Prontuario farmaceutico alle dimissioni. Aggiornamento 5

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AZIENDA OSPEDALIERA
DELLA PROVINCIA DI LODI
______________________________________________________________________
Sede: 26900 Lodi – Via Fissiraga, 15
C.F. - P.I. n. 03426440966
______________________________________________________________________
PROPOSTA DI DELIBERAZIONE
______________________________________________________________________
Servizio/U.O. proponente
Responsabile del procedimento
A.O. Gestione e Sviluppo Risorse Umane
MARIA FRANCESCA FASANO
Numero repertorio ufficio
Funzionario Istruttore
0538-13
Lia Ferla
OGGETTO: PRONTUARIO FARMACEUTICO ALLE DIMISSIONI. AGGIORNAMENTO 5°
REVISIONE - SETTEMBRE 2013
ELENCO INCARICHI DI CONSULENZA INDIVIDUALI / CON SOCIETA’ PRESENTI IN AZIENDA
DA PUBBLICARE SUL SITO AZIENDALE:
NOMINATIVO/
DENOMINAZIONE
SOCIETA’/
STUDIO PROF.LE
OGGETTO PROVVEDIMENTO
QUALIFICA
PROFESSIONALE/
AMBITO DI
UTILIZZO/
MATERIA
SPECIFICA
TIPOLOGIA
DI
CONTRATTO
PRONTUARIO
FARMACEUTICO
ALLE
DIMISSIONI.
AGGIORNAMENTO
5°
REVISIONE - SETTEMBRE 2013
AREA / SETTORE
DI ASSEGNAZIONE
DATA
INIZIO
CONTRATTO
SCADENZA
CONTRATTO
TOTALE COMPENSO ANNUO
(in unità di Euro)
________________________________________________________________________
ISTRUTTORIA
Libro delle deliberazioni del Direttore Generale
Foglio n.
Il Direttore Generale
(dott. Giuseppe Rossi)
AZIENDA OSPEDALIERA
DELLA PROVINCIA DI LODI
_______________________________________________________________________
Sede: 26900 Lodi – Via Fissiraga, 15
C.F. - P.I. n. 03426440966
_______________________________________________________________________
VERBALE DI DELIBERAZIONE DEL DIRETTORE GENERALE
N 0651-13 DEL 14/11/2013
Servizio/U.O. proponente
A.O. Gestione e Sviluppo Risorse Umane
Responsabile del procedimento (firma)
MARIA FRANCESCA FASANO
________________________________________________________________________
OGGETTO: PRONTUARIO FARMACEUTICO ALLE DIMISSIONI. AGGIORNAMENTO
5° REVISIONE - SETTEMBRE 2013
________________________________________________________________________
IL DIRETTORE GENERALE
RICHIAMATE le precedenti deliberazioni n. 959 del 16.12.2008, n. 1057 del 23.12.2009,
n. 891 del 26.10.2010, n. 1190 del 22.12.2011e n. 968 del 16.11.2012, con le quali è stato
aggiornato il “Prontuario alle dimissioni” che prevede un elenco dei farmaci ATC indicati
dalla Regione, per i quali è valutata la concedibilità, la presenza dei farmaci equivalenti, le
note AIFA e le indicazioni d’uso approvate;
DATO ATTO che l’iniziativa, in linea con le indicazioni emanate dal Ministero della Salute,
Agenzia del Farmaco (AIFA), è stata motivata dagli obiettivi che la Regione con la DGR n.
IX/2633 del 6.12.2011 ha dato ai Direttori Generali per l’anno 2013 (Promozione dei
farmaci equivalenti con condivisione con la ASL, produzione e pubblicazione su sito web
del prontuario alla dimissione, condiviso con l’ASL, con indicazione di farmaci equivalenti)
e dai Progetti di Miglioramento concordati con l’ASL;
segue deliberazione n.
0651-13
Foglio n.
del
14/11/2013
VISTO il Prontuario alle Dimissioni aggiornato al settembre 2013, predisposto a cura del
Responsabile del Servizio di Farmacia dell’A.O., sulla base delle indicazioni emerse,
previa approfondito esame, dal giudizio al riguardo espresso dalla Commissione Farmaco
terapeutica Interaziendale A.O. e ASL della Provincia di Lodi, nella quale sono state
esaminate analiticamente i farmaci ascrivibili ai vari gruppi terapeutici;
RITENUTO di approvare il citato Prontuario alle Dimissioni e l’elenco dei farmaci,
documento che si allega al presente provvedimento di cui costituisce parte integrante e
sostanziale;
DATO ATTO dell’istruttoria compiuta dal Responsabile del Procedimento, che ne
attesta la completezza e della dichiarazione di regolarità tecnica e legittimità
espressa dal Direttore dell’Unità Operativa Gestione e Sviluppo Risorse Umane
proponente il presente provvedimento;
PRESO ATTO del parere favorevole del Direttore Amministrativo e del Direttore
Sanitario, ciascuno per le rispettive competenze
DELIBERA
1. per i motivi descritti in narrativa, di approvare il Prontuario alle Dimissioni e l’elenco
dei farmaci aggiornato al settembre 2013, predisposto a cura del Responsabile del
Servizio Farmaceutico dell’A.O. della Provincia di Lodi, sulla base delle indicazioni
emerse, previa approfondito esame, dal giudizio al riguardo espresso dalla
Commissione Farmaco terapeutica Interaziendale A.O. e ASL della Provincia di
Lodi, nella quale sono state esaminate analiticamente i farmaci ascrivibili ai vari
gruppi terapeutici, prontuario che si allega al presente atto, come sua parte
integrante e sostanziale
2. di comunicare la decisione assunta con la presente deliberazione alle persone,
UU.OO e servizi dell’A.O. e all’ASL , con pubblicazione sul sito web del Prontuario
alle Dimissioni, affinché allo stesso sia data la massima diffusione, per la sua
pratica applicazione, nonché al Collegio Sindacale dell’A.O. e alla Regione
Lombarda, Assessorato alla Sanità, posto che la stesura del Prontuario, come
precisato in premessa, rientra tra gli obiettivi che la Regione Lombardia ha stabilito
per i Direttori Generali per l’anno 2013;
3. di conferire al Direttore dell’Unità Operativa Gestione e Sviluppo Risorse Umane
per l’adozione del presente atto deliberativo ogni più ampia facoltà di attuazione
della presente deliberazione, compresa la diffusione eventuale agli uffici interessati
e coinvolti nel presente procedimento.
IL DIRETTORE GENERALE
(Dott. Giuseppe Rossi)
segue deliberazione n.
0651-13
Foglio n.
del
14/11/2013
ATTESTAZIONI DI REGOLARITA’ TECNICA E CONTABILE
SERVIZIO O UNITA’ OPERATIVA PROPONENTE: NOME U.O.: A.O. Gestione e Sviluppo Risorse Umane
Si attesta la regolarità tecnica del provvedimento essendo state osservate le norme e le procedure previste
per la specifica materia.
IL RESPONSABILE _Ernesto Treccani_
UNITA’ OPERATIVA ECONOMICO-FINANZIARIA
Il costo/ricavo relativo al presente provvedimento verrà imputato al/ai seguenti conti economici:
num conto
descrizione del conto
importo
Reg. n\Prog. n.
Note:
IL RESPONSABILE
__
UNITA’ OPERATIVA CONTROLLO DI GESTIONE
Il costo/ricavo relativo al presente provvedimento verrà imputato al/ai seguenti centri di costo:
CDC
Importo
Note:
IL RESPONSABILE
_____________ ___________________
Parere del Direttore Amministrativo
Favorevole
Sfavorevole per i seguenti motivi:
IL DIRETTORE AMMINISTRATIVO ______________________________
Parere del Direttore Sanitario
Favorevole
Sfavorevole per i seguenti motivi:
IL DIRETTORE SANITARIO ___________________________________
AZIENDA OSPEDALIERA DELLA PROVINCIA DI LODI
AZIENDA SANITARIA LOCALE DELLA PROVINCIA DI LODI
PRONTUARIO ALLE DIMISSIONI
Prima stesura settembre 2008
5°Revisione settembre 2013
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PRONTUARIO ALLE DIMISSIONI
(redatto a cura dei componenti della
Commissione Farmaco Terapeutica Interaziendale A.O. e ASL della Provincia di Lodi)
La necessità di definire un Prontuario Farmaceutico alle Dimissioni nasce da un’ottica di
razionalizzazione dei consumi, che vede coinvolti sia i MMG, quali prescrittori, sia gli specialisti
ospedalieri, quali induttori della prescrizione.
Le Regole di Sistema dettate dalla Regione Lombardia, a partire dal 2008, e contenute anche nella DGR
06.12.2011 n.IX/2633 (Regole 2012), indicano, tra gli altri obiettivi comuni alle ASL ed alle AO la
promozione dei farmaci equivalenti e precisamente:
o promozione dell’uso appropriato dei farmaci equivalenti (a brevetto scaduto - in particolare
per gli ATC: A02, C10, C09, C08, N06) attraverso iniziative di informazione mirata a
livello ASL ed AO.
o condivisione tra A.O. e ASL di prontuari alla dimissione, in cui saranno valutate le iniziative
aziendali tese a diffondere tra gli operatori sanitari l’uso e la prescrizione alla dimissione dei
farmaci equivalenti (in particolare ATC: A02, C10, C09, C08, N06). Tali iniziative sono
finalizzate ad ottenere la definizione ed il rispetto, tra strutture ospedaliere ed ASL dei
prontuari delle dimissioni, aggiornati.
o Inserimento nei Prontuari (a partire dall’anno 2012) dei farmaci biosimilari, con indicazione
alla prescrizione in dimissione ai pazienti di nuova diagnosi (drug naive)
Già dal 2008 sono stati realizzati degli incontri tra i componenti della Commissione Farmaco
Terapeutica Ospedaliera e i colleghi dell’ASL al fine di stendere un elenco dei farmaci dei gruppi
ATC indicati dalla Regione, per i quali è stata valutata la concedibilità, la presenza o meno di
farmaci equivalenti, le note AIFA e non ultime le indicazioni d’uso approvate.
La libertà di scelta prescrittiva del clinico, sia esso operante in ospedale o sul territorio, non è messa
in discussione, tuttavia, in un sistema sanitario sempre più a risorse “finite”, deve essere
accompagnata da un’attenta valutazione delle possibili alternative terapeutiche, considerando il
miglior rapporto costo/beneficio e costo/efficacia.
Così, da un lato, il medico ospedaliero valuterà le opzioni terapeutiche da attuare in regime di
ricovero, tenendo conto della disponibilità dei farmaci nel Prontuario Ospedaliero (PTO), ma in
sede di dimissione considererà le ricadute sulla spesa territoriale, indicando nella lettera di
dimissioni, se possibile, la sostituzione con i farmaci equivalenti.
Dall’altro, il medico di Medicina Generale sul territorio utilizzerà le analisi dei costi delle terapie
riportate nel Prontuario come strumento per attuare una migliore governance clinica.
La stesura del presente Prontuario, oltre che rendere disponibile uno strumento di facile
consultazione, ha anche come scopo quello della condivisione tra specialisti ospedalieri e MMG di
alcune problematiche legate alla prescrizione quali l’appropriatezza d’uso, le aspettative del
paziente e l’informazione sulle regole vigenti, riguardanti la prescrivibilità o meno di un farmaco.
Il Prontuario è strutturato per gruppi terapeutici in base alla classificazione ATC; inoltre è indicato
se sono presenti vincoli prescrittivi, quali le note AIFA, oppure la stesura del Piano Terapeutico;
infine evidenzia se esiste disponibilità sul mercato di farmaci equivalenti.
Per semplificarne le modalità di lettura, all’interno di ciascun raggruppamento terapeutico
omogeneo, i farmaci sono ordinati in base al costo giornaliero crescente, calcolato come costo per
dose definita giornaliera (DDD),
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Il Prontuario contiene solo farmaci di fascia A, concedibili dal SSN e prende in considerazione i
seguenti gruppi terapeutici:
o Farmaci per il trattamento dell'ulcera peptica e della malattia da reflusso gastroesofageo
(A02)
o Farmaci antianemici (B03) ed in particolare le epoetine biosimilari
o Calcioantagonisti (C08)
o Sostanze ad azione sul sistema renina-angiotensina (C09)
o Sostanze modificatrici dei lipidi (C10)
o Farmaci psico – analettici (N06)
o
Per ciascun Principio Attivo viene riportato:
-
Il codice ATC
Il principio attivo
Il confezionamento di riferimento
Il prezzo di riferimento
Il costo unitario per dose
La DDD (Defined Daily Dose: dose giornaliera definita)
L’unità di misura della DDD
Il costo per DDD
La classificazione SSN ed eventuale nota AIFA
Le informazioni relative alla disponibilità sul mercato di farmaci con prezzo di riferimento a
seguito di commercializzazione di farmaci equivalenti
La presenza nel Prontuario Ospedaliero
L’ATC è la classificazione internazionale Anatomica Terapeutica Chimica delle specialità
medicinali, è di tipo alfanumerico, strutturata in 5 livelli secondo il seguente schema:
1° liv.- gruppo Anatomico principale (1 lettera dell’alfabeto)
2° liv.- gruppo Terapeutico principale (1 numero di 2 cifre)
3° liv.- sottogruppo terapeutico/farmacologico (1 lettera dell’alfabeto)
4° liv.- sottogruppo chimico (1 lettera dell’alfabeto)
5° liv.- sostanza chimica (1 numero di 2 cifre, specifico per ogni singola sostanza).
I farmaci registrati sono divisi in 13 gruppi principali contraddistinti da una lettera:
A Apparato gastrointestinale e metabolismo
B Sangue ed organi emopoietici
C Sistema cardiovascolare
D Dermatologici
G Sistema genito-urinario ed ormoni sessuali
H Ormoni sistemici (ormoni sessuali esclusi)
J Antimicrobici generali per uso sistemico
L Antineoplastici ed immunomodulatori
M Sistema muscolo-scheletrico
N Sistema nervoso
P Antiparassitari, insetticidi, repellenti
R Apparato respiratorio
S Organi di senso
V Vari
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Prendendo come esempio il codice ATC dell’amlodipina , C08CA01, i vari livelli vengono così
letti:
C Sistema cardiovascolare (gruppo Anatomico principale)
C08 Calcioantagonisti (gruppo Terapeutico principale)
C08C Calcioantagonisti selettivi con prevalente effetto cardiovascolare (sottogruppo
terapeutico/farmacologico)
C08CA Derivati diidropiridinici (sottogruppo chimico)
C08CA01 Amlodipina (sostanza chimica)
La DDD, Defined Daily Dose o dose definita giornaliera è la dose media di mantenimento,
identificata convenzionalmente, per un giorno di terapia in soggetti adulti, relativamente
all’indicazione terapeutica principale della sostanza.
E’ uno standard di misura, che non riflette necessariamente la dose giornaliera raccomandata o
prescritta, ma consente di confrontare i volumi di prescrizioni relativi a popolazioni diverse
(Regioni, paesi)e di ottenere una stima approssimativa dell’esposizione ad un determinato farmaco
o gruppi di farmaci in una popolazione.
Per quanto riguarda la rimborsabilità dei farmaci a carico del Servizio Sanitario e le modalità di
dispensazione (con Ricetta Ripetibile RR o Ricetta Non Ripetibile RNR) è stata predisposta
dall’AIFA una classificazione che prevede:
-
Classe A: farmaci essenziali e per le malattie croniche a totale carico del S.S.N.
Classe H: farmaci utilizzabili solo in ambiente ospedaliero
Classe C: farmaci a totale carico dell’Assistito
Alcuni medicinali in classe A sono prescrivibili a totale carico del SSN solo per particolari
patologie (individuate dalle note AIFA). Alcune note sono soggette alla definizione di una diagnosi
e di un piano terapeutico, che deve essere redatto da medici specialisti di centri autorizzati dalle
Regioni.
Particolare attenzione deve essere prestata alle indicazioni terapeutiche autorizzate dall’AIFA,
poiché il medico è, in linea di massima, legittimato a prescrivere farmaci secondo le medesime
modalità di somministrazione, dosaggio e indicazione terapeutica con cui il farmaco è stato
registrato e all’interno del regime di rimborsabilità stabilito dall’AIFA.
Sono previsti alcuni casi in cui questo principio generale è derogato (farmaci inseriti nella L.
648/96, l’uso compassionevole, le sperimentazioni cliniche, singoli casi documentati), ma il ricorso,
anche improprio, del medico ad utilizzare farmaci al di fuori delle indicazioni non costituisce il
riconoscimento del diritto del paziente (ad esclusione dei farmaci inseriti nella L. 648/96) alla
erogazione dei medicinali a carico del Servizio Sanitario Nazionale (art.3 comma 4 L. 94/1998).
A questo proposito si sono volute evidenziare le indicazioni registrate per alcune classi di farmaci
come i sartani e le sostanze modificatrici dei lipidi.
Modalità di prescrizione dei farmaci equivalenti
Con Legge n° 135 del 7 agosto 2012 sono in vigore dal 15 agosto gli emendamenti approvati alla
“Spending Review” , in materia di prescrizione di farmaci equivalenti (a brevetto scaduto).
Le nuove previsioni normative riguardano:
- le prescrizioni effettuate su ricetta SSN per pazienti trattati per la prima volta per una
patologia cronica
4
-
le prescrizioni effettuate su ricetta SSN per un nuovo episodio di patologia non cronica
(quale ad esempio può essere una terapia antibiotica).
In particolare, il comma 11-bis dell’art.15 della sopra richiamata norma, prevede che il medico che
curi un paziente, per la prima volta, per una patologia cronica, ovvero per un nuovo episodio di
patologia non cronica per il cui trattamento sono disponibili piu' medicinali equivalenti, debba
indicare nella ricetta SSN la sola denominazione del principio attivo contenuto nel
farmaco.
Il medico ha facoltà d’ indicare anche la denominazione di uno specifico medicinale a base
dello stesso principio attivo; tale indicazione e' vincolante per il farmacista ove sia inserita la
clausola di non sostituibilita' (di cui all'articolo 11, comma 12, del D.L. n° 1 del 24/01/2012,
convertito, con modificazioni, in legge n° 27 del 24/03/2012), corredata obbligatoriamente di
una sintetica motivazione.
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FARMACI BIOSIMILARI
Già l’Edizione 2012 del Prontuario delle dimissioni ha riportato per la categoria B03 i farmaci
biosimilari disponibili sul mercato. La promozione dell’utilizzo dei farmaci biosimilari nei pazienti
di nuova diagnosi rappresenta ancora uno degli obiettivi focali delle regole di Sistema 2013 di
Regione Lombardia, in considerazione dell’importanza che i medicinali biologici e biosimilari
rivestono per il trattamento di numerose e gravi patologie.
La disponibilità dei prodotti biosimilari rappresenta un fattore importante per il mantenimento della
sostenibilità economica dei servizi sanitari nel prossimo futuro, in quanto le terapie derivanti dalle
biotecnologie, gravate da enormi sforzi ed investimenti in tutti gli stadi che ne caratterizzano lo
sviluppo fino all’accesso al mercato e alla dispensazione delle cure, pongono un problema rilevante
in termini di sostenibilità economica per identificare e definire la migliore allocazione delle risorse
disponibili.
Le tecniche biotecnologiche hanno permesso lo sviluppo di trattamenti per un’ampia varietà di
malattie di grande rilievo clinico ed epidemiologico. Ad oggi milioni di pazienti hanno già
beneficiato dei medicinali biologici approvati per la cura o la prevenzione di molte malattie rare e
gravi quali tumori, malattie infiammatorie, autoimmuni, neurologiche e degenerative.
La commercializzazione dei farmaci biosimilari, analogamente a quanto avviene per i farmaci
equivalenti/generici, può aumentare la competitività dei mercati e quindi produrre prezzi inferiori
per le terapie biologiche a brevetto scaduto. In particolare, i biosimilari possono contribuire a
migliorare l'accesso ai farmaci biologici in due modi: in primo luogo essi possono rendere farmaci
poco accessibili perché ad alto costo più sostenibili e fruibili attraverso i meccanismi di riduzione
del prezzo; in secondo luogo, i risparmi generati dall’utilizzo dei biosimilari possono contribuire al
finanziamento di nuovi farmaci, anche biotecnologici, rendendo sempre più accessibile
l'innovazione terapeutica.
Sono definiti medicinali biologici quei farmaci il cui principio attivo è rappresentato da una
sostanza prodotta naturalmente da un organismo, oppure derivata da una sorgente biologica
attraverso procedimenti di biotecnologia. Appartengono alla categoria dei farmaci biologici prodotti
quali ormoni ed enzimi, emoderivati e medicinali immunologici come sieri e vaccini,
immunoglobuline ed allergeni, oppure anticorpi monoclonali.
I medicinali biologici agiscono vicariando o potenziando le funzioni di proteine prodotte in maniera
deficitaria o non funzionale nell’organismo umano in condizioni patologiche.
A differenza dei farmaci ottenuti per sintesi chimica, i medicinali biologici richiedono per la loro
caratterizzazione anche informazioni specifiche sul processo di produzione poiché la struttura
molecolare è strettamente dipendente dal processo di produzione (“il processo è il prodotto”).
Oltre a ciò i medicinali sintetizzati per via biotecnologica differiscono dalle sostanze attive
sintetizzate tramite metodiche tradizionali per molti altri aspetti, quali la dimensione molecolare, la
complessità strutturale, la stabilità del prodotto finale, e la possibilità di differenti modifiche durante
il processo produttivo.
Inoltre, la maggior parte dei biofarmaci, essendo prodotti tramite biotecnologie che operano su
sistemi viventi (microrganismi o cellule animali) presentano numerosi aspetti di eterogeneità legati
alla cellula ospite utilizzata ovvero alle metodiche biotecnologiche utilizzate nelle fasi di
transfezione/infezione della stessa cellula.
Infine, un’ulteriore caratteristica fondamentale dei prodotti biologici è la loro immunogenicità,
definita come la capacità di indurre una reazione immunitaria nell’organismo: tali molecole
vengono, infatti, riconosciute come “non-self” dall’organismo del paziente e, quindi, possono essere
neutralizzate nel loro effetto. Mentre nel caso dei vaccini prodotti biotecnologicamente
l’immunogenicità costituisce la base della strategia terapeutica, negli altri farmaci biotecnologici
rappresenta un rischio. La maggior parte delle risposte immunitarie indesiderate sono moderate e
non producano effetti negativi per il paziente, in rari casi tuttavia, possono verificarsi risposte
immunitarie che conducono ad effetti nocivi, anche severi.
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Per tutte queste motivazioni, i farmaci biologici sono particolarmente difficili da caratterizzare e da
riprodurre, al punto tale che alcune differenze possono sussistere anche tra i lotti di uno stesso
prodotto, soprattutto se si sono verificate variazioni nelle modalità di produzione. Per questo motivo
le Autorità regolatorie controllano in maniera rigorosa che ogni processo della filiera di produzione
e di distribuzione di questi farmaci avvenga in ottemperanza alle Good Manufacturing Practices
(GMP) e alle Good Distribution Practices (GDP).
I Medicinali Biosimilari
Poiché i primi prodotti biotecnologici sono stati immessi sul mercato negli anni ottanta, la copertura
brevettuale di alcuni di essi è già scaduta o è in fase di prossima scadenza. La scadenza della
copertura brevettuale, unitamente agli enormi progressi compiuti in ambito biotecnologico, ha dato
la possibilità alle aziende farmaceutiche di produrre e commercializzare prodotti con caratteristiche
molto simili a quelle dei prodotti originali.
Questi prodotti biologici, il cui principio attivo è analogo, ma non identico per caratterizzazione e
produzione, a quello del medicinale di riferimento, sono denominati biosimilari e più raramente
biosimili o biogenerici.
Un biosimilare ed il suo prodotto originatore di riferimento, essendo ottenuti con processi produttivi
differenti NON sono IDENTICI, ma SIMILI in termini di qualità, efficacia e sicurezza.
Tra l’altro, col progredire delle tecniche di biotecnologie, i prodotti biosimilari più recenti
presentano profili di sicurezza ed efficacia superiori rispetto al prodotto originatore.
Aspetti regolatori
Nell'Unione Europea è previsto che tutte le domande di autorizzazione all'immissione in commercio
(AIC) di medicinali biologici, tra cui i biosimilari, siano esaminate dall’Agenzia europea dei
farmaci (European Medicines Agency – EMA) attraverso la procedura centralizzata. Di
conseguenza l'autorizzazione all'immissione in commercio che ne deriva è valida in tutti gli Stati
membri dell'Unione Europea. E’ però necessario che il prodotto di riferimento, al quale la domanda
di AIC di un prodotto biosimilare si riferisce, sia un medicinale cui è stata concessa
un'autorizzazione all'immissione in commercio nell'Unione Europea sulla base di un dossier di
registrazione completo.
L’iter registrativo di un prodotto biosimilare non è assolutamente assimilabile a quello dei farmaci
equivalenti, per i quali è sufficiente presentare una procedura semplificata, riportando i risultati
degli studi di bioequivalenza.
L’azienda produttrice è, infatti, tenuta a presentare un dossier comprendente i dati di qualità e i
risultati dei test pre-clinici e dei trial clinici. Oltre a ciò la normativa europea prevede e definisce
gli studi di confronto che devono essere prodotti per dimostrare che il medicinale biosimilare è
simile e pari per qualità, sicurezza ed efficacia al medicinale biologico di riferimento e per garantire
qualità e omogeneità del prodotto e del processo produttivo. Questi studi di comparabilità
comprendono studi di qualità (comparabilità fisico-chimiche e biologiche), studi comparativi clinici
e non, per la valutazione dell’efficacia e della sicurezza. Tra questi ultimi è compreso lo studio sulla
immunogenicità del prodotto biosimilare rispetto al farmaco di riferimento.
I prodotti biosimilari possono essere registrati con un nome di fantasia (“brand name”) ovvero con
la sola indicazione del principio attivo, seguito dal nome della ditta produttrice.
I produttori di farmaci biosimilari sono tenuti ad istituire un sistema di farmacovigilanza per il
monitoraggio della sicurezza del prodotto biosimilare (Risk Management Plan EU-RMP),
presentandolo unitamente a tutti i documenti previsti per la registrazione del farmaco all’EMA.
Per la comunicazione di ADR relativa a tutti i prodotti biologici, tra i quali anche i biosimilari, la chiara
identificazione del farmaco è di particolare importanza. Pertanto, la legislazione europea richiede che in
ogni segnalazione di reazioni avverse ad un farmaco biologico, la denominazione del prodotto, così
come approvato, e il numero di lotto debbano essere incluse nella relazione di ADR.
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Inoltre, la Direttiva 2010/84/EU classifica i medicinali biologici e i biosimilari come “priorità” per le
attività di farmacovigilanza e ne impone l’inclusione in una specifica lista di prodotti soggetti a
monitoraggi aggiuntivi. In tal senso la presenza, presso l’AIFA, della Rete Nazionale di
Farmacovigilanza rappresenta uno strumento essenziale di implementazione della recente legislazione
europea che consentirà di aumentare la trasparenza, la comunicazione e la fiducia tra le istituzioni e i
cittadini per il corretto utilizzo dei farmaci biologici e biosimilari.
Indicazioni terapeutiche, utilizzo nell’ambito della Legge n. 648/1996, intercambiabilità e
sostituibilità
Una volta dimostrata la comparabilità tra il biosimilare ed il prodotto di riferimento sugli standard
di qualità, sicurezza ed efficacia è ammissibile in un dossier di un prodotto biosimilare fare
riferimento ai dati clinici ottenuti attraverso l'esperienza con il prodotto di riferimento, descritti
nella letteratura e nei relativi dossier.
L’EMA, che afferma che: "In taluni casi può essere possibile estrapolare la somiglianza
terapeutica mostrata in una indicazione in altre indicazioni autorizzate per il medicinale di
riferimento. La giustificazione dipenderà, ad esempio ,dall'esperienza clinica, dai dati disponibili in
letteratura, anche se non sempre gli stessi meccanismi d'azione o lo stesso recettore sono coinvolti
in tutte le indicazioni."
In merito alla Legge n. 648/1996, anche i prodotti biologici possono essere utilizzati per l’uso off-label,
nel caso in cui il corrispondente medicinale biologico di riferimento sia già stato autorizzato per
l’utilizzo off-label e sia, quindi, presente nell’elenco delle specialità medicinali erogabili a totale carico
del Servizio Sanitario nazionale ai sensi della legge n.648/96. L’inserimento del biosimilare non è
tuttavia automatico, ma viene verificato caso per caso dalla CTS (Commissione consultiva Tecnico
Scientifica dell’AIFA), che si riserva la possibilità di effettuare le proprie valutazioni sulla base delle
evidenze e della letteratura disponibili, dell’esperienza clinica e dell’eventuale riconducibilità
dell’azione terapeutica ad un identico meccanismo d’azione.
Riguardo al concetto di intercambiabilità riferita alla pratica medica, si riporta la seguente definizione:
“L’intercambiabilità si riferisce alla pratica medica di sostituire un farmaco con un altro che ha lo
stesso profilo beneficio-rischio e che si prevede abbia lo stesso effetto clinico in un determinato
contesto clinico su iniziativa o con l'accordo del medico prescrittore.”(Definizione EFPIAEBE/EuropaBIO).
La sostituibilità fa, invece, riferimento alla pratica di sostituire un farmaco con un altro farmaco, spesso
più economico per il Servizio Sanitario o per il paziente che abbia la stessa composizione qualitativa e
quantitativa di sostanze attive, la stessa forma farmaceutica e via di somministrazione e sia
bioequivalente con il medicinale di riferimento sulla base di appropriati studi di biodisponibilità. La
sostituibilità automatica (degli equivalenti) da parte dei farmacisti si riferisce alla pratica per cui il
farmacista ha la facoltà, oppure è tenuto, conformemente a norme nazionali o locali, a dispensare, al
posto del medicinale prescritto, un farmaco equivalente e intercambiabile, senza consultare il medico
prescrittore. Infine, per quanto riguarda la sostituibilità si possono distinguere:
sostituibilità primaria, che si riferisce alla pratica medica di iniziare un nuovo trattamento con un
prodotto biosimilare (o con un equivalente) piuttosto che con il prodotto originatore di riferimento;
sostituibilità secondaria che si riferisce, invece, alla pratica medica e/o del farmacista di
modificare la terapia di un paziente già in trattamento con un farmaco biologico con il suo biosimilare.
In merito alla sostituibilità automatica dei biosimilari, la legislazione europea ha affidato alle Autorità
nazionali competenti dei differenti stati membri autonomia decisionale e legislativa in materia. Tuttavia,
l’EMA ha precisato che le raccomandazioni emanate dall’EMA sull’immissione in commercio del
medicinali non comprendono l’opportunità o meno di utilizzare un medicinale biosimilare in maniera
intercambiabile e che la decisione circa la scelta prescrittiva del medicinale specifico da impiegare, di
riferimento piuttosto che biosimilare, debba essere affidata a personale sanitario qualificato (Ref.
EMEA/74562/2006 Rev. 1; EMA/837805/2011). In Italia la posizione dell’AIFA, chiarisce che i
medicinali biologici e biosimilari non possono essere considerati sic et simpliciter alla stregua dei
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prodotti equivalenti, escludendone quindi la vicendevole sostituibilità terapeutica automatica. Proprio
perché i medicinali biologici di riferimento ed i biosimilari sono medicinali simili, ma non identici,
l’AIFA ha deciso di non includere i medicinali biosimilari nelle liste di trasparenza che consentono la
sostituibilità automatica tra prodotti equivalenti.
Di conseguenza, la scelta di trattamento con un farmaco biologico di riferimento o con un biosimilare
rimane una decisione clinica affidata al medico specialista prescrittore. L’AIFA considera, tuttavia, che i
biosimilari non solo costituiscono un’opzione terapeutica a disposizione dei curanti, ma sono da
preferire, qualora costituiscano un vantaggio economico, in particolare per il trattamento dei soggetti
“naive” (che non abbiano avuto precedenti esposizioni terapeutiche o per i quali le precedenti
esposizioni in base al giudizio del clinico siano sufficientemente distanti nel tempo).
Nella tabella seguente sono sintetizzate le principali differenze tra un farmaco tradizionale e un
farmaco biotecnologico/biosimilare.
MEDICINALE TRADIZIONALE
MEDICINALE BIOTECH
Piccole dimensioni
Prodotto per sintesi chimica
Procedura di registrazione nazionale
Facilmente replicabile
Sintesi poco costosa
Stabile
Purificazione standardizzata
Efficacia codificabile
Effetti collaterali prevedibili
Tratta patologie "tradizionali"
Prezzo sostenibile
Genericabile con studi di bioequivalenza
Grandi dimensioni
Prodotto da cellule viventi
Registrazione centralizzata europea obbligatoria
Difficilmente riproducibile
Sviluppo molto costoso
Poco stabile
Purificazione non standardizzabile
Efficacia variabile
Possibile immunigenicità
Tratta patologie prima incurabili
Prezzo molto elevato
Biosimilarizzabile con studi clinici
9
A- APPARATO GASTROINTESTINALE E METABOLISMO
A02B - FARMACI PER IL TRATTAMENTO DELL'ULCERA PEPTICA E DELLA MALATTIA
DA REFLUSSO GASTROESOFAGEO
La classe ATC liv. 1 A (Apparato gastrointestinale e metabolismo) è a livello nazionale, regionale
e nella Provincia dell’ASL di Lodi la seconda per valore di spesa a carico SSN, dopo la C (Sistema
Cardiovascolare)
Nell’anno 2012 il 45,8% del valore di spesa per ATC liv.1 A delle prescrizioni a cura dei medici
dell’ASL della Provincia di Lodi, a sua volta, è risultato riconducibile alle prescrizioni dei farmaci
appartenenti all’ATC liv.2 A02 (Farmaci per i disturbi correlati alla secrezione acida); dettagliando
ulteriormente fino al liv. 4 ATC si evidenzia come circa il 93,8 % di questo valore sia attribuibile
alle prescrizioni di inibitori di pompa (A02BC), seguiti da altri prodotti antiulcera (A02BX), dagli
antagonisti dei recettori H2 (A02BA) e dalle prostaglandine (A02BB).
L’erogabilità in fascia A per gli inibitori di pompa e le prostaglandine è sottoposta alle limitazioni
prescrittive della nota AIFA 1; gli inibitori di pompa insieme agli antagonisti H2 sottostanno anche
alle limitazioni della nota AIFA 48.
Qui di seguito sono riportati i testi delle citate note AIFA.
NOTA 1 (testo aggiornato alla determinazione AIFA 22.09.2009)
PRINCIPIO ATTIVO
La prescrizione a carico del SSN è limitata a:
Misoprostolo
Esomeprazolo
Lansoprazolo
Omeprazolo
Pantoprazolo
Misoprostolo+diclofenac
(rimborsabile alle
condizioni della nota 66)
alla prevenzione di complicanze gravi del tratto gastrointestinale
superiore:
in trattamento cronico con FANS
in terapia antiaggregante con ASA a basse dosi
purché sussista una delle seguenti condizioni di rischio:
storia di pregresse emorragie digestive o di ulcera peptica non
guarita con terapia eradicante
concomitante terapia con anticoagulanti o cortisonici;
età avanzata
E’ noto come il trattamento cronico con i FANS possa determinare un aumentato rischio di ulcera
peptica e delle sue complicanze gravi (emorragia, perforazione, ostruzione). Il rischio di
ospedalizzazione per una complicanza grave è stimato fra l’1-2% per anno ed aumenta fino a 4-5
volte nelle categorie a rischio, specificate nella nota limitativa. Sulla base di studi clinici
randomizzati ed osservazionali anche l’uso di anticoagulanti e l’età avanzata (65-75 anni) sono
risultate essere condizioni predisponenti al rischio di complicanze gravi del tratto gastrointestinale
superiore.
Tali condizioni devono però essere considerate fattori suggestivi di popolazioni a maggior rischio e
non raccomandazione tassativa al trattamento di tutti gli anziani o di tutti coloro che sono in terapia
anticoagulante.
Numerosi studi hanno valutato l’efficacia di una gastroprotezione utilizzando, accanto agli inibitori
di pompa, anche gli analoghi delle prostaglandine (misoprostolo) e gli antisecretivi (H2 antagonisti).
10
I pazienti in trattamento combinato, ASA e clopidogrel, per i quali è sconsigliata la
somministrazione di un inibitore della pompa protonica, possono effettuare la prevenzione delle
complicanze gravi del tratto intestinale superiore con l’assunzione di misoprostolo.
Evidenze disponibili
Misoprostolo
Risulta ancor oggi l’unico farmaco per il quale esistono dati convincenti di efficacia nella riduzione
dell’incidenza delle complicanze gravi (emorragie, perforazioni e ostruzione pilorica) della
gastropatia da FANS.
Inibitori della pompa protonica
Numerosi studi hanno dimostrato che, in soggetti trattati con FANS, gli inibitori di pompa (PPI) a
dosi standard riducono significativamente l’incidenza di ulcere gastriche e duodenali diagnosticate
all’endoscopia rispetto al placebo.
Dai dati presenti in letteratura emerge che la superiore efficacia dell’inibitore di pompa rispetto a
misoprostolo e agli H2 antagonisti nel prevenire le ulcere da FANS potrebbe essere in parte solo
apparente (es. presenza o meno di infezione da H. Pylori).
I dati clinici citati non sono applicabili ai coxib, per i quali ad oggi esistono solo dati preliminari,
relativi a un solo trial clinico randomizzato, di dimensioni modeste, che documentano l’efficacia di
un PPI nel ridurre il danno gastrico indotto da coxib.
N.B.: IL RABEPRAZOLO NON PUO’ ESSERE PRESCRITTO IN NOTA 1
NOTA 48
PRINCIPIO ATTIVO
Anti-H2:
Cimetidina
Famotidina
Nizatidina
Ranitidina
Roxatidina
PPI:
Esomeprazolo
Lansoprazolo
Omeprazolo
Pantoprazolo
Rabeprazolo
La prescrizione a carico del SSN è limitata a:
Durata di trattamento 4 settimane (occasionalmente 6)
ulcera duodenale o gastrica positive per Hp
prima o prime due settimane in associazione con farmaci
eradicanti Hp
ulcera duodenale o gastrica Hp negativa (l° episodio)
malattia da reflusso gastroesofageo con o senza esofagite (l°
episodio)
Durata trattamento prolungato da rivalutare dopo un anno
sindrome di Zollinger-Hellison
ulcera duodenale o gastrica Hp negativa recidivante
malattia da reflusso gastroesofageo con o senza esofagite
(recidivante)
Evidenze disponibili
L’ulcera duodenale è associata ad infezione da Hp nel 90-95% dei casi e l’ulcera gastrica nel 7585%. E’ stato dimostrato da numerosi trial randomizzati e da metanalisi che la terapia eradicante
dell’infezione previene le recidive dell’ulcera, riducendole del 90-95%.
11
La dispepsia non ulcerosa non costituisce indicazione appropriata al trattamento.
Per il trattamento della malattia da reflusso (MRGE), particolarmente se associato a esofagite, i
farmaci più efficaci sono gli inibitori di pompa, per i quali può essere sufficiente una terapia a dosi
ridotte e/o intermittenti.
Nei soggetti con più di 45 anni, se la sintomatologia da reflusso è grave o continua, o recidivante, è
fortemente raccomandata l’endoscopia.
La prescrizione dei farmaci antiulcera è rimborsata dal SSN solo nelle condizioni e nei tempi
evidenziati in tabella.
B03 - FARMACI ANTIANEMICI
L’eritropoietina umana ricombinante, purificata nel 1985 dopo la clonazione del gene EPO umana è
disponibile in commercio già dal 1988 per il trattamento dell’anemia secondaria a malattie renali e,
successivamente, per la terapia di sostegno dei pazienti oncologici con anemia secondaria a
trattamento chemioterapico. In Europa, la copertura brevettuale di EPO alfa, commercializzata da
Janssen Cilag con il nome Eprex®/Erypo®, è scaduta nel 2004.
Attualmente sono stati prodotti due tipi diversi di EPO alfa biosimili, ottenute secondo due diversi
standard operativi di sintesi e purificazione, dotati di struttura aminoacidica identica ma con
composizione glicosilica diversa: uno mantiene il nome di EPO alfa e l’altro è stato denominato
EPO zeta.
EPO alfa biosimile è in commercio con il nome di Binocrit® (Sandoz), Abseamed® (Medice
Arzneimittel): Sandoz è azienda sussidiaria di Novartis, mentre Medice Arzneimittel è un
“licensing partner” di Sandoz.
EPO zeta biosimile è invece commercializzata con il nome di Retacrit® (Hospira). Poichè i
procedimenti di produzione per le due molecole sono diversi, anche le rispettive proteine
terapeutiche non possono essere considerate identiche. Pertanto è stato necessario per le ditte
farmaceutiche presentare alla Commissione Europea dossier registrativi specifici: uno per il
biosimile EPO alfa, l’altro per il biosimile EPO zeta.
Le tabelle seguenti riportano le indicazioni registrate in scheda tecnica per le diverse epoetine
disponibili sul mercato, oltre le eventuali estensioni di indicazione nell’ambito della Legge
648/1996, rilasciate da AIFA sulla base delle evidenze presenti in letteratura.
Si precisa che la prescrizione per le indicazioni di cui alla legge 648/96 è consentita unicamente nel
canale ospedaliero attraverso il File F.
Epoetina alfa: Eprex
Dosaggi disponibili:
Eprex 3000 UI/0,3ml
soluzione iniettabile in siringa
preriempita
Eprex 4000 UI/0,4ml
preriempita
Eprex 5000 UI/0,5ml
preriempita
Eprex 6000 UI/0,6ml
Indicazioni terapeutiche:
1. Trattamento dell'anemia sintomatica associata a
insufficienza renale cronica (IRC) in pazienti adulti e
pediatrici:
trattamento dell'anemia associata ad insufficienza renale
cronica in pazienti adulti e pediatrici in emodialisi e in
pazienti adulti in dialisi peritoneale.
trattamento dell'anemia grave, di origine renale,
accompagnata da sintomi clinici, in pazienti adulti con
insufficienza renale non ancora sottoposti a dialisi.
2. Trattamento dell'anemia e riduzione del fabbisogno
trasfusionale in pazienti adulti in chemioterapia per tumori
solidi, linfoma maligno o mieloma multiplo e a rischio di
12
preriempita
Eprex 8000 UI/0,8ml
preriempita
Eprex 10000 UI/1ml soluzione
iniettabile in siringa
preriempita
trasfusione come indicato dallo stato generale del paziente
(situazione cardiovascolare, anemia preesistente all'inizio
della chemioterapia).
3. Aumentare la quantità di sangue autologo in pazienti
facenti parte di un programma di predonazione. L'uso in
questa indicazione deve essere valutato alla luce dei rischi
di eventi tromboembolici. Il trattamento è indicato solo in
pazienti con anemia di grado moderato (Hb 10-13 g/dl [
6.2 – 8.1 mmol/l], nessuna carenza di ferro) se le
procedure di conservazione del sangue non sono
disponibili o sono insufficienti in caso di intervento
elettivo di chirurgia maggiore che richieda un elevato
quantitativo di sangue (4 o più unità per le donne o 5 o più
unità per gli uomini).
4. Ridurre l'esposizione a trasfusioni di sangue allogenico in
pazienti adulti, che non presentino carenze di ferro,
candidati ad interventi maggiori di chirurgia ortopedica
elettiva ritenuti ad elevato rischio di complicazioni da
trasfusione. L'uso deve essere limitato ai pazienti con
anemia di grado moderato (emoglobina 10-13 g/dl), per i
quali non sia disponibile un programma di predonazione di
sangue autologo, e per i quali si preveda una perdita di
sangue moderata (da 900 a 1800 ml). Nel peri-operatorio
devono sempre essere seguite le pratiche di buona gestione
del sangue.
Estensione di indicazione
relative ad usi consolidati
sulla base di evidenze
scientifiche presenti in
letteratura
1. Utilizzo nel trattamento dell’anemia (Hgb < 10 g/dl o
riduzione dell’emoglobina > 2 g/dl durante un qualsiasi
periodo di 4 settimane di trattamento) nei pazienti che
ricevono ribavirina in combinazione con interferone
standard o peghilato per il trattamento dell’infezione
cronica da HCV e che presentano risposta virologica alla
terapia.
2. In pazienti HIV pluritrattati con anemia (Hgb < 8,5 g/dl)
nei quali l’uso dei farmaci anemizzanti è l’unica
alternativa terapeutica.
3. Sindromi mielodisplastiche (MDS)
4. Anemia refrattaria (AR), con sideroblasti (RARS) e senza
sideroblasti (RA)
L. 648/96
BIOSIMILARE
Epoetina alfa: Binocrit
Dosaggi disponibili
Binocrit 10.000 UI/1 ml
preriempita
Binocrit 20.000 UI/0,5 ml
preriempita
pediatrici:
trattamento dell'anemia associata a insufficienza renale
cronica in pazienti adulti e pediatrici emodializzati e in
pazienti adulti sottoposti a dialisi peritoneale (vedere
paragrafo 4.4).
trattamento dell'anemia grave, di origine renale,
13
preriempita
preriempita
preriempita
preriempita
preriempita
preriempita
preriempita
preriempita
preriempita
BIOSIMILARE
Epoetina zeta: Retacrit
Retacrit 1000 UI/0,3 ml
preriempita
preriempita
preriempita
preriempita
preriempita
accompagnata da sintomi clinici, in pazienti adulti con
insufficienza renale non ancora dializzati (vedere
paragrafo 4.4).
trasfusionale in pazienti adulti in trattamento
chemioterapico per tumori solidi, linfoma maligno o
mieloma multiplo e a rischio di trasfusione, come indicato
dallo stato
generale del
paziente (situazione
cardiovascolare, anemia preesistente all'inizio della
chemioterapia).
3. Aumentare la produzione di sangue autologo nei pazienti
facenti parte di un programma di predonazione autologa.
L'impiego per tale indicazione deve essere valutato in
rapporto al noto rischio di eventi tromboembolici. Il
trattamento deve essere effettuato solo in pazienti non
sideropenici con anemia moderata (emoglobina (Hb) 1013 g/dl (6,2-8,1 mmol/l)), quando le tecnichedi risparmio
di sangue non siano disponibili o siano insufficienti e
l'intervento programmato di chirurgia elettiva maggiore
richieda un elevato quantitativo di sangue (4 o più unità di
sangue per le donne, 5 o più unità per gli uomini).
4. Ridurre l'esposizione a trasfusioni di sangue allogenico in
pazienti adulti non sideropenici, ritenuti ad alto rischio di
complicanze trasfusionali, prima di un intervento elettivo
di chirurgia ortopedica maggiore. Limitare l'uso ai pazienti
con anemia moderata (Hb 10-13 g/dl) non facenti parte di
un programma di predonazione autologa e per i quali si
preveda una perdita ematica di 900-1800 ml.
pediatrici:
trattamento dell'anemia associata ad insufficienza renale
cronica in pazienti adulti e pediatrici in emodialisi e in
pazienti adulti in dialisi peritoneale.
trattamento dell'anemia grave di origine renale con
sintomatologia clinica in pazienti adulti con insufficienza
renale non ancora sottoposti a dialisi.
trasfusionale in pazienti adulti sottoposti a chemioterapia
per tumori solidi, linfoma maligno o mieloma multiplo e a
rischio di emotrasfusione come indicato dallo stato
generale del paziente (situazione cardiovascolare, anemia
preesistente all'inizio della chemioterapia).
3. Incrementare la quantità di sangue autologo in pazienti
facenti parte di un programma di predonazione. L'uso in
questa indicazione deve essere valutato alla luce dei rischi
riferiti di eventi tromboembolici. Il trattamento deve essere
14
preriempita
preriempita
preriempita
preriempita
preriempita
preriempita
letteratura
riservato solo a pazienti con anemia di grado moderato (in
assenza di sideropenia) se le procedure di
emoconservazione non sono disponibili o sono
insufficienti quando l'intervento elettivo di chirurgia
maggiore previsto richiede un notevole volume di sangue
(4 o più unità di sangue per le donne, 5 o più unità per gli
uomini).
L. 648/96
A brevetto non scaduto
Epoetina Beta: Neorecormon
Neorecormon 2000UI/0,3 ml
preriempita
Neorecromon 3000UI/0,3 ml
preriempita
Neorecormon 4000UI/0.3 ml
preriempita
preriempita
preriempita
preriempita
preriempita
1. Trattamento dell'anemia sintomatica associata ad
pediatrici.
2. Prevenzione dell'anemia dei neonati prematuri con un peso
alla nascita compreso tra 750 e 1500 g e con un periodo di
gestazione inferiore a 3-4 settimane.
3. Trattamento dell'anemia sintomatica in pazienti adulti con
tumore non mieloide sottoposti a chemioterapia.
4. Incrementare la quantità di sangue autologo in pazienti
facenti parte di un programma di predonazione. Il suo uso
in questa indicazione deve essere compensato dal riportato
aumentato rischio di eventi tromboembolici. Il trattamento
deve essere riservato solo a pazienti con anemia di grado
moderato (emoglobina 10 - 13 g/dl [6,21 - 8,07 mmol/l], in
assenza di carenza di ferro) se le procedure di
conservazione non sono disponibili o sono insufficienti
quando l'intervento elettivo di chirurgia maggiore richiede
un notevole volume di sangue (4 o più unità di sangue per
le donne o 5 o più unità per gli uomini).
15
letteratura
L. 648/96
BIOSIMILARE
Epoetina teta biosimilare:
Eporatio
1. Utilizzo nel trattamento dell’anemia (Hgb < 10 g/dl o
riduzione dell’emoglobina > 2 g/dl durante un qualsiasi
periodo di 4 settimane di trattamento) nei pazienti che
ricevono ribavirina in combinazione con interferone
standard o peghilato per il trattamento dell’infezione
cronica da HCV e che presentano risposta virologica alla
terapia.
2. In pazienti HIV pluritrattati con anemia (Hgb < 8,5 g/dl)
nei quali l’uso dei farmaci anemizzanti è l’unica
alternativa terapeutica.
4. Anemia refrattaria (AR), con sideroblasti (RARS) e senza
sideroblasti (RA)
1. Trattamento dell'anemia sintomatica associata
insufficienza renale cronica (IRC) in pazienti adulti.
ad
Eporatio 1000 UI/0,5 ml s.c.
Eporatio 10000 UI/1 ml s.c.
2. Trattamento dell'anemia sintomatica in pazienti adulti
oncologici in chemioterapia per neoplasie maligne non
mieolidi.
La prescrizione a carico del SSN delle eritropoetine (biosimilari e non) è consentita a seguito di
piano terapeutico (ultimo aggiornamento pubblicato in G.U. n. 270 del 18 novembre 2010, in vigore
dal 19 novembre 2010), redatto a cura di specialisti delle U.O. di nefrologia e dialisi, medicina
generale, ematologia, oncologia, radioterapia, infettivologia, chirurgia, anestesia e rianimazione,
emotrasfusione, centri trapianto e pediatria delle strutture sanitarie di ricovero e cura, pubbliche e
private accreditate.
16
PIANO TERAPEUTICO AIFA
PER PRESCRIZIONE S.S.N. DI ERITROPOIETINE (ex Nota 12)
(G.U. 270 del 18/11/2010)
Centro prescrittore _______________________________________________________________
Medico prescrittore (nome e cognome) _______________________________________________
Tel. __________________
e-mail________________________
Paziente (nome e cognome) ________________________________________________________
Data di nascita _______________
sesso
M
F
Codice fiscale ____________________________________________
Residente a __________________________________________________Tel. _______________
Regione ___________________________________Prov._____________ASL di residenza___________
Medico di Medicina Generale __________________________________________________________
Medico di Medicina Generale ______________________________________________________
La prescrizione di eritropoietine originatori e biosimilari, è a carico del SSN per le seguenti
condizioni cliniche:
-
Trattamento dell'anemia ( Hb <11 g/dL e suo mantenimento tra 11 e 12 g/dL) associata ad
IRC in pazienti adulti e in soggetti pediatrici* sia in trattamento dialitico che in trattamento
conservativo
Principi attivi: eritropoietina alfa, eritropoietina beta, darbepoetina alfa, eritropoietina zeta
(*per Darbepoetina sono disponibili dati in età pediatrica solo per pazienti con età >11 anni.)
-
Trattamento dell'anemia (Hb <11 g/dL e suo mantenimento tra 11 e 12 g/dL) associata ad
IRC in pazienti adulti
Principi attivi: Metossipolietileglicole-eritropoietina beta
-
Trattamento dell'anemia (Hb <10 g/dL) in pazienti adulti oncologici che ricevono
chemioterapia antiblastica; in caso di Hb <8 mg/dL è indicato il ricorso all'emotrasfusione
Principi attivi: eritropoietina alfa, eritropoietina beta e darbepoetina alfa, eritropoietina teta,
eritropoietina zeta
17
-
Trattamento per incrementare la quantità di sangue autologo nell'ambito di programmi di
pre-donazione con le limitazioni previste in scheda tecnica.
Principi attivi: eritropoietina alfa, eritropoietina beta, eritropoietina zeta
Farmaco prescritto
eritropoietina alfa
eritropoietina beta
darbepoetina alfa
eritropoietina zeta
metossipolietileglicole-eritropoietina beta
eritropoietina teta
Dosaggio: _________________________________________________________________________
Durata prevista del trattamento: ________________________________________________________
Prima prescrizione
Prosecuzione della cura
Data
Timbro e firma del clinico prescrittore
Prima prescrizione
Prosecuzione della cura
18
C- SISTEMA CARDIOVASCOLARE
La classe ATC liv. 1 C (Sistema Cardiovascolare) rappresenta a livello nazionale, regionale e nella
Provincia dell’ASL di Lodi la prima per valore di spesa a carico SSN; in particolare al primo posto
nell’assorbimento di valori di spesa risulta la classe dei farmaci ad azione sul sistema reninaangiotensina (C09), seguiti dalle sostanze ad azione modificatrice dei lipidi (C10) e dai calcio
antagonisti (C08).
C08 – CALCIOANTAGONISTI
Nel 2012 la prescrizione a carico del SSN dei calcio-antagonisti a cura dei prescrittori operanti nel
territorio dell’ASL di Lodi ha evidenziato un valore di spesa che incide per il 9 % sul totale
prescrittivo della classe cardiovascolare (in termini di spesa).
I farmaci presenti in questa classe farmacologica sono erogabili in classe A e quindi a carico del
SSN, non sono sottoposti alle limitazioni delle note AIFA ed esiste una buona disponibilità di
farmaci a brevetto scaduto tra i calcio-antagonisti selettivi, sia ad effetto prevalentemente vascolare,
sia ad effetto cardiaco diretto.
C09- SOSTANZE AD AZIONE SUL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA
In generale ACE-inibitori e sartani non presentano tra loro significative differenze in termini di
efficacia clinica e di efficacia biologica, mentre sussistono differenze nei costi della terapia, delle
quali è opportuno tener conto, a parità di indicazioni cliniche laddove vi sia un’equivalenza in
termini di efficacia e di sicurezza delle due classi di farmaci.
Nell’ASL di Lodi, i farmaci ad azione sul sistema Renina/Angiotensina, nell’anno 2012, hanno
inciso per oltre il 39,7% sul totale di spesa relativo al sistema cardiovascolare. La spesa
farmaceutica relativa della categoria omogenea C09 è assorbita per il 65% dagli antagonisti dei
recettori dell’angiotensina II (sartani, in associazione ai diuretici e non) a fronte di circa 162.000
prescrizioni di ACE inibitori, contro le 98.600 dei sartani.
I farmaci presenti in questa classe farmacologica sono erogabili a carico del SSN in classe A e non
sono sottoposti alle limitazioni delle note AIFA.
Tra gli ACE inibitori e i sartani sono disponibili diversi principi attivi a brevetto scaduto. Si
rimanda ai relativi foglietti illustrativi che a volte dimostrano per i farmaci equivalenti alcune
indicazioni in meno rispetto ai farmaci “originatori”.
Per i sartani sono qui di seguito riportate le diverse indicazioni previste da scheda tecnica.
Indicazione prescrittive
Trattamento
essenziale
dell’ipertensione
Principio attivo
arteriosa LOSARTAN, EPROSARTAN, VALSARTAN, IRBESARTAN,
CANDESARTAN, TELMISARTAN, OLMESARTAN
Insufficienza cardiaca in sostituzione/ aggiunta LOSARTAN, VALSARTAN, CANDESARTAN
ad ACE inibitore
Infarto miocardico recente
VALSARTAN
Malattia renale nei pazienti ipertesi con DM-2
IRBESARTAN, LOSARTAN
Si rimanda al “Documento di consenso sulla terapia anti-ipertensiva condiviso ASL/AO”,
disponibile sul sito web dell’ASL di Lodi (Aree riservate- area medici-sezione documenti) per
indicazioni più dettagliate sulle scelta terapeutiche.
19
C10 - SOSTANZE MODIFICATRICI DEI LIPIDI
Nel 2011 questa categoria farmacologia, nel territorio dell’ASL di Lodi, ha inciso per oltre il 31,5%
sul totale di spesa del sistema cardiovascolare. La maggiore criticità di spesa è data dalle statine
seguite dagli acidi grassi della serie omega-3. La prescrizione dei fibrati è invece trascurabile.
Fibrati, statine e polienoli, per l’erogabilità a carico del SSN in fascia A, sono sottoposti alle
limitazioni della nota AIFA 13, recentemente modificata e sotto riportata.
NOTA 13
testo aggiornato alla modifica di cui alla Determinazione AIFA 26 marzo 2013, in vigore dal 10
aprile 2013;
PRINCIPIO ATTIVO
La prescrizione a carico del SSN è limitata ai pazienti affetti da:
 Ipercolesterolemia non corretta dalla sola dieta, seguita per almeno
3 mesi°

Ipolipemizzanti:
Fibrati:
-bezafibrato
-fenofibrato
-gemfibrozil
Statine:
-simvastatina
-pravastatina
-fluvastatina
-lovastatina
-atorvastatina
-rosuvastatina
Altri:
-Omega3 PUFA
-Ezetimibe
Ipercolesterolemia poligenica
secondo i criteri specificati al relativo paragrafo 1) che costituisce parte integrante
della presente prescrizione
Classificazione
Target
dei pazienti
terapeutico
Farmaci prescrivibili a carico del SSN in funzione
(Colesterolo
del raggiungimento del target terapeutico
LDL
in mg/dL)
CATEGORIE DI
Trattamento di 1°
Trattamento di 2°
RISCHIO*
livello
livello
-simvastatina
Pazienti con
Colesterolo
Modifca dello stile di
-pravastatina
rischio medio:
LDL <
vita per almeno 6
-fluvastatina
- score 2-3%
130
mesi
-lovastatina
-atorvastatina (**)
-simvastatina
Pazienti con
Colesterolo
-pravastatina
rischio moderato:
LDL <
-fluvastatina
- score 4-5%
115
-lovastatina
-atorvastatina (**)
-simvastatina
-pravastatina
-fluvastatina
rosuvastatina
-lovastatina
Pazienti con
Colesterolo
ezetimibe + statine ( in
-atorvastatina (**)
rischio alto:
LDL <
associazione
- 5%<score<10%
100
estemporanea o
Preferire
precostituita) (**)
atorvastatina se
necessaria riduzione
del C-LDL>50%
-simvastatina(**) §
-pravastatina
-fluvastatina
-lovastatina
Pazienti con
Colesterolo
-atorvastatina §
rischio molto
LDL <
ezetimibe + statine ( in
alto:
70 (riduzione
rosuvastatina nei
associazione
- score > o
di almeno il
pazienti in cui ci sia
estemporanea o
uguale a 10%
50% C-LDL)
stata evidenza di
precostituita) (**)
effetti collaterali
severi nei primi 6
mesi di terapia con
altre statine
PARTICOLARI CATEGORIE DI PAZIENTI
20
Pazienti
in
trattamento con
HDL basse (<40
mg nei M e 50
nelle
F)
e/o
trigliceridi elevati
(>200 mg/dL)
Fibrati^
° La terapia dovrebbe essere intrapresa contemporaneamente alla modifica dello stile di
vita nei pazienti a rischio molto alto ed in quelli a rischio alto.
* Nei pazienti con rischio basso (score 0-1%) è indicata solo la modifica dello stile di vita.
(**) Nei pazienti intolleranti alle statine , per il conseguimento del target terapeutico è
rimborsato il trattamento con ezetimibe in monoterapia.
§ Nei pazienti con sindromi coronariche acute o in quelli sottoposti a trattamento di
rivascolarizzazionepercutanea è indicata atorvastatina a dosaggio elevato (> = 40 mg).
^ Il farmaco di 1° scelta è fenofibrato per la maggior sicurezza d’uso nei pazienti in terapia
con statine; la combinazione di statine e gemfibrozil è invece associata ad un aumentato
rischio di miopatia.

Dislipidemie familiari secondo i criteri specificati al relativo paragrafo 2) che
costituisce parte integrante della presente prescrizione
DISLIPIDEMIA
IPERCOLESTEROLEMIA
FAMILIARE MONOGENICA
(FH)
IPERLIPIDEMIA FAMILIARE
COMBINATA
DISBETALIPOPROTEINEMIA
IPERCHILOMICRONEMIE e
gravi
IPERTRIGLICERIDEMIE
Farmaci prescrivibili a carico del SSN
Trattamento di
Trattamento di
Trattamento
1°
2°
di 3°
livello
livello
livello
ezetimibe +
simvastatina
statine ( in
Aggiunta di
pravastatina
associazione
resine
fluvastatina
estemporanea o
sequestranti
lovastatina
precostituita) (**)
gli ac. biliari
atorvastatina
rosuvastatina(**)
simvastatina
rosuvastatina
pravastatina
fluvastatina
omega 3 PUFA
lovastatina
atorvastatina(**)
ezetimibe +
statine ( in
associazione
estemporanea o
precostituita) (**)
simvastatina
rosuvastatina
pravastatina
Aggiunta di
fluvastatina
ezetimibe +
resine
lovastatina
statine ( in
sequestranti
atorvastatina(**)
associazione
gli ac. biliari
estemporanea o
fibrati
precostituita) (**)
fibrati in
fibrati
associazione a
omega 3 PUFA
omega 3 PUFA
(**) Nei pazienti intolleranti alle statine , per il conseguimento del target terapeutico è
rimborsato il trattamento con ezetimibe in monoterapia.
 Iperlipidemie in pazienti con insufficienza renale cronica moderata e grave
specificati al relativo paragrafo 3) che costituisce parte integrante della presente
prescrizione
Omega 3 PUFA
di LDL-C≥ 130 mg/dL
21
1° scelta: ezetimibe + simvastatina
2° scelta: altre statine a minima escrezione
renale*

Iperlipidemie indotte da farmaci non corrette dalla sola dieta secondo i criteri
esplicativi specificati al relativo paragrafo 4) che costituisce parte integrante
della prescrizione
Farmaci immunosoppressori,
antiretrovirali e inibitori della aromatasi
Statine considerando con la massima
attenzione l'interferenza con il trattamento
antiretrovirale HAART.
Fibrati nel caso sia predominante l’iperTG
Ezetimibe in monoterapia nei pazienti che
non tollerano il trattamento con statine o
non possono eseguirlo
L’uso dei farmaci ipolipemizzanti deve essere continuativo e non occasionale così come il
controllo degli stili di vita (alimentazione, fumo, attività fisica, etc.).
1) Ipercolesterolemia non corretta dalla sola dieta e ipercolesterolemia poligenica
La tabella soprariportata definisce i criteri per l’ammissione dei pazienti alla terapia rimborsabile,
associando alla stratificazione del rischio il relativo target terapeutico ed, in funzione di entrambi la
proposta di trattamento rimborsabile.
Solo dopo tre mesi di dieta adeguatamente proposta al paziente ed eseguita in modo corretto, dopo
aver escluso le cause di dislipidemia familiare o dovute ad altre patologie (ad esempio
l’ipotiroidismo) si può valutare l’inizio della terapia farmacologia. La terapia dovrebbe tuttavia
essere intrapresa contemporaneamente alla modifica dello stile di vita nei pazienti a rischio molto
alto ( C-LDL > 70 mg/dL) e in quelli a rischio alto ( C-LDL > 100 mg/dL).
E’ inoltre RACCOMANDABILE, nell’ambito di ciascuna classe di farmaci, l’OPZIONE
TERAPEUTICA MENO COSTOSA.
Accanto a ciascun target terapeutico la nota 13 identifica il trattamento di prima scelta per la
terapia d’ingresso. E’ sempre necessario assicurare l’ottimizzazione del dosaggio della statina prima
di prendere in considerazione la sua sostituzione o la sua associazione.
L’impiego di medicinali di 2° ed eventualmente 3° livello può essere ammesso solo quando il
trattamento di 1° linea, a dosaggio adeguato e per un congruo periodo di tempo, si sia dimostrato
insufficiente al raggiungimento della riduzione attesa del LDL-C e/o della riduzione di almeno il
50% del colesterolo LDL, ovvero abbia indotto effetti collaterali.
Al fine dell’ appropriatezza prescrittiva, che tiene nel dovuto conto soprattutto il migliore
trattamento del paziente con l’obiettivo di prevenire gli eventi CV, sarà essenziale il monitoraggio
clinico al fine di poter documentare il momento e le cause che richiedano la sostituzione della
terapia o la terapia di associazione.
Per i pazienti con dislipidemia aterogenica (TG>200 mg/dL; HDL<34 mg/dL) e per quelli con
ipertrogliceridemia i farmaci di seconda linea da somministrare in associazione alle statine sono i
fibrati.
La nota 13 ha riconsiderato, su aggiornate basi farmaco-terapeutiche, il ruolo dell’associazione tra
ezetimibe e statine; infatti l’ezetimibe è un farmaco che inibisce l’assorbimento del colesterolo e
che utilizzato in monoterapia, riduce i livelli di LDL-C dal 15 al 22% dei valori di base.
Mentre il ruolo dell’ezetimibe in monoterapia nei pazienti con elevati livelli di LDL-C è, perciò,
molto limitato, l’azione dell’ezetimibe è complementare a quella delle statine; infatti le statine che
riducono la biosintesi del colesterolo, tendono ad aumentare il suo assorbimento a livello
intestinale; l’ezetimibe che inibisce l’assorbimento intestinale di colesterolo tende ad aumentare la
sua biosintesi a livello epatico.
Per questo motivo, l’ezetimibe in associazione ad una statina può determinare una ulteriore
riduzione di LDL-C (indipendentemente dalla statina utilizzata e dalla sua posologia) del 15-20%.
22
Quindi, l’associazione tra ezetimibe e statine, sia in forma precostituita che estemporanea, è utile e
rimborsata dal SSN solo nei pazienti nei quali le statine a dose considerata ottimale non consentono
di raggiungere il target terapeutico.
Nei pazienti che siano intolleranti alle statine è altresì ammessa, a carico SSN, la monoterapia con
ezetimibe.
La seguente figura presenta l’entità della riduzione del C-LDL ottenibile con le diverse statine, ai
differenti dosaggi disponibili in commercio:
- i principi attivi più efficaci sono sulla sinistra del grafico
(A= atorvastatina F= fluvastatina P=pravastatina R=rosuvastatina S=simvastatina
L=lovastatina)
(grafico adattato dal documento del NHS Foundation Trust “guidelines on statin prescribing in the
prevention of cardiovascular disease, 2006)
23
Classificazione in base al livello di rischio
La classificazione dei pazienti in base al livello di rischio è redatta in accordo con le Linee Guida
dell’ESC/EAS per il trattamento della dislipidemia.
Il calcolo del rischio CV, secondo le carte del rischio sottoriportate, va effettuato SOLO per i
pazienti senza evidenza di malattia.
Sono di seguito specificati i livelli inclusivi per la definizione dei pazienti a rischio alto e molto
alto.
Livello di Rischio del Paziente
PAZIENTI CON RISCHIO ALTO
Classificazione dei pazienti
pazienti che presentano 5%<score<10%
pazienti con dislipidemie familiari
pazienti con ipertensione severa
pazienti diabetici senza fattori di rischio CV/danno d’organo
2
pazienti con IRC moderata (FG 30-59 ml/min/1,73 m )
24
PAZIENTI
CON
MOLTO ALTO
RISCHIO
pazienti che presentano score> = a 10%
pazienti con Malattia coronaria (CHD)
stroke ischemico
arteropatie periferiche (PAD)
pregresso infarto
bypass- aorto-coronarico
pazienti diabetici con 1 o + fattori di rischio CV e/o markers di danno d’organo (es.
microalbimunuria)
2
pazienti con IRC grave (FG 15-29 ml/min/1,73 m )
Particolari categorie di pazienti
 Pazienti diabetici:
in questa tipologia di pazienti le LDL sono impoverite in colesterolo ed arricchite in trigliceridi;
pertanto il dosaggio del colesterolo LDL non fornisce un’adeguata informazione sul suo reale
valore e quindi anche sul target terapeutico (TT) che deve essere raggiunto. In questi pazienti, come
anche in quelli affetti da sindrome metabolica e quelli con insufficienza renale cronica, dovrebbe
quindi essere considerato il dosaggio dell’ApoB. L’ApoB infatti è indicativo del numero di
particelle LDL circolanti.
 Pazienti con isolate ipetrigliceridemie:
anche isolati livelli elevati di TG costituiscono un fattore di rischio. Recenti metanalisi hanno
dimostrato che l’aumento dei trigliceridi aumenta il rischio CV anche dopo aggiustamento per le
variabili interferenti, incluso il colesterolo HDL.
Altre categorie di pazienti a rischio sono le seguenti:
 Pazienti con livelli di Lp(a)> 50 mg/dL
 Pazienti con HDL basse (<40 mg nei M e 50 nelle F).
Si consideri che più del 50% dei pazienti con coronaropatia documentata ha bassi livelli di HDL.
2) Dislipidemie familiari
Le dislipidemie familiari sono malattie su base genetica caratterizzate da elevati livelli di alcune
frazioni lipidiche plasmatiche e, spesso da una grave e precoce insorgenza di malattie CV.
Le dislipidemie erano classicamente distinte secondo la classificazione di Frederickson, basata
sull’individuazione delle frazioni lipoproteiche aumentate; questa classificazione è oggi in parte
superata da una classificazione genotipica, basata sull’identificazione delle alterazioni geniche
responsabili.
Ad oggi non sono tuttavia definiti criteri internazionali consolidati per la diagnosi molecolare di
tutte le principali dislipidemie familiari e l’applicabilità clinica pratica di tali criteri è comunque
limitata: il loro riconoscimento va quindi effettuato impiegando algoritmi diagnostici che si basano
sulla combinazione di criteri biochimici, clinici ed anamnestici. E’ essenziale per la diagnosi di
dislipidemia familiare escludere preliminarmente tutte le forme di iperlipidemia secondaria o da
farmaci.
Tra le dislipidemia familiari che più frequentemente si associano ad un rischio aumentato di
cardiopatia ischemia prematura, vanno ricordate le ipercolesterolemie familiari autosomiche
dominanti (ADH1, ADH2, ADH3) e recessive, l’iperlipidemia familiare combinata (FCH), la
disbetalipoproteinemia e le gravi iperchilomicronemie / ipertrigliceridemie.
In tutti questi pazienti l’obiettivo primario della terapia è di portare la colesterolemia a valori più
bassi possibile.
Rimandando alle Linee Guida ESC/EAS per una descrizione più dettagliata dei criteri diagnostici,
ai fini dell’appropriatezza prescrittivi dei medicinali in Nota 13, si riportano di seguito i principali
criteri clinici per la diagnosi delle forme familiari più comuni:
 Ipercolesterolemia familiare monogenica, o FH
Malattia genetica (con prevalenza nel nostro Paese intorno ad 1:500) frequentemente dovuta a
mutazioni del gene che codifica il recettore delle LDL. Benché una diagnosi certa sia ottenibile
25
solamente mediante metodiche di analisi molecolare, questa dislipidemia, nella pratica clinica, può
essere diagnosticata con ragionevole certezza mediante un complesso di criteri biochimici, clinici
ed anamnestici. I cardini di questi criteri, sostanzialmente condivisi da tutti gli algoritmi diagnostici
proposti, includono:
colesterolemia LDL superiore a 190 mg/dL più
trasmissione verticale della malattia, documentata dalla presenza di analoga alterazione
biochimica nei familiari del probando.
In assenza di informazioni sul profilo lipidico dei familiari il sospetto è molto forte se insieme alla
colesterolemia LDL superiore a 190 mg/dL si osservano:
presenza di xantomatosi tendinea nel probando
oppure
un’anamnesi positiva per cardiopatia ischemica precoce (prima dei 55 anni negli uomini,
prima dei 60 nelle donne) nel probando o nei familiari di I e II grado (nonni, genitori,
fratelli) o la presenza di grave ipercolesterolemia in figli in età prepubere.
Dati recenti suggeriscono che un appropriato trattamento dei pazienti con ipercolesterolemia
familiare conduce ad un sostanziale abbattimento del loro eccesso di rischio cardiovascolare.
 Iperlipidemia combinata familiare, o FCH
Questa malattia (con prevalenza nel nostro Paese intorno ad 1-2:100) è caratterizzata da una
importante variabilità
fenotipica ed è collegata a numerose variazioni genetiche, con meccanismi fisiopatologici
apparentemente legati ad un’iperproduzione di apo B-100, e quindi delle VLDL.
I criteri diagnostici sui quali è presente un consenso sono:
colesterolemia LDL superiore a 160 mg/dl e/o trigliceridemia superiore a 200 mg/dl più
documentazione nei membri della stessa famiglia (I e II grado) di più casi di
ipercolesterolemia e/o ipertrigliceridemia (fenotipi multipli), spesso con variabilità
fenotipica nel tempo (passaggio da ipercolesterolemia ad ipertrigliceridemia, o a forme
miste).
In assenza di documentazione sui familiari, la dislipidemia familiare è fortemente sospetta in
presenza anamnestica o clinica o strumentale di arteriosclerosi precoce.
È indispensabile per la validità della diagnosi di iperlipidemia combinata familiare escludere le
famiglie in cui siano presenti unicamente ipercolesterolemia o ipertrigliceridemia.
 Disbetalipoproteinemia familiare
Patologia molto rara (con prevalenza nel nostro Paese intorno ad 1:10.000) che si manifesta in
soggetti omozigoti per l’isoforma E2 dell’apolipoproteina E. La patologia si manifesta in realtà
solamente in una piccola percentuale dei pazienti E2/E2, per motivi non ancora ben noti.
I criteri diagnostici includono:
valori sia di colesterolemia che di trigliceridemia intorno ai 400-500 mg/dl
più
presenza di larga banda beta, da fusione delle bande VLDL ed LDL, alla elettroforesi delle
lipoproteine.
La presenza di uno di questi fattori aumenta la validità della diagnosi:
xantomi tuberosi,
xantomi striati palmari (strie giallastre nelle pieghe interdigitali o sulla superficie palmare
delle mani, da considerare molto specifici).
3) Iperlipidemie in pazienti con insufficienza renale cronica (IRC)
Per il trattamento ipocolesterolemizzante dei pazienti con insufficienza renale (GFR <
60ml/min/1,73 m2) è necessario prestare la massima attenzione alla scelta della terapia, a seconda
del grado di IR.
Le statine si sono dimostrate efficaci nel ridurre gli eventi vascolari in pazienti con IRC, di ridurre
la proteinuria e di rallentare la progressione della malattia renale.
26
Tutte le statine sono prevalentemente escrete attraverso il fegato nelle vie biliari e quindi con le feci
nell’intestino. Una parte minore (<13%) è eliminata per via renale, in % variabili a seconda della
statina.
Nei pazienti con IRC in stadio 5 (GFR < 15 ml/min o in trattamento sostitutivo della funzione
renale) le evidenze attuali, desunte dai pochi studi di intervento pubblicati, non sono favorevoli al
trattamento della dislipidemia. Il recente risultato dello studio AURORA, che valutava l’effetto di
rosuvastatina in una popolazione di pazienti con IRC allo stadio finale, ha dimostrato che, a fronte
di una riduzione del LDL-C, il trattamento con statina non era associato ad una riduzione dell’endpoint combinato di IMA, stroke e morte cardiovascolare.
4) Iperlipidemia indotte da farmaci (immunosoppressori, antiretrovirali e inibitori della
aromatasi)
Un incremento del colesterolo totale e delle frazioni a basso peso molecolare (LDL e VLVL), dei
TG e dell’apolipoproteina B sono stati riscontrati:
1. nel 60-80% dei pazienti sottoposti a trapianto di cuore e che ricevono una terapia
immunosoppressiva standard comprensiva di steroidi, ciclosporina e azatioprina,
2. nel 45% dei pazienti sottoposti a trapianto di fegato,
3. in una percentuale di pazienti sottoposti a trapianto di rene, che a seconda delle varie
casistiche considerate arriva fino al 60%.
Numerosi studi effettuati su campioni di popolazione di adeguata numerosità hanno consentito
di dimostrare la correlazione tra iperlipidemia e lo sviluppo di aterosclerosi e
conseguentemente di malattia cardiovascolare. L’iperlipidemia indotta dai farmaci
immunosoppressivi, inoltre, accelera lo sviluppo della cosiddetta GVC (graft coronary
vasculopathy), una forma di aterosclerosi coronarica accelerata che rappresenta la più comune
causa di morte tardiva post-trapianto di cuore e che si riscontra in questi pazienti con
un’incidenza annua pari al 10%.
Alla luce di questi dati nella pratica clinica l’utilizzo di farmaci ipolipemizzanti nei pazienti
sottoposti a trapianto di organo solido si è reso indispensabile laddove l’utilizzo di un regime
dietetico controllato a basso contenuto di colesterolo e la riduzione di eventuali ulteriori fattori di
rischio cardiovascolare modificabili non sia stata sufficiente per mantenere i valori di
colesterolemia entro i limiti consigliati e laddove non sia proponibile l’utilizzo di uno schema
alternativo di terapia antirigetto.
Nei pazienti con infezione da HIV, a seguito dell’introduzione della HAART (terapia antiretrovirale
di combinazione ad alta efficacia), è frequente l’insorgenza di dislipidemia indotta dai farmaci
antiretrovirali che, nel tempo, può contribuire ad un aumento dell’incidenza di eventi cardiovascolari, sviluppabili anche in giovane età.
Da studi di coorte prospettici, se pur non tutti concordi, emerge un rischio relativo di eventi
ischemici vascolari pari a circa 1.25 per anno con incremento progressivo e proporzionale alla
durata di esposizione alla terapia antiretrovirale. La prevalenza di dislipidemia nei pazienti HIV
positivi è variabile in rapporto al tipo di terapia antiretrovirale, comunque è intorno al 25% per la
colesterolemia e oltre il 30% per l’ipertrigliceridemia (indotta in particolare dall’interferone).
Alla luce di questi dati, nella pratica clinica l’utilizzo di farmaci ipolipemizzanti nei pazienti con
infezione da HIV in trattamento antiretrovirale si è reso necessario laddove la riduzione dei fattori
di rischio cardiovascolare “modificabili” non si riveli sufficiente e laddove, per motivi
clinici/virologici, non sia sostituibile alla terapia antiretrovirale in atto. In questi casi si possono
utilizzare statine di 2° livello.
Nei pazienti in trattamento con farmaci antiretrovirali il trattamento con simvastatina è
controindicato.
E’stato dimostrato che gli inibitori della aromatasi (anastrazolo, letrozolo ed examestane) possono
aumentare il livello del colesterolo serico in meno del 7% dei pazienti trattati. Poiché l’anastrozolo
a dosi molto elevate è un inibitore del CYP1A2, CYP3A4 e CYP2C8/9 e il letrozolo è un modesto
inibitore del CYP2C19, se tali inibitori delle armatasi sono associati alla rosuvastatina, si può
osservare una ridotta attivazione o un ridotto metabolismo della statina stessa. Essendo la
27
pravastatina un debole induttore del CYP3A4 riduce i livelli plasmati dei succitati inibitori dell’
aromatasi.
Precisazioni sulla nota 13 AIFA:
A seguito delle numerose modifiche introdotte dall’ultima versione della nota AIFA 13, si
riassumono le principali intervenute:
Inserimento della categoria di pazienti a rischio medio (115 mg/dL <LDL<130 mg/dL). La
categoria di rischio moderato, contenuta nelle linee guida ESC per il trattamento delle
dislipidemie è stata differenziata nelle 2 categorie RISCHIO MEDIO e RISCHIO
MODERATO. Nei pazienti a rischio medio il trattamento di 1° livello previsto è la
modifica dello stile di vita, applicata per almeno 6 mesi.
E’ eliminata la distinzione tra statine di 1° e 2° livello: ad eccezione dei pazienti affetti da
ipercolesterolemia familiare monogenica, la ROSUVASTATINA non è prevista nei
pazienti precedentemente mai trattati con statine (è ammesso solo l’UTILIZZO IN
SECONDA LINEA). Anche nei pazienti a rischio molto alto (LDL<70 mg/dL) l’eventuale
utilizzo di rosuvastatina deve avvenire a seguito di evidenza di effetti collaterali severi nei
primi 6 mesi di terapia con altre statine.
Poiché la modifica della nota AIFA ha effetto per tutti i pazienti in terapia, ne consegue che
quelli mai trattati con statine, entrati in terapia con rosuvastatina in prima linea, in
precedenza alla modifica della presente nota, DEVONO ESSERE RIVALUTATI alla luce
delle nuove limitazioni della nota.
I farmaci OMEGA 3-PUFA sono stati ESCLUSI dall’elenco dei farmaci utilizzabili a
carico del SSN per i pazienti (con dislipidemia non corretta dalla sola dieta e affetti da
dislipidemie poligeniche) in trattamento con statine che presentano HDL basse e/o
trigliceridi elevati. In tal caso i farmaci concedibili sono i FIBRATI.
I farmaci OMEGA 3-PUFA sono stati ESCLUSI dalla concedibilità per la seguente
indicazione: PREVENZIONE SECONDARIA del PAZIENTE con PREGRESSO
INFARTO MIOCARDICO (determina AIFA N. 50 del 28/02/2013, a seguito
dell’accoglimento del ricorso AIFA alla sospensiva del TAR Lazio). E’ CONFERMATA
invece
la
CONCEDIBILITA’
a
carico
SSN
per
le
indicazioni
IPERCHILOMICRONEMIE e GRAVI IPERTRIGLICERIDEMIE e nei pazienti con
INSUFFICIENZA RENALE moderata e grave, CON valori di TRIGLICERIDI > 500
mg/dL.
N06 - PSICOANALETTICI
I farmaci ad azione sul sistema nervoso centrale rappresentano la terza classe in termini di criticità
di spesa nel territorio dell’ASL, in costante aumento.
In particolare nel 2012 l’ATC N06 (Psicoanalettici) ha assorbito il 34,3% della spesa totale per il
sistema nervoso.
Le molecole appartenenti all’ATC liv.3 N06A – antidepressivi rappresentano in termini percentuali
il 74,9% della spesa totale riferita all’ATC N06 - psicoanalettici. Segue, con un assorbimento di
spesa pari al 24,2% e a fronte di un n° di prescrizioni pari solo al 6% circa dell’ATC N06, la classe
ATC N06D- farmaci attivi nelle demenze.
28
N06A- Antidepressivi
Nella terapia farmacologica della depressione vengono impiegate numerose classi di farmaci
antidepressivi:
Antidepressivi triciclici (ADT):
ad attività prevalentemente 5HTergica (Clomipramina, Imipramina)
ad attività prevalentemente N.adrenergica (Desipramina, Maprotilina,
Nortriptilina)
ad attività non selettiva (Amitriptilina, Dosulepina, Trimipramina)
Inibitori delle monoamino ossidasi (IMAO):
Irreversibili (Tranilcipromina, Fenelzina)
Inibitori selettivi della ricaptazione della 5HT (SSRI):
Citalopram, Escitalopram, Fluoxetina, Fluvoxamina, Paroxetina, Sertralina
Inibitori selettivi della ricaptazione della 5HT e NA (SNRI):
Venlafaxina, Duloxetina
Inibitori selettivi della ricaptazione della NA (NaRI):
Reboxetina
Antidepressivi noradrenergici e serotoninergici (NaSSA):
Mirtazapina
Inibitori della ricaptazione della NA e della DA:
Bupropione
Antidepressivi ad attività 5-HTergica mista:
Fenilpiperazine: Trazodone.
La scelta del farmaco deve basarsi sulle necessità individuali del paziente, tenendo conto delle
malattie concomitanti, delle terapie già in atto, del rischio di suicidio e della risposta a trattamenti
antidepressivi precedenti. Gli ADT e gli SSRI sono in genere preferiti poiché gli IMAO possono
essere meno efficaci e hanno interazioni pericolose con alimenti e altri farmaci. Per buona parte di
esse è disponibile il farmaco equivalente e quelle erogate in classe A non sono sottoposte alle
limitazioni delle note AIFA.
N06D- Antidemenza
I farmaci attivi sulle demenze sono sotto posti alle limitazioni prescrittive della nota AIFA 85:
NOTA 85
PRINCIPIO ATTIVO
Donepezil
Rivastigmina
Galantamina
Memantina
La prescrizione a carico del SSN, su diagnosi e piano terapeutico delle
Unità di Valutazione Alzheimer (UVA), individuate dalle Regioni e
dalle Province Autonome di Trento e Bolzano, è limitata a pazienti con
malattia di Alzheimer:
29
o
di grado lieve, con MMSE tra 21 e 26
donepezil, rivastigmina, galantamina
o
di grado moderato, con MMSE tra 10 e 20
donepezil, rivastigmina, galantamina, memantina
Alle UVA è affidato il compito di effettuare o, eventualmente, confermare una diagnosi precedente
e di stabilire il grado di severità in accordo alla scala MMSE.
Il piano terapeutico deve essere formulato sulla base della diagnosi iniziale di probabile demenza di
Alzheimer di grado lieve-moderato.
La risposta clinica dovrà essere monitorata ad intervalli regolari dall’inizio della terapia:
a 1 mese, per la valutazione degli effetti collaterali e per l’aggiustamento del piano
terapeutico
a 3 mesi, per una prima valutazione della risposta e per il monitoraggio della tollerabilità: la
rimborsabilità del trattamento oltre i 3 mesi deve basarsi sul non peggioramento dello stato
cognitivo del paziente valutato tramite MMSE ed esame clinico
ogni 6 mesi per successive valutazioni della risposta e della tollerabilità.
30

Prontuario farmaceutico alle dimissioni. Aggiornamento 5

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