Fattori prognostici e follow up

FATTORI PROGNOSTICI
MELANOMA
Dr.ssa Rossana Tiberio
Dr.ssa Benedetta Miglino
UNIVERSITA' DEGLI STUDI DEL PIEMONTE ORIENTALE "A.
AVOGADRO"
FACOLTA' DI MEDICINA E CHIRURGIA - NOVARA
CLINICA DERMATOLOGICA
Direttore Prof. E. COLOMBO
INTRODUZIONE
• Nonostante l’aumento di incidenza del melanoma la
prognosi è nettamente migliorata negli ultimi 20 anni
e ciò è dovuto ad una diagnosi precoce ( maggiore
frequenza di asportazione di melanomi superficiali)
• Tra i fattori prognostici piu’ importanti deve essere
considerato lo stadio della neoplasia. Comunque
anche altri elementi aiutano a formulare
una prognosi nei pazienti affetti di melanoma.
Fattori prognostici
•
•
•
•
Marcatori prognostici clinici
Marcatori prognostici istopatologici
Marcatori prognostici sierici
Marcatori prognostici bio-molecolari
SESSO
• Negli ultimi anni numerosi lavori riportano
come ci sia un incremento delle diagnosi di
melanoma nel sesso femminile
• maggiore sopravvivenza, intesa come tempo
senza recidive di malattia, nelle donne rispetto
agli uomini. ( maggiore incidenza di melanomi
sottili non ulcerati e soprattutto localizzati agli
arti)
blu = uomini
rosso= donne
Analisi sopravvivenza globale
ETA’
• Gli anziani hanno prognosi peggiore per una
maggior incidenza di melanomi spessi e
ulcerati
• È stimata una riduzione della sopravvivenza a
5 e 10 anni ogni 10 anni di incremento di età
Distribuzione di Sesso ed Età alla diagnosi
900
800
700
600
500
TOTALE
DONNE
400
UOMINI
300
200
100
0
< 40 anni
40-60 anni
> 60 anni
SEDE
• Prognosi migliore dei melanomi agli arti
rispetto a quelli di tronco, capo e collo
• Melanomi subungueali hanno prognosi
peggiore rispetto a quelli degli arti
• Le sedi con prognosi peggiore sono collo e
orecchio
Distribuzione tra Sesso e Sede anatomica di
Insorgenza del Melanoma Cutaneo Primitivo
350
300
250
N CASI
200
150
100
50
0
testacoll
tronco arto-sup arto-inf
o
acrale
sconosci
uto
UOMINI
43
224
51
38
11
3
DONNE
37
104
64
163
18
1
TOTALE
80
328
115
201
29
4
Attualmente …..
• La sopravvivenza dei pazienti affetti da
melanoma cutaneo dipende principalmente
dallo stadio al momento della diagnosi.
• In questa neoplasia numerosi sono i marcatori
molecolari in fase di studio, ma i fattori
morfo-patologici rappresentano al momento i
principali indicatori di prognosi, validati e
consolidati.
MARCATORI ISTOPATOLOGICI
TIPO ISTOLOGICO
• A diffusione superficiale: prognosi migliore nei
casi a crescita orizzontale, dove l’invasione
dermica può essere minima con scarsa capacità
infiltrativa delle cellule e spesso assenza di mitosi.
• A crescita verticale, le lesioni tendono a formare
aree nodulari nel derma papillare e reticolare;
con spessore delle lesioni generalmente elevato,
associato ad un notevole incremento dell’attività
mitotica con conseguente aumento del rischio di
metastatizzazione e peggioramento della
prognosi.
LIVELLO DI INVASIONE (CLARK)
• Originariamente descritto da W.H. Clark nel 1966 si
basa sulla profondità dell'infiltrazione del melanoma e
quindi si riferisce al livello di invasione nel derma della
neoplasia.
•
Livello I: confinato all'epidermide (melanoma in
situ)
•
Livello II: invasione della parte superficiale del
derma papillare
•
Livello III: invasione di tutto il derma papillare
•
Livello IV: invasione del derma reticolare
•
Livello V: invasione del sottocutaneo
Distribuzione della frequenza dell’indice di
Clark
250
200
150
N Casi
100
50
0
II
III
IV
V
Uomini
104
105
92
21
Donne
122
130
88
8
T otale
243
235
180
29
Livello di Clark
Uomini
Donne
Totale
SPESSORE SECONDO BRESLOW
• Definito nel 1970 da Breslow, si riferisce allo spessore del
melanoma escisso.
• E’ la misurazione dello spessore in profondità, misurato al
microscopio, con oculare micrometrico, partendo dallo
strato granuloso in mm. Piu' elevato è lo spessore, peggiore
è la prognosi.
• Melanoma “in Situ”: lesione confinata entro la giunzione
dermo-epidermica, che dopo trattamento chirurgico, ha
una sopravvivenza a 10 anni del 100%.
• Melanoma Sottile: 0-0.75 mm
• < 1 mm (sopravvivenza a 5 anni tra 95 e 100%)
• tra 1 e 2 mm (sopravvivenza a 5 anni tra 80% e 96%)
• tra 2.1 e 4 mm (sopravvivenza a 5 anni tra 60% e 75%)
• maggiore di 4 mm (sopravvivenza a 5 anni tra 37% e 50%).
Distribuzione dello spessore sec. Breslow del
melanoma cutaneo tra i sessi e totale
300
250
200
150
100
50
0
<0.75
0.75-1.00
1.01-2.00
2.01-4.00
>4.01
Sconosciu
to
UOMINI
140
43
66
65
60
11
DONNE
153
43
71
67
36
7
TOTALE
293
86
137
132
96
18
1=0 – 0.75 mm
4= 2.1 - 4 mm
2= < 1 mm
5= > 4 mm
3= 1.1 -2 mm
ULCERAZIONE
• L’incidenza di questo fattore prognostico è più bassa nei
pazienti con melanoma cutaneo sottile.
• Alcuni studi confermano che l’ulcerazione è strettamente
correlata con l’aumento della divisione mitotica all’interno
del tumore, inoltre la capacità metastatica di un melanoma
ulcerato è simile a quella di tumori scarsamente
differenziati o tumori primitivi localmente invasivi.
• L’ulcerazione rientra insieme all’indice di Breslow nella
classificazione TNM. Gli indici di sopravvivenza dei pazienti
con melanoma ulcerato sono proporzionalmente più bassi
che in quei pazienti in cui l’ulcerazione é assente
considerando la stessa categoria T.
Distribuzione della presenza o assenza di
Ulcerazione sulla lesione alla diagnosi di
melanoma cutaneo
ULC_sì
ULC_no
Sconosciuto
blu =ulc assente
rosso= ulc presente
INDICE MITOTICO
• Definisce la proliferazione del melanoma primitivo ed è
fattore prognostico che incide sulla sopravvivenza in modo
indipendente,.
• Secondo fattore prognostico più potente nel definire la
sopravvivenza, dopo la valutazione dell’indice di Breslow,
per gli stadi T1
• Il valore significativo è stato posto a 1/mm2, per valori
proliferativi > 1/mm2 la sopravvivenza decresce
proporzionalmente.
• In particolare, la presenza di mitosi ≥ 1/mm2 rappresenta
un criterio primario, che sostituisce il livello di Clark, per la
classificazione T1b del melanoma. Tali pazienti diventano
quindi eleggibili per la metodica del linfonodo sentinella.
LINFONODO SENTINELLA
• E’ identificato mediante linfoscintigrafia, viene
definito come il primo linfonodo drenante
dell’area tumorale e come tale presenta un
rischio più elevato di metastatizzazione.
LE INDICAZIONI:
pazienti con spessore di Breslow ≥ 1.00 mm,
presenza di ulcerazione oppure con livello di
Clark IV o V, senza segni clinici di metastasi
linfonodali o a distanza, che abbiano pertanto
completato uno staging clinico strumentale.
(classificazione AJCC 2009) , mitosi > 1mm2.
Distribuzione di frequenza di SLNB + e spessore
del melanoma cutaneo primitivo
18
16
14
12
10
SLNB +
8
6
4
2
0
0.75-1.00 mm
1.01-2.00 mm
2.01-4.00 mm
>4.01 mm
• La positività del LS nel melanoma è
significativamente correlata con lo spessore di
Breslow e l’ulcerazione e, di conseguenza, è più
frequente negli stadi più avanzati.
• Tuttavia, la presenza di cellule tumorali nel LS è di
particolare rilevanza prognostica, soprattutto in
pazienti agli stadi I/II. Uno studio pubblicato
recentemente ha evidenziato che la prognosi dei
pazienti con LS positivo correla con la grandezza
ed il sito della metastasi stessa.
• L’esito della SLNB è particolarmente rilevante,
infatti ha un elevata valenza prognostica.
• Sopravvivenza a 5 anni con LS negativo : 90%
•
“
“
“
LS negativo: 56%
C
BLU= esito negativo
ROSSO=esito positivo
curva di sopravvivenza libera di
malattia=tempo alla prima mts
LINFOCITI INFILTRANTI IL TUMORE (Til’s)
• La presenza di un’intensa infiltrazione
linfocitaria intra-tumorale (Til’s) o disposta a
banda continua alla base del melanoma nella
sua fase di crescita verticale (Brisk TIL) è
considerato un fattore prognostico
indipendente dallo spessore, dall’indice
mitotico, dall’ulcerazione, dal sesso, dall’età e
dal sito in cui il melanoma si è sviluppato.
MARCATORI SIERICI
LDH
• Un’elevata concentrazione sierica dell’enzima lattato
deidrogenasi (LDH) rappresenta un fattore prognostico
indipendente ed altamente significativo di
sopravvivenza globale in pazienti affetti da melanoma
allo stadio IV.
• Pazienti con melanoma metastatico nella cute, nella
sottocute, nei linfonodi e/o nel polmone con LDH
sierico normale sono rispettivamente classificati come
M1a e M1b e hanno una prognosi intermedia.
• La peggior prognosi è stata osservata per i pazienti
metastatici con elevato LDH serico (M1c) .
• LDH è un marcatore di particolare utilità negli stadi
avanzati della neoplasia, soprattutto in combinazione
con S100B e MIA (Melanoma-Inhibiting Activity).
• L’S100B è un biomarcatore di particolare rilevanza
clinica nel melanoma.
• Nel 1995 è stato pubblicato il primo studio sul suo
significato come biomarcatore sierico, in cui si
evidenziava un’associazione statisticamente
significativa tra aumento sierico del biomarcatore e
progressione della malattia.
• Alcune linee Guida Svizzere e Tedesche raccomandano
la determinazione di S100B nel siero di pazienti con
Breslow > 1 mm, ogni 3-6 mesi.
MARCATORI PROGNOSTICI BIO
MOLECOLARI
• In questi ultimi anni, innumerevoli sono stati
gli studi che hanno cercato di identificare,
applicando metodiche immunoistochimiche, il
biomarcatore "ideale" nel melanoma,
analizzato singolarmente od in combinazione
a parametri prognostici convenzionali.
• Tuttavia, tra i molteplici biomarcatori studiati
solo una minoranza appare rilevante dal punto
di vista clinico ed indipendente sia dallo
spessore di Breslow sia da altri parametri
istopatologici.
Biomarcatori
immunoistochimici
associati a prognosi
sfavorevole
Rothberg et al, 2009
• In particolare, l’aumentata espressione
immunoistochimica di tre molecole di adesione, quali
MCAM/MUC18, L1-CAM e CEACAM-1 è correlata ad
un intervallo libero da malattia significativamente più
breve.
• L’espressione di MCAM/MUC18 è associata anche alla
sopravvivenza globale .
• Un altro importante gruppo di molecole, coinvolte
nella progressione del melanoma, è rappresentato
dalle proteine della matrice cellulare: l’osteopontina e
la tenascina-C, proteine che regolano l’espressione e
l’attività delle metallo proteinasi.
• Nell’ambito delle proteine legate alla proliferazione
cellulare, le più interessanti dal punto di vista
prognostico sono il Ki-67, la metallotioneina, il Ku70, il
Ku80 e la proteina-2 associata ai microtubuli
CONCLUSIONE
• Identificare il sottogruppo di pazienti a rischio
di progressione al momento della diagnosi
iniziale consentirebbe una pianificazione
terapeutica corretta ab initio, con
conseguente miglioramento della prognosi
GRAZIE PER
L’ATTENZIONE