stadio I e II
basso rischio............................................................................................................... 158
• Algoritmo 58. Follow-up postoperatorio tumori del colon-retto stadio III e II alto
rischio.......................................................................................................................... 159
3.11.1. Bibliografia...................................................................................................... 160
3.12.
Trials clinici..................................................................................................... 160
4. Tumori ginecologici............................................................. 162
4.1.
4.1.1.
4.1.2.
4.1.2.1.
4.1.2.2.
4.1.2.3.
4.1.2.4.
Carcinoma endometriale................................................................................ 165
Introduzione.................................................................................................... 165
Inquadramento diagnostico............................................................................ 165
Screening......................................................................................................... 165
Anatomia patologica......................................................................................... 166
Protocollo diagnostico...................................................................................... 166
Protocollo stadiativo......................................................................................... 166
Indice
4.1.3.
Carcinoma endometriale di tipo I - Terapia..................................................... 167
4.1.3.1. Chirurgia........................................................................................................... 167
4.1.3.2. Terapia adiuvante............................................................................................. 168
4.1.4.
Carcinoma endometriale di tipo II - Terapia.................................................... 169
4.1.4.1. Chirurgia........................................................................................................... 169
4.1.4.2. Trattamento adiuvante...................................................................................... 169
4.1.5.
Terapia delle recidive del Carcinoma Endometriale di tipo I e tipo II.............. 169
• Algoritmo 59. Carcinoma Endometriale di tipo I - Trattamento di malattia
apparentemente confinata all’utero (stadio III)............................................................ 171
• Algoritmo 60. Carcinoma Endometriale di tipo I - Trattamento di malattia ad
estensione extra-uterina (stadio III-IV)......................................................................... 171
• Algoritmo 61. Carcinoma Endometriale di tipo I - Terapia adiuvante negli stadi
avanzati (FIGO 2009)................................................................................................... 172
• Algoritmo 62. Carcinoma endometriale di tipo II (carcinoma papillare sieroso,
carcinoma a cellule chiare) + carcinosarcoma - Terapia............................................. 173
• Algoritmo 63. Carcinoma Endometriale di tipo I e di tipo II - Terapia delle recidive... 173
4.1.6.
Schemi di chemioterapia................................................................................. 174
4.1.6.1. Carcinoma endometriale di tipo I e di tipo II (Carcinoma sieroso - carcinoma a
cellule chiare) ................................................................................................... 174
4.1.6.2.Carcinosarcoma .............................................................................................. 174
4.1.7.
Follow-up del Carcinoma Endometriale di tipo I e tipo II................................ 174
4.1.8.
Bibliografia...................................................................................................... 174
4.2.
Carcinoma della cervice uterina.................................................................... 175
4.2.1.
Introduzione.................................................................................................... 175
4.2.2.
Diagnosi.......................................................................................................... 175
4.2.3.
Anatomia Patologica....................................................................................... 176
4.2.4.
Terapia in funzione della stadiazione............................................................... 179
4.2.4.1. Carcinoma cervicale in stadio IIB distale, IIB bulky, III. ...................................... 179
4.2.4.2. Carcinoma cervicale stadio IVA. ....................................................................... 179
4.2.4.3. Terapia chirurgica............................................................................................. 179
4.2.4.4. Terapia medica................................................................................................. 180
4.2.5.Radioterapia.................................................................................................... 181
4.2.6.
Terapia delle recidive....................................................................................... 182
4.2.7.
Follow-up........................................................................................................ 182
4.2.8.
Bibliografia...................................................................................................... 182
• Algoritmo 64. Cervice Stadi iniziali - Terapia - 1......................................................... 184
• Algoritmo 65. Cervice Stadi iniziali - Terapia - 2......................................................... 186
• Algoritmo 66. Stadi localmente avanzati - Terapia...................................................... 187
• Algoritmo 67. Terapia adiuvante stadio IB-IIA dopo isterectomia radicale................. 188
• Algoritmo 68. Malattia metastatica - Terapia.............................................................. 188
• Algoritmo 69. Trattamento delle recidive..................................................................... 189
4.3.
Carcinoma ovarico......................................................................................... 190
4.3.1.
Introduzione.................................................................................................... 190
4.3.2.
Inquadramento diagnostico............................................................................ 190
8
Indice
4.3.2.1. Screening......................................................................................................... 190
4.3.2.2. Anatomia patologica......................................................................................... 191
4.3.2.3. Protocollo diagnostico...................................................................................... 192
4.3.2.4. Protocollo stadiativo......................................................................................... 192
4.3.3.Terapia............................................................................................................. 192
4.3.3.1. Chirurgia........................................................................................................... 192
4.3.3.2. Chirurgia di stadiazione..................................................................................... 193
4.3.3.3. Chirurgia citoriduttiva........................................................................................ 193
4.3.3.4. Chirurgia di intervallo (IDS)................................................................................ 193
4.3.3.5. Terapia adiuvante............................................................................................. 193
4.3.3.6. Stadi avanzati (IIB-IV)........................................................................................ 193
4.3.3.7. Chemioterapia di prima linea............................................................................ 195
4.3.3.8. Terapia della recidiva/progressione................................................................... 195
4.3.3.9. Terapia palliativa............................................................................................... 196
4.3.3.10. Follow-up di pazienti in risposta completa......................................................... 197
• Algoritmo 70. Tumori dell’ovaio - Tumefazione pelvica sospetta................................ 198
• Algoritmo 71. Assenza di segni di diffusione extraovarica......................................... 199
• Algoritmo 72. Presenza di segni di diffusione extraovarica........................................ 199
• Algoritmo 73. Terapia adiuvante carcinoma ovarico stadio FIGO IA – IIA dopo
staging chirurgico adeguato........................................................................................ 200
• Algoritmo 74. Terapia della malattia persistente o recidivante.................................... 201
4.4.
Bibliografia...................................................................................................... 202
5. Carcinoma della Prostata................................................... 204
5.1.Introduzione.................................................................................................... 207
5.2.
PSA e screening............................................................................................. 208
5.2.1.
Bibliografia...................................................................................................... 209
5.3.
Inquadramento diagnostico-prognostico..................................................... 209
5.3.1.
Biopsia prostatica........................................................................................... 209
5.3.1.1. Bibliografia....................................................................................................... 210
5.3.2.
Esami di stadiazione....................................................................................... 211
• Algoritmo 75. Diagnosi carcinoma della prostata....................................................... 211
5.3.3.
Gruppi prognostici.......................................................................................... 212
• Algoritmo 76. Stadiazione cancro della prostata........................................................ 213
5.3.3.1. Bibliografia....................................................................................................... 213
5.3.4.
Nomogrammi.................................................................................................. 214
5.3.4.1. Bibliografia....................................................................................................... 214
5.4.
Trattamento della malattia localizzata e localmente avanzata..................... 214
5.4.1.
Chirurgia.......................................................................................................... 214
5.4.1.1. Bibliografia....................................................................................................... 215
5.4.2.Radioterapia.................................................................................................... 215
5.4.2.1. Radioterapia a fasci esterni............................................................................... 215
5.4.2.2.Brachiterapia.................................................................................................... 216
5.4.2.3. Radioterapia sintomatica.................................................................................. 216
5.4.2.4. Bibliografia....................................................................................................... 216
5.4.2.5. Vigile Attesa e Sorveglianza attiva .................................................................... 217
• Algoritmo 77. Malattia clinicamente localizzata, con rischio basso o intermedio:
orientamento terapeutico e opzioni............................................................................. 218
• Algoritmo 78. Malattia localizzata e localmente avanzata, con rischio alto, molto
alto e malattia avanzata: orientamento terapeutico e opzioni..................................... 219
• Algoritmo 79. Malattia con metastasi: orientamento terapeutico e opzioni............... 220
• Algoritmo 80. Recidiva dopo radioterapia radicale..................................................... 221
5.5.
Trattamento della malattia avanzata............................................................. 222
• Algoritmo 81. Terapia Medica della Malattia Ormono-Sensibile (HDPC).................... 222
5.5.1.
Chemioterapia nella Malattia Ormono-Sensibile (HDPC)................................ 224
5.5.1.1. Bibliografia....................................................................................................... 224
• Algoritmo 82. Terapia medica della malattia ormono-indipendente (CRPC)............... 225
5.5.2.
Terapia di 1ª linea............................................................................................ 225
5.5.2.1. Bibliografia....................................................................................................... 227
5.5.3.
Terapie di 2ª linea............................................................................................ 227
5.5.3.1. Bibliografia....................................................................................................... 228
5.5.4.
Opzioni di trattamento nella malattia avanzata oligometastatica................... 229
5.5.4.1. Bibliografia....................................................................................................... 229
5.5.5.
Terapia di supporto......................................................................................... 229
• Algoritmo 83. Farmaci a target osseo......................................................................... 230
5.5.5.1. Terapia radiometabolica.................................................................................... 230
• Algoritmo 84. Carcinoma della prostata - Follow-up - Sorveglianza attiva................ 231
5.5.5.2. Bibliografia....................................................................................................... 231
5.6.Follow-up........................................................................................................ 231
5.6.1.
Follow-up dopo trattamento a intento curativo.............................................. 231
• Algoritmo 85. Carcinoma della prostata - Follow-up - Dopo chirurgia radicale......... 232
• Algoritmo 86. Carcinoma della prostata - Follow-up - Dopo radioterapia.................. 233
5.6.2.
Follow-up nella terapia ormonale.................................................................... 233
• Algoritmo 87. Carcinoma della prostata - Follow-up - Terapia ormonale................... 234
6. Melanoma............................................................................. 236
6.1.Introduzione.................................................................................................... 240
6.2.Epidemiologia................................................................................................. 241
• Algoritmo 88. Lesione pigmentata sospetta............................................................... 242
• Algoritmo 89. Melanoma stadio 0-IA........................................................................... 243
• Algoritmo 90. Melanoma stadio IB-II........................................................................... 244
• Algoritmo 91. Melanoma stadio III.............................................................................. 245
• Algoritmo 92. Melanoma stadio III con metastasi in transit........................................ 246
• Algoritmo 93. Melanoma stadio IV.............................................................................. 247
• Algoritmo 94. Melanoma stadio IV: trattamento delle metastasi a distanza............... 247
• Algoritmo 95. Melanoma: follow-up ........................................................................... 248
6.3.Diagnosi.......................................................................................................... 249
6.3.1.
Esame diagnostico non invasivo mediante dermatoscopia............................ 249
9
6.3.2.
Biopsia ........................................................................................................... 249
6.3.3.
Valutazione preliminare................................................................................... 250
6.4.
Anatomia patologica...................................................................................... 250
6.4.1.
Campionamento del tumore primitivo............................................................. 250
6.4.2.
Tecnica istopatologica..................................................................................... 251
6.4.3.
Referto microscopico...................................................................................... 251
6.4.4.
Allestimento del linfonodo sentinella............................................................... 252
6.4.5.
Analisi mutazionali........................................................................................... 253
6.5.Stadiazione..................................................................................................... 254
6.5.1.
Classificazione TNM........................................................................................ 254
6.5.2.
Stadio Anatomico/Gruppo Prognostico.......................................................... 254
6.6.
Terapia chirurgica........................................................................................... 255
6.6.1.
Margini di escissione....................................................................................... 255
6.6.2.
Biopsia del linfonodo sentinella...................................................................... 256
6.6.3.
Trattamento dei linfonodi regionali, satellitosi, metastasi in transit................. 257
6.6.4.
Il ruolo della chirurgia nel IV stadio ................................................................ 258
6.7.
Terapia medica............................................................................................... 259
6.7.1.
Terapia adiuvante............................................................................................ 259
6.7.1.1. Interferone a dosaggi bassi ed intermedi........................................................... 259
6.7.1.2. Interferone ad alte dosi e Interferone Peghilato................................................. 259
6.7.2.
Terapia sistemica del melanoma metastatico................................................. 260
6.7.2.1.Monochemioterapia.......................................................................................... 260
6.7.2.2.Biochemioterapia............................................................................................. 260
6.7.2.3. Nuove terapie................................................................................................... 260
6.8.Radioterapia .................................................................................................. 261
6.8.1.
Radioterapia adiuvante................................................................................... 261
6.8.2.
Radioterapia palliativa .................................................................................... 262
6.9.Follow-up ....................................................................................................... 263
6.10.
Trial clinici....................................................................................................... 264
6.11.
Bibliografia ..................................................................................................... 264
Indice
10
Presentazione
L’ aggiornamento delle raccomandazioni cliniche dell’Istituto Toscano Tumori è
in primo luogo la dimostrazione della volontà e dell’impegno della rete oncologica
Toscana a proseguire e rafforzare una scelta di discussione e di condivisione di tutti
gli operatori iniziata più di 10 anni fa. Le raccomandazioni cliniche sono inoltre, non
solo uno strumento con cui i professionisti dell’ITT cercano di cogliere le novità che
emergono in campo oncologico, ma soprattutto il supporto principale per disporre
di procedure comuni offrendo al paziente la percezione di identità di vedute e di
comportamenti.
Il modello a rete , di cui l’ITT è una delle espressioni più avanzate a livello nazionale,
ha bisogno di strumenti che coniughino la qualità alla omogeneità delle prestazioni
e, al tempo stesso, di riferimenti condivisi nel monitoraggio delle performances dei
diversi nodi della rete. Siamo coscienti che in una realtà in cui sono disponibili, da
un lato linee guida nazionali e internazionali e dall’altro PDTA di livello locale, sia
complesso trovare la giusta collocazione di questo lavoro. Le nostre raccomandazioni
cliniche però non escludono ma anzi sono l’integrazione delle une e delle altre.
In questo senso è opportuno cogliere tutte le indicazioni che ci vengono dagli
strumenti di riferimento (linee guida NCCN, AIOM, etc., alle quali per altro molti colleghi
toscani hanno contribuito), condividendo la loro applicabilità nella nostra regione e
fornendo così uno strumento per declinare i percorsi disgnostico-terapeutici in tutti i
servizi della rete.
Non è infine secondario il valore di una elaborazione di riferimento che possa essere
un supporto utile per ciascun professionista sia nella discussione con il management
della sanità sia nel dialogo quotidiano con i pazienti.
Gianni AMUNNI
Presentazione
12
Presentazione
Livelli di evidenza e grado delle raccomandazioni
Livelli di Evidenza
Descrizione
I
Prove ottenute da più studi clinici e/o da revisioni sistematiche di studi
randomizzati
II
Prove ottenute da un solo studio randomizzato di disegno adeguato
Grado delle Raccomandazioni
Descrizione
A
L’esecuzione di quella particolare procedura o test diagnostico è
fortemente raccomandata. Indica una particolare raccomandazione
sostenuta da prove scientifiche e di buona qualità, anche se non
necessariamente di tipo I o II
B
Si nutrono dei dubbi sul fatto che quella particolare procedura o
intervento debba essere sempre raccomandata, ma si ritiene che la
sua esecuzione debba essere attentamente considerata
III
Prove ottenute da studi di coorte non randomizzati con controlli concorrenti o
storici o loro metanalisi
IV
Prove ottenute da studi retrospettivi tipo caso-controllo o loro metanalisi
Prove ottenute da studi di casistica (“serie di casi”) senza gruppo di controllo
VI
C
Prove basate sull’opinione di esperti autorevoli o di comitati di esperti come
indicato in Linee Guida o Consensus Conference, o basate su opinioni dei
membri del gruppo di lavoro responsabile di queste Linee Guida
Esiste una sostanziale incertezza a favore o contro la
raccomandazione di eseguire la procedura o l’intervento
D
L’esecuzione della procedura non è raccomandata
V
Manuale metodologico del progetto Nazionale linee guida (2004)
E
Si sconsiglia fortemente l’esecuzione della procedura
13
1. Carcinoma mammario
Coordinatori
Angelo Di Leo
Catia Angiolini
Lorenzo Orzalesi
Comitato di redazione
Catia Angiolini, Simonetta Bianchi, Beniamino Brancato, Maria Luisa Brandi,
Leonardo Fei, Lorenzo Livi,Elisabetta Coccia, Jacopo Nori, Lorenzo Orzalesi,
Laura Papi, Pietro Pasquetti, Luca Vaggelli
Partecipanti che hanno collaborato alla stesura:
Nome e cognome
Marco
Agnolucci
Ente di appartenenza
Borghesi
AUSL Toscana Sud-Est, Arezzo
Manrico
Graziella
Agus
AUSL Toscana Centro, Empoli
Aldi
AUSL Toscana Nord-Ovest, Lucca
Giacomo
Allegrini
AUSL Toscana Nord-Ovest, Pisa
Francesco
Aloise
AUSL Toscana Centro, Pistoia
Tommaso
Amato
Angiolini
AOU Careggi
Angiolucci
Angela
Immacolata
Arena
AUSL Toscana Centro, Prato
Nicola
Artico
AUSL Toscana Nord-Ovest, Livorno
Giovanni
Costanza
Bacci
Tiziana
Baglioni
AUSL Toscana Sud-Est, Siena
Gianni
Baldetti
AUSL Toscana Nord-Ovest, Massa e Carrara
Baldoncini
Baldrighi
AOU Careggi
Bardelli
Bartolomei
Alfonso
Carla
Andrea
Marco Luigi
Giorgio
Bastreghi
Alessandro
Battaglia
Carmelo
Bengala
AUSL Toscana Sud-Est, Grosseto
Marco
Bernini
AOU Careggi
Andrea
Bernini
AOU Senese
Bertolaccini
Bertolozzi
AUSL Toscana Nord-Ovest, Viareggio
Pietro
Deborah
Chiara
Biagioni
Alessia
Biancafarina
Bianchi
AOU Careggi
Bianciardi
Bigagli
Biganzoli
Daniela
Bigini
Luciana
Biscari
Simonetta
Patrizia
Caterina
Laura
Cecilia
Alessandra
Francesca
Doris
Boeri
AOU Careggi
Bonavia
Bonci
AOU Pisana
Bonetti
Carcinoma mammario
Simona
Riccaldo
Catia
Nome e cognome
Bosio
Sergio
Bracarda
Beniamino
Brancato
ISPO
Brandi
AOU Careggi
Briganti
AOU Careggi
Buonfrate
Caciagli
Calabrese
AOU Careggi
Maria Luisa
Vittorio
Giovanna
Marco
Claudio
Alessandra
Calcinai
Adelaide
Caligo
AOU Pisana
Luca
Cambi
Camilleri
AOU Pisana
Massimo
Campana
Giuditta
Campori
Cappuzzo
Capuano
Carla
AOU Careggi
Valeria
Federico
Maria
De Luca Cardillo
Valentina
Cartei
Franco
Casamassima
Eco Medica Empoli
Donato
Casella
AOU Careggi
Camilla
Casi
Sandra
Catarzi
ISPO
Ilaria
Cattalini
Andrea
Cavazzana
Andrea
Celandroni
Cerone
Ciccotosto
Ciliberti
Angela
Citernesi
Caponi
Claudio
Elisabetta
Coccia
AOU Careggi
Livio
Colizzi
AOU Pisana
Maria
Cesario
Vincenzo
Ccaterina
Congregati
AOU Pisana
Ambra
Cortesi
Alessandro
Cosimi
Maria Cristina
Cossu
AOU Pisana
16
Carcinoma mammario
Nome e cognome
Egidio
Costanzo
AOU Careggi
Sergio
Crispino
Simona
Cristallini
Monica
Crociani
AOU Senese
Anna
Cruciani
Culli
Marco
Nome e cognome
Francesca
Matteo
Rosalba
Piergiorgio
Simona
Riccardo
Gensini
AOU Careggi
Ghilli
AOU Pisana
Ghinassi
Giannessi
Giovannelli
Giuliani
Francesca
D’Agostino
Giustarini
Francesco
D’Elia
Sabrina
Giusti
Francesca
Damiana
Simona
Giustini
AOU Careggi
De Gaudio
Andrea
Herd-Smith
Azienda Sanitaria Firenze
De Luca
Chiara
Iacconi
Patrizia
De Palma
Roberto
Incensati
Valeria
De Simone
Stefania
Innocenti
Marta
Debolini
Alessandro
Innocenti
AOU Careggi
Luca
Delcroix
AOU Careggi
Marco
Innocenti
AOU Careggi
Di Costanzo
AOU Careggi
Serafina
Iuliano
Di Marsico
La Magra
Donati
Lalli
Laura
Doni
AOU Careggi
Giorgio
Lambruschi
Enrica
Ercolini
Luciana
Lastrucci
Erra
Laurini
Lazzoni
Littori
Cataldo
Filomena
Francesco
Roberta
Sara
Fabrizio
Maria Grazia
Gloria
Calogera
Anna
Lorella
Fabrini
AOU Pisana
Eumene
Falcone
AOU Pisana
Francesca
Beatrice
Falistocco
Giovanni
Fanelli
AOU Pisana
Alfredo
Alessandro
Lorenzo
Livi
AOU Careggi
Giulia
Lo Russo
AOU Careggi
Bruna
Lombardi
Lorena
Lorenzoni
Ivano
Maci
Federica
Magi
Maglio
Magnanini
Fanelli Eco Medica Empoli
Fantozzi
AOU Senese
Farnetani
Federici
Fei
AOU Careggi
Cosimo
Paolo
Ferri
AOU Careggi
Simonetta
Silvio
Fiorenzoni
AOU Careggi
Michele
Fontana
AOU Pisana
Federica
Edi
Francesca
Leonardo
Andrea
Vito Maria
Giampiero
Malventi
Manca
AOU Pisana
Fontanarosa
Vania
Marchetti
Forzoni
Aroldo
Marconi
Duilio
Francesconi
Marini
AOU Pisana
Silvia
Gabbrielli
AOU Careggi
Marrucci
Gabellini
Gallini
AOU Careggi
Gelli
Beatrice
Stefano
Chiara
Riccardo
Carolina
Andrea
Stefania
Francesca
Angelo
Marsili
AOU Senese
Martella
Martignetti
17
Carcinoma mammario
Nome e cognome
Leonardo
Salvino
Martini
Nome e cognome
Gioia
Pastacaldi
Marzano
Ilaria
Pastina
Maria Luisa
Masini
AOU Careggi
Ilaria
Pazzagli
Daniela
Massi
AOU Careggi
Marco
Pellegri
Maria
Matteini
AOU Careggi
Fulvia
Perillo
Nicola
Mazzuca
Silvia
Peruzzi
Meattini
AOU Careggi
Marta
Pestrin
Megha
AOU Senese
Alessandra
Petrolo
Mencarelli
AOU Senese
Alessia
Petrucci
Veronica
Mengoni
Picchi
Claudia,
Menichelli
Eco Medica Empoli
Pieraccini
Giulio
Menichini
AOU Careggi
Marzia
Pieroni
Andrea
Mercatelli
AOU Careggi
Flavio
Pietrini
Meucci
Chiara
Pini
Michelotti
AOU Pisana
Renata
Piovesan
Migali
Pirtoli
AOU Senese
Mignogna
Polli
Milandri
Mirri
Andrea
Morelli
Erica
Moretti
Morrone
ISPO
Mucci
Maria Pia
Muttini
Giuseppe
Naccarato
AOU Pisana
Icro
Tiziana
Maria
Giuseppe
Andrea
Ettore
Marcello
Carlo
Francesco
Doralba
Luisa
Gloria
Maria Grazia
Luigi
Caterina
Paolo
Puccinelli
Pujia
Andrea
Rampini
Giorgio
Rappuopli
Renato
Renzi
Antonella
Mandarano
Francesco
Anna Iolanda
Rispoli
AOU Careggi
Manuela
Roncella
AOU Pisana
Cristina
Stefano
Nepi
Rosadoni
Alessandro
Neri
AOU Senese
Elio
Rossi
Silvia
Nesi
AOU Careggi
Mauro
Rossi
Prisca
Nisi
Patrizia
Rossi
Iacopo
Nori
AOU Careggi
Armando
Rossi
Mauro
Occhini
Francesca
Rossi
Orrico
Russillo
Lorenzo
Orzalesi
AOU Careggi
Salvadori
Patrizio
Pacini
Sanchez
AOU Careggi
Rosanna
Palilla
Sanna
Scali
Alfredo
Serena
Pancani
AOU Careggi
Michela
Panconi
Valentina
Panella
Marcello
Laura
Pantaloni
Papi
AOU Careggi
Michelangelo
Letizia
Luis Josè
Giuseppina
Simona
Maria
Sciamannini
Sclafani
AOU Careggi
Vieri
Scotti
AOU Careggi
Fabiani
Silvia
AOU Careggi
Nicoletta
18
Carcinoma mammario
Nome e cognome
Roberta
Michela
Tommaso
Aldo
Angiolo
Lucia
Simoncini
AOU Careggi
Stumpo
Susini
AOU Careggi
Taddei
Tagliagambe
Tanganelli
Gina
Tassinari
Ketty
Tavella
AOU Careggi
Galliano
Tinacci
Simona
Tocchini
Serena
Torsoli
AOU Careggi
Massimo
Tosti Balducci
Silvia
Tozzini
Mara
Truglia
Enrico
Tucci
Vaggelli
AOU Careggi
Luca
Anna
Ermanno
Savigliana
Valchera
Vanzi
AOU Careggi
Venturini
Enola
Vezzani
Vania
Vezzosi
AOU Careggi
Paolo
Viacava
Viti
Zanchini
AOU Careggi
Maurizio
Carla
19
1.1. Introduzione
Il tumore alla mammella è il tumore più frequente nel sesso femminile e rappresenta
il 29% di tutti i tumori femminili. Circa 1 donna ogni 9 si ammala di cancro della
mammella nell’arco della vita; si stima che in Italia nel corso del 2014 ne siano
stati diagnosticati circa 48000 nuovi casi. Esso rappresenta la prima causa di morte
per tumore nel sesso femminile (il 17% di tutti i decessi per causa oncologica), e per
l’anno 2011 l’ISTAT ha riportato circa 12000 decessi.
A fronte di un aumento dell’incidenza, tuttavia, dalla fine degli anni ’80 si assiste
ad una costante diminuzione della mortalità (circa 1% annuo); la diagnosi precoce
(ed in particolare i programmi di screening di popolazione) e le terapie sistemiche
postoperatorie sono i responsabili di questi importanti risultati, e si stima che in Italia
vi siano oltre 500.000 donne che hanno avuto una diagnosi di carcinoma mammario
(AIRTUM 2006).
Le attuali opzioni terapeutiche comprendono la chirurgia (possibile solo negli stadi
iniziali della malattia e in alcuni casi di metastasi singole), la radioterapia (effettuata
con intento precauzionale a completamento della procedura chirurgica; oppure nel
trattamento delle localizzazioni secondarie di malattia, talora anche con intento di
radicalità oncologica), e le terapie sistemiche (chemioterapia, terapie biologiche
- cosiddette “target” o “a bersaglio molecolare” - e l’ormonoterapia, di fatto
l’antesignana delle terapie a bersaglio molecolare).
I trattamenti sistemici possono essere usati da soli o in combinazione, in base
allo stadio clinico, delle caratteristiche della paziente, ma soprattutto in base
alla caratterizzazione biologica della malattia. I progressi nella diagnostica della
medicina di laboratorio hanno infatti permesso agli anatomo-patologi di fornire al
clinico non soltanto la diagnosi di natura della malattia, ma la “caratterizzazione
genetica” della neoplasia stessa, permettendo all’oncologo medico di prescrivere i
farmaci biologicamente attivi per lo specifico profilo biologico.
Le progressive conoscenze sulla biologia della malattia, hanno permesso di
modificare negli anni l’approccio alla patologia neoplastica mammaria in maniera
inimmaginabile, in particolare per la chirurgia. Il numero degli interventi chirurgici
demolitivi si è progressivamente ridotto, e sono stati attuati approcci chirurgici
conservativi, limitando l’asportazione dei tessuti sia a livello mammario (dalla
quadrantectomia alla nodulectomia) che linfonodale (“tecnica del linfonodo
sentinella”). Questi risultati sono stati raggiunti anche attraverso una costante
integrazione con la chirurgia plastica: in particolare si è andata progressivamente
Carcinoma mammario
20
Carcinoma mammario
affermando la tecnica di chirurgia definita “oncoplastica”: essa ha l’obiettivo di
soddisfare tutti i principi della buona cura, ovvero l’esecuzione di un intervento
integrato che comporta la radicalità oncologica garantendo allo stesso tempo un
ottimo risultato estetico, e che si è dimostrato, alla luce degli indicatori oncologici,
sicuro ed efficace. I progressi delle tecniche chirurgiche si sono particolarmente resi
evidenti nella chirurgia plastica (ricostruttiva), che permette spesso di ricostruire il
seno già nel corso della mastectomia, evitando alla paziente il distress psicologico
dovuto ad un radicale cambiamento dell’immagine corporea, un successivo
intervento chirurgico, garantendo così un miglior recupero.
E’ intuitivo come questa complessità di approccio alla patologia preveda non
soltanto la corretta informazione e l’attivo coinvolgimento della paziente sul
percorso di cura, ma l’effettiva presa in carico della paziente in una programmazione
multidisciplinare, cui devono di necessità partecipare tutti i professionisti coinvolti
nel percorso: medici specialisti che intervengono nel percorso principale (radiologo,
chirurgo, chirurgo plastico, anatomopatologo, medico nucleare, oncologo medico,
radioterapista), che necessitano di integrarsi con altre figure di non minore
importanza nel percorso stesso (genetista, ginecologo, specialisti della riabilitazione
e della nutrizione, psicologo, endocrinologo, infermiere), e non ultimo in senso di
importanza, il medico di medicina generale. Tutte queste figure professionali, che
hanno un adeguato livello di formazione superspecialistica, operano all’interno
dei “Gruppi Oncologici Multidisciplinari”, definiti nella loro composizione, attività e
compiti dalla Regione Toscana (DGRT n°215/2006).
Compito principale dei GOM è quello di garantire l’appropriata e corretta presa
in carico di quelle pazienti che, in caso di neoplasia della mammella, devono
intraprendere un percorso assistenziale completo, perfettamente organizzato in ogni
suo momento e che permetta l’attivazione di tutte le azioni diagnostico-terapeutiche
ritenute fondamentali per la guarigione, secondo una sequenza corretta, dalla
diagnosi al follow-up.
Dimostrato ormai inequivocabilmente che la cura del tumore alla mammella in
centri di specializzazione e di alta concentrazione della casistica clinica, aumenta la
percentuale di sopravvivenza delle pazienti, e garantisce un utilizzo più razionale ed
efficace delle risorse, già dalla Risoluzione del Parlamento Europeo del 5.06.2003
(“Report sul cancro del seno nell’Unione Europea”) si chiedeva agli Stati Membri di
garantire alle donne di poter accedere a Centri di alta specializzazione, in grado di
gestire tutte le fasi della malattia, piuttosto che ad “unità generiche” dove maggiore
è il rischio di in appropriatezza; successivamente nella Risoluzione del Parlamento
Europeo del 25.10.2006 si invitavano gli Stati Membri a istituire centri senologici
certificati interdisciplinari (“Centri di Senologia” o “Breast Units”).
La Regione Toscana ha fatto proprie le mozioni del Parlamento Europeo, e nella
DRRT n°272/2014 (“Riordino della rete chirurgica oncologica toscana: primi indirizzi
alle Aziende Sanitarie per la costituzione della Rete dei Centri di Senologia e requisiti
organizzativi assistenziali”) ha dato mandato di procedere all’istituzione della Rete
dei centri di Senologia all’interno della rete oncologica toscana.
Nei costituendi Centri di Senologia si ritroveranno tutte le specialità mediche,
tecniche e infermieristiche che, con approccio multidisciplinare, interagiscono
nella prevenzione, diagnosi, terapia e riabilitazione del carcinoma mammario; esse
opereranno con le maggiori competenze specifiche, in assoluta coordinazione e
sinergia. Il gruppo dei professionisti avrà il compito di assicurare il miglior percorso
diagnostico-terapeutico, assicurando efficacia delle cure, e rispondendo a
standards di qualità.
Gli indicatori di qualità ai quali si fa di seguito riferimento nel testo sono tratti
da “Quality indicators in breast cancer care EJC 46 (2010) 2344-2356” e dalla
pubblicazione dell’ITT “La valutazione di qualità nella rete oncologica toscana” (vedi
http://www.ittumori.it/ITA/ pubblicazioni/valutazione_qualita.pdf)
Questi ultimi verranno indicati come Indicatore ITT.
1.2. Screening
Link
http://www.ittumori.it/ITA/prevenzione/screening-oncologici.shtml
21
Indicatore ITT 1
Proporzione di nuovi casi di carcinoma invasivo identificati dal programma di
screening nella popolazione target, sul totale dei casi incidenti del Registro Tumori.
1.3. Diagnosi
Indicatori 1-2-3
Donne asintomatiche
Età < 40 anni
Nessun esame di prevenzione se non nei gruppi
ad elevato rischio familiare e nelle Pazienti con
storia personale di carcinoma della mammella
Età 40 – 49 anni
Mammografia ogni 12 mesi(*)
Età 50 – 75 anni
Mammografia ogni 24 mesi
Età > 75 anni
Mammografia ogni 24 mesi
(*) A causa della minore durata della fase preclinica della malattia e della minore sensibilità della mammografia.
Le donne di età compresa tra i 45 e 75 anni rientrano nei programmi di screening mammografico.
Nota: esame clinico ed ecografia sono in grado di aumentare, seppure in maniera ridotta, la sensibilità della mammografia
specialmente in donne con mammella radiologicamente densa. Non esistono studi controllati che abbiano dimostrato
una riduzione della mortalità con l’aggiunta di tali esami addizionali alla mammografia.
• Algoritmo 1. Diagnosi
Tumefazione
palpabile
Secrezione
mammaria
Donne
sintomatiche
Erosione del
capezzolo
Mastite non
puerperale
Carcinoma
of Unknown
Primary (CUP
Syndrome)
Esame clinico con
Mammografia e/o
Ecografia
Esame clinico
Esame clinico,
Mammografia e/o
ecografia, esame
citologico del
materiale ottenuto per
raschiatura (scraping)
Esame clinico,
Mammografia e/o
ecografia mammaria e
ascellare
RM mammaria con
mdc
Negativo
Stop
Clinica sospetta con esame strumentale
negativo
Prelievo con ago
Dubbio o Sospetto o Positivo
Secrezione spontanea, monolaterale,
monoporica, di colore giallo-sieroso od
ematica
Mammografia e/o ecografia,
duttogalattografia, RM(*) ed
esame citologico del secreto
Secrezione provocata, bilaterale,
multiporica, non giallo-sierosa e non
ematica
Stop
Negativo
Visita dermatologica e controllo
a breve scadenza
Clinica sospetta con esame strumentale
negativo
Biopsia chirurgica
Intervento chirurgico
Identificazione di lesione mammaria
primitiva e/o adenopatia ascellare
Prelievo con ago
Negativo
Terapia antibiotica, controllo a
breve. Se no remissione, biopsia
cutanea
Negativo
Terapia integrata a seconda
della sede delle metastasi e RT
su corpo mammario (vedi)
(*) Se duttogalattografia non eseguibile o non conclusiva.
Carcinoma mammario
Second look ecografico
ed agobiopsia eco-guidata.
Agobiopsia RM-guidata se
ecografia negativa
22
Carcinoma mammario
1.3.1. Mammografia
a) Note tecniche
Le proiezioni mammografiche standard sono la proiezione cranio-caudale e la
proiezione obliqua medio-laterale. Il mammografo deve essere corredato di accessori
utili per lo studio di dettaglio e per l’ingrandimento radiografico diretto.
b) Confronto con mammogrammi precedenti
Si sottolinea l’importanza del confronto con le mammografie precedenti poiché in
molti casi ciò consente di risolvere il dubbio mammografico senza ricorrere ad ulteriori
approfondimenti diagnostici.
c) Opacità di massa
La maggior parte delle opacità di massa, specie quando abbiano aspetto di
distorsione e siano apprezzabili solo in una proiezione, sono causate da fenomeni
di sovrapposizione strutturale; pertanto, necessitano di studio con radiogrammi di
particolare e/o con ingrandimento diretto, che possano confermare o smentire la loro
reale presenza.
Le lesioni nodulari chiaramente benigne (fibroadenomi calcifici, lipomi, amartomi,
ecc.) non necessitano di indagini ulteriori. In caso di lesione nodulare radiopaca
non calcifica, si deve procedere all’esame clinico ed all’ecografia e, in presenza di
struttura ecografica solida, a prelievo con ago ecoguidato; il prelievo potrà essere
evitato quando i caratteri clinico-strumentali della lesione siano tutti tipici di benignità
(opacità a margini netti alla mammografia; nodulo liscio e mobile alla palpazione;
lesione piatta, omogenea e a margini netti all’ecografia).
d) Microcalcificazioni
Le microcalcificazioni dubbie o sospette per patologia maligna (polverulente, granulari,
lineari, ramificate) devono essere studiate con ingrandimento radiografico diretto, almeno
in proiezione laterale (che consente di identificare le calcificazioni “a latte di calcio”).
Qualora l’ingrandimento confermi il sospetto, ne è necessario il prelievo con microbiopsia.
e) Gestione dei segni mammografici di patologia in rapporto al loro valore predittivo per
cancro
Per le lesioni non palpabili con predittività inferiore al 2-3% (microcalcificazioni
puntiformi; piccoli noduli a margini netti non apprezzabili con ecografia; modeste
asimmetrie di densità; ecc.) è in genere sufficiente un controllo a distanza di tempo: 6
mesi per le lesioni nodulari; non meno di 8-12 mesi per le microcalcificazioni.
Nelle lesioni non palpabili con predittività superiore al 2-3% (microcalcificazioni
granulari o lineari; masse con margini sfumati o spiculati; ecc.) il prelievo con ago va
sempre praticato, preferibilmente in ecoguida, se la lesione si conferma all'ecografia.
In caso di lesioni non palpabili apprezzabili solo con mammografia, per il prelievo con
ago risulta ovviamente necessaria la centratura su guida radiostereotassica.
1.3.2. Ecografia
a) Lesioni cistiche
In assenza di vegetazioni intra-cistiche non è indicata la citologia del liquido cistico.
Per contro, in presenza di vegetazioni può essere opportuno l’esame citologico del
liquido cistico o, meglio, la microbiopsia eco-guidata della vegetazione. L’agocentesi
è indicata per le cisti in tensione.
b) Lesioni solide con aspetto tipicamente benigno
Le lesioni solide tipicamente benigne (morfologia appiattita, margini netti e struttura
omogenea) non necessitano di ulteriori esami data la loro bassissima predittività.
c) Lesioni solide con aspetto dubbio, sospetto o maligno
In tale fattispecie rientrano quelle lesioni i cui caratteri ecografici, da soli o
unitamente ai caratteri clinici e mammografici, pongano dubbio, sospetto o certezza
di malignità. In questi casi, vi è necessità di effettuare il prelievo eco-guidato con ago.
1.3.3. Refertazione
Nel referto radio-senologico devono comparire i seguenti elementi formali:
• intestazione dell’Azienda Sanitaria, usando preferibilmente carta intestata;
• dati anagrafici e numero di cartella della paziente;
• elenco di tutte le metodiche effettuate, comprese quelle di tipo interventistico, con
loro data;
• testo del referto, corredato preferibilmente di motivo dell’esame, conclusioni
diagnostiche e di eventuale consiglio di esami di controllo successivi;
• timbro del medico;
• firma del medico;
• data del referto.
Il referto va dattiloscritto o, se scritto a mano, redatto con grafia comprensibile. Vanno
assolutamente evitate le abbreviazioni.
Le lesioni vanno sempre descritte, anche quando presenti ad un esame precedente;
ciò potrà agevolare la diagnosi a chi effettua l’esame successivo.
Di ogni lesione citata nel referto vanno indicati i seguenti elementi descrittivi minimi:
• sede nella mammella;
23
• dimensioni (assolutamente necessarie in caso di lesione inviata al Chirurgo);
• giudizio di natura (in caso di certezza diagnostica) o grado di sospetto; a tal
proposito le lesioni maligne da operare devono essere corredate, di un prelievo
citologico o microbioptico positivo;
• descrizione dello studio clinico-ecografico del cavo ascellare (ed eventualmente
citologico) nelle pazienti con tumore primitivo della mammella.
1.3.4. Risonanza magnetica
Indicazioni
Stadiazione locale pre-trattamento chirurgico
In presenza di:
Multifocalità, Multicentricità o di Tumore
controlaterale
LdE III, GdR B
Alto rischio di carcinoma mammario
Discordanza dimensionale all’imaging convenzionale
in pz < 60anni
LdE VI, GdR B
Valutazione dell’effetto della chemioterapia neoadiuvante
Carcinoma of Unknown Primary (CUP syndrome)
Mammella secernente
Valutazione dello stato delle Protesi
Sospetto clinico di rottura protesica con imaging
convenzionale negativo o non conclusivo
LdE I, GdR A
Approfondimento diagnostico dopo imaging
convenzionale positivo o dubbio per rottura
a) Timing
• Onde ridurre il più possibile il rischio di falsi positivi, nelle donne fertili si raccomanda
l’esecuzione della RM mammaria con MdC nella seconda settimana del ciclo
mestruale ovvero dal 7° al 14° giorno dall’inizio delle mestruazioni (anche in caso
di uso di contraccettivi orali).
• In caso di terapia sostituiva post-menopausale si raccomanda l’esecuzione della
RM mammaria con MdC dopo 2–3 mesi dalla sospensione del trattamento.
Deroghe a tali raccomandazioni sono possibili nei casi ritenuti urgenti.
Carcinoma mammario
c) Interpretazione
Devono essere utilizzati sistemi standardizzati di codifica dei reperti come quelli
previsti dal sistema BI-RADS anche per la Risonanza Magnetica mammaria.
d) Documentazione
Si deve allegare al referto ed all’eventuale CD, una selezione di immagini stampate
(su carta o pellicola) che documentino ciò che viene descritto nel corpo del referto
stesso.
Carcinoma Lobulare infiltrante
Candidate alla RT parziale
b) Protocollo di imaging minimo
• Studio morfologico bilaterale (ad eccezione dei casi di pregressa mastectomia) con
almeno una sequenza ad alto contrasto (fast o turbo spin-echo T2-pesata, short
time inversion recovery – STIR – o spectral presaturation with inversion recovery –
SPIR) e piano di scansione scelto dal radiologo.
• Acquisizione bilaterale dinamica prima e dopo 2’, 4’, 6’, 8’ dall’iniezione di
mezzo di contrasto endovena (ad eccezione dei casi di pregressa mastectomia)
tridimensionale gradient-echo T1-pesata con o senza saturazione del grasso, con
spessore di strato ≤2 mm, risoluzione spaziale nel piano ≤1,5 mm (meglio se ≤1
mm), risoluzione temporale ≤120 s, piano di scansione scelto dal radiologo
e) Stadiazione locale pre-trattamento chirurgico
La RM mammaria ha maggiore sensibilità, rispetto all’imaging convenzionale
(mammografia ed ecografia), nella stadiazione locale del carcinoma mammario
(dimensioni delle lesione indice, multifocalità, multicentricità, lesioni maligne
controlaterali). La non altrettanto ottimale specificità rende tuttavia spesso necessari
approfondimenti diagnostici aggiuntivi (second-look ecografico con agobiopsia
ecoguidata; eventuali biopsie RM-guidate in caso di lesioni visibili alla sola RM). La
frequenza di modificazione del planning terapeutico riportata è di circa un quinto dei
casi rispetto a un tasso conosciuto di recidive locali dopo trattamento conservativo
e radioterapia senz’altro inferiore. A fronte di una più completa stadiazione locale di
malattia, sussiste quindi un rischio di sovra-trattamento chirurgico. Non vi sono ad
oggi evidenze da studi controllati né in favore né contro un positivo impatto della RM
pre-chirurgica sulla sopravvivenza libera da malattia o sulla sopravvivenza globale. I
risultati dell’indagine RM pre-chirurgica devono sempre essere considerati in funzione
degli esami clinico, mammografico ed ecografico e adeguatamente verificati (mediante
second look ecografico ed eventuale agobiopsia RM-guidata in caso di lesioni visibili
alla sola RM) presso lo stesso centro in cui è stata eseguita la RM diagnostica Si
raccomanda infine che eventuali modificazioni dell’approccio chirurgico secondarie
all’esecuzione della RM vengano decise mediante valutazione da parte del team
multidisciplinare.
f) Valutazione dell’effetto della chemioterapia (CT) neoadiuvante
Sebbene la RM rappresenti la tecnica più accurata nella valutazione dell’effetto
della CT neoadiuvante nelle pazienti con carcinoma mammario localmente avanzato,
24
Carcinoma mammario
il suo impatto sulla prognosi non è ancora stato dimostrato. Tuttavia, poiché l’utilizzo
della RM non modifica l’iter terapeutico di queste pazienti in termini di potenziale
sovra-trattamento, considerato anche il limitato numero di soggetti potenzialmente
candidati, si ritiene possa essere eseguita sulla base di protocolli che prevedano la
valutazione RM prima, durante e al termine della CT neoadiuvante. Un protocollo
ottimizzato dovrebbe essere basato sulle seguenti raccomandazioni: A. La prima
RM sia eseguita non oltre due settimane prima dell’inizio della CT. B. L’esame RM
intermedio, qualora vengano attuati schemi di CT con sequenze di farmaci, sia
eseguito circa due settimane dopo la fine del ciclo intermedio (2–4 cicli, a seconda
del programma terapeutico). C. L’ultima RM sia eseguita circa due settimane dopo
l’ultimo ciclo di CT e preceda l’intervento chirurgico di non oltre due settimane. (LdE
I, GdR A)
g) Carcinoma of unknown primary (CUP syndrome)
In caso di diagnosi bioptica di metastasi (linfonodale o in altra sede) da probabile
primitivo mammario con clinica e imaging convenzionale negativi, la RM ha mostrato
livelli elevati di sensibilità, visualizzando la lesione primitiva nel 50% circa dei casi,
consentendo di procedere al trattamento più adeguato. La CUP syndrome rappresenta
quindi un’indicazione elettiva alla RM mammaria.
Se viene evidenziata una lesione sospetta alla RM si procederà a second look
ecografico e agobiopsia eco-guidata (RM-guidata se la lesione non è visibile
ecograficamente).
Se la RM è negativa, considerato l’elevato valore predittivo negativo nei confronti
del carcinoma infiltrante, si conferma l’attuale orientamento chirurgico a non intervenire
sulla mammella in presenza di clinica e imaging negativi. In tale caso può essere
indicato un follow-up sia con imaging convenzionale che con RM (con cadenza da
definire in relazione al caso specifico). (LdE II, GdR A)
h) Mammella secernente
La letteratura ha fornito evidenze di elevata performance della RM nell’individuare
lesioni in pazienti con secrezione dal capezzolo dubbia o sospetta, anche non
identificate alle tecniche tradizionali. La RM mammaria può essere indicata, dopo
mammografia ed ecografia, nei casi in cui la galattografia sia non eseguibile o non
conclusiva. (LdE V, GdR C)
i) Protesi
La RM è notevolmente più accurata, rispetto all’esame clinico e all’imaging
convenzionale, nella valutazione dello stato dell’impianto e delle complicanze periprotesiche, sia per le protesi a scopo cosmetico, sia per le ricostruzioni dopo interventi
oncologici.
Lo studio RM (senza MdC) degli impianti protesici deve essere effettuato con
sequenze specifiche (alcune delle quali attenuano selettivamente il segnale di grasso,
acqua o silicone) secondo almeno due piani di scansione perpendicolari (sagittale e
assiale o coronale), a strato sottile.
L’effettuazione dell’indagine richiede la conoscenza preliminare del tipo di protesi
impiantata e del suo contenuto, esigenza ineludibile dopo la recente introduzione di
impianti definiti RM-incompatibili dall’azienda produttrice.
L’effettuazione della RM con MdC a complemento dello studio RM delle protesi
senza MdC, sia nella medesima sessione d’indagine, sia con modalità differita,
trova indicazione in caso di: a) positività clinica peri-protesica con mammografia ed
ecografia non conclusive. b) programmato reintervento di rimozione della/e protesi,
con o senza impianto di nuove protesi.
Costituisce indicazione alla RM senza e con MdC in unica sessione il sospetto
clinico o all’imaging convenzionale di rottura di protesi, di residui di materiale protesico
o di nodulo parenchimale in mammelle già sottoposte ad espianto di protesi senza o
con successivo impianto di nuove protesi. (LdE IV, GdR C)
Non vi sono evidenze a favore dell’impiego della RM senza e/o con MdC nel
controllo periodico di donne asintomatiche portatrici di protesi.
1.3.5. Prelievi con ago
Indicatore ITT 2
a) Indicazioni al tipo di prelievo
Le metodiche disponibili sono l’esame citologico (denominato anche Fine Needle
Aspiration Citology: FNAC), la microbiopsia (denominata anche Needle Core Biopsy:
NCB) e la microbiopsia con retro-aspirazione (denominata anche Vacuum Assisted
Needle Core Biopsy: VANCB). Il prelievo con ago può essere effettuato senza alcuna
guida strumentale, con guida ecografica, con guida stereotassica o sotto guida RM.
Al fine di ridurre il rischio di prelievi inadeguati, è sempre opportuno ricorrere alla
guida ecografica anche quando la lesione sia palpabile, sempre che sia apprezzabile
all’ecografia.
Per il prelievo di lesioni focali apprezzabili con ecografia, si può fare utilmente
ricorso sia alla FNAC che alla NCB, tenendo tuttavia presente la minore sensibilità
e conclusività della FNAC (maggior numero di false negatività e, specialmente, di
prelievi inadeguati). L’impiego della NCB dopo una FNAC è indicato in caso di prelievo
inadeguato (C1), di risultato citologico dubbio (C3), sospetto (C4) o anche in caso
di risultato citologico di benignità (C2) quando la lesione sia sospetta all'imaging. È
necessario ricorrere alla NCB per la diagnosi differenziale tra fibro-adenoma e filloide
e quando sia necessaria una definizione istologica pre-terapeutica (ad esempio, per la
programmazione del linfonodo sentinella o della chemioterapia neoadiuvante).
Per il prelievo di lesioni apprezzabili solo con mammografia (in primo luogo, le
microcalcificazioni), per le quali è ovviamente necessaria la guida stereotassica, la
FNAC non è indicata a causa della bassa sensibilità della citologia stereoguidata.
In queste evenienze si può fare utilmente ricorso sia alla NCB che alla VANCB.
Quest’ultima metodica risulta avere sensibilità diagnostica lievemente superiore
rispetto alla NCB, ma a un costo nettamente più elevato. Sarà il Radiologo a decidere
25
se adottare in questi casi la NCB ovvero la VANCB, in base al caso clinico e alla
propria esperienza.
I frustoli prelevati da focolai di microcalcificazioni vanno sottoposti a controllo
radiografico per verificare la presenza di elementi calcifici nel loro contesto.
Dopo NCB stereoguidata la VANCB è indicata in particolare nei casi in cui la NCB
abbia dato luogo a: 1) risultato istologico normale/inadeguato (B1); 2) microcalcificazioni
assenti alla radiografia dei frustoli, con risultato istologico di benignità (B2).
Dopo VANCB, nel caso in cui sia stata inserita la clip metallica amagnetica e venga
consigliato l’intervento chirurgico, è opportuno l’espletamento di radiogrammi in 2
proiezioni (CC e ML), allo scopo di valutare la posizione della clip rispetto alla lesione
e di documentare l’entità del residuo lesionale.
Per quanto riguarda l’agobiopsia sotto guida RM, va eseguita con bobine a
radiofrequenza e dispositivi di centratura dedicati, ufficialmente approvati per tale
procedura. Si raccomanda che i centri che eseguono RM mammaria, qualora non
siano dotati di apparecchiatura dedicata alle biopsie-RM guidate, siano connessi
funzionalmente mediante accordi predefiniti con centri dotati di tale apparecchiatura
ai quali verranno inviate, dopo second look ecografico, le pazienti con reperti visibili
alla sola RM per i quali vi sia indicazione all’agobiopsia.
1.3.6. Indicazioni al controllo a breve distanza di tempo
Numerosi lavori scientifici dimostrano che il controllo a breve distanza di tempo (3 o 6 o
12 mesi) è un metodo valido per lesioni a bassa predittività (VPP <3%). Tuttavia, esistono
importanti problemi legati ai controlli a breve distanza, dovuti a 1) scarsa riproducibilità
della diagnosi radiologica che rende difficile l’assegnazione di un corretto VPP; 2) bassa
velocità di accrescimento di molti tumori, che rende inaffidabile il reperto di mancata
variazione dimensionale nel tempo; 3) rischio che la paziente non rispetti la scadenza del
controllo.
Casi in cui è sconsigliabile il controllo nel tempo:
• Lesioni dubbie sottoposte a esame citologico con risultato “inadeguato-C1”, a
meno che non si ritenga tale risultato legato alla natura adiposa o fibrosa della
lesione; in ogni caso, il controllo a distanza non può costituire surrogato di una
tecnica di prelievo insufficiente; l’inadeguatezza del prelievo dovrebbe portare alla
sua ripetizione o, meglio, al prelievo microbioptico.
• Lesioni sottoposte a esame microbioptico con risultato “tessuto normale/
inadeguato-B1; anche in questi casi è indicata la ripetizione del prelievo.
• Aree di microcalcificazioni sottoposte a prelievo microbioptico, senza evidenza
radiografica di calcificazioni nei frustoli e con risultato B1-2.
Indicazioni al controllo nel tempo:
• Lesioni a bassa predittività per le quali la paziente rifiuti il prelievo con ago.
• Lesioni considerate a bassa predittività dopo prelievo con ago negativo (C2 o B2).
• Lesioni multiple con caratteri ecografici di benignità, che non sarebbe possibile
sottoporre tutte a prelievo con ago (per esempio, fibro-adenomi multipli).
Carcinoma mammario
1.3.7. Localizzazione preoperatoria
La localizzazione preoperatoria va effettuata in tutte le lesioni non palpabili da sottoporre
a intervento chirurgico, ad esclusione dei casi in cui sia prevista una mastectomia. Tutte
le metodiche di localizzazione attualmente in uso sono da ritenersi valide: filo metallico,
traccia di carbone, Radioguided Occult Lesion Localization (ROLL).
In caso di localizzazione stereo-guidata, bisogna adoperare la proiezione mammografica
che permetta il tragitto più breve dell’ago, in quanto ciò consente un intervento chirurgico
più facile.
Quando con agobiopsia stereo-guidata sia stato completamente asportato un focolaio
di microcalcificazioni, deve essere inserita una clip metallica (con successiva verifica
mammografica di posizionamento in due proiezioni), senza la quale non sarebbe più
possibile reperire la sede della lesione. In tutti i casi di lesioni non palpabili, verrà sempre
fornita nella documentazione una proiezione medio-laterale, che consenta di precisare la
posizione spaziale della lesione, meglio di quanto non faccia la proiezione obliqua ed una
mammografia CC e ML post-biopsia.
1.3.8. Linfoscintigrafia per ricerca del linfonodo sentinella
Indicatore 9c
Indicazioni
Carcinoma infiltrante, N0 clinico e strumentale (Ecografia±FNAC o NCB)
T1, T2
LdE II, GdR A
T3, T4
LdE V, GdR C
Tumori multicentrici
LdE III, GdR A
Prima o dopo chemioterapia se N0 prima della chemioterapia
LdE VI, GdR B
Carcinoma duttale in situ
Forme ad alto rischio per grado, dimensioni e palpabilità
LdE III, GdR A
Se mastectomia od exeresi in una sede che compromette una futura
ricerca del LS
Controindicazioni
Carcinoma infiammatorio
LdE VI, GdR E
Controindicazioni:
La gravidanza è una controindicazione relativa, non assoluta per la bassa dose di
esposizione.
L’esame non è controindicato in gravidanza quando i benefici attesi dall’esame superino
per importanza il rischio di danni fetali da radiazione, peraltro molto modesto. Tuttavia,
come tutti gli esami che utilizzano radiazioni ionizzanti, la ricerca del linfonodo sentinella
in gravidanza deve essere “giustificata” da un effettivo beneficio per la paziente senza
26
Carcinoma mammario
eccessivo rischio di esposizione per il feto. È quindi importante valutare l’opportunità di
eseguire l’esame caso per caso in un contesto multidisciplinare, tenendo conto di altre
variabili clinico-prognostiche e chirurgiche che possono guidare la decisione. Deve,
inoltre, essere considerato il possibile impiego di tecniche alternative che non impiegano
radiazioni ionizzanti (come i coloranti vitali, peraltro non privi di controindicazioni in
gravidanza).
a) Preparazione del paziente
Nessuna.
b) Radiofarmaci e dosi
Radiofarmaco: particelle colloidali di albumina umana marcate con 99mTc
(almeno il 95% del totale di dimensioni pari a 80 nm). Il prodotto viene marcato con
99mTecnezio.
Altri traccianti non specificamente registrati con questa finalità possono essere
utilizzati o per scopo di ricerca o comunque sotto la responsabilità del medico.
Volume da iniettare: 0,2-0,4 cc.; Siringa con ago 23-25G.
Attività: L'attività dipende dall’intervallo fra somministrazione ed intervento
chirurgico. L’inoculo può essere eseguito da 2-3 ore ("1-day protocol") a 24 ore (“2day protocol”) prima dell’intervento chirurgico (consigliabile comunque non superare
le 24 h):
"1-day protocol": attività media di circa 5-10 Mbq in un volume di 0,3 ml
“2-day protocol”: attività media di circa 37 MBq in un volume di 0,3 ml (DLR: max
74 MBq).
Dopo l’iniezione, massaggio appropriato della zona per facilitare il transito della
linfa radioattiva verso i linfonodi.
c) Sede
Subdermica per lesioni superficiali palpabili, peri-areolare o sub-areolare per
lesioni multifocali, multicentriche e non palpabili. Peri-tumorale per lesioni palpabili o
non palpabili profonde (sotto guida ecografica o stereotassica).
In caso di T palpabile viene fatta una iniezione perinodulare ai 4 poli nelle immediate
vicinanze del nodulo stesso, o diretta o sotto guida ecografia, se si vuole procedere in
maggiore tranquillità. È molto diffusa l’iniezione nella proiezione cutanea della lesione,
peraltro consigliabile per le sole formazioni superficiali.
Dovendo localizzare oltre al LS anche il T non palpabile (procedura che viene
indicata con l’acronimo SNOLL, “Sentinel Node and Occult Lesion Localization”):
- se la lesione è rappresentata da sole microcalcificazioni la somministrazione
viene fatta sotto guida radiologica in corrispondenza delle stesse microcalcificazioni;
- per le piccole lesioni ecograficamente apprezzabili la somministrazione viene
fatta all’interno della nodularità o subito adiacente al suo perimetro, sotto guida
ecografica: per maggiore praticità di esecuzione anche per la localizzazione del T
(v. ROLL: “Radioguide Occult Lesion Localization”) può essere utilizzato sempre il
medesimo radiofarmaco (Nanocoll®), infatti oltre il 90% del composto mediamente
permane nel sito di inoculo.
La maggior parte degli autori utilizza 2 traccianti in caso di contemporanea
procedura di ROLL + linfonodo sentinella (macroaggregati di albumina –MAA- per la
ROLL, Nanocoll® per il LS), ma è ampiamente ammesso (in accordo col chirurgo),
perchè più pratico ed economico, l’uso del solo nanocolloide per entrambe le
necessità .
È opportuno ricorrere ad una modalità che certifichi la corretta sede di
somministrazione:
se la procedura è radiologica si ricorre alla contestuale somministrazione di una
minima quota di m.d.c.; se la procedura è ecografica sarà sufficiente prendere una
immagine che dimostri l’esatta sede dell’ago di somministrazione.
Se la lesione è in sede profonda è preferibile evitare la somministrazione nella
proiezione cutanea, che tendenzialmente non consente adeguata visualizzazione dei
linfonodi della catena mammaria interna.
In caso di multifocalità e multicentricità la somministrazione può essere perilesionale
o, come prevalentemente indicato nella letteratura più attuale, sub-periareolare. Tale
ultimo approccio (iniezione periareolare) costituisce la pratica corrente di alcuni centri
ed ha il vantaggio di una notevole semplificazione nella somministrazione.
Il radiofarmaco va somministrato dal medico nucleare specialista (o da suo
delegato).
d) Acquisizione
Le immagini possono essere prese con analoghi risultati in un ampio lasso di
tempo compreso tra somministrazione ed intervento chirurgico: generalmente dopo
2-3 fino a 18-24 ore dalla iniezione.
La gamma camera va equipaggiata con un collimatore a bassa energia ed alta
risoluzione. La finestra energetica dovrebbe essere al 15% centrata sul fotopicco di
140 kev del 99mTc.
Proiezione OAS 45° per linfonodo sentinella ascellare, ed eventuale laterale;
proiezione anteriore per la catena mammaria interna.
Una SPECT-TC in casi particolari consente una più accurata localizzazione del LS.
Un imaging troppo precoce non consente la visualizzazione del LS quando la
somministrazione sia stata fatta in sede nodulare-perinodulare profonda.
In caso di mancata visualizzazione del LS la re-iniezione va effettuata almeno 2-3
ore dopo la prima iniezione ma l’ottimale sarebbe dopo 15 ore. Non è consigliabile
insistere ulteriormente.
e) Marcatura
La proiezione cutanea del linfonodo sentinella viene tatuata sulla cute con un
pennarello grazie all'utilizzo di una sorgente di 57Co, per agevolare il chirurgo.
27
f) Fase intra-operatoria
Descrizione fase intra-operatoria con conteggi misurati all’esterno, in vivo, ex vivo
e nel campo operatorio residuo.
• Conteggio esterno
In sala operatoria è indicato effettuare una verifica dell'area a maggior numero
di conteggi radioattivi,corrispondente al LS, per cofermare la localizzaione
precedentemnete indicata dal medico nucleare Successivamente il chirurgo pratica
una piccola incisione nella regione cutanea dove è massima la registrazione dei
conteggi radioattivi.
• Identificazione ed asportazione del/i linfonodo/i sentinella.
Una volta rimosso il linfonodo "più caldo", i conteggi “ex-vivo” del linfonodo più
radioattivo forniranno un “cut off” relativo di riferimento, in modo da asportare i soli
linfonodi con radioattività ≥ di questa soglia. La decisione circa il numero di linfonodi
caldi da asportare può tener conto di una soglia posta al 10% rispetto al LS oppure di
tutti quei linfonodi che hanno un rapporto col fondo > 10/1.
• Verifica del letto di resezione
Il letto di resezione viene sondato di nuovo per verificare che la radioattività residua
sia al di sotto della soglia di riferimento.
1.4. Anatomia patologica
Indicatori 4a-b-c
1.4.1.Esame citologico
25
Per le indicazioni all’esame citologico vedi al paragrafo "1.3.5. Prelievi con ago" pag.
a ) La richiesta di esame citologico deve contenere le seguenti informazioni:
Informazioni cliniche
1. Dati identificativi paziente
• Nome-Cognome
• Numero di identificazione
• Data e luogo di nascita
• Sesso
2. Medico di riferimento
3. Data della procedura
4. Notizie cliniche
Carcinoma mammario
•
•
•
•
•
Storia clinica rilevante
Diagnosi clinica e/o mammografica e/o ecografica
Tipo di procedura (es: FNAC)
Sede della lesione (es: mammella dx, QSE, retroareolare)
Tipo di campione (es: secrezione dal capezzolo, scraping, agoaspirato)
e ) La descrizione macroscopica del referto citologico deve contenere le seguenti
informazioni:
Esame macroscopico
1. Campione
• Non fissato/fissato (specificare il tipo di fissativo)
• Numero di vetrini ricevuti (se appropriato) o dei contenitori nel caso di liquidi
• Altro (es: preparato citologico per apposizione)
2. Materiale per l’esame microscopico (es: striscio; citocentrifugato, apposizione, thin
prep, cell block)
c ) Il referto citologico deve essere espresso secondo le 5 categorie diagnostiche
previste dalle Linee Guida Europee:
C1
inadeguato
C2
benigno/negativo
C3
atipia/probabilmente benigno
C4
sospetto di malignità
C5
maligno/positivo
Nel caso di campioni prelevati con FNAC sotto guida stereotassica, quando la lesione è
rappresentata da microcalcificazioni mammografiche, è molto utile per il radiologo che
venga annotata nel referto la presenza, nel preparato citologico, di microcalcificazioni. Se
la calcificazione è presente nel materiale prelevato, il radiologo può essere certo che la
lesione è stata campionata accuratamente e che la probabilità di un falso negativo dovuto
ad un errore di centratura della lesione è bassa. Questo può consentire di decidere con
maggior sicurezza se la paziente debba essere richiamata routinariamente o “re-screened”
entro breve tempo piuttosto che essere sottoposta a biopsia. È preferibile inoltre che sia
specificato il tipo di calcificazione (idrossiapatite o weddellite). Le calcificazioni da sole non
rappresentano un elemento discriminante fra patologia benigna o maligna.
1.4.2.Core biopsy
La biopsia percutanea nota come “core biopsy” (CB), a prescindere dal tipo di
strumentazione usato per la sua esecuzione (ago tranciante a scatto tipo “tru-cut”,
cosiddetta Needle Core Biopsy/NCB o con retro-aspirazione automatica, cosiddetta
Vacuum Assisted Needle Core Biopsy/VANCB) è una pratica diagnostica ormai validata
da anni. Si può eseguire indifferentemente su lesioni palpabili (a mano libera o sotto guida
28
Carcinoma mammario
ecografica) o non palpabili (sotto guida stereotassica, ecografica o RM), consente una
diagnosi istologica accurata.
La CB consente di avere una diagnosi istologica di neoplasia maligna “in situ” o invasiva
per lo meno nel 95% dei carcinomi palpabili e nel 90% di quelli non palpabili.
La categoria diagnostica B3-lesioni a potenziale di malignità indeterminato rappresenta
circa il 10% delle core biopsy (percentuale che può variare dipendendo dal tipo di lesioni,
cliniche o precliniche sottoposte ad accertamento diagnostico). Il tasso di neoplasia
maligna su biopsia chirurgica dopo una diagnosi di lesione B3 su core biopsy è intorno
al 25%.
Rientrano nella categoria diagnostica B3 le seguenti lesioni: la proliferazione epiteliale
atipia di tipo duttale, la neoplasia lobulare intraepiteliale, le lesioni a cellule colonnari con
atipia citologica (cosiddetta “FEA - flat epithelial atypia”), le lesioni papillari, il tumore
filloide, la radial scar o lesione scleroelastosica focale, la lesione mucocele-like.
È indubbio che chi usa la CB deve essere consapevole dei suoi limiti: quelli legati alla
“parzialità” del campionamento (mancata diagnosi di focolai di DCIS in caso di proliferazione
epiteliale atipica di tipo duttale o di focolaio di carcinoma microinvasivo/invasivo associato
a DCIS, possibile associazione delle lesioni a cellule colonnari con atipica citologica (FEA)
con DCIS e/o carcinoma invasivo, frequentemente di tipo tubulare), difficoltà diagnostiche
in lesioni complesse che richiedono una valutazione istologica della lesione nel suo insieme
(ad es. radial scar e lesioni sclerosanti in generale, lesioni papillari, tumore filloide, lesione
mucocele-like).
Problemi, soprattutto nei casi di prelievi multipli particolarmente numerosi, possono
essere rappresentati sia dal dislocamento di cellule epiteliali lungo il tragitto dell’ago che
possono determinare aspetti di pseudoinfiltrazione sul pezzo operatorio, sia dalle possibili
alterazioni architetturali soprattutto nel caso di lesioni piccole.
In alcuni casi, in presenza di lesioni di piccole dimensioni, qualora venga effettuato un
numero elevato di prelievi, si può verificare l’asportazione completa della lesione mediante CB.
I vantaggi della CB rispetto all’esame citologico sono rappresentati dalla possibilità di
effettuare in fase preoperatoria una diagnosi di carcinoma invasivo o di carcinoma in situ e
dalla possibilità di determinare in fase preoperatoria le caratteristiche biologiche (ER, PgR,
ki-67 ed HER2) della neoplasa su frammenti tissutali qualora sia necessario procedere ad
una terapia neoadiuvante.
La determinazione dei parametri biologici su preparati citologici va riservata
esclusivamente a quei casi in cui non è possibile disporre di frammenti tissutali.
Per quanto concerne la sottostima della diagnosi di DCIS mediante CB, questa risulta
ridursi qualora si utilizzi il metodo della retro-aspirazione automatica (VANCB) anziché il trucut (NCB). Il diverso calibro dell’ago (11 gauge versus 14 gauge) con conseguente maggiore
asportazione di tessuto, il diverso metodo di campionamento (per contiguità nella retroaspirazione automatica), il maggior numero di prelievi che normalmente si ha nella retroaspirazione automatica, spiegano la possibilità di ridurre la sottostima.
Rimane tuttavia il fatto che il problema della sottostima non potrà essere completamente
eliminato poichè il target della CB sono i focolai di microcalcificazioni ma la componente
invasiva associata a carcinoma duttale in situ è spesso priva di microcalcificazioni.
a ) La richiesta di esame istologico di CB deve contenere le seguenti informazioni:
Informazioni cliniche
• Nome-Cognome
• Sesso
3. Data della procedura
4. Notizie cliniche
• Storia clinica rilevante
• Diagnosi clinica e/o mammografica e/o ecografica
• Tipo di procedura (es: tru cut/NCB, vacuum assisted needle core biopsy/VANCB
sotto guida stereotassica, ecografica o RM)
• Sede della lesione (es: mammella dx, QSE, retroareolare)
• Presenza di microcalcificazioni alla RX dei frustoli
b ) La descrizione macroscopica del referto deve contenere le seguenti informazioni:
Esame macroscopico
1. Campione
• Non fissato/fissato (specificare il tipo di fissativo se diverso dalla formalina
neutra tamponata)
• Numero dei frustoli
2. Tessuto per l’esame microscopico
• Tutti i frustoli vengono inclusi in paraffina per l’esame istologico
c ) Il referto istologico della CB deve essere espresso secondo le 5 categorie
diagnostiche previste dalle Linee Guida Europee:
B1 tessuto normale o campione inadeguato(*)
B2 lesione benigna
B3 lesione a potenziale di malignità incerto
B4 lesione sospetta
B5 lesione neoplastica maligna (carcinoma duttale in situ, carcinoma invasivo, altro)
(*) Questo può indicare che la lesione non è stata correttamente campionata ma non necessariamente: in caso di certe lesioni
benigne quali per es. l’amartoma od il lipoma possono essere compatibili con un quadro di tessuto normale alla CB. Si
sottolinea a questo proposito che la diagnosi di “prelievo inadeguato” dovrebbe scaturire da una discussione collegiale con il
radiologo e non semplicemente sulla base del quadro istologico.
29
1.4.3. Esame istologico intraoperatorio
L’utilizzo della CB nella diagnosi preoperatoria ha pressochè eliminato la necessità
di ricorrere alla biopsia intraoperatoria al congelatore (BIC) per definire il tipo di lesione
(benigna vs maligna, carcinoma in situ vs invasivo).
Qualora la BIC fosse tuttora richiesta con questa finalità, le Linee Guida Europee
raccomandano di non effettuare la BIC in caso di microcalcificazioni ed in caso di opacità
di diametro inferiore a 10 mm.
La BIC dovrebbe essere pertanto richiesta solo nei casi di sospetta neoplasia, di diametro
uguale o superiore a 10 mm, in cui non sia stato possibile pervenire ad una diagnosi
preoperatoria di certezza (esame citologico C5 + radiologia e clinica positive o esame
istologico su CB B5).
Se il chirurgo, per motivi medico legali, non ritiene sufficiente l’esame citologico positivo
C5 dovrebbe richiedere al radiologo l’impiego routinario della core biopsy.
In caso di citologia dubbia o sospetta, l’iter diagnostico deve essere approfondito con
core biopsy.
I quadri patologici che comportano maggiori difficoltà interpretative nella BIC sono
rappresentati da: lesioni papillari benigne versus carcinoma papillare; lesioni iperplastiche
atipiche duttali e/o lobulari versus carcinoma in situ; carcinoma in situ versus carcinoma
microinvasivo; lesioni sclerosanti versus carcinoma invasivo; tumore mesenchimale benigno
versus maligno.
1.4.4. Esame istologico pezzo operatorio
Il chirurgo deve fornire una descrizione dettagliata del tipo di intervento e del materiale che
viene inviato al Laboratorio di Anatomia Patologica.
Al patologo spetta il compito di trattare il pezzo operatorio asportato.
Il materiale deve essere inviato nel più breve tempo possibile,al Laboratorio di Anatomia
Patologica. Poiché non esiste un metodo univoco di invio del pezzo operatorio al Laboratorio
di Anatomia Patologica, ogni centro, sulla base della propia realtà, deve scegliere la modalità
di invio che consenta la migliore conservazione del pezzo operatorio tenendo presente che
il tempo di ischemia fredda (tempo che intercorre dal momento della asportazione all'inizio
della fissazione del pezzo operatorio) non deve superare i 30 minuti, poiché condiziona
l'accuratezza della caratterizzazione biomolecolare della neoplasia.
Modalità di invio del pezzo operatorio
a ) pezzo operatorio inviato a fresco
E' necessario concordare con il Laboratorio di Anatomia Patologica i giorni e gli orari
degli interventi chirurgici. Una volta asportato il pezzo operatorio, avvolgerlo in carta
bibula o compresse di tessuto non tessuto imbevute di soluzione fisiologica ed inviarlo
immediatamente al Laboratorio dove deve arrivare entro 30 minuti dalla asportazione.
Qui verrà preso in carico dal Patologo che provvederà immediatamente a sezionarlo ed a
Carcinoma mammario
metterlo in formalina neutra tamponata al 4% pronta al'uso dove rimarrà a fissare per un
tempo compreso tra le 6 e le 72 ore.
b ) pezzo operatorio inviato in formalina
Perché un pezzo operatorio ed in particolare la neoplasia in esso contenuta, si fissi
in modo efficace, non è sufficiente immergerlo,intero, in formalina, in un contenitore di
dimensioni idonee e con un buon rapporto "volume pezzo operatorio/quantità di formalina"
ma è asolutamente necessario che la formalina giunga a contatto della neoplasia nel più
breve tempo possibile (entro 30 minuti dalla asportazione, tempo massimo di ischemia
fredda). Pertanto sia nelle mastectomie che nelle ampie exeresi vanno effettuati da parte
del Chirurgo dei tagli paralleli a "libro",passanti per il tumore, dalla fascia muscolare verso
la superficie cutanea avendo l'accortezza di non arrivare alla superficie cutanea in modo
da mantenere comunque integro il pezzo operatorio e consentire quindi una accurata
valutazione istopatologica dei margini di sezione chirurgica. Per consentire una ottimale
penetrazione della formalina, inserire, nei tagli effettuati, carta bibula o compresse di tettuto
non tessuto. Immergere quindi immediatamente il pezzo operatorio in formalina neutra
tamponata in un contenitore idoneo con rapporto volumetrico di 1:10 (rapporto ottimale).
E' importante inoltra che venga annotata, da parte del personale di sala operatoria, l'ora in
cui il pezzo operatorio è stato immerso in formalina poiché questo consentirà di controllare
il tempo totale di fissazione.
Con questa modalità il pezzo operatorio deve essere inviato al Laboratorio di Anatomia
Patologica nel più breve tempo possibilee possibilmente entro la giornata successiva
all'intervento.
c ) pezzo operatorio inviato sottovuoto a 4°C
L'adeguata conservazione del pezzo operatorio è garantita se la temperatura è mantenuta
a 4°centigradi fino ad un massimo di 72 ore. Una volta asportato, il pezzo operatorio va
immediatamente inserito nel sottovuoto mediante strumentazione dedicata e trasferito in
frigorifero a 4°C. Annotare l'orario in cui il pezzo viene messo nel sottovuto. Il pezzo operatorio
in sottovuoto va inviato al Laboratorio di Anatomia Patologica entro 72 ore, manntenendone
la temperatura a 4°C anche durante il trasporto.
Nel caso di lesione non palpabile è raccomandabile allegare sempre le radiografie, in due
proiezioni, del pezzo operatorio per facilitarne l’orientamento e guidarne il campionamento.
Il corretto invio del materiale chirurgico al Laboratorio di Anatomia Patologica è il
presupposto per un accurato studio dei margini di sezione e un’accurata valutazione
morfobiologica; l’applicazione di punti di repere in sedi prefissate è requisito indispensabile al
corretto orientamento dell’ampia exeresi e/o quadrantectomia: in presenza di losanga cutanea
porre uno o più reperi che ne consentano l’orientamento, in assenza di losanga cutanea porre
almeno due o più reperi per l’orientamento. In caso di mastectomia semplice o “skin sparing
mastectomy” senza dissezione ascellare, porre un repere verso l’ascella. Per la Niple Sparing
Mastectomy vedi capitolo 1.4.6.
a ) La richiesta di esame istologico deve contenere le seguenti informazioni:
• Nome-Cognome
30
Carcinoma mammario
• Sesso
3. Data dell’intervento chirurgico
4. Notizie cliniche
• Storia clinica rilevante
• Diagnosi clinica e/o mammografica e/o ecografica
• Tipo di intervento chirurgico
• Sede della lesione (es.: mammella dx, QSE, retroareolare)
• Dimensione della lesione
b ) Metodologie per l’esame istologico del materiale di exeresi chirurgica
L’esame istologico del materiale di exeresi chirurgica inviato al Laboratorio di
Anatomia Patologica (staging patologico) ha valore determinante ai fini della accuratezza
diagnostica, dell’impostazione della terapia, della valutazione prognostica e, infine,
della verifica dei risultati. Sotto questo profilo si è delineato sempre più precisamente
il “ruolo” del patologo come elemento coordinatore di tutte le indagini che servano a
caratterizzare la neoplasia sia del punto di vista morfologico che da quello biologico.
Premessa indispensabile per una valutazione comparativa di gruppi di casi sia
nell’ambito di un determinato Centro sia tra Centri diversi è l’adozione di procedure di
esame uniformi, nonché l’uso di una terminologia standardizzata che corrisponda nei
limiti del possibile a quella utilizzata dalla generalità delle istituzioni.
Il primo quesito a cui il patologo è chiamato a rispondere nell’ambito della terapia
chirurgica conservativa attiene all’adeguatezza o meno dell’intervento chirurgico,
concerne cioè lo studio morfologico dei margini di sezione. Prima di proseguire al
campionamento del parenchima asportato, la superficie relativa ai margini di sezione
deve essere asciugata con carta assorbente e successivamente marcata con un
colorante quale l’inchiostro di china che rimanga visibile sulle sezioni istologiche
definitive; questo faciliterà la valutazione microscopica dei margini di sezione. Dopo
l’applicazione dell’inchiostro di china, la superficie va di nuovo asciugata con carta
assorbente; in alternativa si può immergere il frammento inchiostrato in liquido di
Bouin per circa 30 secondi, questo agisce come mordente e fissa l’inchiostro sulla
superficie del tessuto, successivamente il tessuto va sciacquato in acqua fredda ed
asciugato. Va sottolineato che lo studio morfologico dei margini di sezione può offrire
notevoli difficoltà tecniche in quanto:
a ) la neoplasia mammaria può presentare sia un margine di crescita espansivo, sia
più spesso di tipo infiltrativo con invasione radiale nel parenchima circostante;
b ) la superficie relativa all’escissione è irregolare ed il colorante può diffondere nelle
sepimentazioni del tessuto rendendo difficile l’esatta individuazione dei margini
microscopici;
c ) la superficie relativa all’escissione può essere molto estesa per cui l’inclusione in
toto può non essere possibile.
Pur non esistendo linee guida standardizzate per il campionamento dei margini di
sezione, si raccomanda il metodo descritto da Fisher et al. (Cancer 1986; 57: 1717-1724)
che prevede l’inchiostratura della superficie di sezione e campionamento perpendicolare
alla lesione.
L’intrinseca possibilità di un errore di campionamento nello studio dei margini di
sezione, la natura spesso adiposa di questi, l’elevato numero di sezioni necessarie per un
esame accurato fanno sì che l’esame intraoperatorio al congelatore non sia perseguibile
per lo studio dei margini. Solo in casi particolari, come già ricordato, per esempio su
un’area segnalata dal chirurgo come macroscopicamente sospetta, può essere indicata
una biopsia intraoperatoria al congelatore.
c ) La descrizione macroscopica del referto deve contenere le seguenti informazioni:
Tipo di intervento chirurgico.
Esame macroscopico
1. Campione
• Non fissato/fissato (specificare il tipo di fissativose diverso dalla formalina
neutratamponata)
• Frammento/i inviato/i
• Ricevuto sezionato/non sezionato
• Dimensioni del campione (3 dimensioni, se asportato in un unico pezzo)
• Orientamento, se specificato dal chirurgo; identificazione dei margini con
inchiostro (per gli interventi conservativi)
• Tumore singolo o multiplo
• Risultato dell’esame istologico intraoperatorio (se effettuato)
2. Tumore
• Dimensione (diametro maggiore)
• Correlazione con esame mammografico e/o ecografico, inclusa la radiografia
del pezzo operatorio
• Rapporto con i margini di sezione chirurgica (per gli interventi conservativi)
3. Linfonodi regionali, se presenti
• Numero identificato
• Livelli, se specificati dal chirurgo
4. Caratteristiche patologiche addizionali se presenti (es. precedente biopsia,
presenza di protesi, mastopatia fibrocistica)
5. Frammento/i campionati per l’esame istologico
• Tumore
• Margini, per gli interventi conservativi
• Capezzolo (se presente)
• Campioni di tessuto mammario dai quadranti non coinvolti dalla neoplasia (in
caso di mastectomia)
• Altre lesioni
31
• Linfonodi
• Frammento/i esaminati in intraoperatoria (se effettuata)
d ) La valutazione microscopica del referto deve contenere:
Tipo di intervento chirurgico.
Esame microscopico
1. Tumore
1.1 Invasivo
• Tipo istologico in accordo alla classificazione WHO 2012
• Grado istologico
• Carcinoma duttale in situ associato (DCIS)
• Microcalcificazioni
• Conferma istologica della dimensione del tumore
• Estensione della invasione
• Invasione vascolare
• Coinvolgimento della cute e/o parete toracica (in caso di mastectomia)
1.2 Tumore in situ (DCIS)
• tipo architetturale
• grado nucleare
• presenza o assenza di necrosi
• dimensione
2. Stato dei margini di sezione chirurgica, (per gli interventi conservativi)
• Assenza di tumore (specificare la distanza del carcinoma invasivo e/o del DCIS
dal margine più vicino)
• Presenza di DCIS sul margine (specificare il margine)(specificare estensione)
• Presenza di carcinoma invasivo sul margine (specificare il margine) (specificare
il tipo di coinvolgimento: macroscopico o solo microscopico/estensione
3. Patologia associata, se presente
4. Linfonodi regionali
• Numero totale di linfonodi esaminati (specificare il livello, se indicato dal chirurgo)
• Numero di linfonodi metastatici (specificare la presenza di estensione extranodale)
5. Metastasi a distanza (specificare la sede)
6. Risultato parametri biologici
• Recettori ormonali (nel carcinoma invasivo e nel DCIS)
• Attività proliferativa (nel carcinoma invasivo)
• Espressione dell’oncogene C-erbB2 (nel carcinoma invasivo)
Carcinoma mammario
1.4.5. Linfonodo sentinella
È necessario che l’esame istologico dei linfonodi identificati come sentinella sia
approfondito e la diagnosi accurata. L’esame istologico viene effettuato di norma sui
linfonodi fissati in formalina ed inclusi in paraffina.
I linfonodi sentinella vanno esaminati nella loro completezza, mediante l’effettuazione di
coppie di sezioni seriate ad intervalli di 200 micron. Ciò comporta l’allestimento e l’esame di
un elevato numero di sezioni istologiche per ogni linfonodo, in relazione alle dimensioni dei
linfonodi stessi. Una sezione per ogni coppia viene colorata con ematossilina-eosina, mentre
l’altra sezione viene riservata all’analisi immunocitochimica con anticorpi anticitocheratine,
che verrà effettuata di routine qualora le corrispondenti sezioni colorate con ematossilinaeosina risultino negative o dubbie.
L’esame intraoperatorio convenzionale del linfonodo sentinella non è raccomandabile
poiché comporta una irrimediabile perdita di materiale ed espone al rischio di falsi negativi in
una percentuale di casi che va dal 15 al 30%. Una metodica alternativa di tipo molecolare è
il sistema OSNA (One Step Nucleic Acid amplification, Sysmex®) che consente di analizzare
l’intero linfonodo e quindi di formulare una risposta definitiva durante l’intervento chirurgico
con sensibilità e specificità superiore al 96%. I risultati sono visualizzati in tre diverse categorie,
macrometastasi (++), micro metastasi (+) ed assenza di metastasi (-). Il sistema OSNA è
conforme alla direttiva europea per la diagnostica in-vitro 98/79/CE. (Marchio CE-IVD).
1.4.6. Esame istopatologico per intervento di Nipple Sparing
Mastectomy
Tratto da “Documento di Consensus sulla Nipple Sparing Mastectomy” www.senologia.it/rivista/pdf/59/59forum.pdf
Esame del parenchima retroareolare
Per l’esame istologico del parenchima retroareolare (intraoperatorio e/o definitivo),
è necessario che il chirurgo invii separatamente il frammento discoidale prelevato
direttamente dal pezzo operatorio, con diametro corrispondente al diametro dell’areola,
in considerazione del fatto che i dotti si aprono anche in corrispondenza dell’areola la cui
estensione è valutabile solo dal chirurgo in sala operatoria.
Il chirurgo deve inviare il frammento discoidale (di spessore 0,5 - 1 cm) marcandolo
sul versante verso il capezzolo (vero margine) con filo-repere o con clip metallica. L’esame
del parenchima retroareolare può essere eseguito durante l’intervento chirurgico come
esame intraoperatorio (esame estemporaneo al congelatore) oppure successivamente
all’intervento chirurgico come esame definitivo.
Modalità di studio istopatologico del disco retroareolare
Il disco retroareolare, in genere unico, viene misurato (diametro massimo e spessore)
ed il margine verso il capezzolo viene chinato.
Lo studio istopatologico può essere eseguito mediante:
32
Carcinoma mammario
• esame di sezioni coronali (perpendicolari all’asse del capezzolo) ottenute
sezionando il versante verso la mammella del frammento discoidale “a piatto”
(con recupero del vero margine mediante ulteriori sezioni sino quasi ad
esaurimento del frammento).
• esame di sezioni sagittali ottenute dopo aver sezionato sagittalmente (dal
versante verso il capezzolo a quello mammario, parallelamente all’asse del
capezzolo) l’intero frammento discoidale in fette di 3-5 mm di spessore,
interamente incluse. Si possono prevedere 3 sezioni al congelatore a livelli
di 200-300 micron e una ulteriore sezione al definitivo del frammento/i
precedentemente valutato/i oppure 4 sezioni ogni 200-300 micron per l’esame
definitivo. Lo stato del margine di sezione chirurgica retroareolare (esaminato
mediante esame intraoperatorio al congelatore o esame istologico definitivo)
viene riportato come:
a ) negativo per neoplasia indicando la distanza minima tra tumore DCIS/invasivo
e margine retroareolare se la distanza è inferiore a 10 mm, se superiore si può
indicare che la neoplasia dista oltre 10 mm dal margine retroareolare
b ) presenza di neoplasia in situ (DCIS)
c ) presenza di neoplasia infiltrante
• Algoritmo 2. Tumore filloide
Diagnosi
Tumore filloide
Terapia
Filloide Benigno
Escissione
Filloide Borderline
∙∙ Mastectomia totale semplice
∙∙ Intervento conservativo
Filloide Maligno
se il rapporto volume
tumore/volume mammella
permette l’esecuzione di una
quadrantectomia (2 cm di
margine macroscopico) con
buon risultato estetico
Follow-up
In caso di diagnosi di tumore filloide dopo
enucleazione per fibroadenoma la forma benigna
sarà sottoposta a controlli clinici, mentre le altre
forme dovranno essere sottoposte ad un nuovo
intervento chirurgico allo scopo di avere un
margine > 2 cm.
Nessun intervento è necessario per i linfonodi
ascellari.
33
e deve quantificare l’estensione della componente neoplastica in situ e/o invasiva
(in mm) e la distanza dal margine verso il capezzolo (vero margine).
Esame della mammella
La mammella (senza il disco retroareolare se già inviato per l’esame intraoperatorio
al congelatore o inviato a parte qualora non sia stato effettuato l’esame intraoperatorio),
viene inviata al Laboratorio di Anatomia Patologica, con fili di repere per permetterne
l’orientamento: 1 filo nella sede da dove è stato asportato il disco retroareolare, 2
fili verso l’ascella ed un repere in corrispondenza della sede della lesione, nella sua
proiezione sulla superficie della ghiandola per valutare i rapporti della lesione con il
tessuto sottocutaneo sovrastante, con il piano profondo e con il restante parenchima
retroareolare dopo asportazione del disco retroareolare. È importante che la richiesta
di esame istologico riporti esattamente la sede (quadrante) della lesione o le sedi in
caso di lesioni multiple (eventualmente allegando uno schema-disegno).
1.5. Stadiazione
Indicatore 14a-b
Stadio
Esami di stadiazione
0
Non indicati
I
Non indicati
LdE III, GdR A
• Algoritmo 3. Carcinoma lobulare in situ (LCIS) / Neoplasia Lobulare Intraepiteliale (LIN)
Diagnosi
Terapia
Riduzione del rischio
Follow-up
LIN 1/2
Unicentrico,
Multifocale
Exeresi
34
∙∙ Visita clinica
Margini
negativi
Margini
negativi
LIN 3
Margini
Positivi
Ampliamento
Margini
Positivi
Lesioni estese >
5 cm
Multicentrico
∙∙ Mastectomia totale o
∙∙ Skin/nipple sparing,
mastectomia,
ricostruzione, biopsia
linfonodo sentinella(a)
Carcinoma mammario
∙∙ Tamoxifene
Mastectomia
bilaterale ±
ricostruzione
ogni 12 mesi
∙∙ Mammografia
ogni 12 mesi
∙∙ In caso di
mastectomia
visita clinica e
mammgrafia
biennale
Carcinoma mammario
II
Possono essere indicati
III e IV
Raccomandati
1.6. Terapia
LdE III, GdR A
Indicatore ITT 8
ESAMI DI STADIAZIONE
I livello
“Effettuazione dell’intervento chirurgico di asportazione di neoplasia maligna, entro
30 giorni dal momento in cui è stata posta l’indicazione all’intervento da parte dello
specialista.” (www.normativasanitaria.it/jsp/dettaglio.jsp?id=23964)
“Inizio del trattamento chemioterapico e/o radioterapico per neoplasia e, comunque,
in accordo alle indicazioni previste nel singolo caso, entro 30 giorni dal momento indicato
da parte dello specialista.” (www.saluter.it/documentazione/leggi/nazionali/linee-guida/
decreto-del-presidente-del-consiglio-dei-ministri-del-16-4-2002)
Standard: Rx Torace, Ecografia addome completo e Scintigrafia ossea total body
Non Standard: Tc cranio, torace ed addome con mdc
II livello
RMN, PET
La radiografia del torace e l’ecografia epatica vengono impiegati routinariamente, come
esami di primo livello, a causa del loro relativo basso costo.
Alcuni preferiscono impiegare di base la tomografia computerizzata o per alcune
situazioni cliniche particolari o per valutare reperti equivoci agli esami strumentali standard.
Risonanza magnetica e PET sono da considerarsi esami di secondo livello.
• Algoritmo 4. Carcinoma duttale in situ (DCIS)
Diagnosi
Terapia
Ampia escissione
Unicentrico,
Multifocale
Lesioni
estese
Multicentrico
Quadrantectomia
+
Linfonodo sentinella(a)
Margini
negativi
Riduzione del rischio
RT(b)
Margini
negativi
Margini
Positivi
Ampliamento
Margini
Positivi
RT(b)
Tamoxifene (LdE
II) per le pazienti
sottoposte
a chirurgia
conservativa
Mastectomia
totale o Skin/
nipple sparing
mastectomia,
ricostruzione
(a) La biopsia del linfonodo sentinella deve essere eseguita in forme ad alto rischio per grado, dimensioni e palpabilità,
quando l’escissione può compromettere una successiva biopsia del linfonodo sentinella per sede, mastoplastica
o in caso di mastectomia.
Follow-up
ogni 12 mesi
per 5 aa
∙∙ Mammografia
ogni 12 mesi.
∙∙ In caso di
mastectomia
visita clinica e
mammgrafia
biennale
(b) La radioterapia può essere omessa solo in casi selezionati (vedi il paragrafo "1.6.2.4.
Situazioni particolari" pag. 44)
35
1.6.1. Terapia chirurgica
Indicatori 9a-b-c-d; 11a-b-c-d
Nessun intervento chirurgico è giustificato senza che prima la paziente sia stata
sottoposta ad un adeguato iter diagnostico preferibilmente in strutture “dedicate”
Interventi chirurgici sulla mammella
a ) Resezione mammaria limitata (biopsia/tumorectomia) Asportazione di una piccola
porzione di tessuto mammario comprendente il tumore.
b ) Ampia exeresiAsportazione di una porzione di tessuto mammario comprendente il tumore
con un margine non inferiore al centimetro di parenchima circostante macroscopicamente
sano.
c ) Quadrantectomia Asportazione di un ampio settore di ghiandola mammaria con la cute
soprastante e la fascia del muscolo grande pettorale.
L’intervento chirurgico conservativo per carcinoma mammario (Tis-Infiltrante) richiede
il posizionamento di clips radio-opache nel letto tumorale per consentire un corretto
trattamento radioterapico.
d ) Mastectomia totale Asportazione della ghiandola mammaria e di una losanga di cute
soprastante comprendente areola-capezzolo.
e ) Mastectomia con asportazione di uno (Patey) od entrambi i muscoli pettorali (Halsted)
f ) Mastectomia con risparmio di cute (Skin-sparing mastectomy) Asportazione della
ghiandola mammaria con il complesso areola capezzolo.
g ) Mastectomia con risparmio del complesso areola-capezzolo (Nipple-sparing
mastectomy) Asportazione della ghiandola mammaria con preservazione del
complesso areola capezzolo.
Appunti
Carcinoma mammario
Interventi chirurgici sul cavo ascellare
• Biopsia del linfonodo sentinella Asportazione del primo/i linfonodi che ricevono la linfa
dalla mammella.
• Linfoadenectomia ascellare Asportazione dei linfonodi ascellari. Può essere di I
livello quando vengono rimossi i linfonodi posti lateralmente al muscolo pettorale, di
I e II quando nella dissezione vengono compresi anche quelli posteriori al muscolo
pettorale. La linfoadenectomia ascellare completa consiste nella rimozione, oltre al I
e II livello, anche dei linfonodi dell’apice (III Livello).
1.6.1.1. Lesioni non palpabili
L’intervento chirurgico deve essere preceduto dal reperimento della lesione mediante una
delle seguenti metodiche:
• Repere metallico
• Traccia di carbone
• ROLL
In caso di lesione focale apprezzabile con l’ecografia, se il chirurgo ha dimestichezza con
l’ecografia, l’intervento potrà essere guidato da un’ecografia intraoperatoria.
Il pezzo asportato dovrà essere sempre sottoposto a radiografia o ad ecografia (per le
lesioni visibili all’ecografia) per verificare l’asportazione corretta della lesione.
In caso di radiografia del pezzo operatorio devono essere rispettate le seguenti regole:
• avere a disposizione la documentazione radiografica e il referto;
• effettuare l’esame con tecnica di ingrandimento diretto;
• svolgere l’esame in 2 proiezioni per valutare la posizione della lesione rispetto ai
margini se l’exeresi non si estende dalla cute alla fascia.
36
Carcinoma mammario
• Algoritmo 5. Carcinoma infiltrante T1 T2
Diagnosi
Terapia chirurgica
Unicentrico,
Multifocale
Ampia escissione,
Quadrantectomia
Biopsia linfonodo
sentinella + o linfoadenectomia
ascellare
Margini negativi
Margini
negativi
Margini
Positivi
•T1
•T2
Lesioni
estese
Multicentrico
Mastectomia
totale o Skin/
nipple sparing
mastectomia,
ricostruzione
Biopsia linfonodo
sentinella + o linfoadenectomia
ascellare
RT
(Vedi "1.6.2.1. RT dopo
mastectomia" pag. 42)
Follow-up
RT
(vedi "1.6.2.2.
Indicazioni
alla RT dopo
chirurgia
conservativa"
pag. 42)
ogni 6 mesi
per 5 aa poi
ogni 12 mesi
∙∙ Mammografia
ogni 12 mesi
per 10 aa
Ampliamento
Margini
Positivi
37
• Algoritmo 6. Carcinoma infiltrante T3 T4 - Terapia sistemica primaria
Diagnosi
Terapia chirurgica
Unicentrico,
Multifocale
Ampia escissione,
Quadrantectomia
Biopsia linfonodo
sentinella ±
linfoadenectomia
ascellare
Margini negativi
Margini
negativi
Margini
Positivi
•T3
•T4
Lesioni
estese
Multicentrico
∙∙ Skin sparing,
Mastectomia totale
± ricostruzione
(immediata/differita)
∙∙ Biopsia linfonodo
sentinella ±
linfoadenectomia
ascellare
RT
(Vedi "1.6.2.1. RT dopo
mastectomia" pag. 42)
Carcinoma mammario
Follow-up
RT
(vedi "1.6.2.2.
Indicazioni
alla RT dopo
chirurgia
conservativa"
pag. 42)
ogni 6 mesi
per 5 aa poi
ogni 12 mesi
∙∙ Mammografia
ogni 12 mesi
per 10 aa
Ampliamento
Margini
Positivi
38
Carcinoma mammario
• descrivere nel referto se la lesione è presente e, in caso positivo, se sia stata asportata
del tutto o solo in parte; indicare la distanza dal margine più vicino.
La proporzione di donne con lesioni non palpabili escisse alla prima biopsia chirurgica dovrà
essere >95%.
1.6.1.2. Fibroadenoma mammario
Indicazioni all’intervento chirurgico
Rapido accrescimento
Dubbio diagnostico
Motivi psicologici
Inestetismi
1.6.1.3. Papilloma intraduttale
Duttogalattoforectomia selettiva
Resezione completa dei dotti retroareolari
• Rottura del dotto durante duttogalattografia
• Fallimento della manovra di incannulamento
1.6.1.4. Carcinoma lobulare in situ (LCIS) / Neoplasia Lobulare Intraepiteliale (LIN)
Il LCIS viene attualmente definito neoplasia lobulare intraepiteliale e suddiviso in
tre categorie:
• LIN1: iperplasia lobulare atipica.
• LIN2: carcinoma lobulare in situ di tipo classico.
• LIN3(*): carcinoma lobulare in situ con necrosi centrale o pleomorfo od a cellule ad anello
con castone.
In caso di diagnosi di carcinoma lobulare in situ dopo agobiopsia si dovrà procedere ad
exeresi della lesione. La presenza di ca. lobulare in situ (LIN 1/2) sul margine di escissione non
richiede il reintervento.
Poiché la donna con carcinoma lobulare in situ presenta un rischio di sviluppare un
carcinoma infiltrante in entrambe le mammelle del 20–30%, 5,4 volte maggiore rispetto alla
popolazione generale (LIN1 x 4-5; LIN2-3 x 8-10) (LdE III), è opportuno che ogni caso venga
valutato anche alla luce di altri fattori di rischio come la familiarità.
(*)Dal punto di vista terapeutico e prognostico il LIN3 è sovrapponibile al carcinoma duttale in situ.
1.6.1.5. Malattia di Paget
Intervento chirurgico:
Quadrantectomia centrale con asportazione del CAC e RT su mammella
1.6.1.6. Carcinoma duttale in situ (DCIS)
Il carcinoma duttale in situ è attualmente classificato nell’ambito delle Neoplasie Duttali
Intraepiteliali (DIN):
• DIN1a: lesione piatta con atipie.
• DIN1b: iperplasia intraduttale atipica.
• DIN1c: estesa iperplasia intraduttale atipica, DCIS di basso grado nucleare.
• DIN2: DCIS di grado nucleare intermedio.
• DIN3: DCIS di alto grado nucleare.
• intervento conservativo se il rapporto volume tumore/ volume mammella permette
l’esecuzione dell'escissione della neoplasia con un margine macroscopico di 1 cm
con un buon risultato estetico.
In caso di lesioni multicentriche l’intervento chirurgico potrà essere:
• Nipple/skin sparing mastectomy con ricostruzione; la possibilità di preservare o
meno il capezzolo e l’areola dipende dalla distanza della lesione dal capezzolo che
non deve essere minore di 2 cm alle indagini strumentali (Rx-RM)
• Mastectomia totale ± ricostruzione.
Dopo l’intervento chirurgico conservativo in caso di margine libero da neoplasia
inferiore ad 1 mm è indicato il reintervento chirurgico. Dopo nipple-sparing mastectomy
non esiste un sostanziale accordo su quello che dovrebbe essere il margine libero da
malattia retroareolare (2, 5 o 10 mm). La radioterapia potrebbe avere un ruolo alternativo
alla rimozione del complesso areola capezzolo quando all’esame istologico definitivo i
margini risultino indenni ma con una distanza inferiore a quella di sicurezza suggerita.
La paziente con carcinoma duttale in situ non deve essere sottoposta a dissezione
ascellare.
1.6.1.7. Carcinoma infiltrante
T1-T2
• intervento conservativo se il rapporto volume tumore/ volume mammella permette
l’esecuzione di una ampia exeresi (margine macroscopico di 1 cm) con un buon
risultato estetico altrimenti considerare terapia sistemica primaria
• Nipple/skin sparing mastectomy con ricostruzione; la possibilità di preservare o meno
il capezzolo e l’areola dipende dalla distanza della lesione dal capezzolo che non deve
essere inferiore ai 2 cm alle indagini strumentali (Rx, RM od Ecografia); nel caso in cui
vi siano segni di interessamento cutaneo o la lesione si trovi ad una distanza inferiore
ai 5 mm, la cute soprastante la neoplasia deve essere escissa. (LdE VI, GdR A)
• Mastectomia totale ± ricostruzione
Dopo l’intervento chirurgico conservativo in caso di distanza minima tumore margine
inferiore ad 1 mm è indicato il reintervento chirurgico. La presenza di ca. lobulare in situ sul
39
margine di escissione non richiede il reintervento come pure la multifocalità della lesione con
margini di exeresi liberi da malattia superiori ad un millimetro. Dopo nipple-sparing mastectomy
non esiste un sostanziale accordo su quello che dovrebbe essere il margine libero da malattia
retroareolare (2, 5 o 10 mm). La radioterapia potrebbe avere un ruolo alternativo alla rimozione
del complesso areola capezzolo quando all’esame istologico definitivo i margini risultino
indenni ma con una distanza inferiore a quella di sicurezza suggerita.
Controindicazioni assolute all’intervento conservativo sono:
• presenza di 2 o più neoplasie in quadranti diversi o ad una distanza maggiore di 4 cm.
• microcalcificazioni diffuse
• margine di exeresi positivo dopo un secondo intervento chirurgico conservativo.
Controindicazioni relative all’intervento conservativo sono:
• I e II trimestre di gravidanza
• margine positivo e presenza di estesa componente intraduttale al primo intervento
chirurgico conservativo
• collagenopatia (sclerodermia, lupus eritematoso) per l’impossibilità ad eseguire
radioterapia postoperatoria.
La storia familiare positiva o BRCA 1-2 positivo non rappresenta controindicazione
all’intervento chirurgico conservativo.
T3
• terapia neoadiuvante seguita da intervento chirurgico conservativo o mastectomia
ricostruzione in funzione della risposta alla terapia.
• mastectomia totale
T4 neoplasie localmente avanzate e metastatiche:
• terapia sistemica primaria ed integrata da altri eventuali trattamenti a seconda
delle situazioni.
T0-N+ CUP Syndrome
Intervento chirurgico su
mammella
Nessuno
Intervento chirurgico su ascella
Linfoadenectomia ascellare
completa
Carcinoma mammario
RT
Intero corpo mammario
1.6.1.8. Indicazioni chirurgiche sui linfonodi ascellari
Linfoadenectomia ascellare
Linfonodo sentinella non identificato
Linfonodi positivi alla FNAC, NCB ecoguidate
Linfonodo sentinella metastatico(*)
Carcinoma infiammatorio
Biopsia del linfonodo sentinella
In tutti i casi in cui non sia raccomandata la dissezione ascellare
(*) Per micrometastasi nel linfonodo sentinella o per tumori T1 o T2 con 1 o 2 linfonodi sentinella positivi se viene effettuato
un intervento chirurgico conservativo seguito da radioterapia sulla mammella, quando non è stata effettuata una
chemioterapia neoadiuvante, la dissezione ascellare può essere omessa. Queste indicazioni derivano da un recente
studio clinico randomizzato. Si ribadisce la necessità di discutere ogni singolo caso in ambito multidisciplinare al fine di
personalizzare ogni decisione terapeutica.
1.6.1.9. Chirurgia oncoplastica e chirurgia plastica ricostruttiva
Indicatore ITT 7
Proporzione di nuovi casi che ricevono un intervento chirurgico ricostruttivo, sul totale
delle operate con mastectomia
Raccomandazione ITT: alle pazienti sottoposte a mastectomia dovrebbe essere
garantita, quando possibile, una ricostruzione mammaria adeguata.
Una corretta integrazione fra chirurgo oncologo e chirurgo plastico consente
l’esecuzione di interventi integrati che oltre alla radicalità oncologica devono ottenere, per
quanto possibile, un buon risultato estetico sicuro e stabile nel tempo.
È un diritto della paziente ottenere una ricostruzione mammaria immediata ossia
contestuale alla demolizione.
La paziente che sarà sottoposta ad intervento oncologico della mammella, dovrà essere
informata correttamente circa le possibilità di rimodellamento e di ricostruzione immediata
da parte del chirurgo plastico: questo rende necessaria una stretta cooperazione tra
chirurgo generale demolitore e chirurgo plastico ricostruttore che deve nascere già al
momento della prima visita.
Qualora questo non sia possibile, è fondamentale che il chirurgo plastico visiti e
informi la paziente in ogni caso prima dell’intervento chirurgico. Lo scopo finale è la
programmazione dell’intervento personalizzata per ogni paziente, che deve attuarsi già a
partire dal disegno pre-operatorio e dal tipo di incisioni da praticare.
La ricostruzione immediata può garantire alla paziente tre grossi vantaggi:
• attenuare il senso di mutilazione derivante dalla demolizione oncologica
• evitare un ulteriore tempo chirurgico
40
Carcinoma mammario
• in caso di rimodellamento immediato post-quadrantectomia, eseguire la radioterapia
su una mammella che non dovrà più essere rimodellata chirurgicamente.
Il chirurgo ricostruttore interviene in forma immediata in caso di:
• quadrantectomia
• mastectomia con risparmio di cute o CAC (nipple/skin sparing mastectomy)
• mastectomia totale.
In caso di quadrantectomia, è possibile eseguire un rimodellamento del cono
mammario utilizzando il tessuto mammario residuo con diverse tecniche di
mastoplastiche cutaneo-ghiandolari. Qualora, in rari casi, si renda necessaria una
integrazione di volume, è opportuno ricorrere a lembi mio-cutanei, quale il lembo
mio-cutaneo di gran dorsale o a lembi fascio-cutanei quale il lembo toraco-dorsale.
Contestualmente al rimodellamento oppure a distanza di alcuni mesi, può essere
effettuata la correzione della mammella controlaterale mediante mirror quadrantectomy
o mediante mastoplastica di simmetria.
In caso di nipple/skin sparing mastectomy in mammelle di volume piccolo o medio
(fino a circa 300-350 cc di volume), la ricostruzione immediata prevede l’impianto di
protesi mammarie al di sotto di una tasca muscolare (formata dai muscoli grande e
piccolo pettorale e dal dentato anteriore). In alcuni casi può essere ragionevole impiantare
dapprima un espansore cutaneo e successivamente sostituirlo con una protesi mammaria
definitiva.
In mammelle di volume maggiore si rende necessaria una riduzione del mantello
cutaneo (skin reducing mastectomy) con cicatrice finale a T rovesciata. In tutti i casi
la mammella controlaterale dovrà essere sottoposta allo stesso trattamento o ad una
mastoplastica di simmetria (mastoplastica riduttiva o mastopessi).
La ricostruzione può avvenire anche mediante l’impiego di tessuti autologhi di
“riempimento” utilizzati con tecnica microchirurgica, quali i lembi liberi TRAM o DIEP
disepitelizzati.
Nei casi di mastectomia totale, la ricostruzione immediata può essere perseguita in
tre modi diversi:
• impianto immediato di espansore cutaneo al di sotto di una tasca muscolare e
successivamente, a distanza di alcuni mesi, la rimozione dell’espansore e l’impianto
di una protesi mammaria definitiva con la correzione della mammella controlaterale
mediante mastoplastica di simmetria;
• utilizzando lembi di vicinanza quali il lembo fascio-cutaneo toraco-dorsale oppure il
lembo mio-cutaneo di muscolo gran dorsale nei casi in cui non si abbia una copertura
cutanea sufficiente per l’espansore. A distanza di alcuni mesi l’espansore sarà rimosso
e sostituito con una protesi mammaria definitiva e verrà eseguita una mastoplastica
controlaterale di simmetria;
• mediante l'uso di tessuti autologhi, senza l’impiego di espansori-protesi, con tecnica
microchirurgica che permette di trasferire a distanza dei tessuti. In particolare la
ricostruzione si effettua con lembo libero TRAM (Tranverse Rectus Abdominis
Myocutaneous) o con lembo libero DIEP (Deep Inferior Epigastric Perforator) che
consentono di trasferire i tessuti della regione sottombelicale alla regione mammaria da
ricostruire. Queste tecniche permettono di ricostruire una mammella con una protesi
fisiologica del tutto simile alla controlaterale, che pertanto non deve essere corretta;
tuttavia l’intervento richiede una profonda conoscenza delle tecniche microchirurgiche
e tempi operatori e degenze lunghe.
Naturalmente, tutte le tecniche descritte per la ricostruzione mammaria immediata,
sono utilizzabili anche, e spesso con meno rischi e con minori difficoltà chirurgiche, nella
ricostruzione differita.
Negli ultimi anni si è assistito ad un importante incremento delle tecniche di trapianto
di tessuto adiposo che vengono applicate con interessanti risultati in molti settori della
chirurgia plastica ed in particolare nella ricostruzione mammaria. Il tessuto adiposo,
dopo essere stato prelevato da aree donatrici e trattato secondo la tecnica originale di
Colemann o con metodiche alternative attualmente oggetto di studio, viene re-iniettato
per effettuare rimodellamenti a seguito di pregressi interventi ricostruttivi mammari, ma
anche dopo quadrantectomie od asportazioni maggiori.
L’ultimo tempo della ricostruzione mammaria è costituito dalla ricostruzione del
complesso areola-capezzolo. Il capezzolo può essere ricostruito o mediante trapianto
dal controlaterale (nei casi in cui quest’ultimo sia grosso e sporgente) o mediante
lembi locali utilizzando numerose tecniche descritte in letteratura. L’areola può essere
ricostruita mediante innesto a tutto spessore prelevato dall’areola controlaterale
(nei casi in cui quest’ultima abbia un diametro maggiore di 4-5 cm) o dalla regione
inguinale oppure mediante tatuaggio.
Ogni paziente che deve sottoporsi a chirurgia oncologica della mammella deve essere
informata pre-operatoriamente e in modo corretto sui seguenti punti:
• che cos’è la ricostruzione
• quali sono le possibilità ricostruttive e le indicazioni specifiche
• quali sono i tempi della ricostruzione (immediata o differita)
• quali sono le indicazioni per una ricostruzione con espansore-protesi
• quali sono le problematiche e i tempi della ricostruzione con espansore-protesi
• quali sono le caratteristiche degli espansori e soprattutto delle protesi al silicone e
quali sono i problemi connessi al loro utilizzo
• quali sono le complicanze della ricostruzione con espansore-protesi
• quali sono le indicazioni all’utilizzo di tessuti autologhi, quali sono le caratteristiche di
questi tipi di interventi, quali risultati si ottengono e quali sono le complicanze
• come e quando si può correggere la mammella controlaterale
• quali sono le modalità di ricostruzione del complesso areola-capezzolo.
41
1.6.2. Radioterapia.
Indicatore 10a-b
1.6.2.1. RT dopo mastectomia
In base ai risultati di studi randomizzati, di metanalisi e di analisi di coorti di pazienti
arruolate in studi randomizzati che non prevedevano l’impiego della radioterapia, si ritiene
di dover suggerire l’impiego di questa sulla parete toracica dopo mastectomia nei seguenti
casi (LdE I, GdR A):
• tumore superiore a 5 cm nella sua dimensione massima indipendentemente dallo stato
linfonodale.
• tumore di qualsiasi dimensione con estensione alla parete toracica, al muscolo pettorale,
alla cute, indipendentemente dallo stato linfonodale
• metastasi di linfonodi ascellari in numero uguale o superiore a 4
Per quanto riguarda la RT post-operatoria sulle stazioni linfonodali si devono tenere in
considerazione le seguenti raccomandazioni:
• linfonodi ascellari: la RT non è indicata nelle pazienti sottoposte ad adeguata dissezione,
a meno che non vi sia presenza di malattia residua
• linfonodi infra-sopraclaveari: è indicata la RT nelle pazienti con interessamento dei
linfonodi stessi, nei T3 – T4 indipendentemente dallo stato linfonodale e nei T1 – T2
con 4 o più linfonodi ascellari positivi
• linfonodi mammari interni: non esiste indicazione alla radioterapia in assenza di malattia
clinica o patologica
La ricostruzione immediata con espansore tessutale o protesi non è di per sé una
controindicazione al trattamento radiante. Le complicanze tardive sono tra il 30 e il 70%
con estrusione della protesi tra il 25 e 35%.
L’irradiazione dopo ricostruzione con retto addominale (TRAM) dà minori complicanze
rispetto all’irradiazione dopo ricostruzione con espansore o protesi definitiva.
1.6.2.2. Indicazioni alla RT dopo chirurgia conservativa
In casistiche non selezionate l’incidenza di ripresa di malattia a livello intramammario in
pazienti non irradiate è nell’ordine del 30-40% a 5 anni. Il trattamento radiante dopo chirurgia
conservativa trova indicazione al fine di ridurre l’incidenza della recidiva mammaria. (LdE I,
GdR A)
La recidiva intramammaria a 5 anni non dovrebbe superare l’8%.
Un approccio conservativo senza radioterapia deve a tutt’oggi essere considerato del
tutto eccezionale. Le pazienti che non eseguono chemioterapia adiuvante dovrebbero iniziare
la radioterapia entro 16 settimane, tale raccomandazione deve considerare lo stadio della
malattia. Quelle che eseguono chemioterapia adiuvante dovrebbero iniziare la radioterapia
entro 4 settimane dall’ultimo ciclo. L’analisi in funzione dei vari fattori prognostici dimostrerebbe,
in alcuni studi preliminari, la possibilità di evitare il trattamento radiante nelle donne (maggiori di
65 anni), con tumori di dimensioni inferiori a 2 cm (G1), con distanza minima tumore margine
Carcinoma mammario
di sezione maggiore di 10 mm., unicentrico, senza estesa componente intraduttale e senza
pregressa storia di K mammario controlaterale.
La radioterapia è controindicata in gravidanza, e se la paziente è incapace a mantenere
la posizione del trattamento. Sono controindicazioni relative alcune malattie del collagene
(lupus, sclerodermia, dermatomiosite), un volume mammario eccessivo e la pregressa
irradiazione degli stessi volumi.
Nell’ambito della radioterapia dopo chirurgia conservativa sono al momento in studio
alternative alla whole breast irradiation con tecniche di accelerated partial breast irradiation
(APBI).
La radioterapia parziale della mammella dovrebbe sempre essere utilizzata in studi clinici
controllati, in attesa di un’adeguata definizione di sottogruppi di pazienti passibili di APBI;
attualmente esistono raccomandazioni di massima delle società scientifiche radioterapiche
europee (GEC-ESTRO) e americane (ASTRO).
Tra queste troviamo:
a ) brachiterapia endocavitaria (mammosite)
Consiste in un palloncino connesso ad un catetere per il passaggio di una sorgente
brachiterapica ad alto dose rate (Ir 192).
Lo strumento è posizionato nel letto operatorio durante o dopo la chirurgia.
Il trattamento con Mammosite prevede una dose di 34 Gy in 10 frazioni (3.4 Gy per
frazione, due frazioni giornaliere).
Criteri di Inclusione: duttale infiltrante (IDC) ≤ 3 cm
b ) brachiterapia interstiziale
Consiste nel posizionamento nel letto tumorale di cateteri disposti in parallelo ad
intervalli equivalenti. Attraverso questi cateteri l’irradiazione è fornita usando remote after
loading di Ir 192.
Le dosi prescritte sono approssimativamente 50 Gy in 5 giorni per la low dose rate
(LDR) e 30-40 Gy in due frazioni giornaliere per 5 giorni per la high dose rate (HDR).
I cateteri guida possono essere inseriti durante o dopo la chirurgia.
Criteri di Inclusione: carcinoma non lobulare, età superiore ai 40 anni, ≤ 3 cm, pN0-N1
mi, senza estesa componente intraduttale
c ) radioterapia a fasci esterni con tecnica IMRT o 3d-CRT
Consiste nel trattamento del quadrante operato, identificato opportunamente da
clips metalliche posizionate durante l’intervento chirurgico sul letto operatorio, utilizza
acceleratori lineari e frazionamenti di dose variabili, ma sempre un numero di frazioni
ridotto rispetto al trattamento convenzionale.
Criteri di Inclusione: IDC ≤ 2.5 cm, unifocali, senza estesa componente intraduttale
e margini di exeresi ≥ 5 mm. Pazienti arruolate in studio clinico randomizzato controllato
si veda Livi L, Meattini I, Marrazzo L, et al. Accelerated partial breast irradiation using
42
Carcinoma mammario
intensity-modulated radiotherapy versus whole breast irradiation: 5-year survival
analysis of a phase 3 randomised controlled trial. Eur J Cancer. 2015 Mar;51(4):45163; Livi L, Meattini I. Radiotherapy or surgery for the axilla in node-positive breast
cancer? Lancet Oncol. 2015 Feb;16(2):e53).
d ) radioterapia intraoperatoria (IORT)
La radioterapia intraoperatoria è una metodica radioterapica basata sull’irradiazione
del letto operatorio dopo la rimozione chirurgica del tumore.
1.6.2.3. Regioni anatomiche da irradiare e tecniche di irradiazione
Per gli standard tecnici di riferimento per il trattamento radioterapico del carcinoma
mammario si rimanda alle pubblicazioni specialistiche e ai documenti ICRU e AIRO-AIFB.
La paziente viene trattata in posizione supina e possibilmente col braccio alzato in
posizione fissa e costante.
È necessario eseguire una TC multistrato per un’accurata delineazione del volumebersaglio e degli organi critici.
Deve anche essere eseguita una simulazione di tutti i campi di trattamento.
a ) Parete toracica
L’irradiazione di questa regione viene solitamente eseguita con un campo diretto
con elettroni accelerati o con campi tangenti con fotoni. In generale i limiti del campo di
irradiazione sono compresi tra il limite inferiore della clavicola, il solco sottomammario, la
linea medio-ascellare e la linea medio-sternale. La tecnica deve tendere a minimizzare
l’irradiazione agli organi critici, polmone e cuore (in caso di irradiazione della parete
toracica sinistra). In profondità il limite del volume irradiato deve raggiungere la superficie
anteriore del piano costale mentre superficialmente e anteriormente il limite è a 5 mm al
di sotto del piano cutaneo, se la cute non è organo a rischio. Lo spessore del volumebersaglio dovrebbe essere determinato mediante scansioni TC, al fine di limitare al
massimo l’irradiazione polmonare. Eccetto per i casi con margini infiltrati o con chiara
angioinvasività, la cute non dovrebbe essere trattata con il 100% della dose specificata.
La dose è generalmente 50 Gy con frazionamento standard di 200 cGy/die per 5
giorni a settimana.
b ) Mammella
Il volume-bersaglio clinico (CTV) è costituito dall’intera mammella, fino a 5 mm al di
sotto della superficie cutanea. Come organi critici sono considerati il polmone omolaterale
alla mammella irradiata ed il cuore in caso di irradiazione della mammella sinistra. La
cute ed il sottocute sono presi in considerazione come organi critici ai fini del risultato
cosmetico. Il trattamento radiante della mammella può essere eseguito con intento
adiuvante, come parte integrante del trattamento conservativo, o come trattamento
primario nei casi inoperabili in prima istanza.
Sebbene il volume-bersaglio non differisca molto nelle due indicazioni, esistono alcune
differenze che devono essere ricordate:
• la cute non è inclusa nel volume-bersaglio in caso di trattamento post-operatorio
conservativo;
• la cute è sempre inclusa nel volume-bersaglio in caso di tumori localmente avanzati
con infiltrazione cutanea, con noduli satelliti o nelle forme infiammatorie; nelle forme
avanzate l’intero spessore della parete toracica deve essere irradiato, mentre in caso
di terapia conservativa il limite profondo del campo d’irradiazione arriva fino alla
superficie anteriore del piano costale. Il volume mammario viene irradiato con due
campi tangenti alla parete toracica; solitamente sono usati fasci di fotoni di energia
compresi tra 4 e 6 MV generati da acceleratori lineari. Quando il caso clinico lo
richieda possono essere utilizzate energie superiori o miste (8-18 MV) per ottenere
un’adeguata distribuzione della dose all’interno del volume trattato. Dovrebbero inoltre
essere utilizzati dei modificatori del fascio di radiazione (filtri a cuneo) in modo da
ottimizzare la distribuzione di dose nell’intera mammella. La dose totale prescritta al
centro del CTV, generalmente lungo l’asse centrale dei fasci o in corrispondenza della
loro intersezione, è 50 Gy, con frazionamento convenzionale di 200 cGy/die per 5 giorni
a settimana. Selezionati regimi chemioterapici che non utilizzino antracicline o taxani
possono essere somministrati in concomitanza con la radioterapia. Non esistono
controindicazioni all’associazione radioterapia ed Herceptin. L’ipofrazionamento (275
cGy per 5 giorni a settimana, dose totale 44 Gy) è da considerarsi una valida alternativa
al “frazionamento convenzionale” in termini di efficacia, tolleranza e risultati cosmetici.
c ) Sovradosaggio (boost) su letto tumorale
Dati retrospettivi e dati recenti di studi clinici randomizzati documentano una
riduzione dell’incidenza delle recidive locali di un fattore 2 per ogni incremento di
15 Gy al letto tumorale. La considerazione che la maggior parte delle recidive si
manifesta in corrispondenza o in vicinanza del letto operatorio, che il sovradosaggio di
fatto non aggiunga tossicità al trattamento, e che se correttamente eseguito abbia un
modesto impatto sul risultato estetico, giustifica il largo ricorso a questo trattamento
nella pratica quotidiana. Il volume-bersaglio del boost è valutato in rapporto alla
mammografia pre-operatoria, al tipo di terapia chirurgica impiegata e all’estensione
dell’asportazione (quadrantectomia, ampia escissione o tumorectomia). Importante
inoltre la presenza di clip metalliche posizionate in corso di intervento dal chirurgo a
delimitare il letto tumorale, il tipo istologico e la situazione microscopica dei margini.
Il boost può essere somministrato con fotoni o elettroni mediante irradiazione
esterna, come più frequentemente avviene, o con tecnica brachiterapica, in rapporto al
volume che si vuole irradiare e alla dose da somministrare. I dati attualmente disponibili
indicano che non vi sono differenze in termini di controllo locale, sopravvivenza
libera da malattia e di morbidità in funzione della tecnica di somministrazione del
sovradosaggio. Risultati estetici lievemente inferiori sono stati osservati nelle pazienti
sottoposte a brachiterapia.
43
I margini di sezione interessati dalla lesione dovrebbero sempre essere ampliati
con riescissione chirurgica).
La dose boost al letto tumorale può essere erogata contemporaneamente alla dose
giornaliera somministrata al volume mammario (boost concomitante).
d ) Linfonodi claveo-ascellari
L’irradiazione dei linfonodi claveo-ascellari dipende dalla obiettività clinica e
dalla procedura chirurgica. Le recidive ascellari dopo chirurgia radicale sono rare.
L’area di irradiazione comprende sia la regione dell’apice dell’ascella (linfonodi del
III livello) sia la regione sopra e sotto claveare. Parte dell’articolazione scapoloomerale, l’acromion e la testa omerale, devono essere schermati dall’irradiazione
mediante blocchi di protezione. Talora, in casi selezionati con specifica indicazione,
è necessario aggiungere un piccolo campo posteriormente per la dose di 50 Gy
viene somministrata con frazionamento convenzionale di 200 cGy/die per 5 giorni a
settimana. Il trattamento radiante della regione ascellare non sostituisce l'indicazione
alla dissezione ascellare; può tuttavia rappresentare un'alternativa in casi selezionati
di controindicazione chirurgica (vedi Livi L, Meattini I. Radiotherapy or surgery for the
axilla in node-positive breast cancer? Lancet Oncol. 2015 Feb:16(2):e53).
e ) Linfonodi della catena mammaria interna
Il volume d’irradiazione è usualmente esteso a comprendere ambedue le catene
mammarie, ma è ugualmente diffuso l’uso di irradiare la sola catena omolaterale.
Questa scelta può essere talora dettata dalla necessità di minimizzare gli effetti
collaterali e la tossicità a livello cardiovascolare e polmonare, soprattutto nelle
pazienti chemiotrattate con farmaci cardiotossici. In caso di linfonodo sentinella
positivo localizzato nella catena mammaria interna, è indicata la radioterapia su
Appunti
Carcinoma mammario
tale sede. Anche su questa regione la dose totale di 50 Gy viene somministrata con
frazionamento di 200 cGy/die per 5 giorni a settimana.
Frazionamenti non convenzionali
Un minor numero di frazioni rispetto a quelle convenzionali (6 settimane) è stato applicato
in importanti studi randomizzati (START) allo scopo di ridurre il tempo complessivo della
radioterapia senza ridurne l’efficacia biologica, e controllando la tossicità cutanea. Questi
studi hanno dimostrato la fattibilità di tali regimi, con pari controllo locale di malattia e
paragonabile risultato estetico.
1.6.2.4. Situazioni particolari
• In stadi avanzati (T4 e Ca infiammatorio) non operabili dopo chemioterapia o
ormonoterapia, la radioterapia può essere esclusiva con intento radicale su mammella e
stazioni di drenaggio con campi tangenti e dose compresa tra 60 e 66 Gy.
• Nel Ca duttale in situ dopo chirurgia conservativa la dose è in genere di 50 Gy (in casi
particolari può essere seguito da un sovradosaggio di 10 Gy).
La necessità dell’impiego della radioterapia dopo terapia conservativa nel carcinoma
in situ è stata confermata da un recente overview dei Trials randomizzati che sono stati
condotti in varie istituzioni. (LdE I, GdR A)
Permane pertanto elevata l’evidenza nell’effettuare la radioterapia postoperatoria dopo
chirurgia conservativa nel carcinoma in situ della mammella; alcune esperienze sembrano
evidenziare l’utilità di un sovradosaggio radioterapico sul letto operatorio in relazione allo
stato finale dei margini chirurgici, ma il tema rimane dibattuto e l’indicazione controversa.
Le linee guida della University of Southern California prevedono l’impiego del Van Nuys
Prognostic Index. In base a tale indice, la radioterapia sulla mammella potrà essere omessa
nelle pazienti con un punteggio da 4 a 6 (Vedi "Tab. 1 Nuys Prognostic Index Scoring" pag.
44
45) Tuttavia non tutti gli Autori accettano le raccomandazioni di tale score, basato su di una
casistica limitata ed un basso livello di evidenza (LdE IV, GdR C).
Tessuto connettivo
La fibrosi della ghiandola mammaria è solitamente tardiva.
Tab. 1 Nuys Prognostic Index Scoring
Esofago
La dose dell’esofago in corso di irradiazione della catena mammaria interna può
essere resa minima utilizzando tecniche miste con fotoni ed elettroni.
Score
Size (mm)
Margin width (mm)
Pathologic classification
Age (yr)
1
2
3
≤ 15
16-40
≥ 41
≥ 10
1-9
<1
Nonhight grade without
necrosis (nuclear grades
1 or 2)
Nonhight grade with
necrosis (nuclear grades
1 or 2)
Nonhight grade with or
without necrosis (nuclear
grade 3)
> 60
40-60
< 40
1.6.2.5. Sequele da radioterapia
Le sequele possono comparire acutamente in corso di trattamento o tardivamente.
Tutti gli organi a rischio devono essere accuratamente valutati
tramite Dose Volume Histogram (DVH).
Polmone
Il volume polmonare incluso nel campo di irradiazione dovrebbe essere mantenuto il più
piccolo possibile in ogni trattamento esterno della mammella e nel sovradosaggio, così come
deve essere posta particolare attenzione nella scelta dell’energia del fascio di elettroni in caso
di irradiazione della parete toracica.
La polmonite post-attinica in fase acuta e la fibrosi polmonare localizzata, sono i principali
effetti collaterali che si possono osservare.
Cuore
Come per il parenchima polmonare, la dose al miocardio deve essere minimizzata,
soprattutto in corso di trattamento della mammella sinistra e della regione della catena
mammaria interna e di associazione con farmaci antiblastici cardiotossici, per ridurre
l’incidenza di pericardite ed ischemie miocardiche.
Cute
Ad eccezione dei casi in cui la cute deve necessariamente essere inclusa nel
volume-bersaglio, deve essere ricercato il massimo risparmio al fine di limitare le
reazioni cutanee acute e tardive.
L’arrossamento e l’infiammazione nella fase terminale del trattamento sono
eventi frequenti, ma solitamente rapidamente e facilmente recuperabili con adeguato
trattamento topico e con la conclusione della terapia. A volte l’effetto acuto della
radioterapia sulla cute può raggiungere un grado elevato (aree di disepitelizzazione
che obbligano ad una interruzione del trattamento). Talora in fase tardiva possono
comparire zone di teleangectasia, soprattutto nella sede del sovradosaggio.
Carcinoma mammario
Plesso brachiale
Con le dosi ed i campi oggi impostati la sofferenza del plesso è rara. Quando questa
insorge deve far pensare più ad una ripresa di malattia che a tossicità. Tuttavia nelle
donne che hanno ricevuto il trattamento radiante da 10-15 anni e che presentano una
plessopatia associata a discromie cutanee, ispessimento sottocutaneo e connettivale,
retrazioni e fibrosi tendinee e muscolari, blocchi articolari, osteoporosi e fibrosi polmonare
rilevabili mediante X-grafia, è possibile pensare ad una plessopatia post-attinica.
La fibrosi post-attinica, condizionante l’intrappolamento del plesso, può essere
contenuta dalla terapia fisica e motoria e mediante l’intervento chirurgico di neurolisi
(sbrigliamento) e/o ossigeno terapia iperbarica (OTI).
1.6.2.6. Trattamento delle metastasi
Ossee
Il trattamento a scopo sintomatico-palliativo è indicato. Vi sono numerosi frazionamenti
equivalenti in termini di controllo dei sintomi. Le dosi possono andare da 30 Gy in 10 sedute,
20 Gy in 5 sedute o 8 Gy in seduta unica.
Recenti studi hanno mostrato un elevato controllo locale di malattia in pazienti altamente
selezionate (es. paziente oligometastatico), trattate con tecniche radioterapiche ad elevato
gradiente di dose e regimi di ipofrazionamento marcato.
Cerebrali
La radioterapia può essere indicata. In relazione al numero ed alla sede delle lesioni
su ogni singolo caso dovrà essere considerata la tecnica di trattamento più adeguata
(panirradiazione encefalica, tecnica stereotassica od entrambe, Gamma Knife®,
CyberKnife®).
I risultati dello studio EORTC 22952-26001, che ha confrontato la panirradiazione
encefalica dopo radiochirurgia o chirurgia in pazienti affette da un numero limitato di
metastasi encefaliche, hanno mostrato come l’aggiunta della panirradiazione encefalica
riduca le recidive intracraniche di malattia, ma fallisca nel controllo dell’indipendenza
funzionale del paziente e non migliori la sopravvivenza assoluta di malattia.
La combinazione dei trattamenti rimane pertanto una possibilità da valutare in casi
selezionati e dopo valutazione di molteplici fattori di rischio. I fattori prognostici per i
pazienti affetti da metastasi cerebrali variano enormemente a seconda dell’aspettativa di
vita del paziente, della sede, delle dimensioni e del numero delle lesioni encefaliche. Nella
selezione del trattamento più adeguato, di grande utilità può essere l’utilizzo del “Graded
45
Prognostic Assessment (GPA) score”, un indice prognostico che fornisce un accurato ed
accessibile strumento per il clinico.
In base al profilo genetico sono state di conseguenza definite le raccomandazioni cliniche
per il trattamento sistemico:
Neoplasie luminali A-like
Endocrinoterapia (chemioterapia in casi
selezionati)
Neoplasie luminali B HER-2 negative
endocrinoterapia ±chemioterapia
Neoplasie luminali B HER-2 positive
1.6.3.1. Terapia adiuvante del carcinoma invasivo (stadi I-II e III)
chemioterapia + terapia antiHER2 +
endocrinoterapia
Neoplasie HER-2 positive (non luminali)
chemioterapia + terapia antiHER2
I risultati della metanalisi dell’EBCTCG che vengono regolarmente aggiornati ogni
cinque anni, dimostrano che la terapia sistemica adiuvante migliora la prognosi del
carcinoma mammario, sia in termini di riduzione del rischio di recidiva di malattia, che
di mortalità. La decisione se intraprendere o meno un trattamento adiuvante, richiede
un’attenta valutazione del bilanciamento fra il rischio di ripresa di malattia in assenza di
terapia adiuvante, ed il vantaggio ottenuto con la terapia adiuvante, considerando anche
la tossicità dei trattamenti e le eventuali comorbidità del paziente.
Fattori patologici indispensabili per la scelta del trattamento adiuvante, in quanto
predittivi di sensibilità ai trattamenti sistemici sono:
• l’espressione dei recettori ormonali per estrogenii/progesterone (ER/PgR)
• l'overespressione/amplificazione di HER2-neu
Neoplasie triplo-negative
chemioterapia
1.6.3. Terapia medica
Indicatori 12a-b; 13a-b-c-d-e
I seguenti fattori, in quanto prognostici, sono altrettanto rilevanti perchè definendo il
rischio di ripresa di malattia, concorrono alla scelta del trattamento adiuvante:
• le dimensioni patologiche della neoplasia (pT)
• l’interessamento dei linfonodi (pN)
• il grado di differenziazione della neoplasia (G)
• l’eventuale presenza di invasione vascolare ematica/linfatica peritumorale
• l’attività proliferativa della neoplasia
• l’età della paziente
Nel corso dell'ultima Consensus Conference di St. Gallen, è stata riconfermata
l’importanza di definire il trattamento adiuvante sulla base delle caratteristiche biologiche
della malattia, sia per la caratterizzazione immunoistochimica, che del“recurrence score”
(RS) derivante dall’analisi del profilo genetico.
Neoplasie luminali A
ER e PgR + / HER2 - / basso Ki 67/ basso RS
Neoplasie luminali B HER-2 negative
ER + / HER2 –e una delle seguenti:
elevato Ki 67 / PgR assente o basso / RS elevato
Neoplasie luminali B HER-2 positive
ER + e HER2 + (qualsiasi ki67, PgR)
Neoplasie HER-2 positive (non luminali)
ER e PgR neg / HER2 +
Neoplasie triplo-negative
ER,PgR e HER2 -
Carcinoma mammario
1.6.3.1.1
Endocrinoterapia adiuvante.
Vi è indicazione ad ormonoterapia adiuvante in caso di malattia endocrinoresponsiva,
ovvero in cui l’espressione di ER e/o PgR sia ≥1%
Per le donne in premenopausa, il trattamento standard è rappresentato dal Tamoxifene;
studi recenti hanno evidenziato che un trattamento ormonale che aggiunga al Tamoxifene
LH-RH analoghi per 5 anni, così come l’inibitore delle aromatasi Exemestane, sempre in
associazione ad LHRHanaloghiper la durata di 5 anni, nelle pazienti a più elevato rischio di
ripresa di malattia (quali le pazienti che hanno ricevuto chemioterapia adiuvante)possano
essere superiori al solo Tamoxifene, ma i benefici devono essere attentamente soppesati
agli effetti collaterali derivanti dalla soppressione ovarica prolungata per 5 anni, così come
dall’utilizzo di 5 anni di inibitore delle aromatasi.
Per le donne in postmenopausa alla diagnosi, sia un inibitore dell’aromatasi cheil
Tamoxifene, rappresentano una valida opzione. Sebbene in assenza di un impatto
significativo in sopravvivenza globale, gli inibitori delle aromatasi utilizzati upfront per 5
anni, o sequenzialemnte dopo 2-3 annin di Tamoxifene fino la completamento dei 5 anni
di trattamento, si sono dimostrati efficaci nel ridurre le recidive di malattia.
Durata del trattamento ormonale. La durata ed il regime ottimale di ormonoterapia
adiuvante non sono definite; la durata del trattamento con Tamoxifene, sulla base degli
studi ATLAS e ATToM può essere estesa a 10 anni, mentre non vi è alcuna evidenza che
prolungare il trattamento con inibitori dell’aromatasi oltre i 5 anni sia di qualche beneficio.
Per le donne postmenopausali che abbiano ricevuto 5 anni di terapia coin Tamoxifene, così
come per quelle premenopausali alla diagnosi, sali che siano divenute postmenopausali
al termine dei 5 anni di Tamoxifene, può essere presa in considerazione l’estensione del
treattamento ormonale a 10 anni, utilizzando un inibitore dell’aromatasi. L’estensione del
trattamento ormonale oltre il 5 anno dovrebbe comunque essere discusso con tutte le
pazienti, fatta eccezione per le pazienti a basso rischio di ripresa di malattia.
La definizione dello stato di postmenopausa, secondo quanto definito dal NCCN,
dovrebbe prevedere almeno una delle seguenti: -annessiectomia bilaterale; -età >60 anni;
- età < 60 anni e amenorrea da almeno 12 mesi in assenza di chemioterapia, tamoxifene,
toremifene e valori di FSH e estradiolo nei range di menopausa; -in caso di assunzione di
tamoxifene o toremifene e età < 60 anni, amenorrea da almeno 12 mesi, e valori di FSH
46
e estradiolo nei range di menopausa. Non è possibile definire lo stato menopausale nelle
pazienti in trattamento con LH-RHanaloghi.
1.6.3.1.2
Chemioterapia adiuvante
La chemioterapia adiuvante è indicata nella maggior parte delle pazienti con malattia
triple-negative, con malattia HER2 positive e nelle neoplasie luminali ad alto rischio. Fra i
farmaci comunemente utilizzati vi sono antracicline e taxani, sebbene in alcune circostanze,
il CMF sia ancora da considerarsi una valida opzione terapeutica. Nell’utilizzare antracicline
e taxani, gli schemi sequenziali sono da preferire per la superiorità oltre che per la minore
tossicità. Regimi contenenti taxani, ma senza antracicline (quale il TC*4 cicli) possono
essere utilizzati in pazienti selezionati, specie quando le antracicline siano controindicate
per comorbidità o rischio cardiaco.
In linea di massima, la durata della chemioterapia adiuvante è compresa fra 12-24
settimane (4-8 cicli), sulla base del rischio individuale di recidiva di malattia, e del regime
scelto.
Sebbene alcuni studi suggeriscano la superiorità di regimi dose-dense, specie nelle
malattie biologicamente più aggressive, allo stato attuale i regimi dose dense dovrebbero
essere impiegati all’interno di studi clinici controllati.
Timing della chemioterapia adiuvante.
L’intervallo ottimale tra l’intervento chirurgico e l’avvio della chemioterapia adiuvante
non è attualmente definito con certezza, Una recente analisi condotta su 6827 pazienti
mostra che l’intervallo tra chirurgia ed avvio della chemioterapia influenza l’outcome
clinico, con un significativo effetto detrimentale per un intervallo superiore a 60 giorni
in tumori di alto stadio clinico (II e III) e nei sottogruppi biologici più aggressivi (tumori
triplo-negativi e tumori HER2 positivi). Benchè nei tumori di basso stadio (I) e nei tumori
ormonopositivi, non siano state osservate differenze in prognosi in relazione all’inizio della
chemioterapia adiuvante tra 0-30 giorni, 31-60 giorni e >60 giorni dalla chirurgia, si ritiene
opportuno iniziare il trattamento chemioterapico adiuvante non appena la paziente abbia
completato il decorso operatorio e comunque entro 60 giorni dall’intervento.
1.6.3.1.3
Terapia antiHER2 adiuvante.
Il Trastuzumab è al momento l’unico farmaco antiHER2 registrato ed impiegabile
nella malattia HER2positiva (ovvero con iperespressione di c-erbB2 e/o amplicazione di
HER2), e deve essere impiegato nella terapia adiuvante in associazione o in sequenza a
chemioterapia adiuvante.
C’è indicazione a Trastuzumab in ogni neoplasia con stato linfonodale positivo, e per
quelle di dimensioni superiori ad 1 cm, indipendentemente dallo stato linfonodale. Per
le neoplasie <1cm, gli studi retrospettivi indicano chiaramente un rischio aumentato di
ripresa di malattia, specie in caso di negatività dei recettori ormonali, per cui il trattamento
con chemioterapia e trastuzumab dovrebbe essere sempre preso in considerazione.
Carcinoma mammario
La durata ottimale del trattamento con trastuzumab è 12 mesi; il trattamento prevede
un regolare monitoraggio cardiologico per gli eventi avversi cardiaci (prevalentemente
disfunzione ventricolare sinistra, di regola reversibile) e la selezione dei pazienti deve
prevedere un’attenta valutazione cardiologica al basale.
Per gli algoritmi decisionali nel trattamento sistemico adiuvante, vedi Algoritmi dal n. 7
al n .11 alle pagine seguenti.
47
Carcinoma mammario
• Algoritmo 7. Terapia adiuvante della malattia endocrinoresponsiva (ER e/o PgR positivi); HER2 negativa
pN0
Considerare ormonoterapia (1),(2)
pN1mi
Ormonoterapia (1),(2)
∙∙ pT1a (≤ 5 mm)
∙∙ microinvasivo: pT1mic (≤ 1 mm)
pT1b (6-10 mm)
Ormonoterapia
± chemioterapia (1),(2)
pT >10 mm
Ormonoterapia
± chemioterapia (3)
pT1, pT2 o pT3 e pN0 o
pN1mi
48
pN1 (1-3+)
Ormonoterapia
pN2, pN3
Ormonoterapia
N+
(metastasi in uno o più linfonodi ascellari
omolaterali)
(1) Si può decidere di non somministrare alcun trattamento adiuvante o solo ormonoterapia nei tumori microinvasivi e nei pT1a se pN0, in base ai fattori biologici associate (G1/2, bassi livelli di Ki-67 e alti livelli di ER), istologia, età
(avanzata) della paziente e presenza di comorbidità.
(2) Gli istotipi tubulari, mucinosi e papillari, aventi prognosi migliore rispetto ai duttali, possono anche non ricevere alcun trattamento se pN0 e se con T di diametro inferiore ad un centimetro.
(3) L’aggiunta della chemioterapia all’ormonoterapia adiuvante deve essere valutata prendendo in considerazione fattori di rischio di ricaduta (pT, pN), fattori biologici associati (G3, alto ki-67, bassi livelli di ER), istologia (duttale vs lobulare),
età e comorbidità della paziente. Il rischio di ricaduta deve essere valutato con attenzione nei tumori pT1bN0: se basso andrebbe effettuata solo ormonoterapia.
(4) I tumori pN2-pN3 vanno generalmente trattati con chemioterapia in aggiunta alla ormonoterapia, indipendentemente dai livelli di G, Ki-67, ER. Va considerata CT in aggiunta alla OT anche nell’istologia lobulare, quando associata ad
elevato rischio di ripresa sulla base del T(pT3/pT4) e dell’N(pN2/pN3).
• Algoritmo 8. Terapia adiuvante della malattia ER + e/o PgR positivi; HER2 +
∙∙ pT1a (≤ 5 mm) (1)
∙∙ microinvasivo: pT1mic (≤
1 mm)
pN1mi
Considerare ormonoterapia
pN1mi
Ormonoterapia
± Chemioterapia e Trastuzumab(1)
pT1b (6-10 mm) (1)
Ormonoterapia
pT >10 mm
Ormonoterapia
N+
(metastasi in uno o più linfonodi ascellari omolaterali)
Carcinoma mammario
pN0
Ormonoterapia
+ Chemioterapia e Trastuzumab(2)
49
Carcinoma mammario
• Algoritmo 9. Terapia adiuvante della malattia ER negativi e PgR negativi; HER2-negativa
pN0
Nessun trattamento
pN1mi
Considerare
Chemioterapia(1),(2)
∙∙ pT1a (≤ 5 mm)
(1)
pN1mi
pT1b (6-10 mm)
Considerare
Chemioterapia(1),(2)
pT >10 mm
Chemioterapia(3)
50
N+
Chemioterapia(3)
• Algoritmo 10. Terapia adiuvante della malattia ormonoresistente ER negativi e PgR negativi, HER2-positivo
pN0
Nessun trattamento
pN1mi
Considerare
Chemioterapia + Trastuzumab(1)
∙∙ pT1a (≤ 5 mm)
(1)
pN1mi
pT1b (6-10 mm) (1)
Considerare
pT >10 mm
N+
Carcinoma mammario
51
Carcinoma mammario
• Algoritmo 11. Ormonoterapia adiuvante
Premenopausa
TAMOXIFENE per 5 anni ±
soppressione ovarica (2-5 anni)
Postmenopausa(1)
Considerare AI per 5 anni (2)
Considerare TAM per 5 anni se Al controindicati (2)
Premenopausa
Considerare TAM per altri 5 anni (3)
Dopo 5 anni di
TAM verificare
stato menopausale
AI per 5 anni
52
Postmenopausa
TAMOXIFENE per 2-3 anni
AI per 2-3 anni
TAMOXIFENE per 5 anni
Considerare AI per 5 anni (2)
Considerare TAM per 5 anni se Al controindicati (3)
(1) É necessaria una valutazione completa dello stato menopausale con dosaggi ripetuti di FSH, LH, estradiolo e progestarone per accertarsi nel modo più accurato possibile dello stato di postmenopausa in questo setting di pazienti.
(2) Sprattutto in alcuni sottogruppi, come N+.
(3) La decisione clinica deve essere presa previa valutazione del rapporto rischio/beneficio.
Schemi di chemioterapia adiuvante
CMF classico
Ciclofosfamide 100 mg/mq/die per os gg 1-14; Metotrexate 40 mg/mq ev gg 1,8;
Fluorouracile 600 mg/mq ev gg 1,8 q 28 gg per 6 cicli
CMF ev
Ciclofosfamide 600 mg/mq ev gg 1,8; Metotrexate 40 mg/mq ev gg 1,8;
AC / EC
Adriamicina 60 mg/mq o Epirubicina 90 mg/mq; Ciclofosfamide 600 mg/mq q 21
giorni per 4 cicli
TC
Docetaxel 75 mg/mq; Ciclofosfamide 600 mg/mq q 21 giorni per 4 cicli
FEC
Fluorouracile 500 mg/mq; Epirubicina 100 mg/mq; Ciclofosfamide 500 mg/mq q
21 giorni per 6 cicli A-CMF o
E-CMF
Adriamicina 75 mg/mq o Epirubicina 100 mg/mq ev q 21 gg per 4 cicli, seguiti da
Ciclofosfamide 600 mg/mq ev; Metotrexate 40 mg/mq ev; Fluorouracile 600 mg/mq
ev q 21 gg per 8 cicli oppure da CMF classico per 4 cicli
CEF
Ciclofosfamide 75 mg/mq/die per os gg 1-14; Epirubicina 60 mg/mq ev gg 1,8;
AC-P
Adriamicina 60 mg/mq; Ciclofosfamide 600 mg/mq q 21 giorni, per 4 cicli, seguiti
da Paclitaxel 80 mg/mq settimanale, per 12 settimane
TAC
Docetaxel 75 mg/mq; Adriamicina 50 mg/mq; Ciclofosfamide 500 mg/mq q 21
giorni, per 6 cicli)
FEC-D
Fluorouracile 500 mg/mq; Epirubicina 100 mg/mq; Ciclofosfamide 500 mg/mq q
21 giorni per 3 cicli, seguiti da Docetaxel 100 mg/mq q 21 giorni, per 3 cicli
FEC-P
Fluorouracile 600 mg/mq; Epirubicina 90 mg/mq; Ciclofosfamide 600 mg/mq q 21
giorni per 3 cicli, seguiti da Paclitaxel 100 mg/mq q 7 giorni, per 8 settimane
Schemi di chemioterapia adiuvante comprendenti trastuzumab
AC – P- TRASTUZUMAB(*)
Adriamicina 60 mg/mq; Ciclofosfamide 600 mg/mq q 21 giorni, per 4 cicli,
seguiti da Paclitaxel 80 mg/mq settimanale, per 12 settimane in associazione a
Carcinoma mammario
trastuzumab settimanale – 4 mg/kg dose di carico alla prima infusione di paclitaxel, e
successivamente 2 mg/kg - seguito da trastuzumab settimanale fino a 52 settimane
complessive di trattamento; in alternativa, il trastuzumab può essere somministrato
al dosaggio di 6 mg/kg ogni 3 settimane, fino al completamento di un anno di terapia
AC-P – TRASTUZUMAB(*)
Adriamicina 60 mg/mq; Ciclofosfamide 600 mg/mq q 21 giorni, per 4 cicli, seguiti
da Paclitaxel 175 mg/mq q 21gg, per 4 cicli, in associazione a trastuzumab settimanale
– 4 mg/kg dose di carico alla prima infusione di paclitaxel, e successivamente 2 mg/kg
– seguito da trastuzumab settimanale fino a 52 settimane complessive di trattamento;
in alternativa, il trastuzumab può essere somministrato al dosaggio di 6 mg/kg ogni 3
settimane, fino al completamento di un anno di terapia
AC – D - TRASTUZUMAB(*)
Adriamicina 60 mg/mq; Ciclofosfamide 600 mg/mq q 21 giorni, per 4 cicli, seguiti da
Docetaxel 100 mg/mq q 21 gg, per 4 cicli, in associazione a trastuzumab settimanale –
4 mg/kg dose di carico alla prima infusione di docetaxel, e successivamente 2 mg/kg
per 11 settimane - seguito da trastuzumab al dosaggio di 6 mg/kg ogni 3 settimane,
fino al completamento di un anno di terapia
TC – TRASTUZUMAB (TCH)(*)
Docetaxel 75 mg/mq; Carboplatino AUC 6 q 21 giorni per 6 cicli in associazione
a trastuzumab settimanale – 4 mg/kg dose di carico al I ciclo, e successivamente
2 mg/kg per 17 settimane – seguito da trastuzumab al dosaggio di 6 mg/kg ogni 3
settimane, fino al completamento di un anno di terapia
PACLITAXEL-TRASTUZUMAB (*)
Paclitaxel 80mg/mq settimanale per 12 settimane, in associazione a trastuzumab
settimanale (4 mg/kg loading dose, e 2 mg/kg successivamente), seguito da
trastuzumab 6mg/kg fino al completamento dell'anno di terapia, senza antracicline,
può essere considerato per pazienti con malattia HER2 positiva, nodi negativi, e
pT1b,c.
Docetaxel_Ciclofosfamide - TRASTUZUMAB (*)
Docetaxel 75 mg/mq; Ciclofosfamide 600 mg/mq q 21 giorni per 4 cicli, in
associazione a trastuzumab – 8 mg/kg dose di carico alla prima infusione di docetaxel,
e successivamente al dosaggio di 6 mg/kg ogni 3 settimane, fino al completamento
di un anno di terapia
CHEMIOTERAPIA – TRASTUZUMAB(*)
Chemioterapia adiuvante per almeno 4 cicli, seguita da trastuzumab – 8 mg/kg
dose di carico e successivamente 6 mg/kg, ogni tre settimane per complessive 18
somministrazioni (un anno di terapia)
(*) È opportuno il monitoraggio cardiologico (ecocolordoppler cardiaco / miocardioscintigrafia) al basale, ovvero precedente
l’inizio della chemioterapia e del trastuzumab, ed ogni 3 mesi in corso di trattamento con trastuzumab
53
Carcinoma mammario
• Algoritmo 12. Terapia della malattia metastatica HER2-positivo
Post-menopausa:
qualora non si ritenga
indicata chemioterapia
AI +
Trastuzumab
o Lapatinib (a)
Pre/post-menopausa:
malattia aggressiva
PD (b)
Taxano+
Trastuzumab+
Pertuzumab (c)
Trastuzumab + CT
TDM-1
Lapatinib +
Capecitabina
Trastuzumab + CT (e)
I Linea
II Linea
ER+
HER2+
ER-
54
Lapatinib+Capecitabina
Trastuzumab+CT (e)
TDM-1 (d)
>= III Linea*
Note
a - Il trattamento ormonale con AI+ un farmaco anti HER2 è un opzione alternativa alla chemioterapia, ma non esistono studi di confronto diretto
b - Nel caso in cui la paziente abbia ricevuto la sola ormonoterapia, il trattamento alla progressione dovrebbe prevedere le opzioni contemplate in 1a linea. Nel caso in cui la paziente abbia ricevuto ormonoterapia in combinazione con un
farmaco anti HER2, il trattamento alla progressione dovrebbe essere TDM-1 se sono soddisfatti i criteri di eleggibilità (precedente trattamento con taxano e trastuzumab); in caso contrario, la paziente dovrebbe ricevere tratuzumab
e chemioterapia o lapatinib e capecitabina a seconda del tipo di anti HER2 utilizzato in associazione con il trattamento ormonale.
c - Indicazioni AIFA: Pertuzumab è indicato in associazione a Trastuzumab e docetaxel in pazienti adulte con carcinoma mammario HER2-positivo non operabile o metastatico localmente recidivato non trattate in precedenza con terapia
anti-HER2 o chemioterapia per la malattia metastatica.
d - Indicazioni AIFA: il Trastuzumabemtasine, in monoterapia, è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da tumore mammario HER2-positivo, inoperabile, localmente avanzato e metastatico, sottoposti in precedenza a terapia
per la malattia localmente avanzata o metastatica, oppure aver sviluppato recidiva di malattia nel corso di o entro 6 mesi dal completamento della terapia adiuvante.
e - Chemioterapico non utilizzato in precedenza.
* - Linee terapeutiche superiori alla 3a sono possibili sulla base delle condizioni cliniche della paziente e sulla presenza di opzioni ragionevoli considerando il rapporto tossicità/efficacia.
1.6.3.2. Terapia neoadiuvante delle forme operabili
1.6.3.4. Terapia della malattia metastatica
L’uso della chemioterapia preoperatoria (neoadiuvante) nei tumori operabili può essere
considerata in tutte le pazienti che desiderano una chirurgia di tipo conservativo ma che
non sono candidabili in prima istanza a questo tipo di intervento per le dimensioni della
neoplasia.
Gli studi condotti nella malattia operabile hanno chiaramente dimostrato che il timing
del trattamento chemioterapico (ovvero adiuvante vs neoadiuvante) non ha alcun impatto
sulla prognosi, anche se vi è un vantaggio significativoin sopravvivenza per i pazienti che
ottengono una risposta completa patologica (pCR) dal trattamento sistemico primario.
I trattamenti sistemici utiulizzabili sono quelli comunemente impiegati nel trattamento
adiuvante. In assenza di fattori predittivi di risposta validati (eccezion fatta per gli agenti
antiHER2) il trattamento sistemico prevede in genere la somministrazione sequenziale
di antracicline e taxani (questi ultimi associati a Trastuzumab, in caso di malattia HER2
positiva), e sarebbe preferibile che la chemioterapia venissesomministrata senza
interruzioni non necessarie (ovvero non dividere la chemioterapia in pre- e post-operatoria),
ma completare il programma chemioterapico prima della chirurgia, indipendentemente
dalla rispostaottenuta. Ciò infatti aumenta la probabilità di ottenere una pCR.
Nella malattia HER2 positiva, l’associazione di chemioterapia al doppio blocco
Tastuzumab-Lapatinib o Trastuzumab-Pertuzumab ha mostrato una maggior probabilità di
ottenere pCR rispetto alla chemioterapia in associazione ad un singolo agente antiHER2:
tuttavia al momento il doppio blocco con agenti antiHER2 non è registrato nella malattia
neoadiuvante (così come nel setting adiuvante).
La malattia endocrinoresponsiva HER2 negativa, in particolare quandodi istologia
lobulare, è in genere meno responsiva al trattamento chemioterapico rispetto alla malattia
ER / HER2 negativa. L’endocrinoterapia viene comunque riservata a casi particolari, come
terapia primaria nel paziente anziano, o comunque non candidabile a chemioterapia. Il
trattamento dovrebbe essere somministrato per circa 4-6 mesi prima della chirurgia, e
proseguito in adiuvante. Gli inibitori dell’aromatasi si sono dimostrati più efficaci nelle
pazienti postmenopausali rispetto al Tamoxifen in termini di probabilità di chirurgia
conservativa
La malattia metastatica è da considerarsi una malattia curabile, maapprocciabile con
intento di guarigione in casi eccezionali. Gli obiettividel trattamento sistemico sono di
aumentare la durata della sopravvivenza, ritardando o controllando i sintomi derivanti
dalla diffusione della malattia, nel rispetto della qualità di vita del paziente.
Nella scelta dei trattamenti rimangono fondamentali le caratteristiche biologiche della
malattia, oltre a parametri clinici legati alla presentazione della malattia (“indolente” /
“agggressiva”),ed alle caratteristiche ed alle scelte della paziente
Nella definizione di malattia “indolente” e malattia “aggressiva” rimane fondamentale il
giudizio clinico; nelle Linee Guida AIOM 2014 sono state così esplicitate:
• malattia indolente:devono essere presenti tutte le seguenti: -lungo intervallo libero
di malattia (> 24 mesi dal termine della terapia adiuvante); -precedente risposta a
ormonoterapia per la malattia metastatica se recettori estrogenici positivi; -metastasi
ossee e/o ai tessuti molli; -numero limitato di lesioni metastatiche (come metastasi
polmonari di piccolo volume e di numero limitato o interessamento epatico limitato e
comunque inferiore al 30%).
• malattia aggressiva:è sufficiente una delle seguenti caratteristiche: -breve intervallo
libero di malattia (comparsa di metastasi durante la terapia adiuvante, o entro 12 mesi
dal termine); -non risposta a ormonoterapia per la malattia metastatica; -metastasi
viscerali con crisi viscerale; -presenza di elevato numero di metastasi in organi multipli.
1.6.3.3. Terapia primaria (tumori localmente avanzati e carcinomi infiammatori)
Le forme localmente avanzate, inoperabili, e i carcinomi infiammatori sono invece
candidate a terapia primaria in prima istanza.
L’approccio mutidisciplinare è mandatorio e rappresenta la chiave per il controllo
locoregionale e la prognosi di queste forme di malattia, che prevedono un programma
integrato di terapia sistemica, chirurgia, e radioterapia.
I trattamenti sistemici sono gli stessi di quelli utilizzati nel setting (neo)adiuvante: una
polichemioterapia sequenziale contente antracicline e taxani è la base della chemioterapia
sistemica; in caso di malattia HER2 positiva il trastuzumab dovrebbe essere somministrato
in concomitanza ai taxani, mentre dovrebbe essere evitata la somministrazione
concomitante di trastuzumab ed antracicline, per il rischio di cardiotossicità.
Carcinoma mammario
Biopsia della recidiva di malattia
Globalmente una variazione dello stato dei recettori nella metastasi rispetto al tumore
primario è stata riportata in una percentuale variabile di casi (circa 30% per i recettori
ormonali e 6% per HER2). La variazione è stata osservata in entrambe le direzioni (da positivi
a negativi e da negativi a positivi), egli studi hanno evidenziato che la ricaratterizzazione
biologica della metastasi modificano la scelta terapeutica in circa il 15% dei casi. La
decisione di eseguire una nuova biopsia dovrebbe pertanto tenere conto di vari fattori: 1.
la storia naturale della malattia (ovvero se tempi e caratteristiche della ripresa di malattia
siano compatibili con la biologia della malattia iniziale); 2. la caratterizzazione biologica del
tumore primitivo, i trattamenti effettuati e la risposta agli stessi; 3) la sede della lesione da
biopsiare (ovvero facilità di accesso alla biopsia); 4. le condizioni generali della paziente.
55
Carcinoma mammario
1.6.3.4.1
Malattia indolente ER+ / HER2 negativa
1.6.3.4.3
vedi Algoritmi n. 13 -14 - 15
1.6.3.4.2
Pre/Post-menopausa
Malattia aggressiva HER2 negativa
vedi Algoritmo 13
Pre/Post-menopausa
I linea: Bevacizumab in associazione a Paclitaxel
Polichemioterapia di I linea
1. Polichemioterapia contenente antracicline
(se non già effettuate antracicline in adiuvante)
2. Polichemioterapia contenente taxani
(se già effettuate antracicline in adiuvante)
3. Polichemioterapia contenente Vinorelbina / 5 Fluorouracile / Capecitabina
Bevacizumab in associazione a Paclitaxel (I linea)
Monochemioterapia 1. Antracicline:
Doxorubicina,
Epirubicina
Doxorubicine Liposomiali
2. Taxani:
Docetaxel,
Paclitaxel
Nab-Paclitaxel (II linea)
3. Antimetaboliti: Capecitabina,
Gemcitabina
4. Altri inibitori dei Microtubuli:
Vinorelbina
Eribulina (III linea)
5. Altri agenti:
Ciclofosfamide,
Cisplatino,
Carboplatino,
Etoposide p.o.,
5Fluorouracile,
Mitoxantrone,
Vinblastina
Malattia HER2 Positiva
I linea:
1.Trastuzumab-Pertuzumab in associazione a docetaxel
2. Inibitori dell’aromatasi in associazione aTrastuzumab o Lapatinib (pazienti ER+ /HER2+ in
postmenopausa, che non abbiano ricevuto inibitori dell’aromatasi e per i quali non si ritenga indicata
chemioterapia)
II linea / I linea (in ripresa di malattia in corso di trastuzumab adiuvante o entro sei mesi dal termine di
trastuzumab adiuvante): T-DM1 (Trastuzumab-emtansina)
Pazienti già pretrattati con trastuzumab
1. Lapatinib in associazione a capecitabina
2. Trastuzumab in associazione a chemioterapia (taxani, vinorelbina, capecitabina)
3. T-DM1
NB. La durata ottimale del trattamento con i farmaci antiHER2 nella malattia metastaitica non è nota.
1.6.3.5. Terapie di supporto nella malattia metastatica
Difosfonati (Zoledronato, Ibandronato, Pamidronato)
Nei pazienti con metastasi ossee che ricevono terapia sistemica (chemioterapia–
ormonoterapia) l’utilizzo dei difosfonati (con supplemento di Calcio citrato 1200-1500 mg/
die e vitamina D3 400-800 UI/die) è sempre indicato in caso di lesioni ossee litiche, quando
la sopravvivenza attesa è maggiore di 6 mesi. È opportuna una valutazione odontoiatrica
ed eventuali interventi, prima di iniziare il trattamento con i difosfonati.
La durata ottimale del trattamento non è stabilita. Il trattamento oltre i 24 mesi può
esser continuato solo in casi selezionati, non essendo noti dati di efficacia e tossicita a
lungo termine.
Denosumab
E’ un anticorpo monoclonale umano che si lega a RANK ligando bloccando la proteina
RANK, da cui risulta soppressa la funzione degli osteoclasti ed inibito il riassorbimento
osseo. Il farmaco si è dimostrato efficace nei pazienti resistenti ai difosfonati e in uno
studio di confronto con l’acido zoledronico nelle pazienti con tumore della mammella con
metastasi ossee ha prolungato significativamente il tempo alla comparsa del primo evento
scheletrico ed il tempo al primo e successivi eventi scheletrici con una riduzione del rischio
di di sviluppare eventi scheletrici multipli(LdE I).Tutti i pazienti trattati con Denosumab
devono ricevere un supplemento di almeno 500 mg di calcio e 400 UI di vitamina D,
eccetto in caso di ipercalcemia
Fattori di crescita ematopoietici (Eritropoietina, Fattori di crescita granulocitari)
Sebbene la disponibilità di queste citochine abbia permesso in molti casi di superare
la tossicità ematologica sia della linea eritroide che mieloide, tuttavia l’indicazione clinica
corretta nell’utilizzo di tali fattori di crescita trova spazio solamente in casi particolari.
56
1.7. Preservazione della fertilità
Grazie ai progressi raggiunti con i trattamenti oncologici, la sopravvivenza è molto
elevata per la maggior parte dei tumori che afﬂiggono la popolazione anche in età
riproduttiva, ma le strategie terapeutiche compromettono, a volte anche in modo
permanente, la funzione dell’ovaio. Il tasso d’infertilità iatrogena è variabile e dipende da
più fattori: classe, dose e posologia del farmaco impiegato, estensione e sede del campo
di irradiazione, dose erogata, età e sesso del/la paziente.
Le Linee guida dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO) e dell’American
Society for Reproductive Medicine (ASRM) suggeriscono che la “Preservazione della
fertilità” andrebbe affrontata il prima possibile, subito dopo la diagnosi e la successiva
stadiazione della malattia oncologica, così da avere a disposizione il tempo necessario
per stabilire le migliori strategie di preservazione della fertilità, che variano a seconda della
prognosi oncologica e riproduttiva.
La Toscana, così sensibile sul tema, è stata la prima Regione in Italia a deliberare
(BURT delibera 4 agosto 2015, n. 809) un disciplinare con le modalità che consentono alle donne e agli uomini affetti da neoplasie maligne o con patologie che necessitino di
trattamenti gonadotossici - di preservare la fertilità al fine di offrire tale opportunità a tutti
i cittadini ed operare in modo uniforme nel territorio regionale.
In linea con le aree prioritarie d’intervento della delibera del 4 agosto 2015, n.809
pubblicata nel Bollettino Ufficiale della Regione Toscana n. 33, sono rilevanti:
• la rete multidisciplinare di MMG, specialisti coinvolti nella diagnostica e nel trattamento
di tali patologie per diffondere la conoscenza di questi temi ed agevolare percorsi
appropriati alle pazienti e farli afferire prima possibile al centro di Procreazione
Medicalmente Assistita ( PMA) con attivo il programma di Preservazione della Fertilità.
• La SOD di PMA dell’AOU di Careggi che ha definito le modalità (book di prenotazione
dedicato) e i percorsi appropriati di preservazione della fertilità che includono la
raccolta e crioconservazione di cellule germinali e di tessuto ovarico; inoltre, in
quanto banca dei tessuti, provvede alla crioconservazione e stoccaggio delle cellule
germinali e del tessuto ovarico
• L’identificazione di un modello organizzativo come il sistema HUB & SPOKES che sia
di riferimento per macro-aree territoriali dell’area metropolitana, per i centri coinvolti
nella diagnostica e trattamento sino ai Dipartimenti Oncologici e ai GOM.
1.7.1. Preservazione della fertilità femminile
La preservazione della fertilità femminile trova due modalità di seguito descritte.
a) Crioconservazione degli ovociti
Questo approccio rappresenta un’importante strategia di preservazione della fertilità in
quanto: 1)si crioconservano gameti femminili, 2) non necessita di un partner, 3) ha minori
implicazioni sotto il profilo etico rispetto alla crioconservazione embrionaria. È indicata
in pazienti che abbiano un’età <40 aa, una riserva ovarica adeguata per il recupero di un
Carcinoma mammario
numero sufficiente di ovociti e che possono procrastinare di 12- 15 gg l’inizio della terapia
anti-tumorale.
Criteri d’inclusione secondo delibera n. 809
• Donna in età fertile con età <= 40 (per le donne con età inferiore a 18 aa le procedure
devono prevedere il consenso scritto dei genitori o del tutore legalmente riconosciuto).
• Diagnosi di: neoplasia maligna da sottoporre a terapia antitumorale potenzialmente
tossica a livello gonadico.
Criteri d’esclusione
• Età > 40 anni;
• Malattie benigne/collaterali che possono interferire con le procedure collegate al
prelievo degli ovociti.
Accesso al programma
La paziente è accolta dal ginecologo/fisiopatologo della Riproduzione affiancato dalle
competenze dell’oncologo medico che valutano la fattibilità della tecnica in base alla
documentazione clinica in possesso e provvedono a informare la paziente sulla possibilità
di esecuzione della crioconservazione ovocitaria o, nei casi idonei da protocollo, del
tessuto ovarico.
La paziente viene informata sulla metodica, si concorda la fattibilità con l’inviante in
relazione ai tempi d’inizio del programma terapeutico e si consegna il consenso informato;
Fasi del processo
1a fase
Al primo incontro con la paziente si verificano la presenza di criteri di inclusione con
valutazione dello staging della malattia e degli esami strumentali e/o esame istologico.
2a fase
Si procede a:
• raccolta anamnesi clinica, esame fisico e stato di salute;
• richiesta di esame ematochimici ed infettivi ( HBsAg, Anti HBc, anti-HBs, HCV, HIV,
VDRL; TORCH);
• Valutazione della riserva ovarica della paziente mediante ecografia transvaginale per
conta follicoli antrali ed esami ormonali AMH, FSH, LH, estradiolo, in fase mestruale
dove possibile.
• Somministrazione del consenso informato, chiarimenti sul trattamento farmacologico,
sulle fasi della metodica di crioconservazione degli ovociti e sono specificate le
probabilità di successo della tecnica di congelamento e di scongelamento degli
ovociti.
57
3a fase.
Inizio della stimolazione ovarica
La stimolazione ovarica avviene con le gonadotropine a dosi variabili a seconda del
caso, ma per le pazienti oncologiche è previsto anche l’uso di un protocollo di stimolazione
d’emergenza che prevede l’inizio della terapia in qualsiasi fase del ciclo mestruale
utilizzando gonadotropine e antagonisti del GnRH o da altri protocolli validati da evidenze
scientifiche. Per le donne con tumori ormono responsivi sono stati sviluppati protocolli
che utilizzano anche il Letrozolo, l’inibitore dell’aromatasi alla dose di 5 mg/die, così da
ridurre il rischio potenziale di esposizione ad alte concentrazioni di estrogeni.
Monitoraggio della stimolazione ovarica
La stimolazione ovarica viene controllata mediante l’utilizzo di ecografie transvaginali
e prelievi ormonali di estrogeni seriati. La maturazione finale dei follicoli/ovociti è ottenuta
mediante la somministrazione di hCG o di GnRH agonista in presenza di follicoli di Ø 1819 mm.
Pick-up ovocitario
Trentasei ore dopo la somministrazione di hCG viene eseguito il prelievo ovocitario
(procedura di chirurgia ambulatoriale in sedoanalgesia, per via transvaginale ecoguidata)
che dura 5-10 min e nell’arco di due ore la donna viene dimessa, previa verifica del suo
stato.
Valutazione ovocitaria e congelamento
Gli ovociti recuperati vengono valutati allo stereo microscopio al fine di identificare quelli
idonei alla crioconservazione Gli ovociti sono mantenuti in terreno di coltura sino al momento
della procedura di crioconservazione mediante tecnica di vitrificazione ( preferibilmente)
o slow-freezing (le due tecniche si differenziano per la concentrazione dei crioprotettori e
nella velocità della curva di raffreddamento); si procede alla crioconservazione di ovociti
maturi e cioè allo stadio di Metafase II. Gli ovociti crioconservati potranno essere mantenuti
per anni.
b) Crioconservazione tessuto ovarico o di ovaio in toto
La crioconservazione di tessuto ovarico è una tecnica ancora in fase sperimentale,
che non necessita di una stimolazione ormonale e può essere effettuata in qualsiasi fase
del ciclo mestruale. La tecnica richiede un intervento eseguibile in via laparoscopica,
in anestesia generale, per il prelievo di frammenti di corticale ovarico, o dell’ovaio che
saranno in seguito debitamente preparati, crioconservati in azoto liquido. In un secondo
momento, quando lo consentiranno le condizioni cliniche della paziente (previo parere
favorevole dell’oncologo di riferimento), si procederà all’autotrapianto del tessuto che
potrà essere realizzato in sede ortotopica o eterotopica. Nel caso di trapianto in sede
orto topica, il reimpianto può avvenire per lo più a livello del peritoneo della fossetta
ovarica o sulla superficie dell’ovaio residuo, sfruttando così la vascolarizzazione di queste
strutture: le condizioni di temperatura e pressione fisiologiche faciliteranno la ripresa
Carcinoma mammario
funzionale del tessuto per lo sviluppo follicolare. Il reimpianto in sede eterotopica, prevede
il posizionamento del tessuto a livello del sottocute dell’avambraccio o dell’addome
Esistono attualmente delle riserve nei casi di: patologie ad elevato rischio di metastasi
ovariche (leucemie, alcuni tumori ovarici, tumori solidi metastatici al peritoneo) e ad
elevato rischio chirurgico. Se il reimpianto riesce e l’ovaio si vascolarizza di nuovo, il
tessuto ovarico reimpiantato è in grado di continuare autonomamente a produrre follicoli,
ormoni femminili e ovociti maturi per una durata variabile.
La scelta della crioconservazione del tessuto ovarico dipende da diversi fattori: il tipo
di tumore, il tipo di chemioterapia e il tempo a disposizione prima di cominciarla, l’età
della paziente. È infatti l’unica tecnica al momento disponibile per preservare la fertilità in
pazienti in età prepuberale.
Criteri d’inclusione
• Paziente in età prepubere fino a età di 40 anni (per le pazienti con età inferiore a 18 aa
le procedure devono prevedere il consenso scritto dei genitori o del tutore legalmente
riconosciuto).
• Diagnosi di neoplasia maligna da sottoporre a terapia antitumorale potenzialmente
tossica a livello gonadico.
• Piena informazione e consapevolezza dello stato di malattia, della prognosi e del
programma terapeutico.
• Consapevolezza dei rischi legati alle procedure di laparoscopia.
Criteri d’esclusione
• Età > 40 anni;
• malattie benigne/collaterali che possono interferire con le procedure collegate al
prelievo del tessuto.
Svantaggi
È ancora considerata una tecnica sperimentale che ha dato, sino ad oggi, circa 40
gravidanze a termine nel mondo ed invasiva in quanto richiede un intervento in laparoscopia.
Contatti:
• SODc PMA dell’AOU-Careggi (Direttore: prof.ssa M.Elisabetta Coccia). Telefono n
0557947149 e il martedi, mercoledì e giovedì dalle ore 8.30 vi sono slot dedicati a
consulenze oncologiche su appuntamento
Fasi del processo
Primo incontro con la paziente.
• Accurata stadiazione clinica e strumentale della malattia:
• Anamnesi clinica, esame fisico;
• Esame emocromocitometrico, conta piastrine;
58
• biochimica (glicemia transaminasi, fosfatasi alcalina, gammaGT, bilirubina totale, Na,
K, proteine totali, albumina, esame delle urine);
• HBsAg, Anti HBc, Anti-HBs, HCV, HIV, VDRL; TORCH;
• valutazione della riserva ovarica della paziente mediante ecografia trans vaginale per
conta follicoli antrali ed esami ormonali AMH, FSH, LH, estradiolo, dove possibile in
fase mestruale;
• valutazione dello staging della malattia con valutazione degli esami strumentali e/o
esame istologico
• valutazione anestesiologica
Somministrazione del consenso informato.
La paziente dovrà ricevere un consenso informato in cui sono spiegate le varie fasi
della metodica di crioconservazione del tessuto ovarico. Nel consenso dovranno essere
specificati i rischi connessi all’intervento chirurgico di laparoscopia. Dovrà specificare
le probabilità di successo e dei rischi connessi alla tecnica di scongelamento e di
scongelamento del tessuto ovarico e al suo funzionamento e la durata al momento del
reimpianto. Dovrà essere specificato della necessità di reintervento chirurgico per il
trapianto dei frammenti di ovaio al momento dello scongelamento. Dovranno inoltre essere
presenti i costi della procedura nonché la necessita di rinnovo annuale del consenso alla
crioconservazione.
Intervento di prelievo del tessuto ovarico
Prevede un intervento di laparoscopia. L’intervento ha una durata di circa 30 minuti,
in cui si prelevano frammenti di corticale ovarica con forbici e pinze (evitare l’utilizzo
dell’elettrobisturi). I frammenti di ovaio sono asportati tramite endobag per evitare la
contaminazione.
Degenza della paziente in ospedale di circa 1-2 gg.
Valutazione dei frammenti ovarici e congelamento
I frammenti ovarici sono trasportati in laboratorio dove sono valutati e lavorati. Si creano
frammenti di corticale di 6x4 mm di dimensioni ed 1 mm di spessore. La midollare viene
rimossa. Di questi frammenti 1 campione (corticale+midollare) viene inviato all’anatomia
patologica per valutare la densità follicolare e l’eventuale presenza di metastasi, nei casi di
indicazione per tumore. Il terreno di trasporto e il terreno di lavoro è inviato al laboratorio
di microbiologia per valutare contaminazione.
Successivamente si procede a congelamento dei frammenti mediante tecnica slowfreezing o tecniche entrate in uso e accreditate da evidenze scientifiche.
1.8. Prevenzione delle fratture indotte dalle terapie anti-ormonali
Effetto collaterale dell’utilizzo di farmaci inibitori dell’aromatasi (anastrozolo, letrozolo,
exemestane) nelle donne in menopausa è la riduzione della massa ossea, che è rapida e
rilevante, fino al punto da provocare fratture da fragilità (nell’11% delle pazienti trattate), che
Carcinoma mammario
impongono in ogni caso l’esecuzione di una serie di esami diagnostici al fine di escludere
che non si tratti di metastasi ossee. Le fratture che si sviluppano sono più frequentemente
fratture vertebrali e fratture di polso (ma avvengono anche in altri siti scheletrici).
Il position paper dell’ESCEO (Società Europea dell’Osteoporosi ed Osteoartrosi), sulla
linea delle linee guida della società di oncologia americana (ASCO) riassume ed integra
tutte le evidenze prodotte finora e raccomanda l’uso di zoledronato 4 mg e.v. ogni 6 mesi,
lasciando tuttavia aperta la possibilità di un trattamento con un farmaco somministrabile
per via orale o sottocutanea, sulla base di valutazioni della compliance del paziente alla
terapia. Tutte le linee guida e opinioni di esperti concordano sulla necessità di somministrare
farmaci antifratturativi per tutta la durata del trattamento con inibitori dell’aromatasi.
Viene raccomandata un’attenta valutazione del rischio di frattura in tutte le donne per
cui si propone una terapia con inibitori dell’aromatasi. Per questo motivo può risultare
utile eseguire una densitometria ossea vertebrale e femorale con Dual Energy X-Ray
Absortionmetry (DXA) prima di iniziare il trattamento anti-ormonale e usare l’algoritmo
FRAX per la valutazione dei fattori di rischio clinici. AIFA nella Determinazione n° 589/2015,
prevede il rimborso dei farmaci antiriassorbitivi nella prevenzione primaria in donne in
menopausa di età ≥50 anni a rischio elevato di frattura per l'assunzione terapia ormonale
adiuvante.
La possibilità di eseguire esami densitometrici (DXA) non è garantita nell’ambito delle
esenzioni previste per la patologia neoplastica della mammella. Altrettanto utile è dosare i
livelli ematici di calcio, PTH e 25-OH-Vitamin D (eventualmente anche i markers biochimici
di osteoformazione o riassorbimento nel caso di risultati dubbi).
Sempre in base al recente position paper ESCEO, tra le donne con diagnosi di
tumore mammario in terapia con inibitori dell’aromatasi, oltre a raccomandare esercizio
fisico, supplementazione con vitamina D pari a 10.000 UI a settimana (e con calcio solo
se l’apporto alimentare non raggiunge 1000 mg/die), sono sicuramente da avviare a
trattamento con farmaci antifratturativi:
1. le donne a partire dai 75 anni di età (con qualsiasi valore di T-score);
2. le donne in post-menopausa con pregressa frattura da fragilità (in qualsiasi sito scheletrico);
3. le donne in post-menopausa con DMD misurata alla DXA vertebrale espresso da un
T-score inferiore a -2.5 oppure con T-score inferiore a -1.5 ma con almeno 1 fattore
di rischio clinico (apporto alimentare di calcio inferiore a 1000 mg/die; ipovitaminosi
D; sedentarietà o immobilità forzata; fumo di sigaretta; menopausa precoce <45 anni;
familiarità per fratture femorali; utilizzo di corticosteroidi; patologie o assunzione di farmaci
che aumentano il rischio di cadute; patologie che si associano ad osteoporosi);
a ) le donne con T-score appena inferiore a -1.0 ma con almeno 2 fattori di rischio clinico
(come sopra);
b ) le donne con carta del rischio FRAX che esprime un rischio di frattura femorale a 10
anni ≥3% (o rischio di fratture a 10 anni in altra sede scheletrica ≥20%);
c ) le donne non ancora in menopausa con soppressione ovarica dovuta alla chemioterapia
se il T-score è inferiore a -1.0 oppure se è presente almeno 1 frattura vertebrale o
un’altra pregressa frattura da fragilità (in qualsiasi sito scheletrico e indipendentemente
dal T-score).
59
Carcinoma mammario
• Algoritmo 13. Terapia della malattia Metastatica HER2-negativa
Pre-menopausa
Malattia indolente
e/o con carattere di
endocrinoresponsività (a)
Ormonoterapia
I linea
(c)
Ormonoterapia
II linea
Ormonoterapia
III linea
(c)
(c)
Post-menopausa
ER positivo
Malattia aggressiva
e/o con carattere di
endocrinoresistenza (b)
Chemioterapia
I linea
Chemioterapia
II linea
Chemioterapia
III linea
Ormonoterapia di mantenimento *
Carcinoma
mammario
triplo negativo
Chemioterapia
I linea
Chemioterapia
II linea
Chemioterapia
III linea
Nota
Legenda: PD=Progressione di malattia; ER=Recettore Estrogenico
a - A d esempio: lungo intervallo libero tra chirurgia del tumore primitivo e metastasi, basso carico tumorale, bassa proliferazione (se disponibile valutazione Ki-67 sulla sede metastatica), elevata espressione di recettori ormonali.
b - A d esempio: breve intervallo libero d a malattia dopo chirurgia, malattia a pattern viscerale esteso, grave sintomatologia, alta proliferazione (se disponibile valutazione Ki-67 sulla sede metastatica), scarsa espressione recettoriale ormonale.
c- In caso di progressione durante una linea ormonale, il passaggio ad endocrinoterapia di linea successiva o a chemioterapia va valutato caso per caso.
* - Pur in assenza di dati da studi prospettici, l'aggiunta di un'ormonoterapia di mantenimento quando si interrompe la chemioterapia di una paziente in risposta o con malattia stabile è ammissibile.
60
Carcinoma mammario
• Algoritmo 14. Terapia ormonale della malattia metastatica in pre-menopausa HER2 negativa
Nessuna o Tamoxifene
sensibile (a)
I Linea
II Linea
Tamoxifene +
LH-RH analogo
AI + LH-RH
analogo
III Linea*
∙∙ AI di classe
diversa +Lh-RH
analogo
∙∙ Progestinici
Precedente
esposizione
(in adiuvante)
61
Tamoxifene resistente (b)
AI + LH-RH
analogo
Nota
Legenda: LH-RH= Luteinizing Hormone Release Hormone; AI=inibitore dell'aromatasi; classe di AI=classe molecolare di al:non steroideo o steroideo
a) Intervallo tra la fine del trattamento con tamoxifene adiuvante e la comparsa di metastasi >12 mesi.
b) Comparsa di metastasi durante il trattamento adiuvante oppure entro 12 mesi dalla fine del trattamento adiuvante con tamoxifene.
∙∙ AI di classe
diversa +LhRH analogo
∙∙ Progestinici
∙∙ Progestinici
∙∙ Al di classe
diversa + LH-RH
analogo
Carcinoma mammario
• Algoritmo 15. Terapia ormonale della malattia metastatica in post-menopausa
Adiuvante
I Linea
II Linea
>= III Linea*
SD <6 m
EXE+EVE
FULV
SD >6 m
FULV
EXE+EVE
NSAI
EXE+EVE
NSAI
Nessuna
FULV
62
Tamoxifene
SD <6 m
EXE+EVE
FULV
SD >6 m
FULV
EXE+EVE
<12 mesi
alla fine
adiuvante
EXE+EVE
FULV
Tamoxifene
Megestrolo
acetato
>12 mesi
alla fine
adiuvante
FULV
EXE+EVE
Tamoxifene
Megestrolo
acetato
NSAI
NSAI
oppure
TamoxifeneNSAI
Nota
Legenda: NSAI=inibitore dell'aromatasi non steroideo (anastrozolo, letrozolo); EXE=exemestae; EVE=everolimus; FULV=fulvestrant
• Algoritmo 16. Carcinoma in gravidanza
1° Trimestre
Valutare insieme alla paziente la possibilità dell'interruzione di gravidanza
Terapia sistemica
RT
Mastectomia (totale, skin o nipple-sparing)
Biopsia del linfonodo sentinella o linfoadenectomia ascellare a seconda
dello stato linfonodale
2° Trimestre
Inizio della chemioterapia nel 2° trimestre
Eventuale ormonoterapia dopo il parto
Eventuale trattamento dopo il parto
Terapia sistemica
RT
Intervento conservativo
3° Trimestre
Chemioterapia neoadiuvante
Terapia sistemica
RT
Intervento conservativo
1.9. Follow-up
Indicatore 15-16
Follow-up
Esame clinico
Semestrale per i primi 5 anni e poi annuale
Mammografia
Annuale per i primi 10 anni poi biennale se dopo i 50 anni
di età
In terapia con Tamoxifene
Visita ginecologica ed ecografia trans-vaginale annuale se
non isterectomizzate
In terapia con Inibitori dell’aromatasi o
pazienti con menopausa precoce indotta
dalla terapia
Valutazione dello stato dell’osso (MOC) prima dell’inizio della
terapia e dopo periodicamente
Attività fisica e controllo del peso corporeo
Lo scopo del follow-up nel carcinoma mammario è quello di diagnosticare precocemente
le recidive locali, di controllare i disturbi causati dalla terapia e di offrire un supporto psicologico
alle pazienti. Ogni paziente operata per carcinoma mammario deve essere adeguatamente
educata a riconoscere eventuali sintomi legati ad una possibile ripresa di malattia come pure
quelli connessi col trattamento.
Gli studi clinici randomizzati e la maggior parte di quelli retrospettivi hanno mostrato
che lo screening strumentale (RX torace, ecografia epatica, scintigrafia ossea, esami
Carcinoma mammario
ematochimici, compresi i marcatori tumorali) delle metastasi a distanza non ha alcuna
influenza sulla sopravvivenza delle donne con carcinoma mammario. Se è vero che gli
studi randomizzati sono stati condotti prima dei progressi più recenti nella diagnosi e nel
trattamento del carcinoma mammario metastatico, non esistono tuttavia evidenze che
dimostrino una più lunga sopravvivenza o una migliore qualità di vita diagnosticando più
precocemente le metastasi a distanza.
Le linee guida delle maggiori società scientifiche internazionali in assenza di sintomi e
segni, non raccomandano l’esecuzione periodica degli esami strumentali e di laboratorio.
1.9.1. Chirurgia conservativa
In questa categoria di pazienti il tasso di recidive è sostanzialmente costante nei
primi 10 anni dall’intervento (0,5-1% per anno) modificandosi soltanto il tipo di recidiva
(prevalenza delle recidive “vere” nei primi 5 anni; prevalenza dei “secondi tumori” nel
secondo quinquennio). Le pazienti con un cancro in una mammella hanno un rischio
maggiore di sviluppare una neoplasia nella mammella controlaterale con un’incidenza di
0,3-0,4% per anno. Pertanto la possibilità di diagnosticare una ripresa di malattia locoregionale curabile è di circa 1-1,5% per anno nei primi 10 anni. L’esame clinico sarà
semestrale nei primi 5 anni e annuale da 5 a 10 anni. La mammografia avrà cadenza
annuale per i primi 10 anni o se la paziente ha meno di 50 anni di età. Successivamente
questa avrà cadenza biennale.
63
Carcinoma mammario
In casi di iperplasia, di carcinoma in situ (duttale o lobulare), la frequenza dei controlli
sarà la stessa di quanto avviene per i carcinomi infiltranti, tranne che per l’esame clinico,
che sarà annuale già nei primi 5 anni.
Per la sua bassa specificità, l’uso routinario dell’ecografia mammaria ed ascellare, non è
raccomandato nel follow-up delle pazienti operate di carcinoma della mammella. In caso di
mammelle dense, l’aggiunta dell’ecografia mammaria alla mammografia è invece consigliabile.
Non ci sono studi che hanno dimostrato un beneficio in termini di prognosi e di
trattamento da giustificare l’utilizzo della RM come esame da eseguire nel follow-up nelle
donne asintomatiche operate per carcinoma della mammella. La maggior parte delle recidive
diagnosticate durante il follow-up sono confermate dalle tecniche di imaging convenzionali
e dalla core biopsy. Nel ristretto numero di casi in cui è difficile escludere una recidiva locale
attraverso gli esami convenzionali la RM può essere indicata data la sua alta sensibilità per
la rilevazione di una recidiva o di residuo di malattia anche nel periodo postoperatorio o post
trattamento radioterapico. La RM è una metodica riconosciuta ed accurata nella diagnosi
differenziale tra cicatrice chirurgica e recidiva di malattia con tassi di sensibilità del 90-100%
e di specificità del 89-92%. Risultati rilevanti con un tasso del 100% di accuratezza sono
stati riportati in pazienti con recidiva parietale post mastectomia con imaging convenzionale
sospetto.
Se l’imaging convenzionale mostra un alto sospetto di recidiva e l’esame micro bioptico
può essere eseguito la RM non deve essere utilizzata come alternativa alla core biopsy (LdE
IV).
In presenza di indagini diagnostiche convenzionali inconclusive e quando l’esame micro
bioptico non può essere eseguito o ritenuto inconclusivo l’uso della RM è indicato (LdE III,
GdR A).
1.9.2. Mastectomia
Nelle pazienti operate di mastectomia circa il 90% delle recidive loco-regionali si manifesta
entro i primi 5 anni, con un picco a 2 anni dall’intervento. Per questo motivo, nei primi 5 anni
è opportuno l’esame clinico semestrale e la mammografia annuale della mammella residua.
Tra i 6 e i 10 anni dall’intervento i controlli clinici e mammografici avranno cadenza annuale.
Successivamente la mammografia sarà biennale a meno che la paziente non abbia meno di
50 anni di età.
In caso di mastectomia bilaterale, è consigliato un controllo clinico semestrale nei primi 5
anni e annuale in seguito.
Tipologia e cadenza degli esami di controllo consigliati nelle pazienti operate per carcinoma
mammario
Anni dall’intervento
Esame clinico
Mammografia
1-5 anni
Semestrale
Annuale
6-10 anni
Annuale
Annuale
1.9.3. Disturbi e problemi più frequenti in corso di follow-up
Il trattamento del carcinoma mammario può indurre una serie di disturbi connessi con la
terapia
Principalmente tali disturbi sono da riferire ad una menopausa precoce indotta dalla chemio
e/o dalla ormonoterapia o da trattamenti antiestrogenici prolungati (tamoxifene o inibitori
dell’aromatasi). Una immediata consulenza ginecologica è consigliabile in presenza di
perdite ematiche vaginali.
Non è indicata viceversa l’esecuzione periodica dell’ecografia trans-vaginale e della biopsia
endometriale.
Le pazienti in terapia con inibitori dell’aromatasi o con menopausa precoce iatrogena
dovrebbero essere monitorate periodicamente (vedi "1.9. Follow-up" pag. 63).Il rischio di
malattia cardiovascolare associato a radioterapia sulla parete toracica a sinistra o a specifici
trattamenti chemioterapici (antracicline-trastuzumab) deve essere considerato in pazienti che
presentino disturbi cardiovascolari.
Disturbi psicologici spesso si slatentizzano o si rendono manifesti durante il follow-up,
come pure limitazioni funzionali che potrebbero determinare disabilità.
La chirurgia ricostruttiva e oncoplastica richiede spesso interventi correttivi allo scopo di
migliorare la qualità di vita delle pazienti.
Tutti questi disturbi o sequele dei trattamenti devono essere riconosciuti durante le visite di
follow-up e adeguatamente trattati.
Disturbi più frequenti in corso di follw-Up
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Vampate di calore
Perdita della libido
Dispareunia
Artralgie o dolori muscoloscheletrici
Disfunzioni cognitive
Depressione
Fatigue
Aumento del peso
Osteopenia/osteoporosi
Malattie cardiovascolari
Trombosi
Insufficienza cardiaca
64
1.10.Trattamento delle recidive loco-regionali
Vengono considerate recidive loco-regionali:
• Nodulo intramammario dopo chirurgia conservativa.
• Noduli sottocutanei e cutanei nell’area della parete toracica sede della mastectomia
(recidiva parietale).
• Interessamento linfonodale della regione sopra-claveare, ascellare e mammaria
interna.
Recidiva intramammaria dopo terapia conservativa
La terapia di scelta in caso di recidiva intramammaria è rappresentata dalla
mastectomia (totale con o senza ricostruzione, nipple/skin sparing). L’intervento di
chirurgia conservativa iterativa, che permette il mantenimento della mammella, è possibile
ma solo di fronte a casi selezionati:
• recidiva paracicatriziale
• recidiva tardiva
• rapporto volume recidiva/volume mammella che permetta una exeresi adeguata con
buon risultato estetico.
In caso di recidiva dopo chirurgia conservativa e radioterapia, il trattamento privilegia
l’asportazione chirurgica demolitiva. La reirradiazione in toto della ghiandola è sconsigliato in
quanto, a prescindere dal controllo locale, gli esiti tardivi del trattamento possono produrre
danni e compromettere il risultato cosmetico.
La reirradiazione di una parte della ghiandola è anch’essa accompagnata da alterazioni
locali e i risultati in termini di controllo locale non sembrano superiori a quelli ottenibili con la
chirurgia demolitiva. In caso di recidiva infiltrante su conservativa e biopsia linfonodo sentinella
dovrà essere valutata la possibilità di ripetere la biopsia del linfonodo sentinella o eseguire una
dissezione ascellare. (LdE V, GdR B)
Le indicazioni per le neoplasie intraduttali sono le medesime introducendo la radioterapia
per le pazienti non sottoposte a questa terapia dopo il primo intervento chirurgico conservativo
e la biopsia del linfonodo sentinella nei casi di recidiva infiltrante.
Recidiva parietale
In caso di nodulo unico, l’asportazione chirurgica precede l’irradiazione della parete
e consente una maggiore possibilità di controllo locale. In caso di noduli multipli o di
linfangite, la radioterapia rappresenta il trattamento di scelta.
Il volume da irradiare è rappresentato dalla parete toracica comprendendo ampiamente
la sede della ricaduta. L’irradiazione contemporanea delle stazioni linfonodali di drenaggio
deve essere valutata caso per caso in funzione del rischio di ulteriore evoluzione in tali sedi
e della tolleranza ai trattamenti somministrati in associazione con la radioterapia.
Recidiva ascellare
Il trattamento di scelta se è attuabile è la chirurgia. La radioterapia trova indicazione
solo in caso di inoperabilità della lesione o dopo trattamento chirurgico non radicale o su
Carcinoma mammario
residuo di malattia dopo chemioterapia. Il volume da irradiare è rappresentato dall’ascella
in toto e dalla regione sopra-claveare.
Recidiva sopraclaveare e/o della catena mammaria interna
Il trattamento locale di queste recidive è affidato alla radioterapia in quanto la chirurgia
ha scarse possibilità di intervenire in maniera radicale. Il volume da irradiare è rappresentato
dalla regione sovra-claveare fino all’apice dell’ascella e dalle catene mammarie interne. La
dose da somministrare varia da 50 a 60 Gy.
1.11.Supporto psicologico
Le fasi di malattia in cui appare necessaria la presenza dell’operatore psiconcologo
(psichiatra, psicologo clinico) al fine di approntare eventuali interventi in ambito senologico
sono le seguenti:
1. il periodo precedente l’intervento chirurgico (3-4 sett.);
2. il periodo immediatamente successivo al responso dell’esame istologico;
3. il periodo dei trattamenti: in particolare la fase di pianificazione ovvero immediatamente
prima dell’inizio degli stessi;
4. in corso di follow-up, a conclusione dei trattamenti;
5. in ogni caso di progressione o di recidiva di malattia.
Gli interventi psiconcologici vanno dalla consulenza psiconcologica in reparto in regime di
degenza ordinaria o di Day Hospital, all’assessment psicodiagnostico ambulatoriale presso
strutture dedicate (C.O.R.D.), alla presa in carico vera e propria. Hanno come obiettivo da un
lato la valutazione delle condizioni psichiche, dell’assetto adattativo (c.d. strategie difensive)
e delle eventuali componenti psicorganiche, dall’altro la strutturazione di una relazione
terapeutica “di sostegno”.
All’assessment psicodiagnostico possono essere d’ausilio i reattivi psicodiagnostici
(test) per la valutazione delle condizioni psichiche e della qualità di vita al momento. Il
ricorso ai test deve essere moderato per il rischio di scarsa propensione all’utilizzo degli
stessi: vanno pertanto preferiti strumenti agili e brevi e per i quali esistano validazioni in
lingua italiana (come ad es.: HADS, PDI, EORTC, SF-36, NEQ di autosomministrazione
e DCPR di eterosomministrazione). La S.I.P.O. (Società Italiana di Psico-Oncologia) ha
recentemente ultimato la validazione italiana del DT (Termometro del Distress), strumento
di autosomministrazione per il riscontro della percezione da parte del paziente della
propria condizione psicologica e dei propri bisogni. L’utilizzo dello strumento è fortemente
raccomandato dalle Linee Guida del N.C.C.N. per la sua intrinseca proprietà di limitare
la stigmatizzazione psichiatrica del malato oncologico il che, di per sé, può scoraggiare
l’accettazione di un assessment psicologico e/o di una eventuale relazione di supporto. Lo
strumento si caratterizza per una grande agilità e facilità d’uso e per la possibilità d’essere
inserito nella cartella medica come riscontro settimanale delle condizioni psicologiche del
paziente. Resta da tenere presente che lo stesso non risulta ancora integrato nella prassi
oncologica assistenziale.
65
Carcinoma mammario
E’ pertanto da raccomandarne la relativa interpretazione solo all’interno di una stretta
collaborazione con i referenti psiconcologi locali. Rimane infine la preferenza per un
utilizzo del/dei test all’interno di una relazione terapeutica che si sia già strutturata o che
si vada strutturando.
La relazione terapeutica vera e propria può caratterizzarsi per un intervento a tipo
“psicoterapia breve in fase di crisi” (in particolare nelle fasi 2 e 3 di cui al paragrafo precedente)
o per una presa in carico di più ampio respiro (psicoterapia strutturata) basata essenzialmente
sull’ascolto empatico e sul fornire risposte a specifiche problematiche emergenti durante il
percorso assistenziale (intervento strategico), a seconda cioè delle condizioni della paziente,
delle richieste della stessa, dei suoi familiari, in particolare dell’eventuale care giver, e dell’equipe
curante: un esempio caratteristico in questo senso sono gli interventi a tipo psicoterapia breve
nelle fasi di compromissione della compliance ai trattamenti antitumorali. In relazione al rilievo
in ambito senologico delle problematiche inerenti le modificazioni dello status e del ruolo della
paziente all’interno dei microsistemi da un lato e il frequente coinvolgimento dell’immagine
corporea dall’altro (con le comuni implicazioni a carico della sessualità), va considerata
costantemente l’opportunità di un coinvolgimento dei familiari ed in particolare del partner
nell’ambito del setting della presa in carico.
Una particolare attenzione va dedicata infine alla richiesta di counseling familiare: va infatti
posto prioritariamente l’accento alla decodifica dell’istanza. È infatti di comune riscontro, alla
base della richiesta stessa, del bisogno di una più ampia comunicazione dei familiari con
l’equipe curante (ad es.: sull’evoluzione della malattia e/o sulle incognite legate al prosieguo
dell’iter assistenziale a domicilio). In questi casi il ruolo dello psiconcologo deve limitarsi al
riconoscimento delle eventuali criticità relazionali e della promozione di una comunicazione
familiari/equipe curante più adeguata ai bisogni della paziente e più in generale del percorso
assistenziale che la riguarda direttamente. Spetta altresì direttamente all’azione dello
psiconcologo il sostegno dei familiari e/o del care giver nella definizione e costituzione, per gli
stessi, di ruoli adeguati ai bisogni della paziente e più in generale del suo percorso assistenziale.
Per quanto concerne l’utilizzo di sostanze ad azione psicotropa, la scelta del farmaco,
sia esso una benzodiazepina, un antidepressivo o un farmaco ad azione antipsicotica, deve
essere improntata essenzialmente alla tollerabilità nei confronti dell’insorgenza di eventuali
effetti collaterali, alle interazioni farmacologiche fra terapia psicofarmacologica e chemioterapie
ed agli effetti specifici della sostanze psicotrope sulla cenestesi; ad es., sono da evitare
antidepressivi con effetto iporessizzante e/o con elevato rischio di effetti gastrointestinali che
possono sommarsi agli effetti della chemioterapia.
Pertanto:
• trattamento con benzodiazepine limitato a brevi periodi e a dosi ridotte;
• preferenza per terapie antidepressive a base di SSRI (inibitori selettivi del reuptake della
serotonina), dando la precedenza alle molecole a minor rischio di iperprolattinemia
(escitalopram, citalopram). È inoltre da raccomandare la costante monitorizzazione
dell’equilibrio idroelettrolitico, metabolico, emocoagulativo per i rispettivi rischi di
iponatriemia, iperglicemia, aumento del PTT;
• evitare sostanze antidepressive a rischio per interazioni farmacologiche (ad esempio
bupropione in corso di trattamento con Tamoxifene: rischio di riduzione della sua
efficacia).
• utilizzo degli antipsicotici limitato alle sole condizioni di reale necessità (ad es.
olanzapina stato di Delirium secondo il DSM IV TR) dando la preferenza a sostanze
a minor rischio di iperprolattinemia e/o leucopenia/pancitopenia
Appare in ogni caso opportuno evitare, per quanto possibile, un trattamento
psicofarmacologico come primo atto della relazione terapeutica, per scongiurare il rischio
della già citata stigmatizzazione nello status di malata psichiatrica. È ben noto infatti come
l’esito della stigmatizzazione stessa sia il rifiuto alla presa in carico psicoterapeutica da parte
del paziente oncologico se non addirittura il rifiuto della valutazione psicodiagnostica. È da
raccomandare, in tal senso, l’eventuale utilizzo di una terapia psicofarmacologica dopo
che si sia strutturata una “relazione d’aiuto” vera e propria (trattamento c.d. integrato ed in
particolare sequenziale).
1.12.Riabilitazione
Indicatore 17a-b
1.12.1.Indirizzi per l’intervento riabilitativo nelle donne operate per
patologia tumorale al seno
La presa in carico riabilitativa delle donne operate per patologia tumorale al seno
rappresenta un elemento del percorso di cura, che ha l’obiettivo di creare le condizioni per una
migliore qualità della vita della paziente attraverso la riduzione programmata delle limitazioni
funzionali che potrebbero determinare disabilità.
Inoltre consente un intervento globale che valorizza una visione multifattoriale inserendo
la paziente in un percorso riabilitativo di cui vengono definiti gli obiettivi e le caratteristiche
dell’intervento.
L’équipe multiprofessionale, che effettua la presa in carico, in stretto collegamento con le
altre discipline coinvolte, ha lo scopo di perseguire: l’informazione condivisa e consapevole
della paziente, l’aspetto educativo relazionale, la gestione preventiva di possibili esiti, la gestione
diretta di segni e sintomi costituenti lo specifico patologico e lo specifico disfunzionale.
Il setting riabilitativo si estrinseca in:
Fase preoperatoria
Obiettivi
• Informare la paziente sulle possibili strategie di recupero funzionale(libretto informativo)
• Sostenere la paziente
• Valutare alcuni parametri funzionali dell’arto superiore ed in modo particolare la
presenza di limitazioni funzionali dovute a patologie pregresse e/o concomitanti
La valutazione funzionale preoperatoria è particolarmente indicata nelle ricostruzioni
con trasposizione di lembi mio-cutanei.
66
Fase postoperatoria
È distinta in due periodi:
1. acuto – relativo al periodo della degenza ospedaliera;
2. post-acuto – relativo ai 40-60 giorni successivi alla dimissione ospedaliera.
Il trattamento riabilitativo post-operatorio deve essere iniziato il più precocemente
possibile. La presa in carico delle pazienti dovrebbe essere avviata fin dal giorno
successivo all’intervento e durare per tutto il periodo del ricovero da proseguire anche a
dimissione avvenuta dal centro oncologico.
Le complicanze più frequenti in relazione all’intervento oncologico e/o ricostruttivo
sono:
il dolore, la riduzione della mobilità articolare (ROM) del cingolo scapolo-omerale,
le alterazioni posturali, le lesioni nervose periferiche, le fibro-linfosclerosi, le linfangiti e
linfedema, il senso di oppressione toracica, le aderenze/fibrosi capsulari periprotesiche,
le aderenze peri e cicatriziali.
In particolare l’intervento riabilitativo deve essere attivato in tutti i casi di:
• mastectomia con o senza linfoadenectomia
• linfoadenectomia ascellare
• ricostruzione immediata o differita
• ogni qual volta il medico specialista lo ritenga necessario
La valutazione funzionale comprende:
1. R.O.M attivo e passivo del complesso articolare di spalla
2. test muscolari dei muscoli potenzialmente compromessi e/o da trasporre:
• gran dentato
• grande e piccolo pettorale
• gran dorsale
• retto addominale
3. valutazione di deficit a carico del sistema nervoso periferico , con particolare
attenzione alle sensibilità dell’arto superiore e della zona toracica interessata
4. misurazione antropometrica degli arti superiori e caratteristiche dell’edema
5. valutazione del dolore con scala analogico-visiva (V.A.S)
6. valutazione delle cicatrici: (aderenti, retraenti, ipertrofiche, cheloidee)
7. valutazione posturale
8. valutazione funzionale globale
Gli obiettivi del trattamento riabilitativo sono:
• la rilevazione dei bisogni/problemi di salute
• adeguata informazione della paziente
• educazione al controllo della sintomatologia dolorosa
• facilitazione all’espansione dell’emitorace interessato
Carcinoma mammario
•
•
•
•
•
prevenzione degli atteggiamenti posturali viziati
prevenzione e controllo dell’instaurarsi di aderenze cicatriziali
prevenzione delle retrazioni mio-cutanee, mio-tendinee e mio-fasciali
recupero dell’escursione articolare dei cingoli scapolo-omerale e scapolo-toracico
educazione alla auto-prevenzione delle complicanze tardive con particolare riferimento
al linfedema.
Le modalità operative sono:
• ascoltare e dialogare con la paziente, informando e spiegando quelle che sono le
normali risposte dell’organismo, fornendo anche istruzioni all’autotrattamento
• esercizio terapeutico per la funzione respiratoria
• corretto posizionamento (per diminuire la tensione muscolare e il dolore, per prevenire
la linfosclerosi, la tensione dei linfatici e per favorire il drenaggio linfatico)
• mobilizzazione, esercizi in rilasciamento per agire sulla componente muscolare,
fasciale, cutanea e linfatica
• esercizi per l’arto superiore finalizzati all’insegnamento di semplici attività di automobilizzazione da ripetere più volte nell’arco della giornata
• presa di contatto con la zona operata e il trattamento delle cicatrici, prima con manovre
di scollamento della zona operata, poi alla rimozione dei punti con il trattamento della
cicatrice per evitare le aderenze e la fibrosi post-operatoria
• informazione della paziente riguardo le possibili complicanze, gli esercizi da eseguire a
domicilio e le attenzioni da avere nei confronti dell’arto operato.
Fase degli esiti tardivi
Questa fase si può collocare temporalmente trascorsi i 60 giorni dall’intervento
chirurgico.
Le più frequenti problematiche d’interesse riabilitativo che riscontriamo in questa
fase sono: il dolore della parete toracica e/o dell’arto superiore, legati ad un’anomala
organizzazione delle cicatrici con formazione di neurinomi del nervo intercostobrachiale;
la capsulite adesiva della spalla e altre problematiche articolari; sofferenze del plesso
brachiale, esiti posturali e il linfedema.
L’edema linfatico rimane oggi l’esito cronico più importante per le donne operate,
anche se si presenta con una frequenza inferiore rispetto al passato.
L’ampia incidenza riscontrata in letteratura, dal 7 all’82%, è dovuta ai diversi criteri di
misurazione, classificazione e raccolta dati. L’incidenza e l’entità del linfedema risultavano
più elevate quando la chirurgia era ampiamente demolitiva e la radioterapia veniva
indirizzata sulla catena mammaria interna, sull’ascella e sulla regione sovraclaveare.
L’edema viene classificato in lieve, moderato, grave, gravissimo con lesione del plesso
brachiale.
L’edema lieve è molle, recede con il riposo notturno e insorge generalmente a breve
distanza dall’intervento chirurgico o radioterapico, presenta una differenza di diametro
67
Carcinoma mammario
con l’arto contro-laterale sano di 1-3 cm. La cute mantiene l’elasticità e non si evidenziano
lesioni trofiche; la fovea è positiva ma rientra subito. La paziente non riferisce episodi
precedenti di linfangiti.
In questi casi l’intervento riabilitativo prevede una maggiore attenzione all’educazione
preventiva finalizzata alla cura dell’arto, al corretto posizionamento insegnando posture
ed esercizi drenanti e, a discrezione degli specialisti, il linfodrenaggio manuale (LDM) con
bendaggio elastocompressivo.
L’edema moderato è duro-elastico, non recede con il riposo notturno, presenta una
differenza di diametro con l’arto controlaterale sano di 3-5 cm. La cute perde d’elasticità,
la fovea è positiva e stabile. Il paziente può riferire episodi di linfangite. Ci può essere
alterata funzionalità dell’arto. In questi casi l’intervento fisioterapico è così strutturato:
• linfodrenaggio
manuale
(LDM)+bendaggio
elastocompressivo+guaina
elastica confezionata su misura +esercizi da eseguire con la compressione;
e/o
• linfo-pressoterapia sequenziale preceduta da manovre di apertura secondo LDM +
guaina elastica confezionata su misura.
L’edema grave è duro, non recede con il riposo notturno e presenta una differenza
di diametro con l’arto controlaterale sano maggiore di 5 cm. La cute ha perso d’elasticità,
la fovea è profonda e stabile. La funzionalità dell’arto è modificata con limitazione dei
movimenti in rapporto all’aumento di peso dell’arto ed alla fibrosi. L’intervento riabilitativo
è così articolato:
• linfodrenaggio
manuale
(LDM)+bendaggio
elastocompressivo+guaina
elastica confezionata su misura +esercizi da eseguire con la compressione;
e/o
• linfo-pressoterapia sequenziale preceduta da manovre di apertura secondo LDM.
L’edema gravissimo con interessamento del plesso brachiale: in questo caso il
quadro clinico è complicato dall’interessamento del plesso brachiale.
Il programma riabilitativo è come sopra con l’aggiunta di ausili di supporto per l’arto
paretico/plegico.
Vogliamo sottolineare che l’approccio terapeutico-riabilitativo al linfedema è globale sia
perché vede coinvolte più figure professionali e combina le seguenti modalità operative:
• linfodrenaggio manuale (Vodder, Foldi, Asdonk, Leduc, Bouchet, Casley-Smith);
• terapia elasto-compressiva (bendaggio e guaina contenitiva personalizzata);
• terapia meccanica pressoria sequenziale;
• esercizi drenanti da eseguire in compressione e posture drenanti;
• educazione alla cura dell’arto (opuscolo informativo);
• programma di rivalutazione a distanza (follow-up).
La valutazione della paziente dovrà sempre prevedere un approccio diagnostico
multidisciplinare per escludere eventuali riprese di malattia
1.12.2.Complicanze da chemio/radioterapia
La maggiore attenzione per la qualità della vita delle pazienti sottoposte a trattamenti postchirurgici, ha migliorato ad un tempo la qualità delle cure ed introdotto interventi di sostegno
mirati alla riduzione degli effetti collaterali di chemio e radioterapia. Ciò ha notevolmente
aumentato la tolleranza delle pazienti nei confronti dei trattamenti oncologici. È tuttavia
importante ricordare quanto la riabilitazione può essere incisiva in questo periodo, non solo
per monitorare la capacità funzionale delle persone, ma anche per promuovere abitudini
motorie, posturali e modelli respiratori che permettano un maggior risparmio energetico, una
migliore gestione delle proprie capacità, la prevenzione di danni da ipomobilità, ed ancora, un
maggior controllo sui disagi possibili e sullo stress.
Sinteticamente elenchiamo le più comuni problematiche, di interesse riabilitativo,
conseguenti a trattamenti chemio e radioterapici.
La chemioterapia può temporaneamente ridurre forza e resistenza allo sforzo; può dare
neurotossicità fino alla paralisi di alcuni gruppi muscolari; la fatigue è in sé causa di perdita
della funzione.
Sottoporsi a radioterapia può danneggiare la cute e determinare un senso di fatica. Il
trattamento radiante può riacutizzazione la sintomatologia dolorosa intramammaria.
L’intervento riabilitativo in questa fase prevede:
• Trattamenti mirati al controllo del dolore
• Programmi personalizzati mirati a conservare la forza e la resistenza allo sforzo muscolare
attraverso esercizi aerobici progressivi
• Attività mirate alla educazione/rieducazione degli equilibri posturali e dello schema
corporeo statico e dinamico
• Monitorizzazione dell’insorgenza e/o dell’aggravarsi del linfedema
1.12.3.Indirizzi per il trattamento delle pazienti in fase terminale
Nella fase delle cure palliative, in accordo con quanto proclamato dall’Organizzazione
Mondiale della Sanità, lo scopo principale dell’intervento sanitario è il raggiungimento della
migliore qualità di vita possibile sia per la persona affetta da malattia avanzata, sia per i suoi
familiari.
L’approccio terapeutico non si fermerà alla sfera dei bisogni fisico-meccanici ma sarà di
tipo olistico. Sia che le persone siano seguite a domicilio oppure negli “hospice “, l’intervento
riabilitativo riveste ancora un ruolo di sostegno al fine di mantenere il più possibile l’autonomia
desiderata o cercare il progressivo adattamento alla modificazione dello stato di salute.
Ogni programma riabilitativo, ogni raccomandazione o adozione di soluzioni è da
considerarsi temporaneo in questa fase data la possibile repentina modificazione dello
stato della paziente. Sarà quindi necessario riadattare l’intervento al mutare delle condizioni
cliniche, talvolta prevedendo l’evoluzione della situazione per prevenire i possibili problemi.
Il progetto e programma riabilitativo dovrebbe essere concordato nell’ambito delle attività
della équipe terapeutica: "cosa proporre", "cosa fare" e, soprattutto, "cosa non fare". È
68
da evitare l’applicazione di protocolli rigidi a favore di un’insieme di attività frutto di scelte
concordate.
Il progetto stesso deve poter essere condiviso con la persona interessata, con i familiari
e con gli altri operatori del team anche al fine di garantire omogeneità e coerenza dei
comportamenti in un contesto di trasparenza e rispetto di tutti i soggetti coinvolti.
È molto importante che ci sia un continuo ed efficace scambio di informazione all’interno
del team sia per comprendere le scelte prioritarie quali la tempestività dell’intervento riabilitativo
oppure la sospensione dello stesso.
1.12.4.Centri di terapia del dolore e cure palliative in toscana
Link
http://www.regione.toscana.it/regione/multimedia/RT/documents/1239096443874_
centriToscana.pdf
1.13.Genetica e neoplasie della mammella e dell’ovaio
Il carcinoma della mammella è una malattia multifattoriale alla cui insorgenza
partecipano fattori di rischio di tipo genetico e ambientale.
Per quanto riguarda i fattori di rischio di tipo genetico, ad oggi sono noti tre geni, TP53,
BRCA1 e BRCA2, responsabili di forme autosomiche dominanti di predisposizione allo
sviluppo della neoplasia mammaria e/o ovarica definite ad “alta penetranza” in quanto
mutazioni in questi geni conferiscono un aumento significativo del rischio di sviluppare
la neoplasia. Inoltre, un aumento del rischio per lo sviluppo della neoplasia mammaria
è presente anche nelle due rare sindromi di Cowden e di Peutz-Jeghers dovute,
rispettivamente, a mutazioni dei geni PTEN e LKB1.
1.13.1.Consulenza genetica oncologica e test genetico
La consulenza genetica oncologica ha lo scopo di valutare se in un nucleo familiare,
con ricorrenza di specifici tumori, vi sono gli estremi per sospettare una forma di
predisposizione geneticamente determinata allo sviluppo di neoplasie. Questo è probabile
quando vi sono diversi parenti affetti dallo stesso tipo di tumore o tumori correlati, quando
vi sono parenti affetti da tumori multipli o insorti in età giovanile.
Durante la consulenza genetica vengono fornite le informazioni necessarie per una
corretta comprensione del problema e per una decisione libera e consapevole in merito
all’esecuzione di un eventuale test genetico.
Per una corretta definizione del rischio oncologico familiare è necessaria:
Carcinoma mammario
una dettagliata anamnesi familiare che includa i parenti di primo grado (figli, fratelli,
genitori), di secondo grado (nipoti, zii materni e paterni, nonni materni e paterni) e,
possibilmente, di terzo grado (cugini e bisnonni materni e paterni);
le informazioni necessarie alla valutazione del rischio comprendono:
la diagnosi precisa e possibilmente documentata (esame istologico) di tutti i tumori
presenti nel nucleo familiare;
informazioni sulle terapie mediche e chirurgiche alle quali sono stati sottoposti i membri
affetti della famiglia e che potrebbero influire sul rischio di seconde neoplasie;
informazioni su eventuali protocolli di chemioprevenzione e interventi di chirurgia
profilattica ai quali possono essere stati sottoposti sia membri sani sia già affetti del
nucleo familiare;
stima della probabilità di mutazione dei geni BRCA mediante software o criteri tabellari
al fine di:
valutare l’opportunità del test genetico;
offrire una corretta gestione clinica del rischio oncologico in attesa del risultato del test.
Tab. 2 CRITERI DI ACCESSO ALLA CONSULENZA ED AL TEST GENETICO
A. SOGGETTO CON STORIA PERSONALE DI TUMORE:
1. maschio con carcinoma mammario
2. donna con carcinoma mammario e carcinoma ovarico:
3. donna con carcinoma mammario e:
- età < 36 aa
- età < 50 aa con carcinoma bilaterale
- età < 50 anni e storia famigliare di > 1 parente di primo grado* con:
• carcinoma mammario < 50 anni
• carcinoma ovarico a qualsiasi età
• carcinoma mammario bilaterale
• carcinoma mammario maschile
- età > 50 anni solo se storia famigliare di carcinoma mammario o ovarico in ≥ 2 parenti in primo grado tra di loro* (di
cui uno in primo grado con lei)
- età < 60 anni con carcinoma mammario “triplo-negativo”
- ad ogni età con storia famigliare di carcinoma esocrino del pancreas in > 2 parenti
in primo grado tra di loro* (di cui uno in primo grado con lei)
4. Donna con carcinoma ovarico/tuba/primitivo del peritoneo a qualsiasi età
5. Soggetto con carcinoma esocrino del pancreas e storia famigliare di carcinoma della mammella o dell’ ovaio o
esocrino del pancreas in > 2 parenti in primo grado tra di loro* (di cui uno in primo grado con lei/lui)
B. SOGGETTO CON SOLA STORIA FAMILIARE DI TUMORE:
1. che rientri in uno dei punti sopra elencati a partire da un parente di primo grado *
2. con precedente identificazione in famiglia di una mutazione ereditaria in un gene predisponente (BRCA1, BRCA2,
P53, PTEN, ecc.)
3. Situazioni di storia famigliare oncologica in cui siano presenti casi di carcinoma mammario e pattern complicati di
tumori multipli insorti in giovane età (tra cui in particolare: sarcomi, carcinoma gastrico diffuso, carcinoma prostatico
aggressivo, tumori primitivi multipli, tumori rari)
69
Carcinoma mammario
*genitore, fratello, figlio e, per il lato paterno della famiglia, considerare anche familiari di secondo grado
1.13.2.Diagnostica di laboratorio
Sono attualmente disponibili diverse tecniche analitiche che possono essere impiegate
per la ricerca di mutazioni puntiformi in campioni di DNA. Ovviamente, è opportuno
che solo quelle dotate di elevata sensibilità, quali il Sequenziamento diretto e il DHPLC
(Denaturing High Performance Liquid Chromatography) vengano impiegate in ambito
diagnostico. Inoltre, sarebbe opportuno indagare anche per la presenza di riarrangiamenti
genici mediante metodica MLPA, Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification).
L’esecuzione del test è subordinata all’esecuzione di una consulenza genetica che non
deve essere direttiva nei confronti dell’esecuzione dell’analisi genetica. Il test deve essere
effettuato su un soggetto affetto da malattia; l’estensione ai collaterali sani verrà proposta
solo nel caso sia identificata una mutazione nel probando. Se, nella famiglia, non vi sia
la possibilità di analizzare soggetti affetti, l’analisi può essere effettuata a partire da un
soggetto “sano”, sulla base delle stime a priori di mutazione.
I soggetti che non hanno ereditato la mutazione presente in altri membri della loro
famiglia devono comunque seguire i normali programmi di screening previsti per la
popolazione generale.
1.13.3.Gestione del rischio aumentato in soggetti portatori di
mutazioni BRCA1/2
Poiché le acquisizioni scientifiche relative alla suscettibilità ereditaria alle neoplasie
mammarie sono molto recenti, attualmente, non sono ancora disponibili evidenze
conclusive sulla corretta gestione delle portatrici di mutazione patogenetica nei geni
BRCA1/2.
L’unico approccio che si è dimostrato efficace nel ridurre significativamente il rischio
di sviluppare la malattia è quello della chirurgia profilattica: si calcola infatti che la
mastectomia bilaterale profilattica, cioè l’asportazione delle ghiandole mammarie, sia in
grado di ridurre del 90-95% il rischio di sviluppare una neoplasia mammaria.
In generale, in donne con mutazione nei geni BRCA1-2 possono essere prese in
considerazione misure non chirurgiche e chirurgiche di prevenzione del rischio.
1.13.3.1.Misure non chirurgiche di prevenzione del rischio in donne con mutazione
BRCA1/2:
PROGRAMMA DI SORVEGLIANZA CLINICO-STRUMENTALE
La strategia di screening consigliata in donne portatrici di mutazione BRCA non
sottoposte a chirurgia profilattica è la seguente:
-- Autopalpazione mensile del seno a partire dall’età di 18 anni;
-- Esame clinico del seno da due volte l’anno a partire dall’età di 25 anni;
-- Ecografia mammaria semestrale a partire dai 25 anni (o precedentemente se nella
famiglia sono presenti casi di tumore mammario prima dei 25 anni);
-- Sorveglianza strumentale:
-- 25-29 anni: risonanza magnetica (MRI) mammaria annuale (iniziare ad età più
precoce, ma non prima dei 18 anni, se nella famiglia sono presenti casi di
carcinoma mammario prima dei 25 anni);
-- 30 - 75 anni: mammografia e MRI con cadenza annuale; (nelle linee guida NICE
la MRI è proposta solo fino ai 50 anni, dopo solo se la mammografia mostra un
seno denso: si potrebbe chiedere ai radiologi io non sono in grado di decidere
ma mi sembrerebbe opportuno non farla se il seno è esplorabile con altre
tecniche)
-- dopo i 75 anni: la sorveglianza strumentale deve essere stabilita caso per caso.
-- Nelle donne operate per carcinoma mammario la sorveglianza deve prevedere
mammografia e MRI annuale
-- Due volte l’anno screening per carcinoma ovarico con ecografia transvaginale e CA125 a partire dall’età di 35 anni (o 5 anni prima dell'età di insorgenza del carcinoma
ovarico ad esordio più precoce nella famiglia) e comunque 5-10 anni prima dell’età
di insorgenza del carcinoma mammario ad esordio più precoce nella famiglia.
La risonanza magnetica come strategia di sorveglianza in donne ad alto rischio,
come quelle portatrici di mutazione BRCA, ha mostrato una sensibilità maggiore rispetto
alla mammografia aumentando il numero di pazienti diagnosticate con malattia in fase
iniziale82-90. L’impatto della dell’esecuzione della MRI mammaria sulla mortalità tper
carcinoma mammario nella strategia di sorveglianza è ancora da dimostrare.
La strategia di screening consigliata in uomini portatori di mutazione BRCA è la
seguente:
-- autopalpazione mammaria mensile a partire dai 35 anni;
-- esame clinico annuale a partire dai 35 anni;
-- a partire dai 40 anni screening per il carcinoma prostatico nei portatori di mutazioni
in BRCA2 (valutare per i portatori di mutazioni in BRCA1).
La strategia di screening consigliata in donne portatrici di mutazione TP53 è la
seguente:
CHEMIOPREVENZIONE
Anche se nell’aggiornamento delle Linee Guida, l’ASCO ha confermato il ruolo del
tamoxifene (20 mg./die per 5 anni) quale agente chemiopreventivo per le donne a rischio
di insorgenza di carcinoma mammario (indice ≥2) nei confronti delle forme estrogenodipendenti, per quanto riguarda le donne portatrici di mutazione dei geni BRCA1/2 i dati
disponibili sono molto limitati.
1.13.3.2.Misure chirurgiche di prevenzione del rischio in donne con mutazione BRCA1/2
SALPINGO-OVARIECTOMIA PROFILATTICA
Sebbene in una donna portatrice di mutazione BRCA il rischio di sviluppare un
carcinoma ovarico sia inferiore rispetto a quello di sviluppare un carcinoma mammario,
70
la mancanza di metodi affidabili di diagnosi precoce e la prognosi infausta del carcinoma
ovarico diagnosticato in fase avanzata portano a considerare l’intervento di annessiectomia
bilaterale profilattica. L’efficacia di questa pratica nel ridurre il rischio di carcinoma ovarico in
pazienti portatrici di mutazione BRCA è stata dimostrata in diversi studi. L’annessiectomia
bilaterale conferisce una riduzione di rischio di tumori ginecologici (carcinomi ovarici, delle
tube di falloppio, peritoneali) fino all’85%; l’ovariectomia associata alla salpingectomia è
motivata dall’aumentato rischio in queste donne di sviluppare neoplasie tubariche.
L’intervento di annessiectomia bilaterale in donne BRCA mutate è inoltre correlato
anche con una riduzione del rischio di carcinoma mammario del 50% circa in relazione
alla diminuita esposizione ormonale che segue la rimozione chirurgica delle ovaie. La
maggiore riduzione del rischio di carcinoma mammario è stata osservata in donne con
mutazione BRCA1 sottoposta all’intervento di annessiectomia ad un’età inferiore o uguale
a 40 anni.
Oltre alla riduzione del rischio di carcinoma ovarico e mammario, in uno studio
l’annessiectomia ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo della
sopravvivenza globale e della sopravvivenza cancro specifiche.
L’annessiectomia profilattica dovrebbe essere presentata come opzione di riduzione
del rischio a tutte le donne portatrici di mutazioni BRCA1 e BRCA2 a partire dall’età di 3540 anni, e comunque dopo avere completato il desiderio di prole. L’asportazione chirurgica
dovrebbe comprendere le ovaie e le tube sino al loro impianto nell’utero.
MASTECTOMIA BILATERALE PROFILATTICA
L’unico approccio che si è dimostrato efficace nel ridurre significativamente il rischio di
sviluppare il carcinoma mammario è quello della chirurgia profilattica, la quale è in grado
di ridurre del 90-95% il rischio di sviluppare una neoplasia mammaria
Esenzione dai ticket
Si auspica che mediante opportuni accordi tra il Ministero e la Conferenza StatoRegioni possa essere definita l’esenzione dai ticket per il controllo clinico e la diagnostica
strumentale nella sorveglianza periodica delle donne a rischio genetico-familiare di tumore
mammario inserite in programmi di sorveglianza multimodale presso centri qualificati.
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2. Neoplasie polmonari
Coordinatori
Federico Cappuzzo (Livorno)
Andrea Lopes Pegna (Firenze)
Marco Lucchi (Pisana)
Paolo BASTIANI (Firenze), CAMERINI Andrea (Viareggio), CECERE Fabiana Letizia
(Firenze), CORBETTA Lorenzo (Firenze), DE LUCA CARDILLO Clara (Firenze),
FALASCHI Fabio (Pisa), FERRARI Katia (Firenze), FONTANINI Gabriella (Pisa),
JAUS Massimo (Firenze), MASCALCHI Mario (Firenze), MAZZONI Francesca
(Firenze), MEONI Giulia (Firenze), ROSSI Marcello (Siena), SANTINI Paolo (Firenze),
SANTOMAGGIO Carmine (Firenze), SCALA Raffaele (Arezzo), SCOTTI Vieri (Firenze),
UGOLINI Dario (Firenze)
Partecipanti che hanno collaborato alla stesura:
Cognome e Nome
Ente di Appartenenza
Cognome e Nome
BASTIANI Paolo
AUSL Toscana Centro, Firenze
RIBECHINI Alessandro
AOU PISANA
BOSIO Manrico
RIZZELLO Luigi
CAMERINI ANDREA
AUSL 12 - VIAREGGIO
ROSSI Marcello
AOU SENESE
CECERE Fabiana Letizia
AOU CAREGGI
SANTOMAGGIO Carmine
AOU CAREGGI
CHELLA Antonio
AOU PISANA
SCALA Raffaele
AUSL 8 – AREZZO
CIRIGLIANO Giovanna
SCOTTI Vieri
AOU CAREGGI
CERULLO Carmine
AOU CAREGGI
STANFLIN Nirvana
AOU CAREGGI
COMIN Camilla
AOU CAREGGI
TIBALDI Carmelo
CORBETTA Lorenzo
AOU CAREGGI
VASILE Enrico
DE LUCA CARDILLO Carla
AOU CAREGGI
VINCENTI Rigoletta
AOU PISANA
DI TOMASSI Maurizio
FABBRI Alessandro
FALASCHI Fabio
AOU PISANA
FALOPPA Claudio
FERRARI Katia
AOU CAREGGI
FONTANINI GABRIELLA
AOU PISANA
GALLORINI FRANCO
GONFIOTTI Alessandro
AOU CAREGGI
GROSSO Anna Maria
AOU CAREGGI
JAUS Massimo
AOU CAREGGI
LANDI Lorenza
LIBERATORE Concetta
MACCARI Uberto
MANNINI Fabio
AOU CAREGGI
MASCALCHI Mario
AOU CAREGGI
MAZZANTI Roberto
AOU CAREGGI
MAZZONI Francesca
AOU CAREGGI
MENCONI Gianfranco
MEONI Giulia
AOU CAREGGI
MUSSI Alfredo
AOU PISANA
NOTARISTEFANO Tommaso
AOU CAREGGI
PENNUCCI Maria Cristina
AUSL 1 - MASSA E CARRARA
PERRI Francesco
AOU CAREGGI
PISTOLESI Massimo
AOU CAREGGI
POZZESSERE Daniele
Neoplasie polmonari
Le raccomandazioni seguono gli algoritmi delle NCCN Guidelines con commenti e
modifiche adattate alla realtà della Regione Toscana
Parte I – NCCN Guidelines - Non-Small Cell Lung Cancer Version 3.2012 (1)
Parte II - NCCN Guidelines - Small Cell Lung Cancer Version 3.2012 (2)
76
(1) http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nscl.pdf
(2) http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/sclc.pdf
Neoplasie polmonari
2.1. Introduzione
Il tumore polmonare rappresenta la prima causa di morte cancro correlata nei paesi
occidentali. L’incidenza varia largamente a seconda dell’area geografica considerata,
mentre almeno nei paesi sviluppati si è progressivamente annullata la differenza di
incidenza legata al sesso. In Italia si stimano circa 39.900 (M 29.500, F 11.400) nuovi
casi di tumore al polmone all’anno nelle persone fino agli 80 anni di età; in media, se
forte fumatore per tutta la vita, un uomo ogni tre e una donna ogni 4 ha la probabilità
di ammalarsi di tumore al polmone nel corso della vita media (0-74 anni). Gli ultimi dati
ISTAT (2011) riportano una mortalità complessiva di 27.500 individui all’anno, con un
incremento, se forte fumatore per tutta la vita, dell'1.9%/anno nel numero dei decessi nel
sesso femminile negli anni 1996-2014.
Il fumo di sigaretta costituisce il principale fattore di rischio e circa l’85-90% delle nuove
diagnosi è riconducibile al fumo inteso come durata dell’esposizione (anni) e numero di
sigarette fumate/die.
Dal punto di vista nosologico si considera a tutt’oggi valida la distinzione in carcinoma
polmonare a piccole cellule o microcitoma (Small Cell Lung Cancer, SCLC) e carcinoma
polmonare non a piccole cellule (Non Small Cell Lung Cancer, NSCLC) che rende ragione
dell’80% di tutti i casi e di cui fanno parte 3 istotipi principali: adenocarcinoma, carcinoma
squamoso e carcinoma a grandi cellule.
La sopravvivenza a 5 anni, considerando tutti gli stadi, resta inferiore al 15% (nel sesso
femminile del 12-18%) e a dispetto di una maggiore accuratezza dei mezzi diagnostici la
storia naturale della malattia rimane immodificata: solo per il 15% delle neoplasie viene
fatta la diagnosi di malattia in fase iniziale e più dei due terzi dei pazienti si presenta alla
diagnosi con una malattia in fase localmente avanzata o metastatica e in quest’ultimo
caso la mediana di sopravvivenza si attesta intorno ai 10 mesi.
Negli ultimi dieci anni sono stati fatti notevoli progressi nella biologia dei tumori, inclusi
quelli al polmone. Questo ha portato allo sviluppo di nuovi farmaci, definiti a bersaglio
molecolare, che stanno contribuendo ad un significativo incremento della durata di vita
dei pazienti. Con il passare del tempo ci si sta rendendo conto che un’accurata selezione
dei pazienti sulla base delle caratteristiche biologiche della malattia è la premessa
indispensabile per un adeguato trattamento. In un prossimo futuro, un impegno sempre
crescente nella ricerca di base unitamente all’acquisizione di una buona pratica clinica
permetterà di migliorare le prospettive dei pazienti con tumore polmonare e in definitiva
portare all’utilizzo corretto e razionale delle risorse terapeutiche disponibili.
77
2.2. Bibliografia
1. I numeri del cancro. AIOM 2014.
http://www.aiom.it/area+pubblica/area+medica/pubblicazioni/1,332,1,
2.3. È prematuro o no proporre linee guida per lo screening del
tumore del polmone con LDCT?
A seguito dei risultati ottenuti dal trial randomizzato controllato (RCT) NLST, per il quale
sono stai sottoposti a screening 53.534 soggetti suddivisi in due bracci con LDCT (Low Dose
CT) e rx torace, dopo tre round di screening, che hanno dimostrato una riduzione del 20%
della mortalità per cancro del polmone nel braccio sottoposto a LDCT rispetto a quello con
rx del torace è rinato interesse alla proposta di screening con LDCT anche per coloro fino
ad ora sono rimasti scettici sulla reale efficacia dello screening. Se questi risultati sembrano
dimostrare il beneficio dello screening per l’early detection del tumore del polmone con
LDCT, rimangono però ancora problemi non risolti e numerosi ostacoli che al momento non
consentono di implementare uno screening di popolazione.
Cercando di riassumere gli aspetti più importanti che ancora richiedono una risposta:
a ) va stabilito quali siano i soggetti a cui proporre lo screening. Le NCCN suggeriscono che
i soggetti a rischio che dovrebbero eseguire lo screening sono coloro che hanno età di
55-74 a., storia di fumo pari a ≥ 30 pack years, fumatori o ex fumatori ≤ 15 anni. Questo
gruppo di soggetti rappresenta però una sottoclasse ristretta rispetto a tutti coloro che
potrebbero trarre giovamento dallo screening;
b ) va stabilito il ruolo di biomarker molecolari per selezionare maggiormente i soggetti a
rischio a cui proporre lo screening;
c ) va stabilito ancora quanto possa pesare il problema dell’overdiagnosis, che ancora deve
essere stimata;
d ) rimangono tuttavia ancora da validare in maniera definitiva la frequenza e la durata dello
screening;
e ) va stabilito quale sia il protocollo di work-up diagnostico più appropriato per la gestione
non solo dei noduli non calcifici, ma soprattutto per i noduli semisolidi;
f ) va valutato il ruolo dell’approccio chirurgico (considerando anche quello delle resezioni
limitate) o non chirurgico per le forme di early cancer.
Va inoltre definito con precisione il rapporto costo/efficacia dello screening; tra i costi dello
screening, vanno ricordati:
a ) il peso del tasso di falsi positivi; a questo proposito va sottolineata l'importanza
dellasoglia di positività del test; infatti l'innalzamanento della soglia di positività del
nodulo non calcifico da 4 a 6 mm riduce il tasso di falsi positivi, nel NLST, dal 26.6%
al 12.8% con riduzione della sensibilità del test dal 93.5% all'84.9%. Negli schemi
( ) è riassunto il protocollo diagnostico di screening recentemente proposto dalla
American College of Radiology (Lung-RADS) che riassume la gestione dei vari tipi di
Neoplasie polmonari
nodulo riscontrati con la LDCT; questo protocollo appare promettente ma deve essere
ancora ampiamente applicato in ambito clinico;
b ) il costo determinato dall’esposizione a raggi;a tale riguardo va ricordato che un rx
torace in proiezione PA determina l'esposizione a 0.052 mSv, una LDCT a 1.5 mSv,
ma che anche che l'esposizione ambientale a radiazioni annuale negli USA è pari a 2.4
mSv.; è stato comunque valutato che una donna fumatrice che esegue lo screening
annuale dall'età di 50 a 75 anni aumenta per effetto delle radiazioni il rischio di cancro
del polmone dello 0.85%;
c ) va anche considerato il peso, anche se basso, determinato dalle possibili complicazioni
legate a indagini diagnostiche invasive.
Prima di implementare lo screening in ambito clinico, vanno infine considerati altri
fattori rappresentati da:
a ) la necessità di formare radiologi esperti nel settore che possano ridurre al minimo
il tasso di test falso positivi. La formazione dovrebbe essere a carico dei centri di
screening che hanno in questi anni acquisito esperienza nel settore con i loro studi
RCT o one arm;
b ) per la gestione dello screening, soprattutto per quanto riguarda gli approfondimenti
diagnostici e la terapia, è necessario un approccio multidisciplinare di esperti con la
partecipazione del chirurgo toracico (e non del chirurgo generale) per ottimizzare la
stadiazione e ridurre al minimo la morbilità;
c ) va valutata la sostenibilità dello screening da parte del servizio sanitario ed in
particolare la disponibilità di TC visto l’elevato numero di soggetti a rischio potenziale;
è stato valutato a questo proposito che il costo dello screening con LDCT è pari a
$81.000 per QALY (quality of adjusted life years) guadagnato, cifra questa vicina alla
soglia di rapporto costo/efficacia vantaggioso pari a $100.000;
d ) va valutata ed attentamente considerata la possibilità di associare lo screening polmonare
ad una politica attiva di lotta al tabagismo, sia come strategia educazionale tesa alla
mancata iniziazione e rivolta principalmente alle nuove generazioni, sia come incentivazione
alla cessazione dal fumo presso i centri antifumo. Tale politica è sicuramente in grado di
modificare l’aspettativa di vita, ma in termini temporali assai più lunghi;
e ) lo screening va proposto ai soggetti a rischio appartenenti a tutti i ceti sociali;
f ) lo screening con LDCT negativo può offrire la falsa rassicurazione che non sia presente
un cancro del polmone; questo in considerazione della bassa sensibilità del test per i
noduli e le alterazioni delle vie aeree centrali.
Le maggiori società scientifiche statunitensi hanno espresso parere favorevole
allo screening con LDCT. L'US Preventive Services Task Force (USPSTF), le cui
raccomandazioni sono state poi seguite da MEDICARE (CMS - Centers for Medicare and
Medicaid Services), ha stabilito che per lo screening con LDCT esiste una raccomandazione
di tipo B (moderato livello di evidenza per moderato livello di beneficio) e ha allargato le
indicazioni allo screening, rispetto al NLST, anche a soggetti di età più avanzata (55-80
anni), sempre fumatori di ≥30 pack/years e, se ex fumatori, da meno di 15 anni. Pur consci
dei risultati ottenuti dal RCT dello studio NLST, le considerazioni su esposte pongono
comunque ancora notevoli dubbi e difficoltà per lo screening con LDCT che a nostro
78
Neoplasie polmonari
avviso devono essere superate prima di proporlo su ampia scala a tutta la popolazione a
rischio.
Il trial NLST ha anche definito in 322 il numero di soggetti che devono essere sottoposti
a screening con LDCT per ridurre di uno il numero di morti per cancro del polmone evitabile.
Esiste comunque ancora ampia discussione su quali soggetti sottoporre a screening e di
conseguenza, quindi quanti test sono necessari per sottoporre la popolazione a screening.
Nei Paesi europei non è stata presa ancora una posizione in merito allo screening, questo
in attesa dei risultati di riduzione di mortalità per cancro del trial olandese NELSON, studio
più ampio in ambito europeo, anche in considerazione dei risultati non positivi degli
randomizzati più limitati quali lo studio italiano
DANTE e lo studio danese DLCST.
Va sempre ricordato che da un lato la sospensione del fumo riduce la mortalità per
cancro del polmone più di tre volte rispetto allo screening con LDCT, d'altro lato però che
gli effetti sulla riduzione di mortalità per effetto dello screening sono più precoci rispetto
agli effetti legati alla sospensione del fumo e rappresentano l'unica arma di riduzione
della mortalità per gli ex fumatori. Le due strategie, sospensione del fumo e screening,
di riduzione di mortalità del cancro del polmone non solo non sono tra loro antitetiche
ma possono addirittura incrementare gli effetti sulla riduzione di mortalità, anche perché
è stato ampiamente dimostrato che lo screening favorisce di per sé la sospensione del
fumo.
Al fine di impostare un programma razionale e sostenibile in Regione Toscana, anche
per evitare la possibile deriva “incontrollata” della domanda e dell’offerta, si può invece
proporre in questa fase un modello di screening su base volontaria in 2 o 3 centri regionali
già provvisti di esperienza specifica, modello potenzialmente replicabile nel tempo e nella
distribuzione geografica ed obbligatoriamente associato ad un programma di cessazione
dal fumo. Questa impostazione ha il vantaggio di essere sostenibile in termini di spesa e di
associare i possibili vantaggi “precoci” in termini di riduzione di mortalità potenzialmente
derivati dallo screening secondo i dati del NLST, a quelli più “tardivi” assicurati dalla
riduzione di lunga durata del tabagismo.
Lo scopo primario dello screening su base volontaria è appunto quello di offrire alla
popolazione toscana “a rischio” (fumatori, ex fumatori, lavoratori esposti), l’opportunità di
accedere, in maniera equa e basata su evidenze scientifiche, ad un percorso di prevenzione
primaria e secondaria del tumore polmonare che preveda il trattamento del tabagismo,
l’identificazione e la sospensione di altri fattori di rischio (esposizione lavorativa quando
possibile), e l’eventuale esecuzione e ripetizione del test di screening (LDCT). Gli scopi
secondari del progetto sono: il consolidamento e possibilmente l’incremento di uno specifico
expertise multidisciplinare nei centri che hanno già lavorato sullo screening polmonare; la
prosecuzione della ricerca su aspetti specifici dello screening polmonare, in particolare l’ausilio
fornito dalla valutazione dei biomarcatori e la stima del rapporto costo/beneficio nei fumatori
e nei soggetti esposti; la stesura di raccomandazioni regionali per lo screening per tumore
polmonare e l’avvio di una valutazione di HTA (Health Technology Assessment).
Si tratta in sostanza di creare un modello di screening polmonare basato sulla pregressa
esperienza di alcuni centri regionali, a basso impatto economico e potenzialmente
replicabile nel tempo e nello spazio, inserito nella lotta al tabagismo e potenzialmente in
grado di aumentare l’aspettativa di vita dei soggetti a rischio.
79
Neoplasie polmonari
Schema 1 Gestione dei noduli solidi, non solidi e parzialmente solidi – PGGN
Nodulo
PGGN
Follow-up
Risultato
Stabile, in via di
risoluzione o risolto
≤5mm
LDCT a 12 mesi
Aumenta di
dimensioni o
diventa solido o
parzialmente solido
Stabile, in via di
>5-10mm
LDCT a 6 mesi
Aumenta di
dimensioni o
diventa solido o
parzialmente solido
Stabile, in via di
>10 mm
LDCT a 3 mesi
Aumenta di
dimensioni o
diventa solido o
parzialmente solido
Decisione
Esito
Decisione
LDCT annuale per 2 anni e
considerare LDCT annuale
almeno che il paziente non
sia eleggibile per la terapia
definitiva
LDCT a 3-6 mesi o
considerare la resezione
chirurgica
definitiva
Resezione chirurgica
LDCT di follow-up a 12
mesi
o biopsia
o resezione chirurgica
Non-cancro
LDCT annuale
per 2 anni e
considerare LDCT
annuale almeno
che il paziente
non sia eleggibile
per la terapia
definitiva
80
Neoplasie polmonari
Schema 2 Gestione dei noduli solidi, non solidi e parzialmente solidi – GGN multipli
Nodulo
GGN multipli
Follow-up
Risultato
Stabile, in via di
PGGN ≤5mm
LDCT a 12 mesi
Aumenta di
dimensioni o
diventa solido o
parzialmente solido
Stabile, in via di
PSGGN >5 mm
senza lesione
dominante
Noduli dominanti
consolidi o con
componente solida
LDCT a 6 mesi
Decisione
Esito
Decisione
definitiva
LDCT a 3-6 mesi
Considerare la resezione
chirurgica
definitiva
Aumenta di
dimensioni o
diventa solido o
parzialmente solido
Considerare la resezione
chirurgica
Risolto
Proseguire lo screening
annuale con LDCT
Persistente
o incremento
dimensionale
Vedi protocollo noduli
solidi o parzialmente solidi
LDCT a 3-6 mesi
Non-cancro
LDCT annuale
per 2 anni e
considerare LDCT
annuale almeno
che il paziente
non sia eleggibile
per la terapia
definitiva
81
Neoplasie polmonari
Schema 3 Gestione dei noduli solidi, non solidi e parzialmente solidi – Nodulo solido o PSGGN
Nodulo
Nodulo solido o PSGGN
Follow-up
Risultato
Decisione
<6 mm
6-8 mm
LDCT a 3 mesi
considerare la PET/
TC
LDCT a 6 mesi
Se aumento
dimensionale
LDCT annuale per 2
anni e considerare
LDCT annuale almeno
che il paziente non sia
eleggibile per la terapia
definitiva
Se non aumento
dimensionale
Basso
sospetto di
cancro
Resezione
chirurgica
LDCT a
3 mesi
Se non
aumento
dimensionale
>8 mm
Se aumento
dimensionale
Sospetto di cancro
Decisione
definitiva
LDCT a 12 mesi
Non aumento
dimensionale
Esito
Biopsia
Resezione
chirurgica
Cancro
LDCT
annuale
per 2 anni e
considerare
LDCT
annuale
almeno che il
paziente non
sia eleggibile
per la terapia
definitiva
Seguire protocollo
di stadiazione e
terapia
82
2.4. Strategia diagnostica per i noduli non calcifici e i noduli
2.3.1. Bibliografia
1. The National Lung Screening Trial Research Team. New England Journal Medicine.
2011;365:395-409
2. Bach B, Mirkin JN, Oliver TK, Azzoli CG, Berry DA, Brawley OW et al. Benefits and Harms
of CT Screening for Lung Cancer. A Systematic Review. JAMA. 2012; 307(22): 24182429
3. Aberle DR, Henschke CI, McLoud TC and Boiselle PM. Expert Opinion. Barriers to CT
Screening for Lung Cancer. J Thorac Imaging. 2012; 27(4): 208
4. Wood DE. Maximizing the Benefit and Minimizing the Risks of Lung Cancer Screening. J
Thorac Imaging. 2012; 27(4): 211-212
5. Rosen MP, Corey J and Siewert B. Establishing a Computed Tomography Screening
Clinic. J Thorac Imaging. 2012; 27(4):220-223
6. Mascalchi M, Mazzoni LN, Faclhini M et al. Dose exposure in the ITALUNG trial of lung
cancer screening with low-dose CT. Brit J Rad. 2012;85:1134-1139
7. Pinsky PF, Church TR, Izmirlian G and Kramer BS. The National Lung Screening Trial:
Results Stratified by Demographics, Smoking History and Lung Cancer Histology.
Cancer; 119(22): 3976-3983
8. de Koning HJ, Meza R, Plevritis et al. Benefits and Harms of Computed Tomography
Lung Cancer Screening Strategies: A Comparative Modeling Study for the U.S.
Preventive Services Task Force. Ann Intern Med. 2014;160: 311-320
9. Tammemägi MC, Berg CD, Riley TL et al. Impact of Lung Cancer Screening Results on
Smoking Cessation. JNCI J Natl Cancer Inst. 2014;106(6): dju084
10. Terpenning S, Lin CT, White CS. Lung Cancer Screening: Pros and Cons. Appl Radiol
2015:44(7). http://www.appliedradiology.com/articles/lung-cancer-screening- prosand-cons
11. Lung-RADSTM Version 1.0 Assessment Categories Release date: April 28, 2014
12. http://www.acr.org/~/media/ACR/Documents/PDF/QualitySafety/Resources/
LungRADS/AssessmentCategories.pdf
13. Pastorino U. #PLEN04.07. Stopping Smoking Reduces Mortality in Low-Dose
Computed Tomography (LDCT) Screening Volunteers. 16TH World Conference on
Lung Cancer. September 6- 9 2015, Denver, Colorado, USA
Neoplasie polmonari
parzialmente solidi
2.4.1. Noduli non calcifici
Con il sempre più diffuso uso della TC, sempre più comune è diventata l’identificazione
di noduli polmonari. I risultati degli studi di screening con TC a basso dosaggio
(LDCT) sottolineano la capacità della TC nell’identificare neoplasie polmonari in stadio
potenzialmente curabile. Questi trial hanno comunque evidenziato che la maggior parte
dei noduli inferiori a 10 mm è rappresentato da lesioni benigne perfino nella popolazione
a rischio elevato per neoplasia polmonare.
La Fleischner Society (FS) definisce un nodulo polmonare solido una opacità rotondeggiante
o irregolare di attenuazione completa e omogenea del parenchima, più o meno ben definita, di
dimensione fino a 3 cm; i micronoduli sono rappresentati dai noduli < 3 mm. Solo la risoluzione
spaziale della TC può definire con esattezza i micronoduli.
Storicamente la gestione dei noduli si è focalizzata sul nodulo polmonare solitario,
anche se gli studi di screening hanno evidenziato che la presenza di nodularità multiple
rappresenta un frequente reperto. In quest’ultimo caso, in assenza di un conosciuto
quadro infettivo o infiammatorio, generalmente ci si focalizza sulla gestione del nodulo di
maggior dimensione.
Va considerato che la misurazione del diametro del nodulo, se valutato nelle due
dimensioni, può subire delle variazioni intra e inter-osservatore; per questo una variazione
minima del diametro, specialmente se questa non supera 1.5 – 1.7 mm, può rappresentare
una falsa crescita del nodulo; a questo proposito va poi ricordato che l’incremento del 26%
del diametro di un nodulo sferico, corrisponde al raddoppiamento del suo volume. Per ridurre
il numero di incrementi considerati falsamente positivi le linee guida NCCN considerano solo
incrementi di diametro ≥ 2 mm per i noduli ≤ 15 mm (per i noduli > 15 mm è considerato
incremento un aumento del ≥ 15%, rispetto al diametro iniziale). Più affidabile è invece la
valutazione tridimensionale del nodulo che consente la misurazione del suo volume, anche se
permane, seppur ridotta, una variabilità intra e inter-osservatore.
Per questo motivo studi di screening più recenti (NELSON, UKLS) valutano l’accrescimento
volumetrico del nodulo e non quello bidimensionale. Può così essere valutato il tempo di
raddoppiamento volumetrico (VDT). Generalmente viene considerato in 400 giorni il VDT al
di sotto del quale si può sospettare una malignità del nodulo, anche se però si può superare
questo limite in una percentuale variabile di noduli maligni (5-27%).
Per la gestione dei noduli solidi vengono seguite le linee guida della FS che si differenziano
in base al rischio di neoplasia del soggetto che presenta il nodulo. Sono considerati i noduli
non calcifici dei soggetti con età ≥ 35 anni. La gestione dei noduli si basa essenzialmente su
83
Neoplasie polmonari
TC di follow-up a intervalli variabili in considerazione del loro diametro medio: maggiore è il
diametro più stretti sono gli intervalli di follow-up. I noduli con dimensioni stabili dopo 2 anni
non richiedono ulteriori controlli.
Lo studio NELSON considera che per i noduli incidenti, cioè quelli compaiono
annualmente dopo il primo test di base, l’intervallo per la prima TC di follow-up debba
essere più breve rispetto a quello per i noduli del test di base (6-8 settimane rispetto
a 3 mesi) perché se maligni, questi noduli, potrebbero presentare un veloce tempo di
accrescimento. Nella Tab. 1 viene illustrata la gestione dei noduli secondo le linee guida
della FS.
Le linee guida FS non considerano un protocollo specifico nel caso in cui siano presenti
contemporaneamente più noduli (lo studio ELCAP esclude dal follow-up i soggetti che
hanno contemporaneamente > 6 noduli) col rischio quindi di sottoporre a numerose TC i
soggetti che continuano a presentare più noduli incidentali nei 2 anni di follow-up.
Sulla base del possibile lento accrescimento delle nodularità parzialmente solide (vedi
in seguito) non è possibile considerare benigni i noduli che non subiscono variazioni entro
2 anni come viene invece affermato dalle linee guida della FS. Per questo le linee guida
NCCN, a differenza delle linee guida FS che considerano solo i noduli solidi, considerano
3 anni il termine del follow-up per i noduli solidi o parzialmente solidi.
Esiste comunque ancora incertezza sulla durata del follow-up; il protocollo dello studio
NELSON, che considera le variazioni volumetriche dei noduli, ritiene sufficiente un periodo
di 12 mesi per seguire i noduli identificati al test di base.
Gli studi di screening hanno rafforzato l’idea che, quantunque alcune caratteristiche
morfologiche del nodulo (margini lisci o irregolari) possono essere indicativi di benignità o
malignità, esse non sono sufficientemente discriminatorie e non sono quindi egualmente
utili quanto le variazioni dimensionali per la gestione dei noduli. I noduli in connessione con
la pleura, le scissure o i vasi, come dimostrato anche dallo studio NELSON, rappresentano
generalmente noduli benigni essendo rappresentati da linfonodi intraparenchimali; per
questo lo studio UKLS li considera benigni, se di dimensioni < 8 mm e in vicinanza della
pleura (<5 mm) o all’interno della scissura interlobulare.
La FDG-PET e la PET/TC hanno un ruolo ben preciso nella gestione dei noduli. La
maggior parte dei protocolli di gestione dei noduli prevedono la FDG-PET per i noduli di
almeno 7-10 mm (bassa è infatti la sensibilità della PET per noduli < 7 mm). Se la PET/
TC risulta positiva è raccomandato l’accertamento bioptico con agobiopsia TC-guidata
prima della resezione chirurgica per ridurre il rischio di chirurgia per lesione benigna. La
resa diagnostica dell’agobiopsia tran toracica aumenta sensibilmente con l’assistenza
del citopatologo in sede che può rapidamente confermare l’adeguatezza del materiale
bioptico (ROSE – Rapid On-Site Evaluation). Il prelievo bioptico deve consentire sia la
definizione cito/istologica della neoplasia ma anche le indagini di biologia molecolare.
2.4.2. Noduli parzialmente solidi
Sempre maggiore importanza viene data al riscontro di noduli parzialmente solidi
(SSNs Subsolide Nodules) che includono i noduli a vetro smerigliato puro (PGGNs
Pure Ground-Glass Nodules) e quelli a vetro smerigliato parzialmente solido (PSGGNs
Part-Solid Ground-Glass Nodules) in particolare per la stretta correlazione di questi
noduli con lo spettro istologico delle lesioni preinvasive all’adenocarcinoma invasivo.
L’adenocarcinoma è diventato il tipo istologico più frequente sia nei fumatori che nei
non fumatori; negli studi di screening la percentuale di adenocarcinoma arriva all’85%
delle neoplasie riscontrate. Recentemente è stata introdotta la nuova classificazione
dell’adenocarcinoma polmonare (classificazione IASLC/ATS/ERS) che distingue le lesioni
preinvasive (Iperplasia Adenomatosa Atipica – AAH - e Adenocarcinoma in Situ - AIS)
da l’adenocarcinoma minimamente invasivo, l’adenocarcinoma invasivo e le varianti di
adenocarcinoma invasivo. Uno degli obiettivi di questa nuova classificazione è quello di
standardizzare la terminologia, eliminando l’uso di termini quali BAC (carcinoma a cellule
bronchiolo-alveolari) e adenocarcinoma di tipo misto.
I PGGNs sono definiti come aree nodulari focali di aumentata attenuazione polmonare
nel contesto delle quali sono visibili le strutture normali parenchimali come i vasi. I PSGGNs
contengono sia la componente a vetro smerigliato che la componente solida. I SSNs sono
stati riscontrati con una certa frequenza negli studi di screening (19% dei noduli riscontrati
al test di base).
Anche se in percentuale notevole (37% - 70%) rappresentano reperti radiologici transitori,
la loro persistenza, come dimostrato negli studi di screening, rappresenta una più elevata
probabilità di malignità rispetto ai noduli solidi (ad es. nello studio ELCAP il 34% dei SSNs
erano maligni e tra questi prevalevano i PSGGNs). Alcuni studi hanno suggerito che mentre la
forma sferica dei SSNs si associa più frequentemente a AAH, la presenza di broncogramma
aereo, dimensioni > 8 mm e margini lobulati sono elementi di malignità. Nella Tab. 2 è riportata
la correlazione tra gli aspetti TC e quelli anatomopatologici dell’adenocarcinoma; in particolare
viene illustrato il confronto tra la classificazione istologica dell’adenocarcinoma periferico di
Noguchi e la nuova classificazione IASLC/ATS/ERS. Generalmente l’AAH si presenta alla TC
come PGGNs di diametro <5 mm anche se può arrivare alle dimensioni di 1-2 cm. L’AIS
nella variante non-mucinosa tende a presentarsi come PGGNs di dimensioni >5 mm o come
PSGGNs, mentre nella rara variante mucinosa si presenta come nodulo solido solitario. Il MIA
non-mucinoso si può presentare come PGGNs o PSGGNs con componente solida ≤5 mm; il
MIA mucinoso generalmente si presenta come nodulo solido. L’adenocarcinoma invasivo con
componente lepidica generalmente non si presenta come PGGNs ma come nodulo solido o
PSGGNs; in quest’ultimo caso maggiore è la componente di vetro smerigliato, migliore è la
prognosi, indipendentemente dalla dimensione massima del tumore.
Per questo dovrebbe essere sempre fatto un tentativo di misurare la componente a vetro
smerigliato rispetto a quella solida. I restanti sottotipi di adenocarcinoma invasivo si presentano
alla TC tipicamente come noduli solidi o prevalentemente solidi ed hanno una prognosi
peggiore rispetto agli adenocarcinomi con predominante componente lepidica, specialmente
nei sottotipi solidi e micro papillari. Rispetto all’adenocarcinoma invasivo che generalmente
si presenta come nodulo solitario, le lesioni preinvasive si presentano frequentemente come
lesioni multifocali che vanno interpretate più come localizzazioni tumorali sincrone primitive
(specialmente se PGGNs o PSGGNs con componente a vetro smerigliato > 50%) che come
metastasi intrapolmonari, cambiando così l’approccio terapeutico di queste lesioni. Questo
è il motivo per cui viene indicata la terapia chirurgica e non il trattamento chemioterapico.
84
Neoplasie polmonari
La terapia chirurgica prospettata è quella di resezioni limitate (a cuneo - wedge-resection
o segmentectomia) in VATS (Video-Assisted Thoracic Surgery) rispetto alla lobectomia
tradizionale.
In soggetti con neoplasia in sede extrapolmonare, SSNs a livello polmonare devono
essere considerati preferibilmente più lesioni primitive polmonari che metastasi; dato che
la crescita dei SSNs è generalmente lenta. un loro rapido aumento dimensionale deve
orientare a un processo infettivo o infiammatorio più che a interessamento metastatico.
In considerazione del lento tasso di crescita delle lesioni preinvasive (VDT di AAH pari a
980 ± 470 giorni e di AIS 567 ± 168 giorni, rispetto ai 384 ± 212 giorni dell’adenocarcinoma
invasivo e ai 122 ± 68 giorni della ca. a cellule squamose) esiste incertezza se queste lesioni
vadano considerate o meno potenzialmente aggressive e se la loro identificazione negli studi di
screening rappresenti una sovradiagnosi. Al momento viene comunque consigliato di eseguire
un follow-up radiologico che non si può limitare ai soli due anni indicati per i noduli solidi non
calcifici, ma che può arrivare a 3-5 anni; questo in considerazione della possibilità di una loro
trasformazione a più tappe verso forme aggressive. Va anche sottolineato che alcuni studi
hanno documentato il fatto che durante il follow-up in certi casi le lesioni tumorali possono
addirittura diminuire di dimensione e variare con margini che appaiono meno spiculati.
Nella gestione dei SSNs la FDG-PET riduce la sua sensibilità, specialmente di fronte
a PGGNs. In questi casi non è stato trovato neppure un chiaro vantaggio della FDG-PET
per la stadiazione delle neoplasie polmonari per la scarsa probabilità delle PGGNs di
presentarsi con metastasi a distanza. I PSGGNs con componente a vetro smerigliato >
50% possono però presentare metastasi linfonodali fino al 6% dei casi, ma in percentuale
più bassa (1%) quando il SUVmax è <1.5.
Vengono proposte le seguenti linee guida di gestione dei SSNs ("Tabella 2.
Adenocarcinoma Correlazioni TC-Anatomopatologiche" pag. 87 Schema 1.1 Gestione dei
noduli solidi, non solidi e parzialmente solidi, Schema 1.2 Inquadramento delle categorie di
screening Lung-RADS Versione 1.0 2014 ACR pag. 72 e seg.):
1. PGGNs < 5mm
• Nel caso di forma PGGN < 5mm isolata si tratta facilmente di AAH che non
richiede ulteriori controlli TC; le linee guida NCCN del 2015 per lo screening
consigliano diversamente di eseguire un follow-up con LDCT a distanza di 12
mesi e, nel caso di incremento dimensionale, ulteriore controllo LDCT a 3 mesi o
resezione chirurgica.
• Nel caso di forme multiple di PGGNs < 5mm si può eseguire un follow-up TC a
1 anno per i fumatori o ex fumatori che partecipano a uno studio di screening.
2. PGGN solitario ≥ 5mm
Si consiglia una TC di follow-up 6 mesi se di dimensioni ≤10 mm, a 3 mesi per noduli
>10 mm per valutare la persistenza della lesione; in questo caso, se la lesione non si
risolve, si consiglia un follow-up a lungo termine (3-5 anni) trattandosi probabilmente
di AAH o AIS. Anche se una piccola percentuale di queste lesioni è rappresentata da
adenocarcinomi invasivi, si consiglia di non eseguire biopsie delle lesioni in attesa
di cambiamenti del loro aspetto documentato dalla TC. Si consiglia lo studio TC ad
alta definizione per meglio valutare le piccole variazioni dimensionali. La resezione
chirurgica deve essere presa in considerazione in caso di aumento dimensionale, di
aumento di densità o di sviluppo di componente solida all’interno dell’area a vetro
smerigliato, insieme al follow-up, anche per PGGN di dimensioni stabili ma >10
mm. Per i PGGNs non è indicata la FDG-PET o FDG-PET/TC perché di scarsa utilità
se non addirittura ingannevole; una PET negativa non esclude la possibilità di un
adenocarcinoma invasivo, né può essere utile per la stadiazione in considerazione
della bassa probabilità del PGGN di sviluppare secondarietà linfonodali o a distanza
3. PSGGN solitario
Indipendentemente dalla dimensione del SSN, rappresentando con probabilità una
malignità invasiva, se invariato al follow-up a 3 mesi, richiede ulteriore valutazione. Se
la componente solida è ≥ 10mm può essere considerata una PET o meglio una PET/
TC per inquadramento del nodulo, per la stadiazione e valutazione della prognosi.
Il ruolo della biopsia transtoracica è limitato, per esempio, per i soggetti nei quali è
controindicata la biopsia chirurgica. Per i PSGGN con componenete solida ≥ 5mm
persistente considerare la possibilità chirurgica; se persiste la componente solida <5
mm è indicata la sorveglianza annuale almeno per 3 anni.
4. SSNs multipli
Come per le lesioni singole è indicato un follow-up a 3 mesi per confermarne
la persistenza. Se sono presenti PGGNs multipli è consigliato un follow-up a lungo
termine. La resezione chirurgica dovrebbe essere considerata di fronte a una o più
lesioni dominanti che includono PSGGN o PGGN in incremento dimensionale. Anche
in questo caso la PET/TC va considerata per PSGGN specialmente con componente
solida ≥ 10mm. Se è indicata la resezione chirurgica per una o più lesioni dominanti,
devono essere prese in considerazione resezioni limitate con risparmio del parenchima
polmonare rispetto alla lobectomia standard, data la probabilità qualche SSNs
rimanente possa evolvere dimensionalmente e richiedere in futuro ulteriori resezioni
Chirurgiche. Dopo la resezione chirurgica è consigliato un follow-up di almeno 3-5
anni per escludere lo sviluppo di nuove neoplasie potenzialmente invasive.
Noduli di nuova insorgenza
Nel caso in cui al follow-up con LDCT vengano riscontrati nuovi noduli se
rappresentano lesioni sospette per infezione/infiammazione considerare un ciclo di
terapia antibiotica e un successivo controllo con LDCT a 1-2 mesi; se si riscontra la
risoluzione, proseguire il programma di screening, se il nodulo è in via di risoluzione,
va seguito radiologicamente fino alla sua completa risoluzione; solo nel caso il nuovo
nodulo sia persistente o sia incrementato, va valutata l'esecuzione di una PET/TC,
considerando la biopsia polmonare o la resezione chirurgica nel caso di positività
per sospetta lesione neoplastica. Nel caso di lesione non sospetta per infezione/
infiammazione seguire l'algoritmo diagnostico/teraèeutico indicato per i Noduli solidi
NC, PGGN, PSGGN.
85
Neoplasie polmonari
Noduli non calcifici.
Diametro (mm)
Volume mm3
Linee guida Fleishner Society 2005
Rischio Basso
Rischio Elevato
<4
<50
Nessun follow-up
TC a 12 mesi; se non
variazioni non ulteriore
follow-up
>4-6
50 – 500
TC a 12 mesi; se non
variazioni non ulteriore
follow-up
TC iniziale a 6-12 mesi;
se non variazioni a 18-24
mesi
>6-8
TC iniziale a 6-12 mesi;
se non variazioni a 1824 mesi
TC iniziale a 3-6 mesi; se
non variazioni a 9-12 e
24 mesi
>8
TC di follow-up a 3,
9 e 24 mesi, TC con
contrasto, PET e/o
biopsia
TC di follow-up a 3,
9 e 24 mesi, TC con
contrasto, PET e/o
biopsia
Tabella 1. Gestione dei noduli non calcifici
86
Tipo Noguchi
IASLC/ATS/ERS 2011
Reperto TC più comune
Sopravvivenza a 5 anni
Lesioni Preinvasive
Tipo A, BAC localizzato
Tipo B, BAC localizzato con collasso alveolare
AAH
PGGNs (94%)
AIS
100%
PGGNs PSGGNs
Adenocarcinoma minimamente invasivo
Tipo C, BAC localizzato con proliferazione
fibroblastica attiva
MIA
PGGNs (eterogeneo 71%)
PSGGNs
74.8% - 100%
Adenocarcinoma invasivo
Tipo D, Adenocarcinoma scarsamente differenziato
Tipo E, Adenocarcinoma Tubulare,
Tipo F, Adenocarcinoma papillare con evidenza di
crescita distruttiva e compressiva
Adenocarcinoma (non mucinoso) con crescita
lepidica predominante
PSGGNs (29%)
Nodulo Solido
Adenocarcinoma invasivo mucinoso
PSGGNs con predominante componente solida
Nodulo Solido Consolidazione
Adenocarcinoma invasivo classificato coi
predominanti sottotipi
PSGGNs con predominante componente solida
Nodulo Solido
Legenda
BAC bronchioloalveolar cell carcinoma
AAH atypical adenomatous hyperplasia
AIS adenocarcinoma in situ
PGGNs “pure” ground-glass nodules (GGNs)
MIA minimally invasive adenocarcinoma
PSGGNs Part-Solid Ground-Glass Nodules (noduli a vetro smerigliato puro)
50%
Tabella 2. Adenocarcinoma Correlazioni TC-Anatomopatologiche
87
• Algoritmo 17. Gestione dei noduli parzialmente solidi
< 5mm
PGNN
≥ 5mm
SSN
Nodulo
Parzialmente
solido
PSGGN
SSNs
Multipli
LDCT a
3 mesi
LDCT a
3 mesi
Neoplasie polmonari
Non è richiesto follow-up aggiunivo. LDCT
annuale se arruolato in programma di
screening o se GGN multipli < 5mm
Se stabile LDCT annuale per 3-5
anni
LDCT a 3 mesi
Se persistente considerare la resezione chirurgica. per PSGGN
>5mm.
Se persiste e componente solida <5 mm, allora sorveglianza
annuale con TC per un minimo di 3 anni. Se persistente e
componenete solida ≥5 mm, allora biopsia o resezione chirurgica.
Considerare PET/TC se componente solida ≥10 mm.
Se aumenta la dimensione o
sviluppa nuova componente solida
valutare la resezione chirurgica
Se persistente follow-up a lungo termine con LDCT. Considerare la resezione chirurgica di una o più lesioni
dominanti (PSGGN o PGGN in incremento dimensionale). Considerare la PET/TC per i PSGGN con componente
solida ≥ 10mm
Neoplasie polmonari
2.4.3. Bibliografia
1. Nair A, Baldwin DR, Field JK, Hansell DM and Devaraj A. Measurement Methods and
Algorithms for the Management of Solid Nodules. J Thorac Imaging. 2012; 27(4): 230239
2. Godoy CBM, Naidich DP. Overview and Strategic Management of Subsolid Pulmonary
Nodules. J Thorac Imaging. 2012; 27(4): 240-248
3. Noguchi M, Morikawa A, Kawasaki M et al. Small Adenocarcinoma of the Lung. Histologic
Characteristic and Prognosis. Cancer 1995;75: 2844-2855
4. Travis DW et al. International Association for the Study of Lung
5. Cancer/American Thoracic Society/European Respiratory Society International
Multidisciplinary Classification of Lung Adenocarcinoma. J Thorac Oncol 2011;6(2): 244285
6. Fassina A, Corradin M, Zardo D, Cappellesso R et al. Role and accuracy of rapid on-site
evaluation of CT-guided fine needle aspiration cytology of lung nodules. Cytopathology
2011;22,306–12.
7. MacMahon H, Austin JH, Gamsu G, et al. Guidelines for management of small
pulmonary nodules detected on CT scans: a statement from the Fleischner Society.
Radiology 2005;237(2):395–400
8. Naidich DP, Bankier AA, MacMahon et al. Recommendations for the Management
of Subsolid Pulmonary Nodules Detected at CT: A Statement from the Fleischner
Society. Radiology 112351; Published online October 15, 2012
9. Lung Cancer Screening NCCN Guidelines Version 1..2016 http://www.nccn.org/
professionals/physician_gls/pdf/lung_screening.pdf
10.Travis WD, Brambilla E, Nicholson AG et al. The 2015 World Health Organization
Classification of Lung Tumors. Impact of Genetic, Clinical and Radiologic Advances
since the 2004 Classification. J Thoracic Oncol. 2015;10: 1243-1260
2.5. Classificazione e stadiazione
Secondo la 7ª edizione AJCC (parametro T, conseguenza che ne derivano: T3 satellite,
T3> 7 cm, T3 invasivo e Ta per estensione).
Ottenuta la diagnosi cito-istologica occorre stabilire l’estensione intratoracica
e pertanto definire la stadiazione clinica del T, con l’intento primario di ottenere una
resezione radicale della neoplasia.
La stadiazione del carcinoma polmonare (clinica e patologica), secondo il sistema
TNM é oggi il mezzo universalmente accettato per una corretta stima sulla prognosi,
il trattamento e la valutazione dei risultati, ed in uso routinario per tutti i nuovi casi
diagnosticati dopo il 1° Gennaio 2010.
Tale sistema classificativo consente una descrizione anatomica della neoplasia in
base alla valutazione di tre parametri quali l’estensione del tumore primario (fattore T),
del coinvolgimento linfonodale (fattore N) e delle metastasi a distanza (fattore M).
Il TNM è stato recentemente aggiornato con un importante lavoro dell’International
Association for the Study o Lung Cancer (IASLC) pubblicato da Peter Goldstraw nel luglio
2009 e riguarda la classificazione di tutte le neoplasie polmonari: NSCLC, SCLC e Carcinoidi.
Infatti, i dati del periodo di osservazione dal 1999 a 2007 (Dati SEER) la sopravvivenza
globale a 5 aa nei pazienti affetti da il cancro del polmone era solo del 15.6%.
Da qui, la necessità di individuare indicatori che migliorino l’aspettativa di vita di questi
pazienti.
Dalla revisione della letteratura, per quanto riguarda il parametro T: la dimensione,
la presenza di noduli satelliti nello stesso lobo o in lobo differente ipsilaterale, e la
disseminazione pleurica (versamento pleurico maligno e noduli pleurici metastatici) sono
considerati fattori prognostici rilevanti.
Per la dimensione si identificano 5 sottogruppi che influenzano la prognosi (sopravvivenza
a 5 aa in %):
• pT1≤2 cm 77%
• pT1≥2 cm ma ≤ 3 cm 71%
• pT2> 3 cm ma ≤ 5 cm 58%
• pT2 > 5 cm ma ≤ 7 cm 49%
• pT2> 7 cm 35%.
Queste percentuali di sopravvivenza appaiono indipendenti dal tipo di resezione ed
impegno linfonodale. La stessa valutazione mediante TNM clinico (c) di T1 < 2 cm verso T1>
a 2 cm ma < 3 cm non evidenziava differenze significative in sopravvivenza.
Sono stati inoltre comparati separatamente i T2 > 7 cm con i T3. In questi due sottogruppi
di pz la sopravvivenza a 5 aa (clinical e pathological) era simile ad eccezione dei pz con N0 e
trattati con resezione completa dove i pT3 avevano una prognosi migliore rispetto ai pT2> 7
cm (41% vs 35% rispettivamente).
Infine, confrontati i pT3, pT4 per noduli addizionali nello stesso lobo, pT4 per altri fattori,
pM1 per noduli addizionali in altro lobo ipsilaterale e pT4 per disseminazione pleurica,
si sono ottenute le seguenti percentuali di sopravvivenza a 5 aa: 31%, 28%, 22%, 22% e
11% rispettivamente. Le comparazioni hanno dimostrato che tumori pT3 e pT4 con lesioni
addizionali nello stesso lobo si associano ad uguale sopravvivenza. Per contro, pT4 per
disseminazione pleurica si associa a peggior prognosi.
Questo dato è anche più evidente quando i cT4 per disseminazione pleurica sono
comparati con i cT4 per altri fattori: per ogni categoria N la differente sopravvivenza a 5 aa è
statisticamente significativa e del 2% e 14% rispettivamente.
Conseguentemente le società ISC e IASLC raccomandano la subclassificazione di T1 e T2
in base alla dimensione, un upstaging per i tumori T2 di grandi dimensioni ed un downstaging
dei T4 ed M1 per noduli addizionali nello stesso lobo del primitivo in altro lobo ipsilaterale.
Infine, un upstaging è introdotto anche per la disseminazione pleurica.
L'8a edizione del TNM, attualmente proposta, in considerazione di dati aggiornati sulla
sopravvivenza a 5 anni, prevederà la suddivione del T1 in T1a (neoplasie ≤1 cm), T1b (>1-2
88
Neoplasie polmonari
cm), T1c (>2-3 cm), T2a verrà suddiviso in T2a (>3-4 cm) e T2b (>4-5 cm), il T2b (>5-7 cm)
diventerà T3, il T3 (>7 cm) diventerà T4, mentre il T3 per bronco <2 cm e il T3 per atelettasia
completa del polmone diventeranno T2, infine il T3 per ivasione del diaframma diventa T4;
scompare dal T l'interessamento della pleura mediastinica, Per quanto riguarda le stazioni
linfonodali N1 si dividerà in N1a se è interessata una singola stazione linfonodale ilare
e N1b se sono interessate più stazioni; a sua volta N2 si suddividerà in N2a1 quando è
interessata una singola stazione linfonodale mediastinica con salto della stazione ilare,
N2a2 quando si ha interessamento unico linfonodale mediastinico + N1 e N2b per stazioni
linfonodali multiple. Rimane la denizione di M1a (dai noduli pleurici o pericardici, ai noduli
polmonari controlaterali/bilaterali, al versamento pleurico/pericardico, e ai M1a multipli
con prognosi progressivamente peggiore), mentre vi sarà la distinzione tra M1b che
indicherà la metastasi a distanza unica in un singolo organo e M1c metastasi multiple in un
singolo organo o in più organi. In considerazione della suddivisione del T1 in T1a, T1b, T1c
verranno considerati rispettivamente gli Stadi IA1, IA2 e IA3 in corso di N0, M0; lo stadio
IIIA per T3 N2 diventerà IIIB, lo stadio IIIB per N3, diventerà IIIC per T3, T4 N3; lo stadio IV
verrà suddiviso in IVA per M1a e M1b con ogni N e stadio IVB con M1c e ogni N. Questa
nuova classificazione scaturisce dai dati di sopravvivenza a 5 anni che si differenziano
appunto in modo più preciso in base alla nuova stadiazione (vedi sotto).
Sopravvivenza a 5 anni sulla base dell'8a edizione del TNM
Stadio
Clinico
Patologico
IA1
92%
90%
IA2
83%
85%
IA3
77%
80%
IB
68%
73%
IIA
60%
65%
IIB
53%
56%
IIIA
36%
41%
IIIB
26%
24%
IIIC
13%
12%
IVA
10%
IVB
0%
89
Classificazione TNM 2009
T, N, M, R (*)
Gruppi
T
Sede
Sottogruppi
TX
Il tumore primitivo non può essere valutato
T0
Non evidenza di tumore primitivo
Tis
Neoplasia in situ
T1
Neoplasia ≤ 3 cm nella dimensione maggiore, circondata da parenchima o pleura viscerale e con invasione
broncoscopica che interessa al massimo il bronco lobare
T1SS
Neoplasia che si diffonde superficialmente di ogni dimensione ma confinato alla parete della trachea o del bronco
principale
T1a
Neoplasia ≤ 2 cm nella dimensione maggiore
T1b
Neoplasia > 2 cm ma ≤ 3 cm nella dimensione maggiore
T2
Neoplasia con dimensioni > 3 cm ma ≤ 7 cm o neoplasia con almeno una delle seguenti caratteristiche: invasione
della pleura viscerale, interessamento del bronco principale a più di 2 cm dalla carena, atelettasia/polmonite
ostruttiva che si estende all’ilo ma che non interessa l’intero polmone ed interessamento del grasso ilare
T2a
T2b
T2
Pleura viscerale (strato elastico)
T2
Grasso ilare
T3
Tumore con almeno una delle seguenti caratteristiche:
T3>7
Neoplasia con dimensioni > 7 cm
T3Inv
Parete toracica
T3a
Parete toracica: invasione limitata alla pleura parietale
T3b
Parete toracica: invasione della fascia endotoracica
T3c
Parete toracica: invasione delle coste o dei tessuti molli
T3Inv
Diaframma
T3Inv
Nervo frenico
T3Inv
Pleura parietale
T3Inv
Pleura mediastinica
T3Inv
Pericardio parietale
T3Centr
Neoplasia del bronco principale a < 2cm dalla carena o atelettasia/polmonite ostruttiva che estende all’ilo con
interessamento l’intero polmone
T3Satell
Nodulo (i) separati nello stesso lobo
T3
Vena azigos
T3
Pancoast con interessamento delle radici dei nervi toracici (per es. T1 o T2)
T4
Grasso mediastinico (per altro presente anche intorno al pericardio parietale); difficile a differenziare dal grasso ilare
(T2)
T4Inv
Neoplasie polmonari
Cuore
90
Neoplasie polmonari
T, N, M, R (*)
Gruppi
T4Inv
Pericardio viscerale
T4Inv
Arteria polmonare intrapericardica (principale Numero
Sede
Mediastinici superiori
1Mediastinici alti
2Paratracheali alti
3Prevascolari (3a) e Retrotracheali (3p)
4Paratracheali bassi (loggia di Barety) inclusi i linfonodi dell’Azigos
Linfonodi Aortici
5Sottoaortici (Finestra Aorto-polmonare)
6Paraortici (aorta ascendente o frenico)
Mediastinici inferiori
7Sottocarenali
8Paraesofagei (sotto la carena)
9Linfonodi del Legamento Polmonare, dx o sin)
T4Inv
Vene polmonari intrapericardiche
T4Inv
Vena cava sup. o inf. intrapericardica o extrapericardica
T4Inv
Aorta intrapericardica o extrapericardica
T4
Pancoast con interessamento dei nervi C8 o superiori
T4
Pancoast con interessamento del plesso brachiale
T4
Pancoast con interessamento dei vasi succlavi
T4
N
Sede
Sottogruppi
Pancoast con interessamento dei corpi o lamine vertebrali
T4Inv
Pancoast con interessamento del midollo spinale
T4Inv
Nervo laringeo ricorrente di sinistra
T4Inv
Trachea
T4Inv
Carena
T4Inv
Esofago
T4Inv
Vertebre
T4Ipsi Nod
Nodulo (i) separati in altro lobo omolaterale
NX
L’interessamento linfonodale non può essere valutato
N0
Non interessamento linfonodale (indipendentemente dal numero di linfonodi esaminati)
N0
Micrometastasi linfonodale (0.2-2 mm): assenza di micrometastasi
N0(ix)
linfonodo negativo, cellule isolate tumorali non valutabili
N0(i-)
linfonodo negativo, immunoistochimica negativa per cellule tumorali
N0(i+)
N0(i+)
linfonodo negativo, immunoistochimica positiva per cellule tumorali
N0(mol-)
linfonodo negativo, valutazione molecolare negativa per cellule tumorali
N0(mol+)
linfonodo negativo, valutazione molecolare positiva per cellule tumorali
91
T, N, M, R (*)
Gruppi
N1
Sede
Sottogruppi
pN0(sn)
N1
Linfonodo sentinella negativo; il linfonodo sentinella nel tumore polmonare è variabile e non ampiamente praticato
Linfonodo omolaterale intraparenchimale, peribronchiale, perilare incluso interessamento per estensione diretta
N2
N2
Linfonodo mediastinico con interessamento del nervo laringeo ricorrente di sin.
N2
Linfonodo mediastinico omolaterale
N2
Linfonodo mediastinico omolaterale con interessamento VCS, trachea, esofago
N2
Linfonodo (i) sottocarenale
N3
N3
Linfonodo mediastinico o ilare controlaterale
N3
Linfonodo mediastinico controlaterale con interessamento VCS, trachea, esofago
N3
Linfonodo sovraclaveare o scaleno omo o controlaterale
N1,2,3(mi)
Linfonodo/i positivo/i per micrometastasi
pN1(un), pN2(un), pN3(un)
Linfonodo (i) positivi con < 6 linfonodi/stazioni esaminate
pN1(un), pN2(un), pN3(un)
Linfonodo sentinella positivo, in base alla sede
M
cLy0
Linfangite carcinomatosa: non evidenza di linfangite
cLy1
Linfangite carcinomatosa: nelle aree intorno al tumore
cLy2
Linfangite carcinomatosa: che si estende a distanza del tumore, ma nello stesso lobo
cLy3
Linfangite carcinomatosa: che interessa i lobi omolaterali
cLy4
Linfangite carcinomatosa: che interessa il polmone controlaterale
cLy0
Non evidenza di linfangite carcinomatosa
M0
Non metastasi a distanza
M1
Neoplasia con una della seguenti caratteristiche: presenza di nodulo(i) controlaterale(i) e/o versamento pleurico
citologicamente
positivo(M1a) oppure Linfonodo extratoracico e/o Metastasi a distanza(M1b)
M1aContr Nod
Nodulo (i) separati in lobo controlaterale
M1aPl Dissem
Pleura: noduli o versamento pleurico maligno (escluso versamento citologico negativo, non ematico, trasudato e
considerato clinicamente non secondario)
M1b
Linfonodo extratoracico
M1b
metastasi a distanza
R – Residuo di tumore dopo la terapia
R0
Tumore non residuo
R0(un)
Tumore residuo incerto per inadeguato numero/stazioni di linfonodi esaminati
R0(un)
Tumore residuo incerto per linfonodi alti mediastinici rimossi o esaminati positivi
Neoplasie polmonari
92
Neoplasie polmonari
T, N, M, R (*)
Gruppi
Sede
Sottogruppi
R1
Tumore residuo microscopico per una o più delle seguenti caratteristiche:
a) per margine di resezione positivo microscopico
b) per estensione extracapsulare dei linfonodi resecati positivi
c) per citologia pleurica positiva
d) per citologia pericardica positiva
R1(is)
R0 ma carcinoma in situ al margine bronchiale
R1(cy+)
R0 ma lavaggio pleurico con citologia positiva
R2
P - Pleura
Tumore residuo macroscopico per una o più delle seguenti caratteristiche:
a) per margini di resezione macroscopicamente positivo
b) per residuo macroscopico ai linfonodi resecati o non resecati
c) per residuo macroscopico di nodulo pleurico
d) per residuo macroscopico di nodulo pericardico
PL0
Pleura: tumore al di qua dello strato elastico della pleura
PL1
Pleura: tumore che invade al di là dello strato elastico della pleura
PL2
Pleura: tumore che invade la superficie pleurica
PL3
Pleura: tumore che invade ogni componente della pleura parietale
(*) TNM Classification Malignant Tumors, 7th ed., 2009
93
Appunti
Linfonodi mediastinici N2 – N3
Numero
Mediastinici superiori
Sede
1
Mediastinici alti
2
Paratracheali alti
3
Prevascolari (3a) e Retrotracheali (3p)
4
Paratracheali bassi (loggia di Barety) inclusi i
linfonodi dell’Azigos
Linfonodi Aortici
Mediastinici inferiori
5
Sottoaortici (Finestra Aorto-polmonare)
6
Paraortici (aorta ascendente o frenico)
7
Sottocarenali
8
Paraesofagei (sotto la carena)
9
Linfonodi del Legamento Polmonare
Linfonodi N1
Numero
Sede
10
Ilari
11
Interlobari
12
Lobari
13
Segmentari
14
Sottosegmentati
T/M
Sottogruppi
N0
N1
N2
N3
T1
T1a
IA
IIA
IIIA
IIIB
T1b
IA
IIA
IIIA
IIIB
T2a
IB
IIA
IIIA
IIIB
T2b
IIA
IIB
IIIA
IIIB
T3>7
IIB
IIIA
IIIA
IIIB
T3Inv
IIB
IIIA
IIIA
IIIB
T3satel
IIB
IIIA
IIIA
IIIB
T4Inv
IIIA
IIIA
IIIB
IIIB
T4Ipsi Nod
IIIA
IIIA
IIIB
IIIB
M1aContr Nod
IV
IV
IV
IV
M1aPI Dissem
IV
IV
IV
IV
M1b
IV
IV
IV
IV
T2
T3
T4
M1
2.5.1. Bibliografia
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3. Rami-Porta R, Bolejac V, Crowley J et al. The IASLC Lunc CancerStaging Project.
Proposal for the revisions of the T prescriptors in the forthcoming eighth edition of
TNM Classification of Lung Cancer. J Thorac Oncol. 2015;10:990-1003
Tratto da J Nucl Med March 2006 vol. 47 no. 3 451-469
Neoplasie polmonari
94
2.6. Classificazione istopatologica dei tumori polmonari
L’attuale classificazione dei tumori del polmone (Travis et al. WHO, 2015) include
perla prima volta, oltre alle innovazioni sulla tipizzazione istologica relativa al materiale
chirurgico, indicazionie raccomandazioni circa la terminologia e la diagnosi sul materiale
bioptico e/o citologico.
Gli obiettivi principali sono ridurre la percentuale di referti di carcinoma non a piccole
cellule (NSCLC) “NOS” (not otherwise specified) e al tempo stesso conservare più materiale
biologico possibile per gli eventualiesami molecolari. Ne consegue l’importanza delle
tecniche immunoistochimiche nella differenziazione, in particolare, fra adenocarcinoma e
carcinoma a cellule squamose in tutti i casi dove vengono a mancare i criteri morfologici
(formazione di pseudo-ghiandole per l’adenocarcinoma, cheratinizzazione e/o presenza di
ponti inter-cellulari per il carcinoma a cellule squamose) che consentono da soli la corretta
diagnosi dei due principali istotipi tumorali. In tutti i casi di NSCLC morfologicamente
indifferenziati si raccomanda l’utilizzo dei marcatori più sensibili e più specifici per ciascun
istotipo tumorale allo scopo di conservare il materiale biologico per gli eventuali esami
molecolari. Il gruppo dei NSCLC “NOS” comprenderà dunque quelle neoplasie senza
chiara differenziazione morfologica e immunofenotipica indicative di adenocarcinoma,
carcinoma a cellule squamose o carcinoma a differenziazione neuroendocrina che nella
classificazione su materiale chirurgico corrisponde alla categoria dei carcinomi a grandi
cellule. Si raccomanda inoltre di indicare quando la diagnosi di istotipo tumorale deriva
dalla valutazione dell’immunofenotipo e non dalla sola morfologia della neoplasia.
La gestione ottimale del materiale biologico dei pazienti con NSCLC inoperabile, richiede
una stretta collaborazione fra i diversi operatori (pneumologi, radiologi interventisti, citopatologi e patologi) dal momento del prelievo alle successive metodiche di allestimento
dei preparati istologici e/o citologici. Quantità e qualità del materiale biologico sono
determinanti nel percorso diagnostico e terapeutico del paziente con NSCLC inoperabile.
Si raccomanda dunque, quando possibile, il prelievo tissutale associato ad eventuale
preparato citologico; nel caso di materiale citologico si raccomanda di applicare metodiche
che consentano l’allestimento di preparati cito-inclusi (“cell-block”).
Per quanto riguarda la tipizzazione istologica dei tumori del polmone su materiale
chirurgico, le principali innovazioni riguardano l’istotipo adenocarcinoma, già note dal 2011
(Travis et al.). In particolare, sono stati inseriti: l’adenocarcinoma in situ, nel contesto delle
lesioni pre-invasive, e l’adenocarcinoma minimamente invasivo. Nel contesto delle forme
invasivel’adenocarcinoma viene sotto-tipizzato in base al “pattern” di crescita prevalente
(architettura lepidica, acinare, papillare, micropapillare e solida) (vedi tab.). Il carcinoma
a cellule squamose viene oggi distinto in carcinoma a cellule squamose cheratinizzante,
carcinoma a cellule squamose non cheratinizzante (carcinoma indifferenziato che esprime
i marcatori immunoistochimici della differenziazione squamosa) e carcinoma a cellule
squamose basaloide. Le varianti papillare, a cellule chiare e a piccole cellule, presenti nella
precedente classificazione del 2004, non sono più indicate in quanto prive di significato
prognostico.
Neoplasie polmonari
La classificazione dei tumori neuroendocrini è rimasta invariata ad esclusione
dell’inserimento in questa categoria del carcinoma neuroendocrino a grandi cellule che
nel 2004 era inserito come sottotipo dei carcinomi a grandi cellule.
95
Neoplasie polmonari
• Algoritmo 18. Aspetti patologici. Caratterizzazione molecolare dei carcinomi polmonari avanzati
EGFR, Alk: assenza
di mutazioni o stato
mutazionale non
determinabile
-Adenocarcinoma
- Carcinoma a grandi
cellule
- NSCLC NOS
∙∙ Determinazione delle
mutazioni di EGFR*
∙∙ Determinazione del
EGFR mutato
riarrangiamento Alk**
Determinazione
dell’istotipo
Riarrangiamento di Alk
Carcinoma a cellule
squamose
Mutazioni di EGFR
determinate prima della
terapia di prima linea
Mutazioni di EGFR
determinate durante la
terapia di prima linea
L’analisi mutazionale
di EGFR e Alk non è di
routine
• Algoritmo 19. Valutazione patologica dei carcinomi polmonari avanzati
96
(*) MutazionidiEGFR di esoni 18-21
(**) Riarrangiamento Alk mediante FISH
ADC
TTF-1, Napsina A, CK 7 +
p63, p40, CK34betaE12 -
SCLC 10-15%
ADC 35-40%
Tumore polmonare primitivo
(diagnosi su citologia o piccola
biopsia)
SQC 20-25%
Pannello di immunoistochimica
NSCLC indifferenziato con
fenotipo ambiguo
Altri 5-10%
NSCLC NOS
Scarsamente differenziati
20-30%
SQC
p63, p40, CK34betaE12 +
TTF-1, Napsina A, CK 7 -
2.7. Carcinoma polmonare non-microcitoma
Esiste oggi la possibilità di utilizzo della valutazione del DNA libero circolante per la
determinazione delle mutazioni di EGFR (nota AIFA del 2014) e la possibilità di valutare
il riarrangiamento ALK mediante valutazione dell'espressione della proteina riarrangiata,
mediante analisi immunoistochimica; a questo riguarda vedi la nota AIFA 2015 sotto
riportata.
NOTA AIFA 278/2015 DEL 13/3/15
E
Campo obbligatorio ai fini dell'eleggibilità
O
Campo obbligatorio
CRIZOTINIB (XALKORI) - NSCLC 2a Linea
Xalkori è indicato per il trattamento dei pazienti adulti pretrattati per carcinoma polmonare non a piccole cellule (Non-small Cell Lung Cancer, NSCLC) positivi per ALK (chinasi del linfoma anaplastico) in stadio
avanzato
O
E
Determinazione del
riarrangiamento del gene ALK
effettuata
SI
NO
Blocca
Se SI alla riga sopra indicare quale
analisi è stata effettuata
0
Blocca
1+
Obbligatorio conferma mediante analisi FISH
2+
3+
E
Se Novocastra, Daka, il riusltato è:
FISH
Una delle due analisi è obbligatoria
Immunoistochimica (ICH)
E
Se Ventana, il risultato è:
Analisi FISH
Se l'analisi è RT-PCR il risultato
è:
Neoplasie polmonari
Nessuna
Blocca
Blocco
Positivo
Negativo
O
Blocca se è l'unica analisi eseguita
Positivo
Negativo
E
RT-PCR
Blocco
Positivo
Negativo
Blocco
97
• Algoritmo 20. NSCL-1
Diagnosi patologica del
NSCL(c)
NSCLC
Non-Small Cell
Lung Cancer
Valutazione iniziale
∙∙ Revisione patologicaC
∙∙ Anamnesi, e.o. (compreso
PS e calo poderale)
∙∙ TC torace e addome
sup. (comprese le gh.
surrenaliche)
∙∙ Emocromo, piastrine
∙∙ Profilo chimico
∙∙ Raccomandazione alla
sospensione del fumo,
counseling farmacoterapia
Stadio clinico
Stadio IA, periferico(a) (T1 ab, N0)
TC del mediastino neg. (linfonodi < 1cm)
Vedi valutazione preterapeutica (NSCL-2)
Stadio I periferico (T2a, N0); centrale(a) (T1ab;-T2a,
N0); stadio II (T1ab-T2ab, N1; T2b, N0); stadio IIB
(T3, N0)(b) TC mediastino neg. (linfonodi < 1cm)
Stadio IIB(c) (invasione T3, N0)
Stadio IIIAc (estensione T4, N0-1; T3, N1)
Stadio IIIAc (T1-3; N2)
Nodulo(i) polmonari separati (stadio IIB, IIIA, IV)
Stadio IIIBc (T1-3, N3) TC positiva al mediastino
(linfonodi controlaterali ≥ 1cm) o linfonodi
sovraclaveari palpabili
Stadio IIIB(c)(estensione T4, N2-3) alla TC
Stadio IV (M1a) versamento pleurico o pericardico
Stadio IV (M1b)
Metastasi solitaria con lesione polmonare
resecabile
Stadio IV (M1b)
metastasi disseminate
C prima comunicazione della diagnosi
(a) basato su TC torace: periferico al di là dei 2/3 del polmone; centrale entro i
2/3 del polmone
(b) T3, N0 in relazione alla sede dei noduli satelliti
Neoplasie polmonari
(c) Per i pazienti considerati avere stadio IIB e stadio III,
quando è considerato un trattamento polimodale
(chir., RT, CT), deve essere eseguita una valutazione
multidisciplinare
Work-up
come
indicato
clinicamente
Vedi terapia
medica del
carcinoma
polmonare
Nota: tutte le raccomandazioni sono di categoria 2A (basate su bassi livelli di
evidenza ma con consenso uniforme NCCN che ritiene appropriato
l’intervento). È incoraggiata la partecipazione a clinical trial
98
Neoplasie polmonari
2.7.1. NSCL-1 - Commenti
Da sottolineare che tra gli esami bioumorali non sono considerati i markers tumorali.
Riguardo al diametro da considerare per la stadiazioni, occorre fare una distinzione:
per i linfonodi ci si riferisce al diametro più corto [vedi linee guida NICE] e non alla media
tra asse lungo e la sua perpendicolare come viene misurato un nodulo polmonare.
Nella nostra realtà proporre sempre l’RM encefalo per la stadiazione al posto della della TC
non è proponibile anche se concettualmente corretto.
2.7.2. Valutazione funzionale respiratoria
• Algoritmo 21. Valutazione funzionale respiratoria - 1
RCRI>2 o
1) Qualsiasi cardiopatia
necessitante terapia
2) Nuova sospetta cardiopatia
(i.e. angina, claudicatio)
3) Incapacità a salire due
rampe di scale
Anamnesi
Esame obiettivo
ECG
Calcolare CRI
si
no
Visita Cardiologica con test
non-invasivi per identificare
subset di pazienti con
necessità di controllo di SCC,
CAD, AC
Ecocardiogramma se sospetto
di: Valvulopatia (i.e. Stenosi
aortica),
Disfunzione ventricolare
sinistra, Ipertensione arteriosa
polmonare
Test di funzionalità respiratoria
Necessità di
rivascolarizzazione
coronarica
(CABG o PCI)
Prosecuzione terapia cardiologica
in corso Aggiunta di terapia
medica (i.e. beta-bloccati,
anticoagulanti o statine)
Ritardo della chirurgia polmonare
≥ 6 settimane (i.e. aggressiva
antiaggregazione piastrinica
99
• Algoritmo 22. Valutazione funzionale respiratoria - 2
Resezione
polmonare fino a
pneumonectomia
Entrambi
>80% pred.
Dopo visita
cardiologica:
basso rischio o
pazienti compensati
sotto trattamento
>75% pred.
o >20 ml/Kg/
min
∙∙ FEV1
∙∙ DLCO
FEV1 o
DLCO <80%
pred.
CPET: VO2
max
(salita di
scale= cutt-off
22m)
<35% pred. o <10 ml/
Kg/min
35-75% pred. o 10-20
ml/Kg/min
ppo-FEV1 - ppo-DLCO
(Conta segmenti nonostruiti rimanenti/
scintigrafia V o Q)
100
ppo -FEV1 o
DLCO<30% pred.
ppo-VO2 max
Lobectomia o
Pneumonectomia
Non sono raccomandati
Considerare altre opzioni
terapeutiche
<35% pred. o <10 ml/
Kg/min
>35% pred. o > 10 ml/
Kg/min
Resezione fino alla
estensione calcolata
Neoplasie polmonari
Neoplasie polmonari
Inquadramento clinico
Stadio IA T1ab
periferico, N0
Valutazione preterapeutica(e)
∙∙ PFR (se non precedentemente
eseguite)
∙∙ Broncoscopia (preferita
preoperatoria)
∙∙ Accertamento patologico
dell’N (EBUS/EUS(*) e/o
Mediastinoscopia) (Categoria
2B(1))
∙∙ PET/TC(f)
Linfonodi mediastinici
negativi
positiviC
OperabileC
Vedi trattamento iniziale
e trattamento adiuvante
(NSCL-3)
Medicalmente
inoperabile o per
rifiuto del paziente alla
chirurgiaC
RT definitiva con SABR
Vedi stadio IIIA (NSCL-7)
o
stadio IIIB (NSCL-9)
OperabileC
∙∙ Stadio IB (T2a
periferifco, N0)
∙∙ Stadio I (T1ab centrale
-T2a, N0)
∙∙ Stadio II (T1ab-2ab, N1;
T2b, N0)
∙∙ Stadio IIB (T3, N0)(c)
eseguite)
∙∙ Broncoscopia
dell’N (EBUS/EUS(*) e/o
Mediastinoscopia)
∙∙ PET/TC(f)
∙∙ TC encafalo m. c. {RM encefalo
(stadio II, stadio IB [categoria
2B])}
negativi
Medicalmente
inoperabileC
positivi
Vedi stadio IIIA (nscl-7)
o
stadio IIIB (NSCL-9)
C Comunicazione del percorso terapeutico e iniziali informazioni sulla
prognosi
(c) T3, N0 riferita alla dimensione e ai noduli satelliti e i test non sono
elencati in ordine di priorità e dipendono dalle circostanze cliniche,
dai processi istituzionali e l’uso giudizioso delle risorse
(f) La PET/TC positiva richiede la conferma patologica o radiologica. Se
la PET/TC è positiva a livello mediastinico è necessaria la conferma
patologica dei linfonodi mediastinici
Vedi trattamento iniziale
e trattamento adiuvante
(NSCL-3)
(e) I test non sono elencati in ordine di priorità e dipendono dalle circostanze cliniche, dai
processi istituzionali e l’uso giudizioso delle risorse
(1) Vedi "Nota" pag. 127
(*) Non disponibile in Toscana con l’eccezione di un solo centro
RT definitiva o SABR CT
101
2.7.2.1. NSCL-2 – Commenti
Broncoscopia
La broncoscopia rappresenta un fondamentale accertamento diagnostico non solo
per la diagnosi della patologia neoplastica, ma anche, se possibile per la stadiazione (T e
N) con l’esecuzione di TBNA (Trans Bronchial Needle Aspiration), che è raccomandata,
quando possibile.
PET – PET/TC
La FDG-PET è considerata un’indagine indispensabile per una completa
stadiazione della neoplasia soprattutto se preoperatoria. La PET/TC è da preferire
alla PET per la sua maggiore accuratezza diagnostica; consente infatti un’ottima
identificazione anatomica delle positività della PET, l’identificazione alla TC di lesioni
PET negative e il miglioramento della stadiazione preoperatoria. In pazienti candidati
al trattamento radicale chemio-radioterapico, la PET può evidenziare localizzazioni
a distanza non visibili alla tc. E’ dimostrato che l’esame rileva metastasi a distanza
nel 12% dei pazienti e variazioni del piano terapeutico nel 18%. L’indagine è meno
affidabile nella determinazione del parametro N in caso di neoplasie ascessualizzate o
complicanze infettive locali [10].
Accertamento patologico dell’N
Come può essere facilmente evidenziato dall’algoritmo NSCL-2 e seguenti le NCCN
guidelines riconoscono l’importanza di arrivare possibilmente alla definizione patologica
dell’N mediastinico. Solo nel caso dello stadio IA (T1ab N0) periferico non si richiede
accertamento istologico dei linfonodi mediastinici (EBUS/EUS e/o mediastinoscopia) nel
caso di TC e PET negative per N.
Al di fuori di questo stadio le NCCN guidelines consigliano conferma patologica di
N (indipendentemente dal risultato della PET: sia per PET neg. che per PET pos.) per
l’elevata possibilità di interessamento di N2 anche per le neoplasie con cT1 ma centrali.
Di fronte a N2 (< 3 cm) confermato patologicamente può essere considerato
un trattamento neoadiuvante prima della chirurgia che richiede però, prima di essere
eseguita, una rivalutazione patologica del mediastino con mediastinoscopia; per questo,
per non ripetere due volte la mediastinoscopia, l’accertamento iniziale di N è preferibile
che sia eseguito per via endoscopica con EBUS/EUS.
Neoplasie polmonari
L’interessamento linfonodale massivo del mediastino (con linfoadenopatie
>3cm) viene considerato non proponibile per successiva chirurgia, ma per chemioradioterapia definitiva. In questo caso l’accertamento patologico di N è necessario
per la conferma patologica di interessamento linfonodale ma non è indispensabile una
rivalutazione patologica dopo CT+RT.
Le Raccomandazioni Cliniche ITT confermano questa impostazione delle NCCN. Di
seguito riportiamo comunque altre posizioni scaturite dalla discussione.
In particolare per quanto riguarda la mediastinoscopia si diversifica il comportamento:
Centro
PET
T
PET
N
R. C. ITT
+
+
R. C. ITT
+
-
TC
T
ogni T con
eccezione di T1ab
periferico (Stadio
IA)
TC
N
Mediastinoscopia
EBUS
+
SI
SI
-
SI
SI
+
SI
NO (SI)
-
NO
NO
Alternativa non accettata dalla maggioranza
Alternativa
+
+
Alternativa
+
-
ogni T
2.7.2.2. Ulteriori commenti
Mediastinoscopia
C’è chi sostiene che le linee guida NCCN non siano da considerarsi così indiscutibili
ma solo di riferimento considerato anche che non sono sovrapponibili nei contenuti a
linee guida stilate da organizzazioni serie come la BTS (British Toracic Society) e la NICE
(The National Instituite for Health and Clinical Excellence). Viene sostenuto infatti che la
mediastinoscopia è un atto chirurgico in anestesia generale con possibili complicanze
anche gravi e quindi da eseguire, come del resto tutte le indagini diagnostiche, specialmente
se invasive, solo nei casi di netta utilità al contrario dell’EBUS/EUS che potrebbe avere
indicazioni più permissive. Con una PET negativa (e massa positiva) la mediastinoscopia
andrebbe alla ricerca di micrometastasi linfonodali perché se il coinvolgimento linfonodale
fosse grossolano la PET sarebbe positiva. Ma la mediastinoscopia è un campionamento
102
Neoplasie polmonari
• Sintomatici.
In caso di esordio clinico sintomatico la sintomatologia alla diagnosi può essere
rappresentata da:
-- Sintomi legati alla crescita locale di malattia
-- Sintomi legati alla presenza di ripetizioni a distanza
-- Manifestazioni sistemiche di malattia oncologica
dei linfonodi non è una linfoadenectomia e quindi l’imbattersi o no in una micrometastasi è
in quota parte legato al caso. Oltretutto il numero di sezioni di ogni biopsia linfonodale che
l’Anatomo-patologo può guardare in intraoperatoria è limitato altrimenti avremmo tempi di
attesa intra-operatori lunghissimi e la stessa tecnica “al congelatore” penso dia dei limiti.
2.7.3. Diagnosi e staging del tumore polmonare non-microcitoma
(NSCLC) 2012
Diagnosi
Come per altre neoplasie anche per il tumore polmonare non a piccole cellule,
un adeguato piano di trattamento inizia con una diagnosi appropriata del processo
patologico sottostante focalizzata ad ottenere il maggiore numero di informazioni
diagnostiche e stadiative, tale da poter fornire i dati necessari al successivo iter
terapeutico, con il minore rischio di complicanze per il paziente [1]. La diagnosi di una
neoplasia polmonare è inoltre un processo multidisciplinare che richiede informazioni
cliniche, radiologiche, molecolari e chirurgiche, oltre all’operato di diverse figure
professionali. La classificazione istopatologica rappresenta l’elemento centrale e finale
del percorso diagnostico. Questa dovrebbe essere eseguita secondo la classificazione
WHO [2]. Campioni diagnostici istologici o citologici potranno essere ottenuti dal
tumore primitivo, metastasi linfonodali, versamenti endocavitari o metastasi a
distanza. In generale la procedura meno invasiva per ottenere un adeguato campione
tissutale dovrebbe essere sempre ritenuta di scelta anche in relazione all’estensione di
malattia. Tuttavia la qualità e la quantità del campionamento dovranno sempre essere
quanto più adeguate da poter permettere una distinzione fra sottotipi istologici ed
analisi di fattori predittivi, nonché per le indagini di biologia molecolare. In tal senso
campioni istologici devono essere considerati di scelta ove possibile [3].
Solo in casi selezionati la diagnosi di malignità polmonare può essere solamente
presuntiva e basata su un limitato numero di accertamenti prescindendo dal dato
istopatologico che potrà al massimo essere documentato con l’atto chirurgico
terapeutico[4].
L’esordio clinico di una malignità polmonare può essere molteplice. Questa può essere
sospettata in presenza o assenza di sintomatologia clinica legata alla neoplasia, alla sua
estensione sistemica o locale. Si può quindi generalizzare che l’esordio clinico di una
neoplasia del polmone può avvenire in due categorie di pazienti:
• Asintomatici: evento casuale < 5% dei casi
Precoci (%)
Tardivi (%)
Tosse
20-60
70-90
Dolore toracico
10-40
50-70
Infezioni respiratorie
5-10
20-60
Dispnea
5-10
20-60
Emottisi
3-5
60-65
Sibili espiratori
1-2
20-30
Approccio medico alla malattia oncologica polmonare:
1. Anamnesi accurata con attenzione a fattori di rischio (fumo, esposizione ambientale o
professionale a sostanze cancerogene)
2. Esame Clinico ed assetto bioumorale
3. Esame della funzionalità respiratoria
4. Imaging radiologico: gioca un ruolo fondamentale nella diagnosi e stadiazione per i 103
pazienti con tumore polmonare. Se disponibili tutte le immagini storiche (ultimi due anni)
devono essere valutate al fine di definire il pattern di crescita dell’eventuale lesione, oltre
che riconoscerne alcune caratteristiche radiologiche.
RX torace
Un RX del torace almeno in due proiezioni ortogonali (in fase in ed espiratoria se
si sospetta una stenosi bronchiale) rappresenta un elemento essenziale per la prima
valutazione strumentale ma fornisce solamente un contributo talora limitato alla diagnosi
e staging a cui fare seguire gli accertamenti diagnostici successivi.
TC
Rappresenta l’indagine strumentale di maggiore accuratezza diagnostica nella
prima identificazione dell’estensione locale, regionale e sistemica di malattia che
delinea le successive strategie diagnostiche [5]. Inoltre può fornire informazioni su
coesistenti affezioni broncopolmonari (interstiziopatie e BPCO). In assenza di particolari
controindicazioni l’esame con mdc della regione inferiore del collo, torace ed addome
superiore (in assenza di diversi richiami clinici) è da considerare lo standard minimo nella
valutazione delle neoplasie polmonari non a piccole cellule. Questo esame permette di
definire con elevata accuratezza le dimensioni del tumore e quindi l’estensione toracica
della malattia. Meno specifico è invece nella definizione del coinvolgimento linfonodale
mediastinico. La TC infatti bene riconosce adenopatie > 10 mm (convenzionalmente
considerate patologiche [6]); tuttavia, è descritto in letteratura che il 20% di queste
risulti benigno all’esame istopatologico, mentre il 40% circa delle adenopatie < 10 mm
è sede di coinvolgimento metastatico. In particolare la sensibilità e la specificità della
TC nella definizione dell’estensione linfonodale mediastinica sono del 57-61% e 79-82%
rispettivamente.
TC cranio
Esame essenziale nella prima valutazione della possibile diffusione encefalica di
malattia. La TC del cranio rappresenta un elemento essenziale nella iniziale stadiazione del
tumore polmonare. Talora, in caso di reperti TC dubbi, a completamento stadiativo può
essere richiesta l’esecuzione di un esame RM (dotato di maggiore sensibilità e specificità
nello studio dell’encefalo) con e senza mdc.
Gli esami radiologici possono permettere di distinguere topograficamente le lesioni
polmonari. A seconda della localizzazione si possono considerare differenti procedure
diagnostiche successive:
Lesione centrale
Lesione periferica
Citologia dell’escreato
Fibrobroncoscopia
Fibrobroncoscopia
Biopsia transparietale (sotto guida TC)
Agobiopsia transparietale sotto guida TC
Videotoracoscopia
Videotoracoscopia
Navigatore Polmonare Elettromagnetico
Toracotomia
Toracotomia
Mediastinoscopia
Mediastinoscopia
Pleuroscopia
Imaging funzionale
TC-PET 18 fdg: rappresenta un esame di complemento alla TC con mdc nella
diagnosi e staging. È utile per valutare l’estensione locale di malattia (parametro T),
differenziando fra tessuto tumorale e tessuto sano. Inoltre può fare seguito alla TC nella
stadiazione del mediastino ed è di aiuto nella definizione e riconoscimento di lesioni
secondarie sistemiche (ad esclusione delle localizzazioni encefaliche). In particolare nella
stadiazione delle localizzazioni linfonodali (parametro N) con una sensibilità dell’84% e
specificità dell’89%, tale da escludere, secondo alcuni autori, successivi accertamenti
invasivi in caso di negatività [7], anche se dai più viene raccomandato l’accertamento
patologico dell’N (vedi "Accertamento patologico dell’N" pag. 102). La PET è comunque
una metodica gravata da possibili falsi negativi e falsi positivi.
Neoplasie polmonari
Diagnostica invasiva
Fibrobroncoscopia: tecnica diagnostica e stadiativa, consente di effettuare
lavaggi broncoalveolari per indagini citoncologiche, brushing e biopsie di lesioni
endobronchiali e biopsie transbronchiali intraparenchimali e linfonodali, sia su
guida ottica che ecografica istantanea che sulla guida di immagini radiologiche già
acquisite. In particolare tramite questa tecnica endoscopica è possibile vagliare le
stazioni linfonodali 2,4,7 sebbene alla cieca con una sensibilità del 60-70% ed in
modo operatore dipendente. Con l’EBUS è possibile raggiungere le stazioni 2R, 2L,
3p, 4R, 4L, 7, 10R, 10L, 11R e 11L cui si può aggiungere con EUS 3p, 4L, 8, 9 ,
con lo stesso utilizzo della stessa sonda dell'EBUS per via esofagea da parte dello
specialista broncologo.
Entrambe le metodiche tuttavia non possono ottenere alcun sampling sulle stazioni
linfonodali paraortiche [6] ed aortopolmonari [5]. Pertanto tali metodiche endoscopiche
invasive possono essere considerate valide alternative alla mediastinoscopia che
comunque rimane lo standard in caso di negatività citologiche e sospetto radiologico
di localizzazione patologica.
Mediastinoscopia: questa è il gold standard stadiativo del mediastino prima di
toracotomia e dissezione linfonodale sistematica. Le sue indicazioni sono oggi
argomento di revisione critica, visti i risultati ottenuti da indagini radiologiche,
radiometaboliche nonché la maggiore accessibilità a metodiche endoscopiche
diagnostico-operative (EBUS-EUS).
Indagini diagnostiche invasive
• Mediastinotomia anteriore
• Agobiopsia transtoracica
• Agobiopsia transbronchiale
• Ecografia endobronchiale con agoaspirato (EBUS-NA) ed ecoendoscopia
esofagea con agoaspirato (EUS-NA)
• Navigatore Polmonare Elettromagnetico
• Toracoscopia
• Toracotomia
Criticità
Mediastinoscopia
In caso di neoplasia polmonare per cui sia stata esclusa la presenza di metastasi
a distanza con l’imaging, lo status di interessamento mediastinico rimane un fattore
cruciale attraverso cui selezionare i pazienti per la successiva migliore strategia
terapeutica. Tecniche di diagnostica non invasiva possono fornire solamente un
dato presuntivo circa la presenza o assenza di interessamento linfonodale e in molte
situazioni la conferma patologica della presenza o assenza di malattia è necessaria.
La mediastinoscopia rimane esame gold standard per la stadiazione del mediastino,
prima della toracotomia e della dissezione sistemica dei linfonodi; non deve essere
104
Neoplasie polmonari
al tuttavia considerata una metodica di diagnosi di primo livello [8]. Le indicazioni
alla mediastinoscopia si sono evolute con la crescente disponibilità di esame
diagnostici e di staging quali: PET, EBUS ed EUS e migliore selezione dei criteri di
chirurgia, a fronte di una analisi stadiativa delle medesime stazioni linfonodali. Inoltre
differenti caratteristiche cliniche dei pazienti possono condizionare sensibilmente il
rapporto costi-benefici di una diagnostica invasiva talora rendendola inappropriata
per il rischio di complicanze [9]. Con una sensibilità dell’85% per la PET c’è chi
considera non necessaria la conferma mediastinoscopica e biopsia dei linfonodi in
caso di PET negativa; le raccomandazioni più accettate sono quelle però di eseguire
sempre l’accertamento patologico dell’N (vedi "Accertamento patologico dell’N"
pag. 102) con la sola eccezione del I stadio A (T1ab N0) periferico. A seguito di
risultati subottimali ottenibili con l’imaging tradizionale e funzionale, negli ultimi anni
è cresciuto l’interesse per metodiche di stadiazione invasiva del mediastino gravate
da minori rischi e più favorevole rapporto costo-beneficio (1 Vs 6% complicanze [10])
rispetto alla mediastinoscopia quale la metodica eco endoscopica. Questa è stata
oggetto di valutazione di un ampio studio randomizzato di fase III, mostrando risultati
analoghi a quelli della mediastinoscopia a fronte di un minore rischio per il paziente
e più favorevole impatto economico "Nota" pag. 127. In tale senso l’endoscopia
e l’ecoendoscopia diagnostico-stadiativa sono da considerarsi metodiche di prima
scelta nella valutazione del paziente affetto da tumore del polmone e l’esecuzione
routinaria della mediastinoscopia stadiativa potrebbe trovare indicazione solamente in
un numero limitato di casi in cui occorrano precise conferme istopatologiche.
2.7.3.1. Bibliografia
1. Baldwin DR, et al; Diagnosis and treatment of lung cancer: summary of updated
NICE guidance. BMJ. 2011;342:d2110
2. Travis WD, Brambilla E, Nicholson AG et al. The 2015 World Health Organization
Classification of Lung Tumors. Impact of Genetic, Clinical and Radiologic Advances
since the 2004 Classification. J Thoracic Oncol. 2015;10: 1243-1260
3. D’Addario G, et al. Metastatic non-small cell lung cancer: ESMO clinical practice
guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann of Onc 21 (s5) 2010
4. British Thoracic Society. Guidelines on the radical management of patients with
lung cancer. Thorax 2010; Vol 65 sIII.
5. Laroche C, Fairbairn I, Moss H, et al. Role of computed tomographic scanning of
the thorax prior to bronchoscopy in the investigation of suspected lung cancer.
Thorax 2000;55:359–63.
6. Antoch G. Non-small cell lung cancer: dual-modality PET-CT in preoperative
staging. Radiology 2003
7. Detterbeck FC, et al, for the American association of Chest Physicians. Invasive
mediastinal staging of lung cancer. Chest 2007
8. Annema J, et al. Mediastinoscopy vs endosonography for mediastinal nodal
staging of lung cancer a randomized trial. JAMA 2010
9. Meyers BF, et al. EBUS (EndoBronchial UltraSound). Journal of Thoracic
Cardiovascular Surgery 2006
10.Reske SN, Kotzerke J. FDG-PET for clinical use. Results of the 3rd German
2.7.4. EBUS (EndoBronchial UltraSound)
EBUS: deve essere disponibile l’EBUS in almeno un centro di alta specialità nella
nostra Regione?
L’endoscopia con ultrasuoni è una metodica recente, proposta dopo il 1990,
che utilizza sonde miniaturizzate introdotte attraverso il canale operativo del
broncofibroscopio o del videoendoscopio: un trasduttore a 20 MHz è in grado di
generare immagini ecografiche radiali. È utile in alcuni casi l’impiego di un palloncino
di lattice pieno d’acqua per la trasmissione degli ultrasuoni in trachea e nei bronchi
di maggior calibro. L’EBUS consente nelle migliori condizioni un massimo campo di
visione di 5 cm di diametro con una risoluzione radiale di 2 mm. È possibile ricostruire
in dettaglio le pareti tracheali e bronchiali ed evidenziarne le patologie più piccole
e intramucose: in caso di neoplasia è quindi possibile definire un cancro in fase
“early” se la lesione non supera il confine dell’anello cartilagineo. L’EBUS consente
inoltre di evidenziare lesioni periferiche, guidando in tal modo prelievi bioptici 105
mirati, e di localizzare i linfonodi peritracheali e peribronchiali. La guida EBUS può
venire impiegata per guidare i prelievi con TBNA delle stazioni linfonodali adiacenti
la trachea e i grossi bronchi. Lo strumento più recente realizzato a questo scopo
è un videoecoendoscopio per agoaspirazione ecoguidata che utilizza un trasduttore
elettronico nella porzione distale del broncoscopio e un apposito ago introdotto nel
canale dello strumento per eseguire TBNA sotto visione ultrasonografica in tempo
reale (EBUS-TBNA). In alternativa si può utilizzare l’accesso esofageo attraverso
l’EUS-FNA (Endoesophageal Ultrasound with Fine Needle Aspiration) che permette
di raggiungere lo spazio paraesofageo, la finestra aorto-polmonare, la regione
sottocarenale, la regione dell’atrio sinistro fino alle ghiandole surrenaliche e permette
quindi il prelievo di linfonodi e strutture non raggiungibili per via broncoscopica.
La resa della EBUS-TBNA nella stadiazione linfonodale mediastinica nel cancro del
polmone varia da 89% a 98% (media 94.5%). Uno studio su 45 pazienti ha confrontato il
rendimento della mediastinoscopia e dell’EBUS-TBNA in pazienti con sospetto o
confermato cancro del polmone, che necessitano di stadiazione mediastinica. La
sensibilità, specificità e l’accuratezza diagnostica di EBUS-TBNA sono 76.9%; 100%;
90.9%. mentre per la mediastinoscopia sono stati 84.6%, 100%, 93.9%. Questi risultati
preliminari dimostrano che l’EBUS-TBNA può ridurre il numero di mediastinoscopie
necessarie per la stadiazione del mediastino nel NSCLC. La ristadiazione del mediastino
dopo chemioterapia neoadiuvante è un altro settore di crescente interesse per l’EBUS-
TBNA. A causa del minore valore predittivo negativo, il risultato dell’EBUS-TBNA deve
essere confermata dalla stadiazione chirurgica.
Si raccomanda, quando possibile, la disponibilità di un EBUS ed EUS in ogni network
per la diagnosi e cura del tumore del polmone in linea con le nuove linee guida NICE
2011 che raccomandano: “Ensure that positron emission tomography with computed
tomography (PET-CT) and needle biopsy guided with endobronchial ultrasonography
or endoscopic ultrasonography are available in every cancer network”.
Indicazioni all’EBUS-TBNA
• Stadiazione linfonodale mediastinica (N) del cancro del polmone
• Diagnosi di tumore polmonare adiacente alle vie respiratorie.
• Diagnosi di tumori mediastinici.
• Diagnosi di sarcoidosi.
• Diagnosi di linfoma.
• Valutazione molecolare di linfonodo mediastinico.
1. Yasufuku K, Chiyo M , Sekine Y, et al. Real time endobronchial ultrasound guided
tranbronchial needle aspiration of mediastinal and hilar lymph node. Chest
2004;126:122-128.
2. Herth FJ , Rabe KF, Gasparini S, Annemma JT. Transbronchial and transesophageal
(ultrasound guided) needle aspiration for the analysis of mediastinal lesions. Eur Respir 106
J.2006; 28: 1264-1275.
3. Ernst A, Anantham D , Eberhardt R, Krasnik M, Herth FJ. Diagnosis of
mediastinaladenopathy-real-time endobronchial ultrasound guided needle aspiration
versus mediastinscopy. J Thorac oncol. 2008; 3(6):577-582.
4. Herth FJ, Ernest A, Yasufuku k, et al. Endobronchial ultrasound with transbronchial
needle aspiration for restaging the mediastinum. J Thorac Oncol. 2007; 2:361s-362s.
5. Baldwin DR, White B, Schmidt-Hansen M, Champion AR, Melder AM; Guideline
Development Group. Diagnosis and treatment of lung cancer: summary of updated
NICE guidance. BMJ. 2011 Apr 27;342:d2110.
6. LeBlanc JK, Mathur PM and Hollingsworth H. Endoscopic ultrasound-guided fineneedle
aspiration in the mediastinum http://www.uptodate.com
Neoplasie polmonari
Neoplasie polmonari
2.7.5. Trattamento
Terapia iniziale
Riscontro chirurgico
Terapia adiuvante
Margini negativi (R0)(c)
OsservazioneC
Follow-up (NSCL-12)
Margini positivi (R1,
R2)(c)
Reintervento (preferito) o RT(a)
(Categoria 2B)C
Follow-up (NSCL-12)
Osservare o CT(f) (Categoria 2B) in
pazienti a rischio elevato(e)C
Follow-up (NSCL-12)
R2)(c)
Reintervento (preferito) ± CT(f),(g) o
RT(a),(b) ± CT(b),(f) (CT per stadio IIA)C
Follow-up (NSCL-12)
Stadio IA (T1ab, N0)
Esplorazione
e resezione
chirurgica +
linfoadenectomia
mediastinica o
sistematico esame
dei linfonodi
Stadio IB (T2a, N0);
Stadio IIA (T2b, N0)
Stadio IIA (T1ab-T2a,
N1)
Stadio IIB (T3, N0;
T2b, N1)
Stadio IIIA (T1-3, N2;
T3 [≥ 7cm], N 1)
C Comunicazione sulla prognosi e sul nuovo percorso terapeutico o di follow-up
(a) Vedi radioterapia.
(b) Vedi regimi di CT usati con RT.
(i) Vedi chirurgia.
(c) R0 = non residuo di tumore, R1 residuo microscopico di tumore, R2 residuo
macroscopico di tumore.
(d) Il panel raccomanda CT/RT concomitante per R2 e CT/RT sequenziale per R1.
Margini negativi
(R0)(c)
CT(f)
(Categoria
1)(1)C
107
Follow-up (NSCL-12)
R2)(c),(d)
Reintervento + CT(f) o CT/RT(a),(b),(d)
+ CT(b),(f)C
Follow-up (NSCL-12)
CT(f) (Categoria 1) + RT(a)C
Follow-up (NSCL-12)
R2)(c),(d)
CT/RT(a),(b),(d) + CT(b),(f)C
Follow-up (NSCL-12)
(e) Sono definiti pazienti a rischio elevato se hanno tumori scarsamente
differenziati (inclusi i tumori neuroendocrini [esclusi i neuroendocrini
ben differenziati]), invasione vascolare, resezioni a cuneo,
tumori > 4cm, interessamento della pleura viscerale, Nx. Questi
fattori considerati in modo indipendente possono non essere
un’indicazione e possono essere considerati quando si prende in
esame la terapia adiuvante (vedi Principi di chirurgia).
(f) Vedi regimi di CT per terapia adiuvante.
(g) L’incremento dimensionale rappresenta
un’importante variabile da considerazione
per CT adiuvante.
(1) Vedi "Nota" pag. 127.
Valutazione preterapeutica
Valutazione clinica
Tumori del solco superioreC
Vedi Terapia (NSCL-5)
∙∙ PFR (se non
∙∙
∙∙
∙∙
Stadio IIB (invasione
T3, N0)
Stadio IIIA (estensione
T4, N0-1; T3, N1)
∙∙
∙∙
∙∙
precedentemente
eseguite)
Broncoscopia
Stadiazionemediastinica
invasiva
Accertamento
patologico dell’N
(EBUS/EUS e/o
Mediastinoscopia)
(Categoria 2B(1))
RM encefalo
RM del midollo
spinale + il piano
toracico per i tumori
del solco superiore
in comunicazione
col rachide o i vasi
sovraclaveari
PET/TC(a)
Parete toracicaC
Vie aeree prossimali o mediastinoC
Neoplasie polmonari
108
Malattia non resecabileC
Malattia metastaticaC
C Comunicazione del percorso terapeutico e sulla prognosi
(a) La positività della PET/TC richiede la conferma patologica o
radiologica. Se la PET/TC è positiva a livello mediastinico, è
necessaria la conferma patologica dell’interessamento linfonodale
(1) Vedi "Nota" pag. 128
Vedi Terapia per metastasi isolata (NSCL-11) o
disseminate (terapia medica ca. polm.)
Neoplasie polmonari
Presentazione clinica
Terapia iniziale
Tumori del
solco superiore
(invasione T3, N0-1)
CT/RT concomitante
preoperatori(a),(b),(i),(f)
C
Tumori del
solco superiore
(invasione T3,
N0-1)C
Marginalmente
resecabile(c)C
Non
resecabile(c)C
Parete
toracica, vie
aeree prossimali
o mediastino
(invasione T3, N0-1;
estensione T4,
N0-1)C
Terapia adiuvante
CT/RT concomitante
preoperatoria(a),(b),(c),(f)
(a) Vedi RT
(b) Vedi CT usata con RT
(c) Vedi Chirurgia
(d) R0 = non residuo di tumore, R1 residuo microscopico di
tumore, R2 residuo macroscopico di tumore
(e) Vedi CT per regimi adiuvanti
Follow-up
(NSCL-12)
ResecabileC
Chirurgia(c) +
CT(e)
Follow-up
(NSCL-12)
Non
resecabileC
RT definitiva
completa(a) +
CT(e)
Foollow-up
(NSCL-12)
CT(b),(i)
Follow-up
(NSCL-12)
Margini negativi
(R0)(d)C
CT(e) se non eseguita
come terapia iniziale
Follow-up
(NSCL-12)
Margini positivi
(R1, R2)(d)C
Reintervento + CT(e)
se non eseguita
come terapia iniziale
o
CT/RT(a),(b) se non
eseguita come
terapia iniziale
Follow-up
(NSCL-12)
RT/CT
concomitante
definitiva(a),(b),(g),(h)
∙∙ Chirurgia(c)
(preferita)
o
∙∙ CT/RT
concomitante(a),(b)
o
∙∙ CT(e)
Chirurgia(i) + CT(e)C
Chirurgia(c)
(f) nella CT/RT preoperatoria, dovrebbe essere usata una dose totale
di 45-50 Gy, in frazioni di 1.8-2 Gy, per trattare i volumi del grosso
della malattia, quantunque vada evitata la CT/RT se è richiesta
una pneumonectomia, per evitare la tossicità polmonare postoperatoria
(g) La RT dovrebbe continuare fino alla dose definitiva senza
interruzione se il paziente non è un candidato chirurgico
(h) nel setting di CT/RT definitivo dovrebbe essere usata una dose totale di 60-70 Gy,
in frazioni di 1.8-2 Gy per trattare i volumi del grosso della malattia
(i) Se la dose piena di CT non è somministrata in concomitanza di RT come terapia
iniziale
109
Inquadramento
clinico
Risultati della biopsia mediastinica e resecabilità
N2, N3 linfonodi negativiC
Stadio IIIA (T1-3,
N2)
Nodulo/i
polmonari
separati (stadio
IIB, IIIA, IV)
∙∙ PFR (se non
precedentemente eseguite)
∙∙ Broncoscopia
∙∙ Valutazione patologica dei
linfonodi mediastinici(b)
∙∙ RM encefalo
∙∙ PET/TC(a)
∙∙ PFR (se non
precedentemente
eseguite)
∙∙ Broncoscopia
dell’N (EBUS/EUS e/o
Mediastinoscopia)
∙∙ RM encefalo
∙∙ PET/TC(a)
N2 linfonodi positiviC
Vedi terapia (NSCL-7)
N3 linfonodi positiviC
Vedi stadio IIIB (NSCL-9)
Vedi terapia della metastasi solitaria (NSCL-11) o
disseminate (terapia medica ca. polm.)
Nodulo/i separati, stesso lobo
(T3, N0) o lobo non primario
omolaterale (T4, N0)C
Stadio IV (NO, M1a): nodulo
solitario del polmone
controlateraleC
Stadio IV (N0, M1a): noduli
multipli polmone controlateraleC
Non resecabileC
Malattia metastatica
extratoracicaC
Neoplasie polmonari
Vedi trattamento T1-3, N0-1 (NSCL-7)
(a) La PET/TC positiva richiede la conferma patologica o radiologica.
Se la PET/TC è positiva a livello mediastinico è necessaria la
conferma patologica dei linfonodi mediastinici
Vedi terapia per metastasi isolata (NSCL-11) o disseminate
(terapia medica ca. polm.)
(b) I metodi per la valutazione includono la mediastino scopia, EBUS,
EUS e biopsia TC guidata
110
Neoplasie polmonari
Risultati della biopsia mediastinica
Parete
toracica, vie
aeree prossimali
o mediastino
(invasione T3, N0-1;
estensione T4,
N0-1)C
Terapia iniziale
ResecabileC
Chirurgia(g)
Non resecabileC
ResecabileC
T1-2, T3 (≥
7cm), N2 linfonodi
positivi(g)
T3 (invasione),
N2 linfonodi
positivi
Vedi NSCL-3C
Margini negativi
(R0)(d)C
Negativi per
M1C
Positivi
per M1C
CT(f) (Categoria 1) + RT(b)
N2
Margini positivi
(R1, R2)(d),(e)C
Vedi terapia in accordo
allo stadio clinico
(NSCL-1)
∙∙ RM encefalo
∙∙ PET/TC(a) (se non
precedentemente
eseguita)
∙∙ RM encefalo
∙∙ PET/TC(a)
(se non
precedentemente
eseguita)
N0-1
Resezione
chirurgica(g) +
linfoadenectomia
mediastinica o
esame sistematico
dei linfonodi
CT/RT concomitante
definitiva(b),(c) (Categoria 1)
o
CT(f)
Non resecabileC
Terapia adiuvante
di induzione ±
RT(b)
Vedi terapia per
metastasi isolata
(NSCL-11) o metastasi
plurime (vedi terapia
medica ca. polm.)
CT/RT(b),(c) + CT(c),(f)
Chirurgia(g) ±
CT(f) (Categoria
2B)± RT(b) (se
non usata)
Non
progressioneC
Locale
Non
progressioneC
Sistemico
Negativa
per M1C
CT/RT definitiva concomitante(b),(c)
PositiveC
Vedi terapia per metastasi isolata
(NSCL-11) o metastasi plurime
(terapia medica ca. polm.)
(b) Vedi RT
(c) Vedi regimi di CT usati con RT
RT(b) (se non
eseguita) ± CT(f)
Vedi teapia
per metastasi
isolata (NSCL11) o per
metastasi
plurime
(terapia
medica ca.
polm.)
(d) R0 = non residuo di tumore, R1 residuo microscopico di tumore,
R2residuo macroscopico di tumore
(e) I panel raccomandano CT/RT concomitante per R2 e CT/RT
sequenziale per R1
(f) Vedi CT per terapia adiuvante
(g) Vedi Chirurgia
111
Presentazione clinica
Terapia iniziale
Terapia adiuvante
Margini negativi (RO)(d)C
Nodulo/i separati
polmonari, stesso lobo
(T3, N0) o lobo omolaterale
non primario (T4, N0)C
Follow-up (NSCL-12)
CT/RT concomitante(a),(b)
(se tollerata)
Follow-up (NSCL-12)
Chirurgia(c)
Margini positivi (R1, R2)(d)C
Stadio IV (N0, M1a):
polmone controlaterale
(nodulo solitario)C
Trattare come due tumori
primitivi se entrambi
curabili
Stadio IV (N0, M1a):
polmone controlaterale
(noduli multipli)C
Vedi la terapia per recidiva
o per metastasi (vedi
terapia medica ca. polm.)
Stadio IIIA (T3, N1; T4,
N0-1) non resecabileC
CT(e)
CT/RT concomitante(a),(b)
(Categoria 1)
Neoplasie polmonari
(a) Vedi RT
(b) Vedi regimi di CT usati con RT
(c) Vedi chirurgia
Vedi valutazione (NSCL-1)
112
CT(b),(f)
(d) R0 = non residuo di tumore, R1 residuo microscopico di tumore, R2
residuo macroscopico di tumore
(e) Vedi CT per terapia adiuvante
(f) Se la CT al dosaggio massimale non è somministrata con RT
Follow-up (NSCL-12)
Neoplasie polmonari
eseguite)
∙∙ PET/TC(a)
∙∙ RM encefalo
∙∙ Conferma patologica di N3
Stadio IIIA (T3, N1; T4, N0-1) non
resecabileC
∙∙
∙∙
∙∙
∙∙
∙∙
∙∙
∙∙
con o:
Mediastinoscopia
Biopsia linfonodo sovraclaveare
Toracoscopia
Agobiopsia
Mediastinotomia
EUS
EBUS
Terapia iniziale
N3 negativoC
Vedi terapia iniziale
per stadio I-IIIA
(NSCL-2)
N3 positivoC
CT/RT
concomitante(b),(c)
(Categoria 1)
Malattia
metastaticaC
Vedi terapia per
metastasi isolata
(NSCL-11) o
metastasi plurime
(terapia medica ca.
polm.)
(b) Vedi RT
(d) Se la CT al dosaggio massimale non è somministrata con RT
2.7.5.1. NSCL-9 – Commenti
Se da TC e PET viene evidenziato un NSCLC N3 bulky, il paziente non è candidabile a chirurgia, pertanto la mediastinoscopia non è sempre raccomandata.
CT(c),(d)
113
∙∙ PET/TC(a)
∙∙ RM encefalo
N3 negativoC
∙∙ Conferma patologica di N2,
N3 con o:
Stadio IIIB (estensione
T4, N2-3)
∙∙ Mediastinoscopia
∙∙ Biopsia linfonodo
∙∙
∙∙
∙∙
∙∙
∙∙
Stadio IV, M1a:
versamento pleurico o
pericardico
controlaterali positivo
(T4, N3)
sovraclaveare
Toracoscopia
Agobiopsia
Mediastinostomia
EUS
EBUS
Neoplasie polmonari
omolaterali negativi (T4,
N0-1)
omolaterali positivi (T4, N2)
concomitante(b),(c)
CT/RT
(Categoria 1)
Vedi terapia stadio
IIIA (NSCL-7)
CT/RT
concomitante(b),(c)
(Categoria 1)
CT/RT
concomitante(b),(c)
(Categoria 1)
CT(c),(e)
Vedi terapia per metastasi
isolata (NSCL-11) o metastasi
plurime (terapia medica ca.
polm.)
Negativa(d)C
Vedi terapia in accordo a stadio
T N M (NSCL-7)
Positiva(d)C
Terapia locale se necessaria
(per es. pleurodesi, drenaggio
ambulatoriale con piccolo
catetere, finestra pericardica)
+ trattamento per lo stadio IV
(NSCL-7)
Toracentesi o
pericardiocentesi
toracoscopia se toracentesi
indeterminata
C Comunicazione del percorso terapeutico e sulla
prognosi
Terapia iniziale
(b) Vedi RT
(d) Mentre la maggior parte dei versamenti pleurici associati a cancro
del polmone sono dovuti al tumore, ci sono alcuni pazienti che
hanno negativi per tumore gli esami citopatologici del liquido
pleurico e il liquido non è ematico e non è essudato. Quando
questi elementi e il giudizio clinico indicano che il versamento non
è dovuto al tumore, il versamento dovrebbe essere escluso come
elemento di stadiazione. Il versamento pericardico è classificato
con lo stesso criterio
(e) Se la CT al dosaggio massimale non è somministrata con RT
114
Neoplasie polmonari
Inquadramento
Clinico
Stadio IV, M1b:
sede unica
Valutazione Preterapeutica
∙∙
∙∙
∙∙
∙∙
Broncoscopia
PET/TC(c)
RM encefalo
Accertamento
patologico dell’N
(EBUS/EUS e/o
Mediastinoscopia)
Terapia iniziale
Encefalo(d)C
Resezione
chirurgica
seguita
da WBRT
(Categoria 1) o
radiochirurgia
stereotassica
(SRS) o SRS
+ WBRT
(Categoria 1)
per metastasi
singola o SRS
solamente
T1-2, N2;
T3, N1-2;
Ogni T, N3;
T4, Ogni N
SurreneC
Diagnosi
patologica
con
agoaspirato
o Resezione
Terapia locale
per la lesione
surrenalica (se
lesione(e) polmonare
resecabile bsata
su stadio T ed N)
(Categoria 2B)(b),(f) o
vedi terapia sitemica
(terapia medica ca.
polm.)
(a) Vedi Terapia sistemica per malattia avanzata o metastatica
(b) Categoria 2B: basata su evidenze di basso livello, c’è un consenso
NCCN che l’intervento sia appropriato
(c) La PET/TC positiva richiede la conferma patologica o radiologica.
(d) Vedi chirurgia
T1-2, N0-1;
T3, N0
(e) Può includere la surrenalectomia o la RT (inclusa
SABR)
(f) Pazienti con N2 hanno una scarsa prognosi e può
essere considerata la terapia sistemica
(*) Non disponibile in Toscana con l’eccezione di un solo
centro
T1-2, N0;
T3, N0
della lesionei polmonare o
radioterapia stereotassica
ablativa (SABR) della
lesione polmonare
(Categoria 2B)
CT(a) (Categoria 2B)
Resezione
chirurgica della
lesionei polmonare
o radioterapia
stereotassica
ablativa (SABR) della
lesione polmonare
(Categoria 2B)
CT(a)
(Categoria
2B)
T1-2, N2;
T3, N1-2;
Ogni T, N3;
T4, Ogni N
Vedi terapia
sistemica
(terapia
medica ca.
polm.)
CT(a) (Categoria
2B)
Resezione
chirurgica
della lesionei
polmonare
(Categoria 2B)
115
CT(a)
(Categoria
2B)
Resezione
chirurgica
della lesione(i)
polmonare
(Categoria 2B)
Follow-Up
Terapia per recidiva o metastasi
ostruzione
endobronchialeC
recidiva
resecabileC
recidiva
locoregionale
Non evidenza clinico
radiologica di malattia (NED),
stadio I-IV:(a)
∙∙ anamnesi & e.o. (H&P) e TC
torace ± contrasto ogni 6-12
mesi per 2 a. (Categoria 2B),
poi H&P TC senza m.c. annuale
(Categoria 2B)
∙∙ cessazione del fumo,
counseling e farmacoterapia
∙∙ PET o RM encefalo non sono
indicate nel follow-up di
routine
recidiva
linfonodale
mediastinicaC
ostruzione vena
cava sup. (VCS)C
emottisi massivaC
sintomi
localizzatiC
metastasi
cerebrali diffuseC
metastasi
a distanza
metastasi osseeC
metastasi
solitariaC
metastasi
disseminateC
C Comunicazione del percorso terapeutico e sulla
prognosi
Neoplasie polmonari
Laser/stent/altra chirurgia
Brachiterapia RT esterna terapia
Fotodinamica
reintervento (preferito)
RT esterna
CT/RT concomitante (se RT non
precedentemente eseguita)
CT/RT concomitante (se RT non
precedentemente) RT esterna stent
- RT esterna - Brachiterapia
- laser - terapia fotodinamica embolizzazione - chirurgia
Non evidenza
di malattia
disseminataC
Evidenza
di malattia
disseminataC
Followup o CT(b)
sistemica
(Categoria
2B)
Vedi terapia
per recidive
o metastasi
(terapia
medica ca.)
116
RT esterna palliativa
RT esterna palliativa
RT esterna palliativa + stabilizzazione
ortopedica, se rischio di frattura
considera terapia con bifosfonato o
denosumab
Vedi via terapeutica per stadio IV,
M1b, sede solitaria (NSCL-11)
Vedi terapia sistemica (terapia medica
ca. polm.)
(a) Vedi Terapia per coloro che sopravvivono al tumore
(b) Vedi terapia sistemica per malattia avanzata o metastatica
Vedi terapia per recidive o metastasi
(terapia medica ca.)
2.7.6.1. NSCL-12– Commenti
Trattamenti endobronchiali
La tabella a fianco elenca i trattamenti endobronchiali disponibili.
Per I pazienti con ostruzione delle grosse vie aeree, monitorizzare il paziente
clinicamente e endoscopicamente per la potenziale ostruzione in modo che possa essere
iniziato precocemente il trattamento con RT esterna o trattamento endobronchiale
Ogni gruppo oncologico dovrebbe avere a disposizione un team che possa intervenire
con terapia endobronchiale
chirurgica che nella maggior parte dei casi avviene in forma di localizzazione a distanza.
Pertanto il trattamento chemioteradioterapico combinato neoadiuvante nello stadio IIIAN2
dovrebbe essere riservato a casi selezionati:
• pazienti affetti da NSCLC in stadio IIIA e IIIB giudicati inoperabili per malattia bulky:
• il paziente con PS ECOG:3 che nelle linee guida viene candidato a definitive RT,
potrebbe essere ragionevolmente candidato a BSC
• il paziente con malattia non resecabile per IIIAN2 bulky o IIIB deve essere candidato
a chemio-radioterapia concomitante o sequenziale ed escluso da prospettiva
chirurgica.
Terapia
Ablazione laser/Elettrocauterizzazione/Crioterapia
Stent vie aeree
Brachiterapia/Terapia fotodinamica
2.7.6. Trattamento del tumore polmonare non-microcitoma avanzato
Nel caso di pazienti in stadio IIIAN2, il trattamento neo-adiuvante potrebbe essere
considerato una opzione assieme alla chirurgia primaria in casi selezionati come malattia
monostazionale di esigue dimensioni (p.e. unico linfonodo centimetrico in mediastinoscopia).
Laddove venga ritenuto indicato il trattamento neo-adiuvante per i pazienti in stadio IIIA,
questo dovrebbe comprendere chemioterapia come singola modalità in relazione a ciò
che emerge dal confronto degli studi EORTC 08975 vs Intergroup 0139, sebbene si tratti
di un confronto indiretto (nel trial EORTC -dove viene utilizzata la sola chemioterapiala mortalità globale chirurgia correlata è del 4% con mortalità per pneumonectomia del
5-9%; nel trial Intergroup- dove viene utilizzato il trattamento cht+rt - la mortalità globale
chirurgia correlata è del 7.9% con 22-29% di mortalità per pneumonectomia). Inoltre
il razionale del trattamento preoperatorio è quello di ridurre il rischio di recidiva post-
Neoplasie polmonari
117
Neoplasie polmonari
• Algoritmo 34. Trattamento adiuvante post-chirurgico del non-microcitoma
Stadio IB
T< 4 cm
Paziente radicalmente
operato
Stadio IB
T> 4 cm
Nessuna terapia oncologica. Followup ambulatoriale
Presenza di tutte e seguenti condizioni:
PS0-1, Età < 75 anni, recupero ottimale dopo chirurgia
Presenza di tutte le seguenti condizioni:
PS0-1, Età < 75 anni, recupero ottimale dopo
chirurgia
Stadio
II-IIIA
Una delle seguenti condizioni:
PS 2, Età > 75 anni, recupero non ottimale dopo
chirurgia, controindicazioni al cisplatino
Schemi di chemioterapia
Cisplatino 75-80 mg/mq ev die 1
Vinorelbina 25-30 mg7mq ev die 1,8
Cicli da ripetersi ogni 21 giorni
Cisplatino 75-80 mg/mq ev die 1
Gemcitabina 1000-1250 mg/mq ev die 1,8
Cicli da ripetersi ogni 21 giorni
Nessuna terapia o
CT adiuvante* per 4 cicli
CT adiuvante* per 4 cicli
Radioterapia mediastinica se
N2, al termine della CT
Nessuna CT adiuvante
Radioterapia mediastinica
se N2
118
• Algoritmo 35. Trattamento del non-microcitoma localmente avanzato
Valutazione multidisciplinare
∙∙ Per valutazione BSC vs RT ± CHT
∙∙ Indicazione a eventuali procedure interventistiche
∙∙ Valutazione a integrazione e tempistica CHT e RT (es. RT sequenziale)
Cisplatino+Gemcitabina per 2-3 cicli [17]
NO
Valutazione multidiscilinare
Fit per terapia
concomitante Età,
PS, perdita peso e
comorbilità
∙∙
∙∙
∙∙
∙∙
SI
indicazione tempistica
associazione RT/CHT
eventuale induzione per riduzione volume
possibilità di rivalutazione chirurgica a dosi non radicali Indicazione ad eventuali procedure interventistiche e
integrazione con RT/CHT
RT/CHT
∙∙ Da eseguire in centri con esperienza nella gestione delle problematiche dell’associazione e degli effetti collaterali
acuti/subacuti dei trattamenti associate
∙∙ RT previa pianificazione TC (da valutare impiego CT/PET in fase di centratura allo scopo di ridurre volumi di
trattamento) [51]
∙∙ Dosi: 45-50 Gy se prevista rivalutazione chirurgica; 66 Gy se escluso ab inizio approccio chirurgico [11]
Schemi di chemioterapia in associazione
∙∙ Cisplatino + Etoposide
∙∙ Carboplatino + Taxolo settimanale
∙∙ Cisplatino + altri farmaci di 3a generazione secondo l’esperienza del centro di riferimento (da favorire arruolamento
in protocolli clinici)
ABBREVIAZIONI
PS: performance status
EGFR: Epidermal Growth Factor Receptor
CR: risposta completa di malattia
PR: risposta parziale di malattia
SD: stabilità di malattia
Neoplasie polmonari
∙∙ Non evidenza di associazione EGFR Tkis o altri biologici a RT al di fuori di studi clinici controllati
119
Neoplasie polmonari
• Algoritmo 36. Trattamento del non-microcitoma metastatico con mutazione di EGFR
PRIMA LINEA
Gefitinib, Erlotinib o Afatinib [13-16] indipendentemente da età e performance status sino a progressione di malattia, tossicità inaccettabile
o rifiuto
SECONDA LINEA
Doppietta del platino +/- bevacizumab [22,23]
PS 2 o Cisplatino controindicato: Carboplatino-Pemetrexed o carboplatino-gemcitabina per 4-6 cicli [18-20]
Elderly: Carboplatino-Pemetrexed o carboplatino-gemcitabina (fit elderly) per 4-6 cicli [18] oppure Pemetrexed o gemcitabina o VNR [55]
ev sino a progressione di malattia, rifiuto o tossicità
Valutare inibitore tirosino kinasico di EGFR di terza generazione, se disponibile [27,28]
TERZA LINEA
QUARTA LINEA
LINEE
SUCCESSIVE
Valutare inibitore tirosino kinasico di EGFR di terza generazione se
disponibile [27,28]
oppure CT con Docetaxel o Pemetrexed se non usato prima [28-33]
Docetaxel ogni 21 giorni o settimanale per 4-6 cicli [28-32]
Inclusione in programmi sperimentali o bsc
120
• Algoritmo 37. Trattamento del non microcitoma con istotipo non squamoso senza mutazione di EGFR o non determinabile
PRIMA LINEA
MANTENIMENTO
(opzionale)
PS0-1:
Cisplatino-Pemetrexed o Cisplatino-Gemcitabina per 4-6 cicli [23]
Carboplatino + Taxolo + Bevacizumab [22]
PS2 o CDDP con troindicato:
Carboplatino-Pemetrexed o Carboplatino - Gemcitabina per 4-6 cicli [24,25]
Elderly:
Carboplatino-Paclitaxel (Fitelderly) oppure Gemcitabinao VNR (unfit) [2] per 4-6 cicli [26]
Pazientein CR - PR:
Gemcitabina sino a progressione, rifiuto o tossicità inaccettabile [34], se incluso nel precedente trattamento; continua pemetrexed o
bevacizumab sino a progressione, tossicità o rifiuto a proseguire [22,35,36]
PazienteinSD: Erlotinib[37] sinoaprogressione, rifiuto o tossicità inaccettabile o Docetaxel ogni 21 giorni per 4 cicli [38]
121
SECONDA LINEA
Nivolumab se disponibile [39]
pemetrexed se non usato in precedenza [29]
Erlotinib se non usato in mantenimento [24] oppure
Docetaxel ogni 21 giorni o settimanale [26-29] per 4-6 cicli
TERZA LINEA
Farmaco di seconda linea non usato in precedenza se non
usato in precedenza o inclusione in trial sperimentale o
BSC
QUARTA LINEA
Inclusione in programmi sperimentali o BSC
Neoplasie polmonari
• Algoritmo 38. Trattamento del non-microcitoma con istotipo squamoso o non specificato senza mutazione (wild type) EGFR o ignoto
PRIMA LINEA
MANTENIMENTO
(opzionale)
SECONDA LINEA
TERZA LINEA
QUARTA LINEA
PS 0-1: Cisplatino -Gemcitabina per 4-6 cicli [17]
PS 2 o Cisplatino controindicato: Carboplatino-Gemcitabina per 4-6 cicli [19-20]
Elderly: Carboplatino-Paclitaxel (Fit elderly) oppure Gemcitabina o VNR (unfit) [53] per 4-6 cicli [34]
Paziente in CR-PR: Gemcitabina sino a progressione, rifiuto o tossicità inaccettabile [31]
Paziente in SD: Erlotinib [32] sino a progressione, rifiuto o tossicità inaccettabile o Docetaxel ogni 21 giorni per 4 cicli [35]
Nivolumab secondo disposizione 648 del settembre 2015 [42]
Erlotinib se non usato in mantenimento [24] oppure
Docetaxel ogni 21 giorni o settimanale [26-29] per 4-6 cicli
Docetaxel ogni 21 giorni o settimanale [26-29] per 4-6 cicli se non usato in
precedenza o inclusione in trial sperimentale o BSC
Inclusione in programmi sperimentali o BSC
• Algoritmo 39. Trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule con traslocazione di ALK
Prima linea
SECONDA LINEA
Chemioterapia standard con doppietta del platino, preferenzialmente contenente pemetrexed [43]
Crizotinib fino a progressione di malattia tossicità inaccettabile o rifiuto del paziente a proseguire [44]
TERZA LINEA
Ceritinib o altro ALK inibitore di seconda generazione [45-47], se disponibile
Docetaxel trisettimanale o settimanale [29-33]
Pemetrexed, se non precedentemente impiegato [29]
Studi Clinici
Quarta linea e
successive
ALK inibitori di seconda generazione, se disponibili [45-47]
Chemioterapia non precedentemente impiegata
Studi clinici
Neoplasie polmonari
122
• Algoritmo 40. Schemi di trattamento per il non microcitoma metastatico
Inibitori dell’attività tirosino-kinasica dell’EGFR
∙∙
∙∙
∙∙
∙∙
Gefitinib250mg/po/diecontinuativamente
Erlotinib150mg/po/diecontinuativamente
Afatinib 40 mg/po/die continuativamente Crizotinib 250 mg po x 2 die continuativamente
Inibitori di ALK
Schemi di chemioterapia di prima linea
∙∙
∙∙
∙∙
∙∙
∙∙
∙∙
Cisplatino75-80mg/mqdie1+ Gemcitabina1000 - 1250 mg/mq die1,8, da ripetersi ogni 21 giorni
Carboplatino AUC 5 ev die 1 + Gemcitabina 1000 mg/mq die1,8, da ripetersi ogni 21 giorni
Cisplatino 75-80mg/mqdie1+ Pemetrexed 500 mg/mq die1da ripetersi ogni 21 giorni
Carboplatino AUC 6-5 ev die 1 + Pemetrexed 500 mg/mq die1da ripetersi ogni 21 giorni
Carboplatino AUC 6-5 ev die 1 + paclitaxel 200 - 175 mg/mq ev die 1, da ripetersi ogni 21 giorni
Carboplatino6AUCg1 + Paclitaxel 200 mg/mqg1 + Bevacizumab 15 mg/kg g1 ogni 21gg
123
Schemi di monochemioterapia
∙∙
∙∙
∙∙
∙∙
Gemcitabina 1000 mg/mq die1,8 ogni 21 gg Docetaxel 75 mg/mq die 1 ogni 21 gg
Docetaxel 30 mg/mq die settimanale per 6 settimane ogni 8 settimane
Pemetrexed(*) 500 mg/mq die1 ogni 21 gg solo nel non-squamoso
Vinorelbina orale 60-80 mg/mq die 1, 8 ogni 21 gg
(*)Vitamina B12 (i.m.) 1000 mcg da assumere da 1 a 2 settimane prima del trattamento e da ripetere ogni 9 settimane durante il trattamento sino a 3 settimane dall’ultima dose di Pemetrexed.
(*)Acido folico (p.o.) 350-1000 mcg da assumere da 1 a 2 settimane prima del trattamento e in seguito ogni giorno durante il trattamento sino a 3 settimane dall’ultima dose di Pemetrexed.
∙∙ Nivolumab 3 mg/kg ev die da ripetersi ogni 14 giorni
Neoplasie polmonari
Anti PD-1
Neoplasie polmonari
2.8. Microcitoma
• Algoritmo 41. SCLC-1
Diagnosi patologica del NSCLC
Tumore a piccole cellule o
combinato SCLC/NSCLC alla
biopsia o all’esame citologico
del tumore primitivo o della
metastasiC
Valutazione iniziale(a)
H&P
Revisione patologica
Emocromo con formula e piastrine
Elettroliti, test di funzione epatica,
Ca, LDH
azotemia, creatinina
TC torace e addome con m.c.
quando possibile
RM encefalo (preferita) o TC(b)
PET/TC (se è sospettata malattia
limitata)(a),(c)
cessazione del fumo, counseling e
intervento
(a) Se viene diagnosticata malattia estesa, è opzionale un’ulteriore
valutazione di staging. Comunque la RM encefalo (preferita) o TC
deve essere eseguita in tutti i pazienti
(b) L’RMè più sensibile della TC per identificare le metastasi cerebrali,
per questo è preferita alla TC
Stadio clinico
Malattia limitata(d) (ogni T,
ogni N, M0) eccetto T3-4
dovuto a noduli multipli
polmonari che non si
adattano a campo di RT
tollerabile
Vedi work-up aggiuntivo
(SCL-2)
Malattia estesa(d) (ogni T,
ogni N, M1a/b; T3-4 dovuto
a noduli polmonari multipli)
Vedi work-up aggiuntivo
(SCL-4)
(c) Se non disponibile la PET/TC può essere eseguita la scintigrafia
ossea per identificare le metastasi ossee. Per le lesioni identificate
alla PET/TC che cambiano lo stadio è indicata la conferma
patologica
(d) Vedi staging a pagina ST-1
124
Stadio
Work-up aggiuntivo
∙∙ Se è presente versamento
Malattia limitata (ogni T,
ogni N, M0; eccetto T3-4
dovuto a noduli polmonari
multipli che non si adattano a
un campo di RT tollerabile)
pleurico, è indicata la
toracentesi; se non
conclusiva considerare la
toracoscopia(e)
∙∙ Test di funzionalità
respiratoria (se clinicamente
indicato)
∙∙ Radiografie delle ossa
delle aree con anormale
uptake alla PET/TC o
alla scintigrafia ossea
per valutare potenziali
metastasi; considerare la
RM per le lesioni ossee se
non chiare a rx
∙∙ Agobiopsia/aspirato
midollare monolaterale in
pazienti selezionati(f)
Stadio clinico T1-2, N0
Stadio clinico
T1-2, N0
PET/
TC(g)
Stadiazione
mediastinica
patologica(h),(i)C
Vedi
trattamento
iniziale (SCL-3)
Malattia limitata con
stadio >T1-2, N0C
BOM. Toracentesi
o studio delle ossa
consistenti per
metastasiC
Seguire la via
per malattia
estesa (vedi
SCL-4)
(e) La maggioranza dei versamenti pleurici nei pazienti con cancro
del polmone è dovuta al cancro; comunque se il versamento è
troppo scarso per eseguire un prelievo guidato da imaging, allora
il versamento non dovrebbe essere considerato nella stadiazione.
Se l’esame citologico del liquido pleurico è negativo per cancro, il
liquido non è ematico e non è un essudato, il giudizio clinico può
stabilire che il versamento non è direttamente legato al cancro
(f) I criteri di selezione includono: GR nucleati allo striscio del sangue
periferico, neutropenia, piastrinopenia
Neoplasie polmonari
Vedi
terapia
iniziale
(SCL-3)
(g) PET per indicare metastasi a distanza e guidare la valutazione
mediastinica, se non precedentemente eseguita
(h) Vedi chirurgia
(i) Le procedure di stadiazione mediastinica comprendono la
mediastinoscopia, la mediastinotomia, EBUS/EUS e VATS. Se la
biopsia linfonodale endoscopica è positiva, non è richiesta una
ulteriore valutazione mediastinica
125
Neoplasie polmonari
Risultati dei test
Terapia iniziale(l)
Stadiazione(h),(i) patologica
mediastinica negativaC
Stadio clinico
T1-2 N0
Lobectomia(h)
(preferita) e
linfoadenectomia
mediastinica o
esame linfonodale
Terapia adiuvante
N0C
CT(j)
N+C
CT(j) concomitante
a RT(k) mediastino
Buone condizioni (PS0-1)C
Stadiazione(h),(i) patologica
mediastinica positiva o
medicamente inoperabileC
Scarse condizioni (PS3-4)
dovute a SCLCC
Scarse condizioni (PS3-4) non
dovute a SCLCC
Buone condizioni (PS0-1)C
Malattia limitata
>T1-2, N0
Scarse condizioni (PS3-4)
dovute a SCLCC
Scarse condizioni (PS3-4) non
dovute a SCLCC
CT(j) + RT(k) concomitante toracica
(Categoria 1)
CT(j) + RT(k) concmitante
toracica (Categoria 1)
Vedi inquadramento
della risposta + terapia
adiuvante (SCL-5)(*)
CT(j) RT(k)
Terapia personalizzata
incluse le cure di supporto(l)
126
Vedi inquadramento alla risposta +
terapia adiuvante (SCL-5)(*)
CT(j)
RT(k)
Terapia personalizzata incluse le cure
di supporto(l)
(h) Vedi chirurgia
(i) Le procedure di stadiazione mediastinica comprendono la mediastinoscopia, la mediastinotomia, EBUS/EUS e VATS. Se la biopsia linfonodale endoscopica è
positiva, non è richiesta una ulteriore valutazione mediastinica
(j) Vedi CT
(k) Vedi RT
(l) Vedi terapia di supporto
(*) Vedi SCL-5 e SCL-6 (NCCN guidelines, pag.9 - 10)
Terapia iniziale(l)
Stadio
Malattia estesa
senza sedi
sintomatiche
localizzate o
metastasi cerebrali
Malattia estesa
(ogni T, ogni N,
M1a/b; T3-4 per
noduli polmonari
multipli)
Malattia estesa +
sedi localizzate
sintomatiche
CT(j),(m) di combinazione incluse terapie di supporto
(vedi linee guida NCCN terapia di supporto
Compressione del
midollo spinaleC
Terapia individualizzata che include cure di
supporto(l) o CT vedi linee guida NCCN cure
palliative
Ostruzione lobare
metastasi osseeC
CT(j) RT(k) per le sedi sintomatiche
per il trattamento delle alterazioni strutturali
ossee considerare RT(k) con fascio esterno o
stabilizzazione ortopedica nel rischio di fratture
Compressione del
midollo spinaleC
RT(k) per le sedi sintomatiche prima della CT
almeno che non sia richiesta terapia sistemica
immediata. Vedi LG NCCN SNC
AsintomativoC
Si può somministrare CT per prima, con RT a
bagno su encefalo dopo CT(j)
SintomaticoC
RT a bagno su encefalo prima di CT(j), almeno che
non sia richiesta terapia sitemica immediata
Vedi inquadramento
della risposta + terapia
adiuvante (SCL-5)(*)
Malattia estesa con
metastasi cerebrali
Neoplasie polmonari
(j) Vedi CT
(k) Vedi RT
(l) Vedi terapia di supporto
(m) RT sequenziale sul torace in pazienti selezionati con bassa estensione di malattia metastatica e RC o risposta vicina a completa dopo la terapia sistemica
(*) Vedi SCL-5 e SCL-6 (NCCN guidelines, pag.9 - 10)
127
Neoplasie polmonari
• Algoritmo 45. Trattamento del microcitoma polmonare. Malattia limitata
Microcitoma
polmonare
malattia limitata
Tutte le seguenti condizioni:
PS 0-2, età sino a 75 anni, non
controindicazioni al cisplatino
Cisplatino-Etoposide [36] sino a 6 cicli
concomitanti a Radioterapia.
Inizio Radioterapia il più precocemente
possibile [37-39].
Valutare per profilassi cranio-encefalica
se risposta [40-41]
PS 3, età oltre 75 anni,
controindicazioni al Cisplatino
Carboplatino-Etoposide [42] per 4 cicli
seguiti da Radioterapia [43-44].
Valutare trattamento concomitante se
miglioramento PS.
Valutare per profilassi cranio-encefalica
se risposta [41]
• Algoritmo 46. Trattamento del microcitoma polmonare. Malattia estesa o recidivata
Microcitoma
polmonare
malattia estesa
o recidivata
128
Tutte le seguenti condizioni:
PS 0-2, età sino a 75 anni, non
PRIMA LINEA
Cisplatino-Etoposide [36] sino ad un
massimo di 6 cicli
profilassi cranio-encefalica in assenza di
progressione [45]
SECONDA LINEA
SOLO SE PS 0-1
Topotecan o CAV [46-47] per 4 cicli
Valutare ripetizione schema prima linea se
risposta e intervallo libero > 3 mesi [48]
PS 3, età oltre 75 anni,
PRIMA LINEA
Carboplatino-Etoposide [42-44, 49] sino ad
un massimo di 6 cicli
profilassi cranio-encefalica in assenza di
progressione [45]
SECONDA LINEA
SOLO SE PS 0-1, under 75 anni
Topotecan o CAV [46-47] per 4 cicli
Valutare ripetizione schema prima linea se
risposta e intervallo libero > 3 mesi
• Algoritmo 47. Terapia per il microcitoma polmonare
Schemi di prima linea in pazienti con microcitoma
∙∙ Cisplatino80 mg/mqdie1 + Etoposide(VP16)100-120mg/mqdie1,2,3
∙∙ CarboplatinoAUC5die1(SecontroindicazionialCisplatino) + Etoposide(VP16)100mg/mqdie1,2,3
Schemi di seconda linea
∙∙
∙∙
∙∙
∙∙
Ciclofosfamide 1000 mg/mq die 1
Adriamicina 45 mg/mq die 1 ogni 21 giorni
Vincristina 2 mg totali die 1
Topotecan 1,5mg/mq g1,2,3,4,5 ogni 21 gg [54]
129
Appunti
Neoplasie polmonari
Neoplasie polmonari
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Nota
Le raccomandazioni ITT utilizzano le categorie di evidenza e consenso delle NCCN
Guidelines.
Categoria 1: che si basa su evidenza di elevato livello, vi è consenso uniforme
dell’NCCN che lì intervento sia appropriato.
Categoria 2A: che si basa su evidenza di livello basso, vi è consenso uniforme
dell’NCCN che lì intervento sia appropriato.
Categoria 2B: che si basa su evidenza di livello basso, vi è consenso dell’NCCN che
lì intervento sia appropriato.
Categoria 3: che si basa su evidenze di ogni livello, vi è maggior disaccordo
dell’NCCN che l’intervento sia appropriato.
Tutte le raccomandazioni sono di categoria 2A almeno che non venga segnalato
diversamente.
132
3. Tumori del colon-retto
Coordinatori
Francesco Di Costanzo (Firenze)
Alfredo Falcone (Pisa)
Marco Scatizzi (Prato)
Elisa Giommoni (Firenze)
Lisa Salvatore (Pisa)
Elenco dei partecipanti che hanno collaborato alla stesura
Nome e cognome
Vito
Nome e cognome
ANNESE
AOUC
Claudio
ANTONUZZO
AOUC
Alessandra
ARGANINI
BANDETTINI
AOUC
Silvia
BECHI
AOUC
Alessia
Andrea
BONANOMI
AOUC
Elisa
Piero
BUCCIANTI
AOUP
Giulia
CALAMATI
Stefano
CANTAFIO
Francesco
CARBONE
FUCINI
AOUC
GALARDI
AOUC
GANNESSI
GASPERONI
AOUC
GARZI
GIOMMONI
AOUC
Nicola
IANNICIELLO
AUSL Toscana Nord-Ovest, Massa e Carrara0
Concetta
LIBERATORE
Piero
LIPPOLIS
AOUP
AOUS
Fotios
LOUPAKIS
AOUC
CARFAGNO
AOUS
Lorenzo
MARCUCCI
CHECCACCI
MASI
AOUP
CHIARUGI
UNIPI
Ernesto
MAZZA
AOUC
CIANCHI
AOUC
Luca
MORELLI
AOUP
Marco
DE PRIZIO
PINO
Antonio
DEL FREO
Angela
RIBECCO
Francesco
DI CLEMENTE
Marco
ROSSI
Francesco
DI COSTANZO
AOUC
ROTELLA
Samantha
DI DONATO
SALVATORE
AOUP
Massimo
FALCHINI
AOUC
Marco
SCATIZZI
Alfredo
FALCONE
AOUP
Stefano
SIGNORI
AOUP
Caterina
FOPPA
AOUC
Michele
SISANI
Lorenzo
FORNARO
AOUP
Antonio
TADDEI
AOUC
FRANCESCHINI
AUSL Toscana Centro, Firenze
Angiolo
TAGLIAGAMBE
FRATINI
Andrea
VALERI
AOUC
Lorenzo
Marco
Luca
Paolo
Tommaso
Daniele
Massimo
Fabio
Franco
Geri
Sandro
Gianluca
Maria Simona
Virginia
Tumore del colon-retto
Lisa
135
3.1. Introduzione
Il tumore del colon-retto rappresenta in Italia la seconda causa di morte dopo il
carcinoma della mammella nella donna e del polmone nell’uomo; questa epidemiologia si
conferma anche in Toscana determinando un’attenzione molto elevata dei professionisti e
delle autorità sanitarie in termini di prevenzione, diagnosi precoce e terapie.
Nelle nuove Raccomandazioni 2014 abbiamo aggiornato le raccomandazioni del 2012
continuando a privilegiare una presentazione schematica e con flow chart rispetto ad
una più discorsiva e descrittiva. In particolare abbiamo preso spunto da altre linee guida
136
nazionali ed internazionali ed in particolare da quelle AIOM ed NCCN.
L’elaborazione, come già per la precedente edizione, ha visto la piena e fattiva
collaborazione di molti professionisti di tutte le discipline coinvolte nella gestione di questa
patologia nell’ambito del’Istituto Toscano Tumori e che vogliamo sentitamente ringraziare.
Come nella precedente edizione in ogni capitolo sono stati inseriti indicatori di processo
che i professionisti hanno giudicato utili per valutare l’aderenza del percorso diagnostico–
terapeutico alle raccomandazioni cliniche.
Ci auguriamo che queste Raccomandazioni rappresenteranno uno strumento utile di
lavoro per tutti i professionisti e che contribuiranno a migliorare la gestione dei pazienti
con carcinoma colorettale nell’ambito dell’Istituto Toscano Tumori.
3.2. Screening
• Algoritmo 48. Screening del carcinoma colo-rettale con ricerca sangue occulto fecale (FOBT)
Negativi
SOGGETTI
50-70 ANNI
Invito postale
Nuovo invito
Dopo 2 anni
FOBT immunochimico
Positivi
Lo screening è un intervento sistematico, che utilizza mezzi clinici, strumentali o di
laboratorio per individuare una malattia in una fase preclinica o i precursori della malattia
nella popolazione generale o in un suo sottogruppo. Un programma di screening
organizzato è un processo complesso, che agisce su una popolazione asintomatica
invitata attivamente a sottoporsi ad un test. Per attuare un programma di screening è
necessario che ne sia stata dimostrata l’efficacia in termini di riduzione dell’incidenza
o della mortalità. Lo screening si propone di ridurre la mortalità per causa specifica
nella popolazione che si sottopone regolarmente a controlli per la diagnosi precoce di
neoplasie o lesioni precancerose. In quanto intervento organizzato di sanità pubblica, è
un processo, controllato nella qualità, che coinvolge più discipline e professioni. Deve
inoltre garantire la massima equità e prevedere un bilancio tra effetti positivi e negativi
e una stima dei costi. La sua realizzazione richiede anche un’adeguata informazione
della popolazione, che deve essere coinvolta attivamente e informata sui benefici e
i possibili rischi. Deve quindi essere effettuata una valutazione epidemiologica non
solo della prestazione sanitaria, ma anche della partecipazione e dell’impatto su
incidenza e mortalità. Non sono oggetto delle presenti raccomandazioni i soggetti
che presentano, rispetto alla popolazione generale, un rischio più elevato di cancro
colo-rettale (storia personale o familiare per cancro e/o adenoma, forme ereditarie
ad alta penetranza, malattie infiammatorie croniche). In tali gruppi la sorveglianza
si articola in percorsi clinici di alta complessità che necessitano spesso di essere
adattati alla storia clinica del singolo individuo.
Negativi
FOBT dopo 5 anni se
colonscopia totale o
Completamento con
colonscopia
virtuale –
Dopo 3 anni se
con rx a doppio
contrasto
Positivi
Eventuale terapia
e follow-up
Colonscopia totale o
Completamento
radiologico
Evidenze di efficacia
C’è buona evidenza che l’invito allo screening con test per la ricerca del sangue occulto
fecale usando il test al guaiaco (gFOBT) riduca la mortalità per tumore del colon-retto
(CRC) di circa il 15% in popolazioni a rischio medio per età (I, A). Per garantire l’efficacia
dello screening con tale test, l’intervallo di screening non deve superare i due anni (II, A).
Non esistono trial randomizzati controllati (RTCs) specificamente disegnati per valutare la
fascia di età a cui offrire l’intervento, ma analisi condotte in alcuni RCTs hanno dimostrato
che la mortalità da gFOBT è simile nella fasce di età comprese tra i 48 e gli 80 anni. In
conclusione la fascia d’età per un programma di screening deve comprendere almeno
i 60-64 enni, in cui l’incidenza e la mortalità sono alte e l’aspettativa di vita è elevata.
L’inclusione di soggetti più giovani e più anziani deve tenere conto dell’equilibrio tra rischi
e benefici e della disponibilità di risorse (IV, A).
Ci sono prove ragionevoli da un RCT (II) che lo screening con test immunologico
(iFOBT) riduca la mortalità da tumore del retto, mentre alcuni studi caso-controllo (IV)
hanno evidenziato una riduzione di mortalità complessiva per CRC. Evidenze addizionali
indicano che iFOBT è superiore al gFOBT (III, A) per quanto riguarda il tasso diagnostico
ed il valore predittivo positivo per gli adenomi e i cancri. I test immunochimici devono
essere offerti come test di primo livello, ogni due anni, alla popolazione di entrambi i sessi
di età compresa tra 50 e 70 o 74 anni (IV, A).
Vi è una buona evidenza da RCTs che la sigmoidoscopia flessibile (FS) di screening
riduca l’incidenza e la mortalità da CRC, se eseguita in un programma di screening
137
organizzato con un attento monitoraggio della qualità e valutazione sistematica dei
risultati, degli effetti negativi e dei costi (I, A).
L’evidenza disponibile suggerisce che l’intervallo ottimale di somministrazione non
debba essere inferiore a 10 anni e possa essere esteso fino a 20 (IV, C). Ci sono prove
limitate che suggeriscono che la migliore fascia di età per lo screening con FS debba
essere compresa tra 55 e 64 anni (III, C). Dopo 74 anni, lo screening con FS deve essere
interrotto, data la crescente co-morbilità in questa fascia di età (V, D). Ci sono evidenze
limitate sull’efficacia dello screening con colonscopia nella riduzione dell’incidenza e
mortalità da CRC (III, C). Limitate evidenze suggeriscono che l’intervallo ottimale per lo
screening con colonscopia non debba essere inferiore a 10 anni e possa anche estendersi
fino a 20 (III, C). Un programma di screening basato sulla colonscopia presenta inoltre
importanti complessità organizzative, non solo per la scarsa disponibilità di risorse
endoscopiche, ma anche per la ridotta compliance al test e per la non trascurabile
frequenza di complicazioni gravi, soprattutto per esami ripetuti. I costi per anno di vita
guadagnato sia per FOBT che per gli screening endoscopici sono ben al di sotto della
soglia comunemente usata di US $ 50 000 per anno di vita guadagnato (III). Non esistono
raccomandazione univoche su quale sia la strategia di screening migliore (FOBT versus
FS) in base alle prove di costo-efficacia (III, D). Non esistono evidenze sull’impatto di una
strategia combinata FS e FOBT annuale o biennale (III, D).
Non ci sono attualmente prove dell’effetto di nuovi test di screening sull’incidenza/
mortalità del CRC (VI). Le nuove tecnologie di screening, come colonscopia virtuale,
DNA fecale e videocapsula non devono quindi essere utilizzate per lo screening della
popolazione a rischio medio (VI, D), ma essere ancora oggetto di studi pilota o sperimentali.
Indicatori ITT
Per monitorare i risultati del programma, devono essere prodotti ad intervalli regolari
(almeno annuale) gli indicatori di performance, con tabelle per età e sesso e per tipo di
test di screening. Un database costituito da record individuali è essenziale per produrre
risultati sulle prestazioni di screening.
· Copertura degli inviti: accettabile 95%, desiderabile > 95% al fine di massimizzare
l’impatto di screening.
· Adesione al programma: accettabile > 45%, desiderabile > 65%.
· Tasso di FOBTs inadeguati, questo indicatore è espressione della comprensibilità
delle informazioni sul prelievo fecale fornite alla popolazione. Standard accettabile
<3%, desiderabile <1%.
· Adesione alla colonscopia di approfondimento per le persone con FOBT positivo:
accettabile 90%, desiderabile > 95%.
· Adesione alla colonscopia di approfondimento per le persone con FS positiva:
accettabile 85%, desiderabile > 90%.
· Tasso di completezza delle colonscopie di approfondimento: accettabile > 90%,
desiderabile > 95%.
· Distribuzione per stadi delle lesioni identificate allo screening: deve essere osservata
una distribuzione degli stadi più favorevole nei tumori screen-detected rispetto a
quelli clinici. In assenza di questa condizione un programma di screening potrebbe
non essere efficace.
· Il tempo in giorni tra l’effettuazione di un test di screening e il ricevimento dei risultati
da parte del partecipante deve essere il più breve possibile: accettabile più del 90%
dei referti negativi entro 15 giorni di calendario.
· Almeno il 90% (accettabile, desiderabile > 95%) dei soggetti positivi al test deve
eseguire la colonscopia di approfondimento entro 31 giorni di calendario.
· I dati sui tumori di intervallo devono essere raccolti e registrati.
· I dati sulle complicanze legate agli approfondimenti e alla terapia (con i riflessi sulla
prognosi) devono essere raccolti e registrati (= registrazione epicritica dei casi positivi).
· È auspicabile una valutazione costi/benefici che tenga conto anche degli accertamenti
“indotti” dal programma (i.e. colonscopie totali dopo FS negative o FOBT negativi,
esami ad intervalli impropri, etc.), anche con protocolli epidemiologici ad hoc (coorti,
capture/recapture, et al.).
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•
•
•
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Disponibile all’indirizzo URL http://www.osservatorionazionalescreening Ultimo
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3.3. Diagnosi
Criterio di di qualità
Indicatore
Consenso informato e ritiro del consenso
Numero di pazienti che rifiutano la colonscopia
Numero di rifiuti intraprocedurali
Esperienza dell’endoscopista
Anni d’esperienza come colonscopista(c)
Numero di colonscopie (di screening?)/anno
Pulizia intestinale
Numero di referti endoscopici con tale indicazione
“Adeguato” stato di pulizia intestinale con le preparazioni proposte
dal centro(a)
Standard
< 5 % dei pazienti programmati nella seduta
< 1 % dei pazienti in corso di colonscopia
Da stabilire
Da stabilire
100 %
> 90%
Sedazione, analgesia e comfort
Adeguati dosaggi di sedazione e tempi di recupero(b)
Comfort score
< 1% pazienti che desaturano o necessitano di farmaci antagonisti
100% pazienti dimessi con istruzioni sul comportamento
postprocedurale
Raggiungimento del ceco
Indicazione sul referto endoscopico/documentazione per immagini
del raggiungimento del ceco
> 90%
Adenoma/cancer detection rate
L’ADR deve essere oggetto di audit programmati
Da stabilire in base all’epidemiologia e all’expertise locale
Tempo di retrazione del colonscopio
I tempi di retrazione medi devono essere oggetto di audit
Minimo 6’ per il 90% degli esami diagnostici
Tasso di recupero dei polipi
Obbligatorio il recupero dei polipi rimossi per l’esame istologico
> 90% di recupero dei polipi
Lesioni significative d’intervallo
Notifica di lesione significativa d’intervallo, con dimensioni, tipo,
sede, istologia di tutte le lesioni > 1 cm
Da stabilire nell’ambito del programma di screening e non
Riferimento ai centri di 3° livello per la rimozione di lesioni maggiori
Registrazione del management delle lesioni maggiori, con dettagli
tecnici e di outcome
Da stabilire
Trattamento e disinfezione degli strumenti
Adozione di protocolli standard di reprocessing
Test microbiologici di routine non oltre 3 mesi
Tatuaggio delle lesioni maggiori
Tatuaggio dei polipi > 2 cm e dei cancri al di fuori delle sedi ovvie
(ceco e retto)
100% delle lesioni con tali caratteristiche
Riammissioni non programmate
Istruzioni su eventuali riammissioni H24
Registrazione di tutte le riammissioni per urgenze entro 30 gg dalla
colonscopia
Consegnate al 100% degli utenti
Da stabilire
Perforazione
Registrazione in dettaglio di tutte le perforazioni e della terapia
necessaria (chirurgica, conservativa), entro 15 giorni dalla
colonscopia diagnositca od operativa
< 1:1000 casi di perforazione richiedente chirurgia
Sanguinamento
Tutti i casi di emorragia immediata o ritardata devono essere
registrati, con dettagli sul trattamento
< 1:20 casi che richiedano chirurgia
(a) Adeguata preparazione (ottima/adeguata) secondo i comuni score (i.e. Boston Scale). Preferibili regimi di preparazione frazionati, compatibilmente con le esigenze della sedazione.
(b) Tipo di sedazione (cosciente, profonda con assistenza anestesiologica) a seconda delle disponibilità locali.
(c) Opportuni programmi di training e re-training dell’operatore.
139
Allo stato attuale il gold standard per la diagnosi del carcinoma colorettale è la colonscopia.
Questa può essere indicata nel corso del programma organizzato di screening come
esame di secondo livello (raccomandazione di grado I-A), per indicazione clinica (pazienti
sintomatici) o per presentazione spontanea. Esistono criteri di qualità della colonscopia e
indicatori, con i relativi standard, ormai consolidati dalla letteratura internazionale:
Indicazione alla biopsia endoscopica
-- In tutte le lesioni estese francamente invasive (lesioni vegetanti, ulcerovegetanti
o ulcerate di consistenza dura, con sanguinamento spontaneo o al contatto,
con irregolarità della mucosa o pattern diffuso tipo Kudo IV all’osservazione in
magnificazione).
-- In tutte le lesioni diminutive (< 5 mm) di aspetto benigno, rimuovibili completamente
con la biopsia en bloc.
-- Nelle lesioni che si valutano asportabili endoscopicamente, inutile anzi
controproducente la biopsia preliminare se la rimozione viene programmata in
tempi successivi: la fibrosi sottomucosa indotta dalla biopsia può rendere difficile o
impossibile la rimozione completa del polipo.
Tecnica di rimozione endoscopica delle lesioni
-- Per quanto possibile, bisogna cercare di asportare i polipi en-bloc, per consentire
un accurato esame istologico.
Appunti
-- Il polipo asportato dovrebbe essere sempre fissato su supporto rigido (piastrina
di sughero, carta assorbente, supporto di acetato di cellulosa) per permetterne il
corretto orientamento.
-- Quando asportato con tecnica piecemeal, i frammenti recuperati dovrebbero
essere orientati su supporto rigido, con la ricostruzione della struttura del polipo.
-- Se il polipo è di grandi dimensioni (> 2 cm o sessile ) e l’expertise locale non è
elevata, considerare l’invio presso un centro di terzo livello per l’effettuazione della
mucosectomia endoscopica o eventualmente della sottomucosectomia.
-- La rimozione del polipo con le comuni tecniche di polipectomia o mucosectomia
endoscopica non deve essere effettuata se il segno del lifting (elevazione della
neoformazione sul piano sottomucoso con l’iniezione di fluidi) è negativo.
-- La sede della polipectomia di un polipo sessile > 1 cm o di qualsiasi dimensione
e forma ma con caratteristiche endoscopiche sfavorevoli (aree depresse, non
granular pattern, pit pattern tipo Kudo IV o superficie di sezione di aspetto
irregolare) deve essere sempre tatuata con inchiostro di china o con particelle di
carbone colloidale, possibilmente con tecnica “sandwich”: iniezione di soluzione
salina ipertonica e iniezione del colorante nel pomfo sottomucoso così ottenuto,
per evitare la diffusione anomala del colorante (III, D).
-- È necessario in ogni caso disporre dei dispositivi necessari in caso di complicanze
immediate (dispositivi emostatici iniettivi e meccanici).
-- È auspicabile la diffusione della CO2 come gas per l’insufflazione del colon in corso
di mucosectomie o dissezioni endoscopiche sottomucose di difficoltà elevata.
140
• Algoritmo 49. Gestione dell'adenoma cancerizzato
Presentazione
Accertamenti preoperatori
Trattamento
Polipo peduncolato con
carcinoma invasivo
Osservazione
Polipo sessile(c) con
carcinoma invasivo
Chirurgia o osservazione
Campione intero, completamente rimosso e con
margini valutabili e con tutti i caratteri
istopatologici favorevoli(a)
Polipo peduncolato
o sessile asportato
endoscopicamente con
diagnosi di adenoma con
carcinoma invasivo
Campione Frammentato o con margini non
valutabili o con uno o più caratteri istopatologici
sfavorevoli(b)
Chirurgia(*)
(*) Si invitano le aziende/programmatori dello screening ad inviare il paziente a visita istituzionale (accoglienza ITT) entro 7
giorni.
Grado delle raccomandazioni A
-- Le manovre endoscopiche operative maggiori devono essere effettuate presso centri
che garantiscano la disponibilità H24 della propria struttura per la riammissione
dell’utente e il trattamento di eventuali complicanze/eventi avversi.
-- Nei casi endoscopicamente sospetti (lesione >1 cm, dura o ulcerata) al momento
della polipectomia marcare la sede del polpo con tatuaggio con inchiostro di china.
Il tatuaggio deve essere eseguito sui quattro quadranti colici
-- In seguito alla diagnosi di adenoma cancerizzato eseguire colonscopia se non
eseguita in precedenza.
(a) Parametri
istologici favorevoli
Margine di resezione negativo, assenza di invasione dei vasi linfatici od ematici,
grado di differenziazione dell’adenocarcinoma G1 o G2 secondo WHO 2010.
(b) Parametri
istologici sfavorevoli
Margine di resezione positivo, o istanza dal margine < 1mm, presenza di invasione
dei vasi linfatici od ematici, grado di differenziazione dell’adenocarcinoma G3 o G4
secondo WHO 2010. Valutazione del margine di escissione: misurare in mm. la distanza
tra il punto di maggiore infiltrazione della sottomucosa ed il margine di escissione. Il
margine viene considerato positivo qundo tale distanza è inferiore ad 1 mm., il margine
viene considerato negativo quando tale distanza è ≥ 2 mm. Nei casi in cui la distanza
dal margine sia compresa tra ≥ 1 mm. e < 2 mm., i dati riportati in letteratura sono
contrastanti e non indicano in maniera univoca se considerare il margine positivo o
141
negativo. Pertanto tali casi dovrebbe essere discussi singolarmente per scegliere il
percorso più opportuno.
·
·
(c) Polipi
sessili
È consigliato valutare il livello d’infiltrazione della sottomucosa secondo Kikuchi (1/3
superiore sm1, 1/3 medio sm2, 1/3 profondo sm3), perché tale dato può aiutare la scelta
terapeutica.
3.3.1. Bibliografia
•
•
•
•
•
•
Lanza G, Messerini, Gaffa R, Risio M. Colorectal tumors the histology report. Dig Liv
Dis 2011 suppl 4:s344-355
Quirke P, Risio M, Lambert R, von Karsa L, Vieth M. Quality assurance in pathology
in colorectal cancer screening and diagnosis: European reccomandations. Virchows
Arch. 2011 Jan;458(1):1-19
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ASGE Technology Committee: Technology Status Evaluation Report. Endoscopic
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Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE). Endoscopy 2012; 44:957-968
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During Colonoscopy - Results of the Complete Adenoma Resection (CARE) Study.
Gastroenterology 2012; Sep 25. [Epub ahead of print]
3.4. Terapia chirurgica
Terapia chirurgica
·
I criteri oncologici per eseguire una corretta colectomia sono la legatura all’origine
e allo sbocco dei vasi afferenti ed efferenti (per quanto riguarda l’arteria mesenterica
inferiore questa deve essere sezionata circa 1,5 cm dopo la sua emergenza per
·
garantire una corretta procedura nerve spearing) ed una dissezione sui fisiologici
piani di accollamento del colon (III).
La chirurgia laparoscopica per cancro del colon è consigliabile (I, A).
La chirurgia laparoscopica per cancro del retto è una valida alternativa alla
chirurgia open (I, A).
Sono possibili nuove tecniche chirurgiche, ma devono essere ancora oggetto di
studi pilota o sperimentali (TAMIS, robotica) (II, A).
Linfoadenectomia
· I linfonodi all’origine dei vasi principali devono essere chiaramente identificabili per
l’esame istopatologico.
· I linfonodi non compresi nel campo di resezione e considerati sospetti per
localizzazione secondaria devono essere biopsiati o possbilmente rimossi.
· La non rimozione di linfonodi metastatici deve essere considerata una resezione
incompleta (R2).
· Un minimo di 12 linfonodi devono essere rimossi ed esaminati per una stadiazione
linfonodale (N) affidabile.
Trattamento dei pazienti con sospetto clinico di Sindrome di Linch e poliposi multiple
non familiari
· Considerare una colectomia più estesa nei pazienti con una forte storia familiare per
carcinoma del colon o con età < 50 aa.
·
·
·
·
Indicatori ITT
N. linfonodi asportati
Margini R0
Esecuzione RM preoperatoria (retto)
Giorni di degenza per chirurgia
Escissione transanale
Criteri di eleggibilità
· Interessamento della circonferenza del viscere inferiore al 30%.
· Dimensioni inferiori a 3 cm.
· Lesione mobile, non fissa ai piani profondi.
· Entro 8 cm dal margine anale.
· Solo cT1.
· Polipo cancerizzato rimosso endoscopicamente.
142
·
·
·
·
Non evidenza di invasione linfovascolare o perineurale.
Moderatamente o Ben differenziato.
Non evidenza di linfoadeneopatie alle indagini preoperatorie.
Quando la lesione è più prossimale ma ben visibile, può essere utilizzata la
microchirurgia transanale endoscopica TEM
Resezione transaddominale
· Resezione anteriore del retto, anastomosi coloanale o amputazione addominoperineale.
• Necessità d rettoscopia rigida da parte del chirurgo operatore prima di iniziare la
procedura.
• Resezione con adeguati margini: almeno 4-5 cm al di sotto del margine tumorale per
le lesioni del retto intraperitoneale; nel caso di lesioni del retto extraperitoneale, è
accettabile un margine libero di 1-2 cm.
• Ripristinare la continuità intestinale quando è possibile.
• Escissione totale del mesoretto (TME), per tutte le forme extraperitoneali.
• Biopsia o asportazione dei linfonodi clinicamente sospetti se non compresi nel campo
di resezione (linfonodi della parete pelvica).
• Una resezione linfonodale estesa non è indicata in assenza di linfoadenopatie
clinicamente sospette.
Parametri prognostici e criteri per la stadiazione patologica
· Grado di differenziazione del tumore secondo WHO 2010.
· Livello d’infiltrazione della parete (pT).
· Valutazione macroscopica dell’escissione del mesoretto: completa, parzialmente
completa, incompleta, (Grado 1, 2 , 3 di Quirke).
· Valutazione margini prossimale, distale e radiale.
· Margine radiale: per i tratti non rivestiti da sierosa misurare la distanza tra il punto
di massima infiltrazione neoplastica ed il piano di resezione chirurgica del tessuto
connettivo-adiposo (mesoretto, mesentere).
· Valutazione dei linfonodi: il numero totale di linfonodi e quello dei linfonodi positivi
deve essere sempre riportato. Nei casi con <12 linfonodi, l’anatomo-patologo
deve procedere ad ulteriori prelievi e specificare nel referto che è stato eseguito un
campionamento esteso per la ricerca dei linfonodi. Nelle resezioni non-radicali o nei
pazienti trattati con radio/chemioterapia preoperatoria il numero di linfonodi individuati
può essere basso (per effetto della terapia). Altri fattori possono influenzare il numero
dei linfonodi isolati: età, sesso, obesità, livello d’infiltrazione nella parete, grado di
differenziazione, sede. I casi con linfonodi negativi devono essere considerati N0
indipendentemente dal numero totale dei linfonodi repertati.
· Noduli tumorali extralinfonodali: la presenza di aree tumorali nel tessuto
adiposo sottosieroso, senza evidenza di residui di linfonodi, in pazienti
con linfonodi negativi (N0) deve essere riportata, indicando il numero
di “depositi tumorali extranodali” e assegnando la categoria N1c.
ITC e micrometastasi linfonodali: l’individuazione di cellule tumorali isolate o in
aggregati ≤ 0,2 mm (ITC) nei linfonodi non è considerata metastasi linfonodale
e va indicata nel referto come pN0(i+). L’individuazione nei linfonodi di aggregati
tumorali >0,2 mm ≤ 2mm (micrometastasi) viene considerata metastasi linfonodale e
va indicata come pN1mi.
· Invasione perineurale.
· Invasione vascolare (linfatica e/o ematica).
· Grado di regressione tumorale dopo radioterapia (TRG tumor regression grade). Si
suggerisce di utilizzare il sistema Dvorak: TRG 0: assenza di regressione, TRG 1:
regressione/fibrosi < 25% della neoplasia residua, TRG 2: regressione/ fibrosi 2650% della neoplasia residua, TRG 3: regressione/ fibrosi > 50% della neoplasia
residua TRG 4: regressione completa. È possibile utilizzare il sistema di Mandard
(speculare rispetto a quello di Dvorak) specificando il sistema di valutazione del TRG
utilizzato nella risposta istologica. 3.4.1. Bibliografia
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Zafar A., Mustafa M., Chapman M. Colorectal polyps: when should we tattoo? Surg
Endosc. 2012 Nov;26(11):3264-6
P. J. Conaghan, C. A. Maxwell-Armstrong, M. V. Garrioch, L. Hong and A.G. Acheson
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colorectal surgery. Colorectal Dis. 2011 Oct;13(10):1184-7.
Toshiaki Watanabe et al. Japanese Society for Cancer of the Colon and Rectum
(JSCCR) guidelines 2010 for the treatment of colorectal cancer Int J Clin Oncol (2012)
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laparoscopic colorectal cancer resection. Cochrane Database of Systematic Reviews
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143
•
Vennix S, Pelzers L, Bouvy N, Beets GL, Pierie JP, Wiggers T, Breukink S Laparoscopic
versus open total mesorectal excision for rectal cancer. Cochrane Database Syst Rev.
• Algoritmo 50. Terapia adiuvante tumore del colon
Presentazione
Chirurgia e stadiazione
Chemioterapia
Follow-Up
Stadio I
Basso Rischio(a)
Operabile
Chirurgia
Stadio II
Alto Rischio(b)
Follow-up
o
5FU/LV
o
Cape
Follow-up
FOLFOX o XELOX o
5FU/LV o Cape(*)
FOLFOX o XELOX o
5FU/LV o Cape(*)
Stadio III
(*) Pz unfit per terapia di combinazione
(a) Basso rischio: valutazione instabilità microsatelliti
(b) Alto rischio: ≥1 fattore di rischio (T4, G3-G4, <12 lfn asportati, esordio con occlusione/perforazione, invasione vascolare o linfatica)
•
•
•
2014 Apr 15;4
Scarpinata R1, Aly EH Does robotic rectal cancer surgery offer improved early
postoperative outcomes? Dis Colon Rectum. 2013 Feb;56(2):253-62.
Pigazzi A1, Luca F, Patriti A, Valvo M, Ceccarelli G, Casciola L, Biffi R, Garcia-Aguilar
J, Baek JH. Multicentric study on robotic tumor-specific mesorectal excision for the
treatment of rectal cancer. Ann Surg Oncol. 2010 Jun;17(6):1614-20
de Lacy AM1, Rattner DW, Adelsdorfer C, Tasende MM, Fernández M, Delgado S,
Sylla P, Martínez-Palli G Transanal natural orifice transluminal endoscopic surgery
(NOTES) rectal resection: “down-to-up” total mesorectal excision (TME)--short-term
outcomes in the first 20 cases. Surg Endosc. 2013 Sep;27(9):3165-72.
3.5. Terapia adiuvante del tumore del colon
L’uso della chemioterapia adiuvante sistemica non è indicato nello stadio I (I, A)
L’indicazione alla chemioterapia adiuvante nel carcinoma del colon nello stadio II è
tuttora controversa (I, C).
La decisione di un trattamento adiuvante dovrebbe essere frutto di una discussione
medico/paziente che includa una chiara valutazione delle caratteristiche della malattia,
la sua prognosi, e delle evidenze disponibili sull’efficacia del trattamento e delle possibili
tossicità a esso associate.
L’analisi dell’Instabilità Microsatellitare (MSI) in pazienti al II stadio, sebbene non
rutinariamente eseguibile, permette di individuare quei pazienti a migliore prognosi da
avviare ad esclusivo follow-up (III, B).
Ai pazienti in stadio II con fattori prognostici sfavorevoli (occlusione, perforazione, T4,
G3, inadeguato numero di linfonodi esaminati (<12), invasione vascolare e/o linfatica e/o
144
perineurale) è corretto proporre una terapia adiuvante anche al di fuori di studi controllati
(fluoropirimidine ± oxaliplatino) (IV, B).
L’impiego dell’oxaliplatino in aggiunta alle fluoropirimidine è un’opzione ragionevole
negli stadi II ad alto rischio anche se tale combinazione non ha dimostrato un beneficio in
termini di sopravvivenza in tale stadio (IV, B).
Tutti i pazienti in stadio III (ogni T, N1-2, M0) sono candidati a chemioterapia adiuvante
che deve essere iniziata entro 6-8 settimane dall’intervento chirurgico radicale (I, A).
I regimi di prima scelta negli stadi III sono lo schema FOLFOX e lo schema XELOX (con
capecitabina orale). In pazienti non candidabili ai suddetti regimi sono valide alternative la
monoterapia con capecitabina e l’associazione 5- Fluorouracile+acido folinico in regime
infusionale. La durata ottimale del trattamento è di 6 mesi (I, A).
Nei pazianti con età superiore a 70 anni il beneficio dell’aggiunta di oxaliplatino è
controverso e va valutato caso per caso in base al rapporto rischio/beneficio (inserire ref:
Haller Ann Oncol 2015; McCleary JCO 2013)(II, B).
Non devono essere impiegati in terapia adiuvante farmaci biologici al di fuori di studi clinici
(I,A).
Indicatori ITT
· N° di linfonodi analizzati sul pezzo operatorio
· Settimane che intercorrono fra l’intervento e l’inizio della CT
· N° pazienti N+ sottoposti a terapia adiuvante
3.5.1. Bibliografia
•
•
•
Tournigand C, Andrè T, Bonnetain F, et al. Adjuvant therapybwith fluorouracil and
oxaliplatin in stage II and elderly (between ages 70 and 75 years) with colon cancer: a
subgroup analyses of the Multicenter International Study of Oxaliplatin fluorouracil and
leucovorinin the adjuvant treatment of colon cancer trial. J Clin Oncol 2012 published
online ahead of print on August 20,2012
Andrè T, Boni C, Navarro M, et al Improved overall survival with oxaliplatin, fluorouracil
and leucovorin as adjuvant treatment in stage II or III colon cancer in the MOSAIC trial.
J Clin Oncol 2009; 27: 3109-16
Haller DG, Tabernero J, Maroun J, et al. Capecitabine plus Oxaliplatin compared with
fluorouracil and folinic acid as adjuvant therapy for stage III colon cancer. J Clin Oncol
2011; 29: 1465-1471
3.6. Terapia adiuvante del tumore del retto
L’uso della chemioradioterapia, e della chemioterapia adiuvante sistemica e della
radioterapia non è indicato nello stadio I (I, A).
I pazienti in stadio II, III che non abbiano effettuato trattamento preoperatorio (preferibile)
sono candidati a chemio-radioterapia adiuvante (I, A).
Il trattamento adiuvante combinato chemio-radioterapico dovrebbe prevedere un
approccio a “sandwich” con fluoropirimidine eventualmente associate ad oxaliplatino
nei pazienti ad alto rischio, seguite da radioterapia contemporanea a capecitabina o
5-fluorouracile, somministrato preferibilmente in infusione continua per tutta la sua durata.
La dose totale di radioterapia consigliata è di 45-50 Gy con frazionamento giornaliero
di 1.8-2 Gy. Il trattamento va completato con ulteriori cicli della stessa terapia con
fluoropirimidine ± oxaliplatino (per una durata complessiva del trattamento di 6 mesi) (I, A).
La chemioterapia adiuvante è raccomandata per tutti i pazienti con carcinoma del retto
in stadio II/III dopo trattamento chemioradioterapico/chirurgia indipendentemente dal
risultato istologico definitivo sul pezzo operatorio. Una review sistematica e metanalisi di
21 trials randomizzati ha mostrato un miglioramento in termini di DFS e OS con l’aggiunta
di un trattamento postoperatorio a base di 5-fluorouracile (IV, B).
Lo studio ADORE, ha valutato la terapia con solo fluorofolati (FL) verso FOLFOX in
pazienti con tumore rettale operato radicalmente dopo trattamento chemioradioterapico
neoadiuvante (ypII/III). Lo studio, che ha randomizzato 321 pazienti, ha dimostrato un
vantaggio in DFS a 3 anni (71.6% verso 62.9%) nel braccio FOLFOX con un hazard ratio
di 0.657 (95% CI, 0.434 – 0.994, P= 0.047). Il beneficio di FOLFOX è stato particolarmente
evidente nei sottogruppi di pazienti con linfonodi positivi, stadio ypIII, ed in quelli che
avevano ottenuto una minima regressione tumorale al trattamento neoadiuvante (II, B).
Il tipo di chemioterapia adiuvante deve essere dunque valutata in base allo stadio
iniziale e alla risposta alla chemioradioterapia preoperatoria utilizzando FOLFOX o XELOX
in quei pazienti che non hanno risposto al trattamento preoperatorio o ad alto rischio
(N+, ypIII). Nei pazienti che ottengono una remissione patologica completa o un buon
down-staging si può considerare un trattamento chemioterapico adiuvante con sola
fluoropirimidina (II, A).
Indicatori ITT
· Rapporto tra il n° di pazienti che eseguono trattamento CRT pre o postoperatorio
(cT3-cT4)
· Settimane che intercorrono fra l’intervento e l’inizio della terapia adiuvante
3.6.1. Bibliografia
•
•
Petersen SH, Harling H, Kirkeby LT, et al. Postoperative adjuvant chemotherapy in
rectal cancer operatedfor cure. Cocherane database Syst Rev 2012; 3: CD004078.
Yong Sang H, Byung-Ho N,Kyu-pyo K, et al. Oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin
versus fluorouracil and leucovorin as adjuvant chemotherapy for locally advanced
rectal cancer after preoperative chemoradiotherapy (ADORE): an open-label,
multicentre, phase 2, randomised controlled trial The Lancet Oncology, Volume 15,
Issue 11, 1245 - 1253, October 2014
145
3.7. Terapia neoadiuvante del tumore del retto
• Algoritmo 51. Terapia del tumore del retto non metastatico
Presentazione
Non
Operabile
o Localmente
Avanzato
(cT4)
Terapia neoadiuvante
Chirurgia
Radioterapia +
Chemioterapia
concomitante
(5FU ic o Cape)
Eventuale stomia di
protezione
Operabile
Chirurgia
Non
Operabile
Procedure
Palliative(c)
5-FU ic o Cape(d)
o
FOLFOX o XELOX
Chirurgia
pT3-4 N0/+
Operabile
Radioterapia +
Chemioterapia
concomitante
(5-FU ic o
Cape)
(a) Se pCR o downstaging a ypT1-2 pN0
(b) ypT3N0 o ypN+
(c) Stent, by-pass, laser se occlusione/sanguinamento
Chirurgia
Follow-up
5-FU ic o Cape
+ Radioterapia(e)
o
FOLFOX o XELOX
+ Radioterapia(e)
5-FU ic o Cape(a)
o
FOLFOX o XELOX(b)
(d) Pz unfit per terapia di combinazione
(e) Se pT3N0 a basso rischio o pz unfit sola fluoropirimidina; RTCT con fluoropirimidina
(f) Se necessaria demolizione dello sfintere considerare RT +/- CT concomitante preoperatoria
In casi molto selezionati cT3N0 con caratteristiche favorevoli alla RM (distanza di almeno 8 cm dalla rima anale, distanza del tumore dalla fascia mesorettale >1mm, assenza di invasione venosa, diffusione oltre la
parete rettale <5 mm) si può valutare un intervento CH come prima opzione e successivamente un trattamento post-operatorio sulla base dello stadio patologico.
F - Up
5-FU ic o Cape(a)
o
FOLFOX o XELOX(b)
pT1-2
N0
cT1-2 N0(f)
con conservazione dello
sfintere
cT3 N0/+
cT1-2 N+
Terapia adiuvante
146
L’associazione di radioterapia e chemioterapia con fluoropirimidine è raccomandata
quale trattamento preoperatorio nei pazienti con carcinoma del retto extraperitoneale
clinicamente localmente avanzato (cT3-4 e/o N+), essendo associata ad una
significativa riduzione delle recidive locali, permettendo un aumento degli interventi
chirurgici con conservazione dello sfintere ed essendo meglio tollerabile e fattibile
rispetto ad un trattamento chemio-radioterapico post-operatorio (I, A).
Un’alternativa al trattamento di combinazione può essere rappresentato dalla RT
“short -course” (5 Gy x1x5 DTF:25 Gy) in particolare qualora sussistano motivi clinici
per accorciare la durata del trattamento, limitatamente ai tumori del retto medio e con
minima infiltrazione del grasso perirettale o nelle neoplasie con metastasi sincrone (I,
B).
Nel trattamento combinato, risultati simili sono descritti con l’utilizzo di regimi
con 5FU infusionali verso 5FU bolo, sebbene l’incidenza di tossicità ematologica sia
maggiore con l’uso del bolo.
La capecitabina può essere utilizzata in sostituzione del 5FU nel trattamento RT/
CT preoperatorio, avendo dimostrato la non inferiorità in studi clinici randomizzati (II,
A).
La RT preoperatoria richiede la pianificazione 3D del trattamento previa acquisizione
TC e successivo planning. Si utilizzano fasci di fotoni con energia superiore a 6MeV
con tecnica a 4 campibox previa conformazione del CTV e del PTV ed identificazione
degli organi critici. La dose somministrata è pari a 45 Gy in frazioni di 1,8 Gy per 5
giornila settimana. La RT short course eroga 25 Gy in 5 frazioni giornaliere di 5Gy
ciascuna.
I dati degli studi clinici randomizzati non supportano l’aggiunta di oxaliplatino alla
CT preoperatoria con fluoropirimidine, poiché non si evidenzia un vantaggio in termini
di risposte patologiche complete, conservazione sfinteriale o downstaging, a spese
di un aumento di tossicità (I, A).
L’utilizzo di una CT di induzione che preceda il trattamento RT-CT neoadiuvante non è
attualmente supportato da evidenze scientifiche che ne autorizzino l’impiego routinario in
pratica clinica, ma può essere presa in considerazione in casi selezionati (III, C).
Tra il termine del trattamento RT-CT preoperatorio e la chirurgia devono intercorrere
non meno di 6 settimane e non più di 10 settimane. Tale intervallo è ridotto a circa 1
settimana se la chirurgia viene effettuata dopo RT short-course.
Indicatori ITT
· Percentuale di pazienti discussi in ambito GOM
· Tempo tra il termine della RT-CT neoadiuvante e la chirurgia
3.7.1. Bibliografia
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•
•
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•
•
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3.8. Terapia della recidiva anastomotica o pelvica del tumore del
retto
La recidiva locale del tumore del retto è caratterizzata da una ripresa di malattia isolata
pelvica e/o nella sede anastomotica, dopo chirurgia con intento curativo del tumore
primitivo. Nonostante la recente diffusione di più corretti principi di chirurgia oncologica
e l’utilizzo di trattamenti neoadiuvanti e/o adiuvanti l’incidenza di recidive loco regionali
dopo trattamento radicale si aggira ancora intorno al 10%.
Per definire la recidiva locale devono essere presenti almeno 1 dei seguenti criteri
maggiori: 1) conferma istologica 2) malattia palpabile o evidente con progressione clinica
3) evidenza di infiltrazione ossea 4) PET positiva associata ad uno dei criteri minori: 1)
progressivo aumento dimensionale di tessuto neoformato evidenziato con TC e RMN , 2)
invasione di organi adiacenti 3) progressivo incremento dei marker tumorali, 3) evidenza
di malattia con endoscopia.
La chirurgia radicale (R0) associata a trattamento neoadiuvante o adiuvante rimane la
sola possibilità di cura (30/40% sopravvivenza a 5 anni anche con chirurgia di concomitanti
metastasi epatiche isolate) (B).
147
La possibile complessità della chirurgia radicale (cosiddetta chirurgia composita o
mutiviscerale) coinvolgente anche le strutture ossee della pelvi, può richiedere l’operato di
un cancer–team specialistico multidisciplinare che deve attenersi sempre ai principi delle
resezioni en bloc.
Controindicazioni assolute alla chirurgia composita attualmente sono:1) condizioni
generali del paziente non adeguate, encasement dei vasi iliaci esterni, estensione del
tumore attraverso il forame ischiatico e/o alle pareti laterali della pelvi, edema degli arti
inferiori da ostruzione venosa o linfatica.
Nelle recidiva pelviche resecabili o potenzialmente resecabili di tumori non
precedentemente sottoposti a radioterapia o radiochemioterapia neoadiuvante o
adiuvante, il trattamento neoadiuvante con 5-FU in IC per 5 settimane o capecitabina
concomitanti alla RT è quasi sempre indicato (A) e da preferirsi allo stesso trattamento in
adiuvante.
In pazienti che hanno ricevuto precedentemente RT pelvica, il trattamento radioterapico
neoadiuvante sulla recidiva con dosaggi limitati e con tecnica IMRT può essere praticato
con accettabile profilo di tossicità.
In alternativa la radioterapia intraoperatoria (IORT) con collimatore o con tecnica
brachiterapica può trovare indicazione. Pazienti non operabili o con malattia non
resecabile sono trattati con chemioterapia con o senza RT. Non è indicato un trattamento
che comprenda un debulking chirurgico con residuo macroscopico di malattia.
3.8.1. Bibliografia
·
·
Bujanda L. Paterns of local recurrence in rectal cancer after a multidisciplinary
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3.9. Terapia della malattia facilmente resecabile
La tempistica e il tipo di intervento chirurgico nei pazienti con primitivo in sede
e malattia metastatica sincrona dipende da molti fattori, incluse le condizioni generali
del paziente, l’estensione della malattia metastatica e la sintomaticità legata al tumore
primitivo, l’urgenza di iniziare un trattamento sistemico Si raccomanda pertanto una
• Algoritmo 52. Terapia della malattia metastatica resecabile o potenzialmente resecabile
Presentazione
Malattie
Immediatamente
Resecabile
Terapia preoperatoria(a)
Valutare:
∙∙ caratteristiche malattia
∙∙ caratteristiche paziente
∙∙ discussione
Folfox o Xelox per 3 mesi
multidisciplinare
(a) Questa strategia è controindicata se progressione entro 1 anno dal termine dell’adiuvante, rischio di scomparsa delle
lesioni metastatiche o primitivo sintomatico con mts facilmente resecabili.
148
Chirurgia
Terapia postoperatoria
Chirurgia
Folfox o Xelox per 3 mesi
Chirurgia
∙∙ Folfox o Xelox
∙∙ 5 FU/LV
∙∙ Cape per 6 mesi
• Algoritmo 53. Terapia della malattia metastatica potenzialmente resecabile
Presentazione
Stato paziente
Pz FIT per CT
intensiva
Malattia
potenzialmente
resecabile
Stato mutazionale
Strategia terapeutica
∙∙ Doppietta + anti-EGFR
∙∙ FOLFOXIRI + Bev
∙∙ Doppietta + Bev
RAS Wt(a)
RAS mut
o non disponibile(a)
Pz UNFIT per CT
intensiva
Valutare ogni 8 - 12
settimane la risposta
di malattia per
eventuale chirurgia a
seguire eventuale Tp
postoperatoria
∙∙ Tailored CT ± Biologico
(a) Consigliabile analisi di BRAF (se BRAF mut e pz FIT per CT intensiva possibile valutare FOLFOXIRI + Bev come possibile opzione)
valutazione multidisciplinare per valutare la strategia più adeguata. Anche in caso di
metastasi metacrone è raccomandato sempre un approccio multidisciplinare (V, A).
Nei pazienti con tumore del retto (non necessariamente sintomatico) e malattia
metastatica resecabile o potenzialmente resecabile deve essere considerato, dopo
valutazione multidisciplinare che definisca timing e strategia terapeutica adeguati, un
trattamento potenzialmente curativo anche del tumre primitivo che includa una chirurgia
radicale, radioterapia e terapia sistemica (B).
La resezione chirurgica di metastasi del fegato e/o del polmone può essere curativa in
pazienti selezionati purché la resezione abbia intento radicale (III, A).
La resezione chirurgica di lesioni metastatiche extraepatiche ed extrapolmonari limitate
(ovaio e peritoneo) deve essere considerata in casi selezionati per ottenere una resezione
radicale (III, B).
Il numero di metastasi epatiche, seppur correlato a prognosi più sfavorevole, non deve
costituire un giudizio di inoperabilità se l’intervento ha intento radicale (IV, B).
Nei pazienti con malattia potenzialmente resecabile la resezione chirurgica di
metastasi del fegato può essere considerata dopo downsizing ottenuto con trattamento
polichemioterapico (III, A).
Il trattamento va sospeso non appena, dopo valutazione multidisciplinare, la malattia
venga ritenuta resecabile. La prosecuzione del trattamento dopo tale momento espone
il paziente a rischi di tossicità epatica ed a rischi chirurgici. Il raggiungimento di una
remissione completa strumentale non garantisce la remissione completa patologica ma
può creare difficoltà al chirurgo nell’individuazione della sede di resezione (IV, C).
Qualora la combinazione impiegata pre-operatoriamente comprenda Bevacizumab,
tale farmaco deve essere sospeso 5-6 settimane prima della resezione (IV, B).
In pazienti con malattia resecabile può essere considerato un trattamento perioperatorio con FOLFOX/XELOX (II, B).
In pazienti con malattia resecabile non deve essere utilizzato un trattamento
perioperatorio contenente anti-EGFR, per il suo effetto potenzialmente detrimentale (II, A).
La termoablazione con radiofrequenze (o altre terapie locoregionali come la
radioterapia stereotassica) può essere considerata in casi selezionati, dopo valutazione
multidisciplinare, e non può essere sostitutiva della chirurgia e/o della chemioterapia (IV,
B).
149
Indicatori ITT
·
·
·
·
Percentuale di pazienti valutati in GOM
Intervallo di tempo tra ultimo ciclo di chemioterapia e chirurgia
Numero di resezioni epatiche per centro
Numero di resezioni R0/resezioni totali
3.9.1. Bibliografia
•
•
•
•
•
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•
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150
3.10.Terapia della malattia metastatica non resecabile
• Algoritmo 54. Terapia della malattia metastatica non resecabile - I linea
Stato paziente e malattia
Stato mutazionale
RAS wt(a)
∙∙ Doppietta + anti-EGFR
o
∙∙ Pz FIT per terapia intensiva
RAS mut
∙∙ Pz UNFIT per terapia intensiva
I Linea
RAS mut
RAS wt(a)
(a) Consigliabile analisi di BRAF (se BRAF mut e pz FIT per CT intensiva possibile valutare FOLFOXIRI + Bev come possibile opzione)
Appunti
o
o
Tailored CT + Bev
∙∙ Tailored CT + Bev
o
∙∙ Tailored CT + anti - EGFR
151
• Algoritmo 55. Malattia metastatica II linea e linee successive
II Linea
Stato mutazionale
Linee successive(d)
∙∙ CT + Biologico alternativi alla I linea
RAS wt (a)
o
∙∙ Bev oltre PD
o
∙∙ FOLFIRI+Aflib (e)
o
∙∙ Se tripletta in I linea valutare rechallenge (b)
∙∙ Cet +/- CPT-11
o
∙∙ Panitumumab
(c)
o
∙∙ Regorafenib
o
∙∙ Tailored CT
∙∙ CT alternativa alla I linea +/- Bev
o
∙∙ Bev oltre PD
RAS mut (a)
(a) Consigliabile analisi BRAF
(b) Da considerare entità e durata della risposta
Appunti
o
∙∙ FOLFIRI+Aflib
∙∙ Tailored CT
(e)
o
∙∙ Se tripletta in I linea valutare rechallenge (b)
o
∙∙ Regorafenib (f)
(c) Nessuna indicazione a Pan in pz progrediti a Cet
(d) Nessuna indicazione a proseguire o inserire Bev
(e) In pz che hanno ricevuto FOLFOX o FOLFOXIRI
in I linea
(f) Se pz resistente a FOLFOXIRI+Bev
o
∙∙ Regorafenib
152
NB: Al momento della stesura delle LG Regorafenib
non rimborsabile in Italia
La selezione molecolare estesa (KRAS ed NRAS esoni 2, 3 e 4) dovrebbe essere
determinata al momento di intraprendere un trattamento per la malattia metastatica o
quanto meno ogni qualvolta la strategia terapeutica preveda il possibile impiego di farmaci
anti-EGFR (I, A).
La valutazione mutazionale di BRAF può essere utile nella pratica clinica per selezionare
i pazienti a cattiva prognosi (IV, C).
Le associazioni di 5-FU (preferibilmente somministrato per via infusionale) e acido
folinico con oxaliplatino e/o irinotecan (FOLFOX, XELOX, FOLFIRI, FOLFOXIRI) sono
da impiegare in tutti i pazienti in condizioni di essere trattati con una polichemioterapia
(preferibilmente in associazione con anticorpo monoclonale anti-VEGF o anti-EGFR). In
alternativa il farmaco di scelta è la fluoropirimidina in monoterapia ± bevacizumab nei
pazienti “unfit” per una terapia di combinazione e malattia meno aggressiva (I, A).
Le fluoropirimidine orali (capecitabina) possono sostituire la monoterapia con 5-FU +
acido folinico (I, A).
Allo stato attuale l’uso della capecitabina in combinazione con oxaliplatino può
sostituire i regimi infusionali. La sua associazione con irinotecan deve essere impiegata
con attenzione agli effetti collaterali e solo nei pazienti in cui esistano controindicazioni
all’impiego di regimi infusionali con 5-FU (II, B).
Al momento attuale non è possibile definire con certezza quale sia il farmaco biologico
migliore, tra bevacizumab e cetuximab, da associare alla chemioterapia di prima linea nei
pazienti RAS wild-type ed entrambe le opzioni sono da considerarsi valide (I, A). Tuttavia i
risultati di 2 studi randomizzati di fase III e di fase II (Fire-3 e PEAK) sembrerebbero indicare
un vantaggio in sopravvivenza per l’utlizzo dell’anti-EGFR. Questi risultati non sono, però,
al momento sati confermati nell’ampio studio di fase III SWOG/CALGB condotto negli
Stati Uniti nè nella popolazione KRAS wt, nè nel sottogruppo all-RAS wt (sebbene l’analisi
molecolare estesa sia stata eseguita su poco più della metà della popolazione totale).
In assenza di controindicazioni, bevacizumab (anti-VEGF) può essere impiegato in
associazione alla chemioterapia di prima linea, indipendentemente dallo stato mutazionale
di RAS (I, A).
Nei pazienti fit per una terapia intensiva un trattamento di prima linea con FOLFOXIRI
+ bevacizumab può rappresentare un’opzione terapeutica) (II, B).
Nei pazienti BRAF mutati, fit per una terapia intensiva, FOLFOXIRI + bevacizumab può
rappresentare una valida opzione terapeutica) (III, B).
In assenza di controindicazioni, bevacizumab può essere impiegato inoltre in seconda
linea nei pazienti che non lo abbiano impiegato in prima linea (II, A).
La prosecuzione del bevacizumab oltre la progressione in associazione con una
terapia citotossica non cross-resistente può rappresentare un’opzione di trattamento
indipendentemente dallo stato di RAS (I, A).
Cetuximab (anti-EGFR) può essere impiegato in pazienti con tumore RAS wildtype in associazione a regimi con oxaliplatino (in prima linea), regimi con irinotecano
(indipendentemente dalla linea) o in monoterapia in linee successive di trattamento (I, A).
L’associazione di cetuximab con XELOX e FLOX ha mostrato minor efficacia e maggior
tossicità, pertanto questo tipo di combinazione non è consigliabile (II, B).
Panitumumab può essere utilizzato in prima linea in associazione a FOLFOX e in
seconda linea in associazione a FOLFIRI, nei pazienti RAS wild-type (II, A). Il suo utilizzo
è stato approvato da EMA in associazione a FOLFIRI in prima linea, anche se al momento
in Italia tale associazione non è ancora stata approvata.
Panitumumab (anti-EGFR) può essere impiegato in monoterapia in pazienti RAS wildtype sottoposti a precedenti trattamenti chemioterapici che non abbiano precedentemente
impiegato cetuximab, o che lo abbiano sospeso, in assenza di progressione, per reazione
infusionale (II, B).
L’associazione in II linea di aflibercept e FOLFIRI nei pazienti pretrattati con combinazione
a base di oxaliplatino +/- biologico può rappresentare un’opzione terapeutica (II, B).
Al fine di ridurre la tossicità delle combinazioni di 5-fluorouracile e altri chemioterapici
può essere attuata una strategia di cura che preveda un’interruzione temporanea
del trattamento (“stop and go”) o un trattamento meno intensivo come una terapia di
mantenimento con fluoropirimidine e bevacizumab (II, B).
Regorafenib può essere utilizzato nei pazienti con buon performace status che hanno
ricevuto e che sono progrediti a tutti i farmaci disponibili per la malattia metastatica
(fluoropirimidine, oxaliplatino, irinotecan, anti-VEGF e anti EGFR per i pazienti RAS wildtype), salvo che questi non siano controindicati o persistano tossicità residue che ne
controindichino la reintroduzione (II, B). Regorafenib, pur essendo autorizzato, è stato
inserito in Italia in fascia C ospedaliera.
Indicatori ITT
·
·
·
·
Percentuale di pazienti valutati per RAS
Percentuale di pazienti valutati per BRAF
Percentuale di pazienti che ricevono almeno 2 linee di trattamento
Percentuale di pazienti che ricevono ≥ 3 farmaci attivi
3.10.1.Bibliografia
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metastatic colorectal cancer (mCRC). J Clin Oncol 32, 2014 (suppl 3; abstr LBA388).
ASCO 2014
Arnold D, Graeven U, Lerchenmuller CA et al. ,Maintenance strategy with
fluoropyrimidines (FP) plus Bevacizumab (Bev), Bev alone, or no treatment, following
a standard combination of FP, oxaliplatin (Ox), and Bev as first-line treatment for
patients with metastatic colorectal cancer (mCRC): A phase III non-inferiority trial (AIO
KRK 0207). J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr 3503^). ASCO 2014
Grothey A, Van Cutsem E, Sobrero A et al. Regorafenib monotherapy for previously
treated metastatic colorectal cancer (CORRECT): an international, multicentre,
randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 381: 303-312
155
Appunti
3.11.Follow-up
• Algoritmo 56. Sorveglianza colonscopica dopo la rimozione di adenomi (EU 2010)
Basso Rischio
1-2 adenomi <10 mm
Invio a screening
156
Colonscopia
baseline (CS)(1)
Alto Rischio
∙∙
∙∙
∙∙
∙∙
> o uguale a 3 adenomi
Adenoma tubulare >10 mm
Adenoma villoso
Displasia di alto grado
(1) La CS deve essere completa per stabilire accuratamente il rischio
CS(1) a 1 anno
∙∙ Negativo o adenoma a basso rischio
CS a 3 anni
∙∙ 2 esami negativi consecutivi CS
a 5 anni
∙∙ Adenomi ad alto rischio
CS a 1 anno
Follow-up dei polipi
Il tipo e il numero delle lesioni adenomatose diagnosticate alla colonscopia basale
permette di individuare differenti livelli di rischio di sviluppare adenomi o cancri.
Attualmente non si effettua più una distinzione tra polipi a basso rischio, intermedio ed alto
rischio, ma si pone solo una differenzazione tra polipi a basso e alto rischio.La strategia di
sorveglianza varia in funzione del livello di rischio (III, A).
La sorveglianza endoscopica per la ricerca delle lesioni metacrone può avvenire solo
se è garantita la buona qualità della colonscopia basale (completezza, adeguata pulizia,
accurato esame del viscere in uscita, radicale rimozione delle lesioni individuate).
Soggetti con uno o due adenomi < 10 mm sono considerati a basso rischio e possono
essere indirizzati al programma di screening colo-rettale (III, A).
Le condizioni ad alto rischio sono costituite da presenza di 3 o più adenomi, da
adenoma tubulare >10 mm, da adenoma con istologia villosa o displasia di alto grado. In
questi casi, prima di attuare un programma di sorveglianza a 3 anni (III, A), è opportuno
effettuare una colonscopia a 12 mesi per identificare lesioni perdute alla colonscopia
basale (III, B). Dopo due esami consecutivi con esito di normalità, il controllo successivo
può essere effettuato dopo 5 anni (V, C).
Quando ad una colonscopia di base non vi è il riscontro di polipi l’intervallo di sorveglianza
raccomandato è 10 anni, (la qualità di evidenze a supporto delle raccomandazioni
è moderata), in presenza di piccolo (<10 mm) polipo iperplastico nel retto o sigma, il
successivo controllo è a 10 anni (III, A). In caso di 1-2 piccoli (<10 mm) adenomi tubulari il
controllo è raccomandato a 5-10 anni (III, A), mentre uno o più adenomi villosi subiscono
una endoscopia a 3 anni (III, A). In caso di adenoma con displasia di alto grado il controllo
è raccomandato a 3 anni (III, A).
La scelta di proseguire la sorveglianza deve basarsi sullo stato di salute del paziente
(caratteristiche degli adenomi, età, co-morbidità, attitudini personali) (VI, A). In caso di
adenomi sessili di grandi dimensioni rimossi con tecnica piecemeal il soggetto deve
essere sottoposto a controllo dopo 2-3 mesi. Piccole aree di tessuto adenomatoso
residuo possono essere trattate endoscopicamente con un ulteriore controllo a 6 mesi.
Può essere di ausilio nella effettuazione dei controlli il tatuaggio della sede di escissione.
Se il tessuto residuo è invece esteso, deve essere considerata l’escissione chirurgica o,
in alternativa, il soggetto può essere indirizzato ad endoscopisti particolarmente esperti
nella rimozione endoscopica di lesioni complesse (VI, B).
I polipi serrati, che hanno caratteristiche architetturali ma non citologiche dei polipi
iperplastici, sono lesioni molto diverse da un punto di vista molecolare, immunoistochimico,
biologico, istologico e quindi hanno anche un diverso potenziale maligno e follow-up.
Sono correlati più frequentemente a neoplasie microsatellite instabili (stretta somiglianza
con le caratteristiche biologiche della sndr di Lynch), che presentano una trasformazione
maligna più rapida una volta che è insorta displasia.
Le caratteristiche cliniche delle lesioni serrate sono di tre tipi: i polipi iperplastici (HP)
i quali possono essere piatti o sessili, piccoli, generalmente < 5 mm, con localizzione
a livello del colon sx e non rappresentano una lesione precancerosa, i SSA/P (polipo/
adenomasessile serrato) che può presentarsi piatto o sessile, generalmente > 5 mm, la
cui localizzazione è prevalente nel colon dx e presentano caratteristiche precancerose, e l’
adenoma serrato tradizionale (TSA), che può essere sessile o peduncolato, di dimensioni
generamente maggiori ai 5 mm, che si locallizza nel colon sx ed ha caratteristiche
precancerose.
Il rischio di sviluppare un cancro del colon da una lesione polipode serrata è in relazione
al numero, alle dimensioni (rischio aumentato per dimensioni maggiori), al tipo di polipo
(maggior rischio con SSA/P), e per la sede (rischio maggiore quando localizzati sul colon
dx).
Le Lesioni sessili serrate > 10mm, nel colon prossimale hanno un rischio da 2 a 5 volte
maggiore di presentare un carcinoma sincrono o metacrono. Nella “sindrome da poliposi
serrata”il rischio di sviluppo di un carcinoma è circa del 50% (direttamente proporzionale
al numero di polipi sessili serrati). I familiari di primo e secondo grado hanno un rischio
maggiore statisticamente significativo di sviluppare un CCR ed altre neoplasie.
I parenti di I grado di pazienti con sindrome da poliposi serrata (SPS) dovrebbero
sottoporsi ad una colonscopia all’età di 40 anni o 10 anni prima dell’età di diagnosi di
SPS. La colonscopia di controllo dovrebbe poi essere effettuata ad intervalli di 5 anni o
più spesso se vengono trovati dei polipi.
È raccomandato una sorveglianza colonscopica ogni 12 mesi a tutti i parenti di primo
grado a 40 anni o 10 anni prima dell’età di diagnosi del caso indice.
Gli intervalli di sorveglianza variano sulla base del tipo istologico, delle dimensioni, del
157
numero e della localizzazione nel colon:
· lesione serrata definita polipo iperplastico del diametro < a 10 mm , con qualunque
numero riscontrato , con localizzazione nel rettosigma: controllo a 10 anni.
· polipo iperplastico di dimensioni < ai 5 mm , di numero ≤a 3 mm, a sede prossimale
rispetto al sigma : controllo endoscopico a 10 anni.
· polipo iperplastico di ogni dimensione, di numero ≥a 4 , localizzato prossimalmente
rispetto al sigma: controllo a 5 anni
· polipo iperplastico di dimensioni > 5 mm, di numero ≥a 1 , prossimale al sigma:
controllo endoscopico a 5 anni.SSA/P 0 TSA quando le dimensioni sono < a 10
mm con un numero < a 3 in quanlunque sede riscontrato: controllo a 5 anni,
· SSA/P o TSA di dimensioni ≥10 mm, con un numero anche solo di 1 in qualunque
sede: endoscopia a 3 anni
· SSA/P o TSA di dimensioni < a 10 mm, di numero ≥a 3 , in qualunque sede:
controllo a 3 anni,
· SSA/P di dimensioni ≥10 mm , di numero ≥ 2, in qualunque sede del colon:
controllo a 1-3 anni.
· SSA/P con displasia di qualunque dimensioni ed in qualunque sede controllo a
1 anno.
Nei polipi serrati rimossi endoscopicamente, è raccomandata una colonscopia ogni
1-2 anni. In caso di lesioni non asportabili endoscopicamente, dopo la colectomia, si
raccomanda sigmoidoscopia flessibile ogni 1-2 anni (IV, B).
Follow-up del carcinoma dopo trattamento primario radicale
Gli obiettivi del follow-up sono la diagnosi precoce della recidiva, l’ identificazione di
secondi tumori, la gestione delle sequele dei trattamenti in pazienti senza sintomi riferibili
a ripresa di malattia.
Per quanto riguarda le forme adenocarcinomatose dopo trattamento primario radicale
(chirurgia +/- chemioterapia adiuvante), la percentuale di ricaduta si assesta intorno al
30-50% dei pazienti. In circa l’80% dei casi, la ricaduta di malattia avviene entro i 3 anni
dalla chirurgia e il 95% entro i 5 anni, pertanto appare ragionevole proporre un follow-up
più intenso nei primi anni dopo l’intervento chirurgico.
Per le neoplasie in stadio I (pT1N0), dato il rischio di ricaduta estremamente limitato e
la scarsità di evidenze scientifiche, è ragionevole attuare una sorveglianza con soli esami
endoscopici.
Negli ultimi anni sono state pubblicate metanalisi che hanno dimostrato un aumento
della sopravvivenza con un follow-up intensivo rispetto ad uno minimale o verso nessuna
sorveglianza.
Recentemente uno studio randomizzato su 1202 pazienti ha confermato che l’utilizzo
di un follow-up intensivo che utilizzi TC e/o CEA vs uno minimalista (esami a sintomo)
aumenta la percentuale pazienti suscettibili di metastasectomia radicale, mentre il
vantaggio in sopravvivenza globale appare minimo.
Sulla base di questi dati, è indicato un follow-up intensivo nei pazienti trattati
radicalmente per un carcinoma del colon-retto (I, A). L’aumento in termini di OS è spiegato
con la diagnosi di recidiva più precoce e con l’aumento conseguente delle diagnosi
di recidive isolate , passibili di intervento radicale; pertanto un follow-up intensivo è
particolarmente indicato in pazienti suscettibili per età e comorbidità di eventale chirurgia
sulle metastasi.
Il beneficio assoluto in termini di riduzione di mortalità si assesta intorno al 9%–13%,
dato comparabile con il beneficio osservato dall’aggiunta della chemioterapia adiuvante
nello stadio III. Nonostante questi risultati, i dati di letteratura vengono da studi molto
eterogenei tra loro, in cui la differenziazione tra programmi di sorveglianza “intensivi” o
“minimali” non è sempre uniforme, pertanto è molto difficile raccomandare una strategia
ottimale.
La pratica del follow-up con solo il CEA non dimostra alcun vantaggio in termini di
riduzione della mortalità. Ciò nonostante l’incremento del CEA può spesso anticipare la
evidenza radiologica di recidiva di 1,5-6 mesi. Il monitoraggio del CEA deve essere praticato
anche in quei pazienti che non avevano un’elevazione dello stesso in fase preoperatoria.
In questi casi, un aumento del CEA è infatti osservato nel 44% delle recidive.
La valutazione clinica e il dosaggio del CEA sono raccomandati ogni 3-6 mesi per
i primi 3 anni e successivamente ogni 6 mesi per I successivi 2 anni, in ragione della
• Algoritmo 57. Follow-up postoperatorio tumori del colon-retto stadio I e II basso rischio
CA COLON stadio
I-II
Esame clinico
ogni 3-6 mesi per i primi 3 anni (A)
ogni 6 mesi per i 2 anni successivi (A)
CEA
ogni 3-6 mesi per i primi 3 anni (IIA)
ogni 6 mesi per i 2 anni successivi (IIA)
ECO addome
ogni 6-12 mesi per i primi 3 anni (B)
ogni 12 mesi per i 2 anni successivi
Rx torace
TC pelvi per ca retto stadio II ogni
12 mesi per i primi 3 anni
Colonscopia
Pazienti pT1N0 è consigliato fare solo controlli clinici ed endoscopici.
(1) in caso di ca retto rettosigmoidoscopia al II anno
158
ogni 6-12 mesi
Se lo studio preoperatorio è incompleto, eseguire studio del viscere residuo
(IIIB)
Se lo studio preoperatorio è completo ripetere studio del viscere residuo ad un
anno dall’intervento, poi
- se colon residuo indenne ripetere al terzo e quinto anno (1) (IIIB)
- in caso di polipi ripetere ogni 12 mesi (o più spesso se indicato)
classe di rischio (II, B). È ragionevole effettuare la visita clinica semestralmente in caso di
negatività del dosaggio del CEA.
Nel follow-up , la TC ha dimostrato maggiore sensibilità per le lesioni epatiche rispetto
alla ecografia, (0.67 vs 0.43).
La TC del torace e dell’addome deve essere eseguita ogni 6-12 mesi nei primi 3 anni
nei pazienti ad alto rischio di recidiva (II, B). Una TC o RM pelvica è indicata ogni 6-12
mesi nei primi due anni ed annualmente nei tre anni successivi nei pazienti operati per
carcinoma del retto in funzione dell’entità del rischio (II, B).
L’ecografia, possibilmente con mdc, può sostituire la TC addome in accordo alla classe
di rischio (III, C) e con la possibilità di trattamento.
Le recidive toraciche sono ben diagnosticate dalla TC torace, mentre non ci sono dati
per l’RX torace eseguito regolarmente.
Carcinomi colici metacroni possono essere descritti con un’incidenza di 0,7% nei primi
2 anni dopo la chirurgia, ma non ci sono studi che evidenziano un beneficio in sopravvivenza
con la diagnosi precoce di queste lesioni, pertanto un follow-up endoscopico intensivo
non è raccomandato.
In caso di assenza di lesioni polipoidi dopo un anno dalla chirurgia, è raccomandata
una seconda colonscopia dopo 3 anni e ogni 3-5 anni successivamente (III, B).
Nel carcinoma del retto vi è indicazione all’esecuzione della retto-sigmoidoscopia ogni
6-12 mesi per i primi 2-3 anni.
Non vi sono evidenze del vantaggio dell’esecuzione di esami ematochimici nè della PET,
che sono pertanto non raccomandati in assenza di sintomi e precisi quesiti diagnostici.
Nel caso di pazienti fragili ma suscettibili di trattamento attivo con terapie individualizzate,
sarebbe opportuno coinvolgere attivamente il Medico di Medicina Generale (MMG) ,
suggerendo o attuando algoritmi minimalisti individualizzati (p.es sostituendo la TC con
l’ecografia addome).
Per pazienti non suscettibili di trattamento attivo per fragilità conclamata, il monitoraggio
clinico più opportuno appare quello a carico del MMG e gli esami strumentali sono
consigliati solo in caso di sintomi.
Si suggerisce, in relazione al periodo di maggior frequenza di recidive (95% entro
i 5 anni) ed alla radioprotezione, concludere il follow-up specialistico dopo 5 anni e
coinvolgere il MMG per il successivo monitoraggio clinico.
L’utilità e la strategia di un follow-up dopo resezione di metastasi epatiche o
polmonari con intento curativo non è ad oggi dimostrata, ma è comunque raccomandata
in considerazione dell’alto rischio di ulteriore recidiva con particolare riguardo per quei
159
• Algoritmo 58. Follow-up postoperatorio tumori del colon-retto stadio III e II alto rischio
Esame
clinico
CA COLON stadio III
(o stadio II con fattori di
rischio)
(1) in caso di ca retto rettosigmoidoscopia al II anno
ogni 3-6 mesi per i primi 3 anni (A)
ogni 6 mesi per i 2 anni successivi (A)
CEA
ogni 3-6 mesi per i primi 3 anni (IIA)
ogni 6 mesi per i 2 anni successivi (IIA)
TAC torace + addome con
m.d.c. (+ pelvi per tumore
del retto)
ogni 6-12 mesi per i primi 3 anni (B)
ogni 12 mesi per i 2 anni successivi
ECO addome + RX torace
ogni 6-12 mesi alternata TAC
Colonscopia
Se lo studio preoperatorio è incompleto, eseguire studio del viscere residuo
entro 6-12 mesi dal’intervento (IIIB)
Se lo studio preoperatorio è completo ripetere studio del viscere residuo ad un
anno dall’intervento, poi
- se colon residuo indenne ripetere al terzo e quinto anno (1) (IIIB)
- in caso di polipi ripetere ogni 12 mesi (o più spesso se indicato)
pazienti suscettibili di eventuale ulteriore chirurgia o altri trattamenti radicali sulle metastasi.
Le modalità delle cadenze e il tipo di esame vanno valutati caso per caso.
3.11.1.Bibliografia
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3.12.Trials clinici
No. Eudract(*)
Titolo del protocollo
2014-001126-15
A PHASE II SINGLE-ARM STUDY OF CETUXIMAB PLUS IRINOTECAN AS RECHALLENGE
3rd-LINE TREATMENT OF KRAS, NRAS AND BRAF WILD-TYPE IRINOTECAN-PRETREATED
METASTATIC COLORECTAL CANCER PATIENTS PROGRESSING AFTER AN INITIAL
RESPONSE TO A 1st-LINE CETUXIMAB-CONTAINING THERAPY AND A STANDARD 2nd-LINE
(THE CRICKET STUDY)
2013-003829-29
OPEN-LABEL, RANDOMIZED, CONTROLLED, MULTICENTER PHASE II TRIAL
INVESTIGATING 2 SYM004 DOSES VERSUS INVESTIGATOR`S CHOICE (BEST SUPPORTIVE
CARE, CAPECITABINE, 5-FU) IN SUBJECTS WITH METASTATIC COLORECTAL CANCER AND
ACQUIRED RESISTANCE TO ANTI-EGFR MONOCLONAL ANTIBODIES.
2011-000649-20
PHASE II STUDY OF PRE-OPERATIVE TREATMENT WITH EXTERNAL RADIOTHERAPY PLUS
PANITUMUMAB IN OPERABLE LOCALLY ADVANCED RECTAL CANCER (FAVOURABLE AND
INTERMEDIATE PROGNOSTIC GROUP) (RAP STUDY/STAR-03)
2014-004436-19
FIRST-LINE FOLFOXIRI PLUS BEVACIZUMAB FOLLOWED BY REINTRODUCTION OF
FOLFOXIRI PLUS BEVACIZUMAB AT PROGRESSION VERSUS FOLFOX PLUS BEVACIZUMAB
FOLLOWED BY FOLFIRI PLUS BEVACIZUMAB AT PROGRESSION IN FIRST- AND SECONDLINE TREATMENT OF UNRESECTABLE METASTATIC COLORECTAL CANCER (TRIBE2).
160
161
4. Tumori ginecologici
Coordinatori
Luigi Pirtoli (Siena)
Angiolo Gadducci (Pisa)
Monica Crociani (Siena)
Partecipanti che hanno collaborato alla stesura
Nome Cognome
Nome Cognome
Giacomo
ALLEGRINI
Pisa USL 5
Domenico
AMOROSO
Versilia USL 12
Luciana
LASTRUCCI
Arezzo USL8
Lorenzo
LIVI
AOUC Firenze
Marcello
Carlo
Editta
BALDINI
Lucca USL 2
Paolo
BASTIANI
AS Firenze
Carmelo
BENGALA
Grosseto USL 9
Luciana
BISCARI
Nottola - SI - USL 7
Manrico
BOSIO
Livorno USL6
Maurizio
CANTORE
Carrara USL1
CARITI
Arezzo USL8
CENCINI
Nottola - SI - USL 7
CERBONESCHI
Lucca USL 2
CIANCI
AO Pisa
CIMA
Versilia USL 12
Angiolo
COLOSIMO
Lucca USL 2
Stefano
FABRINI
AO Pisa
Amalia
FALZETTA
Campostaggi - SI .USL7
Massimiliano
FAMBRINI
AOUC Firenze
FILIPPESCHI
Empoli USL11
FIORETTO
AS Firenze
Giuseppe
Marco
Valentino
Claudia
Giovanni Paolo
Caterina
Mariagrazia
Marco
Luisa
AO Pisa
MIGNOGNA
Lucca USL 2
Silvano
MORINI
Pistoia USL3
Valerio
NARDONE
AOUS Siena
Giulia
ORLANDINI
AOUS Siena
Elisa
PECI
Lucca USL 2
PETRAGLIA
AOUS Siena
ROSSI
AS Firenze
Vieri
SCOTTI
AOUC Firenze
Gianluigi
TADDEI
AOUC Firenze
TAGLIAGAMBE
Carrara USL1
TAMBURO
Grosseto USL 9
TUCCI
Grosseto USL 9
VEZZANI
Pistoia USL3
AMOROSO
Versilia USL12
Felice
Francesco
Enrico
Enola Maria
Domenico
Tumori ginecologici
GRECO
164
Tumori ginecologici
TNM
Stadi FIGO
2009
To
Non evidenza di malattia
Tis
Carcinoma in situ (carcinoma preinvasivo )
T1
I
Tumore limitato al corpo dell’utero
T1a
IA
Tumore limitato all’endometrio o che invade <1/2 metà del miometrio
T1b
IB
Tumore che invade ≽1/2 metà del miometrio
T2
II
Tumore esteso allo stroma cervicale, ma non si estende al di fuori
dell’utero
T3a
IIIA
Tumore che invade la sierosa uterina e/o gli annessi(estensione diretta o
metastasi)##
T3b
IIIB
Estensione alla vagina (estensione diretta o metastasi)o ai parametri ##
IIIC
Estensione ai linfonodi pelvici o lombo-aortici
##
IV
Estensione alla mucosa intestinale, vescicale o metastasi a distanza
IVA
Estensione alla mucosa intestinale o vescicale.
(l’edema bolloso non è sufficiente per classificare come T4)
IVB
Metastasi a distanza.
T4
## la citologia positiva viene riportata separatamente, senza modificare lo stadio
TNM / STADIO FIGO 2009
dualistico di carcinogenesi endometriale proposto, nel 1983, da Bokhman, sulla base di
osservazioni clinico-patologiche: Tipo I e Tipo II.
Tipo I: comprende l’adenocarcinoma endometrioide, che rappresenta l’80% dei casi, è
estrogeno-dipendente, insorge frequentemente su una iperplasia endometriale ed ha una
prognosi generalmente favorevole.
Tipo II: comprende l’adenocarcinoma sieroso-papillifero (<10% dei casi) e
l’adenocarcinoma a cellule chiare (2-4% dei casi). Non sono estrogeno-dipendenti,
insorgono su un endometrio atrofico, possono spesso associarsi ad una lesione
superficiale dell’endometrio detta “carcinoma sieroso intraepiteliale”, colpiscono soggetti
più anziani ed hanno una aggressività biologica elevata con una prognosi sfavorevole.
Anche la patogenesi molecolare di queste neoplasie è molto diversa.
Tutto questo può essere schematizzato nella seguente tabella:
TIPO I
Età
Iperestrogenismo
Pre e perimenopausa
Postmenopausa
Presente
Assente
Precursori iperplasia
Presenti
Assenti
Grado
Basso
Alto
Invasione miometriale
Superficiale
Profonda
Tipo istologico
Endometrioide
Sieroso
a cell.chiare
squamoso
indifferenziato
Prognosi
Favorevole
Sfavorevole
Anormalità molecolari
Instabilità dei microsatelliti
Alterazione di p53
Mutazione PTEN e K- RAS
Linfonodi loco-regionali
TNM
I linfonodi regionali non sono stati valutati
No
Non metastasi linfonodali
N1
IIIC1
Metastasi ai linfonodi pelvici
N2
IIIC2
Metastasi ai linfonodi paraaortici con o senza linfonodi pelvici positivi
4.1. Carcinoma endometriale
4.1.1. Introduzione
I tumori endometriali derivano dalle cellule ghiandolari di derivazione mulleriana e sono
state descritte due varianti anatomo-cliniche di questa neoplasia, secondo il modello
Perdita dell’eterozigosi e di
vari loci
Accumulo di ß-catenina
nucleare
Stadi FIGO
Nx
TIPO II
4.1.2. Inquadramento diagnostico
4.1.2.1. Screening
Non vi è alcuna indicazione ad uno screening del carcinoma endometriale nella
popolazione generale. Un monitoraggio isteroscopico con eventuale biopsia endometriale
e colonscopia, con cadenza annuale o biennale, può essere preso in considerazione solo in
donne con sindrome di Lynch di tipo II. Le donne con carcinoma mammario in trattamento
adiuvante con tamoxifene mostrano frequentemente all’ecografia endovaginale un
apparente ispessimento degli echi endometriali, con aspetti di disomogeneità (microcistici,
fibrosi) che potrebbero essere suggestivi di carcinoma endometriale. La verifica a tappeto
165
di questi quadri mediante isteroscopia o revisioni di cavità ha dimostrato che nella
stragrande maggioranza si tratta di quadri atrofici, con un ispessimento e ipertrofia del
connettivo subendometriale, assolutamente privi di significato patologico. In definitiva
il tamoxifene induce quadri ecografici falsi positivi, che possono portare ad un elevato
tasso di accertamenti invasivi inutili. Non è pertanto logico uno screening ecografico per
il carcinoma endometriale nei soggetti in trattamento con tamoxifene, che dovrebbero
sottoporsi ad accertamenti solo in caso di stillicidio ematico.
Presentazione clinica/esami di stadiazione
Presentazione Clinica
Work Up
Visita Ginecologica
Anamnesi Personale e Familiare
Perdite ematiche vaginali
Esame obiettivo con Visita Ginecologica
Visita Ginecologica
Ecografia trans vaginale (*)
Biopsia della lesione
Esami ematochimici
Rx Torace
TC Addomino-pelvica
Cistoscopia e Rettoscopia (*)
RM Addomino-pelvica(opzionale) (**)
PET****
(*) L’ecografia transvaginale permette di valutare lo spessore endometriale. L’aggiunta del power doppler permette di
studiare con accuratezza la perfusione ematica;
(**) Cistoscopia e rettoscopia dovrebbero essere riservate alla pazienti con sospetto clinico eo radiologico di estensione
alla vescica ed al retto;
(***) La RM addome è specialmente utile per valutare l’invasione miometriale e la diffusione cervicale;
(****) su indicazione clinica
4.1.2.2. Anatomia patologica
La classificazione istologica del carcinoma endometriale deve seguire la classificazione
WHO. Sul pezzo operatorio il patologo deve specificare il tipo istologico, il grado
istologico, l’invasione miometriale, l’invasione degli spazi vascolo-linfatici, il
coinvolgimento cervicale, il coinvolgimento degli annessi, lo stato linfonodale (se
eseguita la linfadenectomia), la natura delle eventuali lesioni peritoneali (se biopsiate o
asportate).
Il patologo provvederà alle seguenti fasi:
descrizione macroscopica del materiale di exeresi chirurgica
1. campionamento che preveda i seguenti prelievi
b ) ovaio destro, ovaio sinistro con le tube
c ) parete anteriore a tutto spessore (dall’endometrio alla sierosa)
d ) parete posteriore a tutto spessore (dall’endometrio alla sierosa)
e ) parete laterale sinistra a tutto spessore (dall’endometrio alla sierosa)
Tumori ginecologici
f ) parete laterale destra a tutto spessore (dall’endometrio alla sierosa)
g ) regione istmica
h ) cervice (eso- ed endocollo)
i ) margine di resezione vaginale quando presente
j ) tutti i linfonodi inviati
2. diagnosi istopatologica con indicazione del
a ) tipo istologico
b ) grado di differenziazione
c ) presenza o assenza di invasione delle strutture linfo/ematiche miometriali
d ) massima invasione miometriale espressa in percentuale
e ) presenza o assenza di infiltrazione cervicale
f ) presenza o assenza di invasione metastatica linfonodale
g ) presenza o assenza di invasione metastatica annessiale
Indicatore ITT 1
Numero di pazienti con refertazione istopatologica completa
Numeratore: n° di pazienti con refertazione istopatologica completa
Denominatore: n° di pazienti totale
4.1.2.3. Protocollo diagnostico
La diagnosi di carcinoma endometriale deve essere eseguita istologicamente su
prelievo bioptico sotto isteroscopia o, qualora non sia possibile eseguire l’isteroscopia,
su materiale raccolto con raschiamento frazionato della cavità uterina. L’ecografia
transvaginale permette una valutazione accurata della rima endometriale e può evidenziare
segni sospetti per la presenza di un carcinoma, quali l’aumento di spessore, la perdita di
ecogenicità e la vacuolizzazione dell’endometrio, ovvero la scomparsa o l’interruzione
dell’alone periendometriale. Se lo spessore dell’endometrio è inferiore a 4 millimetri, il
rischio di lesioni iperplastiche o neoplastiche è molto basso; tuttavia, nelle pazienti
sintomatiche in postmenopausa, l’esame ecografico non può sostituire l’isteroscopia
poiché vi è la possibilità che un carcinoma endometriale di tipo II insorga su un endometrio
atrofico.
4.1.2.4. Protocollo stadiativo
Per quanto riguarda il work-up preoperatorio, la paziente deve eseguire un RX torace
e una ecografia addomino-pelvica per escludere i rari casi di pazienti con evidenza clinica
di diffusione a distanza (Stadio IV clinico). La TC e/o la RMN possono essere utilizzate
per valutare l’infiltrazione miometriale, l’interessamento cervicale, lo stato linfonodale
e l’eventuale presenza di malattia peritoneale ed epatica. La RMN si è dimostrata più
affidabile della TC soprattutto per quanto riguarda la valutazione dell’infiltrazione
miometriale. Il ricorso a queste indagini è comunque opzionale. Ulteriori indagini
(cistoscopia, colonscopia, ect) sono eseguiti su indicazione clinica.
166
Tumori ginecologici
Il sistema di stadiazione anatomo-chirurgica del carcinoma endometriale attualmente
utilizzato è quello FIGO 2009 (riportata precedentemente).
La rilevanza prognostica della citologia peritoneale è ancora dibattuta, e, nella nuova
stadiazione, l’eventuale positività deve essere riportata senza per questo modificare lo
stadio.
4.1.3. Carcinoma endometriale di tipo I - Terapia
4.1.3.1. Chirurgia
Le pazienti con carcinoma endometriale devono essere sottoposte a terapia primaria
chirurgica, ad eccezione di quelle che presentino alla valutazione iniziale una diffusione,
istologicamente confermata, alla vescica e/o al retto (stadio IV) o presentino metastasi a
distanza o, in un numero limitato di casi, le pazienti inoperabili per l’età o per le comorbidità
che possono essere quindi indirizzate ad un trattamento radiante con intento radicale o
palliativo.
Le pazienti devono essere sottoposte a laparotomia, washing peritoneale con esame
citologico, isterectomia totale extrafasciale, annessiectomia bilaterale ed eventuale
exeresi di linfonodi pelvici e/o lombo-aortici. (LdE IA). In caso di sospetto o evidente
interessamento cervicale, la chirurgia dovrebbe consistere nell’isterectomia radicale
classe B1/B2 di Querleu-Morrow (LdE IVB). L’intervento in mani esperte può essere
eseguito per via laparoscopica o robotica. La sicurezza e la fattibilità dell’approccio miniinvasivo sono ormai accertati nella malattia in stadio iniziale (LdE IB), mentre il suo utilizzo
è controindicato negli stadi avanzati.
La chirurgia robotica è particolarmente utile per il trattamento delle pazienti obese (LdE
V B).
È riconosciuto il valore prognostico dello stato linfonodale, mentre è ancora incerto il
ruolo terapeutico della linfadenectomia. Pertanto vi è ancora discussione in letteratura sui
criteri in base ai quali viene posta indicazione alla linfadenectomia e sul tipo da praticare.
La linfadenectomia può essere sistematica (almeno 25 linfonodi pelvici e 15 lombo-aortici)
o selettiva (con asportazione di linfonodi sospetti alle indagini di imaging preoperatorio o
alla valutazione intraoperatoria).
Due recenti trial clinici randomizzati non hanno evidenziato alcun vantaggio in termini
di sopravvivenza per le pazienti con carcinoma endometriale sottoposte a linfadenectomia
pelvica sistematica rispetto a quelle trattate con sola isterectomia totale con annessiectomia
bilaterale (LdE IC). Tuttavia entrambi gli studi non sono esenti da bias, e, in particolare,
nessuno di essi ha valutato il ruolo della linfadenectomia lombo-aortica.
Una meta-analisi pubblicata nel 2012 riporta che la linfadenectomia sistematica
(definite come rimozione di > 10 linfonodi), non migliora l’outcome clinico delle pazienti
con carcinoma endometriale a basso rischio, mentre sembra in grado di aumentare la
sopravvivenza globale delle pazienti con carcinoma endometriale a rischio intermedio-alto
(LdE IA).
Il valore terapeutico della dissezione linfonodale nel carcinoma endometriale è pertanto
ancora dibattuto. Questa procedura chirurgica puo’ essere sicuramente evitata nei casi
di tumore < 2cm, istotipo endometrioide , grado G1 o G2, con invasione miometriale
<50% e assenza di linfonodi sospetti all’imaging e alla palpazione intra-operatoria di
secondarismi. In un recente studio italiano, pubblicato nell’aprile 2014, è stato analizzato
il valore prognostico della linfoadenectomia, dello stato linfonodale positivo e dell’età
nel carcinoma dell’ endometrio stadio I. L’analisi di OS e CSS nei due gruppi analizzati
(braccio 1- donne con età <65aa, braccio 2- donne con età >65 aa) non ha mostrato, nel
secondo braccio, un vantaggio di sopravvivenza nelle pazienti con linfonodi positivi (OS a
5 aa 75.7% vs 74.1%, CSS 83.6% vs 83.3%).
Al momento la tecnica del linfonodo sentinella può essere considerata solo nella
malattia apparentemente confinata all’utero, nell’ambito di studi clinici, non essendo
disponibili al momento trials randomizzati che ne giustifichino l’uso routinario.
La citoriduzione chirurgica sembra di beneficio nelle pazienti con carcinoma
endometriale avanzato e, in particolare, un debulking ottimale, sembra essere un fattore
prognostico indipendente di sopravvivenza associato ad una morbidità accettabile (LdE
IVB).
In pazienti giudicate non operabili neppure per via mini invasiva (obesità o patologie
associate) ovvero in pazienti anziane con prolasso utero-vaginale l’intervento chirurgico
può essere rappresentato dalla colpoisterectomia totale con annessiectomia bilaterale,
che può essere effettuata anche in anestesia loco-regionale.
In pazienti giovani e desiderose di prole, in casi altamente selezionati, è possibile 167
prendere in considerazione un trattamento conservativo, da effettuarsi in centri di
riferimento.
I criteri per considerare un trattamento conservativo devono essere i seguenti:
-- Adenocarcinoma endometrioide G1, confermato da patologi esperti e diagnosticato
con resettoscopia;
-- Malattia limitata all’endometrio, diagnosticata con RM o Ecografia Transvaginale;
-- Assenza di malattia metastatica all’imaging;
-- Nessuna controindicazione a terapia medica per induzione di fertilità;
-- Le pazienti devono essere sottoposte a laparoscopia per escludere una neoplasia
ovarica concomitante.
La chirurgia conservativa “fertility sparing” non deve essere considerata lo standard di
cura nel trattamento del carcinoma endometriale.
Classi di rischio
RISCHIO
FIGO 2009
GRADO
ISTOLOGIA
BASSO
IA
1-2
Tipo I
INTERMEDIO
IB
IA
1-2
3
Tipo I
Tipo I
ALTO
IB,
II-III-IV
3
1-2-3
Tipo I
Tipo I
Tutti gli stadi nel carcinoma endometrioide di tipo II
Indicatore ITT 2
Percentuale di casi di Carcinoma endometrioide ad alto rischio (Stadio > IB G3)
sottoposte a linfoadenectomia
Numeratore: n° di pazienti con Stadio > IB G3 sottoposte a linfoadenectomia
Denominatore: n° di pazienti con Stadio > IB G3 sottoposte a chirurgia
Indicatore ITT 3
Percentuale di casi di Carcinoma endometrioide con coinvolgimento cervicale
sottoposte ad isterectomia radicale
Numeratore: n° di pazienti con Carcinoma endometrioide con coinvolgimento cervicale
sottoposte ad isterectomia radicale
Denominatore: n° di pazienti con Carcinoma endometrioide con coinvolgimento cervicale
trattate chirurgicamente
4.1.3.2. Terapia adiuvante
Anche secondo recenti studi e linee guida internazionali i fattori prognostici sui quali
decidere il trattamento adiuvante in pazienti con malattia apparentemente confinata
al corpo uterino rimangono l’età, il PS, la patologia concomitante, il grado istologico,
l’invasione miometriale e lo stato linfonodale. La citologia peritoneale di per sé non viene
mai considerata come un elemento sul quale decidere un trattamento adiuvante.
La radioterapia esterna sulla pelvi è il trattamento adiuvante più utilizzato, in grado
di ridurre le recidive loco-regionali, senza tuttavia migliorare significativamente la
sopravvivenza globale, come emerge dalla recente meta-analisi di Kong che ha analizzato
8 trials comprendenti 3628 pazienti. (LdE 1A). La radioterapia a fasci esterni può essere
evitata nelle pazienti a rischio basso-intermedio, dove può aumentare significativamente
la morbidità comportando una riduzione della qualità della vita.
La radioterapia adiuvante sulla pelvi con alte energie prevede una dose totale di 45-50
Gy in 5-7 settimane con frazionamento convenzionale.
La radioterapia a fasci esterni con tecnica IMRT permette di ridurre la tossicità acuta e
tardiva gastroenterica ed urinaria.
L’irradiazione dell’area lombo-aortica può essere presa in considerazione in pazienti
con positività linfonodale pelvica, specie se plurima, o lombo-aortica.
Tumori ginecologici
Il ruolo della brachiterapia esclusiva adiuvante è stato a lungo discusso. Lo studio
PORTEC-2, che ha randomizzato 427 pazienti in stadio I/IIA a rischio intermedio-alto a
ricevere radioterapia esterna pelvica (46 Gy) versus brachiterapia esclusiva vaginale (21
Gy con HDR o 30 Gy con LDR), ha dimostrato che a parità di recidive vaginali, DFS e OS,
la qualità di vita era significativamente migliore nel braccio di brachiterapia, soprattutto
per quanto riguardava la tossicità intestinale (LdE IIB). Alcuni autori sostengono che la
brachiterapia dovrebbe essere utilizzata al posto della radioterapia esterna pelvica nelle
pazienti a rischio intermedio soprattutto se con linfonodi istologicamente negativi dopo
linfadenectomia sistematica.
È in corso il trial PORTEC-4 che confronta due dosaggi di brachiterapia (21 Gy versus
15 Gy) versus la sola osservazione in pazienti con rischio intermedio/alto sottoposte
ad intervento chirurgico. I criteri di inclusione comprendono pazienti allo stadio IA, G3,
senza invasione linfovascolare, pazienti stadio IB, G1-G2, età > 60 aa, pazienti stadio IB,
qualsiasi età, G1-G2, con invasione linfovascolare.
La brachiterapia endocavitaria sulla cupola vaginale può anche essere somministrata
dopo la radioterapia esterna pelvica in casi selezionati di pazienti con diffusione istmica
o in stadio II o III.
In pazienti non operabili, la brachiterapia endocavitaria può essere utilizzata
come trattamento esclusivo oppure associata alla radioterapia esterna pelvica (dosi
personalizzate in rapporto all’intento del trattamento).
Anche le recenti linee guida ASTRO evidenziano il ruolo della brachiterapia esclusiva
adiuvante nelle pazienti con neoplasia G1-G2, stadio IB e nelle pazienti G3 stadio IA, 168
specialmente nelle pazienti che hanno avuto una stadiazione linfonodale. La radioterapia
esterna è consigliata alle pazienti G3, stadio IB, alle pazienti G1-G2, stadio IB in presenza
di fattori di rischio (LVSI, età), alle pazienti stadio III-IVa, associata a chemioterapia
adiuvante.
L’efficacia della chemioterapia adiuvante nel carcinoma endometriale di tipo I non è
stata ancora ben definita.
Hoghberg e coll. hanno analizzato due trials clinici randomizzati, condotti su pazienti
con carcinoma endometriale ad alto rischio: lo studio ILIADE III (che arruolava pazienti con
carcinoma endometriode in stadio IIIA-IIIC) e lo studio NSGO-9501/EORTC-55991 (che
arruolava pazienti con carcinoma endometroide giudicate a rischio elevato per stadio,
invasione miometriale, grado istologico o ploidia del DNA o con istologia sfavorevole,
indipendentemente da altri fattori di rischio). Questa analisi cumulativa ha dimostrato che
l’utilizzo sequenziale di chemioterapia a base di platino e di radioterapia esterna pelvica
migliorava significativamente la sopravvivenza libera da progressione (HR di recidiva =
0.63, 95% IC= 0.44-0.89, p=0.009) e dava un vantaggio in termini di sopravvivenza (HR
di morte = 0.69, 95% IC= 0.46-1.03, p=0.07) rispetto alla radioterapia da sola (LdE II B).
Il ruolo della chemioterapia negli stadi I e II, ad alto rischio, è attualmente oggetto di
ricerca in due studi clinici randomizzati: PORTEC 3 e ENGOT-EN2-DGCG/EORTC-55102.
La chemioterapia esclusiva può essere utilizzata nelle pazienti con massiva diffusione
linfonodale lombo-aortica (stadio IIIC2) per l’alto rischio di micro diffusione sistemica.
Un studio statunitense ha dimostrato che l’aggiunta del taxolo alla combinazione
doxorubicina + cisplatino migliora significativamente la percentuale di RO, DFS e OS di
pazienti con carcinoma endometriale avanzato o recidivante,al prezzo di una maggior
tossicità soprattutto neurologica (LdE IIB). L’ormonoterapia adiuvante, in base ad
un’analisi cumulativa di 4.351 pazienti incluse in 6 studi clinici, non ha alcuna indicazione
quale trattamento adiuvante (LdE 1A), non aumentando significativamente DFS e DSS e
riducendo l’OS.
Indicatore ITT 4
Indicatore ITT 5
Percentuale di casi di carcinoma di tipo II sottoposte a stadiazione chirurgica
adeguata
Numeratore: n° di pazienti con carcinoma di tipo II sottoposte a stadiazione chirurgica
adeguata
Denominatore: n° di pazienti con carcinoma di tipo II
4.1.4.2. Trattamento adiuvante
Percentuale di casi di Carcinoma endometrioide ad alto rischio (Stadio > IB G3)
sottoposte a trattamento adiuvante post-operatorio
Numeratore: pazienti con Carcinoma endometrioide ad alto rischio sottoposte a
trattamento adiuvante post-operatorio
Denominatore: pazienti con Carcinoma endometrioide ad alto rischio
Terapia negli stadi avanzati IVA - IVB
Le pazienti con neoplasia endometriale infiltrante la vescica e/o il retto (stadio IVA)
vengono trattate con radioterapia esterna pelvica + brachiterapia, eventualmente
preceduta da 3 cicli di chemioterapia neoadiuvante. La chirurgia eviscerativa
(exenteratio anteriore, posteriore o totale) può essere presa in considerazione in casi
accuratamente selezionati di pazienti con recidiva/persistenza pelvica centrale dopo
radioterapia, in assenza di metastasi linfonodali pelviche plurime o lombo-aortiche o
metastasi a distanza.
Pazienti in stadio IVB devono essere trattate inizialmente con chemioterapia;
in caso di risposta, può essere presa in considerazione l’isterectomia totale con
annessiectomia bilaterale a scopo palliativo. La radioterapia può essere praticata su
specifica indicazione clinica a scopo palliativo. La ormonoterapia può essere utilizzata
in pazienti con positività dei recettori steroidei.
4.1.4. Carcinoma endometriale di tipo II - Terapia
4.1.4.1. Chirurgia
Le pazienti devono essere sottoposte a laparotomia, washing peritoneale con esame
citologico, isterectomia totale con annessiectomia bilaterale, preferibilmente associata a
stadiazione chirurgica intensiva comprendente exeresi di linfonodi pelvici e lombo-aortici,
omentectomia e biopsie peritoneali multiple.
In presenza di malattia peritoneale macroscopica, è indicata, quando possibile, una
citoriduzione chirurgica (LdE IVB).
Tumori ginecologici
Una chemioterapia adiuvante a base di platino è indicata in tutte le pazienti con
carcinoma endometriale di tipo II, con la possibile eccezione di quelle in stadio IA
senza invasione miometriale (LdE IVA).
Alcuni centri consigliano l’aggiunta di brachiterapia sulla cupola vaginale. Una
radioterapia esterna può essere presa in considerazione sequenzialmente alla
chemioterapia in casi accuratamente selezionati.
Indicatore ITT 6
Percentuale di casi di carcinoma di tipo II sottoposte a chemioterapia post-operatoria
a base di platino
Numeratore: n° di pazienti con carcinoma di tipo II sottoposte a chemioterapia postoperatoria a base di platino
Denominatore: n° di pazienti con carcinoma di tipo II
4.1.5. Terapia delle recidive del Carcinoma Endometriale di tipo I e tipo II
La terapia delle recidive dipende dalla sede e dal precedente trattamento, oltre che
dall’età e dal PS.
In pazienti non precedentemente sottoposte a radioterapia adiuvante, la recidiva
vaginale isolata viene trattata con percentuali di cura soddisfacenti con la radioterapia
esterna pelvica, seguita da brachiterapia endocavitaria o interstiziale, mentre la recidiva
pelvica centrale o laterale può essere trattata con limitate possibilità di controllo con la
radioterapia esterna pelvica, eventualmente preceduta da chemioterapia a base di platino.
La chirurgia eviscerativa può rappresentare l’unica opzione terapeutica per pazienti
accuratamente selezionate con recidiva pelvica centrale isolata, che hanno esaurito le
altre modalità di trattamento. Tuttavia questa chirurgia ultraradicale può essere presa
in considerazione molto raramente per pazienti anziane, per l’habitus costituzionale, il
PS e le patologie associate. La chirurgia eviscerativa deve essere effettuata in centri di
riferimento specializzati, che dispongano di idonee competenze chirurgiche anche per
la fase ricostruttiva (quali ad esempio l’anastomosi colo-rettale bassa con suturatrici
meccaniche, diversioni urinarie continenti con reservoir colico, impiego di lembi
miocutanei). Le pazienti candidate alla chirurgia eviscerativa possono ricevere anche un
trattamento chemioterapico neoadiuvante o adiuvante.
169
Le pazienti con recidiva a distanza devono ricevere chemioterapia a base di platino.
Dopo la pubblicazione di diversi studi, che hanno riportato tassi di risposta interessanti
per la combinazione Carboplatino-Paclitaxel, il GOG ha condotto un trial randomizzato
(GOG 209) che ha confrontato la combinazione TAP(paclitaxel/doxorubicina/cisplatino)
versus la doppietta Carboplatino-Paclitaxel, i cui risultati definitivi, sebbene ancora
non pubblicati, suggeriscono una eguaglianza dei due bracci di trattamento in termini
di efficacia a fronte di una tossicità significativamente ridotta nel braccio CarboplatinoPaclitaxel. Attualmente tale combinazione rappresenta l’attuale standard di trattamento di
prima linea del carcinoma dell’endometrio avanzato e metastatico.
Il Bevacizumab e gli inibitori di mTOR sono ancora in fase di studio ed il loro impiego
è riservato all’interno di trial clinici controllati.
I progestinici e gli inibitori dell’aromatasi possono rappresentare una valida
alternativa terapeutica in pazienti con carcinoma endometrioide ben differenziato, ad
alto contenuto di RPg e con lungo intervallo libero da malattia. La chirurgia può essere
presa in considerazione in casi accuratamente selezionati di metastasi isolate (metastasi
linfonodali o polmonari). La radioterapia, in queste pazienti, può essere usata a scopo
palliativo/sintomatico.
Trattamento del carcinoma endometriale tipo I, stadio IA-IB-II, in base ai fattori di
rischio
Stadio
IA
<50%
IB
>50%
II
Infiltrazione stromale
confinata all’utero
Fattori di
Rischio (1)
Grado Istologico
G1
G2
G3
Non Presenti
Osservazione
Osservazione
o
Brachiterapia
Vaginale
e/o
EBRT pelvica
se non
completamente
stadiati
chirurgicamente
Osservazione
o
Brachiterapia
Vaginale
e/o
EBRT pelvica se
non completamente
stadiati
chirurgicamente
Presenti
Osservazione
o
Brachiterapia
Vaginale
Osservazione
o
Brachiterapia
Vaginale
e/o EBRT
pelvica se non
completamente
stadiati
chirurgicamente
Osservazione
o
Brachiterapia
Vaginale
e/o
EBRT Pelvica
Non presenti
Osservazione
o
Brachiterapia
Vaginale
Osservazione
o
Brachiterapia
Vaginale
EBRT Pelvica
e/o
Brachiterapia
Vaginale
Presenti
Osservazione
o
Brachiterapia
Vaginale
e/o
EBRT Pelvica
Brachiterapia
Vaginale
e/o
EBRT Pelvica
EBRT Pelvica
e/o
Brachiterapia
Vaginale(2)
Indifferenti
Brachiterapia
Vaginale
e/o
EBRT Pelvica
EBRT Pelvica
+
Brachiterapia
Vaginale
EBRT pelvica
+
Brachiterapia
Vaginale(2)
+/- Chemioterapia
(1)Fattori di rischio aggiuntivi: età, invasione degli spazi vascolo-linfatici, diametro del tumore, interessamento del
segmento uterino inferiore.
(2) In questo caso può essere presa in considerazione anche chemioterapia adiuvante a base di platino seguita dalla
radioterapia (studi clinici GOG 249 e NSGO-EC-9501). (Raccomandazione di categoria IIB).
Tumori ginecologici
170
Tumori ginecologici
• Algoritmo 59. Carcinoma Endometriale di tipo I - Trattamento di malattia apparentemente confinata all’utero (stadio III)
Inoperabile per condizioni mediche(1)
RT radicale o palliativa
(valutare Terapia Ormonale)
Operabile
Isterectomia totale(2) con ovaro-salpingectomia bilaterale,
washing Peritoneale, +Dissezione linfonodale Pelvica ±
aortica(3)
Malattia limitata
all’utero
Vedi
Follow-Up
Vedi
Terapia
Adiuvante
(1) Secondo parere presso un centro di riferimento con expertise in chirurgia mini-invasiva.
(2) In caso di sospetto o evidente interessamento cervicale (biopsia o RMN), la chirurgia dovrebbe consistere nell’isterectomia radicale classe B1/B2 di Querleu-Morrow
(3) La linfoadenectomia può essere evitata nei casi di tumore < 2cm, istotipo endometrioide , grado G1 o G2, con invasione miometriale <50% e assenza di linfonodi sospetti all’imaging e alla palpazione intra-operatoria di secondarismi.
• Algoritmo 60. Carcinoma Endometriale di tipo I - Trattamento di malattia ad estensione extra-uterina (stadio III-IV)
Malattia ad
Estensione
Extra-Uterina
Ca-125
(opzionale)
RM/TC/PET
Malattia
Intra-addominale(1)
Malattia extrauterina ad estensione
pelvica inizialmente non
resecabile(2)
(IIIB/IVA)
Malattia a diffusione extraaddominale/
Metastasi Epatiche
171
Isterectomia totale con ovarosalpingectomia bilaterale, Washing
Peritoneale, Debulking Chirurgico,
Dissezione Linfonodale(3)
Terapia Adiuvante
EBRT + Brachiterapia, ± Chemioterapia
±
Chirurgia
Follow-up
Chemioterapia
±
RT palliativa
±
Ormonoterapia
±
Chirurgia Palliativa
Follow-up
(1) Malattia a diffusione intra-addominale comprende l’ascite neoplastica, le metastasi all’omento, ai linfonodi, agli annessi o al peritoneo.
(2) Malattia a diffusione extrauterina pelvica comprende l’estensione alla vagina e/o ai parametri (IIIB) - alla vescica e/o al retto (IVA)
In caso di infiltrazione di vagina e/o parametri (Stadio IIIB) si consiglia chemioterapia neoadiuvante seguita da EBRT + Brachiterapia o da chirurgia personalizzata.
In caso di infiltrazione di vescica o retto (Stadio IVA) si consiglia EBRT Radicale ± Brachiterapia, o in alternativa chemioterapia neoadiuvante seguita da EBR T ± Brachiterapia o chirurgia eviscerativa in casi altamente selezionati.
(3) Può essere presa in considerazione una chemioterapia neoadiuvante in casi selezionati.
• Algoritmo 61. Carcinoma Endometriale di tipo I - Terapia adiuvante negli stadi avanzati
(FIGO 2009)
Stadio
Terapia Adiuvante
IIIA
Chemioterapia ± EBRT(1)
o
EBRT Pelvica ± Brachiterapia Vaginale
IIIB
Chemioterapia + EBRT(1) ± brachiterapia vaginale
e/o
EBRT ± brachiterapia vaginale
IIIC
Chemioterapia(1)
e/o
EBRT pelvica e/o aortica
172
IVA
IVB
Chemioterapia
±
RT
± Chirurgia palliativa personalizzata
(1) RT e Chemioterapia sembrano garantire una maggiore sopravvivenza libera da malattia se integrate; allo stato attuale
il timing delle due metodiche è ancora in discussione.
Tumori ginecologici
Tumori ginecologici
• Algoritmo 62. Carcinoma endometriale di tipo II (carcinoma papillare sieroso, carcinoma a cellule chiare) + carcinosarcoma - Terapia
Work-up addizionale
Ca-125
TC/RM su
indicazione clinica
Ulteriori
accertamenti su
indicazione clinica
Trattamento primario
Staging
Isterectomia totale
con ovaro-salpingectomia bilaterale
washing peritoneale
dissezione linfonodale pelvica e
para-aortica
omentectomia
biopsie peritoneali
debulking chirurgico massimale
(in caso di diffusione addominale)
Terapia adiuvante*
IA
(senza invasione miometriale)
Osservazione
o Chemioterapia
IA
(con invasione miometriale)
IB - II
Chemioterapia
±
Brachiterapia
±
EBRT pelvica
III - IV
Con adeguato debulking chirurgico
Chemioterapia
±
EBRT pelvica
±
Brachiterapia
III - IV
Senza adeguato debulking chirurgico
Chemioterapia
• Algoritmo 63. Carcinoma Endometriale di tipo I e di tipo II - Terapia delle recidive
Recidiva
Loco-Regionale
Metastasi Isolata
Recidiva
Sistemica
173
Terapia
Chirurgia e/o EBRT e/o Brachiterapia e/o Chemioterapia(1)
Exeresi chirurgica ± RT
Chemioterapia e/o ormonoterapia e/o RT palliativa
(1) La scelta ottimale per la terapia della recidiva loco-regionale dipende dal tipo di trattamento adiuvante effettuato
precedentemente e dall’estensione della recidiva.
4.1.6. Schemi di chemioterapia
4.1.6.1. Carcinoma endometriale di tipo I e di tipo II (Carcinoma sieroso - carcinoma a
cellule chiare)
TC
EP TEP Taxolo 175 mg/mq g 1° + Carboplatino AUC 5-6 g 1° ogni 3 settimane
Epirubicina 80 mg/m2 g.1° + CDDP 75 mg/mq g2 ogni 3 settimane (in
pazienti con ipersensibilità ai taxani)
Taxolo 175 mg/mq g2 + Epirubicina 80 mg/m2 g.1° + CDDP 75 mg/mq
g2 ogni 3 settimane (da sottolineare l’elevata tossicità che ne può limitare
l’utilizzo).
4.1.6.2. Carcinosarcoma
Taxolo IP 175 mg/mq g 1° + Carboplatino AUC 5-6 g 1° ogni 3 settimane
Ifosfamide 5000 mg/mq g1 + mesna mg/mq g1 + CDDP 75 mg/mq g1 ogni
3 settimane ogni 3 settimane
4.1.7. Follow-up del Carcinoma Endometriale di tipo I e tipo II
Non c’è nessun accordo in letteratura sugli esami da eseguire nella sorveglianza delle
pazienti con carcinoma endometriale. Alcuni lavori hanno recentemente analizzato una
grande quantità di informazioni sul follow-up e sulla diagnosi di recidiva nelle pazienti con
malattia clinicamente iniziale; le percentuali di recidiva variavano dall’11% al 19% circa
e la maggior parte delle ricadute interessavano sedi a distanza e si sviluppavano entro
due-tre anni dal trattamento primario. Un programma di follow-up intensivo non sembra
migliorare la sopravvivenza delle pazienti con carcinoma endometriale, poiché le recidive
sono prevalentemente a distanza e quindi generalmente non recuperabili dalla terapia di
salvataggio (LdE IVB).
Pertanto il programma di follow-up dovrebbe essere modulato in base al rischio di
recidiva.
Il dosaggio del CA125 e l’impiego della TC dovrebbero essere limitate alle pazienti ad
alto/intermedio rischio di ricaduta.
L’impiego del marker He-4 è ancora oggetto di studio.
È attualmente in corso uno studio nazionale (TOTEM), che confronta un follow-up di
tipo minimalista verso un follow-up intensivo in pazienti con carcinoma endometriale.
• Il programma di follow-up deve essere modulato in base al rischio di recidiva.
• Pazienti con neoplasia a basso rischio (carcinoma endometrioide stadio IA grado G1G2 o in stadio IB G1):
Tumori ginecologici
primi due anni: ogni sei mesi
successivamente: ogni anno
con
-- Accurata Anamnesi – E.O. generale – Visita Ginecologica
-- PAP test annuale
-- Rx Torace e annuale per i primi tre anni
-- Ecografia addominale ogni 6 mesi nei primi due anni, poi annualmente
-- Ulteriori indagini devono essere eseguite su indicazione clinica
• Pazienti con neoplasia a rischio intermedio-alto (carcinoma endometrioide stadio IA
grado G3 o in stadio IB G2-3 - IIA) o negli stadi IIB/IV indipendentemente dal grado o
nel carcinoma endometrioide tipo II, indipendentemente dallo stadio:
primi due anni: ogni quattro mesi
dal terzo al quinto anno: ogni sei mesi
annuale successivamente
con
-- PAP test (annuale)
-- - Ecografia addominale ad ogni controllo (eccetto quando viene esguita la TAC)
-- Dosaggio del CA125
-- Rx Torace annuale per i primi 3 anni
-- TAC una volta all’anno per i primi 3 anni
4.1.8. Bibliografia
-- NCCN Clinical practice guidelines in oncology, Version III/2012, Uterine Neoplasms
NCCN.org;
-- AJCC Cancer Staging Manual, VII Edition (2010), published by Springer Science
and Business Media;
-- Basi scientifiche per la definizione di linee-guida in ambito clinico per le Patologie
Oncologiche Ginecologiche, (2012), published by Alleanza Contro il Cancro;
-- ASTEC study group, Kitchener H. Efficacy of systematic pelvic lymphadenectomy
in endometrial cancer (MRC ASTEC trial): a randomised study. Lancet. 2009;
373(9658):125-36.
-- Benedetti Panici P, Basile S, Maneschi F. Systematic pelvic lymphadenectomy vs
no lymphadenectomy in early-stage endometrial carcinoma: randomized clinical
trial. J Natl Cancer Inst. 2008;100:1707-16.
174
Tumori ginecologici
4.2. Carcinoma della cervice uterina
TNM
Stadi FIGO
Tis
Carcinoma in situ
T1
I
Carcinoma invasivo cervicale confinato alla cervice uterina
T1a
IA
Carcinoma invasivo diagnosticato microscopicamente, invasione stromale <5mm
di profondità dalla base dell’epitelio e estensione orizzontale < 7 mm;
T1a1
IA1
Invasione stromale < 3 mm, estensione orizzontale < 7 mm;
T1a2
IA2
Invasione stromale > 3 mm e < 5 mm, estensione orizzontale < 7 mm;
T1b
IB
Lesione visibile clinicamente, confinata alla cervice o lesione microscopica ad
estensione maggiore dello stadio T1a/IA (invasione stromale > 5 mm, estensione
orizzontale > 7 mm)
T1b1
IB1
Lesione clinicamente visibile < 4cm
T1b2
IB2
Lesione clinicamente visibile > 4cm
T2
II
Carcinoma cervicale ad estensione extracervicale ma non estesa alla parete
pelvica o al terzo inferiore della vagina
T2a
IIA
Tumore senza invasione parametriale
T2a1
IIA1
Lesione clinicamente visibile < 4 cm
T2a2
IIA2
Lesione clinicamente visibile >4cm
T2b
IIB
Tumore con invasione parametriale
T3
III
Tumore esteso alla parete pelvica e/o invasione del terzo inferiore della vagina e/o
causante idronefrosi o disfunzione renale
Invasione del terzo inferiore della vagina, senza estensione alla parete pelvica
T3a
IIIA
T3b
IIIB
Tumore esteso alla parete pelvica e/o causante idronefrosi o disfunzione renale
T4
IVA
Tumore esteso alla mucosa di retto o vescica o estensione extrapelvica (edema
bolloso non sufficiente per classificazione T4)
IV B Metastasi a distanza
4.2.1. Introduzione
Il carcinoma della cervice uterina è la prima neoplasia ad essere riconosciuta dall’OMS
come totalmente riconducibile ad un agente infettivo, il papilloma virus umano (HPV).
Da qui l’importanza dello screening: attualmente i programmi di screening determinano
una diminuzione dell’incidenza del tumore ristretta alle donne in età compresa tra i 30 e
i 70 anni, lasciando i tassi relativamente invariati nelle donne più giovani o più vecchie.
I dati della letteratura scientifica mostrano che, nelle donne con età superiore ai 30
anni, le infezioni persistenti con HPV ad alto rischio oncogeno hanno un ruolo critico nella
predizione del rischio di sviluppare neoplasie della cervice uterina.
Nelle ultime decadi, nuove tecniche di biologia molecolare hanno permesso di ottenere
una comprensione più accurata dei pathway molecolari coinvolti nella patogenesi del
carcinoma della cervice uterina e di porre le basi per un più ampio impiego dei risultati
della caratterizzazione molecolare a livello diagnostico e prognostico.
L’HPV test sta avendo un ruolo sempre più importante nello screening del carcinoma
della cervice uterina, mentre attualmente la valutazione dell’mRNA di E6/E7 (Test HPV
APTIMA) e della determinazione della proteina p16 e’ ancora sperimentale.
Un’altra novità rispetto al 2005 riguarda la nuova stadiazione FIGO pubblicata all’inizio
del 2009, con la divisione dello stadio IIA in sottogruppi IIA1 e IIA2 , sulla base delo stesso
criterio dimensionale usato per la suddivisione dello stadio IB.
La definizione della prognosi nel carcinoma della cervice gioca un ruolo fondamentale
nella strategia terapeutica.
I fattori prognostici possono essere correlati direttamente al tumore (stadio, istotipo,
grado di differenziazione), al paziente (età, etnia) e alla disponibilità di strutture di riferimento
per patologia.
Lo stadio di malattia è ancora considerato il principale fattore prognostico.
Diversi Autori hanno poi suggerito la possibilità di valutare altri variabili cliniche e
istopatologiche per meglio definire la possibilità di controllare la malattia a livello locoregionale e di prevedere la sopravvivenza libera da recidive. A tal proposito è importante
175
sottolineare la correlazione fra l’invasione degli spazi linfovascolari (LVSI) e la prognosi,
anche se può essere presa in considerazione solo nelle pazienti trattate chirurgicamente.
Riassumendo si può affermare che i fattori prognostici essenziali comprendono lo
stadio e le dimensioni della neoplasia, la presenza di metastasi linfonodali e le condizioni
generali della paziente. Tra i fattori aggiuntivi, che possono essere considerati per definire
la necessità di una terapia adiuvante, sono da prendere in considerazione l’invasione
parametriale, la profondità di invasione stromale, la presenza di LVSI e la positività dei
margini chirurgici.
4.2.2. Diagnosi
La stadiazione del carcinoma della cervice si basa essenzialmente sulla valutazione
clinica, anche se negli ultimi anni la diffusa applicazione delle metodiche di diagnostica
per immagini e l’ampio riconoscimento del contributo diagnostico da esse fornito hanno
fatto sì che le Linee Guida Internazionali, quali quelle fornite dal NCCN, abbiano incluso
negli stadi ≥ IB, anche l’ effettuazione della TAC addomino-pelvica e della RMN pelvica,
oltre alla radiografia del torace
La stadiazione strumentale che ne deriva consente una’accurata pianificazione di
trattamento sia per l’approccio chirurgico, con possibilità della conservazione della fertilità
nello stadio IA1, sia per l’ approccio chemio-chirurgico (chemioterapia neoadiuvante seguita
da isterectomia radicale) sia per la radioterapia o la chemio-radioterapia concomitante
esclusiva nelle forme avanzate.
Oltre ai parametri morfologici, le metodiche di diagnostica per immagine sono in grado
di fornire anche parametri anatomici, utili per la pianificazione chirurgica e parametri
funzionali, vascolari e metabolici,
La TC riveste un ruolo nella valutazione della diffusione a distanza, come guida per
biopsie di lesioni sospette e per la valutazione dei linfonodi.
La RM è attualmente riconosciuta come la metodica ottimale per la valutazione
dell’ estensione cervicale della neoplasia (superamento o meno dell’ anello stromale
pericervicale), delle sue dimensioni (consentendo una visualizzazione del tumore
con un’accuratezza pari al 93% ed una discrepanza di circa 5 mm rispetto al dato
istopatologico), dell’ eventuale invasione parametriale e diffusione al terzo superiore della
vagina.
La PET/TC con 18F-FDG rappresenta un esame diagnostico funzionale in grado di
valutare l’estensione globale e l’attività metabolica della malattia, con il limite dei tumori
di piccole dimensioni, che risultano negativi alla valutazione metabolica e delle aree di
necrosi o raccolte fluide/emorragiche/purulente che non captano l’FDG. La PET, che
attualmente non viene utilizzata nella stadiazione del carcinoma cervicale, potrà svolgere
nei prossimi anni un ruolo importante nella definizione dei volumi del tumore e dei piani di
trattamento delle pazienti candidate alla radioterapia e nella valutazione della risposta a
queste modalità terapeutiche.
Studi recenti hanno dimostrato che l’ecografia trans-vaginale e/o transrettale, in mani
esperte, ha un’elevata accuratezza nella diagnosi del tumore primitivo sia per quanto
riguarda il diametro tumorale sia il grado di infiltrazione stromale.
Presentazione clinica/ esami di stadiazione
Work Up
Pap-Test
Anamnesi Personale e Familiare
Perdite ematiche vaginali
Esame obiettivo con Visita Ginecologica
Visita ginecologica in narcosi (in casi selezionati)
Visita Ginecologica
Colposcopia e biopsia della lesione
Esami ematochimici
Rx Torace
TC Addome
Conizzazione (*)
RM scavo pelvico
Cistoscopia e Rettoscopia con eventuale biopsia(**)
(*) In presenza di neoplasia non clinicamente evidente o qualora la biopsia non sia in grado di definire l’invasività della lesione;
(**) Cistoscopia e Rettoscopia dovrebbero essere riservate, secondo alcuni autori, solo alle pazienti con sospetto clinico o
radiologico di estensione alla vescica ed al retto
Tumori ginecologici
4.2.3. Anatomia Patologica
La WHO riconosce tre categorie di carcinomi invasivi della cervice uterina: i carcinomi
a cellule squamose, gli adenocarcinomi e gli altri tumori epiteliali (ca adenosquamoso,
ca adenoideo a cellule basali, ca adenoide-cistico, tumori neuroendocrini e i tumori
indifferenziati).
Classificazione WHO
Carcinomi a cellule squamose
Adenocarcinomi
Altri tumori epiteliali
Tumori mesenchimali
Tumori misti epiteliali e mesenchimali
Carcinomi a cellule squamose
I carcinomi a cellule squamose della cervice uterina vengono classificati come
carcinomi in situ, in assenza di invasione dello stroma, microinvasivi ed invasivi in base al
grado di invasione stromale.
La profondità di invasione viene misurata come lo spazio che è compreso fra la
membrana basale dell’epitelio di superficie e le cellule neoplastiche più profonde. Quando, 176
invece, l’invasione origina da una ghiandola endocervicale interessata da un carcinoma
squamoso in situ, la profondità di invasione viene misurata come lo spazio compreso fra
la membrana basale della ghiandola, da cui origina il tumore, e la cellule neoplastiche
più profonde. Quando l’invasione è contenuta nei 5 mm, il carcinoma squamoso viene
diagnosticato come microinvasivo, quando supera i 5 mm viene definito invasivo.
a)Carcinoma microinvasivo a cellule squamose:
• Carcinoma che invade lo stroma per < 5 mm di profondità. La neoplasia viene
divisa in due stadi: IA1 e IA2. Per IA1 si intende una neoplasia che si estende in
senso longitudinale per un massimo di 7 mm ed invade in profondità lo stroma per
un massimo di 3 mm. Per IA2 si intende una neoplasia che si estende in senso
longitudinale per un massimo di 7 mm ed invade in profondità lo stroma per più di 3
mm ma < 5 mm. Ai fini prognostici, è anche importante la valutazione dell’eventuale
presenza di LVSI. Tale dato deve essere riportato nei referti istopatologici. Tuttavia
l’eventuale interessamento di spazi linfatici ed ematici non altera la definizione.
La biopsia cervicale non consente una diagnosi definitiva di carcinoma microinvasivo,
che è possibile solo in seguito a conizzazione. Nell’esame istologico del cono
è molto importante lo studio istologico dei margini chirurgici, sia del versante
esocervicale sia di quello endocervicale, perché l’infiltrazione neoplastica di
un margine, oltre ad essere un fattore prognostico negativo, può cambiare il
trattamento. Per lo studio della lesione e dei margini è necessario, quindi, includere
Tumori ginecologici
l’intero cono cervicale, previo orientamento. In genere, sono sufficienti 12 prelievi
ottenuti sezionando il cono in senso orario. Da ogni prelievo si potranno ottenere
multiple sezioni, che sono necessarie per valutare lo stato dei margini, la presenza
e profondità di un’eventuale invasione ed individuare eventuali emboli neoplastici.
I focolai di invasione hanno profili irregolari, possono essere circondati da stroma
desmoplastico oppure evocare una reazione infiammatoria dello stroma .
• La processazione del cono richiede una specifica esperienza del patologo tale da
ottenere un’adeguata stadiazione. E’ necessario pertanto disporre di:
a ) dimensioni del cono,
b ) profondità dell’infiltrazione stromale (misurata sul vetrino nel quale la neoplasia
ha le maggiori dimensioni),
c ) estensione longitudinale (calcolata misurando la distanza tra il primo e l’ultimo
vetrino in cui è presente la lesione).
• E’ quindi necessario predisporre una specifica scheda per agevolare l’analisi
contemporanea di questi parametri. Qualora i margini del cono risultino interessati
(CIN III/ca invasivo), per una definitiva stadiazione ed un appropriato trattamento, è
spesso necessaria una seconda conizzazione.
b)Carcinoma invasivo a cellule squamose
Macroscopicamente il tumore si può presentare come vegetante, infiltrativo ed
ulcerato. Quando i tumori sono di grosse dimensioni e si espandono nell’endocervice,
accrescendosi al suo interno, assumono la forma di un piccolo barile (barrelshaped). Istologicamente, i carcinomi a cellule squamose possono essere divisi
in due categorie: cheratinizzanti e non cheratinizzanti in base alla presenza delle
perle cornee, che sono costituite da nidi rotondeggianti di cellule squamose,
disposte in cerchi concentrici attorno ad un accumulo centrale di cheratina.
Il carcinoma squamoso in relazione al grado di differenziazione viene suddiviso in tre
categorie: ben differenziato, moderatamente differenziato e scarsamente differenziato.
I carcinomi ben differenziati (Grado 1) sono costituiti predominantemente da cellule
squamose mature con abbondante cheratina e bassa attività mitotica e presentano
spesso perle cornee . I carcinomi moderatamente differenziati (Grado 2) sono costituiti
da cellule con citoplasma meno abbondante, confini citoplasmatici meno distinti
e nuclei con grado lieve di polimorfismo. L’attività mitotica è più alta rispetto a quella
dei carcinomi ben differenziati. I carcinomi scarsamente differenziati (Grado 3) sono
costituiti da cellule di piccole dimensioni, con scarso citoplasma e nuclei ipercromatici
di forma fusata, ed alta attività mitotica. La cheratinizzazione è minima od assente. In
questa categoria sono compresi anche i carcinomi composti da cellule pleiomorfe con
differenziazione squamosa, nuclei fortemente atipici e con elevata attività mitotica.
I carcinomi a cellule squamose tendono a metastatizzare per continuità, contiguità e per
via linfatica, raramente per via ematogena. Il tumore diffonde per continuità al canale
cervicale al corpo uterino e alla vagina, per contiguità ai parametri, alla parete pelvica,
alla vescica e al retto e, per via linfatica, ai linfonodi loco-regionali. Le stazioni di primo
livello sono rappresentati dai linfonodi iliaci esterni otturatori, ipogastrici, iliaci comuni,
presacrali, mentre le stazioni di secondo livello sono rappresentati dai linfonodi lomboaortici.
c)Carcinoma verrucoso:
si tratta di un carcinoma squamoso ben differenziato, che caratteristicamente tende
a recidivare, ma non a metastatizzare. Macroscopicamente si presenta come una
neoformazione verrucoide di grosse dimensioni. Microscopicamente corrisponde
a multiple strutture papillari con invasione superficiale dello stroma di tipo espansivo.
d)Carcinoma a cellule squamose papillare (transizionale):
• variante inusuale di carcinoma squamoso, che ricorda il carcinoma transizionale
della vescica ed evidenzia quantità variabili di differenziazione squamosa. E’un’entità
aggressiva e tende a metastatizzare.
e)Carcinoma a cellule squamose “sarcomatoide”:
si tratta di un carcinoma squamoso molto raro scarsamente differenziato,
anaplastico. E’un’entità aggressiva e tende a metastatizzare con elevata frequenza.
Carcinomi linfoepitelioma-like
Si tratta di un gruppo distinto di tumori, caratterizzati dalla presenza di margini netti e
circoscritti e costituiti da cellule indifferenziate circondate da un ricco infiltrato flogistico 177
prevalentemente di tipo linfocitario.
Adenocarcinomi
Gli adenocarcinomi della cervice uterina vengono classificati come adenocarcinomi in situ
microinvasivi ed invasivi
a ) adenocarcinoma in situ (AIS) è caratterizzato da ghiandole rivestite da epitelio
neoplastico maligno, con evidenza di atipie, ipercromatismo nucleare ed elevata attività
mitotica, senza evidenza di invasione stromale. Non ha una aspetto macroscopica
patognomonico e può essere multifocale o unifocale. Benché il 65% degli AIS sia
localizzato alla giunzione squamo-colonnare, questa lesione può avere sede al
di fuori della zona di trasformazione e quindi non essere visibile alla colposcopia.
Dal punto di vista istologico viene diviso in tre varianti : 1) endocervicale, 2) similintestinale e 3) endometrioide. L’AIS si presenta in donne di età media inferiore di 10
anni rispetto alle donne portatrici di adenocarcinoma invasivo. In una percentuale
variabile di casi, compresa fra 50-95%, si osservano lesioni neoplastiche intraepiteliali
di tipo squamoso. La positività per p16 e l’individuazione di virus HPV confermano
l’eziopatogenesi virale della lesione. Talvolta focolai di AIS possono essere osservati
accanto ad adenocarcinoma invasivo, a dimostrazione del ruolo di precursore dell’AIS.
b ) adenocarcinoma microinvasivo (stadio IA) si intende una neoplasia ghiandolare che
infiltra lo stroma per < 5 mm.
La profondità di invasione , in analogia con quanto è stato già descritto a proposito del
carcinoma squamoso, è rappresentata dallo spazio compreso fra la membrana basale
della ghiandola, da cui origina il tumore e la cellule neoplastiche più profonde. L’età media
in cui si diagnostica questo tumore è intermedia fra l’età delle pazienti con diagnosi di
AIS e quella delle pazienti con diagnosi di adenocarcinoma invasivo. Il Pap-test evidenzia
cellule neoplastiche simili a quelle dell’adenocarcinoma in situ.
c ) adenocarcinomi invasivi costituiscono il 15-25% dei carcinomi cervicali. Nella
maggioranza dei casi si è rinvenuta un’associazione con l’HPV 18. L’età media delle
donne va da 44 a 55 anni. Nell’80% dei casi l’adenocarcinoma invasivo si presenta
come una lesione polipoide o ulcerata ben evidente. In ogni caso la parete della cervice
si mostra sempre ispessita. Istologicamente, la neoplasia è a pattern ghiandolare
ed infiltra lo stroma per più di 5 mm. L’istotipo più frequente è rappresentato
dall’adenocarcinoma endocervicale di tipo usuale: le strutture ghiandolari
neoplastiche hanno un aspetto intermedio fra quelle di tumore endometrioide e
quelle di un tumore mucinoso. Queste neoplasie sono graduate sulla base degli
aspetti architetturali, in analogia con i tumori endometrioidi. L’adenocarcinoma
e’ ben differenziato (Grado 1) quando il pattern di crescita di tipo solido e’ <10%
della proliferazione neoplastica, moderatamente differenziato (Grado 2) quando la
componente solida è compresa fra 11 e il 50% e scarsamente differenziata (Grado 3)
quando la componente a pattern di crescita solido è > 50%. La profondità di invasione
può essere espressa in percentuale di invasione della parete oppure in millimetri.
L’adenocarcinoma mucinoso, caratterizzato da produzione di muco da parte delle
cellule neoplastiche, è una forma più rara e viene distinta in una variante endocervicale,
una variante intestinale ed una con cellule ad anello con castone.
L’adenocarcinoma endometrioide è una varietà sovrapponibile a quella che origina
dall’endometrio. In genere contiene aree di metaplasia squamosa e la componente
ghiandolare appare sempre ben differenziata.
L’adenocarcinoma villoghiandolare ben differenziato rappresenta una variante a
buona prognosi dell’adenocarcinoma della cervice. In genereviene diagnosticato nelle
giovani donne. Macroscopicamente si presenta come una neoformazione di aspetto
polipoide, e piu’ di rado sotto forma di multiple papille digitiformi. Al microscopio si
osservano strutture papillari arborescenti, che configurano un aspetto molto simile a
quello che si osserva negli adenomi del tratto gastro-intestinale. Questi tumori infiltrano
soltanto superficialmente lo stroma.
Tumori mesenchimali:
l'leiomiosarcoma è il sarcoma primitivo più frequente nella cervice, che colpisce in
genere donne in età peri-menopausale. Si presenta come una massa mal definita, di
consistenza molle con aree necrotiche ed emorragiche. Microscopicamente, si apprezzano
fasci di cellule muscolari lisce, con nuclei ipercromatici ed irregolari, spesso francamente
atipici. I criteri diagnostici del leiomiosarcoma della cervice sono gli stessi della controparte
uterina e si basano sulla conta mitotica per 10 campi ad alto ingrandimento, sulla presenza
di necrosi tumorale e sulle atipie nucleari.
Tumori ginecologici
Il sarcoma botrioide (rabdomiosarcoma embrionale) e’ una neoplasia molto
rara, che insorge soprattutto nella vagina ma che può originare anche dalle cervice
uterina. E’ caratteristico dell’età pediatrica o giovane-adulta, con età media di 18
anni. Si presenta come una massa polipoide, con tipico aspetto a “grappolo d’uva” di
aspetto traslucido, che da segno di sé sotto forma di un sanguinamento vaginale. Dal
punto di vista microscopico lo stroma sottostante all’epitelio mostra un affollamento
cellulare tipico, il cosiddetto “strato cambiale”; caratterizzato da cellule fusate con
nucleo ipercromatico (rabdomioblasti). In questo contesto, si rinvengono residue
ghiandole endocervicali. In profondità la neoplasia è meno cellulata, con poche
cellule disperse in uno stroma edematoso o mixomatoso. In genere, il sarcoma
botrioide cervicale ha un prognosi migliore rispetto al sarcoma botrioide della vagina.
Il sarcoma alveolare delle parti molli della cervice colpisce donne di età compresa tra
30-40 anni. Si presenta come un piccolo nodulo ben delimitato e friabile della cervice.
Anche microscopicamente la lesione è ben circoscritta, anche se è possibile, in taluni
casi, identificare alla periferia gruppi di piccole cellule infiltranti. Le cellule sono raccolte
in nidi con cavitazione centrale, che ricordano gli alveoli, separati da sottili setti vascolari.
Le cellule si caratterizzano per la presenza di abbondante citoplasma eosinofilo granulare
PAS positivo e diastasi-resistente, con piccoli nuclei e nucleoli evidenti.
Pezzo operatorio
L’esame istopatologico del pezzo operatorio deve riportare una serie di fattori
178
prognostici a carico del T, la cui valutazione è essenziale per l’eventuale scelta di una
terapia adiuvante postoperatoria:
1- entità di invasione dello stroma cervicale
2- diametro tumorale
3- stato degli spazi vascolo-linfatici (LVSI)
4- diffusione parametriale
5- diffusione vaginale
6- stato dei margini di resezione chirurgica
7- diffusione al corpo uterino
8- diffusione ai linfonodi
Il significato della presenza, nei linfonodi regionali, di cellule tumorali isolate o in
aggregati di dimensioni < 0,2 mm (isolated tumor cells) identificate con tecniche speciali
(valutazione delle citocheratine mediante immunoistochimica o analisi molecolare) è
ancora incerto.
Anatomia patologica chemioterapia neoadiuvante
Il trattamento chemioterapico neodiuvante causa marcate alterazioni morfologiche nei
tessuti bersaglio, che rendono l’interpretazione di questi preparati estremamente ardua.
Spesso il residuo è assai scarso e difficile da individuare: è necessario quindi procedere
ad un ampio campionamento con l’inclusione in paraffina dell’intera cervice, sezionandola
in almeno 12 inclusioni. I fenomeni reattivi riscontrati possono essere massivi e vanno
distinti da una reale persistenza di malattia. La risposta locale alla chemioterapia è così
valutata:
• pR0: risposta patologica completa - assenza di cellule neoplastiche residue infiltranti
lo stroma cervicale
• pR1: risposta patologica parziale – evidenza microscopica di singoli o multipli
aggregati di cellule neoplastiche residue infiltranti lo stroma cervicale (diametro
massimo <0.3 cm)
• pR2: nessuna risposta patologica – evidenza macroscopica di una massa neoplastica
residua (diametro massimo > 0.3 cm)
Indicatore ITT 1
4.2.4. Terapia in funzione della stadiazione
La terapia dipende dall’età, dal performance status (PS), dalla patologia associata
e dall’orientamento di scuola. La paziente deve essere valutata congiuntamente dal
ginecologo e dal radioterapista al radioterapista al momento della diagnosi per meglio
stabilire il comportamento più idoneo nel singolo caso. La chirurgia radicale e la radioterapia
esclusiva ottengono risultati sostanzialmente sovrapponibili in termini di sopravvivenza,
ma si diversificano per le sequele iatrogene (LdE IIA).
1)Carcinoma cervicale IA1 no LVSI / fertility-sparing
Conizzazione con margini negativi.
-isterectomia radicale A o B + dissezione linfonodale pelvica
o radioterapia con fasci esterni + brachiterapia (dose totale al punto A 70-80Gy)
6) Carcinoma cervicale Stadio IB1, IIA1
- isterectomia radicale B o C con dissezione linfonodale pelvica +/- aortica
o radioterapia con fasci esterni + brachiterapia (dose totale al punto A 80-85 Gy) +/chemioterapia concomitante a base di platino
7) Carcinoma cervicale Stadio IB2, IIA2,IIB iniziale (interessamento del terzo
mediale del parametrio).
La radioterapia concomitante a chemioterapia a base di platino è ritenuta il trattamento
standard nei paesi anglosassoni sulla base di una serie di studi randomizzati statunitensi
pubblicati nel 1999 (LdE IA). La chemioterapia neoadiuvante seguita dalla chirurgia è
stata ampiamente utilizzata in Argentina ed in Italia con buoni risultati terapeutici (LdE IIA).
È in corso uno studio randomizzato del Gruppo di Ginecologia Oncologica dell’EORTC
che confronta queste due modalità terapeutiche. Al di fuori di trial clinici la paziente deve
essere valutata congiuntamente dal ginecologo e dal radioterapista al momento della
diagnosi per meglio stabilire il comportamento più idoneo nel singolo caso.
4.2.4.1. Carcinoma cervicale in stadio IIB distale, IIB bulky, III.
È indica un trattamento radioterapico sullo scavo pelvico concomitante a chemioterapia
a base di platino (EBRT sulla pelvi seguita da boost) (LdE IIA). Se la presentazione clinica
della malattia non consente la realizzazione di una geometria soddisfacente per il boost
brachiterapico, questo può essere eseguito con altra tecnica più idonea.
4.2.4.2. Carcinoma cervicale stadio IVA.
2)Carcinoma cervicale IA1 con LVSI+ e IA2/ fertility-sparing
Conizzazione e dissezione linfonodale pelvica (se margini positivi ripetere la
conizzazione) o trachelectomia radicale con dissezione linfonodale pelvica
3)Carcinoma cervicale IB1/ fertility-sparing
- Trachelectomia radicale + dissezione linfonodale pelvica
- Conizzazione + dissezione linfonodale pelvica ± chemioterapia (sequenza da definire
in base alle dimensione del T e ai fattori di rischio sul T)
4)Carcinoma cervicale IA1 no LVSI/ non fertility-sparing
Conizzazione
- se margini negativi e paziente inoperabile: osservazione
- se margini negativi e paziente operabile: isterectomia radicale tipo A
- se margini positivi: isterectomia radicale tipo A o B + dissezione linfonodale pelvica
5) Carcinoma cervicale IA1 con LVSI+ e IA2/ non fertility-sparing
Tumori ginecologici
Valgono le stesse indicazioni dello stadio IIb distale, IIB bulky e III. In casi accuratamente
selezionati può essere presa in considerazione la chirurgia eviscerativa, eventualmente
preceduta da chemioterapia neoadiuvante.
Carcinoma cervicale stadio IVB
Il trattamento d’elezione è la chemioterapia a base di platino.
La Radioterapia o la chirurgia hanno un ruolo nella palliazione.
4.2.4.3. Terapia chirurgica
L’isterectomia radicale rappresenta il trattamento più utilizzato nel trattamento delle
neoplasie della cervice uterina in stadio clinicamente iniziale (LdE IIA).
Con l’intento di ridurre il rischio di complicanze, nell’ultimo decennio, è stata rivista la
tecnica chirurgica, nel tentativo di individuare la possibilità di modularne la radicalità e di
preservare le principali vie nervose viscerali; ciò ha condotto alla nuova classificazione
dell’isterectomia radicale di Querleu-Morrow, pubblicata nel 2008 e recentemente
ridefinita in modo più preciso dal punto di vista dell’anatomia chirurgica, che ha sostituito
la precedente classificazione di Rutledge.
179
Riclassificazione dell’isterectomia radicale secondo Querleu - Morrow:
a ) Tipo A
E’ una isterectomia extra fasciale, che non prevede la liberazione dell’ uretere dal proprio
letto. Il parametrio laterale e’ sezionato medialmente all’ uretere, mentre il ligamento utero
-sacrale e vescico-uterino sono sezionati in prossimità della cervice. Viene asportata una
porzione di vagina di solito inferiore a 1 cm , con preservazione del paracolpo.
b ) Tipo B1
E’ una isterectomia radicale modificata, che prevede la resezione parziale del ligamento
utero-sacrale e del ligamento vescico-uterino. Previa apertura del suo tetto, l’ uretere e’
spostato lateralmente con sezione del parametrio laterale a livello del tunnel ureterale .
Viene preservata la porzione caudale del parametrio laterale al di sotto della vena uterina
profonda cosi da non compromettere l’ innervazione autonoma. Viene resecato almeno
1 cm di vagina.
c ) Tipo B2.
E’ una isterectomia radicale modificata che prevede oltre ai tempi chirurgi della
isterectomia B1 anche l’asportazione dei linfonodi paracervicali laterali.
d ) Tipo C
Corrisponde alla classica isterectomia radicale di tipo III della classificazione di PiverRudledge, che prevede la resezione del ligamento utero-sacrale in prossimità del retto
e del ligamento vescico-uterino in prossimità della vescica, la completa liberazione dell’
uretere, e l’ asportazione di 1-2 cm di vagina e del paracolpo. Nella variante C1 vi e’
preservazione dei nervi autonomi , mentre nella variante C2 queste strutture nervose sono
sacrificate perche’ vi e’ la resezione completa del parametrio laterale (compresa la parte
caudale alla vena uterina profonda).
Dissezione linfonodale
Gli autori suddividono la dissezione linfonodale in 4 livelli:
Livello 1- iliaci esterni e interni
Livello 2- iliaci comuni (inclusi i presacrali)
Livello 3- lomboaortici infra-mesenterici (compresi fra l’emergenza dell’arteria mesenterica inferiore e la biforcazione aortica)
Livello 4- aortici infrarenali Il limite fra il livello 1 e 2 è la biforcazione dell’arteria iliaca
comune, quello fra il 2 e il 3 è la biforcazione aortica, quello fra il 3 e il 4 è l’arteria mesenterica inferiore.
Le tecniche chirurgiche conservative (trachelectomia radicale con linfadenectomia
pelvica, conizzazione con linfadenectomia pelvica con o senza chemioterapia con taxolo e
carboplatino) devono essere utilizzate in casi accuratamente selezionati di pazienti giovani
desiderose di prole. Questi trattamenti devono essere eseguiti presso centri di riferimento.
Tumori ginecologici
Indicatore ITT 2
Tempo intercorso tra la diagnosi pre-intervento e la data dell’intervento chirurgico.
(Standard: il n° di pazienti che effettuano l’intervento chirurgico entro 30 giorni dalla
data della biopsia pre-intervento deve essere superiore al 90%).
Numeratore: n° di interventi chirurgici effettuati entro 30 giorni
Denominatore: n° di interventi chirurgici totali
4.2.4.4. Terapia medica
Negli ultimi anni, la chemioterapia sta avendo un ruolo importante nel trattamento
delle pazienti con carcinoma della cervice uterina, sia con finalità neoadiuvante sia come
radiosensibilizzante, in associazione al trattamento radioterapico.
La chemioterapia potenzia l’effetto della radioterapia e la combinazione dei due
trattamenti permette di ottenere dei benefici sia in termini di OS (sopravvivenza globale)
che di PFS (sopravvivenza libera da progressione) con migliore controllo locoregionale e
a distanza.
È dal 1999 che la chemioterapia a base di platino associato alla radioterapia rappresenta
il trattamento standard per la malattia localmente avanzata e/o con linfonodi positivi e
nella malattia recidivante o metastatica, anche se sono stati usati schemi in vari studi
senza il platino e che hanno dato risposte simili.
Nel 2009 lo studio SNAP2 ha dimostrato l’importanza dell’ifosfamide, associata al
cisplatino e Taxolo, nel trattamento del carcinoma della cervice localmente avanzato,
rispetto allo schema contenente Taxolo e Cisplatino.
Negli ultimi anni si sta facendo sempre più strada l’importanza di farmaci targed-based
nella malattia recidivante o metastatica, o nei platino resistenti: tra questi, l’agente antiVEGF, Bevacizumab, ha dimostrato i risultati più incoraggianti (GOG-227C, GOG240).In
uno studio randomizzato su 452 pazienti con carcinoma cervicale recidivante, persistente
o metastatico, l’aggiunta del bevacizumab (15 mg/kg), rispetto alla sola chemioterapia
con ciplatino + taxolo o topotecan + taxolo, aumentava la OS mediana ( 17.0 mesi vs 13.3
HR=0.71 98% CI= 0.54-0.95, p=0.004), con una aumentata incidenza di ipertensione di
grado ≥2 ( 25% vs 2%), di eventi trombo-embolici di grado ≥ 3 ( 8% vs 1%), e di fistole
gastrointestinali di grado ≥ 3 ( 3% vs 0%).
Inoltre gli studi di fase II/III in corso con agenti anti-angiogenici ed anti-EGFR
multitarget, come il Cetuximab (GOG-277E, GOG9918 e MITO-CERV2) o gli inibitori delle
tirosin-chinasi orali (Pazopanib, Gefitinib e Erlotinib) in associazione con la chemioterapia
e/o la radioterapia forniranno nei prossimi anni ulteriori strategie terapeutiche, forse anche
nelle terapia neoadiuvanti e adiuvanti.
La chemioterapia neoadiuvante nel trattamento della malattia localmente avanzata
deve essere considerata come un metodo di debulking prima del trattamento locale
definitivo.
180
Schemi terapeutici
La chemioterapia a base di platino associata a radioterapia rappresenta il trattamento
standard per la malattia localmente avanzata e/o con linfonodi positivi. La dose di
Cisplatino raccomandata è di 40mg/mq settimanale, da iniziare con l’avvio della
radioterapia e da prolungare per tutto il periodo del trattamento radiante.
CDDP 40mg/mq settimanale concomitante a radioterapia
Sono possibili anche altri schemi quali:
Taxolo 50mg/mq g1° + CDDP 30mg/mq g1° settimanale
Taxolo 50mg/mq g1° + Carboplatinio AUC 2.5 g1° settimanale
CDDP 80 mg/mq g1(o suddiviso in 4 giorni)+5FU 800mg/mq gg1→4 i.c ogni 28
giorni
Chemioterapia neoadiuvante per carcinoma a cellule squamose
• TIP: Ifosfamide 5000 mg/mq g1 (+ mesna)+ Taxolo 175 mg/mq g2 + CDDP 75 mg/
mq g2 ogni 3 settimane
• TP: Taxolo 175 mg/mq g1 + CDDP 75 mg/mq g1 ogni 3 settimane
Lo studio SNAP2 ha sottolineato l’importanza dell’ifosfamide nel trattamento dei casi
localmente avanzati: la tripletta (TIP) permette di ottenere un tasso di risposte superiore
rispetto alla doppietta TP, a fronte però di una maggiore tossicità ematologica.
• IP: Ifosfamide 5000 mg/mq g1 (+ mesna) + CDDP 75 mg/mq g1 ogni 3 settimane (in
pazienti con ipersensibilità ai taxani) ogni 3 settimane
• CDDP: 80mg/mq g1 (o suddiviso in 4 giorni) + 5FU 750-1000/mq i.c. gg 1→4 ogni 3-4
settimane
• Taxolo 80 mg/mq + Carboplatino AUC 2 settimanale per 6 cicli
Attualmente è in corso uno studio randomizzato proposto dall’EORTC che confronta
la chemioterapia neoadiuvante a base di platino seguita da isterectomia radicale vs
chemioradioterapia concomitante nel carcinoma cervicale in stadio IB2-IIB (EORTC
n.55994)
Chemioterapia neoadiuvante per adenocarcinoma:
• TEP: Epirubicina 80 mg/mq g1 + Taxolo 175 mg/mq g 1 + CDDP 75 mg/mq g2 ogni
3 settimane
• EP: Epirubicina 80 mg/mq g1+ CDDP 75 mg/mq g1 ogni 3 settimane
• Taxolo 80 mg/mq + Carboplatino AUC 2 settimanale per 6 cicli
4.2.5. Radioterapia
La radioterapia ha un ruolo fondamentale nel trattamento del carcinoma della cervice,
sia come terapia esclusiva che come terapia adiuvante.
Tumori ginecologici
La radioterapia, associata alla chemioterapia, rappresenta il trattamento standard negli
stadi localmente avanzati e deve comprendere la EBRT (40-50 Gy) e la Brachiterapia (dose
totale ≥ 80 Gy).
I volumi bersaglio della neoplasia devono essere delineati su sezioni TC o fusione con
RM, acquisite nella posizione di trattamento.
Queste immagini devono poi essere elaborate con sistemi di pianificazione
tridimensionali, in grado di fornire una valutazione precisa sulla distribuzione di dose ai
volumi di interesse.
Per poter erogare dosi elevate al volume bersaglio, limitando la dose agli organi critici,
bisogna ricorrere a tecniche come la radioterapia conformazionale 3D o alla radioterapia
ad intensità modulata (IMRT).
La brachiterapia è di fondamentale importanza nel trattamento esclusivo
radiochemioterapico delle neoplasie cervicali. Il vantaggio dell’utilizzo della brachiterapia,
associata alla radioterapia con fasci esterni, rispetto alla sola radioterapia a fasci esterni
consiste nel poter erogare dosi molto elevate (80-90Gy) al bersaglio con minima dose agli
organi a rischio.
La dose complessiva radioterapia esterna più brachiterapia deve essere molto elevata
(80 Gy equivalenti per le neoplasie IB1-IIA1, 90-95 Gy equivalenti per le neoplasie più
voluminose).
Recentemente sono stati pubblicati alcuni studi che hanno proposto trattamenti
radioterapici IMRT SIB (simultaneous integrated intensity-modulated radiotherapy boost) o
SBRT (radioterapia stereotassica) in alternativa al boost con brachiterapia, tesi soprattutto
a valutare la distribuzione di dose, l’equivalenza radiobiologica e i danni acuti e tardivi. Tali
risultati dovranno essere validati da trials clinici randomizzati soprattutto per valutare il
controllo loco-regionale e l’OS.
È da sottolineare, nel trattamento radioterapico, l’importanza della durata del
trattamento stesso, che non deve superare le 7-8 settimane. Alcuni studi hanno
dimostrato che il prolungamento del tempo di trattamento comporti una riduzione della
probabilità di controllo locale di malattia e sopravvivenza di circa lo 0.5-1% per ogni
giorno oltre le 8 settimane. E’ attualmente stato pianificato lo studio INTERLACE che
prevede la randomizzazione delle pazienti con carcinima cerviale avanzato, in un braccio
trattato con Chemio-radioterapia concomitante esclusiva e un braccio che riceve 6 cicli
di chemioterapia neoadiuvante con Taxolo 80mg/mq + carboplatino AUC2 settimanale
seguito da chemio-radioterapia concomitante.
L’impiego della chemioterapia adiuvante a base di platino dopo radio-chemioterapia
concomitante per il carcinoma cervicale avanzato è ancora oggetto di studi clinici.
In paziente trattate con isterectomia radicale primaria, l’utilizzo della radioterapia con
fasci esterni a scopo adiuvante viene stabilito in base alla presenza di fattori di rischio
evidenziati all’esame istologico del pezzo operatorio.
In presenza di fattori di rischio minori, come diametro tumorale > 4 cm, LVSI e
infiltrazione profonda dello stroma cervicale, la sola radioterapia a fasci esterni adiuvante
riduce il tasso di recidive locali e migliora la sopravvivenza rispetto alla sola chirurgia.
181
In presenza di fattori di rischio maggiori (margini positivi, parametri positivi, linfonodi
positivi) è indicata una chemio-radioterapia concomitante postoperatoria.
Se a tali fattori di rischio si associa una mancata radicalità del margine vaginale si
può associare una brachiterapia endovaginale con dosi di 10-15 Gy.
Indicatore ITT 4
Percentuale di pazienti con malattia avanzata trattate con radio-chemioterapia.
Numeratore: n° di pazienti con malattia avanzata trattate con radio-chemioterapia.
Denominatore: n° di pazienti con malattia avanzata.
Terapia adiuvante Stadio IB-IIA1 dopo isterectomia radicale
Se margini, linfonodi e parametrio risultano negativi all’esame istologico la scelta fra
radioterapia adiuvante o osservazione si basa sulla presenza di fattori di rischio quali:
malattia bulky, invasione stromale profonda e la presenza di LVSISe all’esame istologico risultano positivi i linfonodi e/o margini chirurgici e/o il parametrio
la chirurgia deve essere seguita da radioterapia sullo scavo pelvico concomitante a
chemioterapia a base di platino +/- brachiterapia.
con
Accurata Anamnesi – E.O. generale – Visita Ginecologica-PAP Test e ColposcopiaRx Torace e Ecografia addominale annuale se spazi linfo-vascolari positvi. Ulteriori
indagini devono essere eseguite su indicazione clinica
• Pazienti con carcinoma cervicale in stadio IB1 IIA1 sottoposte a isterectomia
radicale o in stadio IB2 IIB prossimale sottoposte a chemioterapia neoadiuvante
seguita da chirurgia radicale ± radioterapia e/o CT/RT adiuvante:
Primi 2 anni: controllo trimestrale
3 anno: controllo quadrimestrale
4/5 anno: controllo semestrale
Dal 5 anno: controllo annuale
con
Accurata Anamnesi – E.O. generale – Visita Ginecologica-PAP Test e ColposcopiaEcografia addominale ogni 6 mesi, poi annualmente-Rx Torace annualmente
TC e RM annualmente nei primi tre anni, oppure riservate ai casi sospetti sulla
base dell’anamnesi o esame ginecologico.
Ulteriori indagini devono essere eseguite su indicazione clinica.
4.2.6. Terapia delle recidive
L’incidenza maggiore di recidive è locoregionale e la maggiore incidenza si verifica in
genere entro 18-24 mesi dal trattamento primario.
L’approccio terapeutico da utilizzare deve considerare la sede di recidiva (locale,
regionale, a distanza), l’intervallo libero da malattia, il tipo di trattamento di I linea, la
sintomatologia associata e il PS della paziente.
4.2.7. Follow-up
• Pazienti con carcinoma cervicale in stadio IA e IA2 sottoposte a chirurgia
conservativa:
con
Accurata Anamnesi – E.O. generale – Visita Ginecologica- PAP Test e ColposcopiaRx Torace e Ecografia addominale annuale se spazi linfo-vascolari positivi
• Pazienti con carcinoma cervicale in stadio IA e IA2 sottoposte a chirurgia
demolitiva:
Primi 2 anni: controllo quadrimestrale
Dal 3 al 5 anno: controllo semestrale
Tumori ginecologici
• Pazienti con carcinoma cervicale in stadioIB1 – IIA 1 sottoposte a radioterapia
esclusiva o in stadio IB2 – IVA sottoposte a CT/RT concomitante in risposta
completa
con
-- PAP Test e Colposcopia
-- Ecografia addominale ogni 6 mesi nei primi due anni, poi annualmente
-- Rx Torace annualmente
-- TC e/o RM a due-tre mesi dal termine del trattamento quindi annualmente o con
una frequenza maggiore a seconda dello stadio di malattia e del rischio di recidiva.
-- Il dosaggio periodico dei marcatori tumorali è opzionale.
4.2.8. Bibliografia
-- NCCN Clinical practice guidelines in oncology, Version I/2012, Cervical cancer
NCCN.org;
and Business Media;
182
-- Gina S Ogilvie, Dirk J van Niekerk, Mel Krajden A randomized controlled trial of HPV
testing for cervical cancer screening (HPV FOCAL Trial), Cancer v. 10 2010, ;
-- M. Arbyn, A. Anttila. European Guidelines for Quality Assurance in Cervical Cancer
Screening. Ann Oncol. 2010 March; 21(3): 448–458;
-- Classification of radical hysterectomy. Querleu D, Morrow CP; Lancet Oncol.
2008;9: 297-30;
-- . Magrina JF, Kho R, Magtibay PM et al. Robotic radical hysterectomy: Technical
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-- Yim GW, Kim YT. Robotic surgery in gynecologic cancer. Curr Opin Obstet Gynecol.
2012; 24:
-- Magrina JF, Pawlina W, Kho RM, et al. Robotic nerve-sparing radical hysterectomy:
feasibility and technique. Gynecol. Oncol. 2011; 121; 605-9;
-- Song S, Song C, Kim HJ, et al. 20 year experience of postoperative radiotherapy
in IB-IIA cervical cancer patients with intermediate risk factors: impact of treatment
period and concurrent chemotherapy.. Gynecol Oncol. 2012 ;124: 63-7;
-- Petereit D., Sarkaria JN. The adverse effect of treatment prolongation in cervical
carcinoma. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1995 Jul 30;32(5):1301-7
-- Rogers L, Siu SS, Luesley D, et al. Radiotherapy and Chemoradiation after surgery
for cervical cancer. Adjuvant Cochrane Database Syst Rev. 2009 Oct;
-- Vale C, Tierney JF, Stewart LA et al. Reducing uncertainties about the effects of
chemoradiotherapy for cervical cancer: A systematic review and meta-analysis of
individual patient data from 18 randomized trials. J.Clin. Oncol. 2008;
-- Monk BJ, Sill MW, McMeekin DS, et al, Phase III trial of four cisplatin-containing
doublet combinations in stage IVB, recurrent, or persistent cervical carcinoma: a
Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol. 2009; 27:4649-55;
-- Dueñas-González A, Zarbá JJ, et al. Phase III, open-label, randomized study
comparing concurrent gemcitabine plus cisplatin and radiation followed by adjuvant
gemcitabine and cisplatin versus concurrent cisplatin and radiation in patients with
stage IIB to IVA carcinoma of the cervix. J Clin Oncol. 2011; 29: 1678-85;
-- Tangjitgamol S, Katanyoo K, Laopaiboon M, et al. Adjuvant chemotherapy after
concurrent chemoradiation for locally advanced cervical cancer. Cochrane
Database Syst Rev, 2014.
-- Querleu D., Morrow CP. Classification of radical hysterectomy. Lancet Oncol 2008;
9: 297–303.
Tumori ginecologici
183
Tumori ginecologici
• Algoritmo 64. Cervice Stadi iniziali - Terapia - 1
1a - Trattamento chirurgico "Fertility Sparing"
Stadio IA 1
No LVSI
Conizzazione con margini negativi
(margini negativi ≥ 3 mm - pezzo
operatorio non frammentato se margini
posistivi ripetere la conizzazione)
Stadio IA 1
con LVSI
e
Stadio I A 2
Stadio I B 1
Conizzazione con margini negativi + dissezione
linfonodale
(margini negativi ≥ 3 mm - pezzo operatorio non
frammentato + dissezione linfonodale pelvica)
trachellectomia radicale
+ dissezione linfonodale pelvica
trachellectomia radicale + dissezione linfonodale pelvica
Conizzazione + dissezione linfonodale pelvica
+/- Chemioterapia a base di Platino
184
Tumori ginecologici
1b - Trattamento chirurgico "Non Fertility Sparing"
Stadio IA 1
No LVSI
Conizzazione
Margini negativi e
inoperabile
Osservazione
Margini negativi e operabile
Isterectomia radicale tipo A
Margini positivi
Stadio I A 1
+
LVSI
e
Stadio I B 1
∙∙ Isterectomia A o B
∙∙ + dissezione linfonodale
pelvica
∙∙ considerare la ripetizione
della conizzazione
Isterectomia radicale
+
dissezione linfonodale pelvica
+/Sampling linfonodale para - aortico
EBRT Pelvica
+
Brachiterapia
(Dose tot al punto A - 70 - 80 CRY)
Terapia adiuvante
Terapia adiuvante
185
Tumori ginecologici
• Algoritmo 65. Cervice Stadi iniziali - Terapia - 2
Isterectomia Radicale classe B2/C1 di Querleu-Morrow#
con Dissezione Pelvica Linfonodale
± aortica
Terapia
Adiuvante
Stadio I B 1 e II A 1
EBRT pelvica + Brachiterapia
(Dose Totale al Punto A= 80/85 Gy)
Tempo totale di trattamento non superiore a 7-8 settimane
+/- chemioterapia concomitante a base di platino
186
• Algoritmo 66. Stadi localmente avanzati - Terapia
EBRT pelvica
+ Brachiterapia
(Dose totale al Punto A ≥ 85 Gy)
+
Chemioterapia concomitante a base di platino
Stadio I B 2
e
Stadio II A 2
(1)Chemioterapia
neoadiuvante a base di
platino
seguita da isterectomia radicale classe C1-C2
di Querleu-Morrow
± Terapia Adiuvante
(1) È in corso uno studio randomizzato dell’EORTC che confronta le due metodiche terapeutiche (Randomized phase III study of neoadjuvant chemotherapy followed by surgery vs concomitant radiotherapy and chemotherapy in FIGO Ib2, IIa > 4 cm
or IIb cervical cancer. Trial Protocol n. 55994).
Linfonodi pelvici positivi
e
Para-aortici
NEGATIVI(1)
Stadio II B e Stadio III A
III B, IV A
Linfonodi pelvici e
Para-aortici
POSITIVI(1)
(1) I linfonodi para-aortici vengono valutati con le metodiche di imaging.
(2) Con la tecnica più idonea alla presentazione clinica.
(3) Schemi terapeutici da discutere a seconda dell’istologia(TIP / TP / CDDP+5FU/ TEP/ EP) ved. schemi terapeutici.
Tumori ginecologici
EBRT Pelvica + Boost(2)
+
chemioterapia concomitante
a base di platino
(CT/RT concomitante)
In casi IIB selezionati
Chemioterapia neoadiuvante(3) a base di cisplatino
seguita da isterectomia radicale classe C1-C2 di Querleu-Morrow
EBRT Pelvica +/- Boost
+
RT sui linfonodi para-aortici
+
Chemioterapia concomitante
a base di platino (CT/RT concomitante)
187
Tumori ginecologici
• Algoritmo 67. Terapia adiuvante stadio IB-IIA dopo isterectomia radicale
≤ 1 fattori di rischio
Osservazione
Linfonodi Negativi,
Margini Chirurgici Negativi,
Parametrio Negativo
≥ 2 fattori di rischio(1)
EBRT pelvica se combinazione di
EBRT pelvica
+
a base di Platino
±
Brachiterapia endovaginale
+
EBRT sui linfonodi para-aortici
se positivi allo staging chirurgico o alle tecniche di imaging
Linfonodi positivi e/o
Margini Chirurgici Positivi e/o
Parametrio Positivo
(1) Fattori di rischio: malattia bulky, invasione stromale profonda, invasione dello spazio linfovascolare (LVSI).
• Algoritmo 68. Malattia metastatica - Terapia
Stadio IVB
(metastasi a distanza)
Chemioterapia
Cisplatino in monochemioterapia o in regime di combinazione
radioterapia
chirurgia palliativa
188
• Algoritmo 69. Trattamento delle recidive
Radioterapia
+
(chirurgia eviscerativa in casi particolari)
± Brachiterapia
Recidiva pelvica centrale
dopo chirurgia radicale
Chemioterapia
±
Chirurgia eviscerativa (in casi selezionati):
±
Ritrattamento radioterapico personalizzato
Recidiva pelvica centrale
dopo RT o CT/RT concomitante
esclusiva o adiuvante
Radioterapia
o
CT/RT concomitante
Recidiva pelvica laterale
dopo chirurgia radicale
Chemioterapia
±
Ritrattamento radioterapico personalizzato
o
Best supportive care
Recidiva pelvica laterale
dopo RT o CT/RT concomitante
esclusiva o adiuvante
Chemioterapia
±
Trattamento locale delle metastasi (chirurgia o RT)
o
Best supportive care
Ripresa di malattia a distanza
Tumori ginecologici
189
Tumori ginecologici
4.3. Carcinoma ovarico
TNM
FIGO
T1
I
Tumore limitato all’ovaia (una ed entrambe);
T1a
IA
Tumore limitato ad una ovaia, capsula indenne, non evidenza di tumore alla
superficie ovarica. Assenza di cellule maligne al washing peritoneale e nel
liquido ascitico.
T1b
IB
Tumore limitato ad entrambe le ovaie, capsule indenni, non evidenza di tumore
alla superficie ovarica. Assenza di cellule maligne al washing peritoneale e nel
liquido ascitico.
T1c
IC
Tumore limitato ad una od entrambe le ovaie con una qualsiasi delle seguenti
caratteristiche: rottura della capsula ovarica, tumore alla superficie ovarica,
presenza di cellule maligne al washing peritoneale e/o nel liquido ascitico.
T2
II
Tumore interessa una od entrambe le ovaie con estensione pelvica.
T2a
IIA
Estensione e/o impianto a livello dell’utero e/o delle tube. Assenza di cellule
maligne al washing peritoneale e/o nel liquido ascitico.
T2b
IIB
Estensione e/o impianto a livello di altri organi della pelvi. Assenza di cellule
maligne al washing peritoneale e/o nel liquido ascitico.
T2c
IIC
T2a o T2b con presenza di cellule maligne al washing peritoneale e/o nel liquido
ascitico.
T3
III
Tumore interessa una od entrambe le ovaie con evidenza, confermata
microscopicamente, di metastasi peritoneale extrapelvica
Evidenza solo microscopica di metastasi peritoneale extrapelvica.
T3a
IIIA
T3b
IIIB
Evidenza macroscopica (<2cm) di metastasi peritoneale extrapelvica.
T3c
IIIC
Evidenza macroscopica (>2cm) di metastasi peritoneale extrapelvica e/o
interessamento linfonodale regionale.
M1
T3
IV
Metastasi a distanza (ad esclusione di metastasi peritoneali extrapelviche).
III
Tumore esteso alla parete pelvica e/o invasione del terzo inferiore della vagina e/o
causante idronefrosi o disfunzione renale
Invasione del terzo inferiore della vagina, senza estensione alla parete pelvica
T3a
IIIA
T3b
IIIB
Tumore esteso alla parete pelvica e/o causante idronefrosi o disfunzione renale
T4
IVA
Tumore esteso alla mucosa di retto o vescica o estensione extrapelvica (edema
bolloso non sufficiente per classificazione T4)
IV B Metastasi a distanza
4.3.1. Introduzione
Il carcinoma dell’ovaio è la settima causa di morte per tumore nella donna e la prima
per patologia neoplastica ginecologica nei paesi sviluppati, ad eccezione del Giappone.
Questo tumore ha una frequenza crescente dopo i 4O anni, con un picco di incidenza
tra i 50 e 69 anni. Il 70% delle pazienti è in stadio avanzato al momento della diagnosi.
I contraccettivi orali hanno un effetto protettivo ed in particolare l’uso di questi ultimi
per tre o più anni riduce del 30-50% il rischio di insorgenza di questa neoplasia. Una
familiarità è presente nel 10% circa dei casi di carcinoma ovarico. La epidemiologia
genetica di questo tumore è stata profondamente modificata dalla scoperta dei geni
oncosoppressori BRCA 1 e BRCA 2. Una mutazione di uno di questi geni è stata trovata
nell’11.7% di 515 pazienti americane non selezionate con carcinoma ovarico invasivo.
Donne con mutazioni del gene BRCA 1 o del gene BRCA 2 hanno nell’arco della vita un
rischio di sviluppare un carcinoma della mammella e dell’ovaio, rispettivamente, dell’8084% e dell’11-40%. Più raramente il carcinoma ovarico familiare può insorgere in donne
con sindrome di Lynch tipo 2, dovuta a mutazioni dei geni del “mismatch repair”. Questa
sindrome è caratterizzata dalla insorgenza in membri della stessa famiglia di neoplasie del
colon-retto, dello stomaco, dell’endometrio, dell’ovaio, delle vie urinarie e dell’encefalo.
4.3.2. Inquadramento diagnostico
4.3.2.1. Screening
Allo stato attuale non esistono metodiche di screening per il carcinoma ovarico nella
popolazione generale. Un recente studio multicentrico statunitense, che ha reclutato
78.216 donne di età compresa tra 55 e 74 anni, randomizzato in un gruppo sottoposto a
screening annuale con dosaggio del CA 125 per 6 anni ed ecografia trans-vaginale per 4
anni ed in un gruppo non sottoposto a screening, ha evidenziato che lo screening basato
sull’ecografia e sul CA-125 non riduce la mortalità per carcinoma ovarico e può viceversa
causare una non trascurabile morbidità iatrogena per interventi chirurgici non necessari
(livello II D).
Nelle donne con mutazioni dei geni BRCA1 /BRCA2 può essere presa in 190
considerazione una ovaro-salpingectomia profilattica, con terapia ormonale sostitutiva,
dopo l’espletamento delle gravidanze desiderate o comunque dopo i 35 anni di età.
Questa chirurgia riduce significativamente il rischio neoplastico ma non dà una protezione
completa, dal momento che un carcinoma papillare peritoneale può svilupparsi nel
1.8-10.7% delle pazienti a rischio già annessiectomizzate. Secondo le moderne teorie
patogenetiche, il carcinoma ovarico origina da cellule di derivazione extra-ovarica che si
impiantano secondariamente sulla gonade. In particolare si ritiene che il carcinoma sieroso,
sia di basso che di alto grado, derivi dall’epitelio tubarico, che il carcinoma endometrioide
e il carcinoma a cellule chiare originino da tessuto endometriale migrato in sede ectopica e
che i tumori mucinosi e di Brenner si sviluppino da foci di epitelio transazionale localizzati
in prossimità della giunzione tubo-peritoneale. Questi nuovi concetti di carcinogenesi
ovarica, se da un lato rendono ancora più complesse le problematiche dello screening,
potrebbero modificare l’approccio preventivo nelle donne a rischio eredo-familare. Se
l’epitelio tubarico è la fonte di origine dei tumori sierosi che rappresentano le neoplasie
ovariche più frequenti, la chirurgia profilattica nelle donne a rischio potrebbe limitarsi alla
salpingectomia bilaterale con conservazione delle gonadi e quindi con preservazione sia
della funzione endocrina sia della fertilità, seppur con l’ausilio di tecniche di procreazione
assistita. Sono tuttavia necessari studi clinici controllati randomizzati per supportare la
validità della salpingectomia profilattica con dilazionamento dell’ ovariectomia per ridurre
l’ incidenza del carcinoma ovarico.
4.3.2.2. Anatomia patologica
I tumori epiteliali dell’ovaio devono essere classificati secondo la nomenclatura
istologica dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (WHO). Si distinguono 4 categorie
principali:
1. Tumori epiteliali: costituiscono la categoria di gran lunga più frequente: 75% di tutti
i tumori ovarici e 90-95% di quelli maligni; deriverebbero dall’epitelio celomatico,
che normalmente riveste la superficie ovarica. E’ un epitelio multipotenziale, in
grado di differenziare verso altri tipi di epitelio; questa derivazione giustificherebbe
la grande varietà di tumori epiteliali riconoscibili. Una recente ipotesi farebbe
originare dalla tuba, tramite la colonizzazione dell’epitelio di superficie, la maggior
parte dei tumori ovarici epiteliali.Un’altra quota di neoplasie ovariche originerebbe
da focolai di endometriosi.
2. Tumori stromali e dei cordoni sessuali: rappresentano circa l’8% di tutti i tumori
ovarici ed il 7% delle forme maligne; derivano dalla componente stromale e dai
cordoni sessuali della gonade in fase di sviluppo. Questa categoria di tumori può
contenere uno o più tipi cellulari: cellule della granulosa, tecali, luteiniche, di Sertoli,
Leydig e fibroblasti, in varie combinazioni.
3. Tumori delle cellule germinali : sono relativamente frequenti nella loro controparte
benigna (circa 1/4 dei tumori ovarici), costituiscono solo il 3-7% delle forme
maligne. Derivano dalle cellule germinali primordiali migrate nell’ovaio dal sacco
vitellino.
4. Tumori miscellanei, tumori ad incerta classificazione, più rari. Inoltre, l’ovaio è di
frequente sede di tumori metastatici ed almeno il 6-7% delle masse ovariche è in
realtà originante da altra sede (talora clinicamente occulta).
Kurman ha proposto recentemente un modello dualistico per la patogenesi del
carcinoma ovarico che viene suddiviso in due categorie denominate tipo I e tipo II.
I tumori di tipo I comprendono il carcinoma sieroso di basso grado, il carcinoma
endometrioide di basso grado, il carcinoma a cellule chiare, il carcinoma mucinoso ed il
tumore di Brenner. Queste neoplasie hanno generalmente un decorso clinico indolente,
sono diagnosticate spesso in stadio iniziale, presentano raramente mutazioni del gene p53
e sono geneticamente stabili. Ogni variante istologica ha un distinto profilo molecolare,
con mutazioni di diversi geni coinvolti in differenti vie di trasduzione del segnale, quali
KRAS, BRAF, CTNNB1, PTEN, PIK3CA e ARID1A.
I tumori di tipo II, che rappresentano il 75% dei casi, comprendono il carcinoma
sieroso di alto grado, il carcinoma endometrioide di alto grado, il carcinoma indifferenziato
ed il carcinosarcoma. Questi tumori hanno un comportamento biologico molto aggressivo,
sono spesso in stadio avanzato alla diagnosi, hanno una mutazione del gene p53 nell’80%
dei casi e sono geneticamente instabili. Non di rado queste neoplasie, anche se sporadiche
e non ereditarie, hanno un deficit dei meccanismi di ricombinazione omologa (homologous
recombination [HR] essenziali per la riparazione del DNA.
Tumori ginecologici
Mutazioni germline di BRCA1 or BRCA2 sono state riscontrate nel 25% dei carcinomi
sierosi ovarici di alto grado.
Per tumori con fenotipo BRCA-ness si intendono carcinomi prevalentemente, ma non
esclusivamente, sierosi, che hanno:
• elevata percentuale di risposta sia in prima che in ulteriori linee di trattamento a regimi
a base di platino;
• lunghi intervalli di tempo tra le recidive;
• lunga sopravvivenza.
Secondo Pratt, la concezione dualistica della carcinogenesi ovarica dovrebbe essere
superata, e sulla base dell’ istopatologia e delle alterazioni genetiche e molecolari, le
neoplasie epiteliali maligne dell’ ovaio dovrebbero essere distinte in 5 tipi principali :
• il carcinoma sieroso di alto grado (70% dei casi),
• il carcinoma endometrioide (10%),
• il carcinoma a cellule chiare (10%) ,
• il carcinoma mucinoso (3%),
• il carcinoma sieroso di basso grado (<5%).
La diagnosi istopatologica si basa su vari tipi di analisi:
Estemporanea al congelatore: al fine di discriminare tra un tumore ovarico primitivo
ed una forma metastatica, identificare l’istotipo e definire, ove possibile, il grado della
neoplasia (benigna, border line, maligna).
191
Campionamento
Formulazione del referto: macro-microscopica ed indicatori prognostici-predittivi
Biologia molecolare
Per una corretta diagnosi istopatologica di tumore ovarico, il clinico e il patologo
devono assolvere ai seguenti punti:
a ) tutto il pezzo operatorio, corredato dai dati anamnestici e clinici della paziente, deve
essere inviato al patologo;
b ) il clinico deve segnalare la sede di ogni singola exeresi e inviare i pezzi operatori in
contenitori separati;
c ) i prelievi devono rappresentare una campionatura completa della neoplasia primitiva
e delle metastasi;
d ) il pezzo operatorio deve essere conservato sino a diagnosi conclusa;
e ) i valori dei marcatori devono essere noti al patologo;
f ) nel reperto il patologo deve specificare il diametro della neoplasia, la situazione della
capsula, l´istotipo, il grado di malignità, il grado istologico, il tipo di metastasi e la
percentuale dei diversi istotipi presenti.
Possibilmente il patologo o il biologo devono specificare la ploidia. Ognuno di questi
fattori può rivestire significato prognostico.
Indicatore ITT 1
Tumori ginecologici
4.3.2.3. Protocollo diagnostico
Il carcinoma ovarico in fase iniziale è spesso asintomatico o con sintomatologia
aspecifica. Elemento essenziale per la diagnosi è il rilievo all’esame ginecologico di una
massa pelvica. Elementi fondamentali per un giudizio clinico sono rappresentati dall’età,
dallo stato menopausale, dalle dimensioni della massa, dalla mono o bilateralità, dalla
consistenza dalle caratteristiche morfologiche e di vascolarizzazione, dalla coesistenza
di versamento peritoneale e/o pleurico, dalla presenza di eventuale sintomatologia, dal
livello del CA 125 sierico.
L’ecografia addominale e transvaginale, eventualmente associata a color-doppler è di
grande ausilio nella diagnosi differenziale delle tumefazioni pelviche. Sono suggestive di
malignità la presenza di irregolarità della superficie, setti spessi all’interno della massa,
struttura disomogenea e di ascite. Il color-doppler può evidenziare la neovascolarizzazione
a bassa resistenza tipica delle lesioni neoplastiche. È necessario il dosaggio sierico
preoperatorio del CA125 e, nelle pazienti in età prepubere o adolescenziale, anche il
dosaggio dell’AFP e della ß-HCG (marcatori di tumori germinali). Livelli elevati (> 35 u/ml)
di CA 125 sono presenti nell’80% delle pazienti con carcinoma ovarico, ed in particolare,
nel 50% di quelle con malattia iniziale e nel 90% di quelle con malattia avanzata. Tuttavia,
una percentuale non trascurabile di donne ha concentrazioni dell’antigene > 35 u/ml per la
presenza di affezioni ginecologiche benigne, quali l’endometriosi o la malattia infiammatoria
pelvica, il che determina una specificità relativamente bassa del CA 125 test. Un nuovo
antigene tumore associato HE-4 sembra essere molto utile nella diagnostica differenziale
delle tumefazioni pelviche, avendo una sensibilità per il carcinoma ovarico superiore
a quella CA 125, soprattutto negli stadi iniziali di malattia. L’algoritmo ROMA (Risk of
Ovarian Malignancy Algorithm),che si basa sul dosaggio sierico di CA125 e HE-4, ha una
elevata sensibilità e specificita’ sia in premenopausa ( 75.6% e 74.8% rispettivamente) sia
in post-menopausa (92.3% e 74.7%) nel discriminare una tumefazione ovarica maligna da
una benigna.
La diagnosi definitiva di carcinoma ovarico si pone con l’esplorazione chirurgica.
4.3.2.4. Protocollo stadiativo
La stadiazione del carcinoma ovarico è chirurgica.
In fase preoperatoria, la TC e la RM possono fornire informazioni aggiuntive all’ecografia
per quanto riguarda la diffusione della malattia alle strutture pelviche, ai linfonodi
retroperitoneali e all’addome superiore. L’RX torace può evidenziare un versamento
pleurico da sottoporre ad ago-aspirazione per esame citologico. Se la paziente presenta
sintomi gastrointestinali, sono indicate la colonscopia e/o il clisma opaco e la esofagogastroscopia, per escludere una patologia neoplastica primitiva del tubo digerente e per
evidenziare un interessamento secondario soprattutto del grosso intestino.
Il carcinoma dell’ovaio deve essere stadiato chirurgicamente secondo la nuova
nomenclatura della FIGO.
4.3.3. Terapia
4.3.3.1. Chirurgia
La chirurgia, che rappresenta il primo momento terapeutico, fornisce la conferma
istologica definitiva della natura della tumefazione ovarica. La laparoscopia può essere
utile in presenza di una patologia annessiale di incerta natura in donne giovani, per evitare
il ricorso alla chirurgia laparotomica. Qualora un carcinoma ovarico venga evidenziato
durante una laparoscopia, l’intervento deve essere convertito da laparoscopico a
laparotomico. Una tumefazione ovarica sospetta viene asportata possibilmente integra
ed inviata all’esame istologico estemporaneo. Se viene diagnosticato un carcinoma
ovarico deve essere eseguita una stadiazione chirurgica intensiva (washing peritoneale,
accurata esplorazione del cavo addomino-pelvico con biopsia di ogni eventuale lesione
sospetta, biopsie multiple random del cavo del Douglas, del peritoneo prevescicale,
delle docce parietocoliche, del peritoneo diaframmatico e della radice del mesentere,
omentectomia infracolica, appendicectomia e biopsie dei linfonodi pelvici e lombo-aortici).
La linfadenectomia sistematica pelvica e lombo-aortica non sembra dare un vantaggio
terapeutico in termini di sopravvivenza rispetto al sampling linfonodale (LdE IIB). Per quanto
riguarda l’utero e l’ovaio controlaterale, il comportamento chirurgico dipende dall’età e dal
desiderio riproduttivo della paziente, che deve essere possibilmente esplicitato in sede di 192
consenso informato scritto preoperatorio. Se la paziente desidera preservare la funzione
riproduttiva, ci si deve limitare ad una accurata esplorazione dell’ovaio controlaterale e ad
una isteroscopia con biopsia endometriale o ad un esame frazionato della cavità uterina (la
cui positività fa classificare in stadio IIa un tumore apparentemente confinato alla gonade)
(LdE VIB). È sconsigliata la biopsia a cuneo dell’ovaio controlaterale macroscopicamente
sano. Nei casi di carcinoma endometrioide dell’ovaio, l’isteroscopia o l’esame frazionato
della cavità uterina possono anche evidenziare l’eventuale presenza di un carcinoma
sincrono dell’endometrio.
I tumori in stadio Ib possono essere trattati conservativamente (ovaro-salpingectomia
+ tumorectomia controlaterale + stadiazione chirurgica) se la neoplasia è facilmente
enucleabile almeno in una gonade con preservazione di una adeguata quantità di
parenchima ovarico indenne. La chirurgia conservativa deve essere seguita da una
chemioterapia adiuvante nei casi ad alto rischio.
Qualora l’esame istologico estemporaneo sia suggestivo di una neoplasia borderline
dell’ovaio, se la paziente è in età postmenopausale o ha esaurito il desiderio riproduttivo,
viene eseguita l’ovaro-salpingectomia bilaterale con isterectomia totale e con stadiazione
chirurgia peritoneale. Non è indicata la linfadenectomia (LdE VI). In pazienti giovani
desiderose di prole è indicata una chirurgia conservativa con stadiazione chirurgica anche
in presenza di impianti peritoneali, che possono essere istologicamente benigni, non
invasivi o francamente invasivi.
Il carcinoma dell’ovaio deve essere stadiato chirurgicamente secondo la nomenclatura
della FIGO (Rio de Janeiro 1988).
4.3.3.2. Chirurgia di stadiazione
• Washing peritoneale
• Isterectomia con ovaro-salpingectomia bilaterale ovvero ovaro-salpingectomia
monolaterale con biopsia endometriale se chirurgia conservativa
• Omentectomia infracolica (o gastrocolica se interessamento macroscopico)
• Biopsie multiple peritoneali (cavo del Douglas, peritoneo prevescicale, docce
paracoliche, emidiaframmi, radice del mesentere)
• Linfoadenectomia pelvica e para-aortica
• Appendicectomia (nei tumori mucinosi)
4.3.3.3. Chirurgia citoriduttiva
Nota: da utilizzare in team multidisciplinare ginecologo oncologo e chirurgo generale o
con disponibilità in elezione di consulenti chirurghi specialisti dedicati (quali urologo,
epato-chirurgo)
Malattia residua macroscopicamente assente o < 1 cm
• Isterectomia con ovaro-salpingectomia bilaterale eventualmente con tecnica
retrograda secondo Hudson Delle Piane
• Omentectomia radicale gastrocolica
• Peritonectomia diaframmatica e peritonectomie distrettuali
• Eventuali resezioni ileali
• Eventuale emicolectomia dx o sinistra
• Asportazione linfonodi bulky, linfoadenectomia pelvica e para-aortica
• Eventuale splenectomia, exeresi epatiche, cistectomia parziale e pancreasectomia
distale
4.3.3.4. Chirurgia di intervallo (IDS)
Nei casi in cui l’intervento chirurgico citoriduttivo sia stato sub-ottimale si può valutare
l’opportunità di chemioterapia neoadiuvante (3 cicli) seguita da secondo tentativo
citoriduttivo.
Indicatore ITT 2
Percentuale di casi con stadiazione peritoneale e stadiazione retroperitoneale
ottimale secondo quanto riportato in "4.3.3.2. Chirurgia di stadiazione" pag. 193.
Numeratore: n° di pazienti con stadiazione peritoneale e stadiazione retroperitoneale
ottimale.
Denominatore: n° di pazienti totale.
4.3.3.5. Terapia adiuvante
Tumori ginecologici
Il trattamento adiuvante dipende dal sottostadio FIGO, dal grado istologico e dall’istotipo.
Quando è ritenuto indicato, il trattamento adiuvante consiste in una chemioterapia a base
di platino o di platino/taxolo (LdE IA).
Vi è indicazione ad un trattamento adiuvante in pazienti in stadio Ia-Ib grado G3,
ovvero in stadio Ic o IIa indipendentemente dal grado, ovvero con istotipo a cellule chiare
indipendentemente dal sottostadio. L’analisi combinata di studi clinici randomizzati ha
dimostrato che la chemioterapia adiuvante a base di platino dà un vantaggio significativo
in termini di sopravvivenza libera da recidiva e di sopravvivenza globale nel carcinoma
ovarico iniziale con fattori di rischio (LdE IA). L’analisi per sottogruppi ha suggerito che
il beneficio di questo trattamento è essenzialmente limitato alle pazienti con stadiazione
chirurgica sub-ottimale. Secondo una recente meta-analisi, la chemioterapia può essere
omessa nelle pazienti con neoplasia capsulata unilaterale ben differenziata (stadio Ia G1) o
con neoplasia adeguatamente stadiata Ib e di grado G1-G2, mentre deve essere utilizzata
in tutti gli altri casi di tumore non adeguatamente stadiati o in stadio Ic-IIa o di grado G3.
Il trattamento adiuvante chemioterapico deve contenere platino, anche se è ancora
oggetto di discussione quale sia il regime ottimale per questo gruppo di pazienti.
Quale trattamento adiuvante possono essere utilizzati:
a) Carboplatino in monochemioterapia AUC 5-6 ogni 3 settimane per 4-6 cicli.
b) La combinazione Taxolo 175 mg/m2 g1 (infusione di 3 ore) + Carboplatino AUC 5-6
g1 ogni 3 settimane per 4-6 cicli.
Un’altra questione controversa è la durata ottimale della chemioterapia adiuvante.
Mentre gli studi europei, Adjuvant ChemoTherapy In Ovarian Neoplasm [ACTION]) and 193
International Collaborative Ovarian Neoplasm [ICON]1, hanno utilizzato rispettivamente
4 e 6 cicli, il Gynecologic Oncology Group [GOG] ha storicamente usato 3 cicli di
chemioterapia. Lo studio randomizzato GOG 157 trial ha dimostrato che 6 cicli di taxolo
175 mg/m2 + carboplatino AUC 7.5 si associavano ad una riduzione del 24% della
percentuale di recidive rispetto a 3 cicli del medesimo regime, ma che tale differenza non
era statisticamente significativa. Tuttavia questo trial è stato criticato, soprattutto per la
sua bassa potenza statistica. Inoltre una successiva analisi per sottogruppi ha dimostrato
che 6 cicli di chemioterapia riducevano significativamente il rischio di recidiva rispetto a 3
cicli nei tumori sierosi (HR= 0.33, IC 95%, 0.14–0.77; p= 0.04) ma non in quelli non sierosi
(LdE IVC).
4.3.3.6. Stadi avanzati (IIB-IV)
Il trattamento standard è rappresentato dalla chirurgia citoriduttiva primaria seguita
dalla chemioterapia a base di taxolo/platino.
L’intervento prevede l’ovaro-salpingectomia bilaterale con isterectomia totale,
omentectomia radicale gastrocolica, peritonectomie distrettuali e rimozione di quanto
più tumore è possibile. L’obiettivo della chirurgia citoriduttiva dovrebbe essere quello di
rimuovere tutta la malattia macroscopicamente visibile (malattia residua =0) o qualora ciò
non fosse possibile, almeno di lasciare un residuo <1 cm al termine dell’intervento (LdE
IA).
Tumori ginecologici
L’asportazione dei linfonodi bulky fa parte delle procedure necessarie per conseguire
un debulking ottimale, mentre il significato della linfadenectomia pelvica e lombo-aortica
sistematica è ancora incerto. Uno studio multicentrico internazionale ha dimostrato
che questa procedura chirurgica si associava ad un miglioramento significativo della
sopravvivenza libera da progressione a 5 anni (31.2% versus 21.6%, p=0.022) senza alcun
vantaggio in termini di sopravvivenza globale a 5 anni (48.5% versus 47%) rispetto alla
exeresi dei soli linfonodi bulky in pazienti con carcinoma ovarico avanzato con malattia
residua <1cm al termine della citoriduzione primaria (LdE IIB).
La meta-analisi di 6.685 pazienti con carcinoma ovarico in stadio III-IV trattate con
chemioterapia a base di platino nell’ambito di studi clinici controllati, ha confermato che
la citoriduzione chirurgica massimale era una delle più importanti variabili correlate con
la sopravvivenza (LdE IA). La citoriduzione chirurgica necessita spesso di procedure non
ginecologiche, quali resezioni coliche, resezioni ileali, peritonectomia diaframmatica,
resezioni diaframmatiche e, più raramente, resezioni epatiche, pancreasectomia distale e
splenectomia. Quando la neoplasia congela apparentemente la pelvi, in assenza di estesa
diffusione all’addome superiore, l’approccio chirurgico dovrebbe essere retroperitoneale
(isterectomia retrograda secondo Hudson - Delle Piane) (LdE IVA). Anche se nella
maggior parte dei casi il tumore può essere dissecato dalla vescica o dal retto, qualche
volta può essere necessaria la resezione anche parziale di questi organi. L’approccio
retroperitoneale consente una citoriduzione pelvica ottimale in una alta proporzione di
pazienti con morbilità accettabile.
Lavori pubblicati negli ultimi anni hanno evidenziato che una maggior aggressività
chirurgica sull’addome superiore si traduce in un vantaggio in termini di sopravvivenza
(III B).
Pertanto è opportuno che la chirurgia del carcinoma ovarico avanzato sia eseguita
da una team operatorio con expertise specifico e che il ginecologo oncologo abbia la
possibilità di disporre in elezione di consulenti per chirurgia intestinale, epatica e urologia.
Se è impossibile ottenere una citoriduzione ottimale in prima istanza, la chirurgia può
essere presa di nuovo in considerazione dopo 3 cicli di chemioterapia (chirurgia di
intervallo) (LdE IIB).
La resecabilità del tumore dipende principalmente dalla sua diffusione e localizzazione,
soprattutto nell’addome superiore, dato che la presenza di metastasi parenchimali epatiche
multiple o voluminose, l’infiltrazione dell’ilo epatico, le metastasi linfonodali soprarenali,
come pure l’interessamento massivo dei mesi, non consentono un debulking ottimale.
Ovviamente un perfomance status (PS) sfavorevole o un rischio anestesiologico elevato
rappresentano una controindicazione alla chirurgia citoriduttiva, almeno in prima istanza.
La chemioterapia neoadiuvante, seguita dalla chirurgia di intervallo, può essere
utilizzata nelle pazienti nelle quali si ritiene difficilmente ottenibile una citoriduzione ottimale
primaria per la massiva diffusione del tumore all’addome superiore, documentata dalle
metodiche di diagnostica per imaging o per il basso PS. In casi particolari è proponibile
il ricorso ad una laparoscopia esplorativa per meglio valutare la diffusione della malattia
e la sua citoriducibilità chirurgica (LdE IIIC). Una meta-analisi di 22 coorti di pazienti con
carcinoma ovarico avanzato, trattate con chemioterapia neoadiuvante a base di platino,
ha dimostrato che il numero ottimale di cicli di chemioterapia prima della chirurgia di
debulking è di tre. Ogni incremento ulteriore nel numero dei cicli pre-chirurgia si associava
ad una riduzione significativa di sopravvivenza mediana di 4.1 mesi (p=0.046) (LdE IA).
Un recente studio francese ha confermato questi risultati. Pazienti con citoriduzione
completa dopo chirurgia d’ intervallo avevano un prognosi significativamente migliore se
avevano ricevuto < 4 cicli di chemioterapia neoadiuvante rispetto a quelle trattate con un
numero maggiore di cicli.
Pertanto, qualora si opti per chemioterapia neoadiuvante l’intervento deve essere
eseguito il più precocemente possibile. In un trial randomizzato dell’EORTC su donne con
carcinoma in stadio IIIc bulky o IV, la chemioterapia neoadiuvante seguita da chirurgia di
intervallo ha ottenuto gli stessi risultati in termini di sopravvivenza libera da progressione e
di sopravvivenza globale rispetto alla citoriduzione primaria seguita da chemioterapia (LdE
IIC). Secondo i risultati dello studio, la resezione completa di tutta la malattia macroscopica
è l’obiettivo primario della chirurgia citoriduttiva, utilizzata sia quale trattamento up-front
sia come chirurgia di intervallo dopo chemioterapia neoadiuvante. Questo lavoro non
è esente da bias ed il debulking chirurgico primario rimane il gold standard, mentre la
chemioterapia neoadiuvante dovrebbe essere riservata a casi selezionati di pazienti nelle
quali la citoriduzione ottimale non è fattibile per la estensione o distribuzione anatomica
della malattia ovvero per un basso PS. Sono in corsi studi clinici randomizzati per valutare
ulteriormente il ruolo della chemioterapia neoadiuvante.
Indicatore ITT 3
Percentuale di pazienti in: stadio IA-Ib grado G3, stadio Ic o IIa indipendentemente 194
dal grado, istotipo a cellule chiare indipendentemente dal sottostadio; IIB – IV in tutti
i casi, che riceve terapia adiuvante a base di platino.
Numeratore: n° di pazienti negli stadi sopra definiti che riceve terapia adiuvante a
base di platino.
Denominatore: totale pazienti negli stadi sopra definiti.
Indicatore ITT 4
Percentuale di casi con malattia avanzata trattate chirurgicamente con citoriduzione
ottimale (MR < 1 cm)
Numeratore: n° di pazienti con malattia avanzata trattate chirurgicamene con
citoriduzione ottimale (MR < 1 cm).
Denominatore: n° di pazienti con malattia avanzata trattate chirurgicamente.
Indicatore ITT 5
Percentuale di schede chirurgiche che riportano correttamente i dati dell’intervento
Numeratore: n° di pazienti con schede chirurgiche che riportano correttamente i dati
dell’intervento secondo le raccomandazioni cliniche ITT 2012.
Denominatore: n° di pazienti trattati chirurgicamente secondo le raccomandazioni
cliniche ITT 2012.
4.3.3.7. Chemioterapia di prima linea
Le pazienti con carcinoma ovarico avanzato devono essere routinariamente trattate
con la combinazione Taxolo 175 mg/m2 g1(infusione di 3 ore) + Carboplatino AUC 5-6
g1(ripetuta ogni 3 settimane) (LdE IA). Il carboplatino AUC 5-6 in monochemioterapia
(ripetuto ogni 3 settimane) deve essere riservato a pazienti in età avanzata (>80 anni)
o con PS ECOG >2 o con ipersensibilità al taxolo o con controindicazioni all’uso della
polichemioterapia.
La chemioterapia di prima istanza viene somministrata per sei cicli in assenza di
progressione clinica.
In un trial randomizzato giapponese ( JGOG 3016) comprendente 631 pazienti con
carcinoma ovarico in stadio II-IV, la combinazione carboplatino AUC 6 giorno 1 + paclitaxel
80 mg/m2 giorno 1,8 e 15 ogni 3 settimane ha ottenuto una sopravvivenza mediana libera
da progressione (28·2 mesi vs 17·5 mesi , HR= 0·76, 95% CI 0·62-0·91; p=0·0037) ed una
sopravvivenza mediana globale significativamente migliori (100·5 mesi vs 62·2 mesi , HR
0·79, 95% CI 0·63-0·99; p=0·039) rispetto al regime convenzionale (carboplatino AUC 6
g.1+ paclitaxel 180 mg/m2 g.1 ogni 3 settimane.
Tuttavia un successivo studio europeo su 257 pazienti con malattia in stadio IIB-IV non
ha confermato la superiorità del regime dose-dense rispetto alla chemioterapia standard.
Analogamente, nel trial randomizzato Italiano MITO 7, comprendente 810 donne con
carcinoma ovarico in stadio Ic-IV ,non vi era alcuna differenza in termini di sopravvivenza
mediana libera da progressione tra il braccio trattato con carboplatino AUC 6 + paclitaxel
175 mg/m 2 ogni 3 settimane per 6 cicli e quello trattato con carboplatino AUC 2 +
paclitaxel 60 mg/m2 settimanale per 18 settimane (17.3 mesi vs 18.3 mesi, HR=0.96,
95%CI= 0.80-1.16, p=0.66).
Nelle pazienti con residuo tumorale > 1cm in risposta completa o in risposta parziale o
con stabilità di malattia dopo tre cicli di chemioterapia può essere presa in considerazione
una chirurgia di intervallo con intento citoriduttivo, seguita da ulteriori tre cicli di
chemioterapia con lo stesso regime. Dopo il sesto ciclo di chemioterapia sono seguiti
esame obiettivo generale, visita ginecologica, dosaggio del CA 125 sierico, TC addominopelvica ed RX torace. Ulteriori indagini vengono praticate su indicazione clinica. In pazienti
con evidenza di progressione durante la chemioterapia di prima linea, viene interrotta la
somministrazione del regime taxolo/platino e viene impostato un trattamento di seconda
linea per malattia platino-refrattaria. L’uso della chemioterapia intraperitoneale o della
chemio-ipertermia intraperitoneale è sperimentale e deve essere riservato a pazienti
incluse in studi clinici randomizzati.
Due recenti studi clinici randomizzati di fase III (GOG 218 e ICON7) hanno dimostrato un
miglioramento della sopravvivenza libera da progressione con l’aggiunta del Bevacizumab
concomitante e sequenziale alla chemioterapia standard nel carcinoma ovarico avanzato
. Una analisi post-hoc dello studio ICON 7 ha evidenziato un vantaggio in termini di
sopravvivenza globale per il braccio Bevacizumab nel sottogruppo di pazienti a più alto
rischio (stadio FIGO III con malattia residua > 1cm e stadio IV).
La combinazione carboplatino + taxolo + bevacizumab è una opzione terapeutica
razionale per il carcinoma ovarico in stadio IIIb-IV ammessa dall’ AIFA.
Tumori ginecologici
Tuttavia finchè la caratterizzazione biologica del carcinoma ovarico non avra’
identificato sottogruppi di pazienti con diversa responsività ai farmaci anti-angiogenetici,
sara’ difficile accettare che l’ aggiunta del bevacizumab alla chemioterapia rappresenti il
nuovo trattamento standard.
La terapia di mantenimento con pazopanib ( inibitore orale delle tirosinchinasi ad azione
antiangiogenetica ) ha migliorato la sopravvivenza libera da progressione in pazienti con
prima linea a base di platino e taxani . Tuttavia il pazopanib non e’ stato approvato per l’
utilizzo in questo setting clinico.
Terapia standard
• Taxolo 175 mg/mq g1° + Carboplatino AUC 5-6 g1° ogni 3 settimane per 6 cicli
• Carboplatino in monochemioterapia (Carboplatino AUC 5-6 g 1° ogni 21 gg per 4-6
cicli).
Terapia innovativa
• Taxolo 175 mg/mq g1° + Carboplatino AUC 5-6 g1° + Bevacizumab 7.5 – 15 mg/Kg
g1 ogni 3 settimane per 6 cicli , seguito da Bevacizumab di mantenimento 7.5 – 15
mg/Kg g1 ogni 3 settimane per 12 cicli
• Taxolo 80 mg/mq gg 1,8,15 + Carboplatino AUC 6 g 1° ogni 3 settimane per 6 cicli
(dose-dense)
Indicatore ITT 6
Percentuale di pazienti con malattia avanzata che ricevono una terapia a base di
platino / taxani
Numeratore: n° di pazienti con malattia avanzata che ricevono una terapia a base di
platino / taxani.
Denominatore: n° di pazienti con malattia avanzata.
4.3.3.8. Terapia della recidiva/progressione
Non vi sono dati certi dalla letteratura circa il trattamento ottimale delle pazienti
asintomatiche con elevazione del CA 125 sierico e nessuna evidenza clinica, radiologica o
ecografica di ripresa di malattia. Uno studio clinico di fase III dell’EORTC ha confrontato, in
queste pazienti, la somministrazione precoce della chemioterapia vs la sola osservazione
e non ha evidenziato alcun beneficio di sopravvivenza per le donne che hanno ricevuto
chemioterapia al rialzo del CA125, rispetto a quelle trattate al momento della ripresa
clinica di malattia (LdE IIB). Tuttavia è ancora oggetto di discussione se nelle pazienti con
ripresa tardiva (> 12 mesi) la diagnosi precoce di una recidiva potenzialmente operabile
non possa in realtà migliorare l’outcome clinico.
In pazienti sintomatiche con malattia misurabile o valutabile, la terapia di seconda linea
è strettamente dipendente dall’intervallo libero da platino.
Le pazienti in progressione durante il trattamento di prima linea (malattia refrattaria) o
dopo un intervallo libero da platino <6 mesi (malattia resistente) sono trattate con farmaci
195
Tumori ginecologici
di seconda linea, quali il taxolo settimanale, doxorubicina liposomiale, il topotecan, la
gemcitabina, l’etoposide. Non esistono dati che evidenzino la superiorità di un agente di
seconda linea rispetto ad un altro e pertanto il farmaco deve essere scelto soprattutto sulla
base del profilo di tossicità (LdE IA). È auspicabile che le pazienti con malattia refrattaria/
resistente siano inserite in studi clinici controllati. Un recente trial randomizzato ha
dimostrato che l’ aggiunta del bevacizumab alla monochemioterapia (taxolo settimanale,
topotecan o doxil) migliora significativamente la sopravvivenza mediana libera da
progressione nelle pazienti platino-resistenti ( 6.7 mesi vs 3.4 mesi, HR= o.48, 95% CI=
o.38-0.60, p<o.oo1) .
L’ AIFA non ha ancora autorizzato l’ impiego del bevacizumab in questo setting clinico.
Le pazienti in progressione dopo un intervallo libero da platino > 6 mesi sono trattate
con un regime di combinazione a base di platino (Carboplatino/Taxolo, Carboplatino/
Gemcitabina, Carboplatino/Doxil) (LdE IA). Nello studio clinico randomizzato OCEANS
comprendente 484 pazienti con recidiva platino-sensibile, l’ aggiunta del bevacizumab
alla combinazione carboplatino + gemcitabina ha migliorato significativamente la
sopravvivenza libera da progressione delle pazienti (12.4 mesi vs 8.4 mesi, HR= 0.484, 95
CI= 0.388-0.605, p<o.ooo1) , senza alcun vantaggio in termini di sopravvivenza globale.
L’ AIFA ha recentemente ammesso l’ utilizzo del bevacizumab in combinazione con
carboplatino + gemcitabina nelle pazienti con carcinoma ovarico platino-sensibile.
Uno studio randomizzato internazionale ha dimostrato che il regime carboplatino AUC
5 + doxil 30 mg/m2 ogni 4 settimane ha ottenuto un miglioramento significativo della
sopravvivenza libera da progressione, associato ad un miglior profilo di tossicità, rispetto
al regime taxolo 175 mg/m2 + carboplatino AUC 5 ogni 3 settimane in pazienti con malattia
platino-sensibile. La recidiva tra 6 e 12 mesi è attualmente classificata come malattia
parzialmente platino-sensibile ed è di solito trattata con i regimi di combinazione a base
di platino. Per quanto riguarda la chemioterapia non a base di platino, la combinazione
doxil + trabectedina ogni 3 settimane ha ottenuto una migliore sopravvivenza libera
da progressione ed una migliore sopravvivenza globale rispetto al doxil 50 mg/m2 in
monochemioterapia nella recidiva platino-sensibile. Il vantaggio in termini di sopravvivenza
è ancora più pronunciato nel sottogruppo di pazienti con intervallo libero da platino
compreso tra 6 e 12 mesi (LdE IIB).
È stato recentemente pianificato uno studio multicentrico internazionale che confronterà
doxil + trabectedina vs doxil + carboplatino nella recidiva parzialmente platino-sensibile.
In uno studio randomizzato di fase II su pazienti con malattia recidivante platinosensibile, che avevano ricevuto almeno due regimi a base di platino e che erano in risposta
completa o parziale dopo l’ ultima chemioterapia con platino, il mantenimento con il PARP
inibitore olaparib, 400 mg due volte al giorno per os , ha migliorato significativamente
la sopravvivenza mediana libera da progressione rispetto al placebo. Il vantaggio per il
braccio olaparib era ancora maggiore nelle pazienti con mutazioni germline di BRCA (11.2
mesi vs 4.3 mesi, HR= 0.18, 95% CI= 0.10-0.31, p<0.0001) . Nelle pazienti con BRCA
wild-type, vi era ancora un beneficio in termini di sopravvivenza libera da progressione
per il braccio olaparib.
In uno studio di fase II la combinazione di olaparib e cediranib (inibitore orale delle
tirosinchinasi ad azione antiangiogenetica) ha dimostrato risultati promettenti in termini
di sopravvivenza libera da progressione nelle pazienti con recidiva platino-sensibile., che
meritano di essere ulteriormente valutati in un trial randomizzato di fase III.
L’ introduzione dei PARP inibitori nella pratica clinica potrà essere di grande ausilio
non soltanto nelle pazienti con mutazioni germ-line di BRCA, ma anche nelle pazienti con
carcinoma di alto grado e fenotipo BRCA-ness .
Nelle pazienti con progressione tardiva (> 12 mesi) e con buon PS può trovare
indicazione un tentativo di citoriduzione secondaria al momento della diagnosi di
recidiva, se alle indagini di diagnostica per imaging (ecografia, CT, ecc.) la recidiva appare
localizzata (pelvi, linfonodi, milza) e non è presente ascite. La citoriduzione chirurgica
secondaria sembra offrire un vantaggio in termini di sopravvivenza se asporta tutto il
tumore macroscopicamente visibile (LdE IVC).
Lo studio retrospettivo multicentrico tedesco DESKTOP1, che ha analizzato 267
donne sottoposte a chirurgia per carcinoma ovarico recidivante, ha confermato che le
donne senza malattia residua macroscopica dopo chirurgia secondaria avevano una
sopravvivenza migliore di quelle con tumore residuo visibile e ha riscontrato che le variabili
predittive del raggiungimento di una citoriduzione completa erano il PS (0 versus > 0,
p < 0.001], Io stadio FIGO alla diagnosi [I-II versus III-IV, p = 0.036), la malattia residua
macroscopica dopo prima chirurgia (assente versus presente, p= 0<0.001) e l’ascite >500
ml (assente versus presente-p< 0.001).
Attualmente è in corso uno studio randomizzato di fase III (DESKOPT 3) sull’efficacia
della chirurgia citoriduttiva secondaria nelle pazienti con carcinoma ovarico recidivante 196
platino-sensibile con fattori predittivi favorevoli per il raggiungimento di una resezione
completa.
4.3.3.9. Terapia palliativa
La terapia palliativa può qualche volta rappresentare l’unica opzione possibile
in pazienti con carcinoma ovarico recidivante, soprattutto in quelle con occlusione
intestinale. Il trattamento di questa complicanza in pazienti pesantemente pretrattate è
un problema clinico molto complesso. La chirurgia può essere presa in considerazione a
scopo palliativo in casi accuratamente selezionati, soprattutto quando il quadro occlusivo
persiste dopo 7-10 giorni di terapia conservativa e l’aspettativa di vita è superiore ai due
mesi. Non vi è accordo in letteratura sui criteri clinici in grado di identificare le pazienti che
possano beneficiare dell’approccio chirurgico.
Fattori prognostici sfavorevoli per la chirurgia includono la presenza di una carcinomatosi
peritoneale diffusa con disturbi della motilità intestinale, sedi multiple di ostruzione parziale
(documentate con indagini radiologiche), masse addominali palpabili, mestatasi epatiche,
diffusione extra-addominale di malattia, ascite o età >65 anni con cachessia.
Krebs e Goplerud hanno proposto uno score prognostico basato su sei parametri (età,
stato nutrizionale, stato tumorale, ascite, pregressa chemioterapia, pregressa radioterapia)
che può aiutare il clinico nella selezione delle pazienti idonee per la chirurgia (LdE IVB).
Tumori ginecologici
Qualora non sia eligibile per un approccio chirurgico palliativo, la paziente dovrebbe
essere sottoposta ad un trattamento conservativo con drenaggio nasogastrico, nutrizione
parenterale e trattamento farmacologico sintomatico.
4.3.3.10.Follow-up di pazienti in risposta completa
Esame obiettivo generale e ginecologico
CA125(*)
Ecografia Addomino-Pelvica
Ogni 3 mesi per il 1° ed il 2° anno
Ogni 4 mesi per il 3° anno
Ogni 6 mesi per il 4°-5° anno
Ogni anno successivamente
RX Torace
Ogni anno
TC Addomino-Pelvica
Ogni anno in pazienti asintomatiche
In presenza di sospetto clinico, sierologico od
ultrasonografico di ripresa di malattia
Ulteriori indagini
Su indicazione clinica
(*) La PET/TC è particolarmente utile in pazienti con elevazione asintomatica del CA125 e
negatività delle metodiche di imaging tradizionali.
197
• Algoritmo 70. Tumori dell’ovaio - Tumefazione pelvica sospetta
•
•
•
•
Work up
Anamnesi personale e familiare
Ecografia addominale e transvaginale
CA125 - CEA - Ca 19-9 - HE-4
Roma Test (facoltativo)
Neoformazione benigna
Tumori borderline
Tumefazione
pelvica
Se reperti ecografici
e biochimici
suggestivi di
tumefazione ovarica
benigna
Se reperti ecografici
e
biochimici
suggestivi di
tumefazione ovarica
maligna
Laparoscopia e/o
laparotomia con
washing peritoneale,
asportazione
della tumefazione
ed es. istologico
estemporaneo
Carcinoma
ovarico
apparentemente
confinato alla
gonade
Approfondimento diagnostico con:
∙∙ TC addomino/pelvica
∙∙ Rx Torace
∙∙ Valutazione gastroenterica se
∙∙ clinicamente indicata (colonscopia
- gastroscopia)
∙∙ PET/TC opzionale su indicazione
clinica
Nessun ulteriore trattamento
Preservazione di
fertilità
Cistectomia o Ovarosalpingectomia
monolaterale(*);(#)
Staging chirurgico peritoneale
Biopsia endometriale
Appendicectomia se istotipo
mucinoso
Non preservazione
di fertilità
o
postmenopaus
Isterectomia totale
Ovaro-salpingectomia
bilaterale
Appendicectomia se istotipo
mucinoso
Preservazione di
fertilità
Non preservazione
di fertilità
o
postmenopaus
monolaterale
e
retroperitoneale
Biopsia endometriale
Appendicectomia
Isterectomia totale
bilaterale
e retroperitoneale
Appendicectomia
Assenza di segni di diffusione
extraovarica
Vedi algoritmo 73
Presenza di segni di
diffusione extraovarica
Vedi algoritmo 74
(*) In presenza di un tumore borderline bilaterale è possibile in taluni casi l’ovaro-salpingenctomia monolaterale e la cistectomia controlaterale se sussiste la possibilità di preservare quantità adeguata di parenchima ovarico.
(#) In mani esperte l’intervento può essere eseguito per via laparoscopica. La chirurgia conservativa è indicata anche in presenza di impianti peritoneali.
Tumori ginecologici
198
Tumori ginecologici
• Algoritmo 71. Assenza di segni di diffusione extraovarica
Preservazione di fertilità
(in casi accuratamente selezionati)
Carcinoma ovarico
apparentemente confinato alla
gonade
Non preservazione di fertilità
o
postmenopausa
Tumefazione
ovarica
maligna
Carcinoma ovarico con diffusione macroscopica al
peritoneo o retroperitoneo
Ovaro-salpingectomia monolaterale
Staging chirurgico peritoneale e retroperitoneale
Biopsia endometriale Appendicectomia
Isterectomia totale
Ovaro-salpingectomia bilaterale
Staging chirurgico peritoneale e retroperitoneale
Appendicectomia
Chirurgia citoriduttiva primaria
• Algoritmo 72. Presenza di segni di diffusione extraovarica
PS= 0-1
Non diffusione extra-addominale
(eccetto limitato versamento pleurico)
Non diffusione massiva addome superiore
Non retrazione dei mesi
PS > 1
o Diffusione extra-addominale
o Diffusione massiva addome superiore
o Retrazione dei mesi
(*) Se l’accertamento è solo citologico il rapporto CA125/CEA deve essere >25
Laparotomia con esame istologico
estemporaneo
Diagnosi istologica (biopsia
durante laparoscopia)
Diagnosi citologica
(Paracentesi)(*)
Chirurgia citoriduttiva primaria
Chemioterapia neoadiuvante seguita da rivalutazione
per chirurgia di intervallo
(Dopo 3-4 cicli di chemioterapia)
199
Tumori ginecologici
• Algoritmo 73. Terapia adiuvante carcinoma ovarico stadio FIGO IA – IIA dopo staging chirurgico adeguato
Stadio FIGO IA- IB
Istotipo non a cellule Chiare
G1
Osservazione
G2
Osservazione
o
Chemioterapia (Taxolo - carboplatino)
o carboplatino in monochemioterapia
G3
Chemioterapia a base di platino(*)
o
Chemioterapia (Taxolo - carboplatino)
G1
Stadio FIGO IC
Istotipo non a cellule Chiare
G2
Taxolo - carboplatino
G3
Stadio FIGO IA - IIA
Istotipo a cellule Chiare
Taxolo - carboplatino
Stadio II - IIIA - IIIB - IV
Taxolo - carboplatino - Bevacizumap
Terapia standard
• Taxolo 175 mg/mq g1° + Carboplatino AUC 5-6 g1° ogni 3 settimane per 6 cicli
• Carboplatino in monochemioterapia (Carboplatino AUC 5-6 g 1° ogni 21 gg per 6 cicli).
• Taxolo 175 mg/mq g1° + Carboplatino AUC 5-6 g1° + Bevacizumab 15 mg/Kg g1 ogni 3 settimane per
6 cicli , seguito da Bevacizumab di mantenimento 15 mg/Kg g1 ogni 3 settimane per 12 cicli
*Carboplatino AUC 5-6 g 1° ogni 21 gg per 4-6 cicli
Taxolo 175 mg/mq g1° + Carboplatino AUC 5-6 g 1° ogni 21 gg per 4-6 cicli
200
• Algoritmo 74. Terapia della malattia persistente o recidivante
CA125
(in paziente
asintomatica)
Imaging
Negativo
Follow-up
Intensivo
Imaging
Positivo
La scelta di trattamento dipende dall’intervallo libero
da platino (PFI) e dalle caratteristiche di ripresa;
TC Total Body
±
PET/TC
Recidiva platino – refrattaria
(progressione durante platino)
Monochemioterapia di Seconda linea(1)
Best supportive Care
Recidiva platino – resistente
(PFI < 6 mesi)
Monochemioterapia di Seconda linea(1)
Terapia Innovativa:
Monochemioterapia di Seconda Linea + Bevacizumab (Studio AURELIA)
Recidiva parzialmente platino – sensibile
(PFI = 6-12 mesi)
Chemioterapia di combinazione a base di carboplatino(2)
Monochemioterapia con carboplatino AUC 5-6 ogni 3 settimane
o Carboplatino AUC 2- settimanale (3)
∙∙ Trabectidina 1.1mg/m2 g1
∙∙ Doxil 30 mg/m2 g1
∙∙ ogni 3 settimane
Recidiva platino – sensibile
(PFI > 12 mesi)
Chemioterapia(*)
Chemioterapia di combinazione a base di carboplatino(2)
Monochemioterapia con carboplatino AUC 5-6 ogni 3 settimane(3) o Carboplatino AUC 2- settimanale (3)
Chirurgia citoriduttiva secondaria in casi altamente selezionati seguita da chemioterapia a base di
carboplatino
1: I chemioterapici utilizzabili in monochemioterapia sono Taxolo settimanale, Doxil, Topotecan, Gemcitabina;
2: La chemioterapia di combinazione a base di platino può prevedere:
- Taxolo 175 mg/mq g 1° + Carboplatino AUC 5-6 g 1° ogni 3 settimane
- Doxil 30 mg/m2 g 1° + Carboplatino AUC 5 g 1° ogni 4 settimane
Tumori ginecologici
- Gemcitabina 1000 mg/m2 g 1°, 8° + Carboplatino AUC4 g 1° ogni 3 settimane +/- Bevacizumab 15 mg/kg g1 ogni 3
settimane per 6 cicli seguito da Bevacizumab ogni 3 settimane fino a tossicictà o progressione (Studio Oceans)
3: In pazienti anziani o con PS > 1
201
Tumori ginecologici
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Tumori ginecologici
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Coordinatori
Sergio Bracarda (Arezzo)
Francesco Francesca (Pisa)
Marco Stefanacci (Pistoia)
Michele Sisani, Alketa Hamzaj, Sergio Bracarda, Marco Carini, Carlo Greco, Marco
Zappa, Alberto Lapini, Mauro Iannopollo, Luca Boni, Francesco D’Argenio, Gina
Turrisi, Luca Galli, Camilla Casi, Elio Vinci, Domenico Amoroso, Andrea Chindemi,
Francesca Marrocolo, Paolo Bastiani, Marcello Mignogna, Lisa De Rosa, Michele
De Angelis, Manrico Bosio, Francesco Lunghi, Claudia Cianci, Enrico Meliani, Gianni
Vittori, Gianna Tartarelli, Chiara Valsuani.
Partecipanti che hanno collaborato alla stesura 2012-2015
Nome e cognome
Marco
Kalliopi
Paolo
Domenico
Sergio
Valentina
Raffaella
Paolo
Maurizio
Luca
Manrico
Sergio
Andrea
AGNOLUCCI
ANDRIKOU
ALPI
AMOROSO
BALDASSARI
BALDAZZI
BARCA
BASTIANI
BERTUCCELLI
BONI
BOSIO
BRACARDA
CAMERINI
USL8, Arezzo
USL8, Arezzo
ASF, Firenze
USL12, Versilia
USL5, Pisa
AOU, Careggi
ASF, Firenze
ASF, Firenze
USL6, Livorno
AOU, Firenze
USL6, Livorno
USL8, Arezzo
USL12, Versilia
CARFAGNO
CARINI
CASI
CHINDEMI
CHIONI
CIANCI
CRISPINO
D’ARGENIO
DE ANGELIS
DE BENEDETTO
DE ROSA
DEL BUONO
DI BENEDETTO
DI LEONARDO
DI LIETO
DONI
FELIPETTO
FILIDEI
FONDELLI
FRANCESCA
AOU, Siena
AOU, Firenze
USL7, Siena
AOU, Firenze
USL9, Grosseto
AOU Pisa
GALLI
AOU, Pisa
Pietro
GENNARI
USL8, Arezzo
Carlo
GRECO
AOU, Pisa
Alketa
HAMZAJ
USL8, Arezzo
Mauro
IANNOPOLLO
USL3, Pistoia
Tommaso
Marco
Camilla
Andrea
Aldo
Claudia
Sergio
Francesco
Michele
Gianfranco
Lisa
Sabrina
Andrea
Greta
Marco
Laura
Renato
Mario
Simone
Francesco
Luca
Nome e cognome
Alberto
LAPINI,
AOU, Firenze
Luciana
LASTRUCCI
USL8, Arezzo
Concetta
LIBERATORE
USL7, Siena
LUNGHI
USL11, Empoli
MARINOZZI
ASF, Firenze
Francesco
Claudio
Francesca
MARROCOLO
USL8, Arezzo
Enrico
MELIANI
ASF, Firenze
Ilario
MENCHI
ASF, Firenze
MENGONI
USL9, Grosseto
MIGNOGNA
USL2, Lucca
MORINI
USL3, Pistoia
Bruno
NERI
AOU, Firenze
Gabriella
NESI
AOU, Firenze
NICITA
AOU, Firenze
Rossella
OCCHINI
USL8, Arezzo
Giorgio
PAOLETTI
USL8, Arezzo
PINZI
USL2, Lucca
PIRTOLI
AOU, Siena
PONTICELLI
USL8, Arezzo
Angela
RIBECCO
ASF, Firenze
Cesare
SELLI
AOU, Pisa
Michele
SISANI
USL8, Arezzo
TARTARELLI
USL12, Versilia
TURRISI
USL11, Empoli
VALSUANI
USL12, Versilia
VINCI
USL4, Prato
VITTORI
AOU, Firenze
ZAFARANA
USL4, Prato
ZAPPA
ISPO, Firenze
Francesco
Marcello
Silvano
Giulio
USL7, Siena
USL6, Livorno
USL8, Arezzo
USL8, Arezzo
AOU, Pisa
USL8, Arezzo
USL12, Versilia
ASF, Firenze
USL3, Pistoia
A.O.U Firenze
USL5,Pisa
USL5, Pisa
Nicola
Luigi
Pietro
Gianna
Gina
ASF, Firenze
AOU, Pisa
Chiara
Elio
Gianni
Elena
Marco
Carcinoma della prostata
206
5.1. Introduzione
Le raccomandazioni cliniche ITT 2015 sul carcinoma prostatico vogliono essere un
supporto reale al quotidiano “Decision Making” su una patologia di ampie dimensioni e
nella quale solo recentemente è iniziata una reale cooperazione multidisciplinare.
Le recenti e rilevanti innovazioni tecnologiche e terapeutiche, nei campi della chirurgia, 207
radioterapia e trattamento medico stanno inoltre modificando profondamente indicazioni e
risultati clinici, portando ad una complessità decisionale fino a poco tempo fa semplicemente
inimmaginabile in questa patologia.
Il formato grafico prescelto, costituito da algoritmi decisionali sulla falsariga delle Linee
Guida NCCN (ci si è riferiti alla release 1 del 2016) associati a brevi note esplicative,
vuole facilitarne la consultazione, proprio nell’ottica di un loro uso nella pratica clinica
quotidiana, evitando di aggiungere un’altra linea guida a quelle (troppe) già esistenti.
Ovviamente il contenuto di queste raccomandazioni è riferito alla realtà Europea e
Toscana in particolare, e in questo può discostarsi da quanto riportato su NCCN tagliate
sulle realtà nord-americana. Obiettivo delle raccomandazioni ITT è infatti anche quello di
cercare di riconoscere e valorizzare le peculiarità dell’assistenza sanitaria oncologica nella
Regione Toscana e di “omogeneizzarla” al meglio: vera “mission” dell’Istituto Toscano
Tumori.
Ai fini della compilazione sono state consultate le Linee guida esistenti di AIOM, EAU
ed ESMO, oltre ovviamente alle NCCN. Le eventuali opzioni terapeutiche equivalenti sono
riportate nel testo così come eventuali situazioni controverse. La classificazione della
forza delle raccomandazioni cliniche, come in tutte le altre raccomandazioni, è ripresa
dalle Linee guida AIOM mentre il paragrafo sullo Screening, procedura estremamente
controversa in questa patologia, riporta lo stato dell’arte del dibattito al momento della
stesura del testo. Le citazioni bibliografiche incluse sono quelle essenziali, rinviando ad
NCCN per tutto il resto.
Ci auguriamo che quanto proposto e condiviso dal gruppo di lavoro sia di aiuto alla
gestione ottimale di questa patologia.
5.2. PSA e screening
Sebbene Il test del PSA (antigene prostatico specifico) sia un esame semplice e poco
costoso, ha forti limiti. Infatti, il 20% degli uomini con cancro della prostata ha un PSA normale;
per contro, incrementi del PSA possono verificarsi in assenza di cancro della prostata a causa
di processi infiammatori, ipertrofia prostatica o dopo una esplorazione rettale, rapporti sessuali
o assunzione di alcuni farmaci. I livelli di PSA hanno anche un’ampia variabilità biologica e un
andamento ciclico stagionale. A parità di valore soglia, la proporzione di positivi aumenta con
l’età.
Non ci sono valori di PSA al di sotto dei quali si possa escludere con certezza un carcinoma
prostatico (CP) e non esiste un valore soglia di PSA che abbia simultaneamente alta sensibilità
(>50%%) ed alta specificità (>80%) per lo screening (Thompson IM), anche se il valore di 4
ng/ml è stato frequentemente utilizzato negli screening come cut-off per l’esecuzione di una
biopsia. In tempi recenti si è osservata una tendenza ad abbassare tale cut off a valori di 3
o 2,5 ng/ml. Nel trial ERSPC (Schröder FH 2009) si è osservato, nel range di PSA tra 4-10
ng/ml, un valore predittivo positivo del 26% (cioè si individua con biopsia un CP ogni quattro
soggetti positivi al test, un buon valore rispetto ad altri test di screening, come ad esempio
quello mammografico ove il valore predittivo positivo è inferiore al 20%.
Per migliorare la capacità del PSA di individuare neoplasie localizzate sono stati sviluppati
vari metodi di dosaggio, nessuno di questi (test o algoritmi che fossero) si è tuttavia dimostrato
migliore del solo PSA totale e in grado di risolvere il principale problema dello screening per il
tumore della prostata: l’eccesso diagnostico.
Anticipazione diagnostica e sovra diagnosi.
Il carcinoma della prostata è, quasi sempre, un tumore a lento sviluppo, ne deriva una
elevata possibilità di diagnosticarlo con largo anticipo (nello screening con PSA si stima
questo anticipo in oltre 10 anni, range 11.6-14.1 anni), ma anche un’elevata possibilità
di non diagnosticarlo mai: studi autoptici di popolazione hanno infatti documentato una
rilevante prevalenza di casi latenti, del tutto asintomatici (si stima che, oltre i 50 anni, di età
siano più del 30%, cioè molto più numerosi di quelli a presentazione clinica).
Con lo screening una parte di questi casi latenti verrebbero identificati, ma questo non
sarebbe un vantaggio dato che sarebbero tumori “sovradiagnosticati” in persone che,
senza lo screening, non avrebbero mai saputo di avere un tumore e che sarebbero morte
per altre cause (cioè con un CP e non a causa del CP). Le sovra diagnosi, quindi, non
sono diagnosi errate, ma forme che non sarebbero apparse nel corso della vita. La loro
diagnosi non è quindi utile, perché il loro trattamento non modificherà utilmente la storia
della malattia, Questi soggetti, infatti, che non moriranno per CP, senza quella diagnosi,
non si sarebbero neanche “ammalati”.
Nello screening con PSA la stima della sovradiagnosi varia (a seconda della definizione
utilizzata) dal 25% all’80% (Draisma G) ed è molto più frequente nelle persone anziane, sia
per la maggiore presenza di tumori latenti che per la crescente importanza della mortalità
per altre cause.
Una quota di sovradiagnosi è inevitabile in ogni screening, ma in quello con PSA è
particolarmente elevata e si lega, inevitabilmente, ad un sovratrattamento di parte della
patologia diagnosticata e ad un forte impatto sulla qualità di vita. A questo vanno aggiunti i costi
personali ed economici dei ripetuti controlli nei pazienti neoplastici e l’inutile consapevolezza
di essere ammalato di cancro.
Può un programma di screening basato sul PSA ridurre la mortalità per tumore della
prostata?
Vediamo i risultati di efficacia ad interim dei due Trials più importanti, uno Europeo (ERSPC,
Schroder FH) e l’altro Nord-Americano (PLCO, Andriole GL), entrambi pubblicati nel marzo
2009.
• Il trial europeo ERSPC è cominciato agli inizi degli anni ’90 in sette paesi europei. Vi
hanno partecipato circa 162.000 uomini tra i 55 e i 69 anni. In media i soggetti sono
stati invitati allo screening con PSA (in genere con soglia di positività di 3 ng/ml) ogni
4 anni. Dopo un follow-up medio di 9 anni, è stata osservata una riduzione di mortalità
statisticamente significativa negli invitati rispetto ai non invitati del 20% (p=0.04). Tale
riduzione sale al 27% confrontando gli esaminati con i non esaminati. La sovradiagnosi
stimata è stata dell’ordine del 50%.
• Il trial americano PLCO è cominciato nel 1993, coinvolgendo 10 centri degli Stati Uniti.
Vi hanno partecipato circa 77.000 uomini tra i 55 e i 74 anni. Il gruppo di intervento era 208
invitato per 6 anni allo screening annuale con PSA (soglia 4 ng/ml), associato ad una
esplorazione rettale per 4 anni. Dopo un follow-up medio di 11 anni non si è osservata
alcuna differenza di mortalità statisticamente significativa. PLCO ha però dimostrato di
avere un disegno inadatto al contesto in cui si è svolto lo studio, in particolare perché
paragonava due gruppi poco diversi per uso del PSA (forte contaminazione del gruppo
di controllo) e per scarsa appropriatezza degli esami di approfondimento nel gruppo in
studio
• Nel corso del 2012 sono stati pubblicati gli aggiornamenti dei due Trials.
Si confermano le differenze di risultati fra i due studi. La riduzione di mortalità
passa al 21% in ERSPC (29% considerando l’analisi per protocol) mentre continua a
non evidenziarsi alcun effetto in PLCO. L’interpretazione complessiva appare però più
chiara e in qualche modo condivisa: gli stessi autori americani nelle loro conclusioni
non affermano l’inefficacia della diagnosi precoce mediante PSA ma piuttosto
l’inefficacia nei confronti del dosaggio spontaneo del PSA, molto diffuso negli USA.
• Nel corso del 2014 sono stati pubblicati ulteriori aggiornamenti de-lERSPC Trial che
mostrano una ulteriore riduzione di mortalità, suggerendo che il beneficio di una diagnosi
precoce possa aumentare nel tempo soprattutto nella popolazione più giovane.
Il fatto che complessivamente si confermi che una diagnosi precoce mediante PSA
possa portare ad una riduzione di mortalità per CP non significa che tale procedura
sia proponibile come programma di screening. L’eccesso di trattamento rimane
Infatti molto alto (ogni vita salvata necessita di 33 persone diagnosticate e trattate in
eccesso).
Una recente analisi basata su modelli di simulazione dei dati del trial ERSPC sugli
anni di vita guadagnati aggiustati per qualità di vita (QALYs) è stata pubblicata da
Heijnsdijk su NEJM: tale modello di simulazione ha stimato un rapporto di almeno 5
casi sovra diagnosticati per ogni vita salvata.
Da notare infine che sia lo studio ERSPC che il trial svedese di Bill-Axelson (che
ha comparato l’effetto della prostatectomia radicale al non trattamento) non hanno
evidenziato benefici per i soggetti con più di 65-70 anni alla diagnosi.
Pertanto, allo stato attuale delle conoscenze, le indicazioni all’effettuazione di una diagnosi
precoce e/o uno screening per il tumore della prostata sono le seguenti.
1. Screening di popolazione: nonostante le evidenze di efficacia, l’organizzazione
di programmi di screening di popolazione è sconsigliata per l’attuale rapporto tra
benefici e possibili (rilevanti) effetti negativi. Sia sul piano della sovradiagnosi che del
sovratrattamento. Nessuna Società scientifica Italiana raccomanda tale screening.
2. Test del PSA in singoli individui: nonostante la recente evidenza di efficacia, l’uso
individuale del PSA ai fini di prevenzione non è raccomandato, sempre per l’attuale
rapporto tra benefici ed effetti negativi. Il soggetto che voglia comunque sottoporsi a
dosaggio del PSA a fini preventivi (cioè in assenza di sintomi potenzialmente indicatori di
Ca prostatico) dovrà essere perciò adeguatamente informato sia dei possibili benefici, che
dei danni che potrebbero conseguire a tale dosaggio. Il test del PSA a scopo preventivo
non è, in ogni caso, raccomandato al di sopra dei 70 anni per la mancanza di evidenze
di efficacia in tale fascia di età.
Nota: tutto quanto sopra riguarda soggetti asintomatici. Per contro, in pazienti sintomatici, il
test del PSA resta un valido strumento diagnostico e prognostico.
5.2.1. Bibliografia
• Thompson IM, Ankerst DP, Chi C, et al. Operating characteristics of prostate-specific
antigen in men with an initial PSA level of 3.0 ng/ml or lower. JAMA 2005; 294: 66-70.
• Draisma G, Boer R, Otto SJ, et al. Lead times and overdetection due to prostatespecific antigen screening: estimates from the European Randomized study of
screening for prostate cancer. J Natl Cancer Inst 2003; 95: 868-78.)
• Schroder FH, Hugosson J, Roobol MJ, et al. (ERSPC) Screening and prostate-cancer
mortality in a randomized European study. N Engl J Med 2009;360:1320-1328.
• Andriole GL, Grubb RL III, Buys SS, et al. (PLCO) Mortality results from a randomized
prostate cancer screening trial. N Engl J Med 2009;360:1310-1319)
• Schröder FH, Hugosson J, Roobol MJ, et al.(ERSPC Investigators).. Prostate-cancer
mortality at 11 years of follow-up. N Engl J Med. 2012 Mar 15;366(11):981-90;
• Schröder FH, Hugosson J, Roobol MJ, et al. Screening and prostate cancer mortality:
results of the European Randomised Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC).
at 13 years of follow-up. Lancet 2014 Dec 6; 384 (9959): 2027-35;
• Andriole GL, Crawford ED, Grubb RL 3rd, et al. (PLCO Project TeamJ Natl Cancer
Inst). Prostate cancer screening in the randomized Prostate, Lung, Colorectal, and
Ovarian Cancer Screening Trial: mortality results after 13 years of follow-up. 2012 Jan
JNCI 18;104(2):125-32. Epub 2012 Jan 6..
• Bill-Axelson A, Holmberg L, Ruutu M, et al. (SPCG-4 Investigators). Radical
prostatectomy versus watchful waiting in early prostate cancer. N Engl J Med. 2011
May 5;364(18):1708-17
• Heijnsdijk EA, Wever EM, Auvinen A, et al. Quality-of-life effects of prostate-specific
antigen screening. N Engl J Med. 2012 Aug 16;367(7):595-605
5.3. Inquadramento diagnostico-prognostico
I principali strumenti per porre sospetto di neoplasia della prostata includono
l’esplorazione rettale, il PSA e, anche se in misura minore, l’ecografia transrettale.
Attualmente l’unico modo per raggiungere la diagnosi di certezza è la biopsia prostatica,
che permette la verifica istopatologica del tumore nei frustoli prelevati.
5.3.1. Biopsia prostatica
Indicazioni
L’elevazione di PSA, verificata da ripetuti dosaggi in condizioni cliniche standard (dopo 209
cioè esclusione di eventuali flogosi prostatiche e/o traumatismi), e/o un’esplorazione
rettale sospetta sono le principali indicazioni alla biopsia. da confermare il possibile
utilizzo del PHI (Prostate Health Index) che combina PSA libero e totale al p2PSA (-2 Pro
PSA Isoform).
L’età, eventuali comorbidità del paziente e le possibile conseguenze delle terapie in
atto sono variabili da considerare quando si prescrive questa procedura.
L’ecografia transrettale è tuttoraconsiderata la metodica standard per guidare la
biopsia prostatica.
Nel caso di Re-biopsia dopo precedente biopsia negativa (ma non in prima biopsia,
e in presenza dei fattori di rischio elencati), alcuni studi recenti attribuiscono un possibile
ruolo diagnostico alla Risonanza Mmagnetica multiparametrica (mpMRI), che sarebbe
in grado di meglio indirizzare i prelievi bioptici ecoguidati con particolare riguardo alla
possibile identificazione di focolai di neoplasia con Gleason >7.
Anestesia
La biopsia prostatica è procedura ambulatoriale usualmente eseguita in anestesia
locale. Pazienti con elevate comorbidità possono richiedere la procedura in sala operatoria
sotto sedazione o anestesia. L’anestesia locale può essere fatta applicando gel anestetico
intrarettale, infiltrando il farmaco nel connettivo periprostatico (blocco neuro-prostatico),
o con entrambe queste opzioni.
Biopsia trans rettale o trans perineale?
Negli studi randomizzati di confronto, la biopsia transrettale e quella transperineale hanno
risultati equivalenti riguardo la detection rate del tumore (48,7% vs 42,1%, p=0,3; e 53% vs
47%, p=0,4, rispettivamente) e l’incidenza di complicanze post-procedurali (ritenzione urinaria
acuta 1-4%, ematuria significativa circa 9-12%). La tecnica trans rettale sembra superiore per
tempo di esecuzione e minor dolore, mentre quella trans perineale presenta un minor rischio
di infezioni.
Profilassi antibiotica
È doverosa in quanto si è dimostrata capace di ridurre significativamente l’incidenza
di prostatiti, sepsi e altre problematiche infettive. I fluorochinoloni sono i farmaci di
prima scelta, anche se recentemente l’insorgenza di alcune resistenze a questa classe
di antibiotici ha causato severe infezioni post-biopsia.
Numero e sede dei frustoli
La biopsia a sestanti non è più considerata adeguata. In prostate di volume normale
(fino a 40 cc) la prima biopsia deve prelevare almeno 10-12 frustoli (LdE IIA), privilegiando
la zona posteriore e periferica della ghiandola. Aumentare il numero dei prelievi della prima
biopsia incrementa il detection rate, ma anche l’incidenza di complicanze.
Indicazioni alla re-biopsia.
Dopo una precedente biopsia negativa: 1) persistenti o incrementali valori del PSA; 2)
esplorazione rettale sospetta. 3) ASAP (Atypical Small Sacinar Proliferation), in tale caso
sarebbe indicata la re biopsia entro 3-6 mesi dalla prima. Estesa PIN di grado elevato
(HG PIN, con indicazione alla rebiopsia entro 18-24 mesi). Presenza di poche ghiandole
atipiche in prossimità di HG PIN.
Dopo una precedente biopsia positiva
La rebiopsia è prevista nel caso in cui l’opzione terapeutica scelta per il paziente sia la
sorveglianza attiva.
Complicanze
La biopsia prostatica è considerata una tecnica sicura, con incidenza di complicanze
severein meno dell' 1%, fra queste le più temibili sono le infezioni da germi resistenti agli
antibiotici e lo shock settico.
Tra le più frequenti complicanze: Ematospermia (37%), Ematuria (>1 giorno: 14.5%),
Prostatite (1%), Febbre (> 38°C: 0.8%), Sanguinamento rettale (>2 giorni: 0.7%), Ritenzione
urinaria (0.2%).
Frustoli interessati e significato prognostico
Il patologo deve riportare per ogni frustolo positivo la % di frustolo coinvolto dal tumore,
e il Gleason score 2005. Solo il tumore di Gleason grade 3, 4 o 5 deve essere riportato,
mentre il Gleason 2 o inferiore non dovrebbero essere riportati nel referto della biopsia,
. La presenza di ASAP deve essere riportata. Il Gleason score del tumore, il numero dei
frustoli positivi su quelli effettuati (densità bioptica), la percentuale dei frustoli coinvolti,
l'estensione dell'interessamento unitamente alla sede della biopsia (auspicabilmente con
l'indicazione del Gleason in tale sede) andrebbero indicate, rappresentando i principali
fattori prognostici della biopsia che condizionano le scelte terapeutiche. Si fa presente
che è in corso di validazione un nuovo sistema di grading, proposto da J. Epstein, che
modifica l'originale classificazione di Gleason.
Indicatore ITT 1: percentuale di referti bioptici che rispettano le indicazioni sopra
riportate con indicazione del numero di frustoli positivi su quelli effettuati (densità bioptica).
Indicatore ITT 2: percentuale di referti bioptici con indicazione della sede e della
% di frustolo coinvolto dal tumore.
• Song SH, Kim JK, Song K, Ahn H, Kim CS. Effectiveness of local anaesthesia techniques
in patients undergoing transrectal ultrasound-guided prostate biopsy: a prospective
randomized study. Int J Urol. 2006 Jun;13(6):707-10.
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randomized comparison of diagnostic efficacy between transperineal and transrectal
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May 29.
• Vis NA, Boerma MO, Ciatto S,Hedemaeker RF, Schroueder FH, van der Kwast T.
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Treatment (ProtecT) feasibility study. Health Technol Assess 2003:7(14):1-88.
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high grade prostatic intraepithelial neoplasia is a significant risk factor for prostatic
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systematic repeat biopsy strategy in patients with previous high-grade prostatic
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• Cuevas O, Oteo J, Lázaro E, Aracil B, de Abajo F, et al. Significant ecological impact
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community use of moxifloxacin, levofloxacin and amoxicillin/clavulanic acid. J
Antimicrob Chemother. 2011 Mar;66(3):664-9.
• Epstein JI, Allsbrook WC Jr, Amin MB, et al; ISUP grading committee. The 2005
International Society of Urologic Pathology (ISUP) Consensus Conference on Gleason
grading of Prostatic Carcinoma. Am J Surg Pathol 2005 Sep;29(9):1228-42
N-staging
Per pazienti con fattori di rischio per N(+):
-- PSA >20ng/mL
-- cT2b-T3
-- Gleason > 8
• TAC addome/pelvi [6] (in alternativa RM addome) [6, 7];
5.3.2. Esami di stadiazione
T-staging
La definizione dell'estensione locale viene effettuata attraverso i fattori di rischio. L'unico
esame di imaging che può fornire ulteriore informazioni è la RM, in caso da effettuare nei
pazienti ad intermedio-alto rischio e in casi di programmazione di prostatectomia radicale
nerve sparing.
211
• Algoritmo 75. Diagnosi carcinoma della prostata
Ecografia TR sospetta
DRE Sospetta
DRE
PSA
Ecografia TR
PSA sospetto
LG AIOM 11-2009
DRE NEG
PSA 4-10
DRE NEG
PSA 4-10
DRE NEG PSA >10
oppure
DRE sospetta
PSA L/T
Non sospetto
Follow-Up
PSA L/T
Sospetto
Biopsie
ecoguidate
PSA L/T
M-staging
• Scintigrafia ossea [10]
• TAC (RM)
la Pet-TC Colina non deve essere utilizzata come esame di prima istanza.
Classificazione TNM per il Carcinoma Prostatico
5.3.3. Gruppi prognostici
Group I
Group IIA
Group IIb
Group III
Group IV
T1a-c
N0
M0 PSA <10
Gleason ≤ 6
T2a
N0
M0 PSA <10
Gleason ≤ 6
T1a-c
N0
M0 PSA ≥10<20
Gleason 7
T1a-c
N0
M0 PSA <20
Gleason ≤ 6
T2a, b
N0
M0 Any PSA
Gleason ≤ 7
T2c
N0
M0 PSA ≥20
Any Gleason
T1,2
N0
M0 Any PSA
Any Gleason
T1,2
N0
M0 Any PSA
Gleason ≤ 8
T3a, b
N0
M0 Any PSA
Any Gleason
T4
N0
M0 Any PSA
Any Gleason
Any T
N1
M0 Any PSA
Any Gleason
Any T
Any N
M1 Any PSA
Any Gleason
Qualora il PSA o lo score di Gleason non fossero disponibili, il raggruppamento dovrebbe essere determinato dalla categoria cT, e a
seconda di quale dei due, dl PSA o Gleason.
Tumore Primitivo (T)
Stadio Clinico (cT)
TX Tumore primitivo che non può essere evidenziato
T0 Tumore primitivo non evidenziabile
T1 Tumore clinicamente non palpabile o evidente
dalle immagini
∙∙ T1a Tumore “incidentale” presente nel 5% o
meno di tessuti
∙∙ T1b Tumore “incidentale” presente nel 5% o più
di tessuti
∙∙ T1c Tumore identificato da un’agobiopsia (es.:
per incremento PSA)
∙∙ T2 Tumore confinato alla prostata(a)
∙∙ T2a Tumore esteso fino a metà di un lobo
∙∙ T2b Tumore esteso oltre la metà di un lobo
∙∙ T2c Tumore esteso ad entrambi i lobi
∙∙ T3 Tumore che supera la capsula della prostata (b)
∙∙ T3a Estensione extracapsulare (uni- o bi-laterale)
∙∙ T3b Estensione del tumore alla(e) vescicola(e)
seminale(i)
T4 Tumore che coinvolge strutture adiacenti oltre
alle vescicole seminali
∙∙ Stadio Patologico (pT)(c)
T2 Tumore confinato alla prostata
∙∙ T2a Tumore che coinvolge fino a metà di un
singolo lobo
∙∙ T2b Tumore che coinvolge più della metà di un
singolo lobo
∙∙ T2c Tumore bilaterale
T3 Tumore ad estensione extraprostatica
∙∙ T3a Estensione extraprostatica o invasione
microscopica del collo vescicale(d)
∙∙ T3b Estensione alla(e) vescicola(e) seminale(i)
T4 Tumore che invade vescica o retto
Linfonodi Regionali (N)
Stadio Clinico (cN)
NX Linfonodi regionali non valutabili
N0 Linfonodi regionali liberi da metastasi
∙∙ N1 Metastasi nel(i) linfonodo(i) regionale(i)
Stadio Patologico (pN)
NX Linfonodi regionali non prelevati
N0 Linfonodi regionali negativi per metastasi
∙∙ N1 Metastasi nel(i) linfonodo(i) regionale(i)
∙∙ Metastasi a distanza (M)(e)
MX Metastasi a distanza non accertabili
M0 Metastasi a distanza assenti
M1 Metastasi a distanza presenti
M1a Metastasi a distanza nei linfonodi non regionali
M1b Metastasi a distanza ossee (anche sede
singola)
M1c Metastasi a distanza in altre sedi
212
(AJCC Cancer Staging Manual 7th edition (2010)
(a) Tumore identificato da agobiopsia ma non palpabile né visibile all’imaging è classificato come T1c;
(b) L’invasione nell’apice prostatico o nella (ma non al di là) capsula prostatica è classificato come T2;
(c) Nessuna classificazione pT1;
(d) Margini chirurgici positivi devono essere indicati come R1 (malattia residua microscopica);
(e) Quando più siti sono presenti classificare come pM1c.
• Algoritmo 76. Stadiazione cancro della prostata
Basso rischio
PSA < 10 ng/mL & Gleason ≤ 6 & cT1- T2a & < 3 biopsie positive
Nessun ulteriore esame strumentale
Rischio intermedio
PSA 10-20 ng/mL o Gleason 7 o cT2b - cT2c o ≥ 3 biopsie positive
RM multiparametrica adeguata per lo studio del T (bobina endorettale o
pelvic phased array)
Se RM dubbia o positiva per T e/o N, valutare TC o RM addome
Scintigrafia ossea(*)
Alto rischio
PSA > 20 ng/mL o Gleason 8-10 o cT3a-cT4
RM multiparametrica adeguata per lo studio del T (bobina endorettale o
pelvic phased array)
Valutazione addome completo (TC o RM)
Scintigrafia ossea(*)
(LG AIOM 11-2009)
(*) Scintigrafia ossea: da eseguirsi, indipendentemente dalla classe di rischio, anche in presenza di sintomi o Fosfatasi Alcalina alterata
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213
5.3.4. Nomogrammi
I nomogrammi sono strumenti in grado di predire il probabile decorso della malattia di un
individuo utilizzando per il calcolo una serie di caratteristiche del paziente e della malattia (ad
esempio: età, valore di PSA alla diagnosi, Gleason score, ecc).
Per il tumore della prostata sono disponibili nomogrammi per la predizione di diversi
outcome, ad esempio i risultati della biopsia, il rischio di diffusione metastatica, il rischio di
ripresa biochimica dopo trattamento. Ad ogni caratteristica in esame viene assegnato un
punteggio, calcolato attraverso metodi statistici; il valore ottenuto dalla somma di questi
punteggi rappresenta la percentuale di rischio individualizzato del singolo paziente di sviluppare
“l’outcome” di interesse.
Questi strumenti predittivi sono in evoluzione continua, ed è verosimile attendersi che nei
prossimi anni verranno sviluppati nuovi e più accurati strumenti, che possano includere nuovi
e più specifici biomarkers e prendere in considerazione outcomes clinicamente rilevanti.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
I principali nomogrammi in uso sono i seguenti:
Predizione di tumore prostatico alla prima serie di biopsie prostatiche estese
Obiettivo: predire il rischio di diagnosi di tumore alla prima serie di biopsie prostatiche
estese (10 o più prelievi bioptici) per ridurre il numero di biopsie non necessarie (Chun)[1].
Predizione di tumore indolente
Obiettivo: Predire il rischio di tumore indolente quando la decisione terapeutica prevede
la sorveglianza attiva [2].
Predizione di stadio patologico
Obiettivo: Predire lo stadio patologico per identificare chi possa beneficiare di un intervento
di prostatectomia radicale [3].
Aspettativa di vita di 10 o più anni dopo prostatectomia radicale o radioterapia
Obiettivo: Predire il rischio di sopravvivenza a 10 o più anni dopo prostatectomia radicale
o radioterapia per selezionare gli individui candidabili a questi trattamenti [4].
Predizione di ripresa biochimica dopo trattamento radioterapico
Obiettivo: Predire la probabilità di ripresa biochimica di malattia a 10 anni [5].
Predizione di sopravvivenza nella malattia CRPC (Castration Resistant)
Obiettivo: Predire la probabilità di sopravvivenza a 1 e 2 anni nei pazienti metastatici in
progressione dopo trattamento ormonale [6].
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5.4. Trattamento della malattia localizzata e localmente avanzata
La classificazione di rischio di D’Amico et al. è una delle più utilizzate nella pratica clinica
(1). Utilizza le variabili preoperatorie per stratificare i pazienti in 3 classi di rischio che
differiscono per outcome oncologico e conseguenti possibili terapie:
• Basso rischio: PSA ≤ 10 ng/ml e GS ≤ 6 e stadio clinco T1-2a
• Intermedio rischio: PSA compreso tra 10 e 20 ng/ml o GS 7 o stadio clinico T2b
• Alto rischio: PSA >20 ng/ml o GS ≥ 8 o stadio clinico T2c-T3a [8].
5.4.1. Chirurgia
214
Prostatectomia radicale (RP)
La RP viene attualmente considerata la terapia di scelta per i pazienti con
adenocarcinoma prostatico clinicamente localizzato con aspettativa di vita di 10 anni o
più e senza comorbilità. Uno studio pubblicato recentemente ha mostrato come la RP
sia l’unico trattamento ad aver dimostrato un reale beneficio sulla sopravvivenza cancro
specifica [2-3].
• Approcci mininvasivi quali la prostatectomia laparoscopica e robot-assisted vengono
oramai comunemente adottati nella pratica clinica in centri di riferimento. Mentre
i risultati oncologici attuali, confrontati con quelli open, non mostrano differenze
significative (4), gli outcome funzionali (continenza e funzione erettiva) trovano
beneficio dalla tecnica robotica (RALP) solo per quanto riguarda il precoce recupero
della continenza.. Il recupero della funzione erettile si correla all’età del paziente,
alla funzione erettile preoperatoria ed al grado di preservazione dei nervi cavernosi
(corretta tecnica chirurgica). Al momento non ci sono sufficienti dati per affermare
che la RALP sia superiore alla open RP nella conservazione della funzione erettile.
È invece evidente la minor perdita ematica operatoria e una degenza postoperatoria
più breve.
Linfoadenectomia pelvica estesa (ePLND)
La ePLND (che comprende la rimozione di tutti i LFN delle catene iliaca esterna,
iliaca interna, otturatoria e iliaca comune distalmente all’incrocio di quest’ultima con
l’uretere) compresi nell’area delimitata tra:vena iliaca esterna anteriormente, parete
pelvica lateralmente, vescica medialmente, pavimento pelvico posteriormente, legamento
di Cooper distalmente e arteria iliaca interna prossimalmente), può essere eseguita con
tecnica a cielo aperto, laparoscopica, o robotica e permette di identificare circa il doppio di
metastasi linfonodali rispetto alla linfectomia pelvica limitata. Nei casi con micro metastasi
può essere curativa [5].
La ePLND non è necessaria nei pazienti con malattia clinicamente localizzata e a basso
rischio; viene invece consigliata ai pazienti a rischio intermedio e in quelli ad alto rischio.
La ePLND non viene praticata nei pazienti con una probabilità di metastasi linfonodali
<2% secondo i nomogrammi presenti in letteratura.
Complicanze e outcome funzionali
Le complicanze dopo RP sono rappresentate da emorragia importante (1-11.5%),
linfocele (1-3%), fistola urinaria (1,2-4%), stenosi dell’anastomosi (2-9%) incontinenza urinaria
(ad un anno: 7,7%) ed impotenza (29-100%) a seconda della tecnica adottata (nerve-sparing
bilaterale, monolaterale o radicale) [6].
La RALP (Robotic-Assisted Laparoscopic Prostatectomy) comporta in media
meno emorragia e minore fabbisogno trasfusionale rispetto alla prostatectomia a cielo
aperto (1.4% vs 20.1%). Inoltre ha dimostrato minor degenza media (1.43 vs 4.87 giorni)
(4) ed una precoce rimozione del catetere rispetto alla tecnica open (7 vs 14 giorni). La
RALP rispetto alla RP viene inoltre associata a migliori tassi di continenza ad un anno
(92% vs 79%) ed un maggior recupero della funzione erettiva in base alla tecnica
nerve-sparing bilaterale o monolaterale (59.9-93.5% vs 43.1-60.6%) [4-6]. Questi dati
relativi alle prime pubblicazioni per altro di basso livello di evidenza non sono però stati
confermati successivamente. Per quanto la magnificazione dell’immagine della RALP
possa ragionevolmente migliorare la preservazione dei nervi erigendi, di fatto al momento
i risultati funzionali non confortano tale dato. Per quanto il fattore chirurgico sia uno degli
indicatori prognostici di conservazione dell’erezione, l’età del paziente e la efficienza
erettile preoperatoria sembrano essere più importanti. Non c’è evidenza di differenze nella
percentuale di recupero della continenza a 12 mesi e ci sono dati insufficienti per trarre
conclusioni sul recupero della funzione erettile. Un recente studio di coorte ha dimostrato
che RALP e RRP hanno tassi paragonabili di complicanze con una minor perdita ematica
e una lieve riduzione della degenza postoperatoria a favore della RALP. [7,9]
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5.4.2. Radioterapia
5.4.2.1. Radioterapia a fasci esterni
Il trattamento radioterapico a fasci esterni con intento radicale può essere
utilizzato in tutti i pazienti affetti da carcinoma prostatico stadio I-III con risultati a lungo
termine confrontabili a quelli ottenuti con la chirurgia radicale. Possono essere impiegate
tecniche 3D conformazionali, tuttavia è preferibile l'utilizzo di tecniche IMRT (Intensity
Modulated Radiotherapy) [1-4] che danno la possibilità di incrementare ulteriormente la
dose (dose escalation) al volume target, riducendo la tossicità locale. Le tecniche IGRT
(Image-Guided Radiotherapy) sono indispensabili quando vengono prescritte dosi ≥ 78
Gy [5, 6].
Per i pazienti a basso rischio possono essere considerate adeguate dosi di prescrizione
da 74 Gy a 78 Gy (inserire voce bibliografica) in frazionamento convenzionale sulla
ghiandola prostatica [6, 7].
Per pazienti con malattia a rischio intermedio o alto, dosi di prescrizione >=80 Gy
in frazionamento convenzionale[NCCN 2015] (o biologicamente equivalenti con regimi
ipofrazionati) migliorano il controllo biochimico di malattia [3, 7, 8].
Schemi di ipofrazionamento moderato con IMRT (per es.2,4-4 Gy per frazione in 4-6
settimane) sono stati validati da numerosi studi e sono da considerare di uso routinario
con efficacia e tossicità assimilabili a trattamento IMRT con frazionamento convenzionale
[NCCN 2015]. [9-12] Il trattamento con schemi di ipofrazionamento a dosi ultra-elevate
image guided IMRT/SBRT in frazione da 6,5 Gy o più, oggi reso possibile grazie alla
disponibilità di acceleratori che consentono trattamenti con alto gradiente di dose e
215
controlli IGRT, è ancora da considerare sperimentale e dovrebbe essere eseguito solo
all'interno di studi clinici controllati [13].
A pazienti con malattia a rischio intermedio può essere proposta in associazione una
deprivazione androgenica per 4- 6 mesi [14, 15], mentre nei pazienti ad alto rischio la
deprivazione androgenica dovrebbe essere protratta per 2-3 anni (long term ADT) [16-18]
NCCN.
La RT adiuvante immediata (ART), da valutare verso una RT di salvataggio (SRT) è
consigliabile non prima di 3 mesi (e, se possibile, entro 6 mesi (LevVI) dall'intervento di
prostatectomia). Caratteristiche patologiche sfavorevoli da valutare sono: margini positivi
(R1, focali e non focali), invasione delle vescicole seminali, estensione extra-capsulare,
Gleason score 8-10 o presenza di più fattori di rischio (mettere voce bibliografica).
Il volume di trattamento deve includere la loggia prostatica con una dose di 66-72 Gy
in frazionamento standard; in pazienti selezionati (pN+) possono essere inclusi anche i
linfonodi pelvici.
La radioterapia di salvataggio è invece indicata nei pazienti in cui si verifichi una
risalita del PSA o un suo incremento, rispetto a precedenti valori compatibili con radicalità
chirurgica, in due successive misurazioni; la RT di salvataggio deve essere effettuato il più
precocemente possibile, quando possibile con PSA inferiore a 0.5 ng/mL.
Radioterapia con fasci esterni (EBRT):
• 3DCRT – IMRT con tecniche di IGRT e di controllo del riempimento vescicale e rettale
per ridurre al minimo gli effetti collaterali e migliorare le percentuali di guarigione.
• dosi fino a 81 Gy in frazionamento convenzionale (possibili schemi con moderato
ipofrazionamento); per dosi > 75 Gy viene fortemente raccomandato l’utilizzo di
tecniche IMRT e controllo del movimento d’organo (TC, reperi fiduciali).
Nella scelta terapeutica occorre tener conto delle complicanze legate all’intervento
chirurgico: sanguinamento, incontinenza o stenosi urinaria, disfunzioni erettili, rischi legati
a trasfusioni e anestesia.
La radioterapia, soprattutto con le nuove tecniche a disposizione, presenta profili di
tossicità più limitati ed è proponibile anche in pazienti anziani e con comorbidità, spesso
esclusi da programmi chirurgici.
5.4.2.2. Brachiterapia
Questo tipo di trattamento in monoterapia, è indicata solo per pazienti con malattia a
basso-intermedio rischio [20], e viene praticata con impianti permanenti a basso doserate (LDR) con Iodio-125 o Palladio-103 con dosi 145 Gy e 125 Gy rispettivamente.
Per pazienti con malattia a rischio intermedio la brachiterapia può essere usata come
integrazione della radioterapia a fasci esterni [21] (40-50 Gy) +/- deprivazione androgenica
per 4-6 mesi e anche per i pazienti ad alto rischio può essere usata come integrazione alla
radioterapia a fasci esterni (40-50 Gy) +/- deprivazione androgenica per 2-3 anni: la dose
di prescrizione di brachiterapia in tali casi è di 110 Gy e 90-100 Gy rispettivamente.
La brachiterapia ad alto rate di dose (HDR) può essere utilizzata in combinazione alla
radioterapia esterna in pazienti con malattia ad alto rischio; gli schemi più comunemente
utilizzati per il boost sono da 9.5 a 11.5 Gy in 2 frazioni, 5.5-7.5 Gy in 3 frazioni e 4-6 Gy
in 4 frazioni [22]. Il trattamento brachiterapico da solo ad HDR prevede dosi di 13.5 Gy in
2 frazioni [NCCN 2015].
Pazienti con volumetria prostatica inadeguata, sintomi di ostruzione vescicale o
pregressa resezione transuretrale (TURP) presentano maggiori difficoltà d'impianto e
possono più facilmente andare incontro a complicanze. Per ridurre la volumetria prostatica
entro limiti accettabili si può ricorrere alla deprivazione androgenica neoadiuvante.
È sempre necessaria l'effettuazione della dosimetria post-impianto per valutarne la
qualità.
5.4.2.3. Radioterapia sintomatica
A fini palliativi possono essere utilizzati vari schemi di trattamento, ivi inclusi la sessione
unica di 8 Gy e il regime di 30 Gy in 10 sedute.
È stata dimostrata un'eguale efficacia di palliazione a breve termine del dolore osseo
ma, nel medio e lungo termine, una differenza statisticamente significativa di eventi
scheletrici (3% vs 1.6%) tra i pazienti trattati con ipofrazionameto e quelli trattati con
schedula classica. [Sze WM, Shelley M, Held I, Mason M. Palliation of metastatic bone
pain: single fraction versus multifraction radiotherapy (review). The Cocrain Library, Issue
2,2006]
216
Nei pazienti oligometastatici è possibile effettuare trattamenti ipofrazionati ad alta
dose/frazione o trattamenti in frazione unica (radioterapia stereotassica extracranica) con
finalità ablativa. È raccomandata l'inclusione in studi clinici controllati.
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5.4.2.5. Vigile Attesa e Sorveglianza attiva
Occorre differenziare queste due opzioni terapeutiche tra le quali spesso sussiste
confusione.
• vigile attesa: è una politica di sorveglianza da applicare a quei pazienti nei quali
si ritiene ragionevole che un trattamento immediato del tumore non sia in grado di
impattare sulla reale sopravvivenza del paziente. Attuabile in pazienti con attesa di
vita < 10 anni, ogni T e ogni PSA, GS< 7. Nessuna indicazione a eseguire PSA o
rebiopsia in maniera sistematica. Il trattamento va iniziato quando insorgono sintomi
clinici o su richiesta del paziente (intento palliativo).
• sorveglianza attiva: è una opzione terapeutica che prevede di procrastinare l'inizio
del trattamento ad eventuale progressione di malattia; è attuabile in pazienti con
aspettativa di vita >10 anni con carcinoma prostatico very low risk. Al momento
attuale è consigliabile effettuare tale tipo di approccio solo nell'ambito di protocolli
clinici autorizzati (da verificare su EAU e ESMO).
217
• Algoritmo 77. Malattia clinicamente localizzata, con rischio basso o intermedio: orientamento terapeutico e opzioni
Classe di rischio
Aspettativa di vita
< 10 y
Sorveglianza attiva
Rischio basso:
∙∙ cT1 – T2a
∙∙ Gleason Score ≤ 6
∙∙ meno di 3 prelievi bioptici positivi,
≤50% in ogni prelievo
Sorveglianza attiva
> 10 y
RT(3D-CRT/IMRT CON IGRT o Brachiterapia)
Prostatectomia radicale
<10y(2)
RT (3DCRT/IMRT con IGRT ± terapia di deprivazione
androgenica (ADT)(4) short-term (4-6 mesi)
neoadiuvante/concomitante/adiuvante
sfavorevoli(3)
Rischio Intermedio:
∙∙ T2b-c o
∙∙ Gleason score 7
∙∙ PSA10-20ng/mL(1)
Prostatectomia radicale + linfoadenectomia
(otturatoria o pelvica in base all’indicazione del
chirurgo. (NCCN raccomanda linfoadenectomia pelvica
in caso di probabilità interessamento N > 2%; EAU >
5%)
sfavorevoli(3)
>10y
RT (3DCRT/IMRT con IGRT ± terapia di
deprivazione androgenica (ADT)(4) short-term (4-6
mesi) neoadiuvante/concomitante/adiuvante
Legenda: DRE: esplorazione rettale; ADT: androgen deprivation therapy; 3-D-CRT: three-dimensional conformal RT; IMRT: Intensity-modulated RT; IGRT: Image-guided RT.
(1) Pazienti con fattori multipli possono essere considerati ad alto rischio.
(2) Vigile Attesa, proposta in alcune linee guida, eventualmente proponibile in pazienti con importanti comorbidità che rendono difficili altre opzioni terapeutiche.
(3) Fattori prognostici sfavorevoli (margini positivi, invasione vescichette seminali, estensione extracapsulare e PSA dosabile).
(4) Vedi Terapia ormonale.
RT loggia prostatica.
ormonoterapia, ± RT
su scavo pelvico
218
• Algoritmo 78. Malattia localizzata e localmente avanzata, con rischio alto, molto alto e malattia avanzata: orientamento terapeutico e opzioni
Rischio di ricorrenza
alto(1):
Rischio
∙∙ T3a
o
∙∙ Gleason score 8-10
o
∙∙ PSA>20ng/mL
Rischio molto alto:
Localmente avanzato
T3b-T4
Terapia di 1a linea
Terapia adiuvante
∙∙ RT(2)(3DCRT/IMRTcon IGRTquotidiana)+deprivazione
androgenica (ADT)(5)alungotermine(2-3anni)
neoadiuvante/concomitante/adiuvante(Categoria1)
o
∙∙ RT(2)(3DCRT/IMRTcon IGRTquotidiana)+brachiterapia±
∙∙ ADT(5)abrevetermine(4-6mesi)
∙∙ neoadiuvante/concomitante/adiuvante o
∙∙ Prostatectomiaradicale+linfadenectomiapelvi
ca(3) (pazienti selezionati in assenza di fissità della
ghiandola)
∙∙ RT(2) (3DCRT/IMRT con IGRT quotidiana)
+ deprivazione androgenica (ADT)(5) a
lungo termine (2-3anni) neoadiuvante/
concomitante/adiuvante (Categoria 1)
o
∙∙ RT(2) (3DCRT/IMRT con IGRT quotidiana)+
brachiterapia ±
∙∙ ADT(5) a breve termine (4-6mesi)
∙∙ neoadiuvante/concomitante/adiuvante
o
∙∙ Prostatectomia radicale+linfadenectomia
pelvica(3) (pazienti selezionati in assenza
di fissità della ghiandola)
o
∙∙ ADT(5) in pazienti
selezionati6
Vedi Follow-up
Caratteristiche sfavorevoli(4):
RT
o
Osservazione
PSA
indosabile
Vedi Follow-up
N+:
ADT(5)
o
Osservazione
PSA
dosabile
Vedi Recidiva
post-CH
radicale
219
Vedi
Follow-up
Vedi
Follow-up
(1) Pazienti con caratteristiche sfavorevoli multiple possono essere shiftati nel gruppo di rischio seguente.
(2) Vedi Radioterapia.
(3) Vedi Chirurgia.
(4) Includono:margini positivi, invasione delle vescichette seminali, estensione extracapsulare o PSA dosabile.
Caratteristiche
sfavorevoli(4):
RT
o
Osservazione
PSA
indosabile
Vedi
Follow-up
N+:
ADT(5)
o
Osservazione
PSA
dosabile
Vedi
Recidiva
post-CH
radicale
(5) Vedi Principi di Terapia Ormonale.
(6) La terapia di prima linea con ADT dovrebbe essere presa in considerazione solamente nei pazienti non candidabili a terapia
radicale.
• Algoritmo 79. Malattia con metastasi: orientamento terapeutico e opzioni
Classe di rischio
Metastatici
Qualsiasi T, N1
Metastatici
Qualsiasi T, qualsiasi
N, M1
Terapia di prima linea
RT(1) (3DCRT/IMRT con IGRT quotidiana) + deprivazione
androgenica (ADT)(2) a lungo termine (2-3anni) neoadiuvante/
concomitante/adiuvante (Categoria 1)
Terapia adiuvante
Vedi
Follow-up
ADT(2)
(1) Vedi Radioterapia.
(2) Vedi Terapia Ormonale.
Sebbene la vigile attesa sia proposta da alcune linee guida internazionali (NCCN),
occorre tener conto che la valutazione preoperatoria del grading eseguito su biopsia è
spesso poco affidabile e che il 70% dei tumori in stadio T2b non trattati progredisce a 5
anni.
La scelta terapeutica non può basarsi esclusivamente su studi prospettici controllati ma
fondamentalmente sulle preferenze del paziente, tenendo conto delle sequele legate ai singoli
trattamenti e sulle risorse disponibili. Ulteriori criteri utili alla scelta sono rappresentati dal livello
di PSA e dalla possibilità di definire meglio lo stadio di malattia mediante l’uso di moderne
metodiche di indagine come la RM con bobina endorettale o phased-array e possibilmente
con studi di diffusione.
Livelli di PSA > 10 ng/ml implicano un rischio di penetrazione della capsula fino al 75%,
di infiltrazione delle vescicole seminali fino al 25% e di margini positivi dopo chirurgia < 40%.
220
• Algoritmo 80. Recidiva dopo radioterapia radicale
Candidati per
terapia locale:
∙∙ Stadio inziale T1-T2,
Nx o N0
∙∙ Aspettativa di
vita>10aa
∙∙ PSA attuale <10ng/ml
Biopsia prostatica
Scintigrafia ossea
±TC/MRI addominoperineale
± MRI transrettale
±PSADT
Aumento del PSA(1)
dopo RT o esplorazione
rettale positiva(*)
Biopsia
prostatica
positiva, non
metastasi a
distanza
Osservazione
o
Prostatectomia
radicale(2)
o
Criochirurgia
o
Brachiterapia
Biopsia
prostatica
negativa, non
metastasi a
distanza
Osservazione
o
Prostatectomia
radicale(2)
o
Criochirurgia
o
Brachiterapia
Progressione
221
Vedi
Malattia
Avanzata
Metastasi a
distanza
ADT(4)
o
Osservazione
Non candidati per
terapia locale
(*) Le Linee Guida AIOM 2012, danno indicazione privilegiata a trattamento con ADT di questa indicazione, lasciando biopsia e trattamenti locali a soli casi selezionati (circa il 10%).
(1) RTOG-ASTROP PHOENIX CONSENSUS: la definizione standard di recidiva biochimica di malattia dopo RT con o senza terapia ormonale viene definita da un aumento del PSA di 2 o più ng/ml al di sopra del valore del nadir.
(2) Vedi Principi di Chirurgia
(3) Vedi Principi di Radioterapia
(4) Vedi Principi di Terapia Ormonale
Raccomandazioni
Livello di evidenza
Le recidive locali possono essere trattate con chirurgia in pazienti attentamente selezionati, che presentino con alta probabilità malattia organo confinata, PSA<10ng/ml,
PSADT>12mesi, trattamento brachiterapico a bassa dose, Gleason score alla biospia <7
B
L’ablazione criochirurgica della prostata e la brachiterapia interstiziale costituiscono procedure alternative in caso di pazienti non candidabili alla chirurgia
B
Il trattamento con ultrasuoni ad alta intensità (HIFU) può costituire una valida alternativa. Tuttavia i pazienti devono essere informati della natura sperimentale di questa modalità di
trattamento, legata alla disponibilità di brevi periodi di follow-up.
In pazienti con presunta ricaduta sistemica, può essere proposta la ADT
B
5.5. Trattamento della malattia avanzata
• Algoritmo 81. Terapia Medica della Malattia Ormono-Sensibile (HDPC)
1ª linea di terapia
AdenoCr.
prostatico
Malattia avanzata (M+)
ormono-sensibile (HDPC)
Altre
istologie
∙∙
∙∙
∙∙
∙∙
∙∙
2ª linea di terapia
Orchiectomia bil.
LH-RH analogo ± anti-androgeno
LH-RH agonista
LH-RH antagonista
ADT+Docetaxel 75 mg/mq per 6
cicli (**)
∙∙ Chemioterapia (altre istologie
)
(*)
∙∙ Aggiungi o rimuovi anti-androgeno
∙∙ Estrogeni (Vedi "Note alla terapia
ormonale (HT)" pag. 223)
∙∙ Chemioterapia di seconda linea(*)
(*) Altre istologie: nel caso di diagnosi istologica diversa dall’adenoocarcinoma prostatico (ad esempio carcinoma neuroendocrino a piccole cellule) il trattamento dovrà essere ovviamente personalizzato.
(**) Maggior beneficio in pazienti ad alto volume: metastasi viscerali e/o almeno 4 metastasi ossee con almeno una metastasi al di fuori del rachide e della pelvi; attualmente prescrivibile solo in regime di “off-label”.
Tipo di terapia
Terapia ormonale neoadiuvante
Terapia ormonale adiuvante
Terapia ormonale esclusiva
Terapia ormonale di I° linea
•
•
•
•
•
•
•
Candidati al trattamento
Malattia ad alto rischio(1)
Pz. candidati a RT esclusivo
Malattia ad alto rischio trattati con RT
Pz. N+ trattati con chirurgia (+/-RT)
Pz. trattati con radioterapia esclusiva
Pazienti con aspettativa di vita < 10 anni,
Malattia ad alto rischio e non candidabili a
trattamento radicale (RT o chirurgia)
• Pazienti con recidiva biochimica ad alto rischio(2)
• Pazienti con recidiva locale sintomatica non
altrimenti trattabile
Linee di Terapie ormonali, successive alla prima
• Pazienti con malattia metastatica documentata
• Progressione a precedente trattamento
ormonale
• Blocco androgenico totale (3)
Tipo di trattamento
Durata del trattamento
• LHRH-analogo
3 - 6 mesi prima della radioterapia
• LHRH-analogo
• Antiandrogeno
2 - 3 anni dopo
•
•
•
•
•
•
Orchiectomia
LH-RH analogo
Antiandrogeno puro
Blocco androgenico completo (BAC)
In relazione all’evoluzione clinica e alla tolleranza/
tossicità
Orchiectomia
LHRH-analogo, associato per breve tempo da
antiandrogeno per prevenzione del “flare up”
LH-RH antagonista
Continuativa. Fino a progressione documentata
(clinica, sierologica, strumentale) come terapia
esclusiva
•
• Sospensione o aggiunta dell’antiandrogeno (4) Fino a progressione documentata (clinica,
sierologica, strumentale)
• Corticosteroidi
• Antiandrogeni
di
nuova
generazione
(Abiraterone acetato/Enzalutamide) (*)
(1) Malattia ad alto rischio = T3-4, Gleason >7, PSA >20. (2) Tempo di raddoppiamento del PSA <3-6mesi. (3) Se il trattamento di I linea è stato castrazione chirurgica o LHRH-analogo in monoterapia. (4) Se il trattamento di I linea è stato fatto con
blocco androgenico completo. (*) Qualora disponibile.
222
Note alla terapia ormonale (HT)
Terapia ormonale NEOADIUVANTE
Terapia ormonale ADIUVANTE
Terapia ormonale ESCLUSIVA
Terapia ormonale di I LINEA
(MALATTIA M+)
Terapie ormonali, linee successive alla prima
•
•
•
•
•
•
•
Nessun vantaggio in termini di OS e DFS rispetto alla sola prostatectomia chirurgica
Vantaggio in termini di mortalità cancro-correlata nei pazienti trattati con sola RT esclusiva
Vantaggio in termini di OS e DFS nei pazienti ad alto rischio trattati con RT esclusiva
Possibile beneficio nei pazienti trattati con prostatectomia radicale solo se N1
Nessun vantaggio nella malattia localizzata o localmente avanzata rispetto a un trattamento radioterapico o chirurgico (con o senza terapia neo- e/o adiuvante)
Il blocco androgenico totale non è statisticamente superiore alla sola castrazione (chirurgica o chimica), a fronte di un incremento dei costi e di una peggiore qualità
di vita
La monoterapia con antiandrogeno è inferiore in termini di efficacia rispetto alla castrazione (chirurgica o chimica); la Bicalutamide (al dosaggio di 150mg/die) avrebbe
dimostrato una non-inferiorità rispetto alla castrazione e potrebbe essere un’opzione in casi selezionati di malattia non-metastatica per la minore interferenza sulla
potenza sessuale.
• Blocco androgenico totale = migliora il tasso di risposta ma senza influenzare in maniera significativa la sopravvivenza
• Sospensione dell’antiandrogeno nei pazienti con blocco androgenico completo = risulta prevedibilmente tanto più efficace, quanto più prolungata è stata la risposta
all’antiandrogeno
• Corticosteroidi (Desametazone, Prednisone) = 30% circa di risposte, senza beneficio in termini di OS
• Estrogeni (Dietilstilbestrolo) = il teorico 20-40% di risposte attese è ampiamente controbilanciato dall’inefficacia in termini di OS e soprattutto dai rischi
cardiovascolari e trombo embolici.
HT nella recidiva biochimica
• Un trattamento ormonale di 1a linea iniziato alla recidiva biochimica, in assenza di malattia sintomatica o metastatica, non ha mostrato benefici in termini di
Terapia ormonale intermittente
• Sebbene possa risultata meglio tollerata soggettivamente dai pazienti e con minori interferenze sulla vita sessuale, non ha mostrato benefici in termini di DFS e OS,
Tossicità / possibili effetti collaterali
• Ginecomastia, vampate di calore, alterazioni del tono dell’umore; riduzione della libido e impotenza (soprattutto con la castrazione e il blocco androgenico completo,
DFS e OS e può essere proponibile nei pazienti con rapida progressione biochimica (tempo di raddoppiamento del PSA <3mesi)
nè ha mostrato vantaggi misurabili in termini di qualità di vita rispetto alla terapia ormonale continua.
•
•
meno invalidante con l’uso di antiandrogeni in monoterapia)
Possibile epatotossicità (antiandrogeni); “sindrome metabolica” (obesità, diabete, dislipidemia, ipertensione arteriosa)
Possibili eventi cardiovascolari e tromboembolici (effetto diretto nel caso di antiandrogeni steroidei e estrogeni, effetto indiretto per tendenza alla sindrome
metabolica e legato ai comuni fattori di rischio cardiovascolare negli altri casi).
223
5.5.1. Chemioterapia nella Malattia Ormono-Sensibile (HDPC)
Recentemente sono stati pubblicati i dati dello studio di fase III CHAARTED, dai quali
è emerso che l’aggiunta di docetaxel alla terapia ormonale standard nei pazienti con
neoplasia prostatica metastatica “hormone-naive” ha ottenuto un vantaggio in termini di
OS di circa 14 mesi rispetto alla sola terapia ormonale, vantaggio ancora più evidente
nei pazienti con malattia “high-volume”, così definiti in base alla eventuale presenza di
metastasi viscerali ovvero di 4 o più metastasi a livello scheletrico di cui una localizzata in
sedi diverse dalla colonna vertebrale e dal bacino.
I risultati di questo studio sono stati confermati dallo studio randomizzato STAMPEDE,
presentato all’ASCO 2015. Tale studio ha valutato i dati di 2962 uomini affetti da neoplasia
prostatica metastatica o localmente avanzata ad alto rischio trattati con deprivazione
androgenica standard, deprivazione androgenica in associazione a docetaxel per 6 cicli,
deprivazione androgenica in associazione ad acido zoledronico per 2 anni, ovvero, ancora,
deprivazione androgenica in associazione a docetaxel e acido zoledronico. L’aggiunta di
docetaxel è risultata associata a una riduzione del 24% del rischio di morte rispetto alla
sola terapia standard e a un miglioramento del 38 % della PFS. Inoltre, nel sottogruppo
dei pazienti metastatici il vantaggio ottenuto in OS era ancora superiore, pari a 22 mesi
(65 vs 43 mesi) e l’aggiunta di docetaxel abbia permesso di ottenere un prolungamento
del tempo a recidiva di malattia nel 38% dei pazienti. Nessun vantaggio in termini di DFS
o OS è stato invece osservato con l’aggiunta di acido zoledronico.
Questi risultati, uniti a quelli dello studio CHAARTED, forniscono un’evidenza
importante dell’aggiunta precoce del docetaxel alla terapia ormonale standard nei
pazienti hormone-naive metastatici con prognosi più sfavorevole, anche se attualmente il
docetaxel è registrato solo per l’uso nella malattia resistente alla castrazione, l’impiego di
tale combinazione può essere attuato prescrivibile al momento possibile solo in regime di
“off-label”, secondo le vigenti disposizioni.
1. Bill-Axelson A, Holmberg L, Ruutu M, Haggman M, Andersson SO, Bratell S,
Spangberg A, Busch C, Nordling S, Garmo H, Palmgren J, Adami HO, Norlen BJ,
Johansson JE. Scandinavian Prostate Cancer Group Study No 4. Radical prostatectomy
versus watchful waiting in early prostate cancer. N Eng J Med 2005 May 12; 352(19):197784
2. Wilt TJ, Brawer MK, Jones KM et al.Radical prostatectomy versus observation for
localized prostate cancer. N Eng J of Med2012;367: 203-213
3. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Prostate Cancer v.1.16
4. Guidelines on Prostate Cancer - EAU 2015
5. Prostate cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and
follow-up
6. Linee guida AIOM, Carcinoma della Prostata, ed. 2015.
7. Sweeney CJ, Chen YH, Carducci M, et al. Chemohormonal Therapy in Metastatic
Hormone-Sensitive Prostate Cancer. N Engl J Med. 2015 Aug 20;373(8):737-46.
8. Nicholas David James, Matthew Robert Sydes, Malcolm David Mason, et al.
Docetaxel and/or zoledronic acid for hormone-naïve prostate cancer: Firstoverall survival
results from STAMPEDE. Presented at 2015 ASCO Annual Meeting; J Clin Oncol 33, 2015
(suppl; abstr 5001).
224
• Algoritmo 82. Terapia medica della malattia ormono-indipendente (CRPC)
1ª linea di chemioterapia
2ª linea di chemioterapia
∙∙ Docetaxelq21
∙∙ Docetaxel: schema sett.
(1)
Asintomatico/
Oligosintomatico
∙∙ Abiraterone Acetato
∙∙ Enzalutamide
∙∙ Radium-233 (casi
∙∙ Precedente terapia
con Enzalutamide/
Abiraterone
sintomatici)
∙∙ Trials Clinici
∙∙
∙∙
∙∙
∙∙
∙∙
Docetaxel
Abiraterone Acetato
Enzalutamide
Radium-223 (2)
Trials Clinici
∙∙
∙∙
∙∙
∙∙
∙∙
∙∙
Docetaxel Rechallenge
Cabazitaxel
Abiraterone Acetato
Enzalutamide
Radium-223 (2)
Trials Clinici
Malattia
ormono
indipendente
(CRPC)
Metastasi
viscerali
Docetaxelq21
∙∙ Docetaxel: schema sett.(1)
∙∙ Mitoxantrone+Prednisone
∙∙ Abiraterone Acetato
∙∙ Enzalutamide
∙∙ Trials Clinici
∙∙ Precedente terapia
con Docetaxel
(1) Possibili trattamenti personalizzati in pazienti anziani o con importanti comorbidità.
(2) In malattia con lesioni ossee sintomatiche in assenza di metastasi viscerali.
5.5.2. Terapia di 1ª linea
Opzioni di trattamento
• Studi clinici
• Docetaxel+prednisone
• Abiraterone acetato+Prednisone
• Enzalutamide
• Radium 223
Trattamento chemioterapico di 1a Linea
Docetaxel 75mg/m2 ogni tre settimane + prednisone (5mg bid) dal 2005, sulla base di
2 ampi studi clinici randomizzati che hanno confrontato Mitoxantrone + Prednisone (Pdn),
a lungo ritenuto negli US lo standard di trattamento nei pazienti sintomatici, con Docetaxel
(settimanale e ogni 3 settimane) + Pdn (Studio TAX 327) e con Docetaxel + Estramustina
(Studio SWOG 99-16). Entrambi gli studi hanno dimostrato la superiorità di Docetaxel
su Mitoxantrone, sia in termini di OS che di endpoints secondari. Lo studio SWOG ha
evidenziato anche una rilevante tossicità vascolare.
Il vantaggio in OS è stato confermato all’aggiornamento di follow-up del 2008. Da
tale analisi emerge anche un consistente beneficio a favore del Docetaxel (schedula
trisettimanale) nei pazienti asintomatici.
225
Abiraterone Acetato
Lo studio di fase III COU-AA-302 ha valutato il ruolo di Abiraterone Acetato vs
placebo in 1088 pazienti asintomatici o lievemente sintomatici dopo il fallimento della
terapia di deprivazione androgenica e per i quali la chemioterapia non è ancora indicata
clinicamente. I dati di questo studio hanno dimostrato un vantaggio sia in OS (HR
0.75; 95% CI, 0.61 to 0.93; P=0.01) che in rPFS (16.5 vs 8.3 mesi) nel gruppo trattato
con Abirateroneacetatoversoplacebo nei pazienti, consentendo la approvazione di
abirateroneAcetato da AIFA nel 2014 in questa catgoria di pazienti.
Enzalutamide
Questo antiandrogeno di seconda generazione è stato valutato nei pazienti “chemonaive” asintomatici o lievemente sintomatici, mediante uno studio di fase 3, versus
placebo (studio PREVAIL), mostrando un vantaggio significativo di enzalutamide sia in
termini di sopravvivenza libera da progressione radiografica a 12 mesi (65% vs14%) che
in termini riduzione del rischio di morte. Sulla scorta di questi risultati, l’enzalutamide
è stato registrato dall’AIFA per i paziente asinomatici o paucisintomatici chemo-naive,
anche se non è ancora rimborsabile.
Radium 223
Radium 223 è un radiofarmaco ad emissione di radiazioni alfa, la cui efficacia è stata
stabilita nello studio di fase III ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer).
Pazienti con lesioni ossee diffuse e sintomatiche possono essere trattate con terapia
radiometabolica, (eventualmente con integrazione di dose con radioterapia esterna in
sedi particolarmente sintomatiche); ha dimostrato vantaggi in termini di sopravvivenza in
pazienti affetti da adenocarcinoma della prostata metastatico resistente alla castrazione
(mCRPC) con metastasi ossee sintomatiche e in assenza di metastasi viscerali e/o
Linfonodali Bulky. Radium 223 va somministrato una volta al mese per via endovenosa in
reparti di medicina nucleare o di radioterapia autorizzati all'uso; può raramente causare
tossicità ematologica di grado 3 o 4 (2% neutropenia, 3% trombocitopenia, 6% anemia),
non è pertanto raccomandabile utilizzarlo in associazione a trattamenti chemioterapici
per il potenziale effetto mielosoppressivo; l'utilizzo concomitante di acido zoledronico o
Denosumab non interferise con l'attività del Radium-223 [NCCN 2015].
In particolare i pazienti trattati con Radium 223 hanno avuto i seguenti risultati:
• incremento dell’OS (14 mesi rispetto agli 11,2 mesi dei pazienti trattati con il placebo);
• tempo mediano a SRE pari a 13,6 vs 8,4 mesi (HR = 0,61, p = 0,0004);
• normalizzazione della fosfatasi alcalina (ALP) nel 33% dei pazienti che hanno assunto
Radium 223 rispetto all’1% ossevato nei pazienti trattati con placebo (p <0,001);
• miglioramento del 49% del tempo alla progressione biochimica (PSA) (HR = 0,67, p
= 0,0001).
Inoltre, il Radium 223 presenta un profilo di tollerabilità e di sicurezza migliore rispetto
a quello degli altri radiofarmaci oggi disponibili.
Avendo Radium 223 migliorato significativamente la OS, il tempo alla progressione
biochimica e il tempo alla comparsa di SRE (eventi scheletrici) con un buon profilo di
tollerabilità, se ne è avuta approvazione da AIFA per questo setting di pazienti.
226
Studio
TAX 327
PSA decrease >
50%
Decrease in pain
OS (months)
Update 2008
Docetaxel (75 mg/m2, every 3 wks), Pdn (5
mg BID)
45%
35%
18.9
19.2
HR 0.79
p 0.004
Docetaxel (30 mg/m2, weekly), Pdn (5 mg
BID)
48%
31%
17.4
17.8
HR 0.87
p 0.09
Mitoxantrone (12 mg/m2, every 3 wks), Pdn 32%
(5 mg BID)
22%
16.5
16.3
SWOG 99-16
Mitoxantrone (12 mg/m2, every 3 wks),
27%
15,6
Docetaxel (60 mg/m2, every 3 wks), EMP
(280mg TID)
50%
17,5
5.5.3. Terapie di 2ª linea
1. Tannok I et al. Docetaxel Plus Prednisone or Mitoxantrone Plus Prednisone for
Advanced Prostate Cancer: Updated Survival in the TAX 327 Study- Bertold DR et al
JCO 2008 vol. 26 no. 2 242-245.
2. Petrylak D et al. Docetaxel and Estramustine Compared with Mitoxantrone and
Prednisone for Advanced Refractory Prostate Cancer. - N Engl J Med 2004;351:151320.
3. Ryan CJ, Smith MR, Fizazi K, et al. Abiraterone acetate plus prednisone versus placebo
plus prednisone in chemotherapy-naive men with metastatic castration-resistant
prostate cancer (COU-AA-302): final overall survival analysis of a randomised, doubleblind, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol. 2015 Feb;16(2):152-60.
4. Beer TM, Armstrong AJ, Rathkopf DE, et al. PREVAIL Investigators. Enzalutamide
in Metastatic Prostate Cancer before Chemotherapy. N Engl J Med. 2014 Jul
31;371(5):424-33
5. Parker C, Nilsson S, Heinrich D, et al.; ALSYMPCA Investigators. Alpha emitter
ra-dium-223 and survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med. 2013 Jul
18;369(3):213-23.
Indicatore ITT 4
Percentuale di pazienti con neoplasia avanzata sfuggiti al controllo ormonale
(CRPC), valutati per trattamento standard di prima Linea (Docetaxel) o protocolli
sperimentali
Opzioni di trattamento
• Studi clinici
• Rechallenge con Docetaxel (da considerare come estensione di 1° linea)
• Abiraterone acetato+Prednisone
• Enzalutamide
• Cabazitaxel+Prednisone
• Radium 223
A fallimento di una prima linea di trattamento chemioterapico a base di Docetaxel, i
pazienti dovrebbero essere inseriti, qualora disponibili, in studi clinici.
Rechallenge: in quei pazienti che hanno beneficiato del trattamento in prima linea con
Docetaxel, può essere proposto, il ri-trattamento con Docetaxel.
Cabazitaxel/Prednisone ha dimostrato, in uno studio di fase III randomizzato, un
prolungamento in OS, in PFS ed un incremento delle risposte biochimiche e radiologiche
a confronto con Mitoxantrone/Prednisone; dal gennaio 2012 disponibile in Italia come una
delle opzioni terapeutiche utilizzabile dopo fallimento chemioterapico con Docetaxel in
paziente metastatico CRPC [1].
Abiraterone Acetato in associazione a prednisone, è stato approvato da FDA
nell’Aprile 2011 e dall’EMA nel Settembre 2011, per il trattamento del CRPC in seconda
linea dopo Taxotere, grazie ad uno studio di fase III randomizzato che ha dimostrato un
miglioramento in OS per i pazienti trattati con Abiraterone acetato verso placebo. [2]
227
Enzalutamide è stato approvato per il trattamento di soggetti adulti maschi con cancro
della prostata metastatico resistente alla castrazione nei quali la patologia è progredita
durante o al termine della terapia con Docetaxel.
Radium 223 è stato approvato per trattamento di soggetti adulti affetti da carcinoma
prostatico resistente alla castrazione, con metastasi ossee sintomatiche e senza metastasi
viscerali note.
Non esiste un consenso sul trattamento da proporre in 2a linea. Le opzioni possibili
includono Cabazitaxel, Abiraterone Acetato, Enzalutamide, Radium 223, Rechallenge con
Docetaxel e la partecipazione a studi clinici.
Note integrative agli studi
• Cabazitaxel è un derivato semi-sintetico dei taxani, che viene utilizzato in seconda
linea nei CRPC a fallimento di Docetaxel, sulla base dei risultati ottenuti in uno studio
di fase III randomizzato. In questo studio 775 pazienti con CRPC già sottoposti a
trattamento con Taxotere, sono stati randomizzati a ricevere cabazitaxel 25 mg/mq
ev o mitoxantrone 12 mg/mq ev, entrambi in associazione a prednisone. Lo studio ha
dimostrato un aumento di 2.4 mesi in OS per i pazienti in trattamento con Cabazitaxel
verso mitoxantrone (HR 7.2; P<0.0001). I principali effetti collaterali del Cabazitaxel
sono stati Neutropenia febbrile (7.5%), diarrea (6%), astenia (5%), nausea e vomito
(2%), anemia (11%) e piastrinopenia (4%) [1].
• Abiraterone acetato è un inibitore della biosintesi di ormoni androgeni, attraverso
l’inibizione del CYP17. CYP17 che provoca anche un aumento della produzione
surrenalica di mineralcorticoidi. L’efficacia di tale farmaco è stata stabilita in uno studio
randomizzato di fase, controllato con placebo, condotto in pazienti con CRPC già
sottoposti a precedente chemioterapia con Taxani. I pazienti ricevevano Abiraterone
1.000mg/die, associato a prednisone o prednisolone da 5 mg x2/die(N=797), o
placebo associato a prednisone o prednisolone da 5 mgx2/die (N=398). Nei pazienti
trattati con Abiraterone si è osservato un significativo aumento della OS (14.8 vs 10.9,
HR 0,646 IC 95%, 0,543; 0,768, p<0.00001). I principali effetti collaterali (>5%) di
Abiraterone sono stati: dolori osteoarticolari, edemi, dolori muscolari, ipopotassiemia
(28%) e ipofosforemia (24%), vampate, hot-flushes, diarrea, ipertensione, aritmie,
nicturia, pollachiuria, infezioni delle vie urinarie, tosse, dispepsia. Gli eventi avversi
che hanno portato più spesso all’interruzione della terapia sono stati aumemrto delle
transaminasi e insufficienza cardiaca (<1% dei casi) [2].
• Enzalutamide è un potente inibitore del segnale del recettore degli androgeni a diversi
livelli. L’efficacia di tale farmaco è stata stabilita nello studio multicentrico randomizzato
di fase III AFFIRM condotto in pazienti con CRPC già sottoposti a precedente
chemioterapia con Taxani. Un totale di 1199 pazienti sono stati randomizzati 2:1 a
ricevere enzalutamide per via orale alla dose di 160 mg una volta al giorno (n=800)
o placebo una volta al giorno (n=399). Ai pazienti era consentito ma non richiesto di
assumere prednisone. Il braccio sperimentale ha mostrato vantaggio anche in termini
di tempo a pro-gressione radiologica (8.3 mesi nel gruppo enzalutamide vs 2.9) e
quello a progressione biochimica (8.3 mesi nel gruppo enzalutamide vs 3.0). Gli effetti
collaterali di Enzalutaide sono stati simili nei gruppi di pazienti valutati (<75 e ≥75
anni) con l’eccezione di un incremento di edema periferico (22.1% versus 12.5%),
fatigue (39.7% versus 31.6%) e della diarrea (26.6% versus 19.6%) nei pazienti ≥75
anni. Inoltre, è stata descritta una modesta incidenza di crisi comiziali (5 pazienti).
Concentrandosi sui profili di tollerabilità di queste due nuove molecule ormonali
(abiraterone acetato ed enzalutamide), l'incidenza degli effetti indesiderati più
frequentemente riportati negli studi randomizzati è sostanzialmente paragonabile fra le
due molecole, soprattutto facendo riferimento agli eventi di grado ≥3.
Ad oggi i farmaci con maggiori evidenze in 2a linea sono quindi Abiraterone,
Cabazitaxel, Enzalutamide e Radio 223. Non essendo disponibili studi di confronto tra
questi farmaci o modelli predittivi o biomarkers per identificare i migliori candidati all’uno o
all’altro trattamento, la scelta del farmaco più appropriato dipende solo da considerazioni
cliniche, che tengano conto delle comorbidità del paziente, della funzionalità d’organo e
delle tossicità peculiari dei farmaci, in modo da individualizzare il più possibile la terapia.
1. De Bono JS et al. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castrationresistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open-label
trial. Lancet 2010 Oct 2;376(9747):1147-54.
2. De Bono JS et al. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer. NEJM
2011 May 26;364(21):1995-2005.
3. Tannock IF et al. Chemotherapy with mitoxantrone plus prednisone or prednisone 228
alone for symptomatic hormone-resistant prostate cancer: a Canadian randomized
trial with palliative end points. JCO 1996 Jun;14(6):1756-64.
4. Scher HI, Fizazi K, Saad F et al. Increased survival with enzalutamide in prostate
cancer after chemotherapy. N Eng J Med 2012; 367: 1187-1197
5. Parker C, Nilsson S, Heinrich D, et al.; ALSYMPCA Investigators. Alpha emitter
radium-223 and survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med. 2013 Jul
18;369(3):213-23.
Raccomandazioni
Livello di evidenza
In pazienti con mCRPC candidati a chemioterapia citotossica, il trattamento
con Docetaxel 75mg/m2 ogni tre settimane + prednisone (5mg bid) è il
trattamento di scelta, avendo dimostrato un beneficio sia in termini di OS
che di endpoints secondari.
1A
In pazienti progrediti ad un trattamento di 1a linea con Docetaxel, le
possibili opzioni di 2a linea sono rappresentate da trattamento con
Cabazitaxel/Prednisone, Abiraterone Acetato/Prednisone, Enzalutamide o
Radium-223.
2A
In quei pazienti che hanno beneficiato del trattamento in prima linea con
Docetaxel, può essere proposto, il ri-trattamento con Docetaxel in pazienti
selezionati.
2A
Indicatore ITT 5
Percentuale di pazienti con neoplasia avanzata (CRPC) sottoposti a radioterapia per
lesioni ossee sintomatiche
5.5.4. Opzioni di trattamento nella malattia avanzata oligometastatica
Il tumore prostatico è una malattia eterogenea. Una conoscenza ottimale delle varie
possibilità terapeutiche esistenti e anche delle caratteristiche del paziente e delle sedi di
malattia (es. ossea, linfonodale, viscerale, oligometastatica o polimetastatica) può portare
ad approcci terapeutici personalizzati. La malattia oligometastatica, potendo essere
caratterizzata da basso potenziale metastatico in ulteriori distretti corporei, si presta a
trattamenti mirati.
Dagli anni ‘90 ad oggi sono stati pubblicati pochi ma interessanti lavori sul ruolo
prognostico del numero di sedi metastatiche, in particolare ossee, arrivando a definire
un cut-off di 5 lesioni ed osservando sopravvivenze a 5 e a 10 anni del 73% e 36%
vs 45% e 18%. Considerando che la malattia metastatica all’osso e/o ai linfonodi può
rimanere confinata a lungo, a differenza di quella localizzata nelle sedi viscerali, i pazienti
oligometastici potrebbe giovarsi di trattamenti locali non invasivi con intento ablativo.
Malgrado la lunga storia naturale del tumore prostatico, infatti. la recidiva isolata è
raramente trattata chirurgicamente (in genere solo casi ultra selezionati, ad esempio
la metastasi polmonare unica) sia per l’età avanzata dei pazienti che per il rischio di
disseminazione neoplastica. Alte dosi di RT focalizzate su piccoli volumi potrebbero quindi
rappresentare una valida alternativa alla chirurgia.
3. Rana A, Chisholm GD, Khan M, et al. Patterns of bone metastases and their prognostic
significance in patients with carcinoma of the prostate. Br J Urol 1993; 72:933-936.
4. Singh D, Yi WS, Brasacchio RA, et al. Is there a favourable subset of patients with
prostate cancer who develop oligometastases? Int. J Radiat Oncol Biol Phys 2004;58:
3-10.
5. Soloway MS, Hardeman SW, Hickey D, et al. Stratification of patients with metastatic
prostate cancer based on extent of initial bone scan. Cancer 1988; 61: 195-202.
6. Snuffy Myers C, Dattoli M, Bravo S. Oligometastatic prostate cancer. PCRI Insights
February 2012, vol.15: N.1.
7. Jereczek-Fossa B. A., Beltramo G, Orecchia R, et al. Robotic image-guided
stereotactic radiotherapy, for isolated recurrent primary, lymph node or metastatic
prostate cancer. Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys. 2012;Vol 82, N 2: 889-897.
5.5.5. Terapia di supporto
L’85%-90% dei pazienti con CRPC hanno metastasi ossee. Gli eventi scheletri (SREs),
che includono la compressione midollare, la frattura patologica, l’ipercalcemia e il ricorso
a trattamenti chirurgici e/o radioterapici impattano negativamente sulla sopravvivenza.
L’uso di farmaci o trattamenti in grado di ritardare la comparsa di tali eventi può migliorare
la gestione di questi pazienti.
1. Hellman S, Weichselbaum RR. Oligometastases. J Clin Oncol 1995; vol.13:8-10.
2. Sabbatini P, Larson SM, Kremer A, et al. Prognostic significance of extent of disease
in bone in patients with androgen-independent prostate cancer. J Clin Oncol 1999;
17:948-957.
229
• Algoritmo 83. Farmaci a target osseo
M1 Metastasi ossee
(Paziente CRPC)
∙∙ Valutazione precedente:
± Scintigrafia ossea
± CT/RM mirata
± PET colina
∙∙ Valutazione pre-terapia
∙∙ Ematochimici (Ca, creatinina, PSA)
∙∙ Valutazione odontoiatrica
∙∙ Valutazione NRS/VAS
∙∙ Valutazione eventi scheletrici (frattura patologica, compressione
midollare, ipercalcemia, RT, chirurgia)
Acido Zoledronico(1) (raccomandazione A)
Denosumab (2) (raccomandazione A)(*)
(*) Farmaco registrato presso l’EMA; non ancora disponibile per la rimborsabilità in Italia.
(1) Dosaggio: 4 mg in 100 ml di soluzione fisiologica in 15 minuti ogni 28 giorni.
(2) Dosaggio. 120 mg sottocute ogni 28 giorni.
230
5.5.5.1. Terapia radiometabolica
Radioisotopi beta-emittenti:
Strontium-89
Samarium-153 EDTMP
Renio-186
Remissione parziale del dolore nel 70%
Durata effetto antalgico fra 5 e 18 settimane
Radioisotopi alfa-emittenti:
Alpharadin (cloruro di radio-223)
Studio di fase III “ALSYMPCA” su 921 pazienti con metastasi ossee sintomatiche (non sedi viscerali), pretrattati con Docetaxel o unfit per terapia con Docetaxel.
Trattamento ricevuto
Radium-223 (50 kBq/kg) ev x6 q 4 wks + Best standard of care vs Placebo (saline) + BSC
Overall Survival
14 vs 11,2 mesi
P value = 0.00185; HR = 0.695; 95% CI, 0.552-0.875
Time to first SRE
13,5 vs 8,4 mesi
P value = 0.00046; HR = 0.610; 95% CI, 0.461-0.807
ALP Normalization
33% vs 1 %
P value = <0,001
Time to PSA Progression
HR = 0,671, p = 0,00015
1. Fred Saad, Donald M. Gleason, Robin Murray, et al. (Zoledronic Acid Prostate
Cancer Study Group). A Randomized, Placebo-Controlled Trial of Zoledronic Acid in
Patients With Hormone-Refractory Metastatic Prostate Carcinoma. J Natl Cancer Inst
2002;94:1458–68
2. Karim Fizazi, Michael Carducci, Matthew Smith, et al. Denosumab versus zoledronic
acid for treatment of bone metastases in men with castration-resistant prostate
cancer: a randomised, double-blind study. Lancet 2011; 377: 813–22.
3. Pandit-Taskar N, J Nucl Med 2004; 45:1358-1365
4. Liepe K, Nucl Med Commun 2007 Aug 28(8)623-30
5. C. Parker ASCO 2012 Genitourinary Cancers Symposium
5.6. Follow-up
5.6.1. Follow-up dopo trattamento a intento curativo
Il dosaggio del PSA (eventualmente associato all’esplorazione rettale, ER, specie nei
pazienti con forme indifferenziate) è l’unico esame che andrebbe eseguito routinariamente
(senza naturalmente trascurare visita clinica, valutazione di segni di progressione di
malattia e rilevazione degli effetti collaterali delle cure).
Monitoraggio del PSA
Il dosaggio dei PSA rimane il pilastro fondamento del follow-up in questi pazienti.
Indipendentemente dal tipo di trattamento radicale effettuato (chirurgia o radioterapia) il rialzo
del PSA precede quasi sempre la recidiva clinica di malattia [1-5]. La recidiva locale o di
• Algoritmo 84. Carcinoma della prostata - Follow-up - Sorveglianza attiva
<10 anni
∙∙ PSA ogni 3-6 mesi
∙∙ ER ogni 6-12 mesi
∙∙ Biopsia ogni 12 mesi (18 mesi se10-12 prelievi)
Aspettativa di vita
≥10 anni
PSA ogni 6-12 mesi
ER ogni 6-12 mesi
Appunti
231
metastasi a distanza in assenza di movimento del PSA si ha quasi esclusivamente in tumori
indifferenziati.
La rilevazione di un singolo valore elevato del PSA dovrebbe essere riconfermato prima
di intraprendere una successiva linea di trattamento se basiamo la nostra decisione solo
sul dato biochimico.
Definizione di Recidiva biochimica (PSA)
• Dopo prostatectomia radicale viene considerato recidivato un paziente che presenti
in due dosaggi successivi un valore di PSA ≥0.2ng/ml. Non ci sono sufficienti dati di
letteratura per iniziare un trattamento prima di tale valore.
• Dopo radioterapia esclusiva viene considerata recidiva di malattia il rilievo di un valore di
PSA >2ng/ml rispetto al più basso valore registrato (nadir). Tale valore può richiedere fino
a 3 anni per essere individuato
• Per metodiche come l’HIFU o la crioablazione non esiste una casistica omogenea che al
momento permetta di estrapolare raccomandazioni solide; viene da alcuni arbitrariamente
usato un valore di PSA >1ng/ml per definire la progressione.
Ecografia transrettale (ETR) e biopsia
ETR e biopsia non devono essere eseguiti routinariamente durante il Follow Up, specie
in soggetti asintomatici; la necessità di tali esami è limitata anche in caso di rialzo del PSA.
La sola ETR ha valore diagnostico limitato, pertanto andrebbe effettuata (eventualmente
associata a biopsia per conferma istologica della recidiva) solo nel caso in cui possa
modificare la successiva strategia terapeutica.
Scintigrafia ossea
Nel follow-up la scintigrafia ossea è indicata solo in caso di rialzo del PSA o comparsa
di sintomatologia ossea (anche se non accompagnata da rialzo del PSA). Non è indicata
routinariamente in caso di paziente asintomatici.
Tomografia assiale (TC) e Risonanza Magnetica Nucleare
La TC e la RMN devono essere eseguite solo dopo evidenza di recidiva o progressione
biochimica, nel caso che tali esami siano considerati utili per le successive decisioni
terapeutiche.
Quando eseguire determinazione del PSA e ER
Il PSA e l’ER dovrebbero essere eseguite a 3, 6 e 12 mesi dopo la chirurgia o la radioterapia;
successivamente ogni 6 mesi fino ai 3 anni; poi annualmente.
Le caratteristiche del tumore possono modificare tale schema. In caso di tumori localmente
avanzati, poco differenziati o con margini positivi il F.Up dovrà essere più intensivo; in caso di
tumore ben differenziato e intracapsulare il F.Up potrà essere meno intensivo. Anche l’età e le
comorbilità del paziente condizionano il F.Up fino a non eseguire alcun accertamento se non
a comparsa di sintomi.
L’esplorazione rettale (ER)
L’ER, molto difficile dopo terapia a scopo radicale, specie se RT, viene eseguita per valutare
la presenza di una recidiva locale; La presenza di recidiva locale senza rialzo del PSA è rara e
limitata a forme di tumore indifferenziato.
• Algoritmo 85. Carcinoma della prostata - Follow-up - Dopo chirurgia radicale
<0,2ng/ml
Valore del PSA
2 dosaggi
successivi
≥0,2 ng/ml
∙∙ PSA (ER) a 3,6,12 mesi ; poi ogni 6 mesi per 3 anni; poi annualmente
∙∙ Scintigrafia ossea se sintomatologia
Scintigrafia ossea (se indicata)
∙∙ ± ETR e biopsia (solo nel caso in cui possano modificare la successiva
strategia terapeutica)
∙∙ ± TC e/o RM
232
• Algoritmo 86. Carcinoma della prostata - Follow-up - Dopo radioterapia
Aumento del
PSA rispetto al
PSA Nadir
<2ng/ml
≥,2 ng/ml
∙∙ PSA e ER a 3,6,12 mesi ; poi ogni 6 mesi per 3 anni; poi annualmente
∙∙ Scintigrafia ossea se sintomatologia
Scintigrafia ossea
± ETR e biopsia
± TC e/o RMN
Ad oggi non esiste consenso unanime su tipo e periodicità degli esami da eseguire.
Rimane indubbia la necessità di una valutazione periodica.
• PSA dopo prostatectomia radicale. Il PSA deve scendere a valori indosabili. Una
valutazione della radicalità è già possibile a 30 giorni dall’intervento, ma un intervallo di
6-8 settimane è più affidabile. Qualora si riscontrino livelli dosabili di PSA è consigliabile
valutarne le variazioni nel tempo; se livelli minimi dosabili rimangono stabili è possibile che
si tratti di tessuto prostatico residuo o di tessuti extraprostatici. All’inverso è ipotizzabile
la presenza di malattia residua.
• PSA dopo radioterapia con intenti curativi. Il dosaggio del PSA dopo RT ha un ruolo
meno definito che dopo chirurgia. Il raggiungimento al nadir di una valore di PSA<1.0ng/
ml riflette in genere la radicalità del trattamento ed è associato ad una prognosi migliore.
La riduzione dei livelli di PSA richiede un tempo piuttosto lungo (il nadir deve essere
atteso tra 6 e 12 mesi dalla fine della terapia). Un prolungato tempo di raggiungimento
del nadir si associa di solito a miglior prognosi.
La definizione standard di recidiva biochimica dopo RT, con o senza terapia ormonale,
viene definita da un aumento del PSA ≥ 2 ng/ml rispetto al nadir.
5.6.2. Follow-up nella terapia ormonale
PSA
Il PSA è un buon marcatore per il monitoraggio della risposta alla terapia ormonale. Il
valore del PSA pre-terapia e la sua diminuzione a 3-6 mesi è stato spesso usato come fattore
predittivo del la durata della risposta all’ormonoterapia.
La risposta biochimica (PSA) alla terapia ormonale ha dimostrato importanza nei pazienti 233
trattati per recidiva dopo un trattamento con intento curativo (prostatectomia radicale,
radioterapia): i pazienti con migliore risposta hanno migliore sopravvivenza.
Va comunque ricordato che il PSA non è un marcatore assoluto di recidiva/progressione e
non deve essere usato da solo. Specie nelle forme indifferenziate è possibile una progressione
clinica (di solito a livello osseo) con PSA normale.
Monitoraggio della creatinina, emoglobina e funzione epatica
Il valore della creatinina ha un certo peso nel monitoraggio di questi pazienti in quanto può
rilevare ostruzione delle vie urinarie nel caso di progressione di malattia a livello pelvico.
Il valore dell’emoglobina e i test di funzionalità epatica possono evidenziare progressione di
malattia e/o Tossicità epatica (da antiandrogeni non steroidei). I valori di emoglobina possono
ridursi anche del 20% dopo terapia ormonale.
La fosfatasi alcalina e la sua isoforma ossea non sono direttamente influenzati dalla
terapia ormonale come il PSA. Aumenti della fosfatasi alcalina possono essere dovuti
ad osteoporosi androgeno-indotta.
Scintigrafia ossea, e indagini radiologiche
I pazienti asintomatici con un livello stabile di PSA non devono essere sottoposti a
scintigrafia ossea a intervalli regolari in quanto la progressione è monitorata in maniera più
affidabile con il PSA. Una progressione ossea alla scintigrafia è definita dalla comparsa di
almeno due nuove lesioni. Anche la necessità di indagini radiologiche deve essere guidata
dalla comparsa di sintomi.
Monitoraggio del testosterone
La maggior parte dei pazienti trattati con LH-RH analoghi raggiunge valori serici di
testosterone da castrazione (<20/dL). Nel 13-38% dei casi non si riesce, tuttavia, a raggiungere
questo valore, mentre nel 2-17% non si raggiungono livelli <50 ng/dL. Nel 24% circa degli
uomini trattati con LH-RH analoghi possono inoltre verificarsi picchi di testosterone (valori >
50 ng/dL) durante il trattamento.
Per questi motivi, nei pazienti in trattamento con LH-RH analoghi, la misurazione dei livelli
serici di testosterone, oltre che del PSA deve essere considerata parte della pratica clinica.
La prima valutazione può essere effettuata a 1 mese dall’inizio della terapia con LHRH analoghi, mentre la valutazione a 6 mesi potrà indicarne l’efficacia nel garantire livelli
di castrazione. Nei pazienti con aumenti del PSA e/o segni clinici di progressione, il
testosterone serico deve essere dosato per confermare uno status di CRPC.
In sintesi si raccomanda quanto segue:
Pazienti M0 (da
rivedere)
Se vi è risposta al trattamento, cioè miglioramento sintomatico, buona compliance
al trattamento, e un livello di PSA sierico inferiore a 4 ng / mL, le visite di follow-up
devono essere programmate ogni 6 mesi.
Pazienti M1
Se vi è risposta al trattamento, cioè buon miglioramento sintomatico, buona
compliance, ed un livello di PSA sierico inferiore a 4 ng / ml, le visite di follow-up
devono essere programmate ogni 3-6 mesi.
Pazienti in fase
ormono-refrattaria
Nei pazienti con malattia in progressione, o che non rispondano ai criteri di cui sopra,
è necessario uno schema di follow-up personalizzato.
• Algoritmo 87. Carcinoma della prostata - Follow-up - Terapia ormonale
<4ng/ml
Se asintomatico e buona compliance
Follow-up ogni 6 mesi con: PSA; emoglobina; creatinina e funzionalità
epatica
± testosterone
≥4ng/ml
Scintigrafia ossea
± TC e/o RMN
Se terapia con LHRH: dosaggio testosterone
<4ng/ml
Se asintomatico e buona compliance
follow-up ogni 3 mesi con: PSA; emoglobina; creatinina e funzionalità epatica
± testosterone
≥4ng/ml
Scintigrafia ossea
± TC e/o RMN
Se terapia con LHRH dosaggio Testosterone
Paziente M0
valore del PSA
Valore del PSA
234
Criteri di valutazione del PSA in corso di terapia ormonale:
• se il PSA rientra al di sotto di 4 ng/ml la durata della risposta è maggiore;
• la rapidità di riduzione dei valori di PSA costituisce indice prognostico favorevole;
• a progressione è altamente improbabile finchè il PSA rimane ai valori di nadir raggiunti
con la terapia;
• nei pazienti con PSA stabile sui livelli di nadir la scintigrafia ossea e altri esami strumentali
sono superflui.
Indicatore ITT 6
Tempo d’attesa tra intervento chirurgico di prostatectomia radicale e referto
anatomo-patologico.
235
6. Melanoma
Coordinatori
Lorenzo Borgognoni (Firenze)
Michele Maio (Siena)
Emanuele Crocetti (Firenze)
Riccardo Danielli (Siena)
Daniela Massi (Firenze)
Serena Sestini (Firenze)
Carmelo Urso (Firenze)
Hanno collaborato alla stesura e revisione:
Nome Cognome
Nome Cognome
Giacomo
ALLEGRINI
Domenico
Gregorio
AOU Pisa – UNIPI Pisa
Alessandra
CHIARUGI
ISPO – Firenze
Cristina
CHIARUGI
ASF Firenze
CIONINI
COF Sesto Fiorentino
AMOROSO
Chiara
ANICHINI
ASF Firenze
Andrea
ANTONUZZO
AOU Pisa
APICELLA
ARMATI
BAGNONI
BALDI
BALDONCINI
Paolo
BARACHINI
AOU Pisa
Paolo
BASTIANI
ASF Firenze
Francesco
Silvio
BATTISTINI
Francesco
Paola
Giampiero
Giovanni
Giacomo Giulio
Alfonso
CERVADORO
Luca
Maurizio
COSTANTINI
AOU Siena
Sergio
CRISPINO
Giovanni
CRISTIANI
AOU Pisa
Carlo
D’ANIELLO
Vincenzo
DE GIORGI
UNIFI ASF Firenze
DE NISI
DI CLEMENTE
DI COSTANZO
AOU Careggi, Firenze
DI LEO
DI PAOLO
UNIPI Pisa
DONI
Maria Caterina
Brunero
BEGLIOMINI
Carmelo
BENGALA
Paolo
BERTELLI
AOU Siena
Pietro
BERTOLACCINI
Raffaella
FABBRI
BEVILACQUA
UNIPI Pisa
Paolo
FABBRI
UNIFI - ASF Firenze
BIANCALANI
Fabio
FALASCHI
AOU Pisa
BITI
AOU Careggi Firenze
Alfredo
BONI
ITT
BOSIO
BRACARDA
BRANDINI
CAGNO
AOU Pisa
CALCINAI
CALDARELLA
ISPO Firenze
Maurizio
CANTORE
Federico
CAPPUZZO
Andrea
CARNEVALI
Generoso
Mauro
Giampaolo
Luca
Manrico
Sergio
Luca
Maria Cristina
Alessandra
Adele
Franco
CASAMASSIMA
Empoli
Camilla
CASI
Antonio
CASTAGNOLI
Antonio
CASTELLI
Andrea
CAVAZZANA
CECCHI
Roberto
Angelo
Antonello
Laura
FALCONE
AOU Pisa
Giovanni
FANELLI
AOU Pisa
Michele
FIMIANI
UNISI Siena
FIORETTO
ASF Firenze
FLORIDI
Gino
FORNACIARI
UNIPI Pisa
Sara
FORTUNATO
UNIFI -ASF Firenze
FRANCHI
UNIFI AOU Careggi – Firenze
Luisa
Donatella
Alessandro
GALLI
AOU Pisa
Oreste
Luca
GALLO
AOU Careggi - Firenze
Riccardo
GATTAI
AOU Careggi - Firenze
Riccardo
GELLI
ASF Firenze
GENSINI
GENUARDI
Gianni
GERLINI
ASF Firenze
Fabrizio
GHIARA
AOU Pisa
GHILARDI
Francesca
Maurizio
Alberto
Melanoma
238
Melanoma
Nome Cognome
Giovanna
Augusto
Vanni
Chiara
Orlando
Carlo
Raffaella
Nome Cognome
GIANFRANCESCHINI
GIANNINI
GIANNOTTI
ASF Firenze
GINANNESCHI
ASF Firenze
Eugenio
GOLETTI
GRECO
AOU Pisa
Annarita
GRIFONI
ASF Firenze
Antonio Giuseppe
NACCARATO
UNIPI Pisa
Paolo
NARDINI
ISPO – Firenze
Vincenzo
NARDINI
UNIPI Pisa
PACI
ISPO- Firenze
PALLI
ISPO – Firenze
PALOMBA
UNIFI AOU Careggi, Firenze
Marcello
PANTALONI
AOU Pisa
Maurizio
PASQUALETTI
PATA
ASF Firenze
Eugenio
PATTARINO
ASF Firenze
Camilla
PECCIANTI
AUSL Toscana Sud-Est, Grosseto Grosseto
Marco
PELLEGRI
Cristina
PENNUCCI
Domenico
GUIDETTI
Roberto
INCENSATI
Marco
INNOCENTI
Stefania
INNOCENTI
Sheyda
KETABCHI
ASF Firenze
Lorenzo
LIVI
UNIFI ASF Firenze
Barbara
LOGGINI
AOU Pisa
Leonardo
PESCITELLI
ASF Firenze
LORENZETTI
AOU Pisa
Nicola
PIMPINELLI
UNIFI - ASF Firenze
LORENZI
Raffaele
PINGITORE
UNIPI Pisa
LO SCOCCO
PINO
ASF Firenze
MAGNANINI
PINTO
AOU Siena
Vincenza
MAIO
PIRTOLI
AOU Siena
Gianpiero
MANCA
AOU Pisa
Sabina
PISTOLESI
AO Pisa
Gabriella
MARCHETTI
AOU Pisa
Pietro
PONTICELLI
Riccardo
MARCONCINI
AOU Pisa
Loretta
PRESENTI
ASF Firenze
MARIOTTI
UNIFI ASF Firenze
Angela
PUCCI
Franco
MARSILI
REALI
ASF Firenze
Patrizia
MARTINI
Angela
RIBECCO
ASF Firenze
Salvino
MARZANO
Marco
ROMANELLI
UNIPI Pisa
Pietro
MASSEI
Antonella
ROMANINI
AOU Pisa
Nicola
MAZZUCA
Armando
ROSSI
Enrica
MENNI
Pietro
RUBEGNI
UNISI Siena
Marcello
MIGNONA
Claudio
SABÒ
Camilla
Maria Silvia
Fulvio
Stefano
Giovanni
Simonetta
Giulia
Maria Antonia
Maria Simona
Enrico
Luigi
Emanuele
Carlo
MILANDRI
SALVINI
Lucia
MILIGI
ISPO – Firenze
Marco
SANTUCCI
UNIFI AOU Careggi - Firenze
Clelia
MIRACCO
UNISI Siena
Serena
SESTINI
ASF Firenze
MIRRI
SIRNA
MORETTI
UNIFI ASF Firenze
STECCA
ITT Firenze
MORINI
Marco
STEFANACCI
MURABITO
Angiolo
TAGLIAGAMBE
Francesco
Silvia
Silvano
Elisabetta
Riccardo
Barbara
239
Nome Cognome
TALINI
Adele
TOGNETTI
AO Pisa
Piero
TOSI
UNISI Siena
TOSTI BALDUCCI
Enrico
TUCCI
Carmelo
URSO
ASF 10 Firenze
VAGGELLI
AOU Careggi
Paolo
VIACAVA
Marco
ZAPPA
ISPO – Firenze
ZOLFANELLI
ASF Firenze
ZUCCHI
Guglielmo
Massimo
Luca
Federica
Vanna
6.1. Introduzione
Ormai da molti decenni stiamo assistendo ad un continuo incremento dei tassi di
incidenza per il melanoma cutaneo, in particolare nelle popolazioni di razza caucasica,
con un incremento annuo del tasso di incidenza del 3-7%, dati che fanno del melanoma il
tumore a più rapido incremento di incidenza nelle popolazioni di razza bianca.
In Europa l’incidenza del melanoma è raddoppiata ogni 12-15 anni, tanto che qualcuno
ha parlato di “epidemia di melanoma”. Un aumento di incidenza è registrato anche nella
nostra regione, con un rischio di avere una diagnosi di melanoma che è passato da un
caso ogni 180 individui negli anni ’90 ad un caso ogni 120 individui circa attualmente.
240
Il melanoma colpisce frequentemente in età giovane adulta e per questo motivo è
stimato essere uno dei tumori che determina uno dei valori più alti di perdita di anni di
vita attesa. La lotta al melanoma si basa essenzialmente su una precoce diagnosi e
trattamento chirurgico. Infatti l’asportazione di melanomi “sottili” si associa ad un’ottima
sopravvivenza, circa il 95% per lesioni < 1mm di spessore, mentre la sopravvivenza
scende al 50-55% per lesioni > 4mm di spessore.
Negli ultimi anni notevoli progressi sono stati fatti nel campo della diagnosi precoce
mediante campagne di informazione e con l’ausilio di nuove tecnologie quali la
dermatoscopia, e in quello chirurgico con tecniche maggiormente conservative a livello
della lesione primaria e dei linfonodi regionali con la biopsia del linfonodo sentinella.
Inoltre negli ultimi tempi nuovi farmaci, che hanno fatto registrare risultati significativi sulla
sopravvivenza per le forme avanzate, sono stati messi in commercio e nuove molecole in
studio stanno dando risultati incoraggianti. Da tutto ciò risulta evidente come nella lotta
al melanoma sia sempre più importante una stretta collaborazione tra i vari specialisti ed
un approccio multidisciplinare. Questa edizione delle Raccomandazioni cliniche ITT è stata aggiornata sulla base delle
acquisizioni scientifiche degli ultimi anni, mantenendo la rappresentazione già rinnovata
degli algoritmi diagnostico-terapeutici di immediata consultazione, seguita da tabelle
riassuntive dei principi cardine di diagnosi e trattamento e con una parte di discussione
finale dei dati della letteratura.
Melanoma
Melanoma
Un ringraziamento a tutti coloro che hanno contribuito alla stesura e revisione delle
Raccomandazioni, con il cui aiuto ci auguriamo di poter proseguire in futuro nell’opera di
implementazione e aggiornamento.
In questo capitolo sono state adottate le seguenti categorie di evidenza
Categoria 1
La raccomandazione è basata su evidenze
di alto livello (es. studi randomizzati).
Uniforme consensus nel ritenere tale
procedure appropriata.
Categoria 2A
di livello inferiore. Uniforme consensus nel
ritenere tale procedure appropriata.
Categoria 2B
di livello inferiore. Consensus nel ritenere
tale procedure appropriata.
Categoria 3
La raccomandazione è basata su
qualsiasi livello di evidenza. Esiste un forte
disaccordo nel ritenere tale procedure
appropriata.
Tutte le raccomandazioni sono di categoria 2A se non ulteriormente specificato.
6.2. Epidemiologia
l melanoma cutaneo (MC) si posiziona in Europa (Unione Europea a 28) all’8° posto tra
i tumori più frequentemente diagnosticati fra gli uomini con circa 40.000 nuovi casi/anno
(rappresentando il 2.8% del totale dei tumori) ed all’ 6° tra le donne con circa 43.000 casi
(3.5%) [1]. Al MC sono inoltre attribuiti, sempre in Europa, circa 16.000 decessi l’anno [1].
In Italia si stima che ogni anno siano diagnosticati circa 10.800 nuovi casi di MC,
5.600 fra gli uomini e 5.200 fra le donne [2]. Nel nostro Paese il MC rappresenta il 2.9%
delle nuove diagnosi di tumore nella popolazione maschile (esclusi gli epiteliomi cutanei)
ed il 3.1% nella popolazione femminile. In particolare fra i soggetti di età giovane-adulta,
0-49 anni, il melanoma cutaneo è al 2° posto tra i tumori più frequentemente diagnosticati
tra gli uomini e al terzo fra le donne rappresentando il 9% e il 7% rispettivamente del
totale dei tumori [2]. Il MC presenta da tempo un’incidenza in crescita nelle popolazioni
caucasiche dei paesi di tipo occidentale [3]. Anche in Italia si conferma una crescita
statisticamente significativa nel numero delle nuove diagnosi sia tra gli uomini che tra
le donne [2]. L’incremento dell’incidenza è avvenuto prevalentemente per le forme di
Legenda: in questo capitolo nelle flow-chart i rimandi ad altri algoritmi sono indicati con
l'iniziale "A" e il numero dell'algoritmo stesso: ad es. A90 indica l'algoritmo 90.
melanoma cosiddette “sottili” (spessore secondo Breslow £1.0 mm), così come delle
forme in situ, e sembra legato alla diffusione dell’attività di diagnosi precoce. Accanto alla
crescita delle nuove diagnosi si è osservato in Italia una flessione della mortalità specifica
per MC nel sesso maschile che intorno al 2003 ha invertito il trend precedentemente in
crescita, mentre tra le donne è sostanzialmente piatta [2]. In Italia è tutt’ora presente un
gradiente geografico dell’incidenza decrescente da nord verso sud. Il MC presenta una
sopravvivenza relativa a 5 anni media in Italia di 82% per gli uomini e 89% per le donne 241
con valori simili al Centro-Nord e lievemente inferiori nel meridione [4]. Considerando
l’incidenza in aumento e la buona sopravvivenza i casi di MC tendono ad accumularsi
nella popolazione, è stimato che quasi 81.000 dei circa 2.200.000 italiani che hanno una
anamnesi oncologica abbiano avuto un MC [5]. Recentemente è stato valutato che circa
il 90% dei casi di MC prevalenti (88% fra gli uomini e 92% fra le donne) si possono
considerare guariti, ovvero questi soggetti non moriranno a causa del melanoma. Un
livello di mortalità simile a quello della popolazione generale viene raggiunto dopo circa
7-8 anni dalla diagnosi di MC [6, 7].
In Regione Toscana si stima che ogni anno siano diagnosticati circa 1000 nuovi casi
di MC mentre i decessi specifici nel 2011 sono stati 132 (Registro di mortalità regionale).
L’ordine di grandezza dei casi prevalenti di MC in regione è di circa 7.000 casi. I tassi di
incidenza per età mostrano come i livelli siano più elevati nel sesso femminile nelle età più
giovani (fino ai 50 anni) mentre nelle età successive gli uomini hanno valori costantemente
maggiori delle donne. In Toscana come in Italia il MC è un tumore importante anche nelle
classi d’età più giovani, infatti circa il 50% dei casi viene diagnosticato entro i 59 anni di
età. Una parte consistente dell’incremento dell’incidenza del MC è avvenuto a carico delle
forme sottili, a questo non ha tuttavia corrisposto una riduzione delle forme di melanoma
“spesso”, che presentano tassi di incidenza sostanzialmente stabili nel tempo [8]. In
Toscana la mortalità per MC è stabile fra le donne ma ancora in crescita fra gli uomini. La
sopravvivenza relativa a 5 anni su base di popolazione è di 86% per gli uomini e di 90%
per le donne, valori allineati ai più elevati italiani.
• Algoritmo 88. Lesione pigmentata sospetta
Istotipo
Fase di crescita
Valutazione dei
fattori di
rischio per
melanoma
Spessore di
Breslow
Stadio IV
(A95)
Lesione
pigmentata
sospetta
(esame clinico e
dermoscopico)(1)
Biopsia
escissionale(2)
Esame
istologico:
Melanoma
Referto(3)
Numero di
mitosi per
mm2
Livello
di Clark
Reazione
Infiammatoria
TIL
Regressione
Invasione
angiolinfatica
Micro-satellitosi
1 Vedi esame diagnostico non invasivo mediante dermatoscopia.
2 Vedi indicazioni per biopsia (T1).
3 Vedi indicazioni per referto istologico (T2).
Stato dei margini
periferici e profondi
Melanoma
Valutazione
preliminare
Ulcerazione
Ispezione
cutanea
totale
con
ricerca di
ulteriori
lesioni
sospette
Stadio III
(A93 – A94)
Stadiazione
Clinica
Anamnesi e esame fisico
con
particolare attenzione
all’area
perilesionale ed ai
linfonodi drenanti la
zona interessata
Stadio IB,
Stadio II
(A92)
Stadio 0 in
situ o Stadio
IA
(A91)
242
Melanoma
• Algoritmo 89. Melanoma stadio 0-IA
Stadio clinico
Valutazione preliminare
Trattamento principale
Ampia asportazione
(5 mm)
Stadio 0
Tis
Stadio IA
T1a
Follow-Up
A97
Anamnesi ed
esame fisico
esami ematici e
strumentali non
raccomandati di
routine
243
Ampia asportazione
(1 cm)
(Categoria 1)
(1) Discutere con il paziente e valutare su base individuale la biopsia del linfonodo
sentinella per spessore 0.76-1 mm e/o livello IV.
Follow-up
Follow-Up
A97
• Algoritmo 90. Melanoma stadio IB-II
Stadio clinico
T1-T2: 1 cm
Stadio IB(1), Stadio II
T3-T4: 2 cm
Follow-up
Linfonodo
sentinella
negativo
Follow-up
A97
Ampia asportazione
(Categoria 1)
Anamnesi ed esame fisico
Esami ematici e strumentali non raccomandati di
routine
(Rx torace opzionale)
(TC, PET/TC, RM per indagare specifici segni e
sintomi)
+
244
Biopsia del linfonodo
sentinella(1)
Linfonodo
sentinella
positivo
(1) Per melanomi T1b discutere con il paziente e valutare su base individuale la
biopsia del linfonodo sentinella; fattore di rischio per linfonodo sentinella
positivo è considerato lo spessore 0.76-1 mm e/o livello IV; la decisione se
effettuare la biopsia del linfonodo sentinella può essere basata sulla presenza
di significative comorbidità, volontà del paziente, altri fattori.
Melanoma
Vedi Stadio III
(A93)
Melanoma
• Algoritmo 91. Melanoma stadio III
Stadio clinico/patologico
linfonodo
sentinella
positivo(1)
Esami strumentali di
imaging (Rx torace,
TC, PET/TC, RM)
per la stadiazione e
per valutare segni e
sintomi specifici.
Linfoadenectomia
regionale (Vedi Tab. 5
pag. 258)
Stadio
III
Trattamento adiuvante
Trial Clinico o
Osservazione o
Interferone alfa(2) (Categoria 2B)
Vedi Follow-up
A97
∙∙ Conferma
Linfonodi
clinicamente
positivi
1 Vedi Indicazioni per la refertazione del linfonodo sentinella.
2 Vedi Terapia adiuvante.
3 Vedi Radioterapia.
strumentale
(ecografia) o
agoaspirato
o biopsia (se
indagini negative
vedi trattameto
principale A3)
∙∙ Indagini strumentali
di staging e per
valutare specifici
segni e sintomi (TC,
PET/TC, RM)
Ampia escissione del
tumore primitivo
(vedi Tab. 3 pag.
255)
(Categoria 1)
+
linfoadenectomia
regionale (Vedi Tab. 5
pag. 258)
Tial Clinico o
Osservazione
o Interferone
alfa(2) (Categoria 2B)
Considerare
radioterapia(3)
245
• Algoritmo 92. Melanoma stadio III con metastasi in transit
Stadio
clinico/Patologico
N2c
senza
linfonodi
metastatici
Asportazione
radicale della
lesione/i(1)
Malattia
resecabile
Stadio IIIB-IIIC
con metastasi in
transit (N2c, N3)
Asportazione
radicale della
lesione/i e
linfadenectomia
regionale
N3
con linfonodi
metastatici
Esame clinico,
biopsia, indagini
strumentali di
staging e per
valutare specifici
segni e sintomi
(ecografia
linfonodale, TC,
PET/TC, RM)
∙∙ Perfusione
Malattia non
resecabile
N2c
senza linfonodi
metastatici
∙∙
∙∙
∙∙
∙∙
∙∙
∙∙
ipertermica
Terapia sistemica
Infusione ipossica
Elettrochemioterapia
Radioterapia
palliativa(2)
(Categoria 2B)
Trial clinico
∙∙ Linfoadenectomia
N3
con linfonodi
metastatici
(1) Considerare la biopsia del linfonodo sentinella per indagare lo stato
dei linfonodi regionali se metastasi unica (e biopsia del linfonodo
sentinella non effettuata in precedenza).
(2) Le diverse terapie possono essere usate da sole, in associazione o
in sequenza, su scelta individuale in considerazione di condizioni
generali, numero di lesioni, co-morbidità.
∙∙
∙∙
∙∙
∙∙
∙∙
∙∙
Melanoma
Trattamento adiuvante
inguino-iliacootturatoria +
perfusione ipertermica
Terapia sistemica
Infusione ipossica
Elettrochemioterapia
Radioterapia
palliativa(2)
(Categoria 2B)
Trial clinico
Considerare
radioterapia
(Vedi Tab. 7
pag. 262)
Trial Clinico o
Osservazione
o
IFN
(Categoria 2B)
Trial clinico
Follow-up
(Vedi A97)
246
Melanoma
• Algoritmo 93. Melanoma stadio IV
Stadio
clinico/Patologico
Stadio IV
Metastasi a
distanza
Trattamento
∙∙ TC torace/addome/pelvi, RM encefalo e/o PET/TC
∙∙ Biopsia della lesione secondaria o ago aspirato(1)
∙∙ LDH
Vedi Trattamento per malattia limitata (resecabile) o
disseminata (non resecabile) (A96)
(1) La prima lesione metastatica, quando possibile, dovrebbe essere confermata
istologicamente; ottenere tessuto per analisi genetica da materiale archiviato o attraverso
biopsia della metastasi se il paziente è candidato ad effettuare terapie bersaglio o se
necessario per l’arruolamento in trials clinici.
• Algoritmo 94. Melanoma stadio IV: trattamento delle metastasi a distanza
Terapia delle
Metastasi
Malattia
limitata
(resecabile)
Metastasi a
distanza
Malattia
disseminata
(non
resecabile)
Terapia sistemica(1)
e ripetere controllo
strumentale
Asportazione
radicale
Con metastasi
cerebrali
Positivo per altre
lesioni
Negativo per altre
lesioni
Considerare
resezione e/o
radioterapia
Senza metastasi
cerebrali
(1) Vedi indicazioni per terapie sistemiche del melanoma avanzato o metastatico (T6).
(2) Nei pazienti con metastasi disseminate la resezione o la radioterapia possono essere indicate per alleviare i sintomi
come sanguinamento o ostruzione intestinale, ulcerazioni dei tessuti molli da metastasi cutanee o adenopatie
ingombranti.
Malattia residua
Resezione
Nessuna evidenza
di malattia residua
Trial clinico o
Terapia sistemica(1) o
Resezione palliativa e/o
radioterapia(2) per pazienti
sintomatici o Elettrochemioterapia
palliativa per mtx cutanee o
Terapie di supporto
Trattare come
malattia
disseminata
Trial Clinico o
Osservazione
(Vedi Follow-up
A97)
247
• Algoritmo 95. Melanoma: follow-up
Stadio
Clinico/ Patologico
Follow-Up
(Categoria 2B)
Stadio 0
In situ
Raccomandazionidi follow-up comuni per tutti i pazienti
controllo clinico ogni 6-12 mesi (in basse a fattori di rischio(1))
Stadio IA
Raccomandazioni di follow-up comuni per tutti i pazienti(1).
Anamnesi ed esame fisico (cute e linfonodi)
Ogni 6 mesi controllo clinico per 5 anni, poi ogni 6-12 mesi (in base a fattori di rischio(1))
Non indicati esami radiologici di screening per malattia asintomatica, ma solo per indagare specifici segni o sintomi
Stadio IB - IIA
Ogni 4-6 mesi controllo clinico per 5 anni, poi ogni 6-12 mesi
Ogni 12 mesi Rx torace, ecografia epatica e linfonodale per 5 anni
Dopo 5 anni non indicati esami radiologici di screening per malattia asintomatica, ma solo per indagare specifici segni o sintomi
Stadio IIB – III2
Ogni 3-4 mesi controllo clinico per 5 anni, poi ogni 6-12 mesi
Ogni 6 mesi Rx torace, ecografia epatica e linfonodale per 5 anni(2)
Dopo 5 anni non indicati esami radiologici di screening per malattia asintomatica, ma solo per indagare specifici segni o sintomi
Stadio IV
Su base
individuale
(1) Raccomandazioni di follow-up comuni a tutti i pazienti:
-- almeno un controllo cutaneo annuale per tutta la vita;
-- educare il paziente ad autocontrollo mensile cutaneo e dei linfonodi per stadio IA-IV NED;
-- non raccomandati esami ematici di routine;
-- esami di imaging radiologico indicati per indagare specifici segni o sintomi;
-- la programmazione del follow-up è influenzata, oltre che dal rischio di recidive in base allo
stadio di malattia, anche dalla presenza di fattori di rischio quali pregresso melanoma,
familiarità per melanoma, fototipo, elevato numero di nevi atipici, ecc…, che possono influenzare la
frequenza ed il tipo dei controlli.
La frequenza dei controlli ed il tipo di indagini possono variare su base individuale e a giudizio clinico.
(2) Per melanomi in stadio IIIC, Rx torace, ecografia epatica e linfonodale possono essere alternati ogni 6
mesi con TC con m.d.c. torace/addome/encefalo (o RM per encefalo)
Melanoma
248
Melanoma
6.3. Diagnosi
La diagnosi precoce è uno dei punti cardine per la lotta al melanoma. Infatti
l’asportazione di melanomi iniziali e “sottili” dal punto di vista istologico si associa ad
una prognosi favorevole, con una sopravvivenza a 10 anni di circa il 90% per melanomi
invasivi di spessore < 1mm; al contrario per tumori di spessore >4 mm ulcerati la
sopravvivenza scende a circa il 50%. Al fine di ottenere una diagnosi precoce è importante
il coinvolgimento attivo di più figure, dal paziente stesso che, correttamente informato con
appropriate campagne di informazione effettui l’autoesame della pelle, al medico curante,
fino agli specialisti di settore. In un percorso ottimale il medico di medicina generale invia
agli ambulatori specialistici dedicati alla diagnosi precoce del melanoma i pazienti a cui
abbia individuato una lesione cutanea sospetta nel corso di una visita eseguita per altri
motivi, o quei pazienti che si siano a lui rivolti dopo aver notato una lesione sospetta nel
corso di un autoesame, dopo aver escluso i più comuni simulatori clinici del melanoma.
Presso gli ambulatori specialistici la lesione viene esaminata e se confermato il sospetto
è indicata la biopsia escissionale con esame istologico. Un valido ausilio diagnostico non
invasivo introdotto negli ultimi anni nella pratica clinica è l’esame dermatoscopico della
lesione, che migliora la capacità di diagnosi differenziale tra neoformazione pigmentata di
natura melanocitaria e non melanocitaria e, nell’ambito delle neoformazioni melanocitarie,
fra lesioni benigne e maligne. Qualora la lesione asportata risulti un melanoma, il referto
istopatologico deve riportare i principali fattori prognostici del melanoma, sui quali si basa
il successivo trattamento chirurgico.
6.3.1. Esame diagnostico non invasivo mediante dermatoscopia
La dermatoscopia (detta anche microscopia in epiluminescenza, microscopia cutanea
di superficie, dermoscopia) rappresenta un valido ausilio nella diagnosi delle neoformazioni
pigmentate cutanee. Nel caso di dubbio diagnostico, l’esame dermoscopico consente di
migliorare la capacità di diagnosi differenziale tra neoformazione pigmentata di natura
melanocitaria e non melanocitaria e - nell’ambito delle neoformazioni melanocitarie - fra
lesioni benigne e maligne [8].
In particolare, uno studio prospettico randomizzato controllato ha evidenziato che
l’esame dermoscopico pre-operatorio riduce la possibilità di falsi positivi all’escissione
chirurgica, limitando così il rischio di asportare lesioni pigmentate definite sospette all’esame
clinico, ma che risultano poi benigne all’esame istologico [9]. Siccome l’accuratezza
diagnostica della dermoscopia non raggiunge il 100%, è importante che la valutazione
diagnostica finale derivi dalla integrazione delle caratteristiche dermoscopiche con quelle
anamnestiche e cliniche (morfologia macroscopica della lesione) rilevate dall’osservatore.
In particolare risulta importante la corretta valutazione del segno del “brutto anatroccolo”
(“ugly duckling sign”) secondo il quale deve essere considerato potenzialmente sospetto
un “nevo” che appare diverso dagli altri nevi. Tale segno appare una utile integrazione della
regola dell’ABCDE basata sulla morfologia della lesione (A=Asimmetria; B=Bordi irregolari,
C=Colore disomogeneo, D=Dimensioni > 6mm, E=Evoluzione nel tempo), scarsamente
sensibile nel caso di melanomi in fase iniziale e nei casi di melanoma nodulare. Siccome
inoltre esistono melanomi “featureless”, cioè che dal punto di vista dermoscopico non
presentano caratteri di malignità identificabili con certezza, solo un esame integrato della
lesione permetterà di evitare il rischio di falsi negativi [10]. È importante sottolineare che
l’incremento di accuratezza diagnostica ottenuto con l’esame dermoscopico si ha soltanto
nel caso di osservatori esperti.
Nel caso di lesioni clinicamente e/o dermoscopicamente sospette devono essere
effettuate escissione chirurgica ed esame istologico. Il ricorso alla archiviazione digitale
dell’immagine per il controllo nel tempo è da limitarsi a casi selezionati, nei quali il clinico
abbia adeguatamente confrontato gli eventuali benefici (evitare la biopsia escissionale)
con i rischi (lasciare in sede un possibile melanoma). Anche la possibilità che il paziente
non si presenti al controllo successivo deve essere tenuta in adeguata considerazione [11,
12, www.eblue.org]. Non esistono attualmente evidenze che la cosiddetta “mappatura
dei nevi”, cioè la archiviazione fotografica di aree corporee e/o la archiviazione digitale
mediante videodermatoscopio di alcune o tutte le formazioni neviche di un soggetto risulti
utile nel migliorare la diagnosi precoce rispetto alla visita di controllo tradizionale (visita
clinica + eventuale esame dermatoscopico).
L’esame dermatoscopico può risultare scarsamente affidabile nel caso di lesioni
completamente amelanotiche, in quelle con pigmentazione troppo intensa oppure nel
caso di lesioni traumatizzate associate a fenomeni flogistici e ricoperte da croste. Talvolta 249
è impossibile ottenere una adeguata visualizzazione di lesioni localizzate in sedi di difficile
accesso (spazi interdigitali, mucose).
6.3.2. Biopsia
Di fronte ad una lesione in cui si ponga la diagnosi clinica o dermatoscopica di
sospetto di melanoma è indicato effettuare la biopsia escissionale, cioè l’asportazione
completa della lesione con circa 2 mm di cute sana circostante e del grasso sottocutaneo,
al fine di poter effettuare una accurata diagnosi istopatologica con valutazione di tutti
i parametri prognostici necessari a pianificare la successiva strategia terapeutica [1316]. Generalmente la biopsia dovrebbe tenere in considerazione la sede della lesione per
permettere di operare seguendo l’asse maggiore della stessa sede anatomica (ad es.
escissioni longitudinali a livello degli arti), pianificandola tenendo presente l’eventuale
successivo intervento definitivo. Con l’incremento dell’indicazione ad eseguire la
successiva stadiazione con la tecnica del linfonodo sentinella, la biopsia dovrebbe tenere
conto di questa possibilità. Per questa ragione è utile non eseguire biopsie escissionali con
margini ampi. La biopsia incisionale mirata, preferibilmente dermoscopicamente guidata,
può trovare indicazione per lesioni estese (tipo lentigo maligna) e/o localizzazioni particolari
quali volto, cuoio capelluto, regione palmo-plantare, orecchio, sedi sub-ungueali, in cui
una asportazione completa comporterebbe demolizioni eccessive. Biopsie shave, laser,
diatermocoagulazioni non dovrebbero essere effettuate in quanto non permettono uno
staging patologico accurato [13-16]. Per permettere un’idonea susseguente valutazione
istologica, in fase di prelievo è opportuno evitare che il frammento contenente la
lesione subisca discontinuità tessutale da pinzettatura, danni tessutali da fenomeni di
elettrocuzione, artefatti di stiramento o distorsione.
Tab. 1 - Indicazioni per la biopsia
• La biopsia escissionale con margini di 2-3 mm è la tecnica consigliata. Evitare
margini più ampi per poter permettere la eventuale successiva biopsia del linfonodo
sentinella.
• La biopsia deve tenere in conto della sede della lesione per permettere di reintervenire secondo l’asse maggiore della stessa sede anatomica.
• La biopsia incisionale a tutto spessore o “punch biopsy”, generalmente sconsigliata,
è accettabile, preferibilmente dermoscopicamente guidata, in particolari sedi
anatomiche come volto, bocca, localizzazioni acrali e genitali o per lesioni molto
grandi.
• La biopsia “shave” è in genere sconsigliata poiché può compromettere la diagnosi
patologica ed una corretta valutazione dello spessore di Breslow.
6.3.3. Valutazione preliminare
A diagnosi di melanoma confermata è raccomandato effettuare una attenta anamnesi
personale e familiare e una accurata visita dell’intera superficie cutanea con particolare
riferimento all’area di insorgenza del melanoma e del corrispondente bacino linfonodale
drenante, al fine di rilevare eventuali altre lesioni primitive sospette, satellitosi, metastasi
in transit e/o linfonodali.
Gli accertamenti strumentali per i pazienti con melanoma sono necessari principalmente
per l’identificazione di malattia clinicamente occulta in grado di indirizzare la scelta
terapeutica. Inoltre vi è la necessità di studiare in maniera uniforme i pazienti sia per
eventuale inclusione in trials clinici sia per poter comparare in studi futuri le immagini nei
pazienti a rischio di recidiva.
L’utilità di eseguire esami ematici e strumentali di routine per individuare eventuali
metastasi asintomatiche è di scarsa validità in pazienti affetti da melanoma in stadio
I-II, per i quali la biopsia del linfonodo sentinella è attualmente la tecnica stadiativa più
accurata. Gli esami ematici di screening sono poco sensibili e gli esami strumentali sono
spesso non specifici, con frequenti “falsi positivi” non correlati al melanoma [17-19].
L’esecuzione routinaria di esami ematici e strumentali non sono raccomandati nello
screening di pazienti in stadio clinico I-II e dovrebbero essere impiegati solamente per
indagare specifici segni e sintomi.
L’utilità delle indagini strumentali (TC, Pet/TC, RM) è stata maggiormente considerata
per quanto riguarda invece i pazienti affetti da melanoma in stadio III.
Per i pazienti in stadio IV con metastasi a distanza, questa dovrebbe essere
preferibilmente confermata mediante agoaspirato o con biopsia della lesione. Campioni
di tessuto dovrebbero essere ottenuti durante la biopsia per eseguire un’analisi genetica
qualora si consideri utile attuare la “terapia target” o in caso di potenziale arruolamento in
trials clinici riguardanti tali terapie. La TC toraco-addomino-pelvica con o senza esecuzione
PET/TC dovrebbe essere considerata per poter meglio definire l’estensione della malattia
in stadio IV. Poiché i pazienti con melanoma metastatico hanno un’alta incidenza di
metastasi cerebrali la RM encefalica o la TC con mezzo di contrasto dovrebbero essere
effettuate anche in caso di sintomatologia minima o in caso di sospetto di coinvolgimento
del sistema nervoso centrale o se il risultato di tali indagini possa influenzare la decisione
terapeutica.
Sebbene LDH non sia un marker sensibile per individuare la malattia metastatica è
unanimemente riconosciuto il suo ruolo prognostico. È raccomandato determinare il livello
di LDH al momento della diagnosi di stadio IV. Eventuali altri esami ematici sono lasciati
alla descrizione del medico curante.
Indicatore ITT 1
Proporzione di nuovi casi di melanoma invasivo ≤ 1mm sul totale dei casi incidenti
Indicatore ITT 2
Proporzione di nuovi casi di melanoma in situ e invasivo ≤ 1mm sul totale dei casi in
situ e invasivi con spessore noto
250
Indicatore ITT 3
Proporzione e tasso di incidenza dei casi di melanoma invasivo per classi di spessore
di Bresolw
6.4. Anatomia patologica
6.4.1. Campionamento del tumore primitivo
I frammenti da inviare al laboratorio di anatomia patologica devono essere posti in
contenitori di dimensioni idonee per evitarne la distorsione, contenenti un’adeguata
quantità di fissativo formalina tamponata al 10% ed opportunamente contrassegnati con
i dati del paziente. La quantità idonea di formalina è 20 volte il volume del frammento da
fissare. Il tempo di fissazione medio è di 24 ore. L’esame dopo inclusione in paraffina e
colorazione con ematossilina-eosina è la procedura diagnostica standard.
Biopsia escissionale
È il tipo di biopsia più idoneo per la valutazione di una lesione melanocitica, che va
escissa in toto con una rima di tessuto normale. Si ottiene in genere una losanga cutanea,
che deve essere misurata nelle sue tre dimensioni (lunghezza, larghezza, spessore);
deve essere misurata anche la lesione (lunghezza, larghezza) e annotata la sua distanza
Melanoma
Melanoma
dal margine chirurgico più vicino. La lesione va sezionata ed inclusa nella sua totalità
(inclusioni seriate).
Biopsia escissionale della cicatrice
Viene eseguita dopo la diagnosi istologica di melanoma per adeguare i margini di
escissione. Se alla prima asportazione i margini erano risultati negativi, e macroscopicamente
non si evidenziano lesioni pigmentate, è sufficiente un campionamento random della
cicatrice (1 inclusione ogni 1-2 cm lineari). Se i margini erano risultati positivi, è opportuno
eseguire inclusioni seriate.
6.4.2. Tecnica istopatologica
L’esame intraoperatorio al microtomo congelatore è generalmente sconsigliato per la
diagnosi di tutte le lesioni melanocitiche cutanee. La citologia nella diagnosi di melanoma
primitivo ha un ruolo secondario; si possono ottenere preparati per apposizione in caso di
melanomi ulcerati, centrifugati o thin-prep da liquido pleurico, peritoneale o cerebrospinale
per la ricerca di cellule neoplastiche.
L’agoaspirato può essere utilizzato nel caso di presenza di masse metastatiche in organi
raggiungibili dall’ago. L’istochimica può talora essere di ausilio; la colorazione di MassonFontana può aiutare a identificare la melanina, la colorazione tricromica di Masson può
aiutare la distinzione del derma papillare dal reticolare nella valutazione del livello di Clark.
L’immunoistochimica ha un ruolo importante nella diagnosi differenziale tra melanoma
metastatico e metastasi da altri tumori (proteina S100, HMB45, MART-1, MiTF, ecc.).
Questi anticorpi possono anche essere usati quale ausilio nell’identificazione delle
micrometastasi nel linfonodo sentinella. L’HMB45 talora può aiutare nella diagnosi
differenziale tra melanoma e nevo, ma sempre in subordine alla morfologia. Il Ki67 (Mib1) può essere usato per valutare l’attività proliferativa di una lesione. La proteina S100
può essere utile nello studio dei margini. L’anticorpo fosfoistone-H3 (PHH3) può essere
d’ausilio nell’identificazione dell’area del tumore con maggiore numero di mitosi (hot spot),
come fase preliminare della determinazione dell’indice mitotico (numero di mitosi/mm2),
che deve essere comunque stabilito su sezioni colorate con ematossilina ed eosina.
CD31, CD34 e D240 possono essere utilizzati di supporto nell’identificazione di invasione
vascolare ematica e/o linfatica.
6.4.3. Referto microscopico
Tipo Istologico
Per la classificazione istologica del melanoma si fa riferimento alla classificazione
WHO 2006 che comprende i quattro tipi principali di melanoma: melanoma a diffusione
superficiale, melanoma nodulare, lentigo maligna ed il melanoma acrale-lentigginoso.
Esistono inoltre numerosi meno frequenti tipi di melanoma, tra i quali il melanoma
desmoplastico, il melanoma spitzoide, il melanoma nevoide e il melanoma lentigginoso.
Spessore sec. Breslow
Lo spessore secondo Breslow rappresenta il più importante parametro prognostico e
viene misurato dallo strato granuloso o, se la lesione è ulcerata, dal fondo dell’ulcerazione,
fino al punto di massima infiltrazione.
Ulcerazione
La presenza di ulcerazione deve essere valutata al microscopio e viene definita dalla
mancanza dell’epidermide a tutto spessore compreso lo strato corneo.
Indice mitotico
Indice mitotico
Indice mitotico
L’indice mitotico deve essere espresso come numero di mitosi/mm2 ed è valutato nella
componente invasiva del melanoma a partire dalle zone con maggiore attività mitotica (hot
spot) ed estendendo la conta ai campi adiacenti per un’area complessiva di 1 mm2. Se
non sono presenti “hot spot” e le mitosi sono sparse random nella componente dermica si
sceglie un campo con una mitosi rappresentativa e si estende la conta ai campi adiacenti
per un’area complessiva di 1 mm2.
Livello di Clark
I livelli di Clark sono definiti come segue:
• I. Il melanoma è confinato esclusivamente all’epidermide
251
• II. Il melanoma infiltra, ma non riempie il derma papillare
• III. Il melanoma infiltra completamente ed espande il derma papillare
• IV. Il melanoma infiltra il derma reticolare
• V. Il melanoma infiltra il tessuto adiposo sottocutaneo
Tale parametro ha perso in questi ultimi anni rilevanza prognostica. Nel sistema di
stadiazione dell’AJCC 2010, infatti, il livello di Clark (IV e V) viene utilizzato solo come
criterio per la definizione della categoria T1b nei melanomi non ulcerati, qualora l’indice
mitotico non possa essere determinato.
Regressione
La regressione rappresenta un continuum di modificazioni dermiche comprendenti,
in fase iniziale, la comparsa di un infiltrato linfoistioide e lo sviluppo di processi
neoangiogenetici e, in fase più avanzata, la comparsa di melanofagi e l’affermarsi di
fenomeni di fibrosclerosi con obliterazione focale o diffusa della neoplasia. La presenza di
regressione costituisce un parametro istologico ancora controverso. In numerosi studi la
presenza di regressione diffusa (>75% della lesione) è risultata associata ad una prognosi
sfavorevole, particolarmente in melanomi che mostrano basso spessore, mentre in altri
più recenti che hanno utilizzato lo stato del linfonodo sentinella come indiretto indice di
prognosi, questa associazione non è stata confermata. Tali risultati contrastanti possono
essere in parte dovuti alla mancanza di standardizzazione nella definizione e nelle modalità
di valutazione di tale parametro. Nel caso in cui gli estesi fenomeni di regressione siano
associati ad una residua componente di melanoma intraepidermico, il referto anatomopatologico dovrebbe indicare esplicitamente “Melanoma in regressione con residua
componente intraepidermica”’ poiché la terminologia “melanoma in situ con fenomeni di
regressione” veicola un concetto non corrispondente al reale potenziale biologico della
lesione.
diagnosi morfologica può essere indicato l’utilizzo di indagini immunoistochimiche (tra le
quali HMB-45, Ki-67, p16) ed ibridazione in situ fluorescente (FISH), la cui lettura richiede
operatori esperti ed appropriate linee guida per l’interpretazione. Sebbene la CGH offra
sensibilità e specificità maggiore rispetto alla FISH nella diagnosi di melanoma, il suo
utilizzo è attualmente confinato a laboratori specializzati [20].
Invasione vascolare e perineurale
La presenza di invasione angiolinfatica costituisce un parametro prognostico
sfavorevole essendo correlata con il rischio di recidiva di malattia, sviluppo di metastasi
in transit e ridotta sopravvivenza. L’invasione perineurale si riscontra particolarmente in
alcuni tipi di melanoma, come il melanoma desmoplastico/neurotropo, e la sua presenza
sembra correlare con un più alto rischio di recidive locali.
Tab. 2 - Indicazioni per il referto istopatologico
Microsatellitosi
La microsatellitosi è definita come la presenza di nidi tumorali di diametro >0,05 mm
localizzati nel derma reticolare e/o nel sottocute e distanti almeno 0,3 mm dalla massa
principale della neoplasia.
Fase di crescita
Nella progressione tumorale, si ritiene che il melanoma evolva attraverso due fasi
di crescita, radiale e verticale. La fase radiale, non tumorigenica, è caratterizzata da
proliferazione di melanociti nell’epidermide e/o nel derma papillare, senza formazione
di nodulo tumorale o di mitosi. La fase verticale, fase tumorigenica, nella quale il
melanoma acquisterebbe capacità di metastasi, è caratterizzata morfologicamente dalla
presenza di un nodulo dermico espansivo di dimensioni maggiori rispetto agli aggregati
intraepidermici e/o da figure mitotiche nella componente invasiva. Questi concetti non
sono universalmente condivisi.
Infiltrato linfocitario (TIL)
La valutazione dei TIL (linfociti infiltrante il tumore) rappresenta un possibile aggiuntivo
fattore prognostico, anche se non da tutti condiviso. Sono considerati alcuni pattern classificati
come “brisk”, “non-brisk” ed “absent”. Nel tipo “brisk” i linfociti permeano diffusamente la
componente dermica del melanoma in fase di crescita verticale o ne infiltrano l’intera porzione
inferiore; nel tipo “non brisk” i linfociti infiltrano il tumore solo focalmente; nel pattern “absent”
non si trovano linfociti infiltranti il tumore. Un pattern TIL di tipo “brisk” si associerebbe a
prognosi favorevole.
Diagnosi di lesioni melanocitarie ambigue
Nella valutazione istopatologica di una proliferazione melanocitaria ambigua i parametri
morfologici che vengono presi in considerazione a favore di una diagnosi di melanoma
piuttosto che di nevo melanocitico sono numerosi e si diversificano tra loro nel contesto di
specifiche diagnosi differenziali. Nei casi di maggiore complessità è consigliata valutazione
collegiale interna dei preparati istopatologici, seguita da eventuale richiesta di secondo
parere esterno, preferibilmente in ambito regionale. Nei casi dubbi in supporto della
• Il preparato istologico deve essere valutato da un anatomo-patologo con
esperienza di lesioni melanocitarie.
• Il referto istologico deve contenere (elementi obbligatori):
-- Istotipo*
-- Spessore sec. Breslow (mm);
-- Ulcerazione (presente vs assente);
-- Numero di mitosi/mm2;
-- Livello di Clark;
-- Regressione;
-- Invasione angiolinfatica;
-- Microsatellitosi;
-- Presenza di componente nevica associata;
-- Stato dei margini laterali e profondi;
-- Stadiazione patologica (pTNM).
• Può inoltre contenere (elementi raccomandati):
-- Fase di crescita (radiale vs verticale)
-- Reazione infiammatoria (TIL);
• Per lesioni istologicamente ambigue è indicata revisione collegiale interna, seguita
eventualmente da acquisizione di secondo parere esterno. Nei casi controversi
valutare l’utilizzo di indagini di ibridazione in situ fluorescente (FISH).
(*) Nel caso di melanoma desmoplastico, specificare se si tratti di una forma pura o mista. Nel caso si tratti di un melanoma
desmoplastico puro non è indicata la biopsia del linfonodo sentinella.
6.4.4. Allestimento del linfonodo sentinella
L’esame del linfonodo sentinella deve essere effettuato su materiale fissato in formalina
e incluso in paraffina; si sconsiglia l’esame estemporaneo al microtomo congelatore.
Nel reperto macroscopico devono essere riportate le dimensioni nei due diametri
dei linfonodi, l’eventuale presenza di colorante e di metastasi macroscopicamente
evidenti. Poiché in base all’attuale sistema di stadiazione, un linfonodo sentinella è
considerato positivo in presenza di isolate cellule tumorali, evidenziate anche solo con
colorazioni immunoistochimiche, si raccomanda di utilizzare un protocollo estensivo di
campionamento, tipo protocollo proposto dall’EORTC Melanoma Group [21, 22].
Ogni linfonodo va diviso in due metà, attraverso l’ilo e lungo l’asse maggiore, fissato
in formalina e incluso in paraffina. Se il linfonodo è di grandi dimensioni, si consiglia di
Melanoma
252
Melanoma
includere le singole metà separatamente. Da ciascuna inclusione vengono tagliate 20
sezioni secondo il seguente schema: dopo le prime 3 sezioni (sezioni 1-3), vengono
eseguite altre 6 sezioni ad un intervallo di 50 μm (sezioni 4-9); dopo successivi ulteriori
intervalli di 50 μm vengono tagliate altre 3 triplette di sezioni (sezioni 10-12, 13-15, 16-18)
ed infine 2 sezioni dopo ulteriore intervallo di 50 μm (sezioni 19-20). Le sezioni 1, 4, 10, 13,
16 e 19 vengono colorate con ematossilina-eosina; le sezioni 2, 5, 11, 14, 17 e 20 sono
testate immunoistochimicamente (proteina S100, o anche HMB45 e MART1); le rimanenti
8 sezioni sono tenute di riserva per ulteriori studi.
Refertazione del linfonodo sentinella
Nella refertazione devono essere riportati il numero di linfonodi sentinella esaminati,
il numero di linfonodi positivi ed il risultato delle colorazioni immunoistochimiche. In caso
di positività, si suggerisce di indicare nel referto [23, 24]: i) il diametro massimo della
metastasi (se ci sono più focolai, il diametro massimo di quello maggiore), ii) la sede
(sottocapsulare, parenchimale o mista); iii) la presenza di estensione extracapsulare. E’
opportuno segnalare nel referto anche la presenza di nevi nodali.
Linfadenectomia
Il tessuto adiposo contenente i linfonodi deve essere dissecato accuratamente per
isolare i linfonodi, che devono essere attentamente identificati, contati e inclusi. Il numero
dei linfonodi metastatici ed il numero totale dei linfonodi asportati devono essere riportati nel
referto istologico, poiché in base all’attuale sistema TNM di stadiazione il numero dei linfonodi
positivi determina una diversa sotto-classsificazione dell’N associata a sopravvivenze
diverse, inoltre il numero dei linfonodi asportati alla linfoadenectomia è parametro associato
alla sopravvivenza e indicatore utilizzato nei controlli di qualità. [25-27].
6.4.5. Analisi mutazionali
Studi recenti hanno dimostrato che i melanomi sono eterogenei da un punto di vista
genetico-molecolare, con profili distinti in relazione alla sede anatomica ed alla esposizione
solare [28-32]. I melanomi che insorgono a livello del tronco ed arti su cute esposta in
maniera intermittente al sole mostrano mutazioni di BRAF (50% dei casi), mutazioni di
NRAS (nel 15-20% circa) mentre raramente risultano c-KIT mutati (1%). I melanomi BRAF
mutati si manifestano in età più giovanile (<55 anni) ed in pazienti con elevato numero di
nevi melanocitici. I melanomi associati ad esposizione solare cronica a livello della regione
testa-collo possono mostrare mutazioni di BRAF nel 5-30% dei casi, mutazioni di NRAS
in circa 30-40% dei casi e mutazioni di c-KIT nel 2-17% circa. Infine, nei melanomi in
sede acrale e mucosale sono state dimostrate, sebbene con bassa frequenza (10-15%),
mutazioni di c-KIT. Nell’ambito delle mutazioni del gene BRAF, la mutazione V600E, che
consiste nella sostituzione della valina con acido glutammico nel codone 600, rappresenta
circa il 90% delle mutazioni mentre la V600K ha una frequenza del 15% circa ed altre
mutazioni, quali la V600D/G/R/E2/M, risultano meno frequenti (3%).
L’individuazione delle mutazione BRAF è indicata in pazienti con melanoma inoperabile
o metastatico (stadio IIIC inoperabile o IV) che possono beneficiare, in presenza di
mutazione V600, del trattamento con inibitori di BRAF. L’analisi può essere considerata
anche in pazienti operabili in stadio IIC o III nel caso in cui si preveda l’inclusione del
paziente in uno studio clinico di terapia adiuvante.
Poiché le mutazioni di BRAF ed NRAS sono in genere mutualmente esclusive, in
caso di assenza di mutazioni a carico del gene BRAF, è indicata la valutazione dello
stato mutazionale del gene NRAS. Il riconoscimento di mutazioni di NRAS può essere
clinicamente rilevante poichè ad oggi è stata dimostrata l’efficacia terapeutica di inibitori
di MEK in pazienti con melanoma NRAS mutato.
La valutazione dello stato mutazionale di c-KIT è sicuramente indicata per melanomi
acrali e mucosali per la possibilità, in presenza di mutazione, di trattare i pazienti (off label)
con inibitori di cKIT o permetterne l’arruolamento in trial sperimentali.
Per le raccomandazioni e criticità tecniche (incluse le metodologie da utilizzare) relative
alla determinazione dello stato mutazionale di BRAF si fa riferimento al documento
recentemente elaborato dal gruppo lavoro AIOM – SIAPEC-IAP (www.aiom.it).
Indicatore ITT 4
Proporzione dei casi di melanoma invasivo con segnalazione dello spessore di
Breslow nel referto
Indicatore ITT 5
Proporzione dei casi di melanoma invasivo con indicazione dell’indice mitotico nel
referto
Indicatore ITT 6
Proporzione dei casi di melanoma invasivo con segnalazione della presenza di
ulcerazione nel referto
Indicatore ITT 7
Proporzione dei casi sottoposti a linfoadenectomia con numero dei linfonodi
asportati segnalato nel referto
253
6.5. Stadiazione
6.5.2. Stadio Anatomico/Gruppo Prognostico
Stadiazione Clinica(*)
6.5.1. Classificazione TNM
TNM Classification Malignant Tumors, 7th ed., 2009
Tumore primario (pT)
pTx
Tumore primario non rilevabile
pTis
Melanoma in situ
pT0
pT1
pT1a
pT1b
pT2
pT2a
pT2b
pT3
pT3a
pT3b
pT4
pT4a
pT4b
Linfonodi Regionali (N)
Nessuna evidenza di di Tumore primario
Melanoma di spessore ≤ 1,00 mm
Senza ulcerazione e indice mitotico < 1mm
2
Con ulcerazione o indice mitotico ≥ 1mm2
Melanoma di spessore 1,01-2.00 mm
Senza ulcerazione
Con ulcerazione
Melanoma di spessore 2.01-4,0 mm
Senza ulcerazione
Con ulcerazione
Melanoma di spessore >4,0 mm
Senza ulcerazione
Con ulcerazione
Nx
Linfonodi regionali non valutabili (es: precedentemente rimossi per altro motivo)
N1
Metastasi in 1 linfonodo regionale
N0
N1a
N1b
Nessuna metastasi rilevata
Micrometastasi(*)
Macrometastasi(**)
N2
Metastasi in 2-3 linfonodi regionali
N2b
Macrometastasi(**)
N2a
N3
Metastasi a distanza (M)
M0
M1a
M1b
M1c
Micrometastasi(*)
Metastasi in 4 o più linfonodi, o pacchetto linfonodale, o metastasi in transit/
satellite(i) con metastasi linfonodale(i)
Stadio 0
Tis
N0
M0
Stadio IA
T1a
N0
M0
Stadio IB
T1b
T2a
N0
N0
M0
M0
Stadio IIA
T2b
T3a
N0
N0
M0
M0
Stadio IIB
T3b
T4a
N0
N0
M0
M0
Stadio IIC
T4b
N0
M0
Stadio III
Qualsiasi T
≥N1
M0
Stadio IV
Qualsiasi T
Qualsiasi N
M1
(*) La stadiazione clinica comprende la microstadiazione del melanoma primitivo e la valutazione clinico/radiologico per la
ricerca di metastasi. Per convenzione dovrebbe essere utilizzata dopo la completa rimozione del melanoma primitivo e la
valutazione clinica di metastasi regionali e a distanza.
Stadiazione Patologica(**)
Stadio 0
Tis
N0
M0
Stadio IA
T1a
N0
M0
Stadio IB
T1b
T2a
N0
N0
M0
M0
Stadio IIA
T2b
T3a
N0
N0
M0
M0
Stadio IIB
T3b
T4a
N0
N0
M0
M0
Stadio IIC
T4b
N0
M0
Stadio IIIA
T(1-4)a
T(1-4)a
N1a
N2a
M0
M0
Stadio IIIB
T(1-4)b
T(1-4)b
T(1-4)a
T(1-4)a
T(1-4)a
N1a
N2a
N1b
N2b
N2c
M0
M0
M0
M0
M0
Stadio IIIC
T(1-4)b
T(1-4)b
T(1-4)b
Qualsiasi T
N1b
N2b
N2c
N3
M0
M0
M0
M0
Stadio IV
Qualsiasi T
Qualsiasi N
M1
Nessuna evidenza rilevabile di metastasi a distanza
Metastasi a livello cutaneo, sottocutaneo, o linfonodale extraregionale con
valori normali di LDH sierico.
Metastasi polmonari con valori normali di LDH sierico
Metastasi viscerali in altri organi con valori normali di LDH sierico o qualsiasi
metastasi con valori elevati di LDH sierico
(*) Le micrometastasi vengono diagnosticate dopo la biopsia del linfonodo sentinella e la linfoandenectomia totale (se eseguita).
(**) Le macrometastasi sono definite come metastasi nodali clinicamente rilevabili confermate dalla linfoadenectomia terapeutica
o come metastasi nodali che mostrano una macroscopica estensione extracapsulare.
(**) La Stadiazione Patologica comprende la microstadiazione del melanoma primitivo e informazioni anatomo patologiche
sullo stato dei linfonodi regionali dopo linfoadenectomia parziale o completa. Lo Stadio Patologico 0 e IA rappresentano delle
eccezioni poiché non necessitano della valutazione anatomo patologica dei linfonodi.
Melanoma
254
Melanoma
6.6. Terapia chirurgica
6.6.1. Margini di escissione
Dopo la biopsia escissionale, il trattamento chirurgico del melanoma si completa con
l’ampliamento della escissione in base allo spessore istologico della lesione ed eventuale
biopsia del linfonodo sentinella.
Relativamente ai margini di escissione chirurgica, cinque trials randomizzati sono stati
effettuati per confrontare diverse ampiezze di asportazione del melanoma primario [33].
Nel 1988 è stato pubblicato il primo trial randomizzato dalla World Health Organization
(WHO) che confrontava melanomi di spessore ≤2 mm che venivano asportati a 1 o 3 cm
dai margini [33-36]. Non sono state evidenziate differenze statisticamente significative
nell’intervallo libero e nella sopravvivenza tra i due gruppi in studio. Altri due randomizzati
hanno confrontato melanomi di spessore ≤2 mm asportati a 2 o 5 cm dai margini, non
evidenziando differenze significative nel numero di recidive locali e sopravvivenza tra i due
gruppi [33-36].
L’Intergroup Melanoma trial ha confrontato melanomi di spessore 1-4 mm asportati a 2
o 4 cm dai margini. Non sono state evidenziate differenze statisticamente significative tra i
due gruppi in studio relativamente a recidive locali, intervallo libero, sopravvivenza [33-36].
Infine, uno studio prospettico randomizzato effettuato in Gran Bretagna ha confrontato
melanomi di spessore >2 mm asportati ad 1 o 3 cm dai margini [33-35]. Al gruppo di pazienti
con melanoma asportato a 1 cm dai margini si associava un numero significativamente
maggiore di recidive locali e di progressione regionale della malattia, mentre non vi erano
differenze significative nella sopravvivenza.
Pertanto, i risultati che emergono dagli studi randomizzati non permettono di
individuare con certezza margini di escissione ottimali per tutti i melanomi. In particolare,
non abbiamo indicazioni chiare relativamente all’ampiezza ottimale di escissione di
melanomi di spessore compreso tra 1 e 2 mm e per spessori maggiori di 4 mm, in quanto
i diversi trials randomizzati confrontano melanomi di spessori diversi e utilizzano diversi
margini di escissione.
Sono state effettuate metanalisi degli studi randomizzati, in considerazione della
possibilità che singoli trials possano avere un potere statistico non sufficiente per
evidenziare differenze di sopravvivenza più piccole di quelle previste dal disegno dello
studio, ma rilevanti dal punto di vista clinico. Nessuna di tali metanalisi ha evidenziato
differenze di sopravvivenza globale (overall survival; OS) tra escissioni “ampie” (3-5 cm)
rispetto ad escissioni “strette” (1-2 cm) [33-36].
Tuttavia, l’ultima di tali metanalisi [36] evidenzia limiti metodologici e di comparazione
tra i trials precedenti. In particolare, il confronto tra escissioni a margini stretti ed escissioni
a margini ampi in tale studio evidenzia: a) un rischio aumentato di recidive loco-regionali
(locoregional disease-free survival; LDFS); b) una differenza “borderline” nell’intervallo
libero (disease free survival; DFS), che diviene significativa se si analizzano separatamente
i 2 trials randomizzati effettuati sui melanomi >2mm; un rischio aumentato nella mortalità
specifica per malattia (disesase specific survival; DSS) nei 3 trials che riportano tale dato;
differenze non significative nella sopravvivenza globale (OS).
In definitiva, sulla base dei dati disponibili (Categoria 1) attualmente sono ritenute
appropriate asportazioni con i seguenti margini di ampiezza dal melanoma primitivo [1316, 37, 38]: 0,5 cm dai margini per melanomi in situ (particolare attenzione deve essere
rivolta ai casi di lentigo maligna di ampie dimensioni a limiti sfumati, ove si possono
rendere necessarie asportazioni più ampie e/o tecniche di valutazione intraoperatoria dei
margini per raggiungere una exeresi completa) (39, 40); 1 cm dai margini per melanomi di
spessore ≤1 mm; 1-2 cm dai margini per melanomi di spessore compreso tra 1,01 e 2 mm;
2 cm dai margini per melanomi di spessore compreso tra 2,01 e 4 mm; almeno 2 cm dai
margini per melanomi di spessore >4 mm.
È indicato estendere l’exeresi fino alla fascia muscolare, che viene generalmente
conservata, in quanto non vi sono differenze in termini di recidive locali o a distanza tra la
rimozione o conservazione della stessa [16, 38].
L’ampiezza di escissione può essere ridotta in sedi particolari di insorgenza del
melanoma, dove un’exeresi allargata comporterebbe esiti invalidanti dal punto vista
estetico e funzionale.
L’asportazione di melanomi del letto ungueale o della porzione distale delle dita delle 255
mani o dei piedi frequentemente necessita la disarticolazione della falange distale o
metacarpo- falangea [16, 38].
Tab. 3 - Ampiezza di escissione del melanoma primario(1)
Spessore del melanoma
In situ
(2)
Margine di escissione
0,5 cm
≤ 1,0 mm
1 cm (Categoria 1)
1,01-2,0 mm
1-2cm (Categoria 1)
2,1 - 4mm
2 cm (Categoria 1)
> 4,0 mm
2 cm (Categoria 1)
(1) Le indicazioni sui margini di escissione sono basate sui margini clinici misurati al momento dell’intervento chirurgico e non
sui margini macroscopici ed istologici misurati dal patologo. L’ampiezza dei margini di escissione può essere adattata in
base alle caratteristiche anatomiche e funzionali.
(2) Per poter ottenere margini istologici negativi negli ampi melanomi in situ, tipo lentigo maligna, possono essere necessari
margini chirurgici di escissione > 0,5 cm; utile l’esecuzione di esami intra-operatori.
6.6.2. Biopsia del linfonodo sentinella
La biopsia del linfonodo sentinella viene generalmente indicata a fini stadiativoprognostici per melanomi di spessore >1mm in cui non vi sia evidenza clinica e strumentale
di linfadenopatia regionale. La tecnica viene indicata anche per i melanomi T1b (o di livello
IV), in particolare se di spessore > 0.75 mm (Categoria 2B). La decisione se effettuare la
biopsia del linfonodo sentinella viene valutata su base individuale in considerazione della
presenza di significative comorbidità, volontà del paziente, altri fattori.
La stadiazione AJCC del melanoma incorpora l’indice mitotico nei criteri di stadiazione
del T1 in base ai dati di sopravvivenza [20]. Tuttavia il ruolo di questo fattore prognostico
nel predire il rischio metastatico nei linfonodi regionali non è definito con precisione [41] e
lo studio AJCC non fornisce la percentuale di positività del linfonodo sentinella in rapporto
al numero di mitosi [20]. La conoscenza della correlazione tra indice mitotico e positività
del SLNB nei melanomi T1b è invece di fondamentale importanza [42]. Dati di letteratura
suggeriscono che in presenza di melanomi T1 con un indice mitotico 1/mm2 e spessore
≥ 0.76 mm è stato riportato un rischio di metastasi occulte nel linfonodo sentinella di
circa il 10% [20, 43]. Nei melanomi sottili è stata riportata una percentuale di positività del
linfonodo sentinella del 8.7% se il tasso mitotico è >0, che sale al 12.3% se lo spessore è
> 0.75 mm [44]. Invece nei melanomi con spessore < 0.76 mm la positività del linfonodo
sentinella è del 2-4%, a prescindere che siano T1a o T1b [45, 46]. Questo dato è confermato
da una recente review comprendente 1250 pazienti che ha evidenziato che in pazienti con
melanoma sottile con spessore ≥ 0.75 mm il linfonodo sentinella è positivo nel 14,7% dei
melanomi ulcerati, contro il 3,7% dei melanomi ulcerati con spessore <0.75 mm [47].
Il melanoma desmoplastico rappresenta una variante in cui la decisione di effettuare la
biopsia del linfonodo sentinella deve essere presa dopo l’analisi dell’intera lesione. Mentre
nel melanoma desmoplastico misto la positività del linfonodo sentinella è paragonabile
al melanoma convenzionale e pertanto la biopsia del linfonodo sentinella segue le stesse
indicazioni, nel melanoma desmoplastico puro la minor positività del linfonodo sentinella
(variabile in base alle casistiche dallo 0% al 14% [48-50] ne limita l’indicazione.
Recentemente sono stati pubblicati i risultati finali del trial MSLT-I, il cui obiettivo era di
valutare l’impatto della biopsia del linfonodo sentinella sulla sopravvivenza dei pazienti con
melanoma. Nello studio non si evidenzia una differenza statisticamente significativa nella
sopravvivenza tra i due gruppi in esame: gruppo a) pazienti con melanoma sottoposti ad
allargamento+ biopsia linfonodo sentinella e gruppo b) pazienti con melanoma sottoposti a
solo allargamento. Una differenza statisticamente significativa nella sopravvivenza è stata
evidenziata nel sottogruppo di pazienti con malattia linfonodale: pazienti con melanoma
di spessore compreso tra 1,2-3,5 mm con linfonodo sentinella positivo sottoposti a
linfoadenectomia in immediata avevano una sopravvivenza del 56% e pazienti del gruppo
osservazionale sottoposti a solo allargamento che hanno sviluppato linfoadenopatia nel
follow-up ed effettuato la conseguente linfoadenectomia hanno avuto una sopravvivenza
del 41% (p = 0.4) [51].
La biopsia del linfonodo sentinella nel melanoma viene indicata in quanto: attualmente
è un’indagine diagnostica necessaria per la corretta stadiazione dei pazienti secondo il
sistema AJCC [20]; ad oggi non vi sono indagini alternative (ecografia, risonanza magnetica,
PET…) con analoga sensibilità che permettano di identificare metastasi linfonodali
clinicamente occulte [52, 53]; l’esame istologico è il metodo più accurato per identificare
la presenza tumorale nei linfonodi [54]; lo stato del linfonodo sentinella è il parametro
prognostico maggiormente significativo nei confronti della sopravvivenza [54-58]; i pazienti
con linfonodo sentinella positivo hanno una sopravvivenza significativamente peggiore
rispetto ai pazienti linfonodo sentinella negativo (LdE I) [59-63]; qualora tale indagine non
venisse effettuata un 20% circa di pazienti sarebbero erroneamente sotto-stadiati al I-II
stadio, con conseguenti imprecise informazioni prognostiche sia per il medico che per il
paziente, nonché inadeguate strategie terapeutiche adiuvanti e di follow-up.
Tab. 4 - Indicazioni e tecnica per la biopsia del linfonodo sentinella
• La biopsia del linfonodo sentinella è indicata a fini stadiativi in pazienti con
melanoma di spessore > 1 mm in cui non vi sia evidenza clinica e strumentale di
linfadenopatia regionale. È indicato valutare la tecnica e discuterla con il paziente
anche in caso di melanomi invasivi con spessore inferiore a 1 mm in particolare se
di spessore > 0.75 mm, ulcerati o con mitosi ≥1/mm2, o livello IV. La decisione se
effettuare la biopsia del linfonodo sentinella può essere basata sulla presenza di
significative comorbidità, volontà del paziente, altri fattori.
• Linfoscintigrafia pre-operatoria con acquisizione di immagini statiche e dinamiche;
utilizzo preferibilmente combinato di iniezioni intradermiche di Patent Bleu e sonda
scintigrafica intraoperatoria;
• Asportazione di tutti i linfonodi blu e di quei linfonodi eventualmente non colorati
che abbiano una radioattività ≥ 2:1 rispetto al fondo o ≥10% rispetto al linfonodo
maggiormente radio-emittente;
• Identificazione ed asportazione di eventuali “interval nodes”.
Tecnica
La tecnica della biopsia del linfonodo sentinella si è evoluta nel tempo, in particolare
con l’introduzione della sonda scintigrafica intra-operatoria, che facilita la ricerca del
linfonodo sentinella e la sua asportazione attraverso una minima incisione.
L’utilizzo del colorante vitale blu, del tracciante radioattivo e della sonda pongono
talvolta il problema di quali e quanti linfonodi si debbano asportare. Con frequenza
vengono infatti repertati linfonodi colorati e “caldi” (i.e. radioemittenti) e ulteriori linfonodi
“caldi non-blu”. Il criterio generalmente adottato è di asportare tutti i linfonodi colorati ed i
linfonodi non colorati la cui radioattività rispetto al fondo abbia un rapporto 2:1 o maggiore
[64, 65]. Con le nuove sonde altamente collimate il valore di radioattività del fondo in realtà
è frequentemente nullo ed è pertanto preferibile applicare il criterio di asportare i linfonodi
“caldi” che abbiano una radioattività ≥10% rispetto al linfonodo maggiormente radioattivo
[66].
Deve essere tuttavia considerato che il numero dei linfonodi radioattivi varia in rapporto
al tipo di tracciante utilizzato ed al tempo che intercorre tra l’iniezione del tracciante e
l’intervento. Bostick e Morton, considerando il problema della possibilità di asportare
talvolta un numero eccessivo di linfonodi (pertanto anche linfonodi non-sentinella),
Melanoma
256
Melanoma
hanno sottolineato che il linfonodo sentinella è il linfonodo che si colora di blu, in cui
sia stato isolato ed identificato il linfatico afferente colorato e che, quando repertato con
tali caratteristiche, può essere inutile asportare eventuali ulteriori linfonodi radioemittenti
non colorati; in questo studio è stato anche riportato il caso di un linfonodo blu, non
radioattivo, metastatico [64].
Anche Thompson e Uren hanno enfatizzato il concetto di isolare il linfatico afferente
colorato a conferma di aver identificato il “vero” linfonodo sentinella [68]. Tuttavia, le
percentuali di identificazione di linfonodi colorati riportate in letteratura sono molto variabili,
60-95% [64, 65, 68-70], evidenziando quanto sia importante effettuare le iniezioni intradermiche di colorante vitale con estrema accuratezza. La presenza di una quota di casi
in cui il linfonodo non si colora rende ovviamente indispensabile l’impiego della sonda,
che ne facilita comunque l’identificazione. Inoltre, l’utilizzo combinato del colorante vitale
e della sonda intra-operatoria aumenta la percentuale di identificazione dei linfonodi
sentinella rispetto a ciascuna delle metodiche impiegate singolarmente [71-75].
Deve essere sempre effettuata la linfoscintigrafia pre-operatoria. Questo esame nel
melanoma infatti ha un’importanza anche maggiore rispetto ad altri tumori in cui viene
effettuata la biopsia del linfonodo sentinella, in quanto è una peculiarità del melanoma,
ad esempio quando localizzato al tronco, avere spesso drenaggi multipli, che solo con
questa indagine possono essere evidenziati. La linfoscintigrafia è inoltre importante per
l’identificazione dei cosiddetti “interval/in-transit nodes”, cioè quei linfonodi posti tra
il tumore primitivo ed il bacino linfonodale regionale, che devono essere attentamente
ricercati, asportati ed analizzati, in quanto anch’essi possibile sede di metastasi nel 15%
circa dei casi [76-78].
Per un’accurata esecuzione della procedura in tutte le sue fasi è importante un approccio
multidisciplinare ed una stretta collaborazione tra medico nucleare, chirurgo e patologo,
al fine di ottenere il più alto tasso di identificazione del linfonodo sentinella e ridurre al
minimo i falsi negativi. L’analisi dei dati del Multicenter Selective Lymphadenectomy Trial
I (MSLT-I) ha evidenziato che è necessaria una “fase di apprendimento” della metodica,
che sono necessari almeno 55 casi per raggiungere una accuratezza di identificazione del
linfonodo sentinella del 95% e che la percentuale di identificazione aumenta in rapporto
all’esperienza del centro [79].
In sintesi la tecnica attualmente prevede:
• linfoscintigrafia pre-operatoria con acquisizione di immagini statiche e dinamiche:
serve per evidenziare il bacino o i bacini linfonodali drenanti, il numero e la sede dei
linfonodi sentinella, eventuali “interval nodes”, che vengono tatuati sulla cute;
• colorazione vitale pre-operatoria: iniezioni intradermiche peri-lesionali di 0,5-1 ml di
Patent Bleu 20 minuti prima dell’incisione cutanea;
• impiego di sonda scintigrafica intra-operatoria: consente di effettuare l’escissione
attraverso una incisione minima, permette di identificare il linfonodo sentinella qualora
questo non si colori di blu, facilita la ricerca e ne diminuisce i tempi;
• isolamento del linfonodo sentinella insieme al collettore linfatico afferente che
dovrebbe risultare di colore blu;
• asportazione di tutti i linfonodi blu e di quei linfonodi eventualmente non colorati
che abbiano una radioattività ≥2:1 rispetto al fondo o ≥10% rispetto al linfonodo più
“caldo”;
• identificazione ed asportazione di eventuali “interval nodes”.
Nei casi in cui il linfonodo sentinella risulti positivo è indicata la linfadenectomia
regionale radicale [38, 53, 55, 80-84]. Linfonodi metastatici oltre al linfonodo sentinella,
qualora questo risulti positivo, sono riscontrati nel 10-30% dei casi alla successiva
linfadenectomia regionale [85]. Alcuni studi hanno indagato possibili caratteri istopatologici
della micrometastasi nel linfonodo sentinella (sede, numero, spessore…) che sembrano
associati a negatività degli altri linfonodi regionali, tanto che è stato anche ipotizzato in tali
casi di non effettuare la linfadenectomia regionale radicale [86-92], che tuttavia rimane ad
oggi lo standard al di fuori di trials clinici. In caso di linfonodo sentinella positivo all’inguine
viene effettuata linfoadenectomia inguinale o linfoadenectomia inguino-iliaco-otturatoria
se alla linfoscintigrafia viene documentato drenaggio linfatico ai linfonodi pelvici o con TC
pelvica positiva.
6.6.3. Trattamento dei linfonodi regionali, satellitosi, metastasi in transit
In pazienti con linfonodi metastatici la linfoadenectomia è oggi l’unica efficace opzione
terapeutica per il controllo locale della malattia ed una possibile cura [80, 81, 83], con una
sopravvivenza a 10 anni che varia dal 20 al 60% circa, in base al numero dei linfonodi
metastatici ed all’ulcerazione nel tumore primitivo [93]. Sono riportati pazienti lungosopravviventi dopo solo trattamento chirurgico. In una casistica di 1422 pazienti al terzo 257
stadio trattati con la sola chirurgia, con un follow-up massimo di 32 anni, sono state
riportate sopravvivenze a 15-, 20-, 25-anni rispettivamente del 36, 35, 35% [94].
Attualmente, in caso di metastasi linfonodale, a seconda della sede interessata, viene
effettuata:
• dissezione radicale o radicale modificata del collo comprendente i linfonodi dei livelli
I-V, conservativa del muscolo sternocleidomastoideo, della vena giugulare interna
e del nervo spinale accessorio. La parotidectomia conservativa del nervo faciale
viene generalmente associata alla linfadenectomia del collo in presenza di metastasi
infraparotidee documentate (Categoria 2B) [38, 52, 80, 82, 84, 95, 96];
• linfadenectomia ascellare comprendente i linfonodi dei tre livelli ascellari (Categoria
2B) [38, 52, 80, 81, 84, 96];
• dissezione inguinale superficiale e profonda (con esami strumentali per linfonodi
pelvici negativi) o dissezione inguino-iliaco-otturatoria (in presenza di linfoscintigrafia
che documenta drenaggio ai linfonodi pelvici e linfonodo sentinella inguinale positivo,
linfonodi inguinali positivi clinicamente ed ecograficamente, numero di linfonodi
superficiali positivi ≥3, linfonodo di Cloquet positivo, TC pelvica positiva) (Categoria
2B) [38, 52, 80, 82, 84, 96-98]. In caso di satellitosi/metastasi in transit, quando il
numero delle lesioni è piccolo e l’area interessata ristretta, è indicata escissione
chirurgica completa che ipotizzi radicalità di trattamento [38, 52, 80, 82, 99, 100].
Quando sono presenti metastasi in transit diffuse degli arti, senza evidenza di metastasi
a distanza, può trovare indicazione la perfusione isolata di arto. Anche se i risultati degli
studi randomizzati e delle diverse casistiche non sembrano evidenziare un impatto sulla
sopravvivenza, si ottiene un importante controllo locale della malattia, con tassi di risposta
di 80-90% e risposte complete del 55-65%; la durata della risposta è generalmente di 9-12
mesi, un 20-25% di pazienti hanno risposte a lungo termine [101-103]. La tecnica prevede
l’isolamento chirurgico dei vasi e l’inserimento del circuito extracorporeo che permette la
perfusione chemio-ipertermica dell’arto. L’agente chemioterapico generalmente utilizzato
è il melphalan [104], associato ad ipertermia moderata o alta [105-108], che può essere
associato anche al TNF-alfa [109]. La metodica è complessa e la tossicità varia da lieve
eritema ed edema, ad epidermolisi estesa, fino a complicanze maggiori quali impotenza
funzionale ed anche amputazioni [38].
L’infusione antiblastica isolata di arto è una tecnica che ha una minor invasività e
tossicità rispetto alla perfusione ipertermica [110], generalmente indicata in casi non
eleggibili per tale metodica, a rischio elevato per condizioni generali e/o locali. L’approccio
vascolare può essere chirurgico o percutaneo radiologico, l’agente chemioterapico
(melphalan, dactinomicina) [111] è infuso attraverso un semplice circuito extracorporeo a
dosi inferiori rispetto alla perfusione. Sono riportate casistiche i cui risultati si avvicinano
a quelli della perfusione ipertermica di arto [112], anche se non vi è ancora uniformità di
dati [113, 114].
In casi di lesioni del tronco, del distretto testa-collo o quando le tecniche precedenti e
chirurgiche non siano applicabili, possono essere effettuate terapie ablative o intralesionali
[38].
Recentemente è stata introdotta anche la metodica della elettrochemioterapia, che
dà ottimi risultati in termini di controllo locale della malattia con morbidità ed effetti
collaterali ridotti [115-118]. La tecnica prevede infusione endovenosa o intralesionale di
un chemioterapico (bleomicina, cisplatino) accompagnata dall’applicazione di un impulso
elettrico breve ed intenso che determina un aumento transitorio della permeabilità delle
membrane cellulari. In tal modo vengono somministrate dosi ridotte di chemioterapico
ed il farmaco, di per sé poco o per niente permeante, penetra nel citoplasma cellulare
ed aumenta la propria azione anti-tumorale senza danneggiare i tessuti non sottoposti
ad impulso elettrico. È riportata una percentuale di risposte oggettive di circa 85% e di
risposte complete di circa 70% [117,119], risultati confermati da una recente metanalisi in
cui sono considerati 44 studi di cui 22 inerenti al melanoma [120].
In caso di metastasi in transit diffuse può essere indicata anche terapia sistemica,
radioterapia palliativa, terapie di associazione, arruolamento del paziente in trials clinici.
Tab. 5 - Indicazioni per la linfoadenectomia radicale
• È necessaria una dissezione anatomica completa delle stazioni linfonodali sede di
metastasi(1)
• I limiti anatomici della dissezione linfonodale dovrebbero essere riportati nel
registro operatorio
• Dissezione radicale o radicale modificata del collo comprendente i linfonodi dei livelli
I-V. La parotidectomia conservativa del nervo faciale viene generalmente associata
alla linfadenectomia del collo in presenza di metastasi infraparotidee documentate.
(Categoria 2B)
• Linfoadenectomia ascellare comprendente i linfonodi dei tre livelli ascellari.
(Categoria 2B)
• Dissezione inguinale superficiale e profonda (con esami strumentali per
linfonodi pelvici negativi) o dissezione inguino-iliaco-otturatoria (in presenza di
linfoscintigrafia che documenta drenaggio ai linfonodi pelvici e linfonodo sentinella
inguinale positivo, linfonodi inguinali positivi clinicamente ed ecograficamente,
numero di linfonodi superficiali positivi ≥3, linfonodo di Cloquet positivo, TC
pelvica positiva). (Categoria 2B)
(1) Attualmente la linfoadenectomia regionale è indicata in tutti i casi di linfonodo sentinella positivo al di fuori di trials
clinici, indipendentemente dal tipo, dimensioni, sede della micro- o macro-metastasi e numero dei linfonodi sentinella
coinvolti.
6.6.4. Il ruolo della chirurgia nel IV stadio
Circa un terzo dei pazienti con melanoma sviluppa metastasi a distanza; in tali casi le
opzioni terapeutiche efficaci sono scarse e la prognosi è infausta, con una sopravivenza a 5
anni inferiore al 10 % [93, 121]. Per la maggior parte dei pazienti al IV stadio di malattia non
vi è indicazione chirurgica. Pazienti attentamente selezionati possono essere sottoposti
ad intervento chirurgico, in base alla sede ed al numero delle metastasi ed alla morbidità
operatoria [38, 52, 80, 122-126].
Metastasi cutaneo/sottocutanee oltre il bacino linfonodale drenante, se asportabili
chirurgicamente con criteri di radicalità, possono essere escisse. Questi pazienti hanno
generalmente una prognosi migliore rispetto a quelli con metastasi viscerali, con una
sopravvivenza a 5 anni di circa il 20% [121]. A seguito di asportazione chirurgica completa
di metastasi dei tessuti molli sono state riportate sopravvivenze a 5 anni del 20-50% [127129].
Sono riportati impatti positivi sulla sopravvivenza a seguito di asportazione completa
di metastasi polmonari. In una casistica di 945 pazienti con metastasi polmonari è
stata riportata, per pazienti con lesioni isolate, una sopravvivenza a 5 anni del 4% per
quelli non sottoposti a resezione chirurgica e del 20% per quelli che avevano effettuato
metastasectomia completa [130]. Anche in altre casistiche è stata riportata una
sopravvivenza del 20-25% per pazienti sottoposti a metastasectomia polmonare radicale
[128,131-134].
Melanoma
258
Melanoma
Il ruolo della chirurgia in caso di metastasi epatiche è controverso. Tuttavia le
tecniche di chirurgia epatica si sono evolute negli ultimi anni e possono essere candidati
a tale trattamento pazienti selezionati, con intervallo libero >24 mesi dall’asportazione
del melanoma primario e assenza di co-morbidità clinica, in cui non vi siano ulteriori
localizzazioni di malattia (TC/RM/PET) e sia presumibile una asportazione chirurgica
completa [135,136].
Indicatore ITT8
Proporzione dei casi di melanoma di spessore > 1 mm che eseguono la biopsia del
linfonodo sentinella
Indicatore ITT 9
Proporzione dei casi di melanoma di spessore > 1 mm che eseguono la biopsia del
linfonodo sentinella in pazienti di età < 75 anni
Indicatore ITT 10
Proporzione dei casi con linfonodo sentinella positivo sul totale dei casi che
eseguono la biopsia del linfonodo sentinella
Indicatore ITT11
Proporzione dei casi con linfonodo sentinella positivo che eseguono la successiva
linfoadenectomia
6.7. Terapia medica
6.7.1. Terapia adiuvante
6.7.1.1. Interferone a dosaggi bassi ed intermedi
Il primo grande studio sull’utilizzo di interferone nei pazienti affetti da melanoma in
stadio III operati è stato condotto da WHO, ma non è stato osservato un incremento della
sopravvivenza (35% nel gruppo interferone vs 37% nei pazienti all’interno del braccio di
osservazione) [137]. Nello studio clinico del gruppo cooperativo Francese, ad un tempo
mediano di follow-up di 5 anni, l’interferone in adiuvante era associato ad un significativo
beneficio in tempo libero da progressione e con un trend in aumento della sopravvivenza
globale. In un altro studio prospettico randomizzato, l’utilizzo dell’interferone in adiuvante
ha prolungato la sopravvivenza libera da malattia per i pazienti con melanoma di stadio II
ad un tempo mediano di follow-up di 41 mesi [138]. Inoltre ulteriori due studi randomizzati
(EORTC 18952 e AIMHIGH Study) hanno comparato l’utilizzo dell’interferone in adiuvante
con la sola osservazione in pazienti con melanoma resecato di stadio IIB e III. In tali studi
l’utilizzo di interferone non ha dimostrato un vantaggio statisticamente significativo in
termini di intervallo libero da malattia rispetto alla sola osservazione clinica [139,140].
6.7.1.2. Interferone ad alte dosi e Interferone Peghilato
L’utilizzo di interferone ad alte dosi è stato valutato in 3 studi randomizzati. Lo
studio ECOG 1684 con follow-up mediano di 6.9 anni, ha dimostrato un vantaggio
statisticamente significativo in sopravvivenza e tempo libero da progressione per i pazienti
nel gruppo di trattamento con interferone. Al contrario, ad un follow-up di 12.6 anni, non
si è notato un vantaggio statisticamente significativo in sopravvivenza tra i due gruppi,
mentre permaneva un vantaggio in tempo libero da ripresa di malattia per i pazienti in
trattamento con interferone [141]. Lo studio ECOG 1690 ha confermato un vantaggio
in termini di tempo libero da progressione per i pazienti in trattamento con alte dosi di
interferone alfa-2b, mentre non si è osservato un vantaggio in sopravvivenza globale
rispetto alla sola osservazione [142]. Lo studio E1694 ha comparato la somministrazione
di alte dosi di interferone alfa-2b con un vaccino sperimentale, GM2-KLH21. Ad un tempo
approssimativo mediano di follow-up di 2 anni, la sopravvivenza globale ed il tempo libero
da ripresa di malattia erano migliori nel braccio di trattamento con interferone alfa-2b
se comparati con il vaccino sperimentale. Di recente in merito a tale studio sono insorte
delle perplessità in merito al vaccino sperimentale usato come braccio di controllo in tale
sperimentazione. Infatti, uno studio randomizzato di fase III (EORTC 18961) sull’utilizzo
di un vaccino adiuvante GM2-KLH21 in 1314 pazienti, è stato chiuso precocemente per
inferiorità nella sopravvivenza dei pazienti trattati con il vaccino sperimentale [143]. Una
revisione sistematica degli studi clinici randomizzati controllati, ha dimostrato che l’utilizzo
in adiuvante di interferone nei pazienti con melanoma ad elevato rischio di recidiva, non
è associato ad aumento della sopravvivenza. Un’altra analisi degli studi E1684, E1690 e
E1694, ha mostrato un vantaggio nel tempo libero da ripresa di malattia nei pazienti con 259
melanoma ad alto rischio trattati con interferone, ma non ha evidenziato alcuna differenza
in sopravvivenza globale rispetto al solo follow-up [144,145]. Nonostante l’utilizzo di alte
dosi di interferone sia associato con un incremento della sopravvivenza libera da malattia
nei pazienti con melanoma ad alto rischio, l’utilizzo dell’interferone in questo setting di
pazienti rimane non definito (2B). La decisione sull’utilizzo o meno dell’interferone ad alte
dosi in adiuvante dovrebbe essere discussa con ciascun paziente, mostrando potenziali
benefici ed effetti collaterali di tale trattamento.
Le metanalisi di Wheatley [146] e Mocellin [147] dimostrano che il trattamento
adiuvante con IFN procura un beneficio assoluto in termini di sopravvivenza del 3% con
una riduzione del rischio relativo del 18% sull’intervallo libero da malattia e dell’11% sulla
sopravvivenza media.
Il recente studio E1697 ha valutato l’utilizzo di interferone a alte dosi per un breve
periodo. Sono stati arruolati 1150 pazienti (T3 o qualsiasi T con N1a-2a), randomizzati nel
gruppo che riceve un mese di interferone ad alte dosi o nel gruppo osservazionale. Lo
studio è stato concluso senza mostrare una differenza significativa nel tempo libero da
ripresa di malattia e nella sopravvivenza media [148].
Il trial EORTC 18991 ha randomizzato 1256 pazienti con melanoma in stadio III
operato, a ricevere interferone peghilato o sola osservazione per un periodo di 5 anni.
Il tasso di sopravvivenza libera da malattia a 4 anni, era migliore nel gruppo di pazienti
che ricevevano interferone rispetto al solo controllo (45.6% vs 38.9%), ma non c’era una
differenza statisticamente significativa tra i due gruppi in termini di sopravvivenza globale
[149].
Sulla base di questi dati, l’interferone peghilato alfa ha ricevuto l’approvazione di FDA
nel 2011 come opzione in adiuvante nei pazienti affetti da melanoma con coinvolgimento
linfonodale. Una analisi post-hoc di due studi randomizzati di fase III (EORTC 1892 e
EORTC 18991), ha indicato che la riduzione del rischio di recidiva in pazienti trattati con
interferone in adiuvante era osservata soprattutto nei pazienti con melanoma primario
ulcerato [150]. Questa osservazione rimane non spiegata sia da un punto di vista
clinico che biologico. In definitiva, il trattamento con interferone peghilato, in tutti i casi
ha attualmente un livello di evidenza 2B, in considerazione del rapporto benefici/effetti
collaterali. La decisione sull’utilizzo o meno dell’interferone in adiuvante dovrebbe essere
discussa con ciascun paziente, mostrando potenziali benefici ed effetti collaterali di tale
trattamento.
Per i pazienti operati radicalmente in stadio IIIC o IV, può essere considerato un
trattamento adiuvante. Attualmente non esistono evidenze sull’utilizzo dell’interferone in
questo setting. La scelta più appropriata in questi è la valutazione di una terapia adiuvante
all’interno di un trial clinico.
6.7.2. Terapia sistemica del melanoma metastatico
6.7.2.1. Monochemioterapia
La dacarbazina (DTIC) è il farmaco fino ad oggi singolarmente più impiegato (IIB).
Questo agente alchilante è in grado di indurre risposte nel 6-10% dei casi; tali risposte
sono raramente complete (3%) e per lo più di breve durata (2-6 mesi) [151]. Gli altri farmaci
considerati attivi nel melanoma sono nitrosouree, cisplatino (CDDP), alcaloidi della vinca,
taxani, temozolomide (profarmaco di DTIC che può essere somministrato per via orale
e diffonde anche nel SNC; ha fatto osservare una percentuale di risposte simile a quella
ottenuta con DTIC in uno studio randomizzato), fotoemustine (farmaco disponibile solo in
Europa, che diffonde anche nel SNC; in un recente studio randomizzato ha dato risposte
nel 15.5% vs 6.8% di DTIC, con ritardo nella comparsa di metastasi cerebrali rispetto al
braccio trattato con DTIC - mediana: 22.7 vs 7.2 mesi, pur non dimostrando vantaggi
significativi in termini di sopravvivenza) (IIB) [152-154].
Tra i regimi polichemioterapici, da riservare ai casi nei quali sia auspicabile una rapida
riduzione della massa tumorale, più utilizzati il CVD (CDDP + vindesina + DTIC), una
combinazione di CDDP e DTIC, oppure Palclitaxel in associazione a Carboplatino o CDDP,
fanno osservare una percentuale di risposte compresa tra il 20 e il 45% e una durata
mediana inferiore a 6 mesi [155-157]. Per quanto sia preferibile inserire i pazienti affetti da
melanoma metastatico in studi clinici controllati, la scelta tra mono e polichemioterapia è
applicabile sulla base di una scelta clinica individuale con evidenza di tipo R, poiché non
ci sono dati che supportino un vantaggio in termini di sopravvivenza in relazione al tipo di
trattamento.
6.7.2.2. Biochemioterapia
La biochemioterapia è la combinazione di agenti chemioterapici ed agenti biologici. In
uno studio di fase II monocentrico, un regime di biochemioterapia (cisplatino, vinblastina,
dacarbazina, interferon alfa ed IL-2) ha prodotto un tasso di risposte del 27-64% con un
tasso di risposte complete di 15-21% in pazienti affetti da melanoma metastatico. Un
piccolo studio di fase III randomizzato che comparava un regime di biochemioterapia
(dacarbazina, cisplatino, vinblastina con IL-2 ed interferon alfa-2b) vs dacarbazina,
vinblastina e cisplatino, ha mostrato un tasso di risposte del 48% per il regime di
biochemioterapia vs il 25% per il regime polichemioterapico standard [158]. In uno studio
di fase III (E3695) un regime di biochemioterapia (cisplatino, vinblastina, dacarbazina, IL-2
e interferon alfa-2b) ha mostrato un tasso di risposte lievemente superiore per il regime
di biochemioterapia rispetto al braccio di controllo, ma non si è osservato un vantaggio
in termini di sopravvivenza. Inoltre è stata riportata una maggiore tossicità per il regime di
biochemioterapia vs il braccio di controllo [159]. Una recente metanalisi, ha riportato che
nonostante la biochemioterapia aumenta il tasso di risposte, questo dato non correla con
un aumento in sopravvivenza.
6.7.2.3. Nuove terapie
Ipilimumab, un nuovo anticorpo monoclonale diretto contro l’antigene 4 dei linfociti T
citotossici (CTLA-4) e che stimola le cellule T del sangue, ha ricevuto l’approvazione da
parte di FDA nel marzo 2011. L’approvazione è stata basata su su uno studio randomizzato
di fase III che ha randomizzato 676 pazienti affetti da melanoma metastatico che erano 260
progrediti in seguito ad un trattamento precedente sistemico. I pazienti hanno ricevuto
ipilimumab in associazione a un vaccino peptidico (gp100), ipilimumab in monoterapia,
o gp 100 in monoterapia con randomizzazione 3:1:1. La sopravvivenza globale era
significativamente superiore nei pazienti che avevano ricevuto o la combinazione (10.0
mesi; HR 0.68 comparata a gp100 in monoterapia; p< 0.001) o ipilimumab da solo (10.1
mesi; HR 0.66 comparata a gp 100 in monoterapia; p= 0.003), comparato ai pazienti
che avevano ricevuto solamente gp100 (6.4 mesi) [160]. Un secondo studio di fase III è
stato condotto su 502 pazienti con melanoma metastatico non pretrattati. I pazienti sono
stati randomizzati a ricevere ipilimumab in associazione a dacarbazina o dacarbazina in
associazione a placebo. L’end point primario dello studio è stato raggiunto con il braccio
di associazione dacarbazina ed ipilimumab che ha mostrato una sopravvivenza globale
superiore rispetto al braccio di controllo (11.2 vs 9.1 mesi). Il tasso di sopravvivenza a 5
anni era del 20.8% vs 12.2% dei pazienti che avevano ricevuto dacarbazina più ipilimumab
e dacarbazina più placebo rispettivamente (HR= 0.72; p< .001) [161].
Recentemente inoltre è stato visto che circa il 45% dei pazienti affetti da melanoma è
portatore di una mutazione di una chinasi di trasduzione del segnale intracellulare che si
chiama BRAF. Vemurafenib è un farmaco a bersaglio molecolare che blocca la traduzione
del segnale nei pazienti con mutazione di BRAF. Uno studio randomizzato di fase III ha
comparato la somministrazione di vemurafenib vs dacarbazina nei pazienti affetti da
melanoma metastatico non pre-trattati. Vemurafenib era associato con una sopravvivenza
migliore ed un tempo libero da progressione di malattia più lungo. (RR di morte =0.37; RR
di morte o progressione = 0.26; p< .001). A sei mesi, l’84% dei pazienti in trattamento
Melanoma
Melanoma
con vemurafenib erano vivi, contro il 64% in trattamento con dacarbazina. Sulla base
di questi risultati di questo studio randomizzato, nell’Agosto del 2011, vemurafenib è
stato approvato per il trattamento dei pazienti affetti da melanoma metastatico recanti la
mutazione di BRAF. Il test COBAS 4800 utilizzato per determinare lo status mutazionale di
BRAF è stato approvato da FDA insieme al farmaco [162].
Nonostante l’approvazione di ipilimumab e vemurafenib, che hanno significativamente
impattato la terapia del melanoma metastatico, ogni agente ha delle limitazioni. Per quanto
riguarda ipilimumab, ci sono gli eventi avversi immuno-correlati, il tempo necessario
per ottenere una risposta clinica ed il tasso di risposte inferiore al 20%. Comunque, le
risposte quando si osservano, sono molto durature. Vemurafenib, è associato ad un
tasso di risposte del 40-50% in pazienti con BRAF mutato, e queste si possono verificare
anche dopo pochi giorni dall’inizio del trattamento. Sfortunatamente, la mediana di durata
delle risposte è di 5-6 mesi. Successivamente a vemurafenib, un altro inibitore di BRAF
(dabrafenib) è stato approvato da FDA. Tale farmaco in uno studio di fase III, in 250
pazienti affetti da melanoma metastatico recanti la mutazione V600E, ha dimostrato una
superiorità in PFS rispetto al trattamento con dacarbazina (5.1 mesi vs 2.7 mesi) [163].Il
trattamento con dabrafenib è generalmente ben tollerato e gli effetti collaterali più frequenti
sono rappresentati dalla tossicità cutanea, febbre, astenia, artralgia e cefalea. Ulteriore
farmaco approvato da FDA per il trattamento di pazienti affetti da melanoma metastatico
recanti la mutazione BRAF è il trametinib. Questo è un inibitore di MEK1 e MEK2, che ha
dimostrato in uno studio di fase III, in pazienti affetti da melanoma metastatico recanti la
mutazione V600E o V600K, di incrementare sia la PFS (4.8 vs 1.5 mesi) che OS a 6 mesi
(81% vs 67%) rispetto alla dacarbazina. Gli effetti collaterali più frequenti osservati con
questo trattamento sono rush cutaneo, diarrea ed edema periferico. A differenza degli
inibitori di BRAF, il trattamento con trametinib non è associato all’insorgenza di neoplasie
della pelle in corso di trattamento [164].
La combinazione di Dabrafenib e Trametinib è attualmente approvata da FDA, come
trattamento di I linea in pazienti affetti da melanoma metastatico. Lo studio registrativo ha
analizzato l’efficacia della combinazione di Dabra e Trame vs Dabra in pazienti affetti da
melanoma metastatico non pre-trattati. La PFS mediana è stata di 9.3 mesi nel gruppo
di combinazione vs 8.8 mesi nel braccio con Dabra in monoterapia. Il tasso di risposte
è stato del 67% vs 51% nel braccio di combinazione e monoterapia rispettivamente. Il
tasso di eventi avversi è stato simili nei due gruppi di pazienti, anche se nel gruppo di
soggetti che ha ricevuto il trattamento di associazione si è assistito ad un maggior numero
di riduzioni di dose. L’insorgenza di tumori squamosi cutanei è stata minore nel braccio di
combinazione, mentre l’iperpiressia si è dimostrata di grado più elevato (grado 3,6% vs
2%) e più comune (51% vs 28%) nel braccio di combinazione [165].
Tab. 6 - Indicazioni per terapie sistemiche del melanoma avanzato o metastatico(1)
(Categoria 2B)
• Dacarbazina 800-1000 mg/mq e.v. g1 q 21-28
• Temozolomide 150-200 mg/mq o.s. g1-5 q 28
• Fotemustine 100 mg/mq e.v. gg 1, 8, 15 (fase induzione) –
• 4/6 settimane stop – 100 mg/mq e.v. g1 q21 (fase mantenimento)
• Paclitaxel 80 mg/mq e.v. gg 1, 8, 15 q 28
• Carboplatino AUC 6 + Paclitaxel 175-225 mg/mq e.v. g1 q21
• Cisplatino 20 mg/mq e.v. gg 2-5
+ Dacarbazina 800 mg/mq e.v. g1
+ Vinblastina 1.6 mg/mq e.v. gg 1-5. (CVD).
•
Cicli ripetuti ogni 21-28 giorni.
Nuove terapie
• Ipilimumab 3mg/Kg e.v. g 1 q ogni 3 settimane per 4 cicli (in attesa di approvazione
AIFA)
• Vemurafenib 960 mg per o.s. due volte al giorno ogni 12 ore
• Dabrafenib 150 mg per o.s. due volte al giorno ogni 12 ore
• Trametinib 2 mg per o.s. una volta al giorno (in attesa di rimborsabilità AIFA)
(1) Ai pazienti che progrediscono dopo la prima terapia sistemica può essere proposta una terapia successiva se questi
mantengono un performance status ECOG di 0-2 o un indice di Karnosky ≥ 60.
6.8. Radioterapia
6.8.1. Radioterapia adiuvante
Per il trattamento di un melanoma primario escisso la radioterapia adiuvante
è raramente necessaria. Una eccezione può essere rappresentata dal melanoma
neurotropico desmoplastico (MND) che tende ad avere una elevata aggressività locale
[166-168]. La radioterapia ha un ruolo nel controllare la recidiva nodale nei pazienti a
rischio. La definizione delle categorie a rischio varia nei diversi studi [169, 170]. In una
estesa revisione retrospettiva [171] sono stati valutati 615 pazienti che erano considerati ad
“alto rischio” per recidiva nodale locale, cioè: a) metastasi cervicali con estensione extracapsulare, o linfonodi metastatici ≥2, o linfonodo metastatico ≥2 cm; b) metastasi ascellari
con estensione extracapsulare, o linfonodi metastatici ≥4, o linfonodo metastatico ≥3 cm;
c) metastasi inguinali con associazione di almeno 2 criteri tra estensione extracapsulare,
linfonodi metastatici ≥4, linfonodo metastatico ≥3 cm. Ad un follow-up medio di 5 anni
la recidiva locale si era verificata solo nel 10,2% dei pazienti trattati con radioterapia
rispetto al 40,6% dei pazienti non trattati con radioterapia. L’analisi multivariata ha
261
evidenziato differenze significative nelle recidive locali e nella sopravvivenza specifica
da malattia in favore dei pazienti che avevano effettuato radioterapia adiuvante rispetto
a quelli che avevano effettuato solo linfadenectomia. La radioterapia si associa a
maggior morbilità correlata al trattamento (tasso a 5 anni 20% contro 13%, P=0,004),
rappresentata principalmente dal linfedema [171]. Un trial prospettico randomizzato in
fase III ha analizzato l’uso della radioterapia adiuvante post-linfoadenectomia terapeutica
in pazienti con linfoadenopatia clinica e assenza di malattia sistemica. Duecentocinquanta
pazienti sono stati suddivi random in due gruppi: un gruppo sottoposto a radioterapia
adiuvante (48 Gy in 20 frazioni) e un gruppo osservazionale. I pazienti erano caratterizzati
da un valore sierico di LDH inferiore a 1,5 volte il limite superiore del range dell’enzima.
I pazienti considerati ad alto rischio di recidiva erano caratterizzati dalla presenza di
uno dei seguenti fattori: coinvolgimento di uno o più linfonodi intraparotidei, due o più
linfonodi coinvolti cervicali o ascellari, tre o più linfonodi coinvolti inguinali; estensione
extracapsulare dell’infiltrato tumorale; linfonodo metastatico ≥ 3 cm a livello cervicale o ≥
4 cm a livello ascellare o inguinale. Le recidive erano significativamente meno frequenti nel
gruppo sottoposto a radioterapia adiuvante (P= .041), senza però un impatto significativo
in termini di sopravvivenza. Nel gruppo sottoposto a terapia adiuvante erano associate
tossicità a lungo-termine di grado 2 e 4 nel 33% collo, nel 41-44% ascella e nel 38-67%
inguine [172]. Per questi motivi la radioterapia adiuvante trova indicazioni solo in casi
selezionati.
La radioterapia post-operatoria con vari schemi di frazionamento è stata utilizzata in
altri studi clinici [173-175].
La radioterapia ipofrazionata sembra essere efficace come quella con frazionamento
standard. Sebbene particolari attenzioni in termini di tossicità devono essere impiegate
quando si somministrano alte dosi per frazione, tutti i regimi studiati sembrano essere
ben tollerati. La radioterapia è da considerare come terapia adiuvante solo in pazienti
con linfoadenopatia clinica e caratteristiche di alto rischio di recidiva (numero di linfonodi
metastatici, dimensioni dei linfonodi metastatici ed estensione extracapsulare) (categoria
2B).
Alcune terapie sistemiche possono incrementare la tossicità quando somministrate
contemporaneamente alla radioterapia. per esempio, i pazienti in stadio III sottoposti
a linfoadenectomia che effettuano radioterapia e terapia con interferone hanno un
incremento della tossicità [176]. Invece, il trattamento di metastasi cerebrali combinando
temozolomide e radioterapia non comporta un aumento della tossicità [177].
6.8.2. Radioterapia palliativa
Contrariamente alla comune percezione che il melanoma sia radio-resistente, spesso
con la terapia radiante si riesce ad ottenere una buona palliazione della malattia metastatica
sintomatica.
Studi hanno dimostrato un miglioramento della sintomatologia nel 39% per metastasi
del sistema nervoso centrale e dal 68% al 84% per metastasi non del sistema nervoso
centrale [178, 179]. Il tasso di risposta clinica completa varia dal 17 al 69% con il
raggiungimento di una risposta parziale o completa dal 49 al 97% [177,180-181].
(Categoria 2B).
Tab. 7 - Indicazioni per la Radioterapia
Valutare trattamento radioterapico nelle seguente condizioni(1):
Malattia Primaria:
• Terapia adiuvante per pazienti selezionati con melanoma desmoplastico escisso con
margini limitati, recidivo, con neurotropismo esteso.
Malattia Regionale(2):
-- Adiuvante in pazienti selezionati sottoposti ad asportazione di linfonodi clinicamente
patologici (Categoria 2B)3 se
• LDH ha un valore inferiore a 1,5 volte il limite superiore del range e
• Marcata estensione extracapsulare linfonodale e/o
• parotide: 1 o più linfonodi coinvolti clinicamente di qualsiasi dimensione
• cervicale: 2 o più linfonodi coinvolti e/o una massa tumorale intralinfonodale uguale
o superiore a 3 cm
• ascellare: 2 o più linfonodi coinvolti e/o una massa tumorale intralinfonodale uguale
o superiore a 4 cm
• Inguinale: 3 o più linfonodi coinvolti e/o una massa tumorale intralinfonodale
uguale o superiore a 4 cm
-- Palliativa
• Satellitosi non resecabili
• Metastasi in transit non resecabili
• Metastasi linfonodali non resecabili
Malattia Metastatica:
• Metastasi cerebrali:
-- Radiochirurgia stereotassica come trattamento adiuvante o primario;
-- Panirradazione encefalica come trattamento adiuvante (categoria 2B) o primario
• Altre metastasi sintomatiche o potenzialmente sintomatiche dei tessuti molli e/o
delle ossa.
(1) Da valutare eventuali interazioni con le terapie sistemiche (inibitori BRAF e interferone alfa-2b) .
(2) Vari protocolli di dose/frazionamento sono risultati efficaci. Regimi ipofrazionati possono aumentare il rischio di
complicanze a lungo termine.
(3) La radioterapia adiuvante riduce le recidive nel campo trattato, ma non impatta né l’intervallo libero da malattina,
né la sopravvivenza. Il suo beneficio deve essere valutato considerando la tossicità a lungo termine sia cutanea che
regionale, con un potenziale peggioramento della qualità della vita.
Melanoma
262
Melanoma
6.9. Follow-up
Non ci sono indicazioni univoche dalla letteratura sullo schema di follow-up per
il melanoma cutaneo, per quanto riguarda la frequenza dei controlli clinici, il tipo e la
frequenza delle indagini strumentali eventualmente utilizzate [182-184]. Non vi sono
evidenze che permettono di trarre conclusioni definitive tra follow-up più o meno intensivi
sulla base di un confronto fra l’effettivo beneficio clinico (diagnosi precoce di recidiva o
vantaggio in sopravvivenza) ottenuto dall’una o dall’altra strategia (Categoria 2B).
Il ruolo della ecografia linfonodale per la diagnosi precoce di metastasi ai linfonodi
regionali sembra evidenziato in termini di sopravvivenza globale in uno studio prospettico
[185]. È riportato anche un possibile impatto sulla sopravvivenza a seguito di trattamento
chirurgico precoce di metastasi viscerali uniche [123, 124, 134]. Il rischio maggiore di
sviluppare metastasi sistemiche o cerebrali è risultato associato ad un sotto-stadio
maggiore, con un rischio del 48% di metastasi non cerebrali e del 13% di interessamento
cerebrale in stadio IIIC. È stato pertanto suggerito che una periodica sorveglianza con
tecniche di imaging mirate per il SNC per 3 anni potrebbe scongiurare alcune delle
morbidità riscontrate nei pazienti in stadio IIIC con ricorrenze sintomatiche a livello di tale
localizzazione.
In generale è accettato variare il tipo e la frequenza dei controlli in base al rischio di
recidiva. Nei pazienti a basso rischio indagini strumentali di routine non sono ritenute utili,
ma indicate solo per indagare specifici segni e sintomi. Indagini strumentali più frequenti
sono considerate per pazienti a maggior rischio di progressione.
La durata ottimale del follow-up rimane controversa. Sebbene nella maggior parte dei
pazienti che vanno incontro a recidiva ciò si verifica entro i 5 anni dal trattamento, recidive
tardive (oltre i 10 anni) sono ampiamente documentate soprattutto nei pazienti con un
melanoma primitivo in stadio iniziale [37, 186].
Il medico dovrebbe istruire tutti i pazienti all’autoesame mensile della pelle e dei
linfonodi qualora la diagnosi sia stata di melanoma in stadio IA-IV. In occasione della
visita di controllo dovrà essere valutato con estrema cura lo stato delle stazioni linfonodali
drenanti il sito di insorgenza, il tegumento tra sede di insorgenza e stazione drenante per
la ricerca di eventuali metastasi in transit e tutto l’ambito cutaneo per l’identificazione di
un eventuale secondo melanoma primario. Segni o sintomi particolari sono indicazione
per ulteriori indagini strumentali.
Un esame accurato della pelle è raccomandato almeno una volta l’anno per tutta la vita
in tutti i pazienti affetti da melanoma.
Esami ematici non sono raccomandati di routine.
Un possibile schema di follow-up, in cui tipo e frequenza degli esami variano in base
al rischio di recidiva, può prevedere: a) pazienti con melanoma stadio O (in situ): controllo
clinico ogni 6-12 mesi (in base alla associazione con eventuali fattori di rischio quali
pregresso melanoma, familiarità per melanoma, altri); b) pazienti con melanoma stadio
IA: controllo clinico ogni 6 mesi, indagini strumentali solo per indagare specifici segni e
sintomi; c) melanoma stadio IB-IIA: controllo clinico ogni 4-6 mesi, Rx torace, ecografia
epatica e linfonodale 1 volta l’anno; d) melanoma stadio IIB-III: controllo clinico ogni 3-4
mesi; Rx torace, ecografia epatica e linfonodale ogni 6 mesi (in pazienti in stadio III, in
particolare IIIB-C, i precedenti esami strumentali possono essere alternati ogni 6 mesi con
TC con m.d.c torace/addome e RM per encefalo; la PET/TC può essere utile in pazienti con
metastasi linfonodali clinicamente palpabili e/o con metastasi in transit soprattutto a fini
stadiativi, in quanto in questi pazienti determina un cambiamento di stadio in circa il 25%
dei casi [187]); e) stadio IV: controllo clinico ed indagini strumentali su base individuale in
base a sede e numero di metastasi, e terapia.
Poiché il 90% delle metastasi si manifesta entro i primi 5 anni, l’esecuzione di indagini
di imaging non è generalmente raccomandata di routine oltre questo periodo di tempo
[37]. Dopo 5 anni si consiglia controllo clinico ogni 6-12 mesi. Autoesame e visita una volta
263
l’anno sono raccomandati anche dopo 10 anni.
La programmazione del follow-up è influenzata, oltre che dal rischio di recidive in base
allo stadio di malattia, anche dalla presenza di fattori di rischio quali pregresso melanoma,
familiarità per melanoma, fototipo, elevato numero di nevi atipici, ecc…, che possono
influenzare la frequenza ed il tipo dei controlli. La frequenza dei controlli ed il tipo di
indagini possono variare su base individuale e a giudizio clinico.
Indicatori ITT sui tempi di attesa
Indicatore 12
Tempo di attesa fra primo intervento chirurgico e primo referto anatomo-patologico
(tempo di diagnosi di melanoma)
Indicatore 13
Tempo di attesa fra referto del primo intervento e data del secondo intervento (tempo
di attesa per allargamento/biopsia del linfonodo sentinella)
Indicatore 14
Tempo di attesa tra primo intervento di escissione del melanoma e referto della
linfoadenctomia a seguito di linfonodo sentinella positivo (tempo totale per diagnosi
e trattamento di melanoma con linfonodo sentinella positivo)
6.10.Trial clinici
No. Eudract(*)
Titolo del protocollo
2011-004011-24
Studio sulla terapia adiuvante con vemurafenib in pazienti operati per
melanoma cutaneo BRAF mutato.
2012-002669-37
Studio multicentrico, in aperto, randomizzato, di fase II sull’inibitore di mek
pimasertibor o dacarbazina in pazienti non precedentemente trattati affetti da
melanoma cutaneo maligno con N-Ras mutato, in stadio localmente avanzato o
metastatico.
20009-01791869
Studio di fase III, prospettico, multicentrico, randomizzato, in aperto, con due
gruppi paralleli, che compara l’efficacia e sicurezza di masitinib al dosaggio di 7.5
mg/kg/die alla dacarbazina nel trattamento di pazienti affetti da melanoma stadio
III e IV non resecabile recante la mutazione nel dominio “iuxta membrana” di c-kit
2012-004301-27
Nibit-M2: Studio di fase III, randomizzato, Fotemustine versus la combinazione di
Fotemustine e Ipilimumab versus la combinazione di Nivolumab e Ipilimumab in
pazienti con melanoma metastatico con metastasi cerebrali
2012-004495-19
Studio di fase I/II che valuta la somministrazione della proteina di fusione L19IL2
con dosaggi crescenti in combinazione a dacarbazina in pazienti affetti da
melanoma metastatico
2012-003593-51
Studio NEMO: studio randomizzato di fase III, in aperto, multicentrico, a due bracci
di trattamento, che compara l’efficacia di MEK 162 versus dacarbazina in pazienti
con melanoma non resecabile o metastatico recanti la mutazione NRAS
2013-001176-38
Studio di fase III randomizzato, a 3 bracci, in aperto, multicentrico, che valuta
l’efficacia della somministrazione di LGX818 + MEK 162, oppure LGX 818 in
monoterapia versus vemurafenib in pazienti con melanoma non resecabile o
metastatico recanti la mutazione di V600
(*) Melanoma: sperimentazioni cliniche in corso in Toscana al 10/06/2014 (fonte Osservatorio Nazionale sulla
Sperimentazione Clinica dei Medicinali AIFA, comunicazioni personali).
6.11.Bibliografia
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270
Melanoma
Appunti
Finito di stampare
a Firenze
nel mese di
Novembre 2012

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